DE60035037T2 - Caspase inhibitoren und ihre verwendung - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung liegt im Bereich der medizinischen Chemie. Insbesondere betrifft die Erfindung Dipeptid-Caspase-Inhibitoren mit neuen N-terminalen Blockierungsgruppen. Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung dieser Caspase-Inhibitoren zur Reduzierung oder Behandlung apoptotischen Zelltods und/oder Reduzierung der Interleukin-1β-Produktion.
  • Beschreibung des Stands der Technik
  • Organismen eliminieren unerwünschte Zellen durch einen Prozess, der als regulierter Zelltod, programmierter Zelltod oder Apoptose vielfältig bekannt ist. Dieser Zelltod tritt als normaler Aspekt bei der Entwicklung eines Lebewesens sowie in der Gewebehomöostase und -alterung auf (Glucksmann, A., Biol. Rev. Cambridge Philos. Soc. 26: 59–86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76: 419–437 (1965); Ellis et al., Dev. 112: 591–603 (1991); Vaux et al., Cell 76: 777–779 (1994)). Die Apoptose reguliert die Zellzahl, erleichtert die Morphogenese, entfernt schädliche oder auf andere Weise abnormale Zellen und eliminiert Zellen, die bereits ihre Funktion erfüllt haben. Des Weiteren tritt Apoptose als Antwort auf verschiedene physiologische Stresssituationen, wie beispielweise Hypoxie oder Ischämie, auf (veröffentlichte PCT-Anmeldung WO 96/20721 ).
  • Zellen, die den regulierten Zelltod durchmachen, sind gekennzeichnet durch eine Anzahl morphologischer Veränderungen, einschließlich eines Aufblähens des Plasmas und der Kernmembran, Zellschrumpfung (Kondensation von Kernplasma und Cytoplasma), Organellen-Relokalisation und -Verdichtung, Chromatin-Kondensation und Produktion apoptotischer Körper (von Membran eingeschlossene Partikel, welche intrazelluläres Material enthalten) (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529–536 (1995)).
  • Apoptose wird erreicht durch einen endogenen Mechanismus zellulären Suizids (Wyllie, A., H., in Cell Death in Biology and Pathology, Bowen and Lockshin, Hrsg., Chapman and Hall (1981), S. 9–34). Eine Zelle aktiviert ihr intern kodiertes Suizidprogramm als Ergebnis entweder interner oder externer Signale. Das Suizidprogramm wird durch die Aktivierung eines fein regulierten genetischen Programms durchgeführt (Wylie et al., Int. Rev. Cyt. 68: 251 (1980); Ellis et al., Ann. Rev. Cell Bio. 7: 663 (1991)). Apoptotische Zellen und Körper werden gewöhnlich durch benachbarte Zellen oder Makrophagen vor der Lyse erkannt und beseitigt. Auf Grund dieses Beseitigungs-Mechanismus wird trotz der Beseitigung einer großen Anzahl von Zellen keine Entzündung induziert (Orrenius, S., J. Internal Medicine 237: 529–536 (1995)).
  • Das Säugetier-Interleukin-1β (IL-1β) spielt eine wichtige Rolle in verschiedenen pathologischen Prozessen, einschließlich chronischer und akuter Entzündung und Autoimmunerkrankungen (Oppenheim, et al., Immunology Today, 7: 45–56 (1986)). IL-1β wird als Zellassoziiertes Vorläufer-Polypeptid (pro-IL-1β) synthetisiert, welches nicht an IL-1-Rezeptoren binden kann und biologisch inaktiv ist (Mosley et al., J. Biol. Chem. 262: 2941–2944 (1987)). Durch Inhibierung der Umwandlung von Vorläufer-IL-1β in reifes IL-1β kann die Aktivität von Interleukin-1 inhibiert werden. Das Interleukin-1β umwandelnde Enzym (ICE) ist eine Protease, die für die Aktivierung von Interleukin-1β (IL-1β) verantwortlich ist (Thornberry et al., Nature 356: 768 (1992); Yuan et al., Cell 75: 641 (1993)). ICE ist eine Substrat-spezifische Cystein-Protease, welche das inaktive Pro-Interleukin-1 spaltet und dadurch das reife IL-1 erzeugt. Die Gene, die für ICE und CPP32 kodieren, sind Mitglieder der Säugetier-ICE/Ced-3-Familie von Genen, zu denen derzeit wenigstens zwölf Mitglieder zählen: ICE, CPP32/Yama/Apopain, ml-CE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 und ICErelIII. Die proteolytische Aktivität dieser Familie von Cystein-Proteasen, deren aktive Stelle (ein Cystein-Rest) wesentlich für ICE-vermittelte Apoptose ist, scheint bei der Vermittlung von Zelltod entscheidend zu sein (Miura et al., Cell 75: 653–660 (1993)). Die Mitglieder dieser Genfamilie wurden kürzlich als Caspasen bezeichnet (Alnernri et al., Cell, 87: 171 (1996), und Thornberry et al., J. Biol. Chem. 272: 17907–17911 (1997)) und gemäß ihren bekannten Funktionen in drei Gruppen eingeteilt. In Tabelle I sind diese bekannten Caspasen zusammengefasst. Tabelle I
    Enzym*
    Gruppe I: Entzündungsvermittler
    Caspase-1 (ICE)
    Caspase-4 (ICErel-II, TX, ICH-2)
    Caspase-5 (ICErel-III, TY)
    Gruppe II: Apoptose-Effektoren
    Caspase-2 (ICH-1, mNEDD2)
    Caspase-3 (Apopain, CPP-32, YAMA)
    Caspase-7 (Mch-3, ICE-LAP3, CMH-1)
    Gruppe III: Apoptose-Aktivatoren
    Caspase-6 (Mch2)
    Caspase-8 (MACH, FLICE, Mch5)
    Caspase-9 (ICE-LAP6, Mch6)
    Caspase-10
  • IL-1 ist ebenso ein Cytokin, welches bei der Vermittlung einer großen Anzahl biologischer Antworten eine Rolle spielt, einschließlich Entzündung, septischem Schock, Wundheilung, Hämatopoese und Wachstum bestimmter Leukämien (Dinarello, C. A., Blood 77: 1627–1652 (1991); diGiovine et al., Immunology Today 11: 13 (1990)).
  • Es wurden viele potente Caspase-Inhibitoren auf der Grundlage der Peptid-Substrat-Strukturen von Caspasen hergestellt. Im Gegensatz zu ihrer Wirksamkeit in vitro wurden jedoch nicht zu viele Inhibitoren mit guter Effizienz (IC50 < 1 μM) in Apoptose-Gesamtzellmodellen beschrieben (Thornberry, N. A., Chem. Biol. 5: R97–103 (1998). Aus diesem Grund besteht Bedarf an Zelltod-Inhibitoren, welche in Apoptose-Gesamtzellmodellen wirksam und in Apoptose-Tiermodellen aktiv sind. Diese Inhibitoren können somit als therapeutische Agenzien zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen regulierter Zelltod und die Cytokin-Aktivität von IL-1 eine Rolle spielen, verwendet werden.
  • WO 93/05071 offenbart Peptid-ICE-Inhibitoren mit der Formel: Z–Q2–Asp–Q1 worin Z eine N-terminale Schutzgruppe ist, Q2 0 bis 4 Aminosäuren darstellt, so dass die Sequenz Q2-Asp wenigstens einem Teil der Sequenz Ala-Tyr-Val-His-Asp (SEQ ID NO:1) entspricht, und Q1 eine elektronegative Abgangsgruppe umfasst.
  • WO 96/03982 offenbart Asparaginsäure-Analoge als ICE-Inhibitoren mit der Formel:
    Figure 00030001
    worin R2 H oder Alkyl ist; R3 eine Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, ist; R1 Heteroaryl-CO oder ein Aminosäurerest ist.
  • Das US-Patent 5,585,357 offenbart peptidische Ketone als ICE-Inhibitoren mit der Formel:
    Figure 00040001
    worin n 0–2 ist; AA jeweils unabhängig voneinander L-Valin oder L-Alanin sind; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus N-Benzyloxycarbonyl und anderen Gruppen; R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl oder andere Gruppen sind.
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett, 3: 2689–2692 (1993)) beschreibt die Herstellung von Peptid-Phenylalkyl-Ketonen als reversible Inhibitoren von ICE, wie beispielsweise:
    Figure 00040002
  • Thornberry et al. (Biochemistry 33: 3934–3940 (1994)) beschreibt die irreversible Inaktivierung von ICE durch Peptidacyloxymethylketone:
    Figure 00040003
    worin Ar COPh-2,6-(CF3)2, COPh-2,6-(CH3)2, Ph-F5 und andere Gruppen darstellt.
  • Dolle et al. (J. Med. Chem. 37 563–564 (1994)) beschreibt die Herstellung von Peptid-α-((2,6-Dichlorbenzoyl)oxy)methylketonen auf P1-Aspartat-Basis als wirksame zeitabhängige Inhibitoren von ICE, wie beispielsweise:
    Figure 00040004
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett 4: 1965–1968 (1994)) beschreibt die Herstellung aktivierter Ketone als potente reversible Inhibitoren von ICE:
    Figure 00050001
    worin X NH(CH2)2, OCO(CH2)2, S(CH2)3 und andere Gruppen darstellt.
  • Dolle et al. (J. Med. Chem. 37: 3863–3866 (1994)) beschreibt die Herstellung von α-((1-Phenyl-3-(trifluormethyl)-pyrazol-5-yl)oxy)methylketonen als irreversible Inhibitoren von ICE, wie beispielsweise:
    Figure 00050002
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 1405–1408 (1995)) beschreibt die Inhibierung von ICE durch N-Acyl-Asparaginsäureketone:
    Figure 00050003
    worin XR2 NH(CH2)2Ph, OCO(CH2)2cyclohexyl und andere Gruppen darstellt.
  • Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5: 1409–1414 (1995)) beschreibt die Inhibierung von ICE durch N-Acyl-Aspartyl-Aryloxymethylketone, wie beispielsweise:
    Figure 00050004
  • Dolle et al. (J. Med. Chem. 38: 220–222 (1995)) beschreibt die Herstellung von Aspartyl-α-((diphenylphosphinyl)oxy)methylketonen als irreversible Inhibitoren von ICE, wie beispielsweise:
    Figure 00050005
  • Graybill et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 41–46 (1997)) beschreibt die Herstellung von α-((Tetronoyl)oxy)- und α-((Tetramoyl)oxy)methylketonen als Inhibitoren von ICE, wie beispielsweise:
    Figure 00060001
  • Semple et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 959–964 (1998)) beschreibt die Herstellung von peptidomimetischen Aminomethylenketonen als Inhibitoren von ICE, wie beispielsweise:
    Figure 00060002
  • Okamoto et al. (Chem. Pharm. Bull. 47: 11–21 (1999)) beschreibt die Herstellung von ICE-Inhibitoren auf Peptidbasis, bei denen die P1-Carboxylgruppe in ein Amid überführt ist, wie beispielsweise:
    Figure 00060003
  • Die Patentanmeldung EP 618223 offenbart ICE-Inhibitoren als anti-inflammatorische (entzündungshemmende) Agenzien: R-A1-A2-X-A3 worin R eine Schutzgruppe oder ein optional substituiertes Benzyloxy ist; A1 ein α-Hydroxy- oder α-Aminosäurerest oder ein Radikal der Formel:
    Figure 00060004
    ist, wobei der Ring A optional durch Hydroxy oder C1-4-Alkoxy substituiert ist, und Ra CO oder CS ist; A2 ein α-Hydroxy oder α-Aminosäurerest ist, oder A1 und A2 zusammen ein Pseudo- Dipeptid oder einen mimetischen Dipeptidrest bilden; X ein von Asp abgeleiteter Rest ist; A3-CH2-X1-CO-Y1, -CH2-O-Y2, -CH2-S-Y3 ist, wobei X1 O oder S ist; und Y1, Y2 oder Y3 ein cycloaliphatischer Rest und optional substituiertes Aryl ist.
  • WO 99/18781 offenbart Dipeptide der Formel I:
    Figure 00070001
    worin R1 eine N-terminale Schutzgruppe ist; AA einen Rest einer beliebigen natürlichen oder nicht-natürlichen α-Aminosäure, β-Aminosäure, Derivate einer α-Aminosäure oder β-Aminosäure darstellt; R2 H oder CH2R4 ist, wobei R4 eine elektronegative Abgangsgruppe ist, und R3 Alkyl oder H ist, unter der Voraussetzung, dass AA nicht His, Tyr, Pro oder Phe ist. Diese Dipeptide sind überraschenderweise potente Caspase-Inhibitoren der Apoptose in Zellbasierten Systemen. Diese Verbindungen sind in vivo systemisch aktiv und stellen potente Inhibitoren der antiFas-induzierten Lethalität in einem Maus-Leber-Apoptose-Modell dar und weisen starke neuroprotektive Wirkungen in einem Rattenmodell für ischämischen Schlaganfall auf.
