MXPA01010127A - Inhibidores de la caspasa y el uso de los mismos. - Google Patents

Inhibidores de la caspasa y el uso de los mismos.

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MXPA01010127A
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Abstract

La presente invencion se dirige a nuevos dipeptidos de este, representados por la formula (I) general: donde R1-R3, X y Y son definidos en esta. La presente invencion tambien se relaciona al descubrimiento de que los compuestos que tienen la Formula (I) son potentes inhibidores de las caspasas y la muerte celular apoptotica. Por lo tanto, los inhibidores de esta invencion pueden retardar o bloquear la muerte celular en una variedad de condiciones clinicas en las cuales ocurre la perdida de celulas, tejidos u organos completos.

Description

**' ^• INHIBIDORES DE LA CASPASA Y EL USO DE LOS MISMOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención es en el campo de la química medicinal. En particular, la invención se refiere a los inhibidores de la caspasa dipeptídica con grupos novedosos de bloqueo N-terminales . La invención también se refiere al uso de estos inhibidores de la caspasa para la reducción o 10 tratamiento de la muerte celular apoptotica y/o reducción de la producción de la interleucina l-ß.
DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTECEDENTE Los organismos eliminan las células no deseadas por 15 un proceso diversamente conocido como la muerte celular regulada, muerte celular programada o apoptosis. La muerte celular ocurre como un aspecto normal del desarrollo animal así como también en el envejecimiento y homeostasis del tejido (Glucksmann, A., Biol . Rev. Cambridge Phil os . Soc . 20 26:59-86 (1951); Glucksmann, A., Archives de Biologie 76:419-437 (1965); Ellis et al . , Dev. 112:591-603 (1991); Vaux et al . , Cell 76:777-779 (1994)). La apoptosis regula el número celular, facilita la morfogénesis, remueve las REF: 133203 células dañinas o células de otra manera anormales y elimina las células que ya han realizado su función. Adicionalmente, la apoptosis ocurre en respuesta a varios esfuerzos fisiológicos, tal como hipoxia o isquemia (solicitud publicada del PCT WO 96/20721) . Existen un número de cambios morfológicos compartidos por las células que experimentan la muerte celular regulada, incluyendo la formación de ampollas de la membrana nuclear y plasma, reducción celular (condensación de nucleoplasma y citoplasma) , compactación y relocalización del organelo, producción y condensación de cromatina de cuerpos apoptóticos (partículas anexadas a la membrana que contienen material intracelular) (Orrenius, S., J. Internal Medi cine 237:529-536 (1995)). La apoptosis se logra a través de un mecanismo endógeno de suicidio celular (Wyllie, A. H., in Cell Dea th in Biology and Pa thology, Bo en and Lockshin, eds., Chapman and Hall (1981), pp . 9-34). Una célula activa su programa suicida codificado internamente como un resultado de ambas señales internas o externas. El programa suicida se ejecuta a través de la activación de un programa genético regulado cuidadosamente (Wyle et al . , In t . Rev. Cyt . 68:251 (1980); Ellis et al . , Ann . Rev. Cell Bio . 7:663 (1991)). Los cuerpos y células apoptóticas son usualmente reconocidos y clarificadas o limpiadas por los macrófagos o células cercanas antes de la lisis. Debido a este mecanismo de aprobación, la inflamación no se induce a pesar de la aprobación de los grandes números de células (Orrenius, S., J. In ternal Medicine 237:529-536 (1995)). La interleucina-lß (IL-lß) de mamífero juega un papel importante en varios procesos patológicos, incluyendo enfermedades autoinmunes e inflamación aguda y crónica (Oppenheim et. al . Immunology Today, 7:45-56 (1986)). La IL-lß se sintetiza como un polipéptido precursor asociado de la célula (pro-IL-lß) que es incapaz de enlazar a los receptores IL-1 y es biológicamente inactivo (Mosley et al . , J. Biol . Chem . 262:2941-2944 (1987)). Inhibiendo la conversión del precursor IL-lß para madurar a IL-lß, la actividad de la interleucina-1 se puede inhibir. La interleucina lß que convierte a la enzima (ICE) es una proteasa responsable de la activación de la interleucina-lß (IL-lß) (Thornberry et al . , Na ture 356: 168 (1992); Yuan et al . , Cell 75:641 (1993) ) . La ICE es una cisteína proteasa específica del substrato que escinde la prointerleucina-1 inactiva para producir la IL-1 madura. Los genes que codifican para la ICE XX* ?^u tA íéJíÁ-.^ #%íte- y CPP32 son elementos de la familia de genes ICE/Ced-3 de mamífero los cuales incluyen ahora al menos doce elementos: ICE, CPP32/Yama/Apopaina, mICE2, ICE4, ICH1, TX/ICH-2, MCH2, MCH3, MCH4, FLICE/MACH/MCH5, ICE-LAP6 y ICErelIII. La actividad proteolítica de esta familia de cisteína proteasas, cuyo sitio activo (un residuo de cisteína) es esencial para la apoptosis mediada por ICE, parece crítico en la mediación de la muerte celular (Miura et al . , Cell 75:653-660 (1993)). Esta familia de genes ha sido nombrada 10 recientemente las caspasas (Alnernri et al . Cell , 87: 111 (1996), y Thornberry et al . , J. Biol . Chem . 272:17907-17911 (1997)) y dividida en tres grupos de acuerdo con sus funciones conocidas. La Tabla 1 resume estas caspasas conocidas . 15 Tabla Enzima* Grupo I : mediadores de inflamación Caspasa-1 (ICE) Caspasa-4 (ICErei-II, TX, ICH-2) Caspasa-5 (ICErei-III, TY) Grupo II: efectores de apoptosis Caspasa-2 (ICH-1, mNEDD2) 20 Caspasa-3 (apopaina, CPP-32, YAMA) Caspasa-7 (Mch-3, ICE-LAP3, CMH-1) Grupo III: activadores de apoptosis Caspasa-6 (Mch2) Caspasa-8 (MACH, FLICE, Mch5) Caspasa-9 (ICE-LAP6, Mchd) Caspasa-10 ..rt A *...H.2 mm.. &.-...
La IL-1 también es una citocma involucrada en la mediación de un amplio rango de respuestas biológicas incluyendo inflamación, choque séptico, curación de heridas, hematopoyesis y crecimiento de ciertas leucemias (Dinarello, C.A., Bl ood 77:1627-1652 (1991); diGiovine et al . , Immunol ogy Today 11 : 13 (1990)). Muchos potentes inhibidores de la caspasa se han preparado a base de las estructuras del substrato del péptido de las caspasas. Sin embargo, en contraste a su fortaleza m vi tro, no se han reportado muchos inhibidores con buena eficacia (IC50 < 1 µM) en los modelos de célula completa de apoptosis (Thrnberry, N. A. Chem . Bi ol . 5:R97- 103 (1998)). Por lo tanto existe la necesidad de inhibidores de la muerte celular que son eficaces en los modelos de célula completa de apoptosis y activos en el modelo animal de apoptosis. Estos inhibidores por consiguiente se pueden emplear como agentes terapéuticos para tratar los estados de enfermedad en los cuales la muerte celular regulada y la actividad de la citocina de IL-1 juegue un papel. La WO 93/05071 describe los inhibidores de la ICE del péptido con la fórmula: Z-Q2-Asp-Q? en donde Z es un grupo protector N-terminal; Q2 es 0 a 4 aminoácidos de modo que la secuencia Q2-Asp corresponde a al menos una porción de la secuencia Ala-Tyr-Val-His-Asp (SEQ ID N0:1); Qi comprende un grupo saliente electronegativo. La WO 96/03982 describe los análogos del ácido aspártico como inhibidores de la ICE con la fórmula: en donde R2 es H o alquilo; R3 es un grupo saliente tal como halógeno; Rx es heteroapl-CO o un residuo aminoácido. La patente Norteamericana 5,585,357 describe las cetonas peptídicas como inhibidores de la ICE con la fórmula : en donde n es 0-2; cada AA es independientemente L-valina o L-alanina; Ri se selecciona del grupo que consiste de N- benciloxicarbonilo y otros grupos; R8, R9, R?0 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo inferior y otros grupos . Mjalli et al ( Bioorg. Med. Chem . Lett . 3:2689-2692 (1993)) reporta la preparación de fenilalquil cetonas peptídicas como inhibidores reversibles de la ICE, tal como : Thornberry et al . { Biochemistry 33:3934-3940 (1994)) reporta la inactivación irreversible de la ICE por aciloximetil cetonas peptídicas: en donde Ar es COPh-2, 6- (CF3) 2, COPh-2, 6- (CH3) 2, Ph-F5 y otros grupos . Dolle et al . (J. Med. Chem . 37:563-564 (1994)) reporta la preparación de - ( (2 , 6-d?clorobenzo?l) oxi) metil cetonas peptídicas a base de aspartato Pi como potentes inhibidores dependientes del tiempo de la ICE, tal como: Mjalli et al . {Bioorg. Med. Chem . Lett . 4:1965- 1968, (1994)) reporta la preparación de cetonas activadas como potentes inhibidores reversibles de la ICE: en donde X es NH(CH2)2, OCO(CH2)2, S(CH2)3 y otros grupos. Dolle et al . (J. Med. Chem . 37:3863-3866 (1994)) reporta la preparación de a- (( 1-fenil-3- (trifluorometil) - pirazol-5-il) oxi)met?l cetonas como inhibidor irreversible de la ICE, tal como: Mjalli et al . (Bioorg. Med. Chem . Lett . 5:1405-1408 (1995)) reporta la inhibición de la ICE por cetonas del ácido N-acil-aspártico : en donde XR2 es NH(CH2)2Ph, OCO (CH2) 2c?clohex?lo y otros grupos . Mjalli et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5:1409-1414 (1995) ) reporta la inhibición de la ICE por N-acil-aspartil ariloximetil cetonas, tal como: Dolle et al. (J. Med. Chem. 38:220-222 (1995) reporta la preparación de aspartil a- ( (difenilfosfinil) oxi)metil cetonas como inhibidores reversibles de la ICE, tal como: Graybill et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:41-46 (1997)) reporta la preparación de a- ( (tetronoil) oxi) - y a- 'tetramoil)metil cetonas como inhibidores de la ICE, tal como : Semple et al . (Bioorg. Med. Chem . Lett . 8:959-964 (1998)) reporta la preparación de aminometilen cetonas peptidomiméticas como inhibidores de la ICE, tal como: Okamoto et al . (Chem . Pharm . Bull . 47:11-21 (1999)) reporta la preparación de inhibidores de la ICE a base de péptidos con el grupo carboxilo Pl convertido a una amida, tal como: la.AA ali^«i ?.Jk.jfif?W .^ La solicitud de patente EP618223 describe los inhibidores de la ICE como agentes anti-inflamatorios: R-A!-A2-X-A3 en donde R es un grupo protector o benciloxi opcionalmente substituido; Ai es un residuo a-aminoácido o a-hidroxi o un radical de la fórmula: pgr en donde el anillo A está opcionalmente substituido por hidroxi o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y Ra es CO o CS; A2 es un residuo a-aminoácido o a-hidroxi o Ai y A2 forman conjuntamente un residuo dipéptido mimético o un pseudo- dipéptido; X es un residuo derivado de Asp; A3 es -CH2-X?-CO- Yi, -CH2-0-Y2, -CH2-S-Y3, en donde Xx es O o S; Yi, Y2 o Y3 es residuo cicloalifático, y arilo opcionalmente substituido. La W099/18781 describe los dipéptidos de la fórmula I: en donde Ri es un grupo protector N-terminal; AA es un residuo de cualquier ß-aminoácido, a-ammoácido natural o no natural, derivado de un a-aminoácido o ß-aminoácido; R2 es H o CH2R4 donde R4 es un grupo saliente electronegativo, y R3 es alquilo o H, siempre que AA no sea His, Tyr, Pro o Phe. Estos dipéptidos son sorprendentemente potentes inhibidores de la caspasa de apoptosis en los sistemas a base de células. Estos compuestos son sistemáticamente activos in vivo y son potentes inhibidores de la letalidad inducida por antiFas en un modelo de apoptosis de hígado de ratón y tienen fuertes efectos neuroprotectores en un modelo de rata de choque isquémico. La WO 99/47154 describe los dipéptidos de la fórmula I : en donde Ri es un grupo protector N-terminal; AA es un residuo de un ß-aminoácido o a-aminoácido no natural; R2 es un alquilo opcionalmente substituido o H. La WO 00/01666 describe dipéptidos de oxamilo modificados c-terminal como inhibidores de la familia ICE/ced-3 de cisteína proteasas: en donde A es un aminoácido natural o no natural; B es un átomo de hidrógeno, un átomo de deuterio, alquilo, cicloalquilo y otros grupos; Rx es alquilo, cicloalquilo y otros grupos, R2 es hidrógeno, alquilo inferior y otros grupos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al compuesto de la Fórmula I: o sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, en donde: Ri es un alquilo opcionalmente substituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; R3 es un grupo alquilo, carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; X es 0, S, NR4, o (CR4R5)n, donde R4 y R5 son, en cada caso, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, y n es 0, 1, 2, ó 3; o X es NR4, y R3 y R4 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; o X es CR4R5, y R3 y R4 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos para formar un grupo carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo que contiene oxígeno, en donde el grupo es opcionalmente substituido; y Y es un residuo de un aminoácido natural o no natural; siempre que cuando X es O, entonces R3 no es t-butilo o bencilo no substituido; y cuando X es CH2, entonces R3 no es hidrógeno. La invención se refiere al descubrimiento de que los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores de las caspasas. La invención también se refiere lAJ tbMAA?Z¿-. &rltXtA}. al uso de los compuestos de la invención para la reducción, prevención o tratamiento de enfermedades en las cuales la muerte celular apoptótica es ya sea un factor causante o un resultado. Ejemplos de los usos para la presente invención incluyen la protección del sistema nervioso siguiendo la isquemia focal y la isquemia global; tratamiento de los trastornos neurodegenerativos tal como enfermedad de Alzheimer, Mal de Huntington, enfermedades del prión (proteínas infecciosas), Mal de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica, ataxia, telangiectasia, y atrofia espinobulbar; tratamiento de enfermedades del corazón incluyendo infarto al miocardio, falla cardíaca congestiva y cardiomiopatía; tratamiento de trastornos retínales; tratamiento de trastornos autoinmunes incluyendo lupus eritematoso, artritis reumatoide, diabetes tipo I, síndrome de Sjogrens y glomerulonefritis; tratamiento de la enfermedad del riñon policístico y anemia/eritropoyesis; tratamiento de trastornos del sistema inmune, incluyendo SIDA (por sus siglas en inglés, AIDS) y SIDCS (por sus siglas en inglés, SCIDS) tratamiento o alivio de la sepsis, reducción o prevención del daño al órgano y tejido, celular durante el transplante; reducción o prevención de la muerte lineal celular en la biotecnología industrial; reducción o prevención de alopecia (pérdida de cabello) ; y reducción de la muerte prematura de las células de la piel. