KR101546595B1 - 헤테로아릴메틸 아마이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조 방법, 이들을 함유한 약학 조성물, 및 이들을 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환, 예컨대 특히 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 사용하기 위한 방법에 관한 것이다:
Figure 112013030261998-pct00217
I
상기 식에서, A1, A2, A3 및 R1 내지 R8는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로아릴메틸 아마이드{HETEROARYLMETHYL AMIDES}
본 발명은, HDL-콜레스테롤 상승제인 헤테로아릴메틸 아마이드 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유한 약학 조성물 및 치료 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 이성질체 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112013030261998-pct00001
I
상기 식에서, A1, A2, A3 및 R1 내지 R8은 이후 기재된다.
본 발명의 화합물은 HDL-콜레스테롤 상승제이므로, 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환과 같은 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있다.
죽상경화증 및 이의 관련 관상동맥질환은 산업화된 세계에서의 주된 사망 원인이다. 관상동맥질환의 발병에 대한 위험은 특정 혈장 지질 수준과 밀접하게 연관되어 있는 것으로 보인다. 지질은 지단백질에 의해 혈액내에서 수송된다. 지단백질의 일반적인 구조는 중성 지질(중성지방 및 콜레스테롤 에스터)의 핵 및 극성 지질(인지질 및 에스터화되지 않은 콜레스테롤)의 외피로 이루어진다. 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지단백질(LDL); 콜레스테릴 에스터(CE)가 또한 풍부한 고밀도 지단백질(HDL); 및 중성지방(TG)이 풍부한 초저밀도 지단백질(VLDL)과 같이, 상이한 핵 지질 함량을 갖는 3가지의 상이한 부류의 혈장 지단백질이 존재한다. 상기 상이한 지단백질은 이들의 상이한 부유 밀도 및 크기를 기준으로 분리될 수 있다.
고 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 중성지방 수준은 포지티브하게 연관되어 있는 반면에, HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 높은 수준은 심혈관질환을 발병시키는 위험과 네가티브하게 연관되어 있다.
전적으로 만족스러운 HDL-상승 치료법은 존재하지 않는다. 니아신은 HDL을 만족스럽게 증가시킬 수 있지만, 치료순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 중간 정도로 상승시키다(-10 내지 12%). 그 결과, 혈장 HDL 수준을 상당히 증가시킬 수 있는 좋은 내약성 약품에 대한 충족되지 않은 상당한 의학적 요구가 존재한다.
따라서, HDL-콜레스테롤 상승제는 죽상경화증, 말초혈관질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관장애, 협심증, 허혈, 심장 허혈, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관형성술 재협착, 고혈압 및 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다.
또한, HDL-콜레스테롤 상승제는 HMG-CoA 환원효소 억제제, 마이크로솜 중성지방 전달 단백질(MTP)/아포B(ApoB) 분비 억제제, PPAR 활성제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제 또는 담즙산 격리제와 같은 다른 화합물과 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 강력한 HDL-콜레스테롤 상승제인 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 매우 유용하여, 화학식 I의 화합물은 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 유용하다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 목적은, HDL-농도를 증가시키는 치료 활성 농도에서 CB1 수용체와 상호작용하지 않는 화합물을 제공하는 것이다. 이는, CB1 수용체의 작용제 및 길항제 둘다 부수적 효과를 유도할 잠재성이 있어서 CB1 수용체 리간드가 HDL-콜레스테롤 상승제의 치료 효용성을 절충시킬 수 있기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본원에 사용된 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 특히 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지형 또는 직쇄형 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1 -7-알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄 알킬기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄 알킬기, 및 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 직쇄형 및 분지형 C1 -7 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성체성 펜틸, 이성체성 헥실 및 이성체성 헵틸, 특히 에틸, 프로필, 이소프로필 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하며, 이때 R'는 저급 알킬이고, 용어 "저급 알킬"은 이전에 주어진 바와 같다. 저급 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "저급 알콕시알킬" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알콕시기로 일- 또는 다중 치환된 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 알콕시알킬기의 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3이고, 상기 기는 본원에 구체적으로 예시된다. 보다 특히, 저급 알콕시알킬은 메톡시에틸이다.
용어 "저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 이때 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상은 하이드록시기로 대체된다. C3 -7-하이드록시알킬기가 특히 바람직하다. 저급 하이드록시알킬기의 예는 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시-2,2-다이메틸프로필이고, 상기 기는 본원에 구체적으로 예시된다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸, 보다 바람직하게는 사이클로프로필을 지칭한다.
용어 "저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 상기 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상은 사이클로알킬기로 대체된다. 저급 사이클로알킬알킬기들 중에서 사이클로프로필메틸이 특히 바람직하다.
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭하며, 플루오로, 클로로 및 브로모가 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 할로겐은 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
용어 "저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"은 할로겐, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 일- 또는 다중 치환된 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 할로겐알킬기의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2Cl, -CH2CF3, -CH(CF3)2, -CF2 -CF3, -CH(CH3)-CF3이고, 상기 기는 본원에 구체적으로 예시된다. 기 트라이플루오로메틸(-CF3), 2,2,2-트라이플루오로에틸(-CH2CF3) 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-일(-CH(CH3)-CF3)이 특히 바람직하다.
용어 "카바모일"은 기 -CO-NH2를 지칭한다.
용어 "저급 카바모일알킬" 또는 "카바모일-C1 -7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 이때 상기 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 카바모일기로 대체된다. 저급 카바모일알킬기의 예는 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸 및 5-카바모일펜틸, 보다 바람직하게는 4-카바모일부틸이다.
용어 "저급 알킬카본일"은 기 -CO-R"를 지칭하며, 이때 R"는 상지 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. "저급 알킬카본일아미노"는 기 -NH-CO-R"를 지칭하며, 이때 R"는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬이다.
용어 "저급 알킬카본일아미노알킬" 또는 "C1 -7-알킬카본일아미노-C1 -7-알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 이때 상기 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나는 저급 알킬카본일아미노기로 대체된다. 저급 알킬카본일아미노알킬기의 예는 에틸카본일아미노에틸이다.
용어 "저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 이때 상기 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상은 페닐기로 대체된다. 특히, 저급 페닐알킬은 벤질을 의미한다.
용어 "헤테로사이클일"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 부분적 불포화 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클일 고리의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 아제티딘일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 옥시란일, 티아다이아졸일리딘일, 옥세탄일, 다이옥솔란일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 및 티오모폴린일을 포함한다.
용어 "저급 헤테로사이클일알킬" 또는 "헤테로사이클일-C1 -7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 이때 상기 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상은 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클일기로 대체된다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티엔일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 옥사트라이아졸일, 테트라졸일, 펜타졸일, 또는 피롤일이다. 헤테로아릴기는 임의적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 또는 사이클로알킬로 일- 또는 이치환될 수 있다. 헤테로아릴기 중에서 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 티아졸일 및 [1,2,4]옥사다이아졸일이 특히 바람직하다.
용어 "저급 헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-C1 -7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭하며, 이때 상기 저급 알킬기의 수소 원자들 중 하나 이상은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기로 대체된다.
용어 "카보사이클"은 모든 고리가 탄소 원자일 때의 비방향족 또는 방향족 고리계를 지칭한다. 카보사이클은 사이클로알킬기이나, 또는 방향족기, 예컨대 페닐이다.
용어 "헤테로사이클"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클일 및 헤테로아릴기를 지칭한다.
"이성질체 형태"는 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 결합 순서, 또는 공간 내에서의 이들의 배열이 상이함을 특징으로 하는 화합물의 모든 형태이다. 바람직하게는, 이성질체 형태는 공간 내에서 원자의 배열이 상이하고, 이들을 또한 "입체 이성질체"라고 명명할 수 있다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 명명하고, 포갤 수 없는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명하거나, 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 명명한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 유리 염기 또는 유리산의 약학적 유효성 및 특성을 보유하며, 부적합한 임의의 고유 특성을 갖지 않은 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 함께 형성된다. 따라서, 바람직한 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 포름에이트, 푸마레이트, 말레이트, 메실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 설페이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유기산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연적으로 발생한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 다이에틸아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한 치환된 아민의 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온 형태 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112013030261998-pct00002
I
상기 식에서,
A1, A2 및 A3은 N 또는 CH로부터 선택되되, A1, A2 또는 A3 중 하나 이상은 N이고, A1, A2 또는 A3 중 하나 이상은 CH이고;
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카본일아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클일알킬[이때, 헤테로사이클일기는 비치환되거나 옥소로 치환됨], 저급 헤테로아릴알킬[이때, 헤테로아릴기는 비치환되거나 저급 알킬로 일- 또는 이치환됨], 및 비치환되거나 할로겐으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6은 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며, 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R7 및 R7'는 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 기 정의를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
A1, A2 및 A3는 N 또는 CH로부터 선택되되, A1, A2 또는 A3 중 하나 이상은 N이고, A1, A2 또는 A3 중 하나 이상은 CH이고;
R1은 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카본일아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클일알킬[이때, 헤테로사이클일기는 비치환되거나 옥소로 치환됨], 저급 헤테로아릴알킬[이때, 헤테로아릴기는 비치환되거나 저급 알킬로 일- 또는 이치환됨], 및 비치환되거나 할로겐으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R6은 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고;
R3 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R7'는 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이고;
R8은, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5-원 또는 6-원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들 중 하나의 군은, A1, A2 또는 A3 중 하나는 N이고, A1, A2 또는 A3 중 2개는 CH인 화합물이다.
따라서, 본 발명은 A1이 N이고, A2 및 A3가 CH인 화학식 I의 피리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물들 중 추가의 군은, A2가 N이고, A1 및 A3이 CH인 피리딘 화합물이다. 또한, 본 발명은 A3가 N이고, A1 및 A2가 CH인 화학식 I의 피리딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물들 중 또 다른 군은 A1, A2 또는 A3 중 2개가 N이고, A1, A2 또는 A3 중 하나가 CH인 화합물이다.
따라서, 또한, 본 발명은 A1 및 A2가 N이고, A3가 CH인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I의 피리미딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 추가 군은 A2 및 A3가 N이고, A1이 CH인 화합물, 즉 화학식 I의 피리다진 화합물이다.
또한, 본 발명은 A1 및 A3가 N이고, A2가 CH인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 I의 피라진 화합물에 관한 것이다.
본 발명은, R1이 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 할로겐알킬, 저급 카바모일알킬, 저급 알킬카본일아미노알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로사이클일알킬[이때, 헤테로사이클일기는 비치환되거나 옥소로 치환됨], 저급 헤테로아릴알킬[이때 헤테로아릴기는 비치환되거나 저급 알킬로 일- 또는 이치환됨], 및 비치환되거나 할로겐으로 일- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R1이 저급 사이클로알킬알킬 또는 저급 할로겐알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, R1은 사이클로프로필메틸 또는 저급 할로겐알킬이다. 가장 바람직하게는, R1은 사이클로프로필메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸 및 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 R2 및 R6가 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐인 화합물이다. R2 및 R6이 수소인 화학식 I의 화합물이 특히 관심이 있다.
또한, 본 발명은 R3 및 R5가 서로 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 R3 및 R5가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 R4가 수소, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, R4는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, R4는 클로로이다.
또한, 본 발명은, 화학식 I에서 R4 및 R5이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 카보사이클 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며, 이때 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬, 저급 할로겐알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 화학식 I에서 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 카보사이클, 보다 바람직하게는 사이클로알킬 고리, 예컨대 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성한 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은, 화학식 I에서 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로사이클, 예컨대 [1,2,5]옥사다이아졸일 고리를 형성한 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 R7 및 R7'는 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬인 화합물이다. 보다 바람직하게는, R7 및 R7'는 수소이다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, R8이 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이며, 이때 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화합물이다. 특히, 본 발명은 화학식 I에서 R8는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유한 5-원 헤테로아릴기이며, 이때 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 화학식 I에서 R8은 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 티아졸일 및 [1,2,4]옥사다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴기이며, 이때 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 화합물에 관한 것이다. 가장 바람직하게는, R8은 옥사졸일, 이속사졸일 및 [1,2,4]옥사다이아졸일로부터 선택된 5-원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 할로겐알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 화학식 I의 특정 화합물은 하기와 같다:
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-메톡시-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-에틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(3-메톡시-이속사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-에틸-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(2-에틸-티아졸-4-일메틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(2-프로필-티아졸-4-일메틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-니코틴아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(1-프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-카복사마이드,
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리다진-3-카복사마이드,
4-(3,4-다이클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-카복사마이드,
N-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((5-이소프로필이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((5-사이클로프로필이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드,
5-(4-클로로-페닐)-N-(5-사이클로프로필-이속사졸-3-일메틸)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-((5-이소프로필이속사졸-3-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-((5-이소프로필이속사졸-3-일)메틸)니코틴아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((3-사이클로프로필이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아마이드,
(S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복사마이드,
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드,
(S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드,
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((5-(트라이플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸)피콜린아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-사이클로프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
N-((2-3급-부틸티아졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피콜린아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-사이클로프로필-옥사졸-4-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-3급-부틸-티아졸-4-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(2-3급-부틸-티아졸-4-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
(S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복사마이드,
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((2-사이클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((2-사이클로프로필티아졸-4-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
4-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
4-(3,4-다이메틸페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((2-사이클로프로필티아졸-4-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드,
4-(3,4-다이메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드,
5-p-톨일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
5-(4-시아노페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
6-사이클로부톡시-5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
5-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(피리딘-2-일메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
(R)-5-(4-클로로페닐)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
(SR)-5-(4-클로로페닐)-6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드, 및
(RS)-5-(4-클로로-페닐)-6-[(R)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)메톡시]-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드.
