DE60010675T2 - Caspase inhibitoren und deren verwendung - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung liegt im Gebiet der medizinischen Chemie und betrifft neue Verbindungen, sowie Arzneimittel davon, die Caspasen hemmen, die Zellapoptose und Entzündungen vermitteln. Diese Erfindung betrifft ebenso deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Caspasewirkung in Verbindung gebracht werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Apoptose oder der programmierte Zelltod ist ein Hauptmechanismus, durch den Organismen unerwünschte Zellen entfernen. Die Deregulierung der Apoptose, entweder als übermäßige Apoptose oder das Nichtstattfinden, wird mit einer Reihe von Erkrankungen in Verbindung gebracht, wie Krebs, akute entzündliche und autoimmunologische Erkrankungen, ischämische Erkrankungen und bestimmte neurodegenerative Störungen (siehe allgemein Sciene, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663).
  • Caspasen sind eine Familie von Cysteinproteaseenzyme, die eine vermittelnde Schlüsselrolle bei den Signalwegen für die Apoptose und den Zellabbau einnehmen (Thornberry, Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103). Diese Signalwege variieren in Abhängigkeit vom Zelltyp und Stimulus, jedoch scheinen sich alle Apoptosewege an einen gemeinsamen Effektorweg anzunähern, was zur Proteolyse von Schlüsselproteinen führt. Caspasen sind sowohl an der Effektorphase des Signalwegs als auch weiter vorgeschaltet an seinem Beginn beteiligt. Die vorgeschalteten Caspasen, die an den Startereignissen beteiligt sind, werden aktiviert und aktivieren ihrerseits andere Caspasen, die an den späteren Phasen der Apoptose beteiligt sind.
  • Caspase-1, die erste identifizierte Caspase, ist auch unter dem Namen Interleukin Converting Enzyme oder "ICE" bekannt. Caspase-1 überführt das Vorläuferinterleukin-1β ("pIL-1β") durch spezifische Spaltung von pIL-1β zwischen Asp-116 und Ala-117 zu der proentzündlichen wirksamen Form. Neben Caspase-1 gibt es außerdem elf andere bekannte menschliche Caspasen, die alle spezifisch an Aspartylresten spalten. Ebenso wurde beobachtet, dass alle strenge Anforderungen für mindestens vier Aminosäuren an der N-terminalen Seite der Spaltungsstelle haben.
  • Die Caspasen wurden in Abhängigkeit von der Aminosäuresequenz, die bevorzugt ist oder in erster Linie erkannt wird, in drei Gruppen klassifiziert. Für die Gruppe von Caspasen, die die Caspasen 1, 4 und 5 einschließt, wurde gezeigt, dass sie hydrophobe aromatische Aminosäuren in Position 4 an der N-terminalen Seite der Spaltungsstelle bevorzugt. Eine andere Gruppe von Caspasen, die die Caspasen 2, 3 und 7 einschließt, erkennt Aspartylreste sowohl an der Position 1 als auch 4 an der N-terminalen Seite der Spaltungsstelle und vorzugsweise eine Sequenz von Asp-Glu-X-Asp. Eine dritte Gruppe, die die Caspasen 6, 8, 9 und 10 einschließt, lässt viele Aminosäuren in primären Erkennungssequenz zu, aber sie scheinen Reste mit verzweigten aliphatischen Seitenketten, wie Valin und Leucin, an der Position 4 zu bevorzugen.
  • Die Caspasen wurden auch entsprechend ihrer wahrgenommen Funktion gruppiert. Die erste Unterfamilie besteht aus den Caspasen-1 (ICE), 4 und 5. Von diesen Caspasen wurde gezeigt, dass sie an der proentzündlichen Cytokinprozessierung beteiligt sind und daher eine wichtige Rolle bei Entzündungen spielen. Caspase-1, das am besten untersuchte Enzym dieser Klasse, aktiviert durch proteolytische Spaltung den IL-1β-Vorläufer. Dieses Enzym spielt daher eine Schlüsselrolle bei der Entzündungsantwort. Caspase-1 ist auch an der Prozessierung des Interferon-gamma-Inducing-Factors (IGIF oder IL-18) beteiligt, der die Herstellung von Interferon-gamma, einem Schlüsselimmunregulator stimuliert, der die Antigenpräsentation, T-Zellenaktivierung und Zelladhäsion moduliert.
  • Die übrigen Caspasen bilden die zweite und dritte Unterfamilie. Diese Enzyme sind von zentraler Wichtigkeit bei den intrazellulären Signalwegen, die zur Apoptose führen. Eine Unterfamilie besteht aus den Enzymen, die an dem Beginn von Ereignissen beim Apoptoseweg beteiligt sind, einschließlich der Signalweitergabe von der Plasmamembran. Mitglieder dieser Unterfamilie schließen die Caspasen-2, 8, 9 und 10 ein. Die Enzyme der anderen Unterfamilie, die aus den Caspasen 3, 6 und 7 besteht, sind an den abschließenden nachgeschalteten Spaltungsereignissen beteiligt, die den systematischen Abbau und den Tod der Zelle durch Apoptose zur Folge haben. Caspasen, die an der vorgeschalteten Signalweitergabe beteiligt sind, aktivieren die nachgeschalteten Caspasen, die dann DNA-Repairmechanismen unbrauchbar machen, DNA fragmentieren, das Cytoskelett abbauen und letztlich die Zelle fragmentieren.
  • Die Kenntnis der Sequenz von vier Aminosäuren, die in erster Linie durch Caspasen erkannt werden, wurde verwendet, um Caspaseinhibitoren konstruieren. Es wurden reversible Tetrapeptid-Inhibitoren mit der Struktur CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2CO2H hergestellt, wobei P2 bis P4 eine optimale Aminosäurenerkennungsequenz darstellt und R einen Aldehyd, ein Nitril oder ein Keton bedeutet, das an die Cysteinsulfhydrylgruppe der Caspase binden kann. Rano and Thornberry, Chem. Biol. 4, 149-155 (1997); Mjalli, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 2689-2692 (1993); Nicholson et al. Nature 376, 37-43, (1995). Irreversible Inhibitoren auf der Grundlage der analogen Tetrapeptiderkennungssequenz wurden hergestellt, wobei R ein Acyloxymethylketon -COCH2OCOR' darstellt. R' wird durch einen optional substituierten Phenylrest, wie 2,6-Dichlorbenzoyloxyrest, veranschaulicht und R durch COCH2X, wobei X eine Abgangsgruppe, wie F oder Cl, ist. Thornberry et al., Biochemistry 33, 3934 (1994); Dolle et al., J. Med. Chem. 37, 563-564 (1994).
  • Die Nützlichkeit von Caspaseinhibitoren für die Behandlung einer Reihe von Erkrankungszuständen bei Säugern, die mit einem Anstieg der Zellapoptose verbunden sind, wurde gezeigt, indem peptidische Caspaseinhibitoren verwendet wurden. Zum Beispiel wurde in Nagermodellen gezeigt, dass Caspaseinhibitoren die Infarktgröße verringern und die Cardiomyocytenapoptose nach einem Myokardinfarkt hemmen, dass sie das Läsionsvolumen und das neurologische Defizit als Folge eines Schlaganfalls verringern, dass sie die posttraumatische Apoptose und das neurologische Defizit bei traumatischen Hirnverletzungen verringern, dass sie bei der Behandlung von fulminanten Leberzerstörungen wirksam sind und dass sie das Überleben nach einem endotoxischen Schock verbessern. Yaoita et al., Circulation, 97, 276 (1998); Endres et al., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, 18, 238, (1998); Cheng et al., J. Clin. Invest., 101, 1992 (1998); Yakovlev et al., J. Neuroscience, 17, 7415, (1997); Rodriguez et al., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996); Grobmyer et al., Mol. Med., 5, 585, (1999).
  • Im Allgemeinen sind die vorstehend beschriebenen Peptidinhibitoren sehr wirkungsvoll gegen einige der Caspaseenzyme. Jedoch hat sich diese Wirksamkeit nicht bei allen Zellmodellen für Apoptose widergespiegelt. Zusätzlich sind Peptidinhibitoren typischerweise dadurch charakterisiert, dass sie unerwünschte pharmakologische Eigenschaften haben, wie schwache orale Absorption, schwache Stabilität und raschen Metabolismus. Plattner und Norbeck, in Drug Discovery Technologies, Clark und Moos, Hrsg. (Ellis Horwood, Chichester, England, 1990).
  • In der Erkenntnis, dass es notwendig ist, die pharmakologischen Eigenschaften der peptidischen Caspaseinhibitoren zu verbessern, wurden kleinere Peptidinhibitoren hergestellt.
  • WO 99/18781 (Cytovia) beschreibt Dipeptidinhibitoren des apoptischen Zelltods mit der Struktur
    Figure 00030001
    wobei R1 eine N-terminale Schutzgruppe darstellt; AA einen Rest einer natürlichen α-Aminosäure oder β-Aminosäure darstellt; R2 H oder einen Rest CH2R4 darstellt, in dem R4 eine elektronegative Abgangsgruppe bedeutet; und R3 einen Alkylrest oder H darstellt, mit der Maßgabe, dass AA kein His, Tyr, Pro oder Phe darstellt.