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I en una cantidad efectiva para reducir la muerte celular apoptótica en un animal. La presente invención también proporciona soluciones de almacenaje y preservación para los órganos o tejidos de mamíferos, o medios de crecimiento para las células de levaduras o de mamífero, en donde una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I se incluye en las soluciones o medios para reducir la muerte celular apoptótica en los órganos, tejidos o células. La invención también se refiere al uso de inhibidores de la caspasa para el tratamiento, alivio, y prevención de la muerte celular sin cáncer durante la quimioterapia y terapia radioactiva y para el tratamiento y alivio de efectos laterales de la quimioterapia y terapia radioactiva del cáncer. En particular, la invención se refiere a un método de tratamiento, alivio o prevención de mucositis oral, mucositis gastrointestinal, mucositis de la vesícula, -y proctitis, muerte celular de la médula ósea, muerte celular de la piel y pérdida de cabello resultando de la quimioterapia o terapia radioactiva del cáncer en un animal, que comprende la administración al animal en necesidad de 5 esta de una cantidad efectiva de un inhibidor de la caspasa.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inhibidores de las caspasas y muerte celular 10 apoptótica de la presente invención son compuestos que tienen la Fórmula I general: 15 o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables, en donde: Ri es un alquilo opcionalmente substituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; 20 R3 es un grupo alquilo, carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; X es O, S, NR4, o (CR4R5)n, donde R4 y R5 son, en cada caso, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, y n es 0, 1, 2, ó 3; o X es NR4, y R3 y R4 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; o X es CR4R5, y R3 y R se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual los mismo están unidos para formar un grupo carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo que contiene oxígeno, en donde el grupo es opcionalmente substituido; y Y es un residuo de un aminoácido natural o no natural; siempre que cuando X es O, entonces R3 no es t-butilo o bencilo no substituido; y cuando X es CH2, entonces R3 no es hidrógeno. Con respecto a Ri, los grupos alquilo preferidos con grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, pentilo y hexilo; y grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituidos, por ejemplo, CH2OCH3 y CH2OCOOCH3 (AM o acetoximetilo) . Los R2 preferidos son grupos alquilo substituidos por el grupo electronegativo o grupo saliente, incluyendo fluorometilo, clorometilo, alcoximetilo, ariloximetilo, alquiltiometilo, ariltiometilo, aminometilo, aciloximetilo, y arilaciloximetilo. Otros ejemplos de substituyentes opcionales que pueden estar presentes en el grupo alquilo R2 incluyen, sin limitación, 3-pirazoliloxi opcionalmente substituido en las posiciones 2, 4 y 5 con alquilo inferior; 3- (1-fenil-3-trifluorometil) pirazoliloxi; 2, 6- di (trifluorometil) benzoiloxi; 2, 6-dimetilbenzoiloxi; pentafluoro-fenoxi; tetrafuorofenoxi; 2, 6-diclorobenzoiloxi; 2- (3- (2-imidazolil) naftil) oxi; difenilfosfiniloxi; tetroniloxi; y tetramoiloxi . El grupo R3 en los compuestos de la Fórmula I se designa para funcionar como la cadena lateral P3 en un tripéptido. La estructura A es un ejemplo de un inhibidor dipéptido de la Fórmula I. En comparación, la estructura B es un ejemplo de un inhibidor de tripéptido.
La X preferida es 0, NH y CH2. Con respecto a R3, 5 los alquilo preferidos son metilo, etilo, isopropilo, isobutilo; los substituyentes preferidos en el alquilo son hidroxi, carboxi, halógeno, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, heterocíclico saturado y parcialmente saturado, arilo o heteroarilo; los cicloalquilo preferidos son 10 ciclopentilo y ciciohexilo; los grupos heterocíclico saturados y parcialmente saturados preferidos son piperidinilo o morfolinilo; los arilos preferidos son fenilo y naftilo; los heteroarilo preferidos son piridilo, indolilo, furilo y tienilo; los substituyentes preferidos en 15 el arilo y heteroarilo son metilo, etilo, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo, metoxi, hidroxi, carboxi, ciano y nitro. Con respecto a Y, los aminoácidos naturales y no naturales preferidos son valina, isoleucina, leucina, 20 prolina, alanina, fenilalanina, metionina, serina, treonina, triptofano, tirosina, ácido 2-aminobutírico, ciclohexilglicina, fenilglicina, ciclopentilglicina y t- butilglicina . Los aminoácidos especialmente preferidos con valina, isoluecina, leucina, alanina, fenilalanina, ciclohexilalanina, ácido 2-aminobútirico, ciclohexilglicina, y fenilglicina. La invención se refiere al descubrimiento que los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores de las caspasas. Estos inhibidores moderan o bloquean la muerte celular en una variedad de condiciones clínicas y aplicaciones industriales en las cuales ocurre la pérdida de células, tejidos u órganos completos. Por lo tanto, la invención también se relaciona a los métodos de tratamiento, prevención o reducción de las condiciones en las cuales la apoptosis juega un papel. Estas condiciones se describen en forma más completa posteriormente. Los métodos comprenden la administración a un animal en necesidad de tal tratamiento de un inhibidor de la presente invención, o una sal o profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables, en una cantidad efectiva para inhibir la muerte celular apoptótica. Otros grupos de modalidades preferidas de la presente invención que se pueden emplear como inhibidores de las caspasas son representados por la Fórmula II: o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables en donde Ri, R2, X y Y son como se definen previamente con respecto a la Fórmula I; y A es CR6 o nitrógeno; B es CR7 o nitrógeno; C es CR8 o nitrógeno; D es CR9 o nitrógeno; E es CRio o nitrógeno; siempre que no más de tres de A, B, C, D y E son nitrógeno; y Re-Rio independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aril (C?-C6) alquilo de 6 a 10 átomos de carbono, aril (C2-Cd) alquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, aril (C2-C6) alquinilo de 6 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, ciano, acilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, o carboxi; o uno de R6 y R7, o R7 y R8, o Rg y Rg, o Rg y Rio se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales los mismos están unidos para formar un carbociclo o heterociclo. Los ejemplos de puentes formados por R6 y R , o R7 y R8, o Rs y Rg, o Rg y Rio tomados conjuntamente son -OCH20-, - OCF20-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCH2CH20-, -CH2N (R13) CH2-, CH2CH2N(R?3)CH2-, -CH2N (R13) CH2CH2-, -N (Ri3) -CH=CH-, -CH=CH- N(Ri3)-, -0-CH=CH-, -CH=CH-0-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH- CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH- CH=N-, y -CH=CH-CH=CH-; donde R13 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; siempre que cuando X es O, A es CR6, B es CR7, C es CR8, D es CRg y E es CRio, entonces al menos uno de los Rd-Rio no es un hidrógeno. El Ri preferido es H, Me, Et, t-Bu o AM. El R2 preferido es fluorometilo, aciloximetilo, arilaciloximetilo, ariloximetilo, fofiniloximetilo o aminometilo. Otro grupo preferido de los inhibidores de las caspasas y muerte celular apoptótica de la presente invención son compuestos que tienen la Fórmula III general: o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables en donde Ri, R2, R3 y Y son como se definen previamente con respecto a la Fórmula I . El Ri preferido es H, Me, Et, t-Bu o AM. El R2 preferido es fluorometilo, aciloximetilo, arilaciloximetilo, ariloximetilo, fofiniloximetilo o aminometilo. El R3 preferido es arilo o alquilo opcionalmente substituido. El Y preferido es valina, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, ciclohexilalanina, ácido 2-aminobútirico, ciclohexilglicina o fenilglicina. Los inhibidores ejemplares preferidos de las caspasas que tienen la Fórmula I incluyen, sin limitación: 2-clorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3-clorobenciloxicarbon?l-Val-Asp-fmk, 4-clorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, fenetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, ciclohexilmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, metoxicarbonil-Val-Asp-fmk, etoxicarbonil-Val-Asp-fmk, isopropiloxicarbonil-Val-Asp-fmk, ,•¥ 2-clorobenciloxicarbonil-Ile-Asp-fmk, 3-clorobenciloxicarbonil-Ile-Asp-fmk, 4-clorobenciloxicarbonil-Ile-Asp-fmk, fenilaceti1-Val-Asp-fmk, -nitrobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 5-dimetilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3, 4-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3, 5-diclorobenciloxicarboniI-Val-Asp-fmk, 2, 5-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 10 2, 6-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 4-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 4-dimetilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-etilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-bromobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 15 4-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, ciclopentiÍmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-trifluorometiloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3-fenilpropionil-Val-Asp-fmk, bencilaminocarbonil-Val-Asp-fmk, 20 3-fenilpropiloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 4-difluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3, 4-difluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-morfolincarbonil-Val-Asp-fmk, jy.?. ?> - 4-piridiÍmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-piridilmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 6-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-DCB-metiIcetona, isobutoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 5 propionil-Val-Asp-fmk, bencil-glutaril-Val-Asp-fmk, glutaril-Val-Asp-fmk, 3- (2-feniloxifenil) propionil-Val-Asp-fmk, 3- (5-bromo-2-hidroxifenil) propionil-Val-Asp-fmk, 3-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 10 2-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3-metilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-cloro-4-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-naftilmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, p-toluensulfonil-Val-Asp-fmk, y 15 p-toluensulfonil-Phe-Asp-fmk. donde fmk es fluorometilcetona y DCB es 2,6- diclorobenzoiloxi . Los grupos arilo útiles son arilo de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente arilo de 6 a 10 átomos de carbono. 20 Los grupos arilo de 6 a 14 átomos de carbono típicos incluyen grupos fenilo, naftilo, fenantrenilo, antracenilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo y fluorenilo.