  • WO 99/47154 offenbart Dipeptide der Formel I:
    Figure 00070002
    worin R1 eine N-terminal Schutzgruppe ist; AA einen Rest einer nicht-natürlichen α-Aminosäure oder β-Aminosäure darstellt; R2 ein optional substituiertes Alkyl oder H ist.
  • WO 00/01666 offenbart C-terminal modifizierte Oxamyl-Dipeptide als Inhibitoren der ICE/ced-3 der Familie der Cystein-Proteasen:
    Figure 00070003
    wobei A eine natürliche oder nicht-natürliche Aminosäure ist; B ein Wasserstoffatom, ein Deuteriumatom, Alkyl, Cycloalkyl und andere Gruppen darstellt; R1 Alkyl, Cycloalkyl und andere Gruppen darstellt, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl und andere Gruppen darstellt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Anmeldung betrifft Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00080001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze oder Propharmaka davon, wobei:
    R1 ein optional substituiertes Alkyl oder Wasserstoff ist;
    R2 Wasserstoff oder ein optional substituiertes Alkyl ist;
    R3 eine Alkyl-, eine gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, Aryl-, gesättigte heterocyclische, teilweise gesättigte heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe ist, wobei diese Gruppe optional substituiert ist;
    X O, S, NR4 oder (CR4R5)n ist, wobei R4 und R5 an jeder Stelle unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, und n 0, 1, 2 oder 3 ist; oder
    X NR4 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische, teilweise gesättigte heterocyclische oder Heteroaryl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe optional substituiert ist; oder
    X CR4R5 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, Aryl-, gesättigte heterocyclische, teilweise gesättigte heterocyclische oder Sauerstoff-enthaltende Heteroaryl-Gruppe bilden, wobei diese Gruppe optional substituiert ist; und
    Y ein Rest einer natürlichen oder nicht-natürlichen Aminosäure ist;
    unter der Voraussetzung, dass, wenn X O ist, R3 kein unsubstituiertes Benzyl oder t-Butyl ist;
    und, wenn X CH2 ist, R3 nicht Wasserstoff ist.
  • Die Verbindungen sind Caspase-Inhibitoren und können verwendet werden zur Reduzierung, Vorbeugung oder Behandlung von Erkrankungen, bei denen apoptotischer Zelltod entweder ein ursächlicher Faktor oder das Ergebnis ist. Zu beispielhaften Verwendungen zählen der Schutz des Nervensystems nach fokaler Ischämie und globaler Ischämie; die Behandlung neurodegenerativer Störung, wie beispielsweise der Alzheimer-Erkrankung, Huntington-Erkrankung, Prionen-Erkrankungen, Parkinson-Erkrankung, Multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose, Ataxie, Telangiektasie und spinobulbärer Atrophie; die Behandlung von Herzerkrankungen, einschließlich Herzinfarkt, kongestives Herzversagen und Kardiomyo pathie; die Behandlung retinaler Erkrankungen; die Behandlung von Autoimmun-Erkrankungen, einschließlich Lupus erythematosus, rheumatoider Arthritis, Typ-I-Diabetes, des Sjögren'schen Syndroms und Glomerulonephritis; der Behandlung polyzystischer Nieren-Erkrankungen und Anämie/Erythropoiese; die Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, einschließlich AIDS und SCIDS; die Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Sepsis, die Reduzierung oder Vorbeugung von Zell-, Gewebe- und Organschädigung bei Transplantation; die Reduzierung oder Vorbeugung von Zelllinientod in industrieller Biotechnologie; die Reduzierung oder Vorbeugung von Alopezie (Haarverlust) und die Reduzierung von vorzeitigen Todes von Hautzellen.
  • Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen gemäß Formel I:
    Figure 00090001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon zur Verfügung, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 ein Fluormethyl oder 2,6-Dichlorbenzoyloxymethyl ist;
    R3 eine Alkyl-, gesättige carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättige heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe ist, wobei diese Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist;
    X O, S, NR4 oder (CR4R5)n ist, wobei R4 und R5 an jeder Stelle unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, und n 0, 1, 2 oder 3 ist; oder
    X NR4 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei diese Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; oder
    X CR4R5 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei diese Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; und
    Y Valin, Isoleucin oder Phenylalanin ist,
    unter der Voraussetzung, dass, wenn X O ist, R3 nicht t-Butyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, welche eine Verbindung der Formel I in einer wirksamen Menge zur Reduzierung von apoptotischem Zelltod in einem Lebewesen umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem Konservierungs- oder Lagerungslösungen für Säugetierorgane oder -gewebe oder Wachstumsmedien für Säugetier- oder Hefezellen zur Verfügung, wobei eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I in diesen Lösungen oder Medien enthalten ist, um den apoptotischen Zelltod in den Organen, Geweben oder Zellen zu reduzieren.
  • Die Erfindung betrifft ebenso die Verwendung von Caspase-Inhibitoren zur Behandlung, Verbesserung und Vorbeugung von bzw. bei Nicht-Krebs-Zelltod während Chemotherapie und Strahlentherapie und zur Behandlung und Verbesserung von bzw. bei Nebenwirkungen der Chemotherapie und Strahlentherapie bei Krebs.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Caspase-Inhibitoren zur Behandlung, Verbesserung oder Vorbeugung von bzw. bei oraler Mukositis, gastrointestinaler Mukositis, Blasen-Mukositis, Proktitis, Knochenmark-Zelltod, Hautzelltod und Haarverlust als Folge von Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs in einem Lebewesen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Inhibitoren von Caspasen und apoptotischem Zelltod der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel I:
    Figure 00100001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei:
    R1 Wasserstoff ist;
    R2 Fluormethyl oder 2,6-Dichlorbenzoyloxymethyl ist;
    R3 eine Alkyl-, gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe ist, wobei diese Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist;
    X O, S, NR4 oder (CR4R5)n ist, wobei R4 und R5 an jeder Stelle unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, und n 0, 1, 2 oder 3 ist; oder
    X NR4 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei diese Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; oder
    X CR4R5 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei diese Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; und
    Y Valin, Isoleucin oder Phenylalanin ist,
    unter der Voraussetzung, dass, wenn X O ist, R3 nicht t-Butyl ist.
  • Die Gruppe R3 in Verbindungen der Formel I ist derart konstruiert, dass sie als P3-Seitenkette in einem Tripeptid wirkt. Die Struktur A ist ein Beispiel für einen Dipeptid-Inhibitor der Formel I. Im Vergleich dazu ist Struktur B ein Beispiel für einen Tripeptid-Inhibitor.
  • Figure 00110001
  • Bevorzugt ist X O, NH und CH2. Bezüglich R3 sind bevorzugte Alkyle Methyl, Ethyl, Isopropyl und Isobutyl; bevorzugte Cycloalkyle sind Cyclopentyl und Cyclohexyl; bevorzugte gesättigte und teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen sind Piperidinyl und Morpholinyl.
  • Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass die Verbindungen gemäß Formel I Inhibitoren von Caspasen darstellen. Diese Inhibitoren verlangsamen oder blockieren den Zelltod bei verschiedenen klinischen Zuständen und industriellen Anwendungen, bei denen der Verlust von Zellen, Geweben oder ganzen Organen auftritt. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Verfahren zur Behandlung, Vorbeugung oder Reduzierung von Zuständen, in denen Apoptose eine Rolle spielt, verwendet werden. Diese Zustände sind ausführlich unten beschrieben.
  • Die Verfahren umfassen die Verabreichung eines Inhibitors der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon an ein Lebewesen, welches einer derartigen Behandlung bedarf, in einer Menge, die wirksam ist, apoptotischen Zelltod zu inhibieren.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der Inhibitoren von Caspasen und apoptotischem Zelltod der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel III:
    Figure 00120001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei R1, R2, R3 und Y wie zuvor mit Bezug auf Formel I definiert sind.
  • Bevorzugt ist R3 ein optional substituiertes Alkyl.
  • Zu bevorzugten Caspase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung zählen beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein:
    2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Phenethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Cyclohexylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Methoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Ethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Isopropyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk,
    3-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk,
    4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk,
    Phenylacetyl-Val-Asp-fmk,
    4-Nitrobenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3,5-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,5-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,4-Dimethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Ethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Brombenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Cyclopentylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Trifluormethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3-Phenylpropionyl-Val-Asp-fmk,
    Benzylaminocarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3-Phenylpropyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,4-Difluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3,4-Difluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Morpholincarbonyl-Val-Asp-fmk,
    4-Pyridylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2-Pyridylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-DCB-methylketon,
    Isobutoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    Propionyl-Val-Asp-fmk,
    Benzyl-glutaryl-Val-Asp-fmk, Glutaryl-Val-Asp-fmk,
    3-(2-Phenyloxyphenynl)propionyl-Val-Asp-fmk,
    3-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk,
    3-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    3-Methylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2-Chlor-4-fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    2-Naphthylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk,
    p-Toluolsulfonyl-Val-Asp-fmk und
    p-Toluolsulfonyl-Phe-Asp-fmk,
    wobei fmk Fluormethylketon ist, und DCB 2,6-Dichlorbenzoyloxy ist.
  • In jeder der hierin offenbarten Verbindungen (ob sie Teil der vorliegenden Erfindung sind oder nicht) gilt:
    Geeignete Arylgruppen sind C6-14-Aryl, insbesondere C6-10-Aryl. Typische C6-14-Arylgruppen umfassen Phenyl-, Naphthyl-, Phenanthrenyl-, Anthracenyl-, Indenyl-, Azulenyl-, Biphenyl-, Biphenylenyl- und Fluorenylgruppen.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen sind C3-8-Cycloalkyl. Typische Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Geeignete gesättigte oder teilweise gesättigte carbocyclische Gruppen sind Cycloalkylgruppen, wie oben definiert, sowie Cycloalkenylgruppen, wie beispielsweise Cyclopentenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
  • Geeignete Halo- oder Halogengruppen umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Geeignete Alkylgruppen umfassen geradkettige und verzweigte C1-10-Alkylgruppen, bevorzugter C1-6-Alkylgruppen. Typische C1-10-Alkylgruppen umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 3-Pentyl-, Hexyl- und Octylgruppen. Ebenso in Frage kommt eine Trimethylengruppe, die an zwei benachbarten Positionen des Benzolrings der erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert ist.
  • Geeignete Arylalkylgruppen umfassen jede der oben erwähnten C1-10-Alkylgruppen, die mit einer beliebigen der oben erwähnten C6-14-Arylgruppen substituiert sind. Zu geeigneten Gruppen zählen Benzyl, Phenethyl und Naphthylmethyl.
  • Geeignete Haloalkylgruppen umfassen C1-10-Alkylgruppen, die durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome substituiert sind, z. B. Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Pentafluorethyl-, 1,1-Difluorethyl-, Chlormethyl-, Chlorfluormethyl- und Trichlormethylgruppen.
  • Geeignete Alkoxygruppen umfassen Sauerstoff, substituiert mit einer der oben erwähnten C1-10-Alkylgruppen.
  • Geeignete Alkylthiogruppen umfassen Schwefel, substituiert mit einer der oben erwähnten C1-10-Alkylgruppen. Ebenso umfasst werden Sulfoxide und Sulfone derartiger Alkylthiogruppen.
  • Geeignete Acylaminogruppen sind jegliche C1-6-Acyl(Alkanoyl)gruppen, die an ein Aminostickstoff gebunden sind, z. B. Acetamido-, Propionamido-, Butanoylamido-, Pentanoylamido-, Hexanoylamidogruppen sowie Aryl-substituierte C2-6-substituierte Acylgruppen.
  • Geeignete Acyloxygruppen sind jegliche C1-6-Acyl(Alkanoyl)gruppen, die an eine Oxy(-O-)gruppe gebunden sind, z. B. Formyloxy, Acetoxy, Propionoyloxy, Butanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und Ähnliches.
  • Geeignete Arylacyloxygruppen umfassen jegliche der oben erwähnten Arylgruppen, die an einer beliebigen der oben erwähnten Acyloxygruppen substituiert sind, z. B. 2,6-Dichlorbenzoyloxy-, 2,6-Difluorbenzoyloxy- und 2,6-Di-(trifluormethyl)-benzoyloxygruppen.
  • Geeignete Aminogruppen umfassen -NH2, -NHR11 und -NR11R12, wobei R11 und R12 C1-10-Alkyl- oder Cycloalkylgruppen, wie oben definiert, sind.
  • Geeignete gesättigte oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppen umfassen Tetrahydrofuranyl-, Pyranyl-, Piperidinyl-, Piperizinyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Imidaolinyl-, Indolinyl-, Isoindolinyl-, Chinuclidinyl-, Morpholinyl-, Isochromanyl-, Chromanyl-, Pyrazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Tetronoyl- und Tetramoylgruppen.