  • Es wurde ebenfalls über nicht-peptidische Caspase-1-Inhibitoren berichtet. US-Patent 5,756,466 (Bemis et al.); Dolle et al., J. Med. Chem., 39, 2438 (1996); Dolle et al., J. Med. Chem., 40, 1941 (1997).
  • WO 98/16502 (Warner-Lambert) beschreibt ICE (Caspase-1)-Inhibitoren mit der Struktur
    Figure 00040001
    wobei R1 unter anderem einen R3CO-Rest darstellt, in dem R3 unter anderem einen C1-C6-Alkylrest, Arylrest, Heteroarylrest, -(CHR)n-Arylrest und -(CHR)n-Heteroarylrest bedeutet, und R2 aus verschiedenen Gruppen ausgewählt ist.
  • EP 623 592 (Sterling) beschreibt ICE (Caspase-1)-Inhibitoren mit der Struktur
    Figure 00040002
    wobei R1 einen Arylrest und einen Heteroarylrest umfasst; A eine Aminosäure darstellt; n 0-4 ist; m 0 oder 1 ist; und R2 einen Arylrest darstellt.
  • WO 97/24339 (Ono) beschreibt ICE (Caspase-1)-Inhibitoren mit der Struktur
    Figure 00040003
    wobei R1 einen Arylrest und einen Heteroarylrest umfasst; AA1 und AA2 Einfachbindungen oder Aminosäurereste bedeuten; Tet einen Tetrazolring darstellt; Z einen Alkylenrest, einen Alkenylenrest, O, S usw. darstellt; und E ein H, einen Alkylrest usw. darstellt.
  • Obwohl über eine Anzahl von Caspaseinhibitoren berichtet wurde, ist es nicht klar, ob sie die passenden pharmakologischen Eigenschaften haben, um therapeutisch geeignet zu sein. Daher besteht eine fortgesetzte Notwendigkeit für niedermolekulare Caspaseinhibitoren, die wirksam und stabil sind, und Membranen durchdringen, um eine wirksame Hemmung der Apoptose in vivo bereitzustellen. Solche Verbindungen wären für die Behandlung der vorstehend erwähnten Erkrankungen, bei denen Caspaseenzyme eine Rolle spielen, außerordentlich geeignet.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen und Arzneimittel daraus als Inhibitoren von Caspasen, insbesondere von Caspase-8 und Caspase-9 sowie der zellulären Apoptose, wirksam sind. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
    Figure 00050001
    wobei R1, R2 und X wie nachstehend beschrieben sind. R2 ist eine nicht-peptidische Einheit und daher sind die vorliegenden Caspaseinhibitoren nicht-peptidisch. Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in denen R1 COOH bedeutet, R2 einen Arylrest darstellt und X F darstellt.
  • Es wird erwartet, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen verbessertes Eindringen in die Zelle und verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen und als Folge ihrer Wirkungsstärke eine verbesserte Wirksamkeit gegen Erkrankungen, bei denen Caspasen beteiligt sind.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt neue Verbindungen sowie pharmazeutisch verträgliche Derivate davon bereit, die als Inhibitoren von Caspasen, insbesondere von Caspase-8 und Caspase-9 sowie der zellulären Apoptose, wirksam sind. Diese Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen (I) für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von durch Caspase vermittelter Erkrankungen in Säugern. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel I:
    Figure 00050002
    wobei X F oder Cl darstellt;
    R1 COOH, COO(Alkyl) oder einen dazu isosteren Rest darstellt und
    R2 einen Arylrest darstellt.
  • Wie hier verwendet und sofern nicht anders angegeben, bezeichnet die Bezeichnung "Aryl" einen substituierten oder unsubstituierten, monocyclischen oder bicyclischen, fünf- bis zehngliedrigen Ring carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Reste. Solche Reste umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Phenyl-, Naphthyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Indolizinyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Indolinyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Indazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl-, Purinyl-, Chinolizinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Cinnolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, 1,8-Naphthyridinyl-, Pteridinyl-, Tetrazolyl- und Chromanylreste.
  • Zu optionalen Substituenten an dem Arylring gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Halogen-, Alkyl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyaryl-, Halogenalkyl-, Halogenalkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyl-, Alkylcarbonyl-, Alkylcarbonylamino-, Alkylcarbonylalkylamino-, Alkylamino-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkylthioreste, Cyanogruppe, und zwei beliebige benachbarte Reste, die zusammengenommen gegebenenfalls einen annellierten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Ring mit null bis zwei Heteroatomen bilden.
  • Wie hier verwendet sollen, sofern nicht anders angegeben, die folgenden Definitionen angewendet werden. Die Bezeichnung "Alkyl" und "Alkoxy" alleine oder als Teil einer größeren Einheit sollen sowohl geradkettige als auch verzweigte Ketten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen einschließen. Die Bezeichnungen "Halogenalkyl" und "Halogenalkoxy" bedeuten einen Alkyl- oder Alkoxyrest, der, wie es der Fall sein kann, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. Die Bezeichnung "Heteroatom" bedeutet N, O oder S und soll jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel sowie die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffatoms einschließen.
  • Isostere oder bioisostere Verbindungen von Carbonsäuren und Estern sind eine Folge des Austauschs von einem Atom oder einer Gruppe von Atomen, wobei eine neue Verbindung mit ähnlichen biologischen Eigenschaften wie die ursprüngliche Carbonsäure oder Ester entsteht. Der bioisosterische Ersatz kann physikalisch-chemisch oder topologisch begründet sein. Ein Beispiel für einen isosteren Ersatz für eine Carbonsäure ist CONHSO2(Alkyl), wie CONHSO2Me.
  • Figure 00070001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R1 COOH darstellt, sind gamma-Ketosäuren, die in Lösung, wie vorstehend aufgeführt, entweder in der offenen Form 1 oder der cyclisierten Hemiketalform 2 vorliegen können. Die hier angegebene Darstellung einer isomeren Form bedeutet, dass die andere eingeschlossen ist.
  • Desgleichen ist für einen Fachmann offensichtlich, dass bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in verschiedenen tautomeren Formen oder hydratisierten Formen vorliegen, alle solche Formen von Verbindungen sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten die hier dargestellten Strukturen auch, dass alle stereochemischen Formeln der Struktur eingeschlossen sind, d.h. die R- und S-Konfiguration für jedes asymmetrische Zentrum. Daher sind einzelne stereochemische Isomere ebenso wie enantiomere und diastereomere Gemische der vorliegenden Verbindungen im Umfang der Erfindung eingeschlossen. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten die hier dargestellten Strukturen auch, dass Verbindungen eingeschlossen sind, die sich nur durch das Vorhandensein von einem oder mehreren isotopisch angereicherten Atomen unterscheiden. Zum Beispiel sind Verbindungen mit den vorliegenden Strukturen, mit der Ausnahme, dass ein Wasserstoffatom durch ein Deuterium oder Tritium ersetzt ist oder ein Kohlenstoffatom durch ein 13C- oder 14C-angereichertes Kohlenstoffatom ersetzt ist, im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel I mit einem oder mehreren, am meisten bevorzugt allen der folgenden Merkmale: (a) R1 ist COOH; (b) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Phenylrest, Naphthylrest, oder einem fünf-, sechs-, neun- oder zehngliedrigen Heteroarylrest mit einem oder zwei Heteroatomen; und/oder (c) X ist F.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Allgemeinen nach Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten für analoge Verbindungen bekannt sind, und wie sie durch das nachstehende allgemeine Schema I und die nachstehend aufgeführten Herstellungsbeispiele veranschaulicht werden.
  • Schema I
    Figure 00080001
  • Der Ausgangsaminoalkohol 1 kann nach dem Verfahren von Revesz et al. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9693 erhalten werden. Die Behandlung von 1 gemäß dem Schritt (a) mit einer passend substituierten Carbonsäure, R2COOH, in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, 1-Hydroxybenzotriazol und Dimethylaminopyridin stellt das Hydroxyamid 2 bereit. Die Dess-Martin-Oxidation von 2 (Schritt b) liefert das Ketoamid 3, von dem die Estergruppe mit TFA (Schritt c) entfernt werden kann, wobei die gewünschte Carbonsäure 4 erhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind konstruiert worden, um Caspasen, die die Apoptose unterstützten, direkt oder indirekt zu hemmen. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen bezüglich ihrer Fähigkeit, die Caspasewirkung und die Apoptose zu hemmen, getestet werden. Es sind Tests für jede der Wirkungen im Fachgebiet bekannt und nachstehend ausführlich in dem Testabschnitt beschrieben.
  • Nach einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie vorstehend beschrieben, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Wenn pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesen Zusammensetzungen verwendet werden, stammen diese Salze vorzugsweise von anorganischen oder organischen Säuren oder Basen. Zu diesen Säuresalzen gehören die Folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphersulfonat, Cyclopentapropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Pamoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenyl-Propionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Die Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin, sowie Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.