특히 유리하게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기와 같다:
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-메톡시-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-카복사마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((5-사이클로프로필이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드,
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
4-(4-클로로페닐)-N-((2-사이클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
6-사이클로부톡시-5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드,
5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드,
5-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드, 및
5-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드, 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 I의 화합물은,
염기성 조건 하에 커플링제의 도움으로 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계, 및
필요한 경우, 화학식 I의 화합물을 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112013030261998-pct00003
II
Figure 112013030261998-pct00004
III
상기 식에서,
A1, A2, A3, R1 내지 R6, R7, R7' 및 R8은 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 II의 화합물을 화학식 III의 아민과 반응시키기 위한 커플링제는, 예컨대 N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)이다. 특히, 상기 커플링제는 TBTU이다. 적합한 염기는 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 및, 바람직하게는 후니히 염기를 포함한다. 당 분야에 공지된 대안적 방법은, 화학식 II로부터 산 클로라이드를 제조하고, 적합한 염기 하에 화학식 III의 아민과 커플링시켜 수행한다.
일반식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식에 따라 성취할 수 있다.
반응식 1에 따른 절차에 따르면, 화합물 AA(6-클로로-5-하이드록시-4-아이오도-2-피리딘메탄올, CAN 208519-37-3)를 출발 물질로서 사용할 수 있다. AA는 상업적으로 수득가능하거나, 다르게는 하기 문헌에 따라서 2-클로로-3-피리딘올로부터 2 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure 112013030261998-pct00005
AA로부터 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 헥사메틸포스포아마이드 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 승온, 예컨대 120℃에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알킬할라이드 R1-X 또는 1차 또는 2차 알킬트라이플루오로메탄설폰에이트 R1-OTf와의 반응에 의해 화합물 AB를 제조할 수 있다.
화합물 AC는 AB로부터, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 톨루엔 중에서, 적합하게 치환된 화학식 AF의 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 AB와 커플링시켜 제조할 수 있다.
화합물 AD는, 테트라메틸암모늄 브로마이드의 존재 하에 실온에서 용매의 환류 온도, 바람직하게는 50℃의 온도에서, 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 아세트산 중에서 아연을 사용한 수소화 방법에 의해 화합물 AC를 선택적 수소화시킴으로써 수득할 수 있다.
화합물 II-a는, 당 분야에 공지된 많은 가능성 있는 방법을 사용하는 산화에 의해 AD로부터 제조할 수 있다. 통상적인 방법은 적합한 용매 혼합물, 바람직하게는 아세토니트릴/포스페이트 완충 용액 혼합물 중에서, 실온에서 승온, 바람직하게는 35℃의 온도에서 TEMPO 촉매 존재 하에 나트륨클로라이트-나트륨하이포클로라이트 혼합물과 산화 반응시키는 것이다.
화합물 I-a는, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 II-a 및 화합물 III의 상응하는 아민으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 그러한 전환 반응을 수행할 수 있다. 통상적인 방법은, 실온에서 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서 예컨대 TBTU 및 염기, 예컨대 후니히 염기(N-에틸다이이소프로필아민)를 사용하는 것이다.
반응식 2에 따른 절차에 따르면, 화합물 BA(5-브로모-6-클로로-3-피리딘카복실산 메틸에스터, CAN 78686-77)를 출발 물질로서 사용하였다. BA는 상업적으로 수득할 수 있거나, 다르게는 하기 절차에 따라서 6-하이드록시-3-피리딘카복실산으로부터의 다중 단계를 거쳐 제조할 수 있다.
화합물 BB는, BA로부터, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 또는 톨루엔 중에서, 적합하게 치환된 화학식 AF의 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 BA와 커플링시켜 제조할 수 있다.
화합물 BC는, 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 알칼리금속 하이드록사이드, 예컨대 리튬 하이드록사이드에 의한 비누화에 의해, 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물의 혼합물 중에서 화합물 BB를 비누화하여 수득할 수 있다.
반응식 2
Figure 112013030261998-pct00006
화합물 II-b는, 염기, 예컨대 칼륨 하이드록사이드의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온에서, 적합하게 치환된 1차 또는 2차 알콜 R1-OH와의 반응에 의해 BC로부터 제조할 수 있다.
화합물 I-b는, 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 II-b 및 화학식 III의 상응하는 아민으로부터 제조할 수 있다. 이러한 반응은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 커플링제, 예컨대 N,N'-카본일-다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT), 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)를 사용하여 이러한 전환을 수행할 수 있다. 통상적인 방법은, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드 중에서 실온에서 예컨대 TBTU 및 염기, 예컨대 후니히 염기(N-에틸다이이소프로필아민)를 사용하는 것이다.
반응식 3에 따른 절차에 따르면, 화합물 CA(2,6-다이클로로-3-플루오로-피리딘 CAN 52208-50-1)을 출발 물질로서 사용하였다. CA는 상업적으로 수득가능하다.
반응식 3
Figure 112013030261998-pct00007
일반식 CB의 화합물은, 화합물 CA로부터, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센) 착체 및 염기, 바람직하게는 트라이에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 중에서, 적합하게 치환된 화학식 AF의 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 화학식 CA의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다.
화학식 CC의 화합물은, 화학식 CB의 화합물로부터, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드, 특히 다이메틸설폭사이드 중에서, -20℃ 내지 환류의 온도, 바람직하게는 실온에서, 일반식 R3OH의 알콜, 보다 바람직하게는 2,2,2-트라이플루오로에탄올 및 사이클로프로필메탄올과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 II-c의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 1차 알콜, 특히 메탄올 중에서 1 내지 200 bar, 특히 1 내지 70 bar의 일산화탄소 압력에서 0 내지 150℃, 특히 1 내지 100℃의 온도에서 화학식 CC의 화합물을 전이 금속 촉매, 보다 특히 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐(II)클로라이드-dppf 촉매 하에 일산화탄소와 반응시키고, 이어서 생성된 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법으로 비누화시켜 제조한다.
화학식 I-c의 화합물은, 상기 기재된 적합한 아마이드 결합 형성 반응으로 화학식 II-c의 화합물 및 화학식 III의 상응하는 아민으로부터 제조할 수 있다.
반응식 4에 따른 절차에 따르면, 화학식 DA(예컨대, 3-클로로-6-메톡시-피리다진, CAN 1722-10-7)의 특정 화합물은 상업적으로 수득가능하고, 이를 출발 물질로서 사용할 수 있다. 다르게는, 화학식 DA의 화합물은, 3,6-다이클로로-피리다진(CAN 141-30-0)으로부터, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드, 특히 다이메틸설폭사이드 중에서 -20℃ 내지 환류의 온도, 특히 실온에서, 화학식 R1OH의 알콜, 보다 특히 사이클로프로필메탄올과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 DB의 화합물은, 화학식 DA의 화합물을, 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 저온, 특히 -110 내지 -78℃에서 적합한 염기, 예컨대 LDA 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리다이드를 사용하여 오르쏘-유도된 금속화시키고, 이어서 저온, 특히 -110 내지 -78℃에서 아이오딘과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 DC의 화합물은, 적합한 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매 및 보다 바람직하게는 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 특히 트라이에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴, 특히 테트라하이드로푸란 중에서, 화학식 AF의 적합하게 치환된 아릴 금속 종, 바람직하게는 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터를 화학식 DB의 화합물과 커플링시켜 수득할 수 있다.
화학식 II-d의 화합물은, 화학식 DC의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 1차 알콜, 특히 메탄올 중에서 1 내지 200 bar, 특히 1 내지 70 bar의 일산화탄소 압력에서 0 내지 150℃, 특히 1 내지 100℃의 온도에서, 팔라듐 아세테이트 촉매 하에 일산화탄소와 반응시키고, 이어서 생성된 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법으로 비누화시켜 수득할 수 있다.
반응식 4에 따르면, 다르게는, 불활성 용매, 예컨대 다이옥산 중에서 화학식 DC의 화합물과 적합한 산, 예컨대 염산을 반응시켜, 전술된 오르쏘-유도된 금속화 프로토콜과 양립할 수 없는 에터 측쇄 R1O(이때, R1은 단순 알킬기, 예컨대 메틸 또는 사이클로프로필메틸을 나타낸다), 예컨대 트라이플루오로에틸 에터를 도입하여 화학식 DD의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure 112013030261998-pct00008
화학식 DE의 화합물은, 적합한 용매, 예컨대 1차 알콜, 특히 메탄올 중에서 1 내지 200 bar, 특히 1 내지 70 bar의 일산화탄소 압력에서 0 내지 150℃, 특히 0 내지 120℃의 온도에서 화학식 DD의 화합물을 Pd 촉매, 바람직하게는 PdCl2.dppf 촉매 하에 일산화탄소와 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 DF의 화합물은, 적합한 용매 중에서 또는 무용매(neat) 조건 하에 실온 내지 환류 온도에서 화학식 DE의 화합물로부터 염소화제, 예컨대 포스포옥시클로라이드와의 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 II-d의 화합물은, 화학식 DF의 화합물을, 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 2,2,2-트라이플루오로에탄올, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드, 특히 다이메틸설폭사이드 중에서 -20℃ 내지 환류 온도, 특히 실온에서, 화학식 R1OH의 알콜, 보다 특히 2,2,2-트라이플루오로에탄올과 반응시키고, 이어서 생성된 에스터를 당업자에 널리 공지된 방법으로 비누화시켜, 수득하였다.
화학식 I-d의 화합물은, 화학식 II-d의 화합물 및 화학식 III의 상응하는 아민으로부터 전술된 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 5에 따른 절차에 따르면, 화학식 EA의 화합물을 제조하기 위하여, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매 및 보다 특히 팔라듐(II)아세테이트/트라이페닐포스핀 혼합물 또는 팔라듐(II)클로라이드-dppf(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 착체 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에, 불활성 용매, 예컨대 다이메틸포름아마이드, 톨루엔, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴, 특히 테트라하이드로푸란 및 물 중에서, 2,4-다이클로로-5-플루오로-피리미딘(CAS RN 2927-71-1)을 출발 물질로서 사용하여 이를 적합하게 치환된 화학식 AF의 아릴 금속 종, 특히 아릴보론산 또는 아릴보론산 에스터와 커플링할 수 있다.
화학식 EB의 화합물은, 화학식 EA의 화합물로부터, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드, 특히 다이메틸설폭사이드 중에서, -20℃ 내지 환류 온도, 특히 실온에서, 화학식 R1OH의 알콜, 보다 특히 2,2,2-트라이플루오로에탄올 및 사이클로프로필메탄올과의 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 II-e의 화합물은, 화학식 EB의 화합물을, 적합한 용매, 예컨대 1차 알콜, 특히 메탄올 중에서 1 내지 200 bar, 특히 1 내지 70 bar의 일산화탄소 압력에서 0 내지 150℃, 특히 0 내지 120℃의 온도에서, 팔라듐(바람직하게는 PdCl2.dppf) 촉매 하에 일산화탄소와 반응시키고, 이어서 생성된 에스터를 당업자에게 널리 공지된 방법으로 비누화시켜 수득할 수 있다.