  • Geeignete Heteroarylgruppen umfassen eine beliebige der folgenden Gruppen: Thienyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thienyl, Thianthrenyl, Furyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chro menyl, Coumarinyl, Xanthenyl, Phenoxanthiinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, Indazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalzinyl, Naphthyridinyl, Chinozalinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, β-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acrindinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Isothiazolyl, Phenothiazinyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Phenoxazinyl, 1,4-Dihydrochinoxalin-2,3-dion, 7-Aminoisocoumarin, Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, 1,2-Benzoisoxazol-3-yl, Benzimidazolyl, 2-Oxindolyl und 2-Oxobenzimidazolyl. Wenn die Heteroarylgruppe ein Stickstoffatom in einem Ring enthält, kann dieses Stickstoffatom in Form eines N-Oxids, z. B. als Pyridyl-N-Oxid, Pyrazinyl-N-Oxid, Pyrimidinyl-N-Oxid und Ähnliches, vorliegen.
  • Optionale Substituenten umfassen eine oder mehrere Alkyl; Halo; Haloalkyl; Cycloalkyl; Hydroxy; Carboxy; Phosphinyloxy; Aryl, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- oder Heteroarylgruppen; Aryloxy, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- oder Heteroarylgruppen; Aralkyl; Heteroaryl, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen; Heteroaryloxy, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen; Alkoxy; Alkylthio; Arylthio; Amino; Alkylamino; Dialkylamino; Acyloxy; Arylacyloxy, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen; Diphenylphosphinyloxy, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy- oder Haloalkylgruppen; Heterocyclo, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen; Heterocycloalkyloxy, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen; teilweise gesättigtes Heterocycloalkyl, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen; oder teilweise gesättigtes Heterocycloalkyloxy, optional substituiert mit einer oder mehreren niederen Alkyl-, Halo-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Haloalkyl- und Arylgruppen.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere, einschließlich optischer Isomeren, vorliegen. Die Erfindung umfasst alle Stereoisomere und sowohl die razemischen Mischungen derartiger Stereoisomere sowie die einzelnen Enantiomere, die durch Verfahren, die einem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet gut bekannt sind, getrennt werden können.
  • Zu Beispielen für pharmazeutisch akzeptable Additionssalze zählen anorganische und organische Säureadditionssalze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat und Oxalat; und anorganische und organische Basenadditionssalze mit Basen, wie beispielsweise Natriumhydroxy und Tris(hydroxymethyl)aminomethan (IRIS, Tromethan).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Störungen, die auf die Inhibierung von Caspasen ansprechen, in Lebewesen, die an diesen Störungen leiden, verwendet werden. Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen zur Verwendung bei der Behandlung derartiger Störungen sind durch die zuvor definierte Formel I dargestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Anwendung von Verfahren, wie sie einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie durch beispielhafte Reaktionen in Schema 1 dargestellt, hergestellt werden. Das Intermediat 1 wurde gemäß Revesz et al., (Terahedron Lett. 35: 9693–9696 (1994)) hergestellt. Die Kupplung von 1 mit N-geschützter Aminosäure, wie beispielsweise (2-Chlorbenzyloxycarbonyl)-Val, welche aus 2-Chlorbenzylchlorformat und Valin hergestellt wurde, ergibt das Amid 2. Die Oxidation von 2 durch Dess-Martin-Reagenz gemäß Revesz et al. (Terahedron Lett. 35: 9693–9696 (1994)) ergibt 3 als eine Mischung von Diastereomeren. Die Oxidation kann ebenso unter Verwendung anderer Agenzien, wie beispielsweise Pyridiniumchlorchromat (PCC) oder Pyridiniumdichromat (PDC) erfolgen. Die Säure-katalysierte Spaltung des Esters ergab die freie Säure 4.
  • Schema 1
    Figure 00170001
  • Andere N-geschützte Aminosäuren können, wie durch die beispielhaften Reaktionen in den Schemata 2 bis 4 dargestellt, hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00170002
  • Schema 3
    Figure 00180001
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit substituiertem Sulfonyl als N-Schutzgruppe können auf ähnliche Weise wie in Schema 1 beschrieben hergestellt werden. Beispiele für Sulfonylgeschützte Aminosäuren, welche zur Herstellung neuer erfindungsgemäßer Caspase-Inhibitoren verwendet werden können, sind in Schema 5 dargestellt.
  • Schema 5
    Figure 00180002
  • Ebenso können andere N-Schutzgruppen mit spezieller Funktion verwendet werden. Beispielsweise kann ein Antioxidant, wie beispielsweise Trolox, als Schutzgruppe eingeführt werden. Die Verbindung kann wie in Schema 6 dargestellt hergestellt werden. Alternativ kann die Verbindung wie in Schema 7 dargestellt hergestellt werden. Die Verbindung kombiniert die Eigenschaft eines Caspase-Inhibitors mit einem Antioxidant, welches möglicherweise effizienter als Neuroprotektant zur Behandlung von Schlaganfall ist (Pierre-Etienne Chabrier et al., PNAS 96: 10824–10829 (1999)).
  • Schema 6
    Figure 00190001
  • Ebenso kann ein fluoreszierender Farbstoff als Schutzgruppe eingeführt werden, wie beispielsweise die in Schema 8 dargestellten Verbindungen.
  • Schema 8
    Figure 00190002
  • Diese Verbindungen können Caspase inhibieren und führten zu einer Bindung des fluoreszierenden Farbstoffs an die Caspase. Somit sollten diese Moleküle geeignet sein zur Markierung von Caspase und Detektion von Caspase-Aktivität in den Zellen. Diese Verbindungen können, wie durch die beispielhaften Reaktionen in Schema 9 dargestellt, hergestellt werden.
  • Schema 9
    Figure 00200001
  • Zu bevorzugten fluoreszierenden Schutzgruppen der Formel R3-X-C(O)-zählen beispielsweise:
    Figure 00200002
    Figure 00210001
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Entdeckung, dass Verbindungen mit der Formel I Caspase-Inhibitoren darstellen. Aus diesem Grund wird erwartet, dass diese Inhibitoren den Zelltod in einer Anzahl verschiedener klinischer Zustände, bei denen der Verlust von Zellen, Geweben oder ganzen Organen auftritt, verlangsamen oder blockieren.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Zelltod im Nervensystem (Gehirn, Rückenmark und peripheres Nervensystem) unter verschiedenen Ischämie- und Excitotoxizitäts-Zuständen zu reduzieren oder zu verhindern, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, fokaler Ischämie auf Grund von Schlaganfall und globaler Ischämie auf Grund von Herzstillstand sowie Verletzungen des Rückenmarks (Emery et al., J. Neurosurgery 89: 911–920 (1998)). Eine besondere Anwendung besteht in der Behandlung der Folgen von Sauerstoffmangel, welcher während der Geburt von Kindern bei starken Wehen oder während des Ertrinkens auftreten kann. Die Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um Zelltod im Nervensystem auf Grund einer traumatischen Verletzung (wie beispielsweise eines Schädeltraumas) oder einer viralen Infektion oder bei strahleninduziertem Nervenzelltod (beispielsweise als Nebenwirkung von Krebs-Strahlentherapie) sowie akuter bakterieller Meningitis zu reduzieren oder zu verhindern (Braun et al., Nat. Med. 5: 298–302 (1999). Die Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um Zelltod bei verschiedenen neurodegenerativen Störungen, einschließlich beispielsweise der Alzheimer-Erkrankung (Mattson et al., Brain Res. 807: 167–176 (1998)), der Huntington-Erkrankung, der Parkinson-Erkrankung, Multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose und spinobulbärer Atrophie, zu reduzieren oder zu verhindern. Die neuroprotektiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren in vivo können in einem transienten fokalen Rattenhirn-Ischämie-Modell getestet werden (Xue et al., Stroke 21: 166 (1990)). Die Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um Zelltod bei akuter bakterieller Meningitis zu behandeln oder zu vermindern (Braun et al., Nat Med. 5: 298–302 (1999)).
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können verwendet werden, um Zelltod bei irgendeinem Zustand, welcher potentiell zu Zelltod von Herzmuskel führt, zu reduzieren oder zu verhindern (Black et al., J. Mol. Cel Card. 30: 733–742 (1998) und Maulik et al., Free Radic. Biol. Med. 24: 869–875 (1998)). Dies beinhaltet Herzinfarkt auf Grund von myokardialer Ischämie und Reperfusion, kongestives Herzversagen und Kardiomyopathie. Eine besondere Anwendung besteht in der Reduzierung oder Vorbeugung von myokardialem Zelltod, der bei bestimmten viralen Infektionen des Herzens auftritt.
  • Die In-vivo-Aktivität der erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren kann unter Verwendung des von Rodriguez et al. (J. Exp. Med. 184: 2067–2072 (1996)) beschriebenen "Maus-Leber-Apoptose"-Modells getestet werden. In diesem Modell werden Mäuse intravenös (IV) mit einem antiFas-Antikörper behandelt, welcher massive Apoptose in der Leber und anderen Organen induziert, was zu generellem Organversagen und Tod führt. Dieses Modell ist geeignet, um indirekt die systemische Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren sowie ihre anti-apoptotischen Eigenschaften in vivo zu testen. Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können somit verwendet werden, um Apoptose von Leberzellen (Jones et al., Hepatology 27 1632–42 (1998)) wie beispielsweise bei Sepsis (Jaeschke et al. J. Immunol. 160: 3480–3486 (1998)) und vererbter Tyrosinämie Typ 1 (HT1) (Kubo et al., Prov. Natl. Acad. Scl. USA 95: 9552–9557 (1998)) zu reduzieren oder zu verhindern. Die Zelltod-Inihibitoren der Erfindung können ebenso zur Behandlung von Hepatitis verwendet werden (Suzuki, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217 450–454 (1998)).
  • Die erfindungsgemäßen Zelltod-Inihibitoren können verwendet werden, um den Zelltod retinaler Neuronen zu reduzieren oder zu verhindern (Kermer et al., J. Neurosci. 18: 4656–4662 (1998) und Miller et al., Am. J. Vet. Res. 59: 149–152 (1998)), welcher bei Störungen, die den intraokularen Druck erhöhen (wie beispielsweise Glaukom), oder retinalen Störungen, die mit dem Alterungsprozess in Verbindung stehen (wie beispielsweise altersbezogene Makula-Degeneration), auftreten kann. Die Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um vererbte degenerative Störungen der Retina, wie beispielsweise Retinitis pigmentosa, zu behandeln.
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenso verwendet werden, um Zelltod in der Niere zu reduzieren oder zu verhindern. Dazu zählen renale Amyloidose (Hiraoka et al., Nippon Jinzo Gakkai Shi. 40: 276–83 (1998)), akutes Nierenversagen (Lieberthal et al., Semin Nephrol. 18: 505–518 (1998)), muriner tubulärer ephithelialer Zelltod, induziert durch Cyclosporin A (Ortiz et al., Kidney International Supp. 68: S25–S29 (1998)) und HIV-induzierte Nephropathie (Conaldi et al., J. Clin. Invest. 102: 2041–2049(1998)).
  • Die erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um Zelltod der bukkalen Mukosa (Mundschleimhaut) auf Grund chronischen Alkoholkonsums zu reduzieren oder zu verhindern (Slomiany et al., Biochem. Mol Biol. Int. 45: 1199–1209 (1998)).
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenso verwendet werden, um Zelltod in Pflanzen (Richberg et al., Curr. Opin. Plant Biol. 1: 480–485 (1998)), wie beispielsweise Pflanzenzelltod auf Grund von Pathogenen (Pozo et al., Curr. Biol. 8: 1129–1132 (1998) und Greenberg et al., Cell 77: 551–563 (1994)) zu reduzieren oder zu verhindern.
  • Die erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um Zelltod auf Grund von Strahleneinwirkung und ultravioletter Strahlung zu reduzieren oder zu verhindern (Sheikh et al., Oncogene 17: 2555–2563 (1998)).
  • Die Zelltod-Inhibitoren der Erfindung können ebenso verwendet werden, um apoptotischen Tod von Knochenmarkzellen bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) zu reduzieren oder zu verhindern (Mundle et al., Am. J. Hematol. 60: 36–47 (1999)).
  • Die erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um frühzeitigen Tod von Zellen des Immunsystems zu reduzieren oder zu verhindern; sie sind insbesondere geeignet bei der Behandlung von Immundefizienz-Störungen, wie beispielsweise des erworbenen Immunschwäche-Syndroms (AIDS), des schweren kombinierten Immunschwäche-Syndroms (SCIDS) und verwandter Krankheiten. Die Zelltod-Inihibitoren können ebenso verwendet werden, um strahleninduzierte Immunsuppression zu behandeln.