  • Die basischen stickstoffhaltigen Gruppen können auch mit solchen Mitteln, wie niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und iodiden; und Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden, quarternisiert werden. Dadurch werden wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte erhalten.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Träger, die in diesen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Ionenaustauscher, Tonerde, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, wie menschliches Serumalbumin, Puffersubstanzen, wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Mischungen von partiellen Glyceriden von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte, wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumtrisilikat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Cellulosebasis, Polyethylenglykol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglykol und Wollfett.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Verabreichung an einen Säuger, vorzugsweise einen Menschen, formuliert.
  • Solche erfindungsgemäße, pharmazeutisch verträgliche Zusammensetzungen können oral, parenteral, durch ein Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Die Bezeichnung "parenteral", wie sie hier verwendet wird, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathecael, intrahepatische, intraläsionale und intracraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
  • Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können eine wässrige oder ölige Suspension sein. Diese Suspensionen können nach Techniken, die im Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Netzmitteln und Suspensionsmittel formuliert werden. Die injizierbare sterile Zubereitung kann eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den verträglichen Trägern und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich können sterile, nicht flüchtige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden. Für diesen Zweck kann jedes milde nicht flüchtige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren, wie Oleinsäure und ihre Glyceridderivate sind für die Herstellung von Injectabilia geeignet, ebenso wie natürliche, pharmazeutisch verträgliche Öle, wie Olivenöl, Rizinusöl, insbesondere in deren polyoxyethylierten Formen. Die Öllösungen oder -suspensionen können ebenso ein langkettiges Alkoholverdünnungsmittel oder -dispersionsmittel enthalten, wie Carboxymethylcellulose oder ähnliche Dispersionsmittel, die üblicherweise bei der Formulierung von pharmazeutisch verträglichen Darreichungsformen, einschließlich Emulsionen und Suspensionen, verwendet werden. Andere üblicherweise verwendete, oberflächenaktive Mittel, wie Tweens, Spans und andere Emulsionsmittel oder Verstärker der Bioverfügbarkeit, die üblicherweise bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Feststoffen, Flüssigkeiten oder anderen Darreichungsformen verwendet werden, können zum Zweck der Formulierung verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral in jeder oral verträglichen Darreichungsform verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung gehören zu Trägern, die üblicherweise verwendet werden, Lactose und Maisstärke. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, werden ebenso typischerweise zugegeben. Für die orale Verabreichung in einer Kapselform umfassen die geeigneten Verdünnungsmitteln Lactose und getrocknete Maisstärke. Wenn für die orale Verwendung wässrige Suspensionen erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulsions- und Suspensionsmitteln kombiniert. Falls erwünscht, können ebenfalls bestimmte Süßungs-, Geschmacks- oder Färbemittel zugegeben werden.
  • In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können hergestellt werden, indem das Mittel mit einem geeigneten nicht-reizenden Excipienten gemischt wird, der bei Raumtemperatur fest aber bei Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum zur Freisetzung des Arzneistoffs schmelzen wird. Zu solchen Materialien gehören Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Gebiete oder Organe einschließt, die ohne weiteres durch eine topische Anwendung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen werden ohne weiteres für jedes dieser Gebiete oder Organe hergestellt.
  • Die topische Anwendung für den unteren Intestinaltrakt kann durch eine rektale Zäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder durch eine geeignete Klistierformulierung bewirkt werden. Topische transdermale Pflaster können ebenfalls verwendet werden.
  • Für topische Anwendungen können die Arzneimittel zu einer geeigneten Salbe formuliert werden, die den in einem oder mehreren Trägern suspendierten oder gelösten Wirkstoff enthält. Träger für die topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Mineralöl, Paraffinöl, Vaselinum album, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylenverbindung, emulgierbares Wachs und Wasser. In einer anderen Ausführungsform können die Arzneimittel zu einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, die den in einem oder mehreren Trägern suspendierten oder gelösten Wirkstoff enthält. Zu geeigneten Trägern gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser.
  • Für die ophthalmische Verwendung können die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, auf einen bestimmten pH-Wert eingestellter steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer, auf einen bestimmten pH-Wert eingestellter steriler Kochsalzlösung entweder mit oder ohne einem Konservierungsmittel, wie Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. In einer anderen Ausführungsform können für ophthalmische Verwendungen die Arzneimittel in einer Salbe wie Vaselin formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch durch ein nasales Aerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden nach Techniken, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung bekannt sind, hergestellt und können als Lösung in Kochsalzlösungen, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsmitteln, Unterstützer der Absorption zur Steigerung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenwasserstoffen und/oder anderen herkömmlichen Lösungs- oder Dispersionsmitteln hergestellt werden.
  • Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen sind besonders für therapeutische Anwendungen geeignet, die mit durch Caspase vermittelte Erkrankungen in Bezug stehen, wie diejenigen, die mit anomal hoher Apoptose verbunden sind. Zu solchen Erkrankungen gehören Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung, Rückenmarksverletzung, Meningitis, Alzheimersche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Erkrankung (Chorea Huntigton), Kennedy-Syndrom, Prionenerkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Myocardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz und verschiedenen anderen Formen von akuten und chronischen Herzerkrankungen, Atherosklerose, Altern, Verbrennungen, Organtransplantatabstoßung, Graft-Versus-Host-Erkrankung, Hepatitis B, C, G, verschiedenen Formen von Lebererkrankungen, einschließlich akuter alkoholischer Hepatitis, Gelbfieber, Dengue-Fieber, japanischer Encephalitis, Glomerulonephritis, Nierenerkrankung, H. pylori-assoziiertem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, HIV-Infektion, Tuberkulose, Alopecia, Diabetes, Sepsis, Bakterienruhr, Uveitis, entzündliche Peritonitis, Pancreatitis, Erythema, Sklerodermie, chronischer Thyroiditis, Basedow-Krankheit, Autoimmungastritis, autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunneutropenie, Thrombozytopenie, HIV-assoziierte Encephalitis, Myasthenia gravis, Dünndarmischämie bei Erkrankung oder nach Operationen, Psoriasis, atopische Dermatitis, Myelodysplasie-Syndrom, akute und chronische myeloische Leukämie, metastasisches Melanom, Kaposi-Sarkom und Wiscott-Aldrich-Syndrom. Die Verbindungen und Zusammensetzungen sind ebenfalls für die Behandlung von Komplikationen geeignet, die mit Koronararterien-Bypasstransplantaten verbunden sind sowie als eine Komponente der Immuntherapie für die Behandlung von verschiedenen Krebsformen.
  • Die Menge der in den vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung sollte ausreichend sein, um, wie durch einen der in den Beispielen beschriebenen Tests gemessen, einen messbaren Rückgang der Schwere der Erkrankung oder der Caspasewirkung und/oder der Zellapoptose zu bewirken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch für Verfahren zum Zellschutz, wie sie für eine Organtransplantation benötigt wird, oder für den Schutz von Blutprodukten geeignet. Es wurde über ähnliche Verwendungen von Caspaseinhibitoren berichtet (Schierle et al., Nature Medicine, 1999, 5, 97). Das Verfahren umfasst die Behandlung der zu schützenden Zellen oder des Gewebes mit einer Lösung, die den Caspaseinhibitor enthält. Die benötigte Menge an Caspaseinhibitor wird von der Wirksamkeit des Inhibitors für einen gegebenen Zelltyp und die Länge der Zeit abhängen, die erforderlich ist, die Zellen vor dem apoptotischen Zelltod zu schützen.
  • In einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen einen weiteren Arzneistoff enthalten. Zu solchen Mitteln gehören, sind jedoch nicht darauf beschränkt, thrombolytische Mittel, wie Gewebe-Plasminogenaktivator und Streptokinase. Wenn ein zweites Mittel verwendet wird, kann das zweite Mittel entweder als eine getrennte Darreichungsform oder als Teil einer Einzeldosierungsform mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Es versteht sich ebenfalls, dass ein spezifisches Dosierungs- und Behandlungsschema für jeden einzelnen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängig ist, einschließlich der Wirksamkeit der spezifisch verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneimittelkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes sowie der Schwere der bestimmten, zu behandelnden Erkrankung. Die Menge des Wirkstoffes wird auch von der einzelnen Verbindung und, falls vorhanden, anderer Arzneistoffe in der Zusammensetzung abhängen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung der Verbindungen (I) für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung eines Säugers mit einer der vorstehend erwähnten Erkrankungen bereit, die den Schritt der Verabreichung einer vorstehend beschriebenen, pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung an diesen Säuger umfasst. Bei dieser Ausführungsform kann, falls dem Patient ebenfalls ein anderes Arzneimittel oder Caspaseinhibitor verabreicht wird, die Verabreichung zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Einzeldosierungsform oder als eine getrennte Darreichungsform erfolgen. Wenn sie als eine getrennte Darreichungsform verabreicht werden, kann der andere Caspaseinhibitor oder das Mittel vor der, zur gleichen Zeit wie die oder nachfolgend auf die Verabreichung einer pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthält, erfolgen.