화학식 I-e의 화합물은, 화학식 II-e의 화합물 및 화학식 III의 상응하는 아민으로부터 전술된 적합한 아마이드 결합 형성 반응에 의해 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure 112013030261998-pct00009
반응식 6에 따른 절차에 따르면, 화합물 F(CAN 960247-79-4, 2-피라진카복실산, 5-브로모-6-(4-클로로페닐)-, 메틸 에스터)를 적합한 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드 및 세슘 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드, 특히 다이메틸설폭사이드 중에서 -20℃ 내지 환류 온도, 특히 실온에서 화학식 R1OH의 알콜, 보다 특히 2,2,2-트라이플루오로에탄올, (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올 및 사이클로프로필메탄올과 반응시켜 화학식 IIf의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6
Figure 112013030261998-pct00010
전술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착, 고혈압, 및 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증이다. 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 용도가 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약학 조성물은 HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명은, 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착, 고혈압, 및 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 질환의 예는 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착, 고혈압, 및 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증이다. 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
또한, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명은 HDL-콜레스테롤 상승제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증의 치료 및/또는 예방, 특히 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 HDL 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 예컨대 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착, 고혈압 및 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증이다. 이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 특히 바람직하다.
또한, 화학식 I의 HDL 상승제는 또 다른 화합물과 조합 또는 병용하는 것이 유용하며, 그러한 화합물은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유한 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 또한 본 발명은 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 병용된 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근 경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착, 고혈압, 및 당뇨병의 혈관 합병증, 비만 또는 내독소혈증과 같은 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물과 조합 또는 병용되는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, HDL-콜레스테롤 상승제로 치료할 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법은 화학식 I의 화합물 치료 효과량을 HMG-CoA 환원 효소 억제제, 마이크로솜 트라이글리세라이드 수송 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성제, 콜레스테릴 에스터 수송 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 니아신, 니아신 또는 다른 HM74a 작용제를 함유하는 제제, 이온-교환 수지, 항산화제, ACAT 억제제 또는 담즙산 봉쇄제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료 효과량의 화합물과 조합 또는 병용 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 구강으로, 예를 들어 구강제의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하 주사를 위한 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 조성물의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담쳬 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 100mg, 특히 약 1 내지 50mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 상기 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 조성물은 편리하게는 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 5 내지 50mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예 C1 내지 C3은 본 발명의 전형적 조성물을 예시하지만, 단지 대표적 예시일 뿐이다.
실시예 C1
하기 성분을 함유한 필름 코팅된 정제는 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112013030261998-pct00011
활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화시킨다. 이어서, 과립물을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켜 각각 120 또는 350 mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 언급된 필름 코팅된 수성 용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 C2
하기 성분을 함유한 캡슐은 통상적인 절차에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112013030261998-pct00012
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 채워넣는다.
실시예 C3
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112013030261998-pct00013
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절한다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ml로 조절한다. 상기 용액을 여과하고, 적절한 오버리지를 사용해 바이알에 채우고, 살균한다.
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성 및 이의 중요한 약리적 특성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
세포에서의 ABCA1 단백질의 상향조절 검출
ABCA1 단백질의 수준을 증가시키는 본 발명 화합물의 성능을 96-웰 마이크로플레이트 내의 THP-1 마이크로파지 세포의 동형 배양(replicate culture)으로 측정하였다. 세포를 100 μl 배지에서 100,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판 배양하고, 10% 소태아혈청, 3 μl/L의 b-머캅토에탄올, RPMI-1640 배지에 68시간 동안 PMA(100 nM)를 첨가하여 부착된 마크로파지로 분화시켰다. 이어서, 세포를 1% FCS, 25 μg/ml 아세틸화된 LDL를 함유한 RPMI-1640 배지에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 아세틸화된 LDL로 배양한 후, 세포를 50 μl PBS로 2회 세척하고, 추가 24시간 동안 DMSO에 용해된 관심 화합물을 함유한 100 μl의 RPMI-1640 배지로 배양하였다. 세포의 존재 하에 최종 DMSO 농도를 0.5%로 유지하였다. 고함량 이미지 분석(High Content Image Analysis)을 사용하여, 신선한 배지, 페놀 레드 부재 RPMI, 알렉사플루오르(AlexaFluor®) 647 표지된 ApoA-I를 함유한 0.2% BSA로 대체하여 2시간/37℃/5% CO2에서 ApoA-I 결합 분석을 개시하였다. 이어서, 세포를 PBS 중의 4% 포름알데히드로 고정시켰다(15분, 실온). 이어서, 실온에서 15분 동안, 핵은 훽스트(Hoechst) 용액(3μM PBS)으로, 세포질은 셀 마스크 블루(Cell Mask Blue)(2μg/ml PBS)로 염색시켰다. 마지막으로, 염색된 세포를 포름알데히드로 2회 처리하여 고정시켰다. 고정된 염색 세포를 세척하고, 4℃에서 PBS에 유지시켰으며, 이는 제조 후 1개월까지 즉시 판독할 수 있다. 세포 내의 ABCA1 수준을 반영하는 ApoA-I의 결합은, 작은 간섭 RNA들로 형질 감염됨으로써 ABCA1 발현이 인위적으로 감소된 경우의 신호의 손실로 입증되었다.
알렉사 플루오르 647-표지된 아폴리포 단백질 A-I(20nM)는 하기와 같이 제조되었다: 인간 재조합 아폴리포 단백질 A-I(ApoA-I)을 pH 8.2에서 NAP 탈염 컬럼(지이 헬스케어(GE Healthcare)) 상에서 0.02M NaHCO3의 완충 용액에 도입하고, 동일한 완충 용액으로 농도를 40μM(1.13mg/ml)로 조절하였다. 2:1 몰비(알렉사: ApoA-I)에서 1시간 동안 실온에서 진탕 하에 알렉사 플루오르 카복실산 숙시미딜 에스터(알렉사 플루오르 647, 인비트로겐(Invitrogen) A-20006)로 배양하여 ApoA-I를 형광 표지시켰다. 잔여 비콘쥬게이트된 표지물을 pH 8.2에서 0.02M NaHCO3의 완충 용액 교환으로 제거하였다.
이미지 및 데이타 수집은, 20x 수침 대물 렌즈 및 UV360 또는 405 레이저를 사용하는 오페라(OPERA) 콘포칼(confocal) 마이크로플레이트 이미지 판독기로 세포 핵을 식별하고, 635 레이저로 형광 ApoA-I를 식별하였다. 웰 당 시야의 8개 필드를 캡쳐하였다. 이미지 캡쳐 및 분석은 아카펠라(Acapella) 소프트웨어로 수행하였다. ApoA-I가 없는 대조군 웰에서 검출된 백그라운드 형광값을 뺐다.
XLfit3 프로그램(영국의 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.))을 사용하여, 도스 리스펀스 원 사이트(Dose Response One Site)를 위한 모델 205를 사용하여 EC50 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물은 ABCA1 단백질 검출 분석에서 0.1 내지 10 μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 3 μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
표 1: ABCA1 단백질 증가 효능
Figure 112013030261998-pct00014
콜레스테롤 유출 분석
콜레스테롤 유출을 자극하는 본 발명 화합물의 능력을 96-웰 마이크로플레이트에서 THP-1 세포의 동형 배양으로 측정한다. 세포를 150,000 세포/웰의 초기 밀도로 평판배양하고, PMA(100 ng/㎖)를 72시간 동안 10% 소 태아 혈청, 3 ㎕/ℓ의 b-머캡토에탄올, RPMI-1640 배지에 첨가하여 마크로파지로 분화시켰다. 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 2% FCS, 50 ㎍/㎖ 아세틸화된 LDL, 및 10 μCi/㎖ [3H]콜레스테롤을 함유하는 RPMI-1640 배지에 37℃에서 48시간 동안 적재하였다. 적재 후, 세포를 RPMI-1640으로 1회 세척하고, 1 mg/㎖ 지방산 부재-소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 추가로 24시간 동안 DMSO 용액으로부터의 관심 화합물과 함께 배양하였다. 배양 시 세포를 1회 세척하고, 상기 화합물의 존재하에 1 mg/㎖ BSA를 함유하는 RPMI-1640에 10 ㎍/㎖ 아포지단백질 AI를 추가로 6시간 동안 첨가함으로써 콜레스테롤 유출을 유도하였다. 배양에 이어서, 상청액에서 방사성을 측정하고, 콜레스테롤 유출을, DMSO만으로 처리된 동형 배양물에 대한 자극의 백분율로서 나타낸다. XLfit3 프로그램(영국의 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드)로 시그모이드 곡선을 피팅하고, EC50 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물은 콜레스터롤 유출 분석에서 0.1 내지 3.0 μM의 범위의 EC50 값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 1.5 μM의 범위의 EC50 값을 갖는다.
CB1 및 CB2 수용체 친화도
칸나비노이드 수용체에 대한 본 발명 화합물의 친화도를 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용해 측정하였으며, 이때 인간 CB1 수용체는 방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템(Semliki Forest Virus system)을 사용하여 일시적으로 형질 감염시켰다. 새로 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 함께 배양한 후, 본 발명 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 유리 섬유 필터 상에서 여과하여, 결합된 리간드와 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터 상의 방사 활성을 섬광 계수법으로 측정하였다.
칸나비노이드 CB2 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제를 사용해 측정하였으며, 이때 인간 CB2 수용체는 방사성 리간드로서의 [3H]-CP-55,940과 함께 셈리키 포레스트 바이러스 시스템을 사용하여 일시적으로 형질 감염시켰다. 새로 제조된 세포 막 제제를 [3H]-리간드와 함께 배양한 후, 본 발명 화합물을 첨가하거나 첨가하지 않고, 유리 섬유 필터 상에서 여과하여 결합된 리간드와 유리 리간드의 분리를 수행하였다. 필터 상의 방사 활성을 섬광 계수법으로 측정하였다.
방사성 리간드 [3H]-CP-55,940을 대체하는 상기 화합물의 능력을 10 μM의 농도에서 측정하였으며, 측정값은 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 [10 μM에서 %억제량]으로서 제공하였다. %억제량이 낮을수록 CB1 또는 CB2 수용체 억제를 기반으로 한 부작용이 적다.
본 발명의 화합물은 10 μM의 농도에서 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 50% 미만의 억제값을 나타낸다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 CB1 및 CB2 수용체 분석 모두에서 35% 미만의 값, 심지어 보다 바람직하게는 분석 모두에서 20% 미만의 값을 나타낸다.
표 2: CB1 및 CB2 -수용체 친화도
Figure 112013030261998-pct00015
Figure 112013030261998-pct00016
Figure 112013030261998-pct00017
본 발명의 화합물의 생물학적 활성의 추가 증명은 하기와 같이 당 분야에 널리 공지된 생체 내 분석으로 성취될 수 있다.
먹이-공급 마른 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
화합물을 경구 위관영양법에 의해 투여하여, 혈장 지질 수준에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 먹이-공급 마른 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에서 측정하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 래트로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 이어서, 동물들을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군들로 분류하였다. 화학식 I의 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 투여받았다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에, 4시간-금식한 래트로부터 최종 처리로부터 2시간 경과 후에 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH))를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트(SMART) 시스템(파마시아(Pharmacia))을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-피팅 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안(Gaussian) 분포를 추정하였다. 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정하였다.
고 지방 식단-공급한 비만 래트에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
또한, 혈장 지질 수준을 조절하는 화합물 효능을, 화합물을 28 또는 29일 투여한 후 비만 수컷 스프라그-돌리에서 측정하였다. 10주령의 수컷 스프라그-돌리에게 3주 동안 고 지방 식단을 공급하였다. 비만 래트를 처리 시작 1주 전에 평가된 균등한 BW 및 FI에 따른 군으로 분류하였다. 처리물을 식품-애드믹스로서 투여하였다. 29일째에 식후 조건, 즉 식품을 제거한 후 4시간에 약간의 마취하에 아침에 혈액을 채취하였다(레트로-오비탈(retro-orbital) 방법). 저속 원심분리에 의해 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 선택된 기관을 채취하였다(예를 들어, 간, 지방). 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정함으로써, 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 결정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피에 의해 HDL-C를 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하였다. 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정하였다.
햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을, 화합물을 매일 투여한지 5일 후에 햄스터에서 측정하였다. 6 내지 8주령의 수컷 햄스터를 연구에 사용하였다. 1주의 환경 순응 후, 혈액 샘플을 혈장 지질 측정을 위해 4시간-금식한 동물로부터 수집하였다. 이어서, 동물들을 HDL-콜레스테롤 수준을 기준으로 처리군들로 분류하였다. 화합물을 5일 동안 매일 1회 위관영양법에 의해 투여하였다. 대조군 동물은 비히클만을 투여받았다. 혈장 지질 분석을 위해, 5일째에 4시간-금식한 햄스터로부터 최종 처리로부터 2시간 경과 후에 혈액을 수집하였다. 색도계 효소적 분석(독일 만하임 소재 로슈 다이아그노스틱 게엠베하)를 사용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 중성지방을 측정하였다. 스마트 시스템(파마시아)을 사용하여 수퍼포즈-6 컬럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 VLDL-콜레스테롤 수준을 또한 정량화하였다. 지단백질 분포를 계산하고, 곡선하의 면적을 계산하기 위한 비선형 최소 자승 곡선-정합 과정을 사용하여 각각의 피크에 대한 가우시안 분포를 추정하였다. 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정하였다.
콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서의 혈장 지질 수준에 대한 효과
혈장 지질 수준을 조절하는 화합물의 효능을 또한 콜레스테롤/지방-공급한 햄스터에서 측정하였다. 10 %(w/w) 포화 지방 및 0.05 %(w/w) 콜레스테롤이 강화된 먹이 식단이 동물에게 공급된 것을 제외하고는, 프로토콜은 상기한 바와 동일하다. 동물은 화합물 투여를 개시하기 2주 전에 이러한 고 지방 식단을 수용하였고, 이러한 식단은 본 연구 기간 내내 계속되었다. 2주 예비처리는 혈장 콜레스테롤 및 중성지방 수준의 증가를 야기하고, LDL-C 및 중성지방 변화의 보다 양호한 평가를 가능하게 한다.
실시예
MS = 질량 분석; EI = 전자 이온화; ESI = 전자분무; NMR 데이타는 내부 테트라메틸실란에 대해 ppm(δ)으로 알려지고, 샘플 용매(달리 지칭되지 않으며 d6-DMSO)로부터의 중수소 잠금 신호를 지칭함; 커플링 상수(J)는 Hertz 값이고; mp = 융점; bp = 비점; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; Rt = 체류 시간, TLC = 박막 크로마토그래피, RT = 실온, TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N',N'-테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼, DMF = 다이메틸포름아마이드, DMSO = 다이메틸-설폭사이드, THF = 테트라하이드로푸란, CAN = CAS 등록 번호.
중간체의 제조
실시예 A
[6-클로로-4-아이오도-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00018
6-클로로-5-하이드록시-4-아이오도-2-피리딘메탄올(CAS 등록 번호. 208519-37-3)(21.5 g, 75 mmol)을 헥사메틸포스포아마이드(210 mL)에 용해시켰다. 실온에서 30분에 걸쳐 나트륨 하이드라이드(광유 중의 3.0 g의 60% 현탁액, 약 75 mmol)를 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 추가 45분 동안 실온에서 교반하고, 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄 설폰에이트(12.5 mL, 90 mmol)를 적가하면서 교반하고, 온도를 조절하였다(< 40℃). 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물(800 mL)에 부었다. 혼합물을 2N HCl(50 mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2x350 mL)로 추출하였다. 유기상을 물(2x400 mL)로 세척하고, 수집하여 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색, 고체 잔류물(27.9 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)을 포함한 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(24.8 g, 90%)로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 367.916(M+H)+.
실시예 B
6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00019
[4-아이오도-6-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(24.7 g, 67 mmol)을 톨루엔(300 mL)에 현탁시켰다. 아르곤 하에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(1.65 g, 2 mmol), 4-클로로페닐-보론산(10.5 g, 67 mmol) 및 2.0 M Na2CO3-용액(67.2 mL, 134 mmol)을 첨가하면서 교반하였다. 혼합물을 90℃에서 90분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x150 mL)로 추출하고, 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색, 오일성 잔류물(27.7 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:2)을 포함한 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(24.1 g, 정량적)로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 약 100%, 352.0116(M+H)+.
실시예 C
[4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00020
6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(24.1 g, 68 mmol)을 아세트산(80 mL)에 용해시켰다. 용액을 40℃로 가온하고, 테트라메틸암모늄브로마이드(0.105 g, 0.7 mmol)를 첨가하고, 활성화된 아연 분말(26.8 g, 410 mmol)을 분획 첨가하면서(2 g씩 매 30분) 교반하였다(아르곤 분위기). 활성화된 아연 분말(10 g, 각각 2 g씩 5 분획)의 또 다른 배취를 첨가한 후, 현탁액을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1000 mL)에 부은 후, 50℃에서 또 다른 3시간 동안 교반하였다. pH 14가 유지될 때까지, 진한 NaOH 용액(약 150 mL)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 차가운 조건 하에 교반하였다. 현탁액을 셀라이트(Celite®)로 여과하고, 여과 케익을 에틸 아세테이트(5x300 mL)로 완전히 세척하였다. 여액을 수집하고, 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트(500 mL)로 1회 추출하고, 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 갈색, 고체 잔류물(21.1 g)을 에틸 아세테이트/n-헵탄(2:1)을 포함하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(17.4 g, 80%)로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 318.050(M+H)+.
실시예 D
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00021
[4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(17.4 g, 55 mmol)을 아세토니트릴(235 mL)에 용해시켰다. 포스페이트 완충 용액(pH 6.7, 220 mL) 및 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼(TEMPO, 0.6 g)을 첨가하고, 용액을 35℃로 가온하였다. 아르곤 하에 이 가온한 용액에 물(58 mL) 중의 NaOCl2(12.4 g) 및 물(35 mL) 중의 NaOCl(0.85 mL, 10% 용액)의 용액을 2시간에 걸쳐 동시에 첨가하면서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 물(420 mL), 2 N NaOH 용액(65 mL) 및 Na2SO3 용액(285 mL 물 중의 17.1 g)을 첨가하여 켄칭한 후, 35℃에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2 N HCl(175 mL)로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/THF(800/150 mL)로 1회, 에틸 아세테이트(500 mL)로 1회 추출하였다. 유기상을 염수(800 mL)로 세척하고, 수집하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매상을 약 100 mL의 부피로 농축시키고, n-헵탄(150 mL)을 첨가하고, 용매상을 약 100 mL로 다시 농축시켰다. 이를 2회 반복하였다. n-헵탄(100 mL)을 첨가하였다. 교반하면서 침전된 생성물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(18.4 g, 정량적)로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 약 100%, 332.029(M+H)+.
실시예 E
(6-클로로-4-아이오도-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00022
실시예 A와 유사하게, 출발 물질로서 6-클로로-5-하이드록시-4-아이오도-2-피리딘메탄올 및 사이클로프로필메틸 브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 95.8%, 339.9584(M+H)+.
실시예 F
[6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일]-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00023
실시예 B와 유사하게, 출발 물질로서 6-클로로-4-아이오도-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일)-메탄올 및 4-클로로페닐-보론산을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 324.0551(M+H)+.
실시예 G
[4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일]-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00024
실시예 C와 유사하게, 출발 물질로서 [6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일]-메탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 91.4%, 290.0933(M+H)+.
실시예 H
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00025
실시예 D와 유사하게, 출발 물질로서 [4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-일]-메탄올을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) -%, 304.0742(M+H)+.
실시예 I
6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-4-일아민의 제조
Figure 112013030261998-pct00026
30 mL 다이메틸설폭사이드 중의 3.28 g 3,6-다이클로로-피리다진-4-일아민 및 4.0 g 트라이플루오로에탄올의 용액에 1.84 g 리튬 하이드록사이드 수화물 및 3 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 100 mL 물로 희석하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 3.84 g의 표제 화합물을 회백색 결정으로서 수득하였다, MS 228.1 및 230.1(M+H)+.
실시예 J
4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진의 제조
Figure 112013030261998-pct00027
23 mL 다이브로모메탄 중의 2.30 g 6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-4-일아민의 현탁액에 5.11 g 이소아밀니트라이트를 1회 첨가하고, 주위 온도에서(약 10분 동안) 4.642 g 트라이메틸브로모실란을 적가하였다. 온화한 발열이 관찰되었고, 암갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄에서 다이클로로메탄으로의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여(3x) 0.70 g의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다, MS 292(M+H)+.
실시예 K
6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진의 제조
Figure 112013030261998-pct00028
15 mL 테트라하이드로푸란 및 15 mL 물 중의 0.676 g 4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진, 363 mg 4-클로로페닐보론산, 641 mg 칼륨 카보네이트 및 134 mg 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐의 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 95:5 내지 50:50의 헵탄:에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.493 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 323.1(M+H)+.
실시예 L
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00029
메탄올 중의 0.882 g 6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진의 용액에 0.626 g 트라이에틸아민 및 0.081 g PdCl2.dppf.CH2Cl2를 첨가하였다. 70 bar 일산화탄소 분위기 하에 20시간 동안 혼합물을 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과함으로써 제거하고, 모액을 증발시키고, 95:5 내지 50:50의 헵탄:에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.870 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 347.1(M+H)+.
실시예 M
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00030
9.0 mL 테트라하이드로푸란 중의 0.865 g 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터의 용액에 물 중의 3.2 mL의 1M의 리튬 하이드록사이드를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 산성화시켰다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 0.805 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 331.1(M-H)-.
실시예 N
3-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리다진의 제조
Figure 112013030261998-pct00031
10 mL 다이메틸설폭사이드 중의 1.016 mL 사이클로프로판메탄올의 용액에 광유 중의 55% 나트륨 하이드라이드 0.564 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 실온에서 생성된 용액을 20 mL 무수 다이메틸설폭사이드 중의 2.0 g 3,6-다이클로로피리다진의 용액에 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기상을 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 40:60의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.88 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 185.05(M+H)+.
실시예 O
6-클로로-3-사이클로프로필메톡시-4-아이오도-피리다진)의 제조
Figure 112013030261998-pct00032
주위 온도에서 10 mL 테트라하이드로푸란 중의 0.988 mL 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 용액에 헥산 중의 3.534 mL의 n-부틸 리튬의 1.6M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. -75℃에서 이 용액에 10 mL 테트라하이드로푸란 중의 0.300 g 3-클로로-6-사이클로프로필메톡시-피리다진의 예비냉각된(-75℃) 용액을 재빨리 첨가하였다. 5분 후, 10 mL THF 중의 0.701 g 요오드의 예비냉각된 용액을 재빨리 첨가하였다. 반응 혼합물을 -75℃에서 30분 동안 교반한 후, 암모늄 클로라이드의 포화 수성 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 헵탄:에틸 아세테이트 = 95:5 내지 50:50의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.206 g의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS 310.9(M+H)+.
실시예 P
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00033
실시예 J 내지 M과 유사하게, 4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진을 6-클로로-3-사이클로프로필메톡시-4-아이오도-피리다진으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 303.1(M-H)-.
실시예 Q
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00034
125 mL 테트라하이드로푸란 및 125 mL 물 중의 5.0 g 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘, 4.683 g p-클로로페닐보론산, 1.730 g 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐 및 8.278 g 칼륨 카보네이트의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 고체 잔류물을 30분 동안 약 60 mL 메탄올로 마쇄하였다. 고체를 여과함으로써 수집하여 5.2 g의 회백색 고체(시작 스팟(start spot)을 갖는 일부 보론산 함유)로서 수득하였다. 모액을 증발시키고, 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 = 8:2 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 상기 두 수득물을 합치고, 약 50 mL 다이클로로메탄에 용해시키고, 다이클로로메탄을 포함한 약 50 g 실리카 겔 상에서 여과하여 극성 시작 스팟을 제거하였다. 여액을 흡인기 진공 하에 농축시켜 침전물이 생성되었다. 고체를 여과함으로써 수집하여 5.76 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다, MS 230.1 및 228.1(M+H)+.
실시예 R
2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00035
13 mL 다이메틸포름아마이드 중의 0.948 mL 사이클로프로판메탄올의 용액에 광유 중의 55% 나트륨 하이드라이드 0.468 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 0℃에서 생성된 용액을 2.586 g 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘의 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 헵탄:에틸 아세테이트 = 10:90 내지 80:20의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2.50 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 295.2(M+H)+.
실시예 S
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00036
실시예 L과 유사하게, 6-클로로-4-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 319.2(M+H)+.
실시예 T
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00037
27 mL 테트라하이드로푸란 중의 2.655 g 4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액에 물 중의 11 mL의 리튬 하이드록사이드 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 2.473 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 305.1(M+H)+.
실시예 U
4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00038
2 ml 메탄올 중의 0.200g 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘의 용액에 0.020 g PdCl2.dppf.CH2Cl2 및 0.176 g 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70 bar 일산화탄소의 분위기 하에 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과함으로써 제거하고, 모액을 헵탄:에틸 아세테이트 = 8:2 내지 에틸 아세테이트의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.032g(14.58%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS 267.1(M+H)+.
실시예 V
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00039
1.5 ml 건조된 DMSO 중의 0.143 g 4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액에 192 mg의 세슘 카보네이트 및 0.059g의 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 161 mg(86.60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 347.1(M+H)+.