  • Die Transplantation menschlicher Organe und Gewebe stellt eine übliche Behandlung bei Organversagen dar. Jedoch besteht während des Transplantationsverfahrens bei dem Spenderorgan oder -gewebe ein Zelltod-Risiko, da es von seiner normalen Blutversorgung vor der Implantation in den Empfänger abgeschnitten ist. Dieser ischämische Zustand kann mit Zelltod-Inhibitoren behandelt werden, indem diese in das Spenderorgan oder -gewebe infundiert werden oder direkt zu dem Organ-/Gewebe-Lagermedium gegeben werden. Beispielsweise wurde berichtet, dass die Behandlung embryonaler Nigra-Zellsuspension mit Ac-YVAD-cmk (SEQ ID NO: 2), einem Caspase-1-Inhibitor, DNA-Fragmentierung milderte und Apoptose in Transplantaten reduzierte. Außerdem wurde das Überleben dopaminerger Neuronen, die in Hemiparkinson-Ratten implantiert waren, erhöht und dadurch die funktionelle Wiederherstellung wesentlich verbessert (Schierle et al., Nat. Med. 5: 97–100 (1999)). Die Zelltod-Inhibitoren können ebenso verwendet werden, um Zelltod in dem Spenderorgan/-gewebe nach der Transplantation zu reduzieren oder zu verhindern, um es vor den Wirkungen einer Reperfusions-Verletzung und/oder den Wirkungen der Immunzellen des Empfängers, welche ihre Zielzellen durch Auslösen von Apoptose abtöten, zu schützen. Die zeltschützenden Wirkungen der Zelltod-Inhibitoren können ebenso ausgenutzt werden, um den Zelltod humanen oder tierischen Sper mas und humaner oder tierischer Eizellen/Eier, die bei In-vitro-Befruchtungsverfahren verwendet werden, zu verhindern. Diese Inhibitoren können während der Ernte verwendet werden und ebenso in dem Lagermedium enthalten sein.
  • Säugetier-Zelllinien, Insektenzellen und Hefezellen werden üblicherweise verwendet, um große Mengen rekombinanter Proteine (wie beispielsweise Antikörper, Enzyme oder Hormone) für industrielle oder medizinische Zwecke herzustellen. Die Lebensdauer einiger dieser Zelllinien ist auf Grund der Wachstumsbedingungen, der Natur des exprimierten rekombinanten Moleküls (einige sind toxisch) und anderer unbekannter Faktoren begrenzt. Die Lebensdauer industrieller Zelllinien kann durch Zugabe der Zelltod-Inhibitoren zu dem Wachstumsmedium in einem Konzentrationsbereich von 1–100 μM verlängert werden.
  • Die für Haarwachstum und -verlust verantwortlichen Faktoren sind größtenteils unbekannt. Es gibt jedoch einige Hinweise darauf, dass Haarfollikel-Regression (als Catagen bezeichnet) zumindest teilweise auf Apoptose zurückzuführen ist. Aus diesem Grund wird erwartet, dass die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, um Haarverlust zu behandeln, welcher auf Grund verschiedener Zustände, wie beispielsweise männlicher Musterkahlheit ("male pattern baldness"), durch Strahlen oder Chemotherapie induzierten Haarverlust und Haarverlust auf Grund von emotionalem Stress, auftritt. Es gibt ebenso Anzeichen dafür, dass Apoptose eine Rolle bei dem Verlust der Haarfarbe spielen könnte. Somit wird erwartet, dass die Zelltod-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung ebenso verwendet werden können, um Fälle von vorzeitigem Haarergrauen zu behandeln oder zu verhindern.
  • Der Tod von Haut-Epithelzellen kann auftreten, nachdem diese hohen Strahlen-niveaus, Hitze oder Chemikalien ausgesetzt wurden. Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren verwendet werden können, um diesen Typ von Hautschädigung zu behandeln, zu reduzieren oder zu verhindern. In einer besonderen Anwendung können die Zelltod-Inhibitoren als Teil einer topischen Formulierung, z. B. einer Salbe, angewendet werden, um akute übermäßige Sonnenstrahlung zu behandeln und Blasenbildung und (Ab-)Schälen der Haut zu verhindern.
  • Goldberg et al., (Nature Genetics 13: 442–449 (1996)) beschrieben kürzlich, dass Huntingtin, ein Proteinprodukt des Gens der Huntington-Erkrankung (HD), durch CPP32, jedoch nicht durch ICE, gespalten werden kann. Die HD zugrunde liegende Mutation ist eine Expansion eines CAG-Trinukleotids am 5'-Ende des HD-Gens. Die Trinukleotid-Expansion, die über 36 Wiederholungen (Repeats) hinausgeht, steht mit der klinischen Darstellung von HD in Verbindung. Die CAG-Expansion fördert die Spaltung von Huntingtin durch CPP32, wodurch eine Verbindung der Rolle von CPP32 beim apoptotischen Zelltod in HD geschaffen wird. Die Ver bindungen der vorliegenden Erfindung mit CPP32-inhibierender Aktivität sind geeignet bei der Blockierung von CPP32-induziertem apoptotischem Zelltod, wodurch HD und andere Störungen, die durch eine Expansion von Trinukleotid-Wiederholungen gekennzeichnet sind, wie beispielsweise myotonische Dystrophie, mentale Retardierung (fragiles X-Syndrom), spinobulbäre muskuläre Atrophie, spinocerebelläre Atoxie Typ 1 und Dentato-Rubro pallidoluysianische Atrophie, verhindert und behandelt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung, Verbesserung oder Vorbeugung von bzw. bei oraler Mukositis, gastrointestinaler Mukositis, Blasen-Mukositis, Proktitis, Knochenmarkzelltod, Hautzelltod oder Haarverlust auf Grund von Chemotherapie oder Strahlentherapie bei Krebs in einem Lebewesen verwendet werden.
  • Wenn Lebewesen mit chemotherapeutischen Agenzien und/oder Strahlen behandelt werden, um Krebszellen abzutöten, ist eine unerwünschte Nebenwirkung der apoptotische Tod von sich schnell teilenden Nicht-Krebszellen. Derartige Nicht-Krebszellen umfassen Zellen des gastrointestinalen Trakts, der Haut, der Haare und Knochenmarkzellen. Erfindungsgemäß werden die Caspase-Inhibitoren solchen Nicht-Krebszellen verabreicht, um die Apoptose dieser Zellen zu verhindern. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Caspase-Inhibitoren lokal verabreicht, das heißt, in den gastrointestinalen Trakt, in den Mund, auf die Haut oder die Kopfhaut, um Apoptose der gastrointestinalen Zellen, der Mund-, Haut- oder Haarzellen zu verhindern, den Tod der Krebszellen jedoch zu ermöglichen. Somit ist es in einem Beispiel möglich, Hirnkrebs mit Chemotherapie oder Strahlentherapie zu behandeln und die äußere Haut, die Haarzellen, den gastrointestinalen Trakt und das Knochenmark durch lokale Verabreichung eines Caspase-Inhibitors zu schützen. Im Fall oraler Mukositis kann der Caspase-Inhibitor beispielsweise in Form einer Mundwäsche, Mundspülung, in einem Gel oder in Form einer oralen, langsam freisetzenden Pastille angewendet werden, um die Aktivierung von Caspasen und apoptotischem Zelltod, induziert durch das chemotherpeutische Agenz oder durch Strahlen, zu verhindern. Im Fall von gastrointestinaler Mukositis kann der Caspase-Inhibitor in einer Form angewendet werden, in der er nicht systemisch absorbiert wird, oder in einer Form, in der die Oberfläche des gastrointestinalen Trakts bedeckt/überzogen wird, oder in einer Suppositorium-Formulierung zur Behandlung gastrointestinaler Mukositis. Im Fall von Proktitis kann der Caspase-Inhibitor als Teil eines Klistiers (Einlaufs) oder Suppositoriums angewendet werden. Im Fall von Blasen-Mukositis kann der Caspase-Inhibitor durch einen Blasen-Katheter angewendet werden. Zur Verhinderung von durch Strahlen oder Chemotherapie induziertem Haarverlust kann der Caspase-Inhibitor beispielsweise auf der Kopfhaut in Form einer Haarspülung, eines Haargels, Shampoos oder Hair-Conditioners angewendet werden. Dabei ist es wichtig, dass der Caspase-Inhibitor vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Agenzes oder der Bestrahlung angewendet wird, wodurch das Einsetzen der schädigenden Wirkungen des chemotherapeutischen Agenzes oder der Strahlen auf die normalen Zellen verhindert wird.
  • Zusammensetzungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung umfassen alle Zusammensetzungen, in denen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Menge enthalten sind, die ausreichend ist, um den beabsichtigten Zweck zu erreichen. Während der individuelle Bedarf variiert, liegt die Bestimmung der optimalen Bereiche effektiver Mengen der jeweiligen Komponenten innerhalb des Vermögens eines Fachmanns auf dem Gebiet. Typischerweise können die Verbindungen Säugetieren, z. B. Menschen, oral mit einer Dosis von 0,0025 bis 50 mg/kg oder einer äquivalenten Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, pro Tag, bezogen auf das Körpergewicht des Säugetiers, das auf Apoptose-vermittelte Störungen, z. B. neuronalen Zelltod, Herzerkrankung, retinale Störungen, polycystische Nierenerkrankung, Immunsystemstörungen oder Sepsis, behandelt wird, verabreicht werden. Bevorzugt werden etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg oral verabreicht, um derartige Störungen zu behandeln oder zu verhindern. Für eine intramuskuläre Injektion beträgt die Dosis im Allgemeinen etwa die Hälfte der oralen Dosis. Beispielsweise beträgt bei der Behandlung oder Vorbeugung von neuronalem Zelltod eine geeignete intramuskuläre Dosis ungefähr 0,0025 bis ungefähr 25 mg/kg, am bevorzugtesten etwa 0,01 bis etwa 5 mg/kg.
  • Die orale Einheitsdosis kann etwa 0,01 bis etwa 50 mg, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 10 mg, der Verbindung umfassen. Die Einheitsdosis kann einmal oder mehrmals täglich in Form einer oder mehrerer Tabletten, die jeweils etwa 0,1 bis etwa 10, geeigneterweise etwa 0,25 bis 50 mg der Verbindung oder ihrer Solvate enthält, verabreicht werden.
  • In einer topischen Formulierung kann die Verbindung mit einer Konzentration von etwa 0,01 bis 100 mg pro Gramm Träger vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die Verbindung mit einer Konzentration von etwa 0,07–1,0 mg/ml, bevorzugter etwa 0,1–0,5 mg/ml, am bevorzugtesten etwa 0,4 mg/ml, vor.
  • Neben der Verabreichung der Verbindung als reine (rohe) Chemikalie können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Teil einer pharmazeutischen Präparation verabreicht werden, welche geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger, umfassend Arzneistoffträger („excipients") und Hilfsstoffe („auxiliaries"), enthält, welche die Verarbeitung der Verbindungen zu Präparationen, welche pharmazeutisch verwendet werden können, vereinfachen. Bevorzugt enthalten die Präparationen, insbesondere solche Präparationen, die oral oder topisch verabreicht und für den bevorzugten Verabreichungstyp verwendet werden können, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, langsam freisetzende Pastillen und Kapseln, Mundspülungen und Mundwaschlösungen, Gele, flüssige Suspensionen, Haarspülungen, Haargele, Shampoos und ebenso Präparatio nen, die rektal verabreicht werden können, wie beispielsweise Suppositorien, sowie geeignete Lösungen zur Verabreichung durch Injektion, topisch oder oral, ungefähr 0,01 bis 99 Prozent, bevorzugt ungefähr 0,25 bis 75 Prozent, der aktiven Verbindung(en) zusammen mit dem Arzneistoffträger („excipient").
  • Ebenso innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen nicht-toxische pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Säureadditionssalze werden durch Mischen einer Lösung des bestimmten Zelltod-Inhibitors der vorliegenden Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Carbonsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure und Ähnlichem, gebildet. Basische Salze werden durch Mischen einer Lösung der bestimmten erfindungsgemäßen Zelltod-Inhibitoren mit einer Lösung einer pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cholinhydroxid, Natriumcarbonat, Tris und Ähnlichem, gebildet.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können jedem Lebewesen, welches von den vorteilhaften Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen profitieren kann, verabreicht werden. Zu diesen Lebewesen zählen vor allem Säugetiere, z. B. Menschen, obwohl die Erfindung nicht darauf beschränkt sein soll.