Los grupos cicloalquilo útiles son cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicioheptilo. Los grupos carbocíclicos saturados o parcialmente saturados útiles son grupos cicloalquilo como se definió anteriormente, así como también grupos cicloalquenilo, tales como ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos halógeno o halo útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo útiles incluyen grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono ramificados o de cadena lineal, más preferiblemente grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono típicos incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-pentilo, hexilo y octilo. Además está contemplado un grupo trimetileno substituido en dos posiciones adyacentes en el anillo de benceno de los compuestos de la invención. Los grupos arilalquilo útiles incluyen cualquiera de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono antes mencionados substituidos por cualquiera de los grupos arilo -;** de 6 a 14 átomos de carbono antes mencionados. Los valores útiles incluyen bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Los grupos haloalquilo útiles incluyen grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituidos por uno o 5 más átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, por ejemplo, grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1, 1-difluoroetilo, clorometilo, clorofluorometilo y triclorometilo. Los grupos alcoxi útiles incluyen oxígeno 10 substituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. Los grupos alquiltio útiles incluyen azufre substituido por uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente. También están 15 incluidos los sulfóxidos y sulfonas de tales grupos alquiltio. Los grupos acilamino útilej con cualquier acil (alcanoil) de 1 a 6 átomos de carbono unido a un amino nitrógeno, por ejemplo, acetamido, propionamido, 20 butanoilamido, pentanoilamido, hexanoilamido así como también grupos acilo substituido de 2 a 6 átomos de carbono substituido por arilo.
Los grupos aciloxi útiles son cualquier acil (alcanoil) de 1 a 6 átomos de carbono unido a cualquier grupo oxi (-0-) , por ejemplo, formiloxi, acetoxi, propionoiloxi, butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y similares. Los grupos arilaciloxi útiles incluyen cualquiera de los grupos arilo mencionados anteriormente substituidos en cualquiera de los grupos aciloxi mencionados anteriormente, por ejemplo, grupos 2, 6-diclorobenzoiloxi, 2, 6-difluorobenzoiloxi y 2, 6-di- (trifluorometil) -benzoiloxi . Los grupos amino útiles incluyen -NH2, -NHRn, y - NR11R12, en donde Rn y Ri2 son grupos cicloalquilo o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono como se definió anteriormente. Los grupos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen grupos tetrahidrofuranilo, piranilo, piperidinilo, piperizinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, isocromanilo, cromanilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, tetronoilo y tetramoilo. Los grupos heteroarilo útiles incluyen alguno de los siguientes: tienilo, benzo [b] tienilo, nafto[2,3- b] tienilo, tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cumarinilo, xantenilo, fenoxantiinilo, 2H- pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalzinilo, naftiridinilo, quinozalinilo, cinolinilo, pteridinilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acrindinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, isoxazolilo, furazanilo, fenoxazinilo, 1,4- dihidroquinoxalin-2, 3-diona, 7-aminoisocumarino, pirido [1,2- a] pirimidin-4-ona, 1, 2-benzoisoxazol-3-il, benzimidazolilo, 2-oxindolilo y 2-oxobenzimidazolilo. Donde el grupo heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno en un anillo, tal átomo de nitrógeno puede estar en la forma de un N-óxido, por ejemplo, un N-óxido de piridilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de pirimidinilo y similares. Los substituyentes opcionales incluyen uno o más alquilo; halo; haloalquilo; cicloalquilo; hidroxi; carboxi; fosfiniloxi; arilo opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo o heteroarilo; ariloxi opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo o heteroarilo; aralquilo; heteroarilo opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo; heteroariloxi opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo; alcoxi; alquiltio; ariltio; amino; alquilamino; dialquilamino; aciloxi; arilaciloxi opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo; difenilfosfiniloxi opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, o haloalquilo; heterociclo opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo; heterocicloalquiloxi opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo; heterocicloalquilo parcialmente saturado opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo; o heterocicloalquiloxi parcialmente saturado opcionalmente substituido con uno o más grupos alquilo inferior, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, hidroxi, carboxi, haloalquilo y arilo. 5 Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros incluyendo isómeros ópticos. La invención incluye todos los estereoisómeros y ambas mezclas racémicas de tales estereoisómeros así como también los enantiomeros individuales que se pueden separar de acuerdo 10 con los métodos que son bien conocidos por aquellos expertos ordinarios en la técnica. Los ejemplo de las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido orgánico e inorgánico tales como clorhidrato, 15 bromohidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato y oxalato; y sales de adición de base orgánica e inorgánica con bases tales como tris (hidroximetil) aminometano (TRIS, trometano) y hidroxi de sodio. 20 Los ejemplos de profármacos incluyen compuestos de la Fórmula I en donde Rx es un grupo alquilo o grupo alquilo substituido tal como CH2OCH3 y CH20C0CH3 (écter de AM) .
La invención también se dirige a un método para el tratamiento de trastornos que responden a la inhibición de las caspasas en animales que sufren de esta. Las modalidades particulares preferidas de los compuestos para el uso en el método de esta invención se representan por la Fórmula I definida previamente. Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Específicamente, los compuestos con la Fórmula I se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema de reacción 1. El intermediario 1 se prepara de acuerdo con Revesz et al . (Tetrahedron Let t . 35:9693-9696 (1994)). El acoplamiento de 1 con un aminoácido N-protegido, tal como (2-clorobenciloxicarbonil) -Val, el cual se prepara a partir de cloroformiato de 2-clorobencilo y Valina, da la amida 2. La oxidación de 2 por el reactivo de Dess-Martin de acuerdo con Revesz et al . (Tetrahedron Let t . 35:9693-9696 (1994)) da el 3 como una mezcla de diastereoméros . La oxidación también se puede completar usando otros agentes tales como clorocromato de piridinio (PCC) o dicromato de piridinio (PDC) . La escisión catalizada del éster da el ácido libre 4.
Esquema de reacción 1 Otro aminoácido N-protegido se puede preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema de reacción 2-4.
Esquema de reacción 2 i*A.á X j>* '•-'- #i£&&"?- *..
Esquema de reacción 3 Esquema de reacción 4 Los compuestos de la Fórmula III con sulfonilo 10 substituido como grupo N-protegido se pueden preparar de manera similar a aquellos descritos en el Esquema de reacción 1. Los ejemplos de los aminoácidos protegidos por sulfonilo los cuales se pueden usar para la preparación de nuevos inhibidores de la caspasa de la Fórmula III se 15 muestran en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 Otro grupo N-protegido con función especial también se puede usar. Por ejemplo, un antioxidante tal como Trolox < f' se puede introducir como el grupo protector. El compuesto se puede preparar como se muestra en el Esquema de reacción 6. Alternativamente, el compuesto se puede preparar como se muestra en el Esquema de reacción 7. El compuesto combinará la propiedad de un inhibidor de la caspasa con un antioxidante, lo cual puede ser más eficaz como un neuroprotector para el tratamiento del choque (Pierre- Etienne Chabrier et al . , PNAS 96:10829 (1999)).
Esquema de reacción 6 Esquema de reacción 7 Un tinte fluorescente también se puede introducir como el grupo protector, tales como los compuestos mostrados en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Estos compuestos pueden inhibir la caspasa y resultar en la unión del tinte fluorescente a la caspasa. Por lo tanto estas moléculas deberían ser útiles para el etiquetado de la caspasa y la detección de la actividad de la caspasa en las células. Estos compuestos se pueden preparar como se ilustra por las reacciones ejemplares en el Esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9 Los grupos protectores fluorescentes preferidos de la fórmula R3-X-C(0)- incluyen, por ejemplo: Un aspecto importante de la presente invención es descubrimiento que los compuestos que tienen la Fórmula I n inhibidores de las caspasas. Por lo tanto, se espera que estos inhibidores moderen o bloqueen la muerte celular en una variedad de condiciones clínicas en las cuales ocurre la pérdida de células, tejidos u órganos completos. Los inhibidores de la muerte celular de la presente invención se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en el sistema nervioso (cerebro, médula espinal y sistema nervioso periférico) bajo varias condiciones de isquemia y excitotoxicidad, incluyendo, pero no limitado a, isquemia focal debido al choque e isquemia global debido al paro cardíaco, así como también daño a la médula espinal (Emery et al . , J. Neurosurgery 89:911-920 (1998)). Un uso particular es tratar los efectos de la pérdida de oxígeno lo cual puede ocurrir durante el nacimiento de menores en las labores de alto riesgo o ahogamiento. Los inhibidores de la muerte celular también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en el sistema nervioso debido al daño traumático (tal como trauma de la cabeza) , infección viral o muerte celular del nervio inducida por la radiación (por ejemplo, como un efecto lateral de la radioterapia del cáncer) , así como también meningitis bacteriana aguda (Braun et al . , Na t . Med 5:298-302 (1999)). Los inhibidores de la muerte celular también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en un rango de trastornos lili) SM^tl-'*^-?'-\A&^£i,.A.* neurodegenerativos, incluyendo pero no limitado a enfermedad de Alzheimer (Mattson et al . , Brain Res . 807: 161 -116 (1998)), Mal de Huntington, Mal de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia espinobulbar. Las propiedades neuroprotectoras in vivo de los inhibidores de la muerte celular de la invención se pueden probar en un modelo de isquemia del cerebro focal transitorio de rata (Xue et al . , Stroke 21:166 (1990)). Los inhibidores de la muerte celular también se pueden usar para tratar o aliviar la muerte celular en la meningitis becteriana aguda (Braun et al . , Na t Med 5:298-302 (1999)). Los inhibidores de la muerte celular de la invención se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en cualquier condición la cual potencialmente resulta en la muerte del músculo cardíaco (Black et al . , J. Mol . Cel . Card. 30:733-742 (1998) y Maulik et al . , Free Radi e . Biol . Med. 24:869-875 (1998)). Esto incluye el infarto miocardial debido a la reperfusión e isquemia miocardial, falla cardíaca congestiva y cardiomiopatía. Una aplicación particular es reducir o prevenir la muerte celular miocardial como ocurre en ciertas infecciones virales del corazón.