실시예 W
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00040
2.5 ml THF 중의 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액에 물 중의 937 μL의 1M LiOH 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산 용액으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 232 mg(96.71%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 331.1(M+H)+.
실시예 X
2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00041
500 mL THF 및 500 mL 물 중의 20 g 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘, 22.86g 3,4-다이클로로페닐보론산, 33.11g 칼륨 카보네이트 및 6.92g 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 다이클로로메탄을 포함하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 24.640 g(74.13%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 279.1(M+H)+.
실시예 Y
2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00042
35 mL 무수 DMF 중의 2.0 ml 2,2,2-트라이플루오로에탄올의 혼합물에 1.1 g 나트륨 하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 -10℃에서 39분 동안 50 mL 무수 DMF 중의 7 g 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 갈색 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 헵탄:다이클로로메탄 = 1:1 내지 다이클로로메탄의 구배를 포함하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 5.575 g(61.81%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS 356.9(M+H)+.
실시예 Z
4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00043
100 mL 메탄올에 용해된 5.470 g 2-클로로-4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘의 용액에 1.093 g PdCl2.dppf.CH2Cl2 및 3.096g 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70 bar 일산화탄소 분위기 하에 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과함으로써 제거하고, 모액을 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 4.49 g(60.45%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 382.2(M+H)+.
실시예 AA
4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00044
28 mL 테트라하이드로푸란 중의 3.79 g 4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액에 물 중의 13 mL의 리튬 하이드록사이드 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 3.561 g(97.55%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 365.0(M-H)-.
실시예 AB
6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00045
30 mL 테트라하이드로푸란 중의 2.2 g 2,4-클로로-5-플루오로피리딘, 2.28 g 4-클로로페닐보론산 및 0.6 g 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐의 용액에 물 중의 30 mL의 칼륨 카보네이트의 10% 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물, 10% 수성 시트르산, 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헵탄:다이클로로메탄 = 9:1 내지 1:1(단지 출발 스팟이 제거됨)의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔류물을 0.03 mBar 및 110℃에서 퀴겔로흐(kugelrohr) 증류시켜 1.72 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 고화시켜 백색 결정을 수득하였다, MS 241 및 243(M+H)+.
실시예 AC
6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00046
20 mL 다이메틸설폭사이드 중의 1.273 g 트라이플루오로에탄올의 용액에 55%의 오일 중의 0.463 g 나트륨 하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 10 mL 다이메틸설폭사이드 중의 3.2 g 6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 헵탄 내지 다이클로로메탄의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3.30g의 표제 화합물을 약간 황색의 고체로서 수득하였다, 322.1 및 324.2(M+H)+. 생성물을 F 대 Cl 치환체 생성물의 혼합물(85:15)로서 수득하고, 이는 다음 단계에서 보다 쉽게 분리가능하다.
실시예 AD
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00047
100 mL 메탄올 중의 3.30 g 6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘의 용액에 0.8 g PdCl2.dppf.CH2Cl2 및 2.5 g 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70 bar 일산화탄소의 분위기 하에 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과함으로써 제거하고, 모액을 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 약 3 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 346.2(M+H)+.
실시예 AE
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00048
30 mL 테트라하이드로푸란 중의 3.0 g 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터의 용액에 물 중의 14 mL의 리튬 하이드록사이드 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 첨가함으로써 반응 혼합물을 산성화시켰다. 침전물을 여과함으로써 수집하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 2.36 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 330.3(M-H)-.
실시예 AF
5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리다진-3-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00049
실시예 I 내지 M과 유사하게, 에터화 단계에서 트라이플루오로에탄올을 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로 대체하여 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득하였다, MS 345.1(M-H)-.
실시예 AG
(S)-메틸 6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실레이트의 제조
Figure 112013030261998-pct00050
무수 DMSO(8 ml) 중의 메틸 5-브로모-6-(4-클로로페닐)피라진-2-카복실레이트(0.847 g, 2.59 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 세슘 카보네이트(1.54 g, 2.84 mmol, Eq: 1.1) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올(324 mg, 233 μl, 2.84 mmol, Eq: 1.1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100g, 헵탄 중의 10 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일(0.724g, 77.6%)로서 수득하였다, MS 361.1(M+H)+.
실시예 AH
(S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실산
Figure 112013030261998-pct00051
테트라하이드로푸란(7 mL) 중의 (S)-메틸 6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실레이트(0.72 g, 2.00 mmol, Eq: 1.00)의 현탁액에 물 중의 1M LiOH 용액(2.59 ml, 2.59 mmol, Eq: 1.3)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거하고, 물로 희석하고, 1M 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.70g, 100%)로서 수득하였다, MS 345.0(M-H)-.
실시예 AI
C-(5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00052
20 mL 아세토니트릴 중의 1.89 g (N-하이드록시카밤이미도일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스터의 용액에 7.746 g 후니히 염기 및 6.294 g 트라이플루오로아세트산 무수물(발열)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 10% 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 고진공 하에 건조시키고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 합치고, 농축시켰더니 결정이 관찰되었다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 항량으로 건조시켜 1.00 g 백색 결정을 수득하였다. 이를 다이옥산 중의 3 mL의 염산 4M 용액에 용해시키고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 형성된 고체를 여과함으로써 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 항량으로 건조시켜 0.43 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다, MS 166.0(M-H)-.
실시예 AJ
(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00053
8 ml 다이클로로메탄 중의 0.821 g Boc-글리신의 용액에 0.967 g 다이사이클로헥실카보다이이미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 6 ml 다이클로로메탄 중의 0.60 g 2,2,2-트라이플루오로-N-하이드록시-아세트아미딘의 용액을 첨가하고(처음에는 거의 투명한 용액을 수득하고, 약 5분 후, 백색 침전물이 형성되었음), 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과함으로써 제거하고, 모액을 헵탄:에틸 아세테이트 = 8:2 내지 에틸 아세테이트의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.66 g 백색 결정을 수득하였다. 10 ml 톨루엔 중의 0.57 g의 이러한 결정 혼합물을 딘 스타크 트랩 하에서 5시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.29 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS 266.2(M-H)-.
실시예 AK
3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00054
3 ml 에틸 아세테이트 중의 0.29 g (3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스터의 용액에 다이옥산 중의 1.5 ml의 염산 4M 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 투명 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 하에 마쇄하였다. 상기 고체를 여과함으로써 수집하고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 0.145 g의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다, 169.2(M+H)+.
실시예 AL
5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-피리딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00055
실시예 K와 유사하게, 스즈키 단계에서 4-브로모-6-클로로-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진을 3-브로모-5-클로로-2-플루오로피리딘으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, 241(M+H)+.
실시예 AM
5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00056
10 ml 무수 DMF 중의 1.133 g (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올의 혼합물에 397 mg 나트륨 하이드라이드(60%)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 ml 무수 DMF 중의 2.185 g 5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-플루오로-피리딘의 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 연황색 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2.330 g(76.80%)의 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다, 336.1(M+H)+.
실시예 AN
(S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴에이트의 제조
Figure 112013030261998-pct00057
50 mL 메탄올 중의 2.42 g 5-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리딘의 용액에 1.09 g 트라이에틸아민 및 0.484 g PdCl2.dppf.CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 70 bar 일산화탄소의 분위기 하에 20시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 여과함으로써 제거하고, 모액을 증발시키고, 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트 = 85:15의 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.862 g(33%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다, 359(M).
실시예 AO
(S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00058
9 mL 테트라하이드로푸란 중의 0.860 g (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴에이트의 용액에 물 중의 3 mL의 리튬 하이드록사이드의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, pH 2가 될 때까지, 잔류물에 1M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 830 mg(100%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS 344.1(M-H)-.
실시예 AP
(S)-메틸 4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복실레이트의 제조
Figure 112013030261998-pct00059
실시예 R 및 S와 유사하게, 사이클로프로판메탄올을 (S)-1,1,1-트라이플루오로-2-프로판올로, 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘을 2-클로로-4-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-피리미딘으로 대체하여 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 361.2(M+H) +.
실시예 AQ
(S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00060
실시예 AO와 유사하게, (S)-메틸 5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴에이트를 (S)-메틸 4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복실레이트로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 345.0(M-H)-.
실시예 AR
(S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산의 제조
Figure 112013030261998-pct00061
실시예 AL 내지 AO와 유사하게, 스즈키 커플링에서 3-브로모-5-클로로-2-플루오로피리딘을 2-클로로-5-플루오로-4-아이오도피리딘으로 대체하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 344.1(M-H)-.
실시예 AS
2-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-피리딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00062
톨루올:다이메틸포름아마이드:물(190:20:40) 중의 18.60 g 2-클로로-3-플루오로피리딘, 23.25 g 4-클로로페닐보론산 및 2.30 g 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II), 22.50 g 나트륨 카보네이트의 용액을 90℃에서 5시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트 = 1:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔류물을 에터에서 결정화시켜 19.30 g(65.73%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다, MS 208.1(M+H)+.
실시예 AT
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로프로필메톡시-피리딘의 제조
Figure 112013030261998-pct00063
150 ml 무수 DMSO 중의 16.20 g 사이클로프로판메탄올의 혼합물에 11 g 나트륨 하이드라이드(55%)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 무수 DMSO 중의 37.30 g 2-(4-클로로-페닐)-3-플루오로-피리딘을 함유한 용액을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에 분배하고, 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 34.95 g(74.90%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다, MS 260.1(M+H)+.
실시예 AU
2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로프로필메톡시-피리딘 1-옥사이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00064
15 mL 아세트산 중의 5 g 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로프로필메톡시-피리딘의 용액에 3 mL 수소퍼옥사이드(물 중의 30%)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 나트륨 카보네이트로 켄칭하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기상을 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트:메탄올 = 4:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 3.46 g(65.19%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다, MS 276.1(M+H)+.
실시예 AV
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보니트릴의 제조
Figure 112013030261998-pct00065
500 mL 아세토니트릴 중의 25 g 2-(4-클로로-페닐)-3-사이클로프로필메톡시-피리딘 1-옥사이드의 용액에 9.23 g 트라이에틸아민 및 10.73 g 다이메틸카바모일클로라이드를 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 27.88 g 트라이메틸실릴시아나이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한 후, 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트 = 2:1의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 15.30 g(59.26%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS 285.1(M+H)+.
실시예 AW
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산의 제조
Figure 112013030261998-pct00066
0℃에서 8.27 g 아세틸클로라이드를 120 mL 에탄올에 적가하였다. 5분 후, 0℃에서 6 g 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카보니트릴을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한 후, 추출하였다. 유기상을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 조질 생성물을 테트라하이드로푸란:물(45:20)에서 실온에서 교반하였다. 1.77g 리튬 하이드록사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 상에서 첨가하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 헵탄 내지 헵탄:에틸 아세테이트(2:1)의 구배를 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 4.50 g(70.31%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다, MS 304.1(M+H)+.
실시예 AX
5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1,1,1-트라이플루오로펜트-3-인-2-온의 제조
Figure 112013030261998-pct00067
헥산 중의 50 mL의 n-BuLi(0.080 mol, 1 당량)의 1.6M 용액에 3급-부틸다이메틸(프로프-2-인일옥시)실란(13.57 g; 0.080 mol; 1 당량)을 적가하면서 무수 빙아세톤으로 냉각하였다. 첨가한 후, 무수 빙아세톤 욕을 빙아세톤 욕으로 대체하였다. 혼합물을 교반하기 어려울 경우, 톨루엔(25 mL)을 첨가하였다. 혼합물이 투명해지고, -10℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 약간의 황색 용액에 에틸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(11.3 g; 0.080 mol; 1 당량)를 첨가하면서 무수 빙아세톤 욕(약 < -40℃)로 냉각하였다. 첨가한 후, 무수 빙아세톤 욕을 빙아세톤 욕으로 대체하고, 혼합물을 교반하면서 18시간 동안 실온으로 해동시켰다. 반응 혼합물을 10% 수성 아세트산이 혼합된 얼음에 부었다. 상을 분리하고, 유기상을 10% 수성 나트륨 바이카보네이트 및 염수로 세척하고, 용리제로서 헵탄:다이클로로메탄 = 1:1을 사용하는 약 350 g 실리카 겔 상에서 여과함으로써 정제하였다. 생성물 분획(다이클로로메탄:헵탄 1:1; r.f.:0.3 KMnO4 스테이닝(staining))을 수집하고, 증발시켜 표제 화합물을 주황색 황색 오일(16.0g, 75.4% Th)로서 수득하였다, MS 266.277(M.)+.