  • Damit diese Erfindung vollständig verstanden wird, werden die folgenden Herstellungs- und Testbeispiele bekannt gegeben. Beispiel 1 3-Benzoylamino-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00130001
    Schritt A: 3-Benzoylamino-5-fluor-4-oxopentansäure-tert.butylester
    Figure 00130002
  • 1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benzodioxol-3(1H)-on (273 mg, 0,64 mmol) wurde auf einmal zu einer gerührten Lösung aus 3-Benzoylamin-5-fluor-4-hydroxypentansäure-tert.butyl ester (100 mg, 0,32 mmol) (hergestellt aus Benzoesäure und 3-Amino-5-fluor-4-hydroxypentansäure-tert.butylester unter Verwendung von Standardkupplungsverfahren z.B. HOBT, DMAP und EDC) in trockenem Dichlormethan (DCM) (2 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde innerhalb von 16 Stunden auf Raumtemperatur (RT) gebracht, mit EtOAc verdünnt, dann in ein 1:1-Gemisch einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumthiosulfatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde erneut mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie (30% EtOAc in Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung als eines farbloses Gummi erhalten wurde (94 mg, 95%):
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (2H, m), 7,50 (4H, m), 5,2 (3H, m), 2,95 (2H, m), 1,45 (9H, s);
    13C-NMR (CDCl3) δ: 203,19, 203,02, 171,02, 167,57, 133,54, 133,04, 132,60, 129,16, 127,97, 127,53, 85,52, 83,70, 82,80, 53,13, 53,03, 36,63, 36,61, 28,44, 28,37;
    19F-NMR (CDCl3) δ: -232,09 (t, J 49 Hz).
  • Stufe B: 3-Benzoylamino-5-fluor-4-oxopentansäure
  • Trifluoressigsäure (TFA) (10 ml) wurde zu einer gerührten, eiskalten Lösung des vorstehend hergestellten 3-Benzoylamino-5-fluor-4-oxopentansäure-tert.butylesters (600 mg, 1,94 mmol) in trocknem DCM (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 0,5 Stunden und dann bei RT 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde erneut in trockenem DCM gelöst. Dieses Verfahren wurde mehrere Male wiederholt, um überschüssige TFA zu entfernen. Das erhaltene Gummi wurde mit Et2O verrieben. Das Filtrieren der erhaltenen Suspension ergab die Titelverbindung als ein fein verteiltes weißes Pulver (333 g, 68%):
    1H-NMR (DMSO) δ: 12,6 (1H, br s), 8,8 (1H, br m), 7,85 (2H, m), 7,50 (3H, m), 4,90 (2H, m), 4,80(1H, m), 2,80 (2H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 166,97, 133,72, 132,05, 128,70, 127,83, 52,64, 34,58;
    19F-NMR (DMSO) δ: -226,66 (m), -230,34 (m), -232,24 (m);
    beschl. Masse: berechnet 254,0828, gefunden 254,0793. Beispiel 2 5-Fluor-3-(3-methylbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00140001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1739, 1668, 1652;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,4 (3H, s), 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,4-9,0 (1H, m), 12,3-12,8 (1H, br s);
    13C-NMR (DMSO) δ: 21,27, 32,86, 34,58, 48,01, 52,55, 83,58, 85,35, 125,00, 125,03, 128,23, 128,33, 128,58, 128,64, 132,47, 132,66, 133,59, 134,03, 137,94, 138,03, 166,80, 167,02, 167,10, 172,14, 173,47, 202,98, 203,13;
    19F-NMR (DMSO) δ: -226,75 (t), -230,5 (t), -232,25 (t);
    beschl. Masse: berechnet 268,098511, gefunden 268,098892. Beispiel 3 5-Fluor-3-(4-methylbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00150001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1771, 1739, 1632;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,4 (3H, s), 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,3 (2H, m), 7,8 (2H, m), 8,4-9,0 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 21,34, 32,85, 34,60, 52,50, 83,57, 85,38, 127,83, 127,.87, 129,17, 129,23, 130,78, 141,86, 142,09, 166,75, 166,79, 166,85, 172,14, 173,47, 203,03, 203,17, 203,60;
    19F-NMR (DMSO) δ: -226,75 (t), -230,5 (t), -232,25 (t);
    beschl. Masse: berechnet 268,098511, gefunden 268,098793. Beispiel 4 3-(2-Chlorbenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00150002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3347, 2930, 1744, 1731, 1630, 1541;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,64-2,95 (2H, m), 4,47-4,61 (0,7H, m), 4,67-4,89 (1H, m), 5,23-5,44 (1,3H, m), 7,39-7,53 (4H, m), 8,67, 9,00, 9,06 (1H, 3 x d, J 8,0, 8,0, 7,0 Hz)
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,69, 34,68, 47,79, 52,42, 53,07, 81,47, 83,56 (d, J 179 Hz), 127,37, 127,47, 129,26, 129,34, 129,98, 130,19, 130,29, 130,35, 131,41, 131,55, 136,06, 136,45, 136,48, 166,66, 166,93, 167,04, 171,99, 173,24, 173,89, 202,40, 202,54;
    19F-NMR (DMSO) δ: -226,57 (t), -230,40 (t), -232,33 (t);
    beschl. Masse MH+: berechnet 288,0439, gefunden 288,0436. Beispiel 5 3-(3-Chlorbenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00160001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3320, 1781, 1742, 1643, 1533;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,63-2,95 (2H, m), 4,43-4,60 (0,7H, m), 4,74-4,93 (1H, m), 5,21-5,39 (1,3H, m), 7,51-7,55 (1H, m), 7,66-7,81 (1H, m), 7,81-7,96 (2H, m), 8,69, 8,94, 9,05 (1H, 3 x d, J 8,0, 8,0, 7,0 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 33,35, 34,98, 35,11, 48,75, 53,09, 53,70, 81,91, 82,38, 84,10 (d, J 179 Hz), 127,21, 128,13, 131,24, 131,29, 132,26, 132,43, 134,01, 134,06, 136,10, 136,53, 136,59, 165,84, 166,03, 166,11, 172,55, 173,85, 174,91, 203,30, 203,45. Beispiel 6 3-(4-Chlorbenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00160002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3299, 1774, 1735, 1637, 1596, 1534, 1487;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,57-2,95 (2H, m), 4,40-4,59 (0,7H, m), 4,73-4,92 (1H, m), 5,17-5,38 (1,3H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 7,86-7,96 (2H, m), 8,63, 8,90, 9,01 (1H, 3 x d, J 8, 8, 7 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 33,33, 35,01, 48,66, 53,06, 53,65, 81,90 (d, J 176 Hz), 82,34 (d, J 178 Hz), 84,11 (d, J 178 Hz), 129,28, 129,35, 130,29, 130,31, 132,83, 133,25, 133,36, 137,26, 137,45, 166,24, 166,37, 166,46, 172,59, 173,9, 174,94, 203,40, 203,54. Beispiel 7 3-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00170001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 2981, 1708, 1638, 1538, 1033;
    1H-NMR (CD3OD) δ: 2,66-3,28 (2H, m), 4,41-5,35 (5H, m), 7,57-8,01 (3H, m);
    13C-NMR (CD3OD) δ: 33,0, 33,7, 33,8, 34,2, 48,7, 51,3, 52,9, 52,9, 80,7 (d, J 176,8 Hz), 81,6 (d, J 177,1 Hz), 82,4 (d, J 178,5 Hz), 84,5 (d, J 181,6 Hz), 127,3, 129,8, 130,8, 130,9, 132,6, 132,7, 132,8, 133,8, 134,2, 134,9, 135,0, 135,6, 135,7, 136,0, 136,2, 166,7, 166,8, 166,9, 167,2, 172,9, 174,0,174,4,174,5, 203,1 (d, J 15,7 Hz).