La actividad in vivo de los inhibidores de la muerte celular de la invención se pueden probar usando el modelo de "apoptosis del hígado del ratón" descrito por Rodríguez et al . (J. Exp. Med. 184:2067-2072 (1996)). En este modelo, los ratones se trataron intravenosamente (IV) con un anticuerpo antiFas el cual induce la apoptosis masiva en el hígado y otros órganos, conduciendo a la muerte y falla del órgano generalizada. Este modelo es útil para probar indirectamente la biodisponibilidad sistémica de los inhibidores de la muerte celular de la invención, así como también sus propiedades anti-apoptóticas in vivo . Los inhibidores de la muerte celular de la invención por lo tanto se pueden usar para reducir o prevenir la apoptosis de la células del hígado (Jones et al . , Hepa tology 27:1632-42 (1998)) tal como en la sepsis (Jaeschke et al . , J. Immunol . 160:3480-3486 (1998)) y tirosinemia tipo 1 (HT1) hereditaria (Kubo et al . , Prov. Na ti . Acad. Sci . USA 95:9552-9557 (1998)). Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para tratar la hepatitis (Suzuki, Proc . Soc . Exp . Biol . Med. 217:450-454 (1998)). Los inhibidores de la muerte celular de la invención se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular de neuronas retínales (Kermer et al . , J. Neurosci . 18:4656-4662 (1998) y Miller et al., Am. J. Vet. Res. 59:149-152 (1998)) como cuando ocurre en los trastornos los cuales incrementan la presión intraocular (tal como glaucoma) o trastornos retínales asociados con el proceso de envejecimiento (tal como degeneración macular relacionada con la edad) . Los inhibidores también se pueden usar para tratar trastornos degenerativos hereditarios de la retina, tal como retinitis pigmentosa. Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en el riñon. Esto incluye amiloidosis renal (Hiraoka et al., Nippon Jinzo Gakkai Shi . 40:216-83 (1998)), falla renal aguda (Lieberthal et al., Semin Nephrol. 18:505- 518 (1998)), muerte celular epitelial tubular murina inducida por ciclosporina A (Ortiz et al., Kidney International Supp. 68:S25-S29 (1998)) y nefropatia inducida por VIH (Conaldi et al., J. Clin. Invest. 102:2041-2049 (1998) ) . Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular de la mucosa bocal debido a la ingestión de alcohol crónica (Slomiany et al., Biochem. Mol. Biol. Int. 45:1199-1209 (1998)).
Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en plantas (Richberg et al . , Curr. Opin . Plant Biol . 1:480-485 (1998)), tal como muerte celular de la planta debido a los patógenos (Pozo et al . , Curr. Biol . 8:1129-1132 (1998) y Greenberg et al . , Cell 77:551-563 (1994) ) . Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular debido a la radiación e irradiación ultravioleta (Sheikh et al . , Oncogene 17:2555-2563 (1998)). Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte apoptótica de la médula ósea en síndromes mielodisplásticos (por sus siglas en inglés, MDS) (Mundle et al . , Am . J. Hema tol . 60:36-47 (1999)). Los inhibidores de la muerte celular de la invención también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte prematura de células del sistema inmune, y son particularmente útiles en el tratamiento de trastornos de inmuno deficiencia, tal como síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) , síndrome de inmuno deficiencia combinada severa (SIDCS) y enfermedades relacionadas. Los inhibidores de la muerte celular también se pueden usar para tratar la inmuno supresión inducida por la radiación. El transplante de tejidos y órganos humanos es un tratamiento común para la falla del órgano. Sin embargo, durante el proceso de transplante, el órgano o tejido del donante está en riesgo de muerte celuxar puesto que se despoja de su suministro de sangre normal previo a ser implantado en el hospedero. Este estado isquémico se puede tratar con los inhibidores de la muerte celular por infusión en el órgano o tejido del donante, o por adición directa de los inhibidores de la muerte celular al medio de almacenaje del órgano/tejido. Por ejemplo, se reportó que el tratamiento de la suspensión de células de la substancia nigra embriónica con Ac-YVAD-cmk (SEQ ID NO:2), un inhibidor de la caspasa-1, mitigó la fragmentación de ADN y redujo la apoptosis en los transplantes. También incrementó la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas injertadas a las ratas hemiparkinsonianas, y por lo cual la recuperación funcional mejorada substancialmente (Schierle et al . , Na t . Med. 5:97-100 (1999)). Los inhibidores de la muerte celular también se pueden usar para reducir o prevenir la muerte celular en el órgano/tejido del donante después de que se ha transplantado para protegerlo de los efectos del daño por reperfusión y/o efectos de las células inmunes del hospedero las cuales destruyen sus blancos u objetivos por activación de la apoptosis. Los efectos citoprotectores de los inhibidores de la muerte celular también se pueden usar para prevenir la muerte del esperma humano o animal y los huevos usados en los procedimiento de fertilización in vi tro . Estos inhibidores se pueden usar durante el proceso de recolección y también se pueden incluir en el medio de almacenaje. Las estirpes celulares de mamíferos, células de insectos y células de levaduras son comúnmente usadas para producir las cantidades grandes de proteínas recombinantes (tales como anticuerpos, enzimas u hormonas) para el uso industrial o medicinal. La duración de vida de alguna de estas estirpes celulares está limitada debido a las condiciones de crecimiento, la naturaleza de la molécula recombinante que se expresa (algunas son tóxicas) y otros factores desconocidos. Las duraciones de vida de las estirpes celulares industriales se pueden extender incluyendo estos inhibidores de la muerte celular en el medio de crecimiento en un rango de concentración de 1-100 µM. Los factores reguladores del crecimiento y pérdida del cabello son ampliamente desconocidos. Existen algunas evidencias, sin embargo, que la regresión del folículo piloso (referido como catageno) puede ser debido al menos parcialmente a la apoptosis. Por lo tanto, está contemplado que los inhibidores de la muerte celular de la presente invención se pueden usar para tratar la pérdida de cabello que ocurre debido a varias condiciones, incluyendo pero no limitada a la calvicie del modelo masculino, pérdida del cabello inducida por quimioterapia o inducida por radiación, y la pérdida del cabello debido a la tensión emocional. También existe evidencia que la apoptosis puede jugar un papel en la pérdida del color del cabello. Por lo tanto, está contemplado que los inhibidores de la muerte celular de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento o prevención de los casos del encanecimiento prematuro del cabello. La muerte de las células epiteliales de la piel puede ocurrir después de la exposición a altos niveles de radiación, calor o químicos. Está contemplado que los inhibidores de la muerte celulares de la presente invención se pueden usar para tratar, reducir o prevenir este tipo de daño de la piel. En una aplicación particular, los inhibidores de la muerte celular se pueden aplicar como parte de una formulación tópica, por ejemplo, un ungüento, para tratar la sobre-exposición aguda al sol y para prevenir la formación de ampollas y desprendimiento de la piel. Goldberg et al. ( Na ture Geneti cs 13: 442-449 (1996)) reporta recientemente que huntingtin, un producto de proteína del gen del mal de Huntington (por sus siglas en inglés, HD) , puede ser escindido por CPP32 pero no por ICE. El HD subyacente de la mutación es una expansión de un trinucleótido de CAG en el extremo 5' del gen HD. La expansión del trinucleótido que excede 36 repeticiones se asocia con la presentación clínica de HD. La expansión de CAG promueve la escisión de huntingtin por CPP32, enlazando así la función de CPP32 en la muerte celular apoptótica en HD. Los compuestos de la presente invención con la actividad inhibitoria de CPP32 serán útiles en el bloqueo de la muerte celular apoptótica inducida por CPP32, previniendo y tratando así el HD y otros desórdenes caracterizados por la expansión de repeticiones de trinucleótidos tales como distrofia miotónica, retraso metal X frágil, atrofia muscular espinobulbar, atoxia espinocerebelar tipo I y atrofia palidoluisiana Dentato-Rubro . La invención se refiere a un método para el tratamiento, alivio o prevención de la mucositis oral, mucositis gastrointestinal, mucositis de la vejiga, proctitis, muerte celular de la médula ósea, muerte de células de la piel y pérdida del cabello que resulta de la quimioterapia o terapia por radiación del cáncer en un animal, que comprende administrar al animal con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un inhibidor de la muerte celular, de la presente invención. Cuando se trataron los animales con agentes quimioterapéuticos y/o radiación para exterminar células cancerosas, un efecto colateral no deseado es la muerte apoptótica de células no cancerosas que se dividen rápidamente. Tales células no cancerosa incluyen células del tracto gastrointestinal, piel, cabello, y células de la médula ósea. De acuerdo con la presente invención, se administran inhibidores de caspasa a las células no cancerosas para prevenir la apoptosis de tales células. En una modalidad preferida, los inhibidores de caspasa se administran localmente, por ejemplo, al tracto gastrointestinal, boca, piel o cuero cabelludo para prevenir la apoptosis de las células gastrointestinales, de la boca, de la piel o del cabello pero que permite la muerte de las células cancerosas. Así, en un ejemplo, es posible tratar el cáncer de cerebro con quimioterapia o terapia con radiación y proteger la piel externa, células del cabello, tracto gastrointestinal y médula ósea por la administración local de un inhibidor de caspasa. En el caso de la mucositis oral, el inhibidor de caspasa se puede aplicar, por ejemplo, en la forma de un lavado bucal o enjuague bucal, en un gel, o en la forma de una pastilla de liberación lenta, oral, para prevenir la activación de caspasas y la muerte celular apoptótica inducida por el agente quimioterapéutico o por radiación. En el caso de mucositis gastrointestinal, el inhibidor de caspasa se puede aplicar en una forma tal que no es absorbido sistémicamente o en una forma que reviste la superficie del tracto gastrointestinal, o una formulación de supositorio para el tratamiento de mucositis gastrointestinal. En el caso de proctitis, el inhibidor de caspasa se puede aplicar como parte de un enema o supositorio. En el caso de mucositis de la vejiga, el inhibidor de caspasa se puede aplicar a través de un catéter de vejiga. Para la prevención de la pérdida de cabello inducida por radiación o quimioterapia, el inhibidor de caspasa se puede aplicar, por ejemplo, al cuero cabelludo en la forma de un enjuague para cabello, gel para cabello, champú o acondicionador para el cabello. De manera importante, el inhibidor de caspasa se puede aplicar previo a la administración del agente quimioterapéutico o 'ííÁ*.i?.£: Kit¿t*éíSA, . , ..ís*A.A***..¡¿rí*m . u, * *. radiación, previniendo así la aparición de los efectos perjudiciales del agente quimioterapéutico o radiación para las células normales. Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones donde los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad la cual es efectiva para lograr su propósito pretendido. Mientras que las necesidades individuales varían, la determinación de rangos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la experiencia de la técnica. Típicamente, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente a una dosis de 0.0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por día del peso corporal del mamífero que es tratado por desórdenes mediados por apoptosis, por ejemplo, muerte de células neuronales, enfermedad del corazón, desórdenes de la retina, enfermedad policística del riñon, desórdenes del sistema inmune y sepsis. Preferiblemente, en forma aproximada 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg se administran oralmente para tratar o prevenir tales desórdenes. Para la inyección intramuscular, la dosis es en general de aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, para el tratamiento o prevención de la muerte de células neuronales, una dosis intramuscular adecuada podría ser de aproximadamente 0.0025 a en forma aproximada 25 mg/kg, y en forma más preferida, desde aproximadamente 0.01 a en forma aproximada 5 mg/kg. 5 La dosis oral unitaria puede comprender desde aproximadamente 0.01 a en forma aproximada 50 mg, preferiblemente de en forma aproximada 0.1 a aproximadamente 10 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o más veces diariamente como una o más tabletas 10 conteniendo cada una desde aproximadamente 0.1 a en forma aproximada 10, convenientemente en forma aproximada de 0.25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos. En una formulación tópica, el compuesto puede estar presente a una concentración de aproximadamente 0.01 a 100 15 mg por gramo de portador. En una modalidad preferida, el compuesto está presente a una concentración de aproximadamente 0.07-1.0 mg/ml, en forma más preferible, de aproximadamente 0.1-0.5 mg/ml, en forma más preferida, de aproximadamente 0.4 mg/ml. 20 Además de la administración del compuesto como un producto químico en su estado natural, los compuestos de la invención se pueden administrar como parte de una preparación farmacéutica que contiene portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados, que comprende excipientes y auxiliares los cuales facilitan el proceso de los compuestos en las preparaciones las cuales se pueden usar farmacéuticamente. De manera preferida, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones las cuales se pueden administrar oralmente o en forma tópica y que se pueden usar para el tipo de administración preferida, tales como tabletas, pildoras, cápsulas y pastillas de liberación lenta, enjuagues bucales y lavados bucales, geles, suspensiones líquidas, enjuagues para cabello, geles para cabello, champús y también preparaciones las cuales se pueden administrar en forma rectal, tales como supositorios, así como también soluciones adecuadas para la administración por inyección, tópica u oralmente, contienen desde aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, preferiblemente desde en forma aproximada 0.25 a 75 por ciento de compuesto (s) activo(s), conjuntamente con el excipiente. También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácidos se forman mezclando una solución de los inhibidores de la muerte celular particular de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico, y semejantes. Las sales básicas se forman mezclando una solución de los inhibidores de la muerte de células particulares de la presente invención con una solución de una base no tóxica, farmacéuticamente aceptable tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de colina, Tris de carbonato de sodio y semejantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal el cual pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Principalmente entre tales animales están los mamíferos, por ejemplo, humanos, aunque la invención no está propuesta para ser limitada de este modo. Los inhibidores de caspasa y composiciones farmacéuticas de los mismos se pueden administrar por cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser por vías parentérica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal, intratecal, intracranial, intranasal o tópica. Alternativamente, o en forma concurrente, la administración puede ser por la vía oral. La dosis administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor o paciente, clase de tratamiento concurrente, en dado caso, frecuencia del tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado. En general, los inhibidores de caspasa se administran en forma local a los tejidos que pueden ser protegidos de la apoptosis y separadamente del agente quimioterapéutico. Por ejemplo, la cisplatina se puede administrar por inyección i.v. para tratar un cáncer tal como cáncer del cerebro, del pulmón, de mamas, del hígado, del riñon, pancreático, de ovario, prostático, y el inhibidor de caspasa administrado localmente para tratar, aliviar o prevenir la muerte celular apoptótica en la boca o tracto gastrointestinal, tal como un enjuague bucal para el tratamiento de la mucositis oral; y solución acuosa inyectable IV para el tratamiento de la muerte de células de la médula ósea; y una formulación oral adecuada para revestir las superficies gastrointestinales o una formulación para supositorio o enema para el tratamiento de mucositis gastrointestinal incluyendo proctitis. Los inhibidores de caspasa también se pueden aplicar a través de un catéter de la vejiga para el tratamiento, mejora o prevención de la mucositis de la vejiga. Alternativamente o en forma habitual, los inhibidores de caspasa se pueden aplicar tópicamente a la piel y/o cuero cabelludo para tratar, aliviar o prevenir la muerte apoptótica de células de cabello y células de la piel. En una modalidad adicional, el agente quimioterapéutico o radiación se puede aplicar localmente para tratar un cáncer localizado tal como cáncer en el cerebro, pulmón, mamas, hígado, riñon, cáncer pancreático, de ovario, cáncer prostético, y el inhibidor de caspasa administrado sistémicamente, por ejemplo, por inyección ?.v., para tratar, mejorar o prevenir la muerte celular apoptótica de las células del tracto gastrointestinal, células epiteliales de la boca, células de la médula ósea, células de la piel y células del cabello. En el caso de mucositis oral en el tratamiento de cáncer del cerebro, por ejemplo, se puede aplicar un inhibidor de caspasa que no penetra la barrera de sangre-cerebro, por ejemplo, sistémicamente por inyección i.v. seguido por irradiación del tumor del cerebro. Esto podría proteger la mucosa oral de los efectos perjudiciales de la radiación pero el inhibidor de caspasa no podría proteger el tumor del cerebro de los efectos terapéuticos de radiación. De manera importante, el inhibidor de caspasa se puede aplicar previo a la administración de la radiación, previniendo así la aparición de los efectos dañinos de la radiación para las células de la mucosa normales. Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se producen de una manera que es conocida, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, granulado, creación de pildoras, disolución, o liofilización. Por consiguiente, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, después de adicionar auxiliares adecuados, si se desea o si fuese necesario, para obtener tabletas o núcleos de pildoras. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como sacáridos, por ejemplo lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, así como también aglutinantes tales como pasta de fécula, usando, por ejemplo, fécula de maíz, fécula de trigo, fécula de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y/o polivinil pirrolidona. Si se desea, se pueden adicionar agentes desintegradores tales como las féculas mencionadas anteriormente y también féculas de carboximetilo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, sobre todo, agentes que regulan el flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de pildoras se proveen con revestimientos adecuados los cuales, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este propósito, se pueden usar soluciones de sacáridos concentradas, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábica, talco, pilivinil pirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Para producir revestimientos resistentes a jugos gástricos, se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Las materias colorantes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o revestimientos de pildoras, por ejemplo, para la identificación o para caracterizar las combinaciones de las dosis de compuestos activos.
Otras preparaciones farmacéuticas las cuales se pueden usar oralmente incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como también cápsulas selladas, blandas, hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos los cuales se pueden mezclar con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como féculas, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas suaves, los compuestos activos se disuelven preferiblemente o suspenden en líquidos adecuados, tales como aceites alifáticos, o parafina líquida. Además, se pueden adicionar estabilizadores. Las posibles preparaciones farmacéuticas las cuales pueden ser usadas rectalmente incluyen, por ejemplo, enemas o supositorios, los cuales consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base para supositorio. Las bases para supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además, también es posible usar cápsulas de gelatina rectales las cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales de base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles, o hidrocarburos de parafina. Las formulaciones adecuadas para la administración parentérica incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en la forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además, se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos como suspensiones para inyección aceitosa, apropiadas. Los solventes lipofílicos o vehículos adecuados incluyen aceites alifáticos, por ejemplo, aceite de sésamo, o esteres de ácido graso sintético, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400) . Las suspensiones para inyección, acuosas, pueden contener substancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión incluidos, por ejemplo, carboximetil celulosa de sodio, sorbitol, y/o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se pueden emplear los compuestos de la invención en formulaciones tópicas o parentéricas y se usan para el tratamiento de daño en la piel, tal como aquel causado por j A. l JjAj la exposición a altos niveles de radiación, incluyendo radiación ultravioleta, calor o productos químicos. También se pueden incorporar en las composiciones, una o más substancias adicionales las cuales tienen efectos terapéuticos en la piel. Por consiguiente, la composición también puede contener uno o más compuestos capaces de incrementar los niveles de AMP cíclico en la piel. Los compuestos adecuados incluyen adenosina o un hidrolizado de ácido nucleico en una cantidad de aproximadamente 0.1-1% y papaverina, en una cantidad de aproximadamente 0.5-5%, ambos en peso basado en el peso de la composición. También son adecuados los agonistas ß-adrenérgicos tales como isoproterenol, en una cantidad de aproximadamente 0.1-2% o AMP-cíclico, en una cantidad de aproximadamente 0.1-1%, de nuevo ambos en peso basado en el peso de la composición. Otros tipos adecuados de ingredientes activos adicionales los cuales se pueden incorporar en las composiciones de esta invención incluyen cualesquiera compuestos conocidos que tienen una efecto benéfico en la piel. Tales compuestos incluyen retinoides tales como Vitamina A, en una cantidad de aproximadamente 0.003-0.3% en peso y cromanoles tales como Vitamina E o un derivado del mismo en una cantidad de aproximadamente 0.1-10% en peso, ambos basados en el peso de la composición. Adicionalmente, los agentes antiinflamatorios y agentes queratoplásticos se pueden incorporar en la composición cosmética. Un agente antiinflamatorio típico es un corticoesteroide tal como hidrocortisona o su acetato en una cantidad de aproximadamente 0.25-5% en peso, o un corticoesteroide tal como dexametasona en una cantidad de aproximadamente 0.025- 0.5% en peso, ambos basados en el peso de la composición. Un agente queratoplástico típico es alquitrán mineral en una cantidad de aproximadamente 0.1-20% o antralina en una cantidad de aproximadamente 0.05-2% en peso, ambos basados en el peso de la composición. Las composiciones tópicas de esta invención se formulan preferiblemente como aceites, cremas, lociones, ungüentos y semejantes para la elección de portadores apropiados. Los portadores apropiados incluyen aceites vegetales o minerales, petrolato blanco (parafina blanda blanca) , aceites o grasas de cadena ramificada, grasas de animal y alcoholes de alto peso molecular (mayor que Ci2) . Los portadores preferidos son aquellos en los cuales el ingrediente activo es soluble. También se pueden incluir emulsificadores, estabilizadores, humectantes y antioxidantes, así como también, si se desea, agentes que imparten color o fragancia. Adicionalmente, los intensificadores de la penetración transdérmica se pueden emplear en estas formulaciones tópicas. Los ejemplos de tales intensificadores se pueden encontrar en las Patentes Norteamericanas Nos. 3,989,816 y 4,444,762. Preferiblemente, las cremas están formuladas a partir de una mezcla de aceite mineral, cera de abeja autoemulsificantes y agua en esta mezcla el ingrediente activo, disuelto en una cantidad pequeña de un aceite tal como aceite de almendra, se mezcla. Un ejemplo típico de una crema es una que incluye aproximadamente 40 partes de agua, en forma aproximada 20 partes de cera de abeja, aproximadamente 40 partes de aceite mineral y en forma aproximada 1 parte de aceite de almendra. Se pueden formular ungüentos mezclando una solución del ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de almendras con parafina suave caliente y permitir que la mezcla se enfríe. Un ejemplo típico de un ungüento es uno que incluye aproximadamente 30% de aceite de almendras y aproximadamente 70% de parafina suave blanca por peso. Las lociones se pueden preparar convenientemente disolviendo el ingrediente activo, en un alcohol de peso molecular elevado, adecuado, tal como propilenglicol o polietilenglicol . Además, estas composiciones pueden incluir otros agentes medicinales, factores de crecimiento, selladores de heridas, portadores, etc., que son conocidos o evidentes para aquellos expertos en la técnica. Las composiciones de la invención se administran a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que ya sufre de un daño en la piel, tal como una quemadura, en una cantidad suficiente para permitir que el proceso de sanado avance más rápidamente que si el hospedero no fuera tratado. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la severidad del daño en la piel y el estado general de salud del paciente que es tratado. Las dosificaciones de mantenimiento durante un periodo prolongado de tiempo se pueden ajustar como sea necesario. Para usos en veterinaria, se pueden administrar niveles más altos cuando sea necesario. En el caso de un animal que sufre de la disminución del crecimiento del cabello, las composiciones de la invención se administran en una cantidad suficiente para incrementar la velocidad de crecimiento del cabello. Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la extensión del crecimiento del cabello disminuido, y el -*r^ estado general de salud del paciente que es tratado. Las dosificaciones de mantenimiento durante un periodo prolongado de tiempo se pueden ajustar cuando sea necesario. Para el uso en veterinaria, se pueden administrar niveles 5 más altos cuando sea necesario. Cuando los compuestos pueden ser administrados a las plantas, los mismos se pueden aplicar a las hojas y/o tallos y/o flores de la planta, por ejemplo, por rocío. Los compuestos se pueden rociar en la forma de materia 10 particulada o se disuelven o suspenden en un portador apropiado, por ejemplo, en agua o una emulsión de aceite- agua. Los compuestos también se pueden combinar con la tierra de la planta. En esta modalidad, los compuestos se absorben por las raíces de la planta. 15 En una modalidad preferida, el inhibidor de caspasa se formula como parte de un enjuague bucal para el tratamiento, mejora o prevención de la mucositis oral. Tales enjuagues bucales son soluciones acuosas del inhibidor de caspasa, los cuales también puede contener alcohol, 20 glicerina, edulcorantes sintéticos y agentes tensioactivos, saborizantes y colorantes. Los mismos también pueden contener agentes anti-infecciosos tales como hexetidina y cloruro de cetilpiridinio. Los enjuagues bucales también pueden contener anestésicos tópicos (por ejemplo, benzocaína, cacaína, clorhidrato de diclonina, lidocaína, clorhidrato de proparacaína, o clorhidrato de teracaína), por ejemplo, para calmar el dolor de la radiación o úlceras inducidas por quimioterapia. Los enjuagues bucales pueden tener ya sea pH ácido o básico. Véase Remington ' $ Pharmaceutical Sciences , A. R . Gennaro (ed.), Mack Publishing Company, pp. 1045, 1046, 1526 y 1965 (1990). En otra modalidad preferida, el inhibidor de caspasa se formula como una formulación oral la cual es capaz de revestir las superficies gastrointestinales para el tratamiento, alivio o prevención de la mucositis gastrointestinal. Los ejemplos de mucositis gastrointestinal incluyen mucositis esofágica, mucositis gástrica, y mucositis intestinal. Tales formulaciones pueden comprender antiácidos gástricos tales como carbonato de aluminio, gel de hidróxido de aluminio, subnitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, carbonato de calcio, carbonato de sodio de dihidroxialuminio, magaldrato, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, bicarbonato de sodio, leche de bismuto, aminoacetato de dihidroxialuminio, fosfato de magnesio, trisilicato de magnesio y mezclas de los mismos. Otros aditivos incluyen sin limitación antagonistas del H2-receptor, digestivos, antieméticos, adsorbentes, y agentes misceláneos. Véase Remington ' s Pharmaceutical Sciences, A.R. Gennaro (ed.), Mack Publishing Company, pp. 774-778 (1990) . Los agentes de quimioterapia tales como cisplatina y terapia con radiación frecuentemente inducen tempranamente y más tarde a la aparición del vómito en el paciente. Por consiguiente, en una modalidad un antiemético es coadministrado conjuntamente con el inhibidor de caspasa para evitar el vómito y mantener el contacto del inhibidor de caspasa con el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de tales antieméticos incluyen sin limitación compuestos que bloquean los receptores eméticos dopaminérgicos tales como metoclopramida y trimetobenzamida, y cannabinoides . La metoclopramida se puede administrar oralmente previo a y/o durante la quimioterapia/terapia con radiación/terapia inhibidora de caspasa para prevenir la respuesta del vómito temprano y luego más tarde por la administración intranasal de acuerdo con las Patentes Norteamericanas Nos. 5,760,086 y 4,536,386 para prevenir la aparición retardada del vómito. Durante el periodo después de la quimioterapia/terapia con radiación, tanto el inhibidor de caspasa como el antiemético pueden ser coadministrados para tratar, mejorar o prevenir la mucositis gastrointestinal. En una modalidad adicional, el inhibidor de caspasa se puede formular como una solución inyectable IV para el 5 tratamiento, mejora o prevención de la muerte celular de la médula ósea. Las composiciones de la invención se pueden administrar a un animal de sangre caliente, tal como un humano, que ya sufre de la muerte de células no cancerosas 10 inducida por terapia con radiación o quimioterapia, o, en forma más preferida, antes o durante la terapia con la quimioterapia o radiación. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitativos, del método y composiciones de la presente 15 invención. Otras modificaciones adecuadas y adaptaciones de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica y los cuales son obvios para aquellos expertos en la técnica, están dentro del espíritu y alcance de la invención. 20 Ejemplo 1 2 -Clorobenc íloxi carbonil -Val -Asp- fmk Paso A. 2-Clorobencil cloroformia to . A una solución de alcohol 2-clorobencílico (1.0 g, 7.0 mmol) en éter dietílico (15 ml) a 0°C se adicionó N, -diisopropiletil amina (2.4 ml, 14.0 mmol), y solución de fosgeno en tolueno (7.5 ml, 14.0 mmol). A la mezcla se le permite calentarse hasta la temperatura ambiente en 2 h mientras que se agita, luego se filtra. El éter dietílico se removió por un evaporador giratorio, y la solución de 2-clorobencil cloroformiato en tolueno se mantiene para la reacción del paso siguiente, Paso B. 2-Clorobenciloxicarbonil-Val . A una solución de L-valina (0.5 g, 4.3 mmol) en solución acuosa de NaOH 2N (10 ml) se adicionó 2-clorobencil cloroformiato (14.0 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h, y luego se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con NaOH 2N, HCl 2N y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (0.94 g, 3.29 mmol, 77%). ^ NMR (DMSO-d6) : 12.24 (bs, ÍH) , 7.61 (d, J = 8.4, ÍH), 7.50 (m, 2H) , 7.37 (m, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 3.87 (dd, J = 8.7, 6.0, ÍH), 2.06 (m, ÍH) , 0.89 (m, 6H) . Paso C. 5-fl uoro-3- (2-clorobenciloxicarbonil - valinamido) -4-hidroxipentanoa to de t-Butil . A una solución de 2-clorobencil-oxicarbonil-Val (216 mg, 0.76 mmol) en THF (10 ml) se adicionó clorhidrato de 1- (3-d?metilaminopropil) - 3-etilcarbodiimida (EDCI) (1.59 mg, 0.83 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (116 mg, 0.77 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) (46 mg, 0.38 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 min, a la cual se le adicionó entonces una solución de 3-amino-5- fluoro-4-hidroxipentanoato de t-butilo (157 mg, 0.75 mmol) en THF (5 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h, y se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con HCl ÍN, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente, seguido por cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano 2/3) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (80 mg, 0.17 mmol, 22%). XH NMR (CDC13) : 7.38 (m, 2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.06- 6.84 (m, ÍH), 5.56 (m, ÍH) , 5.22 (s, 2H) , 4.51-4.21 (m, 3H) , 4.01 (m, 3H), 2.63 (m, 2H) , 2.12 (m, ÍH) , 1.43 (m, 9H) , 0.96 (m, 6H) . Paso D. 2-Clorobenciloxicarbonil -Val -Asp (0Bu-t) - fmk. A una suspensión de periodinano de Dess-Martin (0.35 g, 0.835 mmol) en diclorometano (15 ml) se adicionó una solución de 5-fluoro-3- (2-clorobenciloxicarbonil- valinamido) -4-hidroxipentanoato de t-butilo (80 mg, 0.17 X %z "1 mmol) en dielorometano (5 ml) . La mezcla se sometió a reflujo por 12 h, se enfrió a temperatura ambiente, luego se diluyó con 25 ml de acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de Na2S03 saturado, salmuera, y luego se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente, seguido de la cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano 1/2) da el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (56 mg, 0.12 mmol, 72%). 1H NMR (CDC13) : 7.39 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 5.43 (m, ÍH), 5.25 - 4.84 (m, 5H) , 4.05 (m, ÍH) , 2.96 ( , ÍH) , 2.77 10 ( , ÍH), 2.14 (m, ÍH) , 1.42 (s, 9H) , 0.96 (m, 6H) . Paso E. 2-Clorobenciloxi carbonil -Val -Asp-fmk. A una solución de 2-clorobenciloxicarbonil-Val-zsp (OBu- 1) -fmk (56 mg, 0.12 mmol) en 3 ml de CH2C12 a temperatura ambiente se le adicionó 1 ml de TFA. La solución resultante se dejó agitar 15 por 3 h, y luego se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con Na2HP04 saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S0 . El solvente se evaporó in va cuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg, 0.09 mmol, 77%; lH NMR (CDCI3) : 8.61 (m, ÍH) , 8.15 (m, ÍH) , 7.49 (m, 2H) , 7.37 (m, 20 2H), 5.21 (m, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.59 (m, 2H) , 3.84 (m, ÍH) , 2.65 ( , 2H), 1.98 (m, ÍH) , 0.86 (m, 6H) .
Ejemplo 2 3-Cl oroben c i loxi ca rbon il -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de alcohol 3- clorobencílico. XH NMR (CDC13) : 7.55 (bs, ÍH) , 5.48 (m, ÍH) , 4.90 (m, 4H), 4.02 (m, 2H) , 3.85 (m, ÍH) , 3.08 (m, ÍH) , 2.76 (m, ÍH) , 1.93 (m, ÍH) , 1.71 (m, 7H) , 1.23 (m, 4H) , 0.95 (m, 6H) .
Ejezaplo 3 Fenetoxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de alcohol 3- fenetílico. XH NMR (CDC13) : 7.87 (m, 2H) , 7.23 (m, 5H) , 5.74 (d, J = 8.4, ÍH), 4.87 (m, 2H) , 4.26 (m, 3H) , 3.99 (m, ÍH) , .89 (m, 4H), 2.09 (m, ÍH) , 0.91 (m, 6H) .
Ejemplo 4 4-Clorobenciloxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 4- clorobencílico. XH NMR (DMSO-d6) : 8.51 (m, ÍH) , 7.42 ( , 5H) , 5.21 (m, ÍH), 5.03 (s, 2H) , 4.60 (m, ÍH) , 3.83 (m, ÍH) , 2.65 (m, 2H), 1.93 (m, ÍH) , 0.85 (m, 6H) .
Ejemplo 5 Ciclohexi Ímet oxi carbonil -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de ciclohexilmetanol. XH NMR (CDC13) : 7.55 (bs, ÍH) , 5.48 (m, ÍH), 4.90 (m, 4H), 4.02 (m, 2H) , 3.85 (m, ÍH) , 3.08 (m, ÍH) , 2.76 (m, ÍH), 1.93 (m, ÍH) , 1.71 (m, 7H) , 1.23 (m, 4H) , 0.95 (m, 6H) .
Ejemplo 6 E t oxi ca rbon íl -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de L-valina y cloroformiato de etilo. XH NMR (DMS0-d6): 8.43 (s, ÍH) , 7.19 (m, ÍH), 5.14 (bs, 2H) , 4.66-4.53 (m, ÍH) , 4.01 (q, J = 6.9, 2H) , 3.83-3.76 (m, ÍH) , 2.73-2.67 (m, 2H) , 1.96-1.88 (m, ÍH) , 1.16 (t, J = 6.9, 3H), 0.86-0.82 (m, 6H) . Ej mplo 7 Ben ci 1 ca rbon il-Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del cloruro de fenilacetilo. H NMR (DMS0-d6) : 8.55 (m, ÍH) , 8.21 (m, ÍH) , 7.21 (m, 5H), 5.14 (m, 2H) , 4.62 (m, 2H) , 4.14 (m, ÍH) , 2.66 (m, 2H), 1.93 (m, ÍH) , 0.83 (m, 6H) .
Ejemplo 8 4 -Ni t roben c i lox i ca rbon il-Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del cloroformiato de 4-nitrobencilo. 1R NMR (DMSO-dg): 12.5 (s, ÍH) , 8.66-8.54 (m, ÍH), 8.23 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 5.19 (m, 4H) , 4.66-4.54 (m, 2H), 3.82 (m, ÍH) , 2.76 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 0.87 (m, 6H) .
Ejemplo 9 2 , 5-Dimetilbenc?loxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 2,5- dimetilbencílico. H NMR (DMSO-d6) : 8.50 (m, ÍH) , 7.42 (m, ÍH), 7.06 (m, 2H), 4.99 (m, 2H) , 4.64-4.56 (m, ÍH) , 3.83 (m, ÍH), 2.97 (m, ÍH) , 2.67 (m, 2H) , 1.89 (m, ÍH) , 0.86 (m, 6H) . 10 Ejepflo 10 3, 4 -Di cl o roben c i loxi ca rbon il -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 3,4- 15 diclorobencílico. XH NMR (DMSO-d6) : 8.50 (m, ÍH) , 7.65-7.35 (m, 4H), 5.03 (m, 3H) , 4.59 (m, ÍH) , 3.84 (m, ÍH) , 2.67 (m, 2H) , 1.94 (m, ÍH) , 0.86 (m, 6H) .
Ejemplo 11 20 3 , 5 -Di cloroben c i lox i ca rbon il -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 3,5- diclorobencílico. H NMR (DMSO-d6) : 8.54 (m, ÍH) , 7.56-7.34 (m, 3H) , 5.05 (m, 3H) , 4.63-4.55 (m, ÍH) , 3.86 (m, ÍH) , 2.73 (m, 2H), 1.95 (m, ÍH) , 0.86 (m, 6H) .
Ejemplo 12 2, 5 -Di clorobencil oxi ca rbon il -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 2,5- diclorobencílico. XH NMR (DMSO-d6) : 8.54 (m, ÍH) , 7.51 (m, 3H), 5.26-5.08 (m, 3H) , 4.65-4.55 (m, ÍH) , 3.87 (m, 1H) , 2.73-2.60 (m, 2H) , 1.98 (m, ÍH) , 0.86 ( , 6H) .