실시예 AY
(3-(트라이플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00068
25 mL 메탄올 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.694 g 0.010 mol, 1 당량) 및 0.02 g 나트륨 하이드록사이드의 용액에 5-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)-1,1,1-트라이플루오로펜트-3-인-2-온(2.66 g, 0.010 mol, 1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1 내지 1:1의 구배를 사용하는 실리카 겔(50 g) 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.524 g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다, MS 167(M.)+.
실시예 AZ
5-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)이속사졸의 제조
Figure 112013030261998-pct00069
다이메틸포름아마이드(25 mL) 중의 (3-(트라이플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄올(2.5 g, 15 mmol)의 용액에 트라이브로모포스핀(4.64 g, 17.1mmol, 1.15 당량)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 나트륨 바이카보네이트와 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 다이클로로메탄으로 용리하는 실리카의 플러그 상을 통과시켰다. UV 활성 생성물 분획을 수집하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일(2.04 g, 59.3%)로서 수득하였다, MS 229 및 231(M.)+.
실시예 BA
(3-(트라이플루오로메틸)이속사졸-5-일)메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00070
다이메틸설폭사이드 중의 다이-3급-부틸 이미노다이카보네이트의 용액에 55% 오일 중의 나트륨 하이드라이드(0.30 g ,7.5 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 5-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)이속사졸(1.5 g, 6.52 mmol, 1 당량)을 적가하였다. 온화한 발열 반응이 관찰되었다. 생성된 어두운 연보라색 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 헵탄(반응 혼합물을 담황색으로 밝게함) 사이에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기상을 헵탄:에틸 아세테이트 = 9:1을 갖는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(1.90 g)을 수득하고, 이를 다이옥산(10 mL) 중의 4 M 염산에 흡수시키고, 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 다이옥산으로 세척하고, 고진공 하에 항량으로 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정(0.96g 72.6% Th)으로서 수득하였다, MS 165(M.)+.
실시예 BB
5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 제조
Figure 112013030261998-pct00071
75 ml 에탄올 중의 11.44 g 에틸 5,5,5-트라이플루오로-2,4-다이옥소펜타노에이트 부틸 에스터의 용액에 11.2 g 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 100 mL 에틸 아세테이트와 50 mL 물 사이에 추출하였다. 수성층을 100 mL 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 75 mL 톨루엔에 용해시켰다. 200 μL 피리딘 및 7.9 ml 티온일클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 50 ml 빙수 및 100 ml 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 100 ml 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 유기층을 빙수(2 x 50 ml)로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 용리제로서 에틸 아세테이트/헵탄(1:1)을 갖는 500 g SiO2-컬럼 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 7.5 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): 208(M-H)+
실시예 BC
(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일)-메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00072
실온에서 85 mL 에탄올 중의 7.5 g 5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-카복실산 에틸 에스터의 용액에 3.66 g 나트륨 하이드라이드를 분획 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 100 mL 1 M HCl을 빙욕 냉각 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 250 mL 다이에틸 에터 및 200 mL 포화 NaCl 용액/물 혼합물(1:1)로 추출하였다. 수성층을 다이에틸 에터(2 x 100mL)로 역추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액/물 혼합물(1:1)(2 x 200 mL)로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 5.8 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS(EI): 167(M+H)+.
실시예 BD
5-(트라이플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸 메탄설폰에이트의 제조
Figure 112013030261998-pct00073
250 mL CH2Cl2 중의 5.8 g (5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일)-메탄올의 용액에 12.1 mL 트라이에틸아민을 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 메탄설폰일클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 물을 이 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 50 mL 포화 NaCl-용액으로 추출하였다. 수성층을 CH2Cl2(2x100 mL)로 재추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 9.2 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 BE
3-(아자이도메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이속사졸의 제조
Figure 112013030261998-pct00074
87 mL DMF 중의 8.7 g (5-(트라이플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸 메탄설폰에이트의 용액에 9.23 g 나트륨 아자이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 80 mL 물을 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸 에터(3 x 100 mL)로 추출하고, 유기층을 물(3 x 100 mL), 이어서 포화 NaCl 용액(1 x 100 mL)으로 세척하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 6.26 g의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
실시예 BF
5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄 아민의 제조
Figure 112013030261998-pct00075
100 mL 2-프로판올 중의 6.26 g 3-(아자이도메틸)-5-(트라이플루오로메틸)이속사졸의 용액에 9.08 mL 트라이에틸 아민 및 330 μL 1,3-프로판다이티올을 첨가하였다. 2.45 g 나트륨 하이드라이드를 분획 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 180 mL 10% 아세트산에 조심스럽게 붓고, 다이에틸 에터/헵탄 혼합물(1:1)(3 x 50 mL)로 세척하고, 수성층을 진한 NaOH를 사용하여 pH = 12(50 mL)로 염기화시키고, NaCl로 포화시키고, CH2Cl2(3x250 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 3.4 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.6%, 167.043(M+H)+.
실시예 BG
5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00076
냉각 하에 10분에 걸쳐 25 ml 에탄올 중의 (5-(트라이플루오로메틸)이속사졸-3-일)메탄아민의 용액에 다이옥산 중의 5.12 mL 4 M-HCl 용액을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 25 ml 다이에틸 에터를 적가하였다. 침전시키고, 여과하고, 다이에틸 에터(83 x 5 mL)로 세척하였다. 진공에서 40℃에서 건조시켜 2.65 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(EI): 166(M+H)+
실시예 BH
출발 물질 2-사이클로프로필-옥사졸-4-메탄아민을 하기와 같이 제조하였다:
Figure 112013030261998-pct00077
사이클로프로판카복실산 아마이드(5.0 g, 58.74 mmol) 및 1,3-다이클로로-프로판-2-온(14.92 g, 117.49 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 조질 잔류물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔, 헥산 중의 2% EtOAc로 용리됨)로 정제한 후, 4 g의 4-클로로메틸-2-사이클로프로필-옥사졸을 암갈색 액체로서 수득하였다, 158.0(M+H)+. 그러나, 이는 불순물을 함유하였다. 이 화합물을 다음 단계에서 사용하였다.
실온에서 무수 DMF(30 mL) 중의 4-클로로메틸-2-사이클로프로필-옥사졸(4.0 g, 25.38 mmol)의 교반된 용액에 프탈이미드(4.7 g, 25.38 mmol)의 칼륨 염을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 물(200 mL)을 첨가하고, 조질물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔, 헥산 중의 20% EtOAc로 용리됨)로 정제하였다. 3.5 g의 2-(2-사이클로프로필-옥사졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-다이온을 백색 고체로서 수득하고, 269.2(M+H)+, 이는 프탈이미드를 함유한다. 이 화합물을 다음 단계에 사용하였다.
실온에서 EtOH(40 mL) 중의 2-(2-사이클로프로필-옥사졸-4-일메틸)-이소인돌-1,3-다이온(2.0 g, 7.45 mmol)의 현탁액에 하이드라진 일수화물(0.435 mL, 8.94 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시키고, TLC로 모니터링 하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 침전된 고체를 여과하고, 에탄올(20 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 조질 잔류물을 수득하고, 이를 탈활성화된 실리카(헥산 중의 5% 트라이에틸아민, DCM 중의 3% MeOH로 용리됨) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물(3.5 g, 41.6% 수율)을 갈색의 끈끈한 액체로서 수득하였다, 139.2(M+H)+.
실시예 BI
메틸 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴에이트의 제조
Figure 112013030261998-pct00078
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(CAN 1211589-51-3; 4.0 g; 12.7 mmol) 및 4-클로로-3-메틸페닐보론산(CAN 161950-10-3; 3.26 g, 19.1 mmol)을 DMSO(100 mL)와 합쳐 백색 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액에 물(10 mL) 중의 Na2CO3(4.05 g, 38.2 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(1.04 g, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하고, 냉각하고, 200 mL 에틸 아세테이트:헵탄(1:1)에 붓고, H2O(3 x 100 mL) 및 염수(1 x 150 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc:헵탄(1:1)(1 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70g, 헵탄 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 4.86 g(90%)의 표제 화합물을 연적색 고체로서 수득하였다; MS(EI): 360.1(M+H)+.
실시예 BJ
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00079
메틸 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴에이트(실시예 BI; 4.8 g, 13.3 mmol) 및 LiOH(0.96 g, 40.0 mmol)을 THF(70 mL), 물(14 mL) 및 메탄올(7 mL)과 합쳐 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 15 mL 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음과 함께 150 mL의 1 M HCl(pH = 1)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 70g, 헵탄 중의 0 내지 100%의 EtOAc)로 정제하여 3.8 g(82%)의 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다; MS(ESI): 346.1(M+H)+.
실시예 BK
(6-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00080
실시예 B와 유사하게, 출발 물질로서 [4-아이오도-6-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(실시예 A) 및 B-(3-클로로-4-메틸페닐)-보론산(CAN 175883-63-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 366.0269(M+H)+.
실시예 BL
(4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올의 제조
Figure 112013030261998-pct00081
실시예 C와 유사하게, 출발 물질로서 (6-클로로-4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올(실시예 BK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.8%, 332.0660(M+H)+.
실시예 BM
4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산의 제조
Figure 112013030261998-pct00082
실시예 D와 유사하게, 출발 물질로서 (4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올(실시예 BL)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 346.0447(M+H)+.
실시예 BN
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산의 제조
Figure 112013030261998-pct00083
실시예 B 내지 D와 유사하게, 출발 물질로서 [4-아이오도-6-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(실시예 A) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 346.0454(M+H)+.
실시예 BO
4-(3,4-다이메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산의 제조
Figure 112013030261998-pct00084
실시예 B 내지 D와 유사하게, 출발 물질로서 [4-아이오도-6-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-일]-메탄올(실시예 A) 및 B-(3,4-다이메틸페닐)-보론산(CAN 55499-43-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 326.1004(M+H)+.
실시예 BP
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00085
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97%, 448.9532(M-H)-.
실시예 BQ
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00086
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2; 1.5 g; 5.0 mmol)을 톨루엔(35 mL) 및 DMF(2 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(204 mg, 250 μmol), 이어서 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(CAN 144432-85-9; 959 mg, 5.5 mmol) 및 2M-Na2CO3(20.0 ml, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 냉각하고, 100 mL 빙수에 붓고, 45 mL 2 N-HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 헵탄:에틸 아세테이트(5:1)로 결정화시켜 1.1 g(63%)의 표제 화합물을 연회색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI): 97%, 348.0066(M-H)-.
실시예 BR
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00087
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 96%, 348.0058(M-H)-.
실시예 BS
5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00088
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2) 및 B-(4-에틸페닐)-보론산(CAN 63139-21-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 95.8%, 324.0859(M-H)-.
실시예 BT
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00089
실시예 BI 내지 BJ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산 메틸 에스터(CAN 1211589-51-3) 및 B-(4-클로로-2-플루오로페닐)-보론산(CAN 160591-91-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.8%, 348.0061(M-H)-.
실시예 BU
5-(4-시아노-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00090
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2) 및 B-(4-시아노페닐)-보론산(CAN 126747-14-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 321.2(M-H).
실시예 BV
2-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온의 제조
Figure 112013030261998-pct00091
0℃에서 15분 내에 DMF(80 mL) 중의 2-(1H-피라졸-3-일메틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-다이온(CAN 95533-75-8; 3.66 g, 16.1 mmol)의 무색 용액에 4 분획의 나트륨 하이드라이드(1.29 g, 32.2 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, DMF(20 mL) 중의 사이클로프로필메틸 브로마이드(21.7 g, 15.6 mL, 161 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200 mL)에 붓고, 물(3 x 100 mL)로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척하고, 유기상을 합치고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헵탄 중의 0 내지 100%의 EtOAc), 마지막으로 분취용 HPLC로 정제하여 1.63 g(36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS(EI): 282.2(M+H)+.
실시예 BW
(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민의 제조
Figure 112013030261998-pct00092
THF(10 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 2-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(실시예 BV; 400 mg, 1.42 mmol)의 무색 용액에 하이드라진 수화물(0.62 g, 0.60 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 백색 현탁액을 20시간 동안 실온에서 교반하고, t-부틸메틸 에터(50 mL)로 희석하고, 프탈일 하이드라자이드를 여과함으로써 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(아미노 상, 12 g, 헵탄 중의 0 내지 100%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 197 mg(92%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다; MS(EI): 152.1(M+H)+.