  • Beispiel 8 3-(3,5-Dichlorbenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00170002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3302, 1747, 1706, 1647, 1523;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,65-2,98 (2H, m), 4,42-4,54 (0,6H, m), 4,74-4,94 (1H, m), 5,17-5,40 (1,4H, m), 7,83-7,96 (3H, m), 8,85, 9,05, 9,17 (1H, 3d), 12,39 (1H, br s);
    MS (FAB +ve, HR): berechnet für C12H10Cl2FNO4 (MH+) 322,0049, gefunden 322,0044. Beispiel 9 5-Fluor-3-(2-fluorbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00170003
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3204, 1785, 1645, 1612, 1530;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,68-3,25 (2H, m), 4,45-4,57 (0,6H, bd), 4,83-4,90 (1H, s), 5,24-5,36 (1,4H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,64-7,67 (1H, m), 7,96, 8,38, 8,83 (1H, 3 x br s);
    13C-NMR (DMSO) δ: 39,76, 53,17, 85,78 (d), 117,17 (d), 123,7, 125,42 (d), 131,08, 133,82 (d), 158,91 (d), 164,85, 172,60, 203,07;
    MS (FAB +ve, HR): berechnet für C12H12F2NO4 (MH+) 272,0734, gefunden 272,0730. Beispiel 10 5-Fluor-3-(3-fluorbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00180001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Glas erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3315, 1785, 1740, 1645, 1587, 1352;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,58-2,99 (2H, m), 4,45-4,57 (0,7H, m), 4,74-4,93 (1H, s), 5,18-5,75 (1,3H, m), 7,41-7,88 (4H, m), 8,64, 8,93, 9,02 (1H, 3 x d, J 8, 8, 7 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,84, 34,48, 34,61, 43,75, 52,08, 53,19, 81,39, 83,59, 85,37 (d, J 175 Hz), 135,83, 135,88, 135,95, 136,33, 136,40, 136,48, 161,06 (d, J 240), 165,48, 165,61, 166,78, 171,03, 172,04, 173,35, 174,40, 202,50, 202,65, 202,96, 202,81;
    MS (FAB +ve, HR): berechnet für C12H12F2NO4 (MH+) 272,0734, gefunden 272,0730. Beispiel 11 5-Fluor-3-(4-fluorbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00180002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3387, 3073, 1773, 1633, 1602, 1539, 1503;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,68-2,96 (2H, m), 4,44-4,7 (0,7H, m), 4,79-4,90 (1H, m), 5,17-5,38 (1,3H, m), 7,31-7,35 (2H, m), 7,82-7,99 (1H, m), 8,56, 8,85, 8,98 (1H, 3 x d, J 8,0, 8,0, 7,0 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 33,36, 34,17, 35,16, 48,61, 52,99, 53,66, 81,93, 82,35, 84,10 (d), 116,03 (d), 116,10 (d), 130,58, 130,61, 130,99, 131,05, 131,08, 131,14, 163,69 (d), 163,79 (d), 166,27, 166,45, 172,58, 173,91, 174,94, 203,43, 203,58;
    MS (FAB +ve, HR): berechnet für C12H12F2NO4 (MH+) 272,0734, gefunden 272,0743. Beispiel 12 5-Fluor-4-oxo-3-(3-trifluormethylbenzoylamino)pentansäure
    Figure 00190001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1741, 1712, 1644;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,7 (1H, m), 8,0 (1H, m), 8,1-8,3 (2H, m), 8,8-9,3 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 31,72, 33,30, 33,45, 52,13, 54,09, 80,25, 80,72, 82,00, 82,46, 84,24, 112,08, 121,79, 123,11, 123,15, 124,50, 127,21, 127,33, 127,89, 128,15, 128,21, 128,47, 128,53, 128,79, 133,34, 133,76, 133,83, 157,31, 157,68, 164,19, 164,36, 164,42, 170,90, 172,17, 173,30, 201,61, 201,75. Beispiel 13 5-Fluor-3-(4-trifluormethylbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00190002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1772,3, 1739,6, 1644,1;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,8 (2H, m), 8,1 (2H, m), 8,8-9,2 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,88, 34,50, 34,62, 48,29, 52,64, 53,26 81,40, 81,88, 83,15, 83,62, 85,40, 122,91, 125,62, 125,73, 125,77, 125,81, 128,77, 128,81, 131,45, 131,62, 131,77, 131,94, 132,08, 137,42, 137,84, 165,68, 165,83, 165,89, 172,05, 173,35, 174,37, 202,77, 202,92. Beispiel 14 3-(Biphenyl-3-carboxamido)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00200001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1778,0, 1745,7, 1639,7;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 7,4-8,0 (8H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,6-9,2 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,93, 34,60, 52,60, 53,23, 81,49, 81,89, 83,24, 83,60, 83,65, 85,38, 125,94, 125,97, 126,01, 128,21, 129,40, 129,72, 129,77, 130,10, 130,27, 134,27, 134,72, 134,81, 139,80, 139,86, 140,61, 140,67, 166,73, 166,85, 166,91, 172,12, 173,40, 174,47, 202,91, 203,05;
    MS (FAB +ve, HR): berechnet für C18H16FNO4 (MH+) 330,114161, gefunden 330,113907. Beispiel 15 3-(Biphenyl-4-carboxamido)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00200002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3292, 1744, 1702, 1643, 1533;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,66-3,05 (2H, m), 4,473-4,59 (0,6H, m), 4,80-4,97 (1H, m), 5,19-5,40 (1,4H, m), 7,40-8,01 (9H, m), 8,61, 8,92, 9,02 (1H, 3d), 12,49 (1H, br s);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,9, 34,6, 48,1, 52,6, 82,5, 84,5 (d, J 178,6 Hz), 126,9, 126,9, 127,3, 128,5, 128,6, 129,4, 132,4, 132,8, 139,4, 139,5, 143,4, 143,5, 166,6, 172,2, 173,5, 203,1 (J 14,4 Hz). Beispiel 16 5-Fluor-3-(3-methoxybenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00210001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 2923, 2848, 1793, 1737, 1650, 1542, 1040;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,60-3,05 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,35-4,58 (0,66H, m), 4,73-4,90 (1H, m), 5,16-5,37 (1,33H, m), 7,10-7,18 (1H, m,), 7,37-7,55 (3H, m), 8,51, 8,81, 8,93 (1H, 3d, J 8,0, 8,2, 7,1 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,83, 34,54, 52,56, 55,68, 83,57, 85,34, 113,03, 117,72, 117,93, 120,06, 129,82, 129,89, 134,96, 135,44, 159,54, 166,71, 172,103, 202,91, 203,05. Beispiel 17 5-Fluor-3-(4-methoxybenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00210002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3271, 1786, 1734, 1640, 1607, 1503, 1261, 1176;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,60-3,05 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,35-4,58 (0,66H, m), 4,73-4,92 (1H, m), 5,16-5,37 (1,33, m), 7,02 (2H, d, J 8,9 Hz), 7,82-7,90 (2H, m), 8,34, 8,67, 8,78 (1H, 3d, J 8,0, 8,4, 7,0 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 34,69, 52,55, 113,92, 129,74, 162,31, 167,71. Beispiel 18 2-(3-Acetylaminobenzoylamino)-4-fluor-3-oxobuttersäure
    Figure 00210003
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3267, 1747, 1718, 1642, 1598, 1537;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,06 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J 16,8, 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J 16,8, 6,1 Hz), 4,50 (m, J 46,9 Hz), 4,83, 4,87 (1H, 2m), 5,27 (m), 7,38-8,01 (5H, m), 8,47, 8,90 (1H, 2d, J 8,0, 7,1 Hz), 10,10 (1 H, s);
    13C-NMR (DMSO) δ: 24,8, 35,1, 53,1, 84,9 (d, J 178,8 Hz), 119,3, 122,6, 123,0, 129,5, 134,8, 140,3, 167,5, 169,4, 172,6, 203,5 (d, J 14,2 Hz);
    berechnet für C14H15FN2O5 (MH+) 311,1043, gefunden 311,1038. Beispiel 19 3-(3-Cyanobenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00220001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3360, 3119, 2935, 1747, 1706, 1639, 1537, 1189;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,58-3,02 (2H, m), 4,40-4,65 (0,66H, m), 4,73-4,95 (1H, m), 5,17-5,42 (1,33H, m), 7,66-8,33 (4H, m), 8,80, 9,03, 9,14 (3d, 7 8,1, 8,6, 7,2 Hz), 12,52 (brs, 1H);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,92, 34,46, 52,57, 83,63, 85,40, 111,86, 118,64, 130,23, 131,45, 132,71, 132,71, 134,62, 135,36, 135,51, 165,21, 172,02, 173,29, 202,73, 202,89. Beispiel 20 3-(4-Cyanobenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00220002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3093, 2238 (CN), 1778, 1650, 1537, 1265, 1184, 1055;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,58-2,90 (2H, m), 4,40-4,60 (0,66H, m), 4,80-4,95 (1H, m,), 5,17-5,41 (1,33H, m), 7,93-8,05 (4H, m), 8,84, 9,09, 9,19 (3d, J 8,1, 8,6, 7,2 Hz), 12,45 (1H, brs);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,86, 34,44; 52,62, 56,36, 83,60, 85,38, 114,39, 118,62, 128,68, 132,81, 137,60, 138,02, 165,67, 171,99, 173,29, 202,69, 202,83. Beispiel 21 5-Fluor-3-(3-iodbenzoylamino)-4-oxopentansäure