Ejemplo 13 2 , 6 -Di cloroben ciloxi ca rbon il -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 2,6- diclorobencílico. XH NMR (DMSO-d6) : 8.50 (m, ÍH) , 7.55-7.41 (m, 3H), 5.25 (m, 3H) , 4.64-4.51 (m, ÍH) , 3.78 (m, ÍH) , 2.71 (m, 2H), 1.92 (m, ÍH) , 0.84 (m, 6H) .
Ejemplo 14 2 , 6 -Dime t i Iben ciloxi carbón il -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 2,4- dimetilbencílico. XH NMR (DMSO-d6): 8.53 (m, ÍH) , 7.39 (m, ÍH) , 7.28-7.18 (m, 3H) , 5.26 (m, ÍH) , 4.99 (m, 2H) , 4.66- 4.53 (m, ÍH), 3.80 (m, ÍH) , 2.78-2.72 (m, ÍH) , 2.59 (m, 3H) , 1.92 (m, ÍH), 1.16 (m, 3H) , 0.85 (m, 6H) .
Ej mplo 15 4-Etilbenciloxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 4- etilbencílico. XH NMR (DMSO-d6) : 8.50 (m, ÍH) , 7.23 (m, 4H) , 4.98 (m, 3H) , 4.63 (m, ÍH) , 3.84 (m, 1H) , 2.68 (m, 2H) , 1.91 (m, ÍH) , 0.85 (m, 6H) .
Ejepflo 16 4-Cl o roben ciloxi ca rbon íl -Ile -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 4- clorobencílico. XH NMR (CDC13) : 8.61 (m, ÍH) , 8.52 (m, ÍH) , 7.48 (m, ÍH) , 7.39 (m, 4H) , 5.19 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.54 (m, ÍH) , 3.87 (m, ÍH) , 2.73 (m, 2H) , 1.68 (m, ÍH) , 1.39 (m, ÍH) , 1.17 (m, ÍH) , 0.81 (m, 6H) .
Ejepflo 27 4-Bromobenciloxicarbon?l-Val-Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 4- bromobencílico. XH NMR (DMSO-d6) : 7.56 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 7.42 (m, ÍH), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 5.21 (m, ÍH) , 5.00 (s, 2H), 4.62 (m, 2H) , 3.83 ( , ÍH) , 3.6C (m, ÍH) , 2.71 (m, 2H) , 1.76 (m, ÍH) , 0.84 (m, 6H) .
Ejepflo 18 4-Fluorobenc?lox?carbon?l-Val-Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 4- fluorobencílico. XH NMR (DMSO-d6): 8.63 (m, ÍH) , 7.92 (m, ÍH), 7.55 (m, 4H) , 5.03 (m, 3H) , 4.61 (m, 2H) , 3.83 (m, ÍH) , 2.73 (m, 2H), 1.95 (m, ÍH) , 0.95 (m, 6H) .
Ej pflo 19 2, 4 -Di cloroben ci loxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 2,4- diclorobencílico. 1H NMR (CDC13) : 8.51 (m, ÍH) , 7.52 (m, 3H) , 5.08 (m, 3H) , 4.59 (m, 2H) , 3.85 (m, ÍH) , 2.69 (m, 2H) , 1.94 (m, ÍH) , 0.95 (m, 6H) .
Ejepflo 20 Ci cl open tilmetoxi ca rbon il -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del ciclopentilmetanol. *H NMR (DMSO-d6) : 7.22 (bs, ÍH) , 5.21 (m, ÍH), 5.09 (m, ÍH), 4.61 (m, 2H) , 3.84 (m, 3H) , 2.73 (m, 2H) , 2.10 (m, ÍH), 1.92 (m, ÍH) , 1.49 (m, 6H) , 1.23 (m, 2H) , 0.84 (m, 6H) .
Ejepflo 21 4 -Trif l uoromet i lbenc i loxi carbonil -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 4- trifluorometilbencílico. XH NMR (DMSO-dg): 8.63 (m, ÍH) , 8.18 (m, ÍH), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 8.1, 2H) , 5.14 (m, 4H), 4.64 (m, ÍH) , 3.81 (m, ÍH) , 2.72 (m, 2H) , 1.94 (m, ÍH) , 0.86 (m, 6H) .
Ejepflo 22 3-Fenilpropionil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 2 a partir del cloruro de 3-fenilpropionilo. XH NMR (DMSO-dg): 12.29 (bs, ÍH) , 8.39 (m, ÍH), 7.82 (m, ÍH) , 7.21 (m, 5H) , 5.25 (m, 2H) , 4.39 (m, ÍH) , 4.03 (m, ÍH), 2.80 (m, 3H) , 2.54 (m, 3H) , 1.89 ( , ÍH) , 0.80 (m, 6H) .
Ejepflo 23 Bencilaminocarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de bencil amina. ?H NMR (DMSO-d6): 8.55, ( , ÍH) , 7.25 (m, 5H) , 6.57 (m, ÍH) , 6.20 (m, ÍH), 5.16 (m, ÍH) , 4.22 (m, 5H) , 2.61 (m, 2H) , 1.89 (m, ÍH) , 0.87 (m, 6H) .
Ejepflo 24 3-Fenilpropiloxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del 3-fenil-l- propanol. *H NMR (DMSO-dg): 8.61 (m, ÍH) , 8.18 (m, ÍH) , 7.21 (m, 5H) , 5.17 (m, ÍH) , 4.53 (m, ÍH) , 3.83 (m, 4H) , 2.71 (m, 4H) , 1.85 (m, 3H) , 0.85 (m, 6H) .
Ejepflo 25 2, 4 -Di fl uorobenciloxi ca rbon il -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de alcohol 2,4- difluorobencílico. XH NMR (CDC13) : 7.33 (m, ÍH) , 6.83 (m, 2H), 5.60 (m, ÍH) , 5.11 (m, 3H) , 4.88 (m, 2H) , 4.03 (m, ÍH) , 3.05 (m, ÍH), 2.79 (m, ÍH) , 2.05 (m, ÍH) , 0.94 (m, 6H) .
Ej pflo 26 3, 4 -Dif l uorobenciloxicarbonil -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 3,4- difluorobencílico. XH NMR (CDC13) : 8.63 (m, ÍH) , 8.18 (m, ÍH), 7.52 (m, ÍH) , 7.27 ( , 2H) , 5.07 (m, 3H) , 4.51 (m, 2H) , 3.99 (m, ÍH), 2.70 (m, 2H) , 1.95 (m, ÍH) , 0.85 (m, 6H) .
Ejepflo 27 4 -Morfolinca rbon i 1 -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del cloruro de 4- morfolincarbonilo. XH NMR (CDC13) : 10.61 (bs, ÍH) , 7.58 (m, ÍH), 5.19 (d, J = 8.1 Hz, ÍH) , 4.95 (m, 3H) , 4.42 (m, ÍH) , 3.71 (m, 4H), 3.42 (m, 4H) , 2.94 (m, 2H) , 2.19 (m, ÍH) , 0.98 (m, 6H) .
Ejepflo 28 4 - Pí r idi Ímet oxi carbonil -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de 4- piridilcarbinol. ?ti NMR (CDC13) : 8.56 (m, 2H) , 8.15 (m, 2H) , 7.23 (m, ÍH) , 6.47 (m, ÍH) , 5.10 (s, 2H) , 4.35 (m, 3H) , 4.08 (m, ÍH) , 2.61 (m, 2H) , 1.46 (m, ÍH) , 0.94 (m, 6H) .
Ej pflo 29 2 - Pir idi Ímet oxicarbonil -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del 2- piridilcarbinol. :H NMR (CDC13) : 8.59 (m, ÍH) , 7.28 (m, 3H) , 7.03 (m, ÍH), 5.58 (m, ÍH) , 5.11 (m, 5H) , 4.06 (m, ÍH) , 2.83 (m, 2H) , 2.17 (m, ÍH) , 0.93 (m, 6H) .
Ejepflo 30 2 , 6-Diclorobenciloxicarbon?l-Val-Asp-DCB-metilcetona Paso A. Z-Asp(OBu-t) -DCB-metilcetona. A una solución de Z-Asp (OBu-t) -bromometilcetona (500 mg, 1.24 mmol) en DMF (10 ml) se adicionó fluoruro de potasio (320 mg, 5.50 mmol), y ácido 2, 6-diclorobenzoico (348 mg, 1.82 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 h, y luego se diluyó con 25 ml de acetato de etilo, se lavó con NH4C1 acuoso y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró ín vacuo. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco (0.78 g, 2.62 mmol, 69%). 2H NMR (CDC13) : 7.34 (m, 8H), 5.96 (d, J = 8.7, ÍH) , 5.21 (d, J = 6.6, 2H) , 5.16 (s, 2H), 4.70 (m, ÍH) , 2.88 (m, 2H) , 1.27 (s, 9H) . Paso B. Asp (OBu-t) -DCB-metilcetona -N-hidrocloruro . A una solución de Z-Asp (OBu-t) -DCB-metilcetona (572 mg, 1.14 mmol) en etanol (15 ml) se adicionó Pd/C (50 mg) y HCl 6N (0.2 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 (1 atm) por 12 h, luego se filtró y se concentró. El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco pálido (416 mg, 1.04 mmol, 90%). H NMR (CDCI3) : 7.27 (m, 3H), 5.28 (m, 2H) , 4.94 (m, ÍH) , 3.27 (m, 2H) , 1.42 (s, 9H) . Paso C. 2 , 6-Diclorobenciloxicarbonil -Val -Asp (OBu-t) DCB-metilcetona . A una solución de 2,6-diclorobenciloxicarbonil-Val (200 mg, 0.6C mmol) en THF (10 ml) se adicionó Asp (OBu-t ) -DCB-metilcetona-N-clorhidrato (250 mg, 0.60 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-et?lcarbodiimida (EDCI, 126 mg, 0.66 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 92 mg, 0.60 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (DMAP, 29 mg, 0.28 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 12 h, y se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con HCl ÍN, NaHC03 saturado, salmuera y se secó sobre Na2S04. La ^^L evaporación del solvente, seguido por la cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano 2/3) dio el compuesto del título como un aceite incoloro (85 mg, 0.18 mmol, 21%). 1H NMR (CDC13) : 7.35 (m, 6H) , 7.27 (m, ÍH) , 5.41 (m, 3H) , 5.15 (m, 5 2H), 4.41 (m, ÍH) , 2.96 (m, 2H) , 2.28 (m, ÍH) , 1.44 (m, 9H), 0.94 (m, 6H) . Paso D. 2, 6-D?clorobenc?lox? carbonil -Val -Asp-DCB- metilcetona . A una solución de 2, 6-diclorobenciloxicarbonil- Val-Asp (OBu-t) -DCB-metilcetona (85 mg, 0.18 mmol) en CH2C12 10 (3 ml) a temperatura ambiente se adicionó TFA (1 ml) . La solución resultante se dejó agitar por 4 h, y luego se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con Na2HP04 saturado, salmuera, y se secó sobre Na2S04. El solvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del título como un 15 sólido blanco (27 mg, 0.04 mmol, 25%). 1H NMR (CDCI3) : 9.28 (bs, ÍH), 8.11 (m, ÍH) , 7.49 (m, ÍH) , 7.30 (m, 6H) , 5.37 (m, 4H), 4.32 (m, 2H) , 3.73 ( , 2H) , 2.19 (m, ÍH) , 1.25 (m, 3H) , 0.98 (m, 3H) . 20 Ejemplo 31 Isobutoxicarboni l -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describe en el Ejemplo 1 a partir de L-valina y cloroformiato de isobutilo. XH NMR (DMS0-d6) : d 8.47 (m, 1H) , 7.23 (m, ÍH) , 5.24-4.52 (m, 3H) , 3.81-3.72 (m, 3H) , 2.73- 5 2.55 (m, 2H) , 1.94-1.79 (m, 2H) , 0.89-0.83 (m, 12H) .