실시예 BX
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00093
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2) 및 B-(3,4-다이플루오로페닐)-보론산(CAN 168267-41-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
실시예 BY
5-브로모-6-사이클로부톡시니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00094
5-브로모-6-클로로니코틴산(CAN 29241-62-1, 2.0 g, 8.46 mmol)을 DMSO(20.0 mL)에 용해시켰다. 사이클로부탄올(793 mg, 857 μL, 11.0 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드 분말(1.42 g, 25.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 중의 37% HCl(pH = 2)로 산성화시켰다(빙수욕 냉각 하에). 현탁액을 여과하고, 물로 세척하고, 상기 고체를 건조시켜 1.88 g(82%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS(ESI): 270.2(M-H)-.
실시예 BZ
6-사이클로부톡시-5-(3,4-다이플루오로페닐)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00095
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 6-사이클로부톡시-5-(3,4-다이플루오로페닐)니코틴산(실시예 BY) 및 B-(3,4-다이플루오로페닐)-보론산(CAN 168267-41-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 304.2(M-H)-.
실시예 CA
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00096
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로부톡시-5-니코틴산(실시예 BY) 및 B-(4-클로로페닐)-보론산(CAN 1679-18-1)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 302.2(M-H)-.
실시예 CB
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-사이클로부톡시니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00097
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로부톡시-5-니코틴산(실시예 BY) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 320.2(M-H)-.
실시예 CC
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-사이클로부톡시니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00098
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 BY) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 316.2(M-H)-.
실시예 CD
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,4-다이플루오로페닐)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00099
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 912454-38-7) 및 B-(3,4-다이플루오로페닐)-보론산(CAN 168267-41-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 304.2(M-H)-.
실시예 CE
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00100
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 912454-34-3) 및 B-(3,4-다이플루오로페닐)-보론산(CAN 168267-41-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 308.3(M-H)-.
실시예 CF
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00101
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 912454-34-3) 및 B-(4-클로로-3-플루오로페닐)-보론산(CAN 137504-86-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 324.0456(M-H)-.
실시예 CG
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00102
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 912454-34-3) 및 B-(4-클로로-3-메틸페닐)-보론산(CAN 161950-10-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 94%, 322.0842(M+H)+.
실시예 CH
5-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00103
실시예 BQ와 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1211586-75-2) 및 B-2,1,3-벤즈옥사다이아졸-5-일-보론산(CAN 426268-09-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 48%, 338.0(M-H)-.
실시예 CI
5-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00104
무수 DMF(6 mL) 중의 에탄-1,2-다이올(301 mg, 270 μl, 4.84 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(232 mg, 4.84 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 무수 DMF(6 mL) 중의 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-피리딘카복실산(CAN 1012792-56-1; 0.590 g, 2.2 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온에서 보다 많은 나트륨 하이드라이드(106 mg, 2.2 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, DMF를 증발시켰다. 상기 잔류물을 물에 용해시키고, 3 M HCl를 사용해 pH = 3으로 산성화시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과 케익을 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(레프로플래쉬 액시도실-에스(ReproFlash Acidosil-S), 50g, 헵탄 중의 50 내지 100%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.27 g(41%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS(ESI): 292.1(M-H)-.
실시예 CJ
(R)-5-(4-클로로페닐)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00105
실시예 CI와 유사하게, 출발 물질로서 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-피리딘카복실산(CAN 1012792-56-1) 및 (3R)-테트라하이드로-3-푸란올(CAN 86087-24-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 88.1%, 318.1(M-H)-.
실시예 CK
5-(4-클로로-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-니코틴산의 제조
Figure 112013030261998-pct00106
실시예 CI와 유사하게, 출발 물질로서 6-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-피리딘카복실산(CAN 1012792-56-1) 및 테트라하이드로-3-푸란메탄올(CAN 15833-61-1)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 91.6%, 334.0833(M+H)+.
실시예 1
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-메톡시-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00107
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(100 mg, 0.3 mmol, 실시예 D)을 다이메틸포름아마이드(4 mL)에 용해시켰다. 아르곤 하에 이 교반된 용액에 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(107 mg, 0.3 mmol), N,N-다이이소프로필 에틸 아민(0.26 mL, 1.5 mmol) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민 하이드로클로라이드(55 mg, 0.3 mmol)를 차례대로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용매를 진공에서 제거하고(45℃), 상기 잔류물을 다이클로로메탄(5 mL) 및 2 N NaOH(1.5 mL) 중에서 5분 동안 분해시켰다. 혼합물을 10 g 켐엘루트(ChemElut)(배리안(Varian)) 상에 흡수시키고, 다이클로로메탄(70 mL)으로 용리하였다. 용매를 증발시키고, 갈색, 오일성 잔류물(160 mg)을 에틸 아세테이트/n-헵탄을 포함한 실리카 상의 크로마토그래피 구배로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(122 mg, 92%)로서 수득하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 93%, 442.0769(M+H)+.
실시예 2
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00108
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 454.1134(M+H)+.
실시예 3
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-에틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00109
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 3-에틸-5-이속사졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 440.0985(M+H)+.
실시예 4
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(1-프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00110
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 1-프로필-1H-피라졸-3-메탄아민(CAS 등록 번호. 1006333-47-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 453.1306(M+H)+.
실시예 5
5-(4-클로로-페닐)-N-(3-메톡시-이속사졸-5-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00111
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 442.079(M+H)+.
실시예 6
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00112
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 2-(1-메틸에틸)-4-티아졸-메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 80%, 470.902(M+H)+.
실시예 7
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-에틸-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00113
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 2-에틸-4-티아졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98%, 456.074(M+H)+.
실시예 8
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00114
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 2-(1-메틸에틸)-4-티아졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98%, 470.090(M+H)+.
실시예 9
5-(4-클로로-페닐)-N-(2-프로필-티아졸-4-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00115
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-3-피리딘카복실산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 2-프로필-4-티아졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99%, 470.090(M+H)+.
실시예 10
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(2-에틸-티아졸-4-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00116
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딘카복실산(CAS 등록 번호. 1018782-76-7) 및 2-에틸-4-티아졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99%, 428.119(M+H)+.
실시예 11
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(2-프로필-티아졸-4-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00117
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딘카복실산(CAS 등록 번호. 1018782-76-7) 및 2-프로필-4-티아졸메탄아민을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99%, 442.134(M+H)+.
실시예 12
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00118
실시예 1과 유사하게, 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 C-(5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(실시예 AI)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 93%, 479.035(M-H)-.
실시예 13
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00119
실시예 1과 유사하게, 4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(실시예 T) 및 [(5-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸]아민(CAS 등록 번호. 1082420-52-7)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 426.132(M+H)+.
실시예 14
5-(4-클로로-페닐)-N-(1-프로필-1H-피라졸-3-일메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00120
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 1-프로필-1H-피라졸-3-메탄아민(CAS 등록 번호. 1006333-47-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 96%, 453,29(M+H)+.
실시예 15
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00121
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 479.0355(M+H)+.
실시예 16
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00122
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(실시예 W) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 482.0446(M+H)+.
실시예 17
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00123
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(실시예 T) 및 (3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메탄 아민(CAS 등록 번호. 428507-31-7)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 426.1324(M+H)+.
실시예 18
4-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00124
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 H) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 453.0924(M+H)+.
실시예 19
4-(4-클로로페닐)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00125
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 5-메틸-3-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 154016-48-5)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 426.0822(M+H)+.
실시예 20
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00126
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카복실산(실시예 P) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 454.0888 (M+H)+.
실시예 21
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00127
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(실시예 T) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 454.0901(M+H)+.
실시예 22
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00128
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 AF) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 479.0355(M-H)-.
실시예 23
5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00129
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 3-메톡시-5-이속사졸-메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 443.1(M+H)+.
실시예 24
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00130
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 AG) 및 3-메톡시-5-이속사졸-메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 457.1(M+H)+.
실시예 25
4-(3,4-다이클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00131
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(3,4-다이클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(실시예 AA) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 477.0(M+H)+.
실시예 26
N-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00132
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 [(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아민(CAS 등록 번호. 1017785-44-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 458.0604(M+H)+.
실시예 27
4-(4-클로로페닐)-N-((5-이소프로필이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00133
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 5-(1-메틸에틸)-3-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 154016-49-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.5%, 454.1122(M+H)+.
실시예 28
4-(4-클로로페닐)-N-((5-사이클로프로필이속사졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00134
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 5-사이클로프로필-3-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 1060817-49-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.6%, 452.0979(M+H)+.
실시예 29
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00135
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실산(실시예 AG) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 455.1(M+H)+.
실시예 30
5-(4-클로로-페닐)-N-(5-사이클로프로필-이속사졸-3-일메틸)-6-사이클로프로필-메톡시-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00136
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-76-7) 및 5-아미노메틸-3 사이클로프로필이속사졸(CAS 등록 번호. 851434-73-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 424.1(M+H)+.
실시예 31
5-(4-클로로페닐)-N-((5-이소프로필이속사졸-3-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00137
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 5-(1-메틸에틸)-3-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 154016-49-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 454.1(M+H)+.
실시예 32
5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-N-((5-이소프로필이속사졸-3-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00138
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-76-7) 및 5-(1-메틸에틸)-3-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 154016-49-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, 426.2(M+H)+.
실시예 33
4-(4-클로로페닐)-N-((3-사이클로프로필이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00139
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 3-사이클로프로필-5-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 851434-73-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.6%, 452.0973(M+H)+.
실시예 34
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00140
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산(실시예 AO) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: 456.1(M+H) +.
실시예 35
(S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00141
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복실산(실시예 AQ) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAN 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: 496.1(M+H) +.
실시예 36
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00142
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실산(실시예 AG) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAN 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: 494.0(M-H) -.
실시예 37
(S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00143
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피콜린산(실시예 AR) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: 456.1(M+H) +.
실시예 38
(S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00144
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-5-(4-클로로페닐)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)니코틴산(실시예 AO) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS: 493.1(M-H) -.
실시예 39
4-(4-클로로페닐)-N-((5-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00145
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 936940-30-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 455.1092(M+H)+.
실시예 40
4-(4-클로로페닐)-N-((3-이소프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00146
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-메탄아민(CAN 936940-67-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.2%, 455.1099(M+H)+.
실시예 41
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00147
실온에서 다이메틸포름아마이드(4 mL, 건조됨) 중의 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M, 100 mg, 0.300 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸모폴린(CAS 번호. 109-02-4, 0.09 ml, 0.901 mmol), HBTU(CAS 번호. 94790-37-1, 171 mg, 0.450 mmol), 5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(캠브릿지(Chembridge), MFCD09864586, 52 mg, 0.300 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 농축시켜 조질 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(100-200 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리됨)로 정제하였다. 표제 화합물(91 mg, 66.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 96.8%, 454.6(M+H)+.
실시예 42
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00148
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 5-(1-메틸에틸)-3-이속사졸메탄아민(CAS 등록 번호. 154016-49-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99.1%, 455.2(M+H)+.
실시예 43
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00149
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸메탄아민(CAN. 543713-30-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100.0%, 455.2(M+H)+.
실시예 44
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00150
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(실시예 W) 및 3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸메탄아민(CAN 543713-30-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.43%, 455.0(M+H)+.
실시예 45
4-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((5-(트라이플루오로메틸)이속사졸-3-일)메틸)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00151
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(실시예 BG)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 480.0532(M+H)+.
실시예 46
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00152
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 C-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸아민 하이드로클로라이드(CAS 등록 번호. 944905-93-5; 실시예 AK)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100.0%, 482.0(M+H)+.
실시예 47
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-사이클로프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00153
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 AF) 및 3-사이클로프로필-5-이속사졸메탄아민(CAN 851434-73-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99.6%, 452.2(M+H)+.
실시예 48
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00154
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 3-사이클로프로필-1,2,4-옥사다이아졸-5-메탄아민(CAS 등록 번호. 428507-31-7)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.6%, 454.2(M+H)+.
실시예 49
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00155
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 3-사이클로프로필-5-이속사졸메탄아민(CAN 851434-73-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 92.9%, 453.2(M+H)+.
실시예 50
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00156
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAN 1018782-82-5) 및 5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(실시예 BF)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS: 478.0(M+H)+.
실시예 51
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00157
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-76-7) 및 5-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사다이아졸-3-메탄아민(CAN 936940-30-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, MS 472.2(M+H)+.
실시예 52
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-이소프로필-티아졸-4-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00158
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 AW) 및 2-(1-메틸에틸)-4-티아졸-메탄아민 다이하이드로클로라이드(CAN 1171981-10-4)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(피크 영역/EIC) 97.9%, 442.0(M+H)+.
실시예 53
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00159
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 AF) 및 5-(1-메틸에틸)-3-이속사졸메탄아민(CAN 154016-49-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.1%, 454.6(M+H)+.