    Figure 00230001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1635,3, 1708,9, 1741,9;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,3 (1H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,2 (1H, m), 8,6-9,0 (1H, m), 12,4-12,5 (1H, brs);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,86, 34,49, 34,60, 48,22, 52,58, 53,22, 81,41, 81,89, 83,15, 83,58, 83,65, 85,35, 94,96, 127,39, 130,91, 135,65, 136,02, 136,08, 140,42, 140,59, 165,29, 165,44, 165,52, 172,02, 173,32, 174,39, 202,78, 202,92. Beispiel 22 5-Fluor-3-(3-naphthyl-1-carboxamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00230002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3252, 1752, 1706, 1650, 1511, 1322;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,58-3,05 (2H, m), 4,50-4,79 (0,6H, m), 4,80-5,05 (1H, m), (1,33H, m), 7,48-8.7,72 (4H, m), 7,90-8,30 (3H, m), 8,78, 9,10 (2d, J 7,7 und 7,0 Hz), 12,56 (1H, brs);
    13C-NMR (DMSO) δ: 30,97, 32,84, 48,08, 53,08, 83,22, 85,42, 125,25, 125,60, 125,75, 125,89, 125,96, 126,60, 126,65, 127,10, 127,17, 127,22, 128,58, 130,05, 130,48, 130,60, 133,46, 133,82, 134,09, 134,31, 168,85, 169,23, 172,09, 173,35, 174,16, 202,95, 203,10. Beispiel 23 5-Fluor-3-(naphthyl-2-carboxamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00230003
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei eine Verbindung mit den folgenden Daten erhalten wurde:
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,60-3,10 (m, 2H), 4,44-4,68 (m, 0,66H), 4,80-5,01 (m, 1H), 5,17-5,42 (m, 1,33H), 7,59-8,18 (m, 6H), 8,45-8,53 (m, 1H), 8,71, 9,02, 9,11 (3d, J 8,1, 8,4, 7,1 Hz), 12,52 (brs, 1H);
    13C-NMR (DMSO) δ: 124,63, 127,25, 128,04, 128,15, 128,32, 128,36, 1129,25, 132,42, 134,72, 167,09, 172,14. Beispiel 24 5-Fluor-4-oxo-3-(pyridyl-4-carboxamido)pentansäure-Trifluoressigsäuresalz
    Figure 00240001
  • Dieses wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1739, 1731, 1715, 1667;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,9 (2H, m), 8, 8 (2H, m), 9,0-9,4 (1 H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 33,35, 34,89, 35,05, 48,81, 53,06, 53,74, 82,33, 83,59, 84,12, 85,90, 122,80, 142,22, 142,72, 150,02, 150,16, 165,48, 165,59, 165,68, 172,49, 172,76, 203,07, 203,21. Beispiel 25 5-Fluor-4-oxo-3-(pyridyl-3-carboxamido)pentansäure-Trifluoressigsäuresalz
    Figure 00240002
  • Dieses wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloses Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1780, 1739, 1667;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 7,6 (1H, m), 8,3 (1H, m), 8,8 (1H, m), 8,9 (1H, m), 9,1 (1H, m), 9,3 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 33,45, 35,05, 35,14, 53,03, 53,70, 81,94, 82,35, 83,68, 84,11, 85,89, 124,75, 130,14, 130,51, 137,12, 137,19, 148,63, 148,72, 152,06, 152,13, 152,30, 165,61, 165,73, 172,50, 173,75, 203,19, 203,33;
    MS (HR) berechnet für C11H12N2O4F 255,078110, gefunden 255,078003. Beispiel 26 5-Fluor-3-(furyl-3-carboxamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00250001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1779, 1742, 1639;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 6,9 (1H, m), 7,8 (1H, m), 8,3 (1H, m), 8,5-8,7 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,86, 34,63, 34,71, 47,51, 51,90, 52,58, 81,41, 81,65, 83,15, 83,41, 83,56, 85,34, 103,35, 109,30, 122,05, 122,45, 122,48, 144,49, 144,58, 145,98, 146,03, 146,21, 161,99, 162,21, 162,30, 172,09, 173,35, 174,47, 202,91, 203,05. Beispiel 27 5-Fluor-3-(1-methyl-1H-pyrrolyl-2-carboxamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00250002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißes Glas erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 2941, 1780, 1739, 1631, 1539;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,56-2,77 (1H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 3,82 (3H, s), 4,41-4,5,10 (2H, m), 5,17-5,22 (0,5H, m), 5,25-5,30 (0,5H, m), 6,03 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,94-6,96 (1H, m), 7,93, 8,29, 8,39 (1H, 3 x d, J 8,0, 8,0 und 7,0 Hz)
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,85, 34,73, 35,01, 36,49, 36,57, 47,23, 51,99, 52,45, 79,90 (d, J 171 Hz), 81,69 (d, J 177 Hz), 83,50 (d, J 178 Hz), 107,09, 107,21, 108,39, 113,38, 113,76, 116,36, 124,66, 125,09, 128,62, 128,88, 130,46, 161,67, 172,20, 173,48, 174,51, 203,11, 203,25. Beispiel 28 5-Fluor-4-oxo-3-(thienyl-2-carboxamido)pentansäure
    Figure 00250003
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1777, 1742, 1629;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, d), 4,8-4,9 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, d), 7,2 (1H, m), 7,8-8,0 (2H, m), 8,5-9,0 (1H, m), 12-13,5 (1H, br s);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,83, 34,58, 34,68, 52,31, 53,02, 81,36, 81,71, 83,11, 83,47, 83,55, 85,32, 128,28, 128,33, 128,38, 129,20, 129,54, 131,77, 132,03, 138,74, 139,26, 139,37, 161,44, 161,68, 161,73, 172,04, 173,31, 174,41, 202,81, 202,95;
    MS (HR) berechnet für C10H11NO4FS 260,039283, gefunden 260,039177. Beispiel 29 5-Fluor-4-oxo-3-(thienyl-3-carboxamido)pentansäure
    Figure 00260001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1774, 1626;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,0 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, d), 4,7-4,9 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, d), 7,5-7,7 (2H, m), 8,2 (1H, m), 8,4-8,8 (1H, m), 11,5-13,5 (1H, brs);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,84, 34,60, 34,70, 52,20, 52,83, 81,43, 81,73, 83,17, 83,49, 83,56, 85,33, 127,02, 127,22, 127,26, 127,29, 127,34, 129,80, 130,14, 136,76, 137,26, 162,37, 162,55, 162,61, 172,10, 173,39, 174,49, 202,93, 203,07, 203,59, 204,52;
    MS (HR) berechnet für C10H11O4FS 260,039283, gefunden 260,039124 Beispiel 30 5-Fluor-4-oxo-3-(thiazolyl-2-carboxamido)pentansäure
    Figure 00260002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißes Gummi erhalten wurde.
    IR (halbfest): 1792, 1744, 1660;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,2 (2H, m), 4,4-4,6 (2H, m), 4,7-5,0 (1H, m), 5,2-5,5 (2H, m), 7,9-8,1 (2H, m), 8,7-9,5 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 33,05, 34,51, 34,62, 47,85, 52,56, 53,17, 81,62, 83,37, 83,47, 85,28, 126,51, 126,75, 144,31, 144,36, 144,41, 159,57, 159,65, 62,86, 163,08, 172,15, 173,21, 202,23, 202,38. Beispiel 31 5-Fluor-3-(1H-indolyl-2-carboxamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00270001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3363, 1790, 1598, 1580, 1534, 1457, 1432, 1204, 1149, 1066, 1050, 750;
    1H-NMR (DMSO) δ: 8,40, 7,85 (1H, 2 x m), 8,15 (2H, m); 7,4 (1H, m), 7,15 (2H, m), 5,25, 4,50 (2H, 2 x m), 5,0, 4,80 (1H, 2 x m), 3,32, 2,90, 2,68 (2H, 3 x m)
    13C-NMR (DMSO) δ: 202,04, 201,90, 170,85, 163,59, 134,95, 127,62, 124,88, 120,91, 119,73, 119,46, 110,78, 108,13, 83,87, 82,09, 50,45, 33,45. Beispiel 32 3-(3-Carboxybenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00270002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein flockiger, weißer Feststoff erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1642, 1707;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,1 (2H, m), 4,4-4,6 (0,7H, m), 4,8-5,0 (1H, m), 5,2-5,4 (1,4H, m), 7,6 (1H, m), 8,1-8,2 (2H, m), 8,5-8,6 (1H, m), 8,7-9,2 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,84, 34,52, 34,61 (CH2), 52,62, 53,23 (CH), 81,40, 81,92, 83,15, 83,57, 83,67, 85,35 (CH2F), 128,43, 128,50, 129,13 (ArCH), 131,32, 131,38 (ArC), 132,09, 132,52, 132,68 (ArCH), 134,00, 134,44, 134,49 (ArC), 166,00, 166,16, 166,21, 167,13, 167,17, 167,19, 172,06, 173,38, 174,42, 202,85, 202,99 (CO). Beispiel 33 3-(4-Methylamidobenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00280001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein braunes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3267, 1747, 1717, 1641, 1597, 1537, 1395;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,07 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J 16,8 und 7,3 Hz), 2,89 (1H, dd, J 16,8 und 6,1 Hz), 4,49 (2H, m, J 46,1 Hz, kleinerer Isomerenanteil), 4,79 und 4,89 (1H, 2m), 5,25/5,26 (2H, 2dd, J 46,6 und 18,0/46,8 and 16,7 Hz, größerer Isomerenanteil), 7,67 (2H, d, J 8,7 Hz), 7,82 (2H, d, J 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J 8,8 Hz), 8,38/8,81 (1H, 2d, J 8,1/7,1 Hz), 10,18/10,19 (1H, 2s);