  • Die Caspase-Inhibitoren und deren pharmazeutische Zusammensetzungen können durch jegliche Mittel, die ihren beabsichtigten Zweck erreichen, verabreicht werden. Beispielsweise kann die Verabreichung parenteral, subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, transdermal, bukkal, intrathekal, intrakranial, intranasal oder auf topischem Weg erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung auf oralem Weg erfolgen. Die verabreichte Dosis ist abhängig von dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, der Art der gegebenenfalls durchgeführten gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der Natur der gewünschten Wirkung. Im Allgemeinen werden die Caspase-Inhibitoren lokal den Geweben, die vor Apoptose geschützt werden sollen, und separat von dem chemotherapeutischen Agenz verabreicht. Beispielsweise kann Cisplatin durch intravenöse Injektion verabreicht werden, um Krebs, wie beispielsweise Gehirn-, Lungen-, Brust-, Leber-, Nieren-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock-, Prostatakrebs zu behandeln, und der Caspase-Inhibitor lokal verabreicht werden, um apoptotischen Zelltod im Mund oder dem gastrointestinalen Trakt zu behandeln, zu vermindern oder zu verhindern; beispielsweise als Mundwäsche zur Behandlung oraler Mukositis, als intravenös injizierbare wässrige Lösung zur Behandlung von Knochenmark-Zelltod und als orale Formulierung, welche die gastrointestinalen Oberflächen überziehen kann, oder als Klistier-(Einlauf-) oder Suppositorium-Formulierung zur Behandlung von gastrointestinaler Mukositis, einschließlich Proktitis. Die Caspase-Inhibitoren können ebenso durch einen Blasen-Katheter zur Behandlung, Verbesserung oder Vorbeugung von bzw. bei Blasen-Mukositis angewendet werden. Alternativ oder gleichzeitig können die Caspase-Inhibitoren topisch auf die Haut und/oder Kopfhaut aufgetragen werden, um apoptotischen Zelltod von Haar- und Hautzellen zu behandeln, zu vermindern oder zu verhindern. In einer weiteren Ausführungsform kann das chemotherapeutische Agenz oder die Bestrahlung lokal angewendet werden, um einen lokalisierten Krebs, wie beispielsweise Gehirn-, Lungen-, Brust-, Leber-, Nieren-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock-, Prostatakrebs, zu behandeln, und der Caspase-Inhibitor systemisch, z. B. durch intravenöse Injektion, verabreicht werden, um apoptotischen Zelltod der Zellen des gastrointestinalen Trakts, der Mundepithelzellen, Knochenmarkzellen, Hautzellen und Haarzellen zu behandeln, zu vermindern oder zu verhindern. Im Fall oraler Mukositis bei der Behandlung von Hirnkrebs kann beispielsweise ein Caspase-Inhibitor, der nicht in die Blut-Gehirn-Schranke eindringt, beispielsweise systemisch durch intravenöse Injektion verabreicht werden, und anschließend der Gehirntumor bestrahlt werden. Dadurch kann die orale Mukosa vor den schädigenden Wirkungen der Strahlen geschützt werden, wobei der Caspase-Inhibitor den Gehirntumor jedoch nicht vor den therapeutischen Wirkungen der Bestrahlung schützt. Wichtig dabei ist, dass der Caspase-Inhibitor vor der Anwendung der Bestrahlung verabreicht werden kann, wodurch das Einsetzen der schädigenden Wirkungen der Strahlen auf die normalen Mukosazellen verhindert wird.
  • Die pharmazeutischen Präparationen der vorliegenden Erfindung werden auf an sich bekannte Weise hergestellt, beispielsweise mittels konventioneller Misch-, Granulierungs-, Drageeherstellungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Somit können pharmazeutische Präparationen für die orale Anwendung durch Vereinigen der aktiven Verbindungen mit festen Arzneistoffträgern, gegebenenfalls Mahlen der resultierenden Mischung und Verarbeiten der Granula-Mischung, gegebenenfalls nach Zugabe geeigneter Hilfsstoffe, zum Erhalt von Tabletten oder Drageekernen hergestellt werden.
  • Geeignete Arzneistoffträger sind insbesondere Füllstoffe, wie beispielsweise Saccharide, beispielsweise Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Zellulose-Präparationen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, sowie Bindemittel, wie beispielsweise Stärkepaste, beispielsweise mit Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Gegebenenfalls können Trennmittel, wie beispielsweise die oben erwähnten Stärken und ebenso Carboxymethyl-Stärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder deren Salze, wie beispielweise Natriumalginat, zugegeben werden. Zu Hilfsstoffen zählen vor allem das Fließverhalten regulierende Agenzien und Gleitmittel, beispielsweise Silika, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie beispielsweise Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen, welche gegebenenfalls resistent gegen Magensäfte sind, bereitgestellt. Zu diesem Zweck können konzentrierte Saccharidlösungen verwendet werden, welche gegebenenfalls Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen verwendet werden. Um die Beschichtungen resistent gegen Magensäfte zu machen, werden Lösungen geeigneter Zellulosepräparationen, wie beispielsweise Acetylzellulosephthalat oder Hydroxypropylmethyl-Zellulosephthalat, verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Drageebeschichtungen zugegeben werden, beispielsweise zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung von Kombinationen der Wirkstoffdosen.
  • Zu weiteren pharmazeutischen Präparationen, welche oral verwendet werden können, zählen Steckkapseln („push-fit") aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie beispielsweise Glycerol oder Sorbitol. Die Steckkapseln können die aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) in Form von Granula, welche mit Füllstoffen, wie beispielsweise Laktose, Bindemitteln, wie beispielsweise Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie beispielsweise Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, gemischt sein können, enthalten. In Weichkapseln liegen die aktiven Verbindungen bevorzugt gelöst oder suspendiert in geeigneten Flüssigkeiten, wie beispielweise Fettölen oder flüssigem Paraffin, vor. Außerdem können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • Mögliche pharmazeutische Präparationen, welche rektal verwendet werden können, umfassen beispielsweise Klistiere oder Suppositorien, welche aus einer Kombination einer oder mehrerer der aktiven Verbindungen mit einer Suppositorium-Basis bestehen. Geeignete Suppositorium-Basen sind beispielsweise natürliche oder synthetische Triglyceride oder Paraffin-Kohlenwasserstoffe. Außerdem ist es möglich, rektale Gelatinekapseln, welche aus einer Kombination der aktiven Verbindungen mit einer Basis bestehen, zu verwenden. Zu möglichen Basismaterialien zählen beispielsweise flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole oder Paraffin-Kohlenwasserstoffe.
  • Geeignete Formulierungen zur parenteralen Verabreichung umfassen wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen (Wirkstoffe) in wasserlöslicher Form, beispielsweise wasserlösliche Salze und alkalische Lösungen. Außerdem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölige Injektions-Suspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Fettöle, beispielsweise Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, beispielsweise Ethyloleat oder Triglyceride, oder Polyethylenglycol-400 (die Verbindungen sind in PEG-400 löslich). Wässrige Injektions-Suspensionen können Substanzen enthalten, welche die Viskosität der Suspension erhöhen; dazu zählen beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulo se, Sorbitol und/oder Dextran. Gegebenenfalls kann die Suspension ebenso Stabilisatoren enthalten.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in topischen und parenteralen Formulierungen verwendet und zur Behandlung von Hautschädigung, beispielsweise verursacht durch Belastung mit hohen Strahlenniveaus, einschließlich ultravioletter Strahlung, Hitze oder Chemikalien, verwendet.
  • Eine oder mehrere zusätzliche Substanzen, welche therapeutische Wirkungen auf die Haut haben, können ebenso in die Zusammensetzungen eingearbeitet sein. Somit kann die Zusammensetzung ebenso eine oder mehrere Verbindungen enthalten, welche die Niveaus an cyclischem AMP in der Haut erhöhen können. Zu geeigneten Verbindungen zählen Adenosin oder ein Nukleinsäure-Hydrolysat in einer Menge von ungefähr 0,1–1 Gew.-% und Papaverin in einer Menge von ungefähr 0,5–5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Ebenso geeignet sind β-adrenerge Agonisten, wie beispielsweise Isoproterenol, in einer Menge von ungefähr 0,1–2 Gew.-% oder cyclisches AMP in einer Menge von ungefähr 0,1–1 Gew.-%, wiederum jeweils bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Andere geeignete Typen zusätzlicher aktiver Inhaltsstoffe, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, umfassen jegliche Verbindungen, die bekanntermaßen eine vorteilhafte Wirkung auf die Haut haben. Zu derartigen Verbindungen zählen Retinoide, wie beispielsweise Vitamin A, in einer Menge von ungefähr 0,003–0,3 Gew.-%, und Chromanole, wie beispielsweise Vitamin E oder ein Derivat davon, in einer Menge von ungefähr 0,1–10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Des Weiteren können entzündungshemmende (anti-inflammatorische) Agenzien und keratoplastische Agenzien in die kosmetische Zusammensetzung eingearbeitet sein. Ein typisches entzündungshemmendes Agenz ist ein Kortikosteroid, wie beispielsweise Hydrokortison oder dessen Acetat, in einer Menge von ungefähr 0,25–5 Gew.-%, oder ein Corticosteroid, wie beispielsweise Dexamethason, in einer Menge von ungefähr 0,25–0,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Ein typisches keratoplastisches Agenz ist Steinkohlenteer, in einer Menge von ungefähr 0,1–20 Gew.-%, oder Anthralin, in einer Menge von ungefähr 0,05–2 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • Die topischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden bevorzugt als Öle, Cremes, Lotionen, Salben und Ähnliches unter Auswahl geeigneter Träger formuliert. Geeignete Träger umfassen pflanzliche oder Mineralöle, weißes Petrolatum (weißes Weichparaffin), verzweigkettige Fette oder Öle, tierische Fette und Alkohole mit hohem Molekulargewicht (größer als C12). Bevorzugt ist der aktive Inhaltsstoff in dem/den Träger(n) löslich. Ebenso können Emulgatoren, Stabilisatoren, Feuchtmittel und Antioxidationsmittel sowie gegebenenfalls Agenzien, welche Farbe oder Duft verleihen, enthalten sein. Des Weiteren können transdermale Penetrationsverstärker in diesen topischen Formulierungen verwendet werden. Beispiele derartiger Verstärker können den US-Patenten Nr. 3,989,816 und 4,444,762 entnommen werden.
  • Cremes werden bevorzugt aus einer Mischung eines Mineralöls, selbst-emulgierenden Bienenwachses und Wasser formuliert, wobei der aktive Inhaltsstoff, gelöst in einer kleinen Menge eines Öls, wie beispielsweise Mandelöl, der Mischung zugemischt wird. Ein typisches Beispiel einer derartigen Creme umfasst etwa 40 Teile Wasser, etwa 20 Teile Bienenwachs, etwa 40 Teile Mineralöl und etwa 1 Teil Mandelöl.
  • Salben können durch Mischen einer Lösung des aktiven Inhaltsstoffs in einem pflanzlichen Öl, wie beispielsweise Mandelöl, mit warmem Weichparaffin und anschließendes Abkühlen der Mischung formuliert werden. Ein typisches Beispiel einer derartigen Salbe umfasst etwa 30 Gew.-% Mandelöl und etwa 70 Gew.-% weißes Weichparaffin.
  • Lotionen können konventionell durch Lösen des aktiven Inhaltsstoffs in einem geeigneten Alkohol mit hohem Molekulargewicht, wie beispielsweise Propylenglycol oder Polyethylenglycol, hergestellt werden.
  • Des Weiteren können diese Zusammensetzungen andere medizinische Agenzien, Wachstumsfaktoren, Wundverschlussmittel, Träger usw. enthalten, die einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt oder für diesen offensichtlich sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden einem warmblütigen Lebewesen, wie beispielsweise einem Menschen, der bereits an einer Hautschädigung, wie beispielsweise einer Verbrennung, leidet, in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um den Heilungsprozess gegenüber einem nicht-behandelten Patienten zu beschleunigen. Die wirksamen Mengen für diese Verwendung sind abhängig von der Schwere der Hautschädigung und des allgemeinen Gesundheitszustands des behandelten Patienten. Gegebenenfalls können Aufrechterhaltungs-Dosierungen (Maintenance Dosages) über einen verlängerten Zeitraum verabreicht werden. Bei veterinären Anwendungen können gegebenenfalls höhere Niveaus verabreicht werden.
  • Im Fall, dass ein Lebewesen an vermindertem Haarwuchs leidet, werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge verabreicht, die ausreichend ist, um die Haarwachstumsrate zu erhöhen. Die für diesen Zweck wirksamen Mengen sind abhängig von dem Ausmaß des verminderten Haarwuchses und dem allgemeinen Gesundheitszustand des behandelten Patienten. Gegebenenfalls können Aufrechterhaltungs-Dosierungen über einen verlängerten Zeitraum eingestellt werden. Bei veterinären Anwendungen können gegebenenfalls höhere Niveaus verabreicht werden.