실시예 54
N-((2-3급-부틸티아졸-4-일)메틸)-4-(4-클로로페닐)-5-(사이클로프로필메톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00160
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(사이클로프로필메틸옥시)-피리딘-2-카복실산(실시예 H) 및 2-(1,1-다이메틸에틸)-4-티아졸메탄아민(CAN 937656-81-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 456.1491(M+H)+.
실시예 55
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00161
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 AW) 및 5-(1-메틸에틸)-3-이속사졸메탄아민(CAN 154016-49-6)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(피크 영역/EIC) 98.2%, 426.4(M+H)+.
실시예 56
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-사이클로프로필-옥사졸-4-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00162
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 AW) 및 2-사이클로프로필-4-옥사졸메탄아민(실시예 BH)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.6%, 424.0(M+H)+.
실시예 57
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-사이클로프로필-티아졸-4-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00163
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 AW) 및 2-사이클로프로필-4-티아졸메탄아민(CAN. 1083299-53-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 95.5%, 440.2(M+H)+.
실시예 58
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00164
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 AW) 및 5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄아민 하이드로클로라이드(실시예 BF)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.8%, 452.4(M+H)+.
실시예 59
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00165
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAS 등록 번호. 1018782-82-5) 및 3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-메탄아민(실시예 BA)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS: 478.0(M+H)+.
실시예 60
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00166
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-메탄아민(실시예 BA)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS: 480.0(M)+.
실시예 61
4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00167
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(실시예 AA) 및 3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-메탄아민(실시예 BA)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS: 481.0(M+H)+.
실시예 62
4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00168
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(실시예 T) 및 3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-메탄아민(실시예 BA)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS: 453.1(M+H)+.
실시예 63
6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(2-3급-부틸-티아졸-4-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00169
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리딘-2-카복실산(실시예 AW) 및 2-(1,1-다이메틸에틸)-4-티아졸메탄아민(CAN 937656-81-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.7%, 456.0(M+H)+.
실시예 64
6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00170
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 6-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-피리딘 카복실산(실시예 AF) 및 3-(1-메틸에틸)-5-이속사졸메탄아민(CAN 543713-30-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100.0%, 454.4(M+H)+.
실시예 65
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(2-3급-부틸-티아졸-4-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00171
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 2-(1,1-다이메틸에틸)-4-티아졸메탄아민(CAS 등록 번호. 937656-81-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99.1%, 485.2(M+H)+.
실시예 66
5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-N-(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00172
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(사이클로프로필메톡시)-3-피리딘카복실산(CAN 1018782-76-7) 및 5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄아민(실시예 BF)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98%, 452.0975(M+H)+.
실시예 67
5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00173
실시예 41과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(실시예 M) 및 5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-메탄아민(실시예 BF)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI), 94.3%, 481.3(M+H)+.
실시예 68
(S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00174
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-4-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복실산(실시예 AQ) 및 3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-메탄아민(실시예 BA)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 495.0965(M+H)+.
실시예 69
(S)-6-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00175
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (S)-6-(4-클로로페닐)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복실산(실시예 AH) 및 2-피리딘메탄아민(CAN 3731-51-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 437.1(M+H)+.
실시예 70
4-(4-클로로페닐)-N-((2-사이클로프로필옥사졸-4-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00176
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리딘-2-카복실산(실시예 D) 및 2-사이클로프로필-옥사졸-4-메탄아민(실시예 BH)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 96.5%, 452.0987(M+H)+.
실시예 71
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((2-사이클로프로필티아졸-4-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00177
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BJ) 및 2-사이클로프로필-4-티아졸메탄아민(CAN 1083299-53-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 95.4%, 482.09(M+H)+.
실시예 72
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00178
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BJ) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 493.0523(M+H)+.
실시예 73
4-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00179
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 BM) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민(CAN 2763-94-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 456.0934(M+H)+.
실시예 74
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00180
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 BN) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민(CAN 2763-94-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 456.0938(M+H)+.
실시예 75
4-(3,4-다이메틸페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00181
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(3,4-다이메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 BO) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민(CAN 2763-94-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 436.1476(M+H)+.
실시예 76
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-N-((2-사이클로프로필티아졸-4-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00182
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 BN) 및 2-사이클로프로필-4-티아졸메탄아민(CAN 1083299-53-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 482.0911(M+H)+.
실시예 77
4-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00183
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(4-클로로-3-메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 BN) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 493.0499(M+H)+.
실시예 78
4-(3,4-다이메틸페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)피콜린아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00184
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 4-(3,4-다이메틸-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피콜린산(실시예 BO) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 475.1211(M+H)+.
실시예 79
5-p-톨일-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00185
5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드(실시예 BP; 100 mg, 223 μmol), p-톨일보론산(CAN 5720-05-8; 33 mg, 243 μmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(4 mg, 5.27 μmol) 및 Na2CO3(35 mg, 330 μmol)을 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 물(1.5 mL)과 합쳤다. 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하고, 냉각하고, 25 mL H2O에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수(1 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20g, 헥산 중의 0 내지 40%의 에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 48 mg(46%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS(ESI): 459.090(M-H)-.
실시예 80
5-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00186
실시예 83과 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드(실시예 BP) 및 B-(3-클로로-4-메틸페닐)-보론산(CAN 175883-63-3)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 493.0516(M+H)+.
실시예 81
5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00187
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BQ) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 97.1%, 497.0259(M-H)-.
실시예 82
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00188
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BR) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.8%, 497.0260(M+H)+.
실시예 83
5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00189
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-에틸페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BS) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 473.1054(M-H)-.
실시예 84
5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00190
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-2-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BT) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.6%, 497.0254(M-H)-.
실시예 85
5-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00191
실시예 83과 유사하게, 출발 물질로서 5-브로모-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드(실시예 BP) 및 B-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-보론산(CAN 196861-31-1)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 485.1016(M-H)-.
실시예 86
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00192
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BR) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민(CAN 2763-94-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 458.0537(M-H)-.
실시예 87
5-(4-시아노페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00193
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-시아노페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BU) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 470.2(M-H)-.
실시예 88
5-(4-클로로페닐)-N-((1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00194
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAN 1018782-82-5) 및 (1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)메탄아민(실시예 BW)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다, MS(EI) 465.3(M+H)+.
실시예 89
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00195
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BX) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI): 483.2(M+H)+.
실시예 90
5-(4-클로로페닐)-N-((3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00196
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(CAN 1018782-82-5) 및 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-메탄아민(CAN 90928-92-0)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 425.0644(M-H)-.
실시예 91
6-사이클로부톡시-5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00197
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 6-사이클로부톡시-5-(3,4-다이플루오로페닐)니코틴산(실시예 BZ) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 98.0%, 455.1(M+H)+.
실시예 92
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00198
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 CA) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 92.8%, 451.1(M-H)-.
실시예 93
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00199
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 CB) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 90.1%, 471.1(M+H)+.
실시예 94
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-사이클로부톡시-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00200
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 CC) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 93.8%, 467.1(M+H)+.
실시예 95
6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00201
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 6-(사이클로프로필메톡시)-5-(3,4-다이플루오로페닐)-니코틴산(실시예 CD) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100.0%, 455.1(M+H)+.
실시예 96
5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00202
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-니코틴산(실시예 CE) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 87.6%, 459.1(M+H)+.
실시예 97
5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00203
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-니코틴산(실시예 CF) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 473.0662(M-H)-.
실시예 98
5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00204
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(2-메톡시에톡시)니코틴산(실시예 CG) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 469.0893(M-H)-.
실시예 99
5-(3,4-다이플루오로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00205
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(3,4-다이플루오로페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)니코틴산(실시예 BX) 및 3-메톡시-5-이속사졸메탄아민(CAN 2763-94-2)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 84%, 407.9815(M+H)+.
실시예 100
5-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일-메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00206
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-5-일-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-니코틴산(실시예 CH) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; MS(ESI) 489.2(M+H)+.
실시예 101
5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-N-(피리딘-2-일메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00207
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-사이클로부톡시-니코틴산(실시예 CA) 및 2-피리딘메탄아민(CAN 3731-51-9)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 99.0%, 394.1(M+H)+.
실시예 102
5-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00208
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로페닐)-6-(2-하이드록시에톡시)니코틴산(실시예 CI) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100.0%, 443.1(M+H)+.
실시예 103
(R)-5-(4-클로로페닐)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00209
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 (R)-5-(4-클로로페닐)-6-(테트라하이드로푸란-3-일옥시)니코틴산(실시예 CJ) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 94.6%, 469.1(M+H)+.
실시예 104
(SR)-5-(4-클로로페닐)-6-((테트라하이드로푸란-3-일)메톡시)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00210
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-니코틴산(실시예 CK) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팍(ChiralPak) AD)로 분리하고, 30% 에탄올/n-헵탄(-) 거울상 이성질체를 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 483.1038(M+H)+;
Figure 112013030261998-pct00211
실시예 105
5-(4-클로로-페닐)-6-[(RS)-1-(테트라하이드로-푸란-3-일)메톡시]-N-(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-니코틴아마이드의 제조
Figure 112013030261998-pct00212
실시예 1과 유사하게, 출발 물질로서 5-(4-클로로-페닐)-6-(테트라하이드로-푸란-3-일메톡시)-니코틴산(실시예 CK) 및 3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-메탄아민(실시예 AK)을 사용하여 표제 화합물을 합성하고, 거울상 이성질체를 키랄 HPLC(키랄팍 AD)로 분리하고, 30% 에탄올/n-헵탄(+) 거울상 이성질체를 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역/ESI) 100%, 483.1038(M+H)+.
Figure 112013030261998-pct00213

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112014083373003-pct00214
    I
    상기 식에서,
    A1, A2 및 A3 중 둘은 N이고, A1, A2 및 A3 중 하나는 CH이고;
    R1은 C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬-C1-7 알킬, C1-7 알콕시-C1-7 알킬, 할로겐-C1-7 알킬 및 헤테로사이클일-C1-7 알킬[이때, 헤테로사이클일기는 비치환되거나 옥소로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 고리임]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R6은 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐이고;
    R3 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, C1-7 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 할로겐 또는 시아노이고;
    또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 카보사이클, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하며, 상기 카보사이클 또는 헤테로사이클은 비치환되고;
    R7 및 R7'는 수소이고;
    R8은, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C3-7 사이클로알킬-C1-7 알킬 또는 할로겐-C1-7 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R6이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R5가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R7 및 R7'가 수소인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R8이, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴기이며, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    5-원 헤테로아릴기가 옥사졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 티아졸일 및 [1,2,4]옥사다이아졸일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴기는 비치환되거나, C1-7 알킬, C1-7 알콕시, 할로겐, 할로겐-C1-7 알킬 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
    4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-사이클로프로필메톡시-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
    4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리다진-3-카복사마이드,
    (S)-5-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-6-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리다진-3-카복사마이드,
    4-(3,4-다이클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-2-카복사마이드,
    (S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-메톡시이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드,
    (S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복사마이드,
    (S)-6-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-이소프로필-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
    4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-이소프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-사이클로프로필-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
    4-(4-클로로-페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
    4-(4-클로로-페닐)-5-사이클로프로필메톡시-피리미딘-2-카복실산(3-트라이플루오로메틸-이속사졸-5-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(2-3급-부틸-티아졸-4-일메틸)-아마이드,
    5-(4-클로로-페닐)-6-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-피리다진-3-카복실산(5-트라이플루오로메틸-이속사졸-3-일메틸)-아마이드,
    (S)-4-(4-클로로페닐)-N-((3-(트라이플루오로메틸)이속사졸-5-일)메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피리미딘-2-카복사마이드, 및
    (S)-6-(4-클로로페닐)-N-(피리딘-2-일메틸)-5-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일옥시)피라진-2-카복사마이드.
  13. 죽상동맥 경화증, 말초 혈관 질환, 이상지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관계 질환, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    이상지질혈증, 죽상동맥 경화증 및 심혈관계 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 약학 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 제 1 항 및 제 5 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    염기성 조건 하에서, N,N'-카본일다이이미다졸(CDI), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1-[비스(다이메틸아미노)-메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리듐-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸(HOBT) 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로 이루어진 군으로부터 선택되는 커플링제의 도움으로, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 아민과 커플링시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure 112014083373003-pct00215
    II
    Figure 112014083373003-pct00216
    III
    상기 식에서,
    A1, A2, A3, R1 내지 R6, R7, R7' 및 R8은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제 13 항에 있어서,
    상기 심혈관계 질환이 협심증, 허혈, 허혈성 심장질환, 뇌졸중, 심근경색증, 재관류 손상, 혈관 재협착 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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