    13C-NMR (DMSO) δ: 25,0 (CH3), 35,1 (CH2), 53,0 (CH), 85,0 (d, J 178,7 Hz, CH2F), 118,9 (ArCH x 2), 122,6 (ArCH), 128,3 (ArC), 129,3 (ArCH x 2), 143,3 (ArC), 167,0 (CO), 169,6 (CO), 172,7 (CO), 203,6 (d, J 14,6 Hz, CO). Beispiel 34 5-Fluor-3-(5-phenylfuryl-2-carboxamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00280002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1786, 1736, 1637, 1593, 1543, 1477;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,60-3,00 (2H, m), 4,80-4,99 (1H, m), 5,09-5,44 (2H, m), 7,18 (1H, d, J 3,6 Hz), 7,26 (1H, d, J 3,5 Hz), 7,56 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,94 (2H, d, J 8,5 Hz), 8,78-9,02 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 31,39, 33,21 (CH2), 50,60, 51,14 (CH), 82,04, 83,82 (CH2), 104,47, 115,39, 115,51 (ArCH), 124,99 (ArCH), 126,97,127,02 (ArC), 127,89 (ArCH), 132,07, 132,11 (ArC), 145,13, 145,46 (ArC), 152,57, 152,70 (ArC), 156,33, 156,47 (CO), 170,65, 171,87 (CO), 201,89, 201,33 (CO). Beispiel 35 3-(3-Benzyloxybenzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00290001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 3327, 1786, 1743, 1641, 1581, 1531, 1481, 1292, 1227, 1049;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,66 (1H, dd, J 16,8, 7,4 Hz), 2,83-3,01 (1H, m), 4,39-4,59 (0,66H, m), 4,72-4,95 (1H, m), 5,16 (2H, s), 5,18-5,40 (1,33H, m), 7,13-7,59 (9H, m), 8,53, 8,82, 8,94 (1H, 3 x d, J 8,1, 8,5 ,7,1 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,82, 34,53 (CH2), 48,06, 52,56, 53,11 (CH), 69,76 (CH2), 81,82, 83,57, 85,34 (CH2), 104,23, 104,42 (ArC), 114,11, 118,30, 120,31 (ArCH), 128,10, 128,27, 128,81, 129,85, 129,93 (ArCH), 134,95, 135,42, 137,13 (ArC), 166,42, 166,56, 166,63, 172,11, 173,44 (CO), 202,94, 203,08 (CO). Beispiel 36 3-(3-(2-Phenylethoxy)benzoylamino)-5-fluor-4-oxopentansäure
    Figure 00290002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein weißer Schaum erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1793, 1742, 1634, 1583, 1527, 1291, 1235, 1194, 1055, 927;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,66 (1H, dd, J 16,8, 7,4 Hz), 2,83-3,01 (1H, m), 3,06 (2H, t, J 6,8 Hz), 4,25 (2H, t, J 6,8 Hz), 4,39-4,59 (0,66H, m), 4,72-4,95 (1H, m), 5,18-5,40 (1,33H, m), 7,09-7,52 (9H, m), 8,52, 8,80, 8,93 (1H, 3 x d, J 8,1, 8,5, 7,0 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 31,32, 33,05, 33,78 (2 x CH2), 46,56, 51,09, 51,66 (CH), 67,22 (CH2), 82,09, 83,87 (CH2), 112,10, 116,57, 116,80, 118,75, 125,20, 127,22, 127,85, 128,38, 128,45 (ArCH), 133,44, 133,92, 133,99, 137,16 (ArC), 164,99, 165,13, 165,19, 170,66, 171,96, 173,02 (CO), 201,45, 201,59 (CO). Beispiel 37 5-Fluor-4-oxo-3-(3-phenoxybenzoylamino)pentansäure
    Figure 00300001
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gebrochen weißes Pulver erhalten wurde.
    IR (Feststoff): 1643, 1744, 1782;
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,6-3,3 (2H, m), 4,4-4,6 (0,8H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 5,1-5,4 (1,2H, m), 7,0 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,4-7,6 (4H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,5-9,0 (1H, m);
    13C-NMR (DMSO) δ: 32,82, 34,50, 34,60 (CH2), 52,58, 53,18 (CH), 81,39, 81,87, 83,14, 83,57, 83,62, 85,35 (CH2), 117,82, 117,96, 119,04, 119,09, 119,15, 121,99, 122,18, 122,24, 122,84, 122,89, 124,11, 124,18, 130,46, 130,54 (ArCH), 135,48, 135,96, 136,05 (ArC), 156,66, 156,79, 157,00, 157,10, 165,96, 166,11, 166,15, 172,06, 173,37, 174,41, 180,59, 202,86, 203,00 (CO). Beispiel 38 5-Fluor-3-(1-naphthylacetamido)-4-oxopentansäure
    Figure 00300002
  • Diese wurde unter Verwendung von Verfahren, die den in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich sind, hergestellt, wobei ein gelbes Gummi erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,59-2,90 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,27-4,48 (0,5H, m), 4,58-4,69 (1H, m), 5,13 (1,5H, m, J 46,9 Hz), 7,42-7,56 (4H, m), 7,82-7,84 (1H, m), 7,92-7,94 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m), 8,48, 8,78 (1H, 2 x d, J 8,1, 7,3 Hz);
    13C-NMR (DMSO) δ: 34,9 (CH2), 39,5 (CH2), 52,2 (CH), 84,2 (d, J 178,7 Hz, CH2F), 124,4 (CH), 125,8 (CH), 126,0 (CH), 126,4 (CH), 127,6 (CH), 128,2 (CH), 128,7 (CH), 132,3 (C), 132,6 (C), 133,7 (C), 171,1 (CO), 172,1 (CO), 202,8 (d, J 14,6 Hz, CO). Beispiel 39 3-Benzoylamino-5-chlor-4-oxopentansäure
    Figure 00300003
  • Diese wurde aus 3-Benzoylamino-5-chlor-4-oxopentansäure-tert.butylester unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in Verfahren B beschriebenen ähnlich ist, hergestellt, wobei farblose Kristalle erhalten wurden.
    1H-NMR (DMSO) δ: 2,68 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 3,85 (0,1H, m), 4,67 (0,9H, s), 4,90 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,88 (2H, m), 8,99 (1H, d);
    13C-NMR (DMSO) δ: 35,00 (CH2), 48,21 (CH2), 104,81, 127,81, 129,31, 132,09 (ArCH), 166,99 (CO), 172,68 (CO), 200,11 (CO).
  • TESTS
  • Caspase-8-Test
  • Der Test für die Caspase-8-Wirkung erfolgte auf der Grundlage der Spaltung eines fluorogenen Substrats durch rekombinante, gereinigte menschliche Caspase-8, im Wesentlichen nach dem Verfahren, das von Gracia-Calvo et al. (1998) J. Biol. Chem. 273: 32608-32613 beschrieben wurde.
  • Materialien
  • Testpuffer: 10 mM Tris-HCI (Sigma T-3038), 1 mM Dithiothreitol (DTT) (Calbiochem 233153), 0,1% CHAPS (Sigma C-3023), pH 7,5. Gereinigte rekombinante menschliche Caspase-8. Substrat (Acetyl-Asp-Glu-Val-Asp-amino-4-methylcumarin, AcDEVD-AMC) (Bachem I-1660). Serielle Verdünnung der Testverbindung in DMSO (Sigma D-2650).
  • Verfahren
  • 70 Mikroliter (μl) Testpuffer, 20 μl Substrat und 5 μl der Inhibitorlösung wurden in die Vertiefungen einer Mikrotiter-Testplatte mit 96 Vertiefungen gegeben, wobei Endkonzentrationen von 1,5 nM Caspase-8 und 10 μM Substrat erhalten wurden. Die Platte wurde bei 50°C 15 Minuten in einem thermostatisch kontrollierten Plattenwärmer (Wesbart, UK) inkubiert. Die Umsetzung wurde dann durch die Zugabe des Enzyms direkt in die Vertiefungen gestartet. Die Umsetzung wurde 20 Minuten kontinuierlich in einem Fluorimeter (SPECTRAmax Gemini, Molecular Devices) bei 37°C überwacht, indem die Ausschüttung des AMC-Fluorophors bei einer Anregungswellenlänge von 390 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm verfolgt wurde. Für jede Vertiefung wurde die beobachtete Rate der Enzyminaktivierung bei einer bestimmten Inhibitorkonzentration, kobs, durch direkte Anpassung der Daten an die Gleichung, die von Thornberry et al. (1994, Biochemistry 33, 3943-3939) abgeleitet wurde, unter Verwendung eines Computerprogramms der nicht-linearen Analyse kleinster Quadrate (PRISM 2.0, Graph Pad Software) berechnet. Um die Geschwindigkeitskonstanten zweiter Ordnung, kinact, zu erhalten, wurden die kobs-Werte gegen deren jeweilige Inhibitorkonzentrationen aufgetragen und die kinact-Werte anschließend durch computerbasierte lineare Regression berechnet.
  • Die nachfolgende Tabelle 1 zeigt die Hemmung der Caspase-8-Wirkung für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen, wie sie nach dem vorstehenden Verfahren bestimmt wurden. Die Wirkung für jede Verbindung wurde entsprechend ihres kinact-Werts (1/M/s) bewertet. Verbindungen mit einem kinact-Wert (1/M/s) von größer als 60 000 werden mit "A" bewertet, Verbindungen mit einem kinact-Wert zwischen 40 000 und 60 000 mit "B" und Verbindungen mit einem kinact-Wert von weniger als 40 000 mit "C". Tabelle 1: Caspase-8-Wirkung
    Figure 00320001
  • Caspase-9-Test
  • Caspase-9 wurde von Europa Bioproducts (Bestell-Nr. UBC2088) bezogen und in einer Konzentration von 0,00125 Einheiten/ml (Einheiten wurden vom Hersteller als Menge eines Enzyms, die 1 nmol LEHD-pNA bei 37°C in 1 h spaltet, definiert) verwendet. Der Test wurde, wie für den Caspase-8-Test beschrieben, verwendet, mit der Ausnahme, dass der Caspase-9-Puffer zusätzlich 8% Glycerin enthielt (und die Substratkonzentration 50 μM AcDEVD-AMC betrug, im Gegensatz zu 10 μM für Caspase-8).
  • Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die Hemmung der Caspase-9-Wirkung für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen, wie sie nach dem vorstehenden Verfahren bestimmt wurden. Die Wirkung für jede Verbindung wurde entsprechend ihres kinact-Werts (1/M/s) bewertet. Verbindungen mit einem kinact-Wert (1/M/s) von größer als 60 000 werden mit "A" bewertet, und Verbindungen mit einem kinact-Wert von weniger 60 000 mit "B". Tabelle 2: Caspase-9-Wirkung
    Figure 00330001
  • Test zur durch Anti-Fas herbeigeführte Apoptose
  • Zelluläre Apoptose kann durch das Binden vom Fas-Liganden (FasL) an seinen Rezeptor, CD95 (Fas) herbeigeführt werden. CD95 ist ein Vertreter einer Familie von verwandten, als Todrezeptoren bekannten Rezeptoren, die die Apoptose in Zellen über die Aktivierung der Caspase-Enzymkaskade auslösen. Der Vorgang wird durch das Binden des Adaptermoleküls FADD/MORT-1 an die cytoplasmatische Domäne des CD-95-Rezeptor-Ligand-Komplexes gestartet. Caspase-8 bindet dann FADD und wird aktiviert, wobei es eine Kaskade von Ereignissen startet, die die Aktivierung von nachgeschalteten Caspasen und anschließender zellulärer Apoptose einschließen. Die Apoptose kann auch in Zellen herbeigeführt werden, die CD95 exprimieren, z.B. die Jurkat E6.1-T-Zelllymphom-Zelllinie, indem ein Antikörper, statt FasL, verwendet wird, um die Zelloberfläche CD95 zu vernetzen. Die durch Anti-Fas herbeigeführte Apoptose wird auch über die Aktivierung von Caspase-8 ausgelöst. Dies stellt die Grundlage eines Tests auf Zellbasis bereit, um die Verbindungen bezüglich der Hemmung des durch Caspase-8 vermittelten Apoptosewegs zu durchmustern.
  • Experimentelles Verfahren
  • Jurkat E6.1-Zellen werden im Komplettmedium, das aus RPMI-1640 (Sigma Nr.) + 10%igem fötalem Kalbsserum (Gibco BRL Nr. 10099-141) + 2 mM L-Glutamin (Sigma Nr. G-7513) bestand, kultiviert. Die Zellen werden in der log-Phase des Wachstums geerntet. 100 ml Zellen in einer Konzentration von 5-8 × 105 Zellen/ml werden in sterile 50 ml Falcon-Zentrifugenröhrchen überführt und 5 Minuten bei 100 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und die vereinigten Zellpellets werden in 25 ml Komplettmedium resuspendiert. Die Zellen werden gezählt und die Dichte wird mit Komplettmedium auf 2 × 106 Zellen/ml eingestellt.
  • Die Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Sigma Nr. D-2650) gelöst, wobei eine 100 mM Stammlösung erhalten wurde. Diese wurde in Komplettmedium auf 400 μM verdünnt, und dann, vor der Zugabe zu der Zelltestplatte, seriell auf einer Platte mit 96 Vertiefungen verdünnt.
  • 100 μl der Zellsuspension (2 × 106 Zellen) wurden in jede Vertiefung einer sterilen Clusterplatte mit 96 rundbödigen Vertiefungen (Costar Nr. 3790) gegeben. 50 μl Testlösung in der entsprechenden Verdünnung und 50 μl Anti-Fas-Antikörper, Klon CH-11 (Kamiya Nr. MC-060), wurden in einer Endkonzentration von 10 ng/ml in die Vertiefungen gegeben. Kontrollvertiefungen wurden ohne Antikörper und ohne Verbindung mit einer seriellen Verdünnung von DMSO als Trägerkontrolle eingesetzt. Die Platten wurden 16-18 Stunden bei 37°C in 5% CO2 und 95% Feuchtigkeit inkubiert.
  • Die Apoptose der Zellen wurde durch die Quantifizierung der DNA-Fragmentierung unter Verwendung eines "Cell Death Detection Assays" von Boehringer Mannheim, Nr. 1544 675 gemessen. Nach dern 16-18stündiger Inkubation wurden die Testplatten bei 100 x g bei Raumtemperatur 5 Minuten zentrifugiert. 150 μl des Überstands wurden entfernt und durch 150 μl frisches Komplettmedium ersetzt. Die Zellen wurden dann geerntet und 200 μl des Lysepuffers, der mit dem Testkit mitgeliefert wurde, wurden in jede Vertiefungen gegeben. Die Zellen wurden verrieben, um eine vollständige Lyse sicherzustellen, und 30 Minuten bei 4°C inkubiert. Die Platten wurden dann bei 1900 x g 10 Minuten zentrifugiert und die Überstände wurden im Verhältnis 1:20 in dem bereitgestellten Inkubationspuffer verdünnt. 100 μl dieser Lösung wurden dann genau nach den Anweisungen des Herstellers, die mit dem Kit mitgeliefert wurden, getestet. Die OD405 nm-Werte wurden 20 Minuten nach der Zugabe des Endsubstrats in einem SPECTRAmax Plus-Plattenleser (Molecular Devices) gemessen. Die OD405 nm-Werte wurden gegen die Verbindungskonzentration aufgetragen und die IC50-Werte wurden unter Verwendung des Kurvenanpassungsprogramms SOFTmax Pro (Molecular Devices) und der Vier-Parameter-Fit-Option berechnet.
  • Die nachfolgende Tabelle 3 zeigt die Wirkung für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen bei dem durch FAS herbeigeführten Apoptose-Test, wie sie nach dem vorstehenden Verfahren bestimmt wurden. Die Wirkung für jede Verbindung wurde entsprechend ihres IC50-Werts (nM) bewertet. Verbindungen mit einem IC50-Wert (nM) von kleiner als 200 werden mit "A" bewertet, Verbindungen mit einem IC50-Wert zwischen 200 und 1000 werden mit "B" und Verbindungen mit einem IC50-Wert von größer als 1000 mit "C" bewertet. Tabelle 3: Wirkung bei dem durch FAS herbeigeführte Apoptose-Test
    Figure 00350001

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00360001
    wobei XF oder Cl bedeutet; R1 COOH, COO(Alkyl) oder einen dazu isosteren Rest bedeutet; und R2 ein Arylrest ist, wobei Aryl ein substituierter oder unsubstituierter monocyclischer oder bicyclischer, fünf- bis zehngliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer Rest ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit einem oder mehreren der nachstehenden Merkmale: (a) X ist F; (b) R1 ist COOH; und/oder (c) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Phenyl, Naphtyl oder einem fünf-, sechs-, neun- oder zehngliedrigen Heteroarylrest mit einem oder zwei Heteroatomen.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2 mit den nachstehenden Merkmalen: (a) X ist F; (b) R1 ist COOH; und (c) R2 ist ein gegebenenfalls substituierter Rest, ausgewählt aus Phenyl, Naphtyl oder einem fünf-, sechs-, neun- oder zehngliedrigen Heteroarylrest mit einem oder zwei Heteroatomen.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus:
    Figure 00360002
    Figure 00370001
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    Figure 00380002
    Figure 00390001
    Figure 00390002
    Figure 00400001
  5. Arzneimittel, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Caspase-vermittelten Erkrankung bei einem Säuger als Patienten.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei die Caspase-vermittelte Erkrankung ausgewählt ist aus Schlaganfall, traumatischer Hirnverletzung, Rückenmarksverletzung, Meningitis, Alzheimersche Krankheit, Parkinsonsche Krankheit, Huntingtonsche Erkrankung, Kennedy-Syndrom, Prionenerkrankung, Multiple Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie, Myocardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz und verschiedenen anderen Formen von akuten und chronischen Herzerkrankungen, Atherosklerose, Altern, Verbrennung, Organtransplantatabstoßung, Graft-Versus-Host-Erkrankung, Hepatitis B, C, G, verschiedenen Formen von Lebererkrankungen, einschließlich akuter alkoholischer Hepatitis, Gelbfieber, Dengue-Fieber, japanischer Encephalitis, Glomerulonephritis, Nierenerkrankung, H. pylori-assoziiertem Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, HIV-Infektion, Tuberkulose, Alopecia, Diabetes, Sepsis, Bakterienruhr, Uveitis, entzündliche Peritonitis, Pancreatitis, Erythema, Sklerodermie, chronischer Thyroiditis, Basedow-Krankheit, Autoimmungastritis, autoimmunhämolytische Anämie, Autoimmunneutropenie, Thrombozytopenie, HIV-assoziierte Encephalitis, Myasthenia gravis, Dünndarmischämie bei Erkrankung oder nach Operationen, Psoriasis, atopische Dermatitis, Myelodysplasie-Syndrom, akute und chronische myeloische Leukämie, metastasisches Melanom, Kaposi-Sarkom und Wiscott-Aldrich-Syndrom.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von mit Bypasstransplantationen koronarer Arterien assoziierten Komplikationen oder zur Behandlung von Krebs durch Immuntherapie in einem Säuger als Patienten.
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