  • Wenn die Verbindungen Pflanzen verabreicht werden, können sie auf die Blätter und/oder Stängel und/oder Blüten der Pflanze, beispielsweise durch Aufsprühen, aufgetragen werden. Die Verbindungen können in Partikelform oder gelöst oder suspendiert in einem geeigneten Träger, beispielsweise in Wasser oder einer Öl-Wasser-Emulsion, gesprüht werden. Die Verbindungen können außerdem mit dem (Nähr)boden der Pflanze kombiniert werden. In dieser Ausführungsform werden die Verbindungen durch die Wurzeln der Pflanze aufgenommen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Caspase-Inhibitor als Teil einer Mundwäsche zur Behandlung, Verbesserung oder Vorbeugung von bzw. bei oraler Mukositis formuliert. Derartige Mundwäschen sind wässrige Lösungen des Caspase-Inhibitors, welche außerdem Alkohol, Glycerin, synthetische Süßstoffe und oberflächenaktive Agenzien, Aromastoffe und Farbstoffe umfassen können. Ebenso können sie infektionshemmende Mittel, wie beispielsweise Hexetidin und Cetylpyridiniumchlorid, enthalten. Die Mundwäschen können außerdem topische Anesthetika (z. B. Benzocain, Kokain, Dycloninhydrochlorid, Lidocain, Proparacainhydrochlorid oder Teracainhydrochlorid) enthalten, beispielsweise, um den durch Bestrahlung oder Chemotherapie induzierten Wundschmerz zu lindern. Die Mundwäschen können entweder sauren oder basischen pH-Wert aufweisen; siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (ed.), Mack Publishing Company, pp. 1045, 1046, 1526 und 1965 (1990).
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Caspase-Inhibitor als orale Formulierung formuliert, welche die gastrointestinalen Oberflächen bedecken/überziehen kann, zur Behandlung, Verbesserung oder Vorbeugung von bzw. bei gastrointestinaler Mukositis. Zu Beispielen von gastrointestinaler Mukositis zählen ösophageale Mukositis, gastrische Mukositis und intestinale Mukositis. Derartige Formulierungen können gastrische Antacide, wie beispielweise Aluminiumcarbonat, Aluminiumhydroxidgel, Bismutsubnitrat, Bismutsubsalicylat, Calciumcarbonat, Dihydroxyaluminiumnatriumcarbonat, Magaldrat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid, Natriumbicarbonat, Bismut-Milch, Dihydroxyaluminiumaminoacetat, Magnesiumphosphat, Magnesiumtrisilikat und Mischungen davon enthalten. Zu weiteren Additiven zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, H2-Rezeptor-Antagonisten, Digestiva, Anti-Emetika, Adsorptionsmittel und Mischagenzien („miscellaneous agents"); siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, A. R. Gennaro (ed.), Mack Publishing Company, pp. 774–778 (1990).
  • Chemotherapie-Agenzien, wie beispielsweise Cisplatin, und Strahlentherapie induzieren oftmals frühes und spätes Einsetzen von Emesis (Erbrechen) bei dem Patienten. Aus diesem Grund wird in einer Ausführungsform ein anti-emetisches Mittel zusammen mit dem Caspase-Inhibitor verabreicht, um Emesis zu verhindern und den Kontakt des Caspase-Inhibitors mit dem gastrointestinalen Trakt beizubehalten. Zu Beispielen für derartige anti-emetische Agen zien zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Verbindungen, welche die dopaminergen emetischen Rezeptoren blockieren, wie beispielsweise Metoclopramid und Trimethobenzamid, und Cannabinoide. Metoclopramid kann oral vor und/oder während der Chemotherapie/Strahlentherapie/Caspase-Inhibitor-Therapie verabreicht werden, um eine frühe Emesis-Reaktion zu verhindern, und später durch intranasale Verabreichung gemäß den US-Patenten Nr. 5,760,086 und 4,536,386 verabreicht werden, um ein verzögertes Einsetzen der Emesis zu verhindern. Während des Zeitraums nach der Chemotherapie/Strahlentherapie können sowohl der Caspase-Inhibitor als auch das Antiemetikum zusammen verabreicht werden, um gastrointestinale Mukositis zu behandeln, zu vermindern oder zu verhindern.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann der Caspase-Inhibitor als intravenös injizierbare Lösung zur Behandlung, Verbesserung oder Verhinderung von bzw. bei Knochenmark-Zelltod formuliert sein.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einem warmblütigen Lebewesen, wie beispielsweise einem Menschen, das bereits an durch Chemotherapie oder Strahlentherapie induziertem Nicht-Krebs-Zelltod leidet oder, bevorzugter, vor oder während der Chemotherapie oder Strahlentherapie verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen illustrativ, jedoch nicht einschränkend, die Verwendungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Weitere geeignete Modifikationen und Anpassungen der verschiedenen Bedingungen und Parameter, die normalerweise bei klinischer Therapie vorgenommen werden müssen und für einen Fachmann auf dem Gebiet offensichtlich sind, werden von der Erfindung voll umfänglich umfasst.
  • Beispiel 1
  • 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Schritt A. 2-Chlorbenzylchlorformat. Zu einer Lösung von 2-Chlorbenzylalkohol (1,0 g, 7,0 mmol) in Diethylether (15 ml) wurden bei 0°C N,N-Diisopropylethylamin (2,4 ml, 14,0 mmol) und Phosgenlösung in Toluol (7,5 ml, 14,0 mmol) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und dann gefiltert. Der Diethylether wurde durch einen Rotationsverdampfer entfernt und die Lösung von 2-Chlorbenzylchlorformat in Toluol für den nächsten Reaktionsschritt verwendet.
  • Schritt B. 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val. Zu einer Lösung von L-Valin (0,5 g, 4,3 mmol) in wässriger 2N NaOH-Lösung (10 ml) wurde 2-Chlorbenzylchlorformat (14,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt und dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit 2N NaOH, 2N HCl und Salzlauge („brine") gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (0,94 g, 3,29 mmol, 77%). 1H NMR (DMSO-d6): 12,24 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 8,4, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 8,7, 6,0, 1H), 2,06 (m, 1H), 0,89 (m, 6H).
  • Schritt C. t-Butyl-5-fluor-3-(2-chlorbenzyloxycarbonyl-valinamido)-4-hydroxy-pentanoat. Zu einer Lösung von 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val (216 mg, 0,76 mmol) in THF (10 ml) wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) (159 mg, 0,83 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) (116 mg, 0,77 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (46 mg, 0,38 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt; dann wurde eine Lösung von t-Butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroxypentanoat (157 mg, 0,75 mmol) in THF (5 ml) zu der Mischung gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels und anschließende Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 2/3) ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (80 mg, 0,17 mmol, 22%). 1H NMR (CDCl3): 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,06–6,84 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,51–4,21 (m, 3H), 4,01 (m, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,43 (m, 9H), 0,96 (m, 6H).
  • Schritt D. 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp(OBu-t)-fmk. Zu einer Suspension von Dess-Martin-Periodinan (0,35 g, 0,835 mmol) in Dichlormethan (15 ml) wurde eine Lösung von t-Butyl-5-fluor-3-(2-chlorbenzyloxycarbonylvalinamido)-4-hydroxypentanoat (80 mg, 0,17 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden lang refluxt (unter Rückfluss inkubiert), auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit 25 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wässriger Na2SO3-Lösung und Salzlauge gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels und anschließende Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 1/2) ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als blassen weißen Feststoff (56 mg, 0,12 mmol, 72%). 1H NMR (CDCl3): 7,39 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,43 (m, 1H), 5,25–4,84 (m, 5H), 4,05 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,96 (m, 6H).
  • Schritt E. 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk. Zu einer Lösung von 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp(OBu-t)-fmk (56 mg, 0,12 mmol) in 3 ml CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur 1 ml TFA gegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden gerührt und dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Na2HPO4 und Salzlauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (39 mg, 0,09 mmol, 77 %). 1H NMR (CDCl3): 8,61 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 5,21 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,59 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 2
  • 3-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Chlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,55 (bs, 1H), 5,48 (m, 1 H), 4,90 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 7H), 1,23 (m, 4H), 0,95 (m, 6H).
  • Beispiel 3
  • Phenethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus Penethylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,87 (m, 2H), 7,23 (m, 5H), 5,74 (d, J = 8,4, 1H), 4,87 (m, 2H), 4,26 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 2,89 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 0,91 (m, 6H).
  • Beispiel 4
  • 4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Chlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,51 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 5,21 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 5
  • Cyclohexylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus Cyclohexylmethanol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,55 (bs, 1H), 5,48 (m, 1 H), 4,90 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,71 (m, 7H), 1,23 (m, 4H), 0,95 (m, 6H).
  • Beispiel 6
  • Ethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus L-Valin und Ethylchlorformat hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,43 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 5,14 (bs, 2H), 4,66–4,53 (m, 1H), 4,01 (q, J = 6,9, 2H), 3,83–3,76 (m, 1H), 2,73–2,67 (m, 2H), 1,96–1,88 (m, 1H), 1,16 (t, J = 6,9, 3H), 0,86–0,82 (m, 6H).
  • Beispiel 7
  • Benzylcarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus Phenylacetylchlorid hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,55 (m, 1H), 8,21 (m, 1 H), 7,21 (m, 5H), 5,14 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 0,83 (m, 6H).
  • Beispiel 8
  • 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Nitrobenzylchlorformat hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 12,5 (s, 1H), 8,66–8,54 (m, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 5,19 (m, 4H), 4,66–4,54 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 0,87 (m, 6H).
  • Beispiel 9
  • 2,5–Dimethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,5-Dimethylbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,50 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,64–4,56 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 10
  • 3,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3,4-Dichlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,50 (m, 1H), 7,65–7,35 (m, 4H), 5,03 (m, 3H), 4,59 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 11
  • 3,5-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3,5-Dichlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,54 (m, 1H), 7,56–7,34 (m, 3H), 5,05 (m, 3H), 4,63–4,55 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,95 (m, 1 H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 12
  • 2,5-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • sDie in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,5-Dichlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,54 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 5,26–5,08 (m, 3H), 4,65–4,55 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,73–2,60 (m, 2H), 1,98 (m, 1 H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 13
  • 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,6-Dichlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,50 (m, 1H), 7,55–7,41 (m, 3H), 5,25 (m, 3H), 4,64–4,51 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,92 (m, 1 H), 0,84 (m, 6H).
  • Beispiel 14
  • 2,4-Dimethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,4-Dimethylbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,53 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28–7,18 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,66–4,53 (m, 1H), 3,80 (m, 1 H), 2,78–2,72 (m, 1H), 2,59 (m, 3H), 1,92 (m, 1H), 1,16 (m, 3H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 15
  • 4-Ethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Ethylbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,50 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 4,98 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 16
  • 4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Chlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 8,61 (m, 1H), 8,52 (m, 1 H), 7,48 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 5,19 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 0,81 (m, 6H).
  • Beispiel 17
  • 4-Brombenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Brombenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 7,56 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,1Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,62 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 0,84 (m, 6H).
  • Beispiel 18
  • 4-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Fluorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,55 (m, 4H), 5,03 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 0,95 (m, 6H).
  • Beispiel 19
  • 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,4-Dichlorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 8,51 (m, 1H), 7,52 (m, 3H), 5,08 (m, 3H), 4,59 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,95 (m, 6 H).
  • Beispiel 20
  • Cyclopentylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus Cyclopentylmethanol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 7,22 (bs, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,49 (m, 6H), 1,23 (m, 2H), 0,84 (m, 6H).
  • Beispiel 21
  • 4-Trifluormethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Trifluormethylbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,63 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,1, 2H), 5,14 (m, 4H), 4,64 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 22
  • 3-Phenylpropionyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 2 beschrieben aus 3-Phenylpropionylchlorid hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 12,29 (bs, 1H), 8,39 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 5,25 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,54 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,80 (m, 6H).
  • Beispiel 23
  • Benzylaminocarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus Benzylamin hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,55 (m, 1H), 7,25 (m, 5H), 6,57 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,22 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,87 (m, 6H).
  • Beispiel 24
  • 3-Phenylpropyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Phenyl-1-propanol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,61 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,21 (m, 5H), 5,17 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 2,71 (m, 4H), 1,85 (m, 3H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 25
  • 2,4-Difluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,4-Difluorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,33 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 5,11 (m, 3H), 4,88 (m, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,94 (m, 6H).
  • Beispiel 26
  • 3,4-Difluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3,4-Difluorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 8,63 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 5,07 (m, 3H), 4,51 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 27
  • 4-Morpholincarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Morpholincarbonylchlorid hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 10,61 (bs, 1H), 7,58 (m, 1H), 5,19 (d, J = 8,1Hz, 1H), 4,95 (m, 3H), 4,42 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,42 (m, 4 H), 2,94 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 0,98 (m, 6H).
  • Beispiel 28
  • 4-Pyridylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 4-Pyridylcarbinol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 8,56 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,35 (m, 3H), 4,08 (m, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 0,94 (m, 6H).
  • Beispiel 29
  • 2-Pyridylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Pyridylcarbinol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 8,59 (m, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,03 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,11 (m, 5H), 4,06 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 0,93 (m, 6H).
  • Beispiel 30
  • 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-DCB-methylketon
  • Schritt A. Z-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon. Zu einer Lösung von Z-Asp(OBu-t)-brommethylketon (500 mg, 1,24 mmol) in DMF (10 ml) wurden Kaliumfluorid (320 mg, 5,50 mmol) und 2,6-Dichlorbenzoesäure (348 mg, 1,82 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und dann mit 25 ml Ethylacetat verdünnt, mit wässrigem NH4Cl und Salzlauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (0,78 g, 2,62 mmol, 69%). 1H NMR (CDCl3): 7,34 (m, 8H), 5,96 (d, J = 8,7, 1H), 5,21 (d, J = 6,6, 2H), 5,16 (s, 2 H), 4,70 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1,27 (s, 9H).
  • Schritt B. Asp(OBu-t)-DCB-methylketon-N-hydrochlorid. Zu einer Lösung von Z-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon (572 mg, 1,14 mmol) in Ethanol (15 ml) wurden Pd/C (50 mg) und 6N HCl (0,2 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter H2-Atmosphäre (1 atm) 12 Stunden gerührt; dann wurde sie gefiltert und konzentriert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde als blasser weißer Feststoff erhalten (416 mg, 1,04 mmol, 90%). 1H NMR (CDCl3): 7,27 (m, 3H), 5,28 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
  • Schritt C. 2,6-Dichtorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon. Zu einer Lösung von 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val (200 mg, 0,60 mmol) in THF (10 ml) wurden Asp(OBu-t)-DCB-methylketon-N-hydrochlorid (250 mg, 0,60 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlroid (EDCI, 126 mg, 0,66 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT, 92 mg, 0,60 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP, 29 mg, 0,28 mmol) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt, mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels und anschließende Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 2/3) ergaben die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (85 mg, 0,18 mmol, 21%) 1H NMR (CDCl3): 7,35 (m, 6H), 7,27 (m, 1 H), 5,41 (m, 3H), 5,15 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,44 (m, 9H), 0,94 (m, 6H).
  • Schritt D. 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-DCB-methylketon. Zu einer Lösung von 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp(OBu-t)-DCB-methylketon (85 mg, 0,18 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Raumtemperatur TFA (1 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 4 Stunden gerührt und dann mit 20 ml Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Na2HPO4 und Salzlauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo verdampft, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (27 mg, 0,04 mmol, 25%). 1H NMR (CDCl3): 9,28 (bs, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,30 (m, 6H), 5,37 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,98 (m, 3H).
  • Beispiel 31
  • Isobutoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus L-Valin und Isobutylchlorformat hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,47 (m, 1 H), 7,23 (m, 1H), 5,24–4,52 (m, 3H), 3,81–3,72 (m, 3H), 2,73–2,55 (m, 2H), 1,94–1,79 (m, 2 H), 0,89–0,83 (m, 12H).
  • Beispiel 32
  • Methoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus L-Valin und Methylchlorformat hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,49 (s, 1 H), 7,28 (m, 1H), 5,16–4,54 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,72–2,56 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 33
  • Isopropyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus L-Valin und Isopropylchlorformat hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,43 (s, 1 H), 7,11 (m, 1H), 5,18–4,54 (m, 4H), 3,76 (m, 1H), 2,69–2,67 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,6H), 0,83 (m, 6H).
  • Beispiel 34
  • Propionyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in vier Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus L-Valin und Propionylchlorid hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,63–7,82 (m, 2H), 5,37–5,02 (m, 1H), 4,70–3,95 (m, 3H), 2,89–2,56 (m, 2H), 2,21–2,10 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,2, 3H), 0,86–0,82 (m, 2H).
  • Beispiel 35
  • Benzylglutaryl-Val-Asp-fmk
  • Schritt A. Benzylmonoglutarat. Eine Lösung von Glutarsäureanhydrid (460 mg, 4,03 mmol) in Benzylalkohol (1 ml) wurde bei 70°C über Nacht erhitzt. Die Mischung wurde durch Chromatographie gereinigt (3:1Hexan/EtOAc), wodurch das Produkt in Form eines Öls erhalten wurde (0,4 g, 1,8 mmol, 45%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,36 (br s, 5H), 5,12 (s, 2H), 2,48–2,41 (m, 4H), 2,00–1,96 (m, 2H).
  • Schritt B. Benzylglutaryl-Val-OBu-t. Eine Mischung aus Benzylmonoglutarat (0,4 g, 1,8 mmol), Val-OBu-t (382 mg, 1,82 mmol), EDC (335 mg, 1,75 mmol), HOBT (265 mg, 1,73 mmol) und DMAP (372 mg, 3,04 mmol) in THF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Sie wurde aufgearbeitet und durch Chromatographie gereinigt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde (370 mg, 0,98 mmol, 54%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,39–7,30 (m, 5H), 5,96 (d, J = 8,4, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 2,47–1,94 (m, 7H), 1,46 (s, 9H), 0,95–0,87 (m, 6H).
  • Schritt C. Benzylglutaryl-Val-OH. Zu einer Lösung von Benzylglutaryl-Val-OBu-t (370 mg, 0,98 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde TFA (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Sie wurde aufgearbeitet, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl erhalten wurde (200 mg, 0,62 mmol, 63%). 1H NMR (CDCl3): δ 7,36 (br, s, 5H), 6,43 (d, J = 8,7, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,55 (m, 1H), 2,49–2,21 (m, 5H), 2,00 (m, 2H), 0,99–0,94 (m, 6H).
  • Schritt D. Benzylglutaryl-Val-Asp-fmk. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus Benzylglutaryl-Val-OH in drei Schritten durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben als weißer Feststoff hergestellt. 1H NMR (CDCl3): δ 7,35 (br, s, 5H), 6,72 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,92–4,22 (m, 4H), 3,13–2,68 (m, 2H), 2,43–1,93 (m, 6H), 0,92 (d, J = 5,1, 6H).
  • Beispiel 36
  • Glutaryl-Val-Asp-fmk
  • Eine Lösung von Benzylglutarl-Val-Asp(OBu-t)-fmk (78 mg, 0,15 mmol) in einer 30%igen AcOH-Lösung von HBr (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt. Zu dem Rückstand wurden Acton (1 ml) und anschließend EtOAc (10 ml) und Hexan (20 ml) gegeben. Die Lösungsmittel wurden in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (36 mg, 0,10 mmol, 67%). 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,60–7,87 (m, 2H), 5,36–4,42 (m, 4H), 2,942,57 (m, 2H), 2,33–1,69 (m, 7H), 0,83 (s, 6H).
  • Beispiel 37
  • 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk
  • Schritt A. 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionsäure. Eine Mischung von 3-(2-Hydroxyphenyl)propionsäure (0,57 g, 3,4 mmol), Phenylbromid (0,4 ml, 3,37 mmol) und K2CO3 (2,5 g) in Aceton (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Mischung wurde mit 1:1 Hexan/EtOAc (100 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (5:1 anschließend 4:1 Hexan/EtOAc), wodurch Phenyl-3-(2-phenyloxyphenyl)propionat erhalten wurde (0,45 g, 1,30 mmol, 77%).
  • Eine Mischung von Phenyl-3-(2-phenyloxyphenyl)propionat (0,45 g, 1,30 mmol), 2N NaOH (20 ml) und MeOH (10 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt; dann wurde die Mischung mit konzentriertem HCl bis zu einem pH-Wert von etwa 2 neutralisiert und mit EtOAc (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionsäure in Form eines Öls erhalten wurde. Dieses wurde für den nächsten Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
  • Schritt B. 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren wie in den Besipielen 36 und 1 beschrieben aus der oben synthetisierten rohen 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionsäure hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8,62–8,50 (m, 1H), 7,47–6,85 (m, 9H), 5,36–5,04 (m, 4H), 4,63–4,02 (m, 2H), 5,83 (br s, 6H), 1,85 (br s, 1H), 0,80 (s, 6H).
  • Beispiel 38
  • 3-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk
  • Eine Mischung von 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk (30 mg, 0,06 mmol) in 30%iger Essigsäurelösung von HBr (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und 1:1 EtOAc/Hexan zu dem Rückstand gegeben. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab die in der Überschrift genannte Verbindung als braunen Feststoff (18 mg, 0,037 mmol, 62%). 1H NMR (Aceton-d6): δ 7,45–6,74 (m, 4H), 5,03–4,35 (m, 4H), 3,03–2,73 (m, 6H), 0,97–0,87 (m, 6H).
  • Beispiel 39
  • 3-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Fluorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,64 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 0,86 (m, 6H).
  • Beispiel 40
  • 2-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2-Fluorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 7,36 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 5,68 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,34 (m, 3H), 3,97 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 0,91 (m, 6H).
  • Beispiel 41
  • 3-Methylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 1 beschrieben aus 3-Methylbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,52 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 5,25 (m, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,83 (m, 1 H), 2,71 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 0,85 (m, 6H).
  • Beispiel 42
  • 2-Chlor-4-fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 2 beschrieben aus 2-Chlor-4-fluorbenzylalkohol hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 8,63 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 5,15 (m, 3H), 4,61 (m, 2H), 4,02 (bs, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 1,90 (m, 1 H), 0,83 (m, 6H).
  • Beispiel 43
  • 2-Naphthalenmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde in fünf Schritten wie in Beispiel 2 beschrieben aus 2-Naphthalenmethanol hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 7,80 (m, 4H), 7,46 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 5,59 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,46 (m, 3H), 4,03 (m, 2H), 2,62 (m, 2 H), 2,11 (m, 1H), 0,94 (m, 6H).
  • Beispiel 44
  • p-Toluolsulfonyl-Val-Asp-fmk
  • Schritt A. p-Toluolsulfonyl-Val. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 Schritt B beschrieben mit 13%iger Ausbeute aus Valin und p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 7,90 (d, J = 9,3, 1H), 7,63 (d, J = 8,1, 2H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 0,82–0,76 (m, 6H).
  • Schritt B. tert-Butyl-5-fluor-3-[p-toluolsulfonyl-valinamido]-4-hydroxypentanoat. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 Schritt C beschrieben mit 37%iger Ausbeute hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,73 (d, J = 8,4, 2H), 7,30 (d, J = 7,2, 2H), 6,72–6,50 (m, 1H), 5,28–5,08 (m, 1H), 4,32–3,81 (m, 4H), 3,45 (m, 1 H), 2,65–2,45 (m, 2H), 2,43–2,41 (2 s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,45, 1,43 (2 s, 9H), 0,88–0,79 (m, 6H).
  • Schritt C. p-Toluolsulfonyl-Val-Asp(OBu-t)-fmk. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 Schritt D beschrieben mit 92%iger Ausbeute hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,74–7,70 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,31–7,27 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,8, 1H), 6,96 (d, J = 8,1, 1H), 5,26–4,61 (m, 3H), 3,55–3,47 (m, 1H), 2,98–2,48 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,43, 2,41 (2 s, 3H), 1,45, 1,42 (2 s, 9H), 0,87–0,81 (m, 6H).
  • Schritt D. p-Toluolsulfonyl-Val-Asp-fmk. Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 Schritt E beschrieben mit 31%iger Ausbeute hergestellt. 1H NMR (DMSO-d6): 8,53–8,43 (m, 1H), 7,81 (br, s, 1H), 7,63 (d, J = 7,4, 2 H), 7,32 (d, J = 7,4, 2H), 5,02–4,28 (m, 4H), 2,18–2,40 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 0,77–0,74 (m, 6H).
  • Beispiel 45
  • p-Toluolsulfonyl-Phe-Asp-fmk
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben in drei Schritten aus p-Toluolsulfonyl-Phe und t-Butyl-3-amino-5-fluor-4-hydroxypentanoat hergestellt. 1H NMR (CD3OD): 7,61 (d, J = 6,9, 2H), 7,29–7,13 (m, 7H), 4,56–3,94 (m, 4H), 3,01–2,78 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,51–2,37 (m, 2H).
  • Beispiel 46
  • Enzymaktivität
  • Die Aktivität von 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk als Inhibitor der Caspase-3 wurde in einem fluorometrischen Enzymassay gemessen. Die Enzymaktivität wurde unter Verwendung synthetischer Peptidsubstrate, die an eine fluorogene Abgangsgruppe gebunden waren, gemessen. Die Spaltung des synthetischen Substrats durch das Enzym führt zu einem fluoreszierenden Signal, welches in einem Spektrofluorometer oder in einem fluorometrischen Mikrotiterplatten-Lesegerät ausgelesen wird.
  • Es wurden 12 Konzentrationen der Testverbindung im Bereich von 30 pM bis 10 μM in dem Enzymassay getestet. Die Enzymreaktion wurde in Gegenwart von 2 ng rCaspase-3 (bezogen von PharMingen, einer Teilgesellschaft von Becton, San Diego, CA), verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung, 10 μM Caspase-3-Substrat Ac-DEVD-AMC (SEQ ID NO: 3) (bezogen von Quality Controlled Biochemicals, Inc. Hopkinton, MA) und Caspase-Puffer (20 mM PIPES, 100 mM NaCl, 10 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,1% CHAPS und 10% Sucrose, pH 7,2) in einem Gesamtvolumen von 100 μl durchgeführt. Die Enzymreaktion wurde in einer 96-Loch-Platte durchgeführt und bei 37°C 30 Minuten inkubiert. Die Platte wurde dann mit einem Fluoreszenz-Platten-Lesegerät (EG & G WALLAG 1420–002) unter Verwendung eines Anregungsfilters bei 355 nm und Emissionsfilters bei 460 nm ausgelesen. Die Daten wurden unter Verwendung der GraphPrism-Software analysiert. Es wurden weitere Inhibitoren unter Anwendung des gleichen Verfahrens getestet; die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. Tabelle II. Aktivität von Dipeptid als Caspase-3-Inhibitor
    Name Caspsase-3 IC50 (nM)
    2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk 36
    3-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk 36
    Phenethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk 110
    4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk 34
    Cyclohexylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk 72
    Ethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk 58
  • Wie in Tabelle II dargestellt, sind die Dipeptide potente Inhibitoren der Caspase-3.
  • Sequenzprotokoll
    Figure 00470001
  • Figure 00480001

Claims (68)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00490001
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei: R1 Wasserstoff ist; R2 Fluormethyl oder 2,6-Dichlorbenzoyloxymethyl ist; R3 eine Alkyl-, gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe ist, wobei die Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; X O, S, NR4 oder (CR4R5)n ist, wobei R4 und R5 an jeder Stelle unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, und n 0, 1, 2 oder 3 ist; oder X NR4 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; oder X CR4R5 ist, und R3 und R4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe bilden, wobei die Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; und Y Valin, Isoleucin oder Phenylalanin ist; vorausgesetzt, dass R3 nicht t-Butyl ist, wenn X O ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R3 ein Alkyl, gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe ist, wobei die Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; und X O, S, NR4 oder (CR4R5)n ist, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl sind, und n 0, 1, 2 oder 3 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X O, NH oder CH2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl ist, optional substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigtem Heterocyclus oder teilweise gesättigtem Heterocyclus.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3-X-C(O)- eine Antioxidanz-Gruppe ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Antioxidanz-Gruppe
    Figure 00500001
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Verbindung
    Figure 00510001
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R3-X-C(O)- eine fluoreszierende Gruppe ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die fluoreszierende Gruppe
    Figure 00510002
    Figure 00520001
  11. Verbindung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus
    Figure 00520002
    Figure 00530001
  12. Verbindung der Formel III:
    Figure 00530002
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, wobei: R1 Wasserstoff ist; R2 Fluormethyl oder 2,6-Dichlorbenzoyloxymethyl ist; R3 eine Alkyl-, gesättigte carbocyclische, teilweise gesättigte carbocyclische, gesättigte heterocyclische oder teilweise gesättigte heterocyclische Gruppe ist, wobei die Gruppe optional mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe substituiert ist; und Y Valin, Isoleucin oder Phenylalanin ist.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R3 geradkettiges oder verzweigtes C1-6-Alkyl ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 12, wobei R3 geradkettiges oder verzweigtes C1- 6-Alkyl ist, optional substituiert mit Hydroxy, Carboxy, Halogen, C4-C7-Cycloalkyl, gesättigter heterocyclischer oder teilweise gesättigter heterocyclischer Gruppe.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: Cyclohexylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, Methoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, Ethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, Isopropyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, Cyclopentylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Morpholincarbonyl-Val-Asp-fmk, Isobutoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, Propionyl-Val-Asp-fmk und Glutaryl-Val-Asp-fmk.
  16. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: p-Toluolsulfonyl-Val-Asp-fmk, p-Toluolsulfonyl-Phe-Asp-fmk, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, Phenethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk, 3-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl-Ile-Asp-fmk, Phenylacetyl-Val-Asp-fmk, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,5-Dimethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk 3,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 3,5-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,5-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,4-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,4-Dimethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Ethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Brombenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Trifluormethylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 3-Phenylpropionyl-Val-Asp-fmk, Benzylaminocarbonyl-Val-Asp-fmk, 3-Phenylpropyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,4-Difluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 3,4-Difluorobenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2-Pyridylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2,6-Dichlorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-DCB-methylketon, Benzyl-glutaryl-Val-Asp-fmk, 3-(2-Phenyloxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk, 3-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)propionyl-Val-Asp-fmk, 3-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2-Fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 3-Methylbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk, 2-Chlor-4-fluorbenzyloxycarbonyl-Val-Asp-fmk und 2-Naphthylmethoxycarbonyl-Val-Asp-fmk.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Zelltod einer Zelle oder eines Gewebes.
  19. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Zelltod in Zellen des zentralen oder peripheren Nervensystems, der Retinaneuronen, des Herzmuskels oder des Immunsystem eines Lebewesens.
  20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod im zentralen oder peripheren Nervensystems aufgrund eines der folgenden Zustände auftritt: (a) eines Zustands der Ischämie und Excitotoxizität, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus fokaler Ischämie aufgrund von Schlaganfall und globaler Ischämie aufgrund von Herzstillstand; (b) Traumaschadens; (c) viraler Infektion; (d) Strahlen-induzierten Nervenzelltods; (e) einer neurodegenerativen Funktionsstörung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alzheimer-Erkrankung, Parkinson-Erkrankung, einer Prionen-Erkrankung, Multipler Sklerose, amyotropher Lateralsklerose und spinobulbarer Atrophie; (f) Wirbelsäulenschadens oder (g) akuter bakterieller Meningitis.
  21. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod im zentralen oder peripheren Nervensystemsystem auftritt und durch Verlängerung von Trinukleotid-Wiederholungen spezifischer Gene verursacht wird.
  22. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod durch die Huntington-Erkrankung verursacht wird.
  23. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod im Herzmuskelgewebe auftritt und durch Herzinfarkt, kongestives Herzversagen, Kardiomyopathie oder virale Herzinfektion verursacht wird.
  24. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod in den Retinaneuronen auftritt und durch erhöhten intraokularen Druck, altersbedingte Makuladegeneration oder Retinitis pigmentosa verursacht wird.
  25. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod im Immunsystem auftritt und durch eine Immunschwäche-Funktionsstörung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus erworbenem Immunschwäche-Syndrom, schwerem kombiniertem Immunschwäche-Syndrom und Strahlen-induzierter Immununterdrückung, verursacht wird.
  26. Verwendung nach Anspruch 19, wobei der Zelltod durch eine Autoimmun-Funktionsstörung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lupus erythematosus, rheumatoider Arthritis und Typ-I-Diabetes, verursacht wird.
  27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei der Zelltod durch die Typ-1-Diabetes verursacht wird.
  28. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von polyzystischer Nierenerkrankung, Nierenamyloidose, akutem Nierenversagen, Cyclosporin-A-induziertem tubulärem Epithelzelltod, Hypoxie-induzierter Nekrose der proximalen Nierentubuli, HIV-induzierter Nephropathie oder Anämie/Erythropoiese in einem Lebewesen.
  29. In-vitro-Verfahren zum Schutz eines Säugetierorgans oder -gewebes vor dem Zelltod aufgrund der mangelnden Normalversorgung mit Blut, umfassend In-Kontakt-Bringen des Organs oder Gewebes mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16.
  30. Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Organ oder das Gewebe vor der Transplantation in ein Säugetier in einem Lagermedium vorliegt.
  31. Verfahren nach Anspruch 29, wobei das Gewebe embryonales Nigragewebe darstellt.
  32. Verfahren nach Anspruch 29, wobei das In-Kontakt-Bringen die Infusion der Verbindung in das Organ oder Gewebe oder Baden des Organs oder Gewebes in einem Lagermedium umfasst, welches die Verbindung umfasst.
  33. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung oder Prävention von Zelltod in einem Spenderorgan oder -gewebe nachdem es in einen Empfänger aufgrund der Folgen von Reperfusionsschaden oder aufgrund der Wirkungen von Immunzellen des Empfängers transplantiert wurde.
  34. Verfahren zur Reduzierung oder Verhinderung des Todes von Säugetiersperma oder -eiern, die in In-vitro-Fertilisations-Verfahren verwendet werden, umfassend In-Kontakt-Bringen des Spermas oder Fies mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16.
  35. Verfahren zur Verlängerung der Lebensdauer einer Säugetier- oder Hefe-Zelllinie, umfassend In-Kontakt-Bringen der Zelllinie mit einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16.
  36. Verfahren nach Anspruch 35, wobei bei dem In-Kontakt-Bringen die Verbindung in einem Zellwachstumsmedium enthalten sein kann.
  37. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Haarverlust oder vorzeitigem Haarergrauen bei einem Säugetier.
  38. Verwendung nach Anspruch 37, wobei der Haarverlust, der aufgrund von männlicher Muster-Kahlheit („male pattern baldness"), Strahlung, Chemotherapie oder emotionalem Stress auftritt, behandelt wird.
  39. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Hautschaden bei einem Säugetier aufgrund der Belastung mit hohen Strahlenniveaus, Hitze oder Chemikalien.
  40. Verwendung nach Anspruch 39, wobei die Verbindung als Teil einer Salbe angewendet wird.
  41. Verwendung nach Anspruch 39, wobei der Hautschaden aufgrund akuter Überbelastung durch die Sonne auftritt und wobei die Behandlung Blasenbildung und (Ab-) Schälen der Haut reduziert.
  42. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Sepsis oder mehrfachem Organversagen in einem Lebewesen.
  43. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Hepatitis in einem Lebewesen.
  44. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei angeborener Typ-I-Tyrosinämie in einem Lebewesen.
  45. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei chronischem, durch Alkoholkonsum induziertem Zelltod in der bukkalen Mukosa (Mundschleimhaut) in einem Lebewesen.
  46. Verfahren zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Zelltod in Pflanzen oder Blumen, umfassend Verabreichung den dafür bedürftigen Pflanzen oder Blumen einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16.
  47. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei durch Strahlung oder Ultraviolett-Einstrahlung induziertem Zelltod in einem Lebewesen.
  48. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei apoptotischem Tod von Knochenmarkszellen bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) in einem Lebewesen.
  49. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei apoptotischem Zelltod bei akuter Pankreatitis in einem Lebewesen.
  50. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention der Entzündungsreaktion bei Psoriasis oder entzündlicher Darmerkrankung in einem Lebewesen.
  51. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Organapoptose nach Verbrennungen in einem Lebewesen.
  52. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verbesserung von bzw. bei Dünndarmgewebsschaden nach intestinaler Ischämie-Reperfusion in einem Lebewesen.
  53. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Verbesserung oder Prävention von bzw. bei oraler Mukositis, gastrointestinaler Mukositis, Blasen-Mukositis, Proktitis, Knochenmarkszelltod, Hautzelltod oder Haarverlust, die von der Chemotherapie oder Strahlentherapie von Krebs herrühren in einem Lebewesen.
  54. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die Verbindung topisch oder oral verabreicht wird.
  55. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung als Teil eines Mundwassers zur Behandlung, Verbesserung oder Prävention von bzw. bei oraler Mukositis formuliert ist.
  56. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung als Teil einer bukkalen Lutschpastille mit langsamer Freisetzung formuliert ist.
  57. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung als Teil eines Suppositoriums formuliert ist.
  58. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung als Teil eines Gels formuliert ist.
  59. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung über einen Blasenkatheter zur Behandlung, Verbesserung oder Prävention von bzw. bei Blasen-Mukositis verabreicht wird.
  60. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung als Teil einer Darmspülung zur Behandlung, Verbesserung oder Prävention von bzw. bei Proktitis verabreicht wird.
  61. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die Verbindung als eine orale Formulierung formuliert ist, die in der Lage ist, die gastrointestinalen Oberflächen zu bedecken, zur Behandlung, Verbesserung oder Prävention von bzw. bei gastrointestinaler Mukositis.
  62. Verwendung nach Anspruch 54, wobei die gastrointestinale Mukositis ösophageale Mukositis, gastrische Mukositis oder intestinale Mukositis darstellt.
  63. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die Verbindung durch i.v. Injektion zur Behandlung, Verbesserung oder Prävention von bzw. bei Knochenmarkszelltod verabreicht wird.
  64. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die Verbindung als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, verabreicht wird.
  65. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die Verbindung nach der Chemotherapie oder Strahlentherapie von Krebs (in) dem Lebewesen verabreicht wird.
  66. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die Verbindung während der Chemotherapie oder Strahlentherapie von Krebs (in) dem Lebewesen verabreicht wird.
  67. Verwendung nach Anspruch 53, wobei die Verbindung vor der Chemotherapie oder Strahlentherapie von Krebs (in) dem Lebewesen verabreicht wird.
  68. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, 12 oder 16 zur Herstellung eines Medikaments zum Schutz eines Säugetierorgans oder -gewebes vor dem Zelltod aufgrund der mangelnden Normalversorgung mit Blut.
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