Ejepflo 32 Metoxicarbonil -Val -Asp-fmk 10 El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de L-valina y cloroformiato de metilo. 2H NMR (DMSO-dg): d 8.49 (s, ÍH) , 7.28 (m, ÍH), 5.16-4.54 (m, 3H) , 3.81 (m, ÍH) , 3.53 (s, 3H) , 2.72-2.56 (m, 2H) , 1.93 (m, ÍH) , 0.85 (m, 6H) . 15 Ejepflo 33 I sopropi loxi carbonil -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos 20 como se describió en el Ejemplo 1 a partir de L-valina y cloroformiato de isopropilo. XH NMR (DMSO-dg): d 8.43 (s, 1H), 7.11 (m, ÍH), 5.18-4.54 ( , 4H) , 3.76 (m, ÍH) , 2.69- «v. 2.67 (m, 2H) , 1.91 (m, ÍH) , 1.17 (d, J = 6, 6H) , 0.83 (m, 6H) .
Ejepflo 34 Propi onil-Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cuatro pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir de L-valina y cloruro de propionilo. XH NMR (DMSO-d6) : d 8.63-7.82 (m, 2H) , 5.37-5.02 (m, ÍH) , 4.70-3.95 (m, 3H) , 2.89-2.56 (m, 2H) , 2.21-2.10 (m, 2H) , 1.91 (m, ÍH) , 0.98 (t, J = 7.2, 3H) , 0.86-0.82 (m, 6H) .
Ejepflo 35 Benci 1-glutaril -Val -Asp-fmk Paso A. Bencil monoglutarato . Una solución de anhídrido glutárico (460 mg, 4.03 mmol) en alcohol bencílico (1 ml) se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla se purificó por cromatografía (3:1 hexano/EtOAc) para dar el producto como un aceite (0.4 g, 1.8 mmol, 45%). ?H NMR (CDC13) : d 7.36 (br s, 5H) , 5.12 (s, 2H) , 2.48-2.41 (m, 4H) , 2.00-1.96 (m, 2H) . *.*ft * * Paso B. Bencil -gl utaril -Val -OBu-t . Una mezcla de monoglutarato de bencilo (0.4 g, 1.8 mmol), Val-OBu-t (382 mg, 1.82 mmol), EDC (335 mg, 1.75 mmol). HOBT (265 mg, 1.73 mmol) y DMAP (372 mg, 3.04 mmol) en THF (15 ml) se agitó a 5 temperatura ambiente por 17 h. se trabajó y se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (370 mg, 0.98 mmol, 54%). XH NMR (CDC13) : d 7.39-7.30 (m, 5H) , 5.96 (d, J = 8.4, ÍH) , 5.12 (s, 2H) , 4.45 (m, ÍH), 2.47-1.94 (m, 7H) , 1.46 (s, 9H) , 0.95-0.87 (m, 10 6H) . Paso C. Bencil -glutaril -Val -OH. A una solución de bencil-glutaril-Val-OBu-t (370 mg, 0.98 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se adicionó TFA (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 8 h. Se trabajó para dar el 15 compuesto del título como un aceite incoloro (200 mg, 0.62 mmol, 63%). XH NMR (CDCI3) : d 7.36 (br s, 5H) , 6.43 (d, J = 8.7, ÍH), 5.13 (s, 2H), 4.55 (m, ÍH) , 2.49-2.21 (m, 5H) , 2.00 (m, 2H) , 0.99-0.94 (m, 6H) . Paso D. Bencil-glutaril -Val -Asp-fmk. El compuesto 20 del título se preparó a partir de bencil-glutaril-Val-OH en tres pasos por un procedimiento similar como se describió en el Ejemplo 1 como un sólido blanco. 1H NMR (CDC13) : d 7.35 (br s, 5H) , 6.72 (s, ÍH) , 5.56 (s, ÍH) , 5.11 (s, 2H) , 4.92- 4.22 (m, 4H), 3.13-2.68 ( , 2H) , 2.43-1.93 (m, 6H) , 0.92 (d, J = 5.1, 6H) .
Ejepflo 36 Gl utaril -Val -Asp-fmk Una solución de bencil-glutaril-Val-Asp (OBu-t) -fmk (78 mg, 0.15 mmol) en 30% de solución de AcOH de HBr (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 4 h. El solvente se removió m vacuo . Al residuo se le adicionó acetona (1 ml), luego EtOAc (10 ml) y hexano (20 ml) . Después los solventes se removieron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido café (36 mg, 0.10 mmol, 67%). *H NMR (DMSO-d6): d 8.60-7.87 (m, 2H) , 5.36-4.42 (m, 4H) , 2.94-2.57 (m, 2H) , 2.33-1.69 ( , 7H) , 0.83 (s, 6H) .
Ejepflo 37 3 - (2-Fen 11 oxifen íl) propí onil -Val -Asp-fmk Paso A. Acido 3- (2-f eniloxifenil) propiónico . Una mezcla del ácido 3- (2-h?droxifen?l) propiónico (0.57 g, 3.4 mmol), bromuro de fenilo (0.4 ml, 3.37 mmol), y K2C03 (2.5 g) en acetona (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se diluyó con 1:1 hexano/EtOAc (100 ml) , se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía (5:1 luego 4:1 hexano/EtOAc) para dar 3- (2- feniloxifenil) propionato de fenilo (0.45 g, 1.30 mmol, 77%). Una mezcla de 3- (2-feniloxifenil) propionato de fenilo (0.45 g, 1.30 mmol), NaOH 2N (20 ml) y MeOH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la cual después se neutralizó a pH 2 con HCl concentrado y se extrajo con EtOAc (100 ml) . La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó spbre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para dar el ácido 3- (2-feniloxifenil) propiónico como un aceite. Esto se utilizó para el paso siguiente sin purificación adicional. Paso B. 3- (2-Feniloxi fenil) propionil -Val -Asp-fmk. El compuesto del título se preparó en un procedimiento similar como se describió en los Ejemplos 36 y 1 a partir del ácido 3- (2-feniloxifenil) propiónico crudo, sintetizado anteriormente. 1H NMR (DMSO-dg): d 8.62-8.50 (m, ÍH) , 7.47- 6. 85 (m, 9H) , 5 . 36-5 . 04 (m, 4H) , 4 . 63-4 . 02 (m, 2H) , 5 . 83 (br s , 6H) , 1 . 85 (br s , ÍH) , 0 . 80 ( s , 6H) .
Ej mplo 38 3- (5-Bromo-2-hidroxi fenil) propionil -Val -Asp-fmk Una mezcla de 3- (2-feniloxifenil) propionil-Val-Asp- fmk (30 mg, 0.06 mmol) en solución de ácido acético al 30% de HBr (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 6 h. El solvente se removió in vacuo y 1:1 EtOAc/hexano se adicionó al residuo. La evaporación del solvente produjo el compuesto del título como un sólido café (18 mg, 0.037 mmol, 62%). 1H NMR (acetona-dg): d 7.45-6.74 (m, 4H) , 5.03-4.35 (m, 4H) , 3.03-2.73 (m, 6H) , 0.97-0.87 (m, 6H) .
Ejepflo 39 3 -Fluor obenciloxica rbon il -Val - Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 3- fluorobencílico. XH NMR (DMSO-dg): d 8.64 (m, ÍH) , 7.95 (m, ÍH), 7.45 (m, 2H) , 7.19 (m, 3H) , 5.25 (m, ÍH) , 5.06 (s, 2H) , 4.58 (m, 2H), 3.85 (m, ÍH) , 2.73 (m, 2H) , 1.99 (m, ÍH) , 0.86 (m, 6H) .
Ejepflo 40 2-Fl uorobenciloxicarbon?l -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 2- fluorobencílico. XH NMR (DMSO-dg): 7.36 (m, 2H) , 7.12 (m, 3H) , 5.68 (m, ÍH) , 5.17 (s, 2H) , 4.34 (m, 3H) , 3.97 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H), 2.06 (m, ÍH) , 0.91 (m, 6H) .
Ejepflo 41 3 -Met i lbenciloxica rbon il -Val - Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 1 a partir del alcohol 3- metilbencílico. 1R NMR (DMSO-d6) : 8.52 (m, ÍH) , 7.92 (m, ÍH), 7.43 (m, ÍH) , 7.17 (m, 4H) , 5.25 (m, ÍH) , 4.99 (s, 2H) , 4.56 (m, 2H) , 3.83 (m, ÍH) , 2.71 (m, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.93 (m, ÍH) , 0.85 (m, 6H) .
Ej pflo 42 2-Cloro-4-fluorobenciloxicarbonil -Val -Asp-fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 2 a partir del alcohol 2- cloro-4-fluorobencílico. XH NMR (CDC13) : 8.63 (m, ÍH) , 7.42 (m, 4H), 5.15 (m, 3H) , 4.61 (m, 2H) , 4.02 (bs, ÍH) , 3.81 (m, ÍH), 2.63 (m, 2H), 1.90 (m, ÍH) , 0.83 (m, 6H) .
Ejepflo 43 2-Naf tálenme toxicarbon i 1 -Val -Asp- fmk El compuesto del título se preparó en cinco pasos como se describió en el Ejemplo 2 a partir del 2- naftalenmetanol. XH NMR (DMSO-d6) : 7.80 (m, 4H) , 7.46 (m, 3H), 6.99 (m, ÍH) , 5.59 (m, ÍH) , 5.25 (s, 2H) , 4.46 (m, 3H) , 4.03 (m, 2H), 2.62 (m, 2H) , 2.11 (m, ÍH) , 0.94 (m, 6H) .
Ejepflo 44 p-Tol uensulfonil -Val -Asp-fmk Paso A. p-Tol uensulfonil -Val . El compuesto del título se preparó por ?n procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, paso B, en 13o de rendimiento a partir de valina y cloruro de p-toluensulfonilo. 1H NMR (DMSO-dg): 7.90 (d, J = 9.3, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.1, 2H) , 7.32 Jy (d, J = 8.1, 2H), 3.47 (m, ÍH) , 2.35 (s, 3H) , 1.90 (m, ÍH) , 0.82-0.76 (m, 6H) . Paso B. 5-Fluoro-3- [p-toluensulf onil-Valina-amido] - 4-hidroxipentanoato de Tere-Butilo. El compuesto del título 5 se preparó por un procedimiento similar a aquel que se describe en el Ejemplo 1, paso C, con 37% de rendimiento. 1H NMR (CDC13) : 7.73 (d, J = 8.4, 2H) , 7.30 (d, J = 7.2, 2H) , 6.72-6.50 (m, ÍH) , 5.28-5.08 (m, ÍH) , 4.32-3.81 (m, 4H) , 3.45 (m, ÍH), 2.65-2.45 (m, 2H) , 2.43, 2.41 (2s, 3H) , 2.05 10 (m, ÍH), 1.45, 1.43 (2s, 9H) , 0.88-0.79 (m, 6H) . Paso C. p-Toluensulfonil-Val-Asp (OBu-t) -fmk. El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, paso D, con 92% de rendimiento. 1ti NMR (CDC13) : 7.74-7.70 (m, 2H) , 6.93 (m, ÍH) , 15 7.31-7.27 (m, 2H) , 7.03 (d, J = 7.8, ÍH) , 6.96 (d, J = 8.1, ÍH), 5.26-4.61 (m, 3H) , 3.55-3.47 (m, ÍH) , 2.98-2.48 (m, 2H), 2.11 (m, ÍH), 2.43, 2.41 (2s, 3H) , 1.45, 1.42 (2s, 9H) , 0.87-0.81 (m, 6H) . Paso D. p-Toluensulfonil-Val-Asp-fmk. El compuesto 20 del título se preparó por un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1, paso E, en 31% de rendimiento. XH NMR (DMSO-dg) : 8.53-8.43 (m, ÍH) , 7.81 (br s, ÍH) , 7.63 (d, J ífMft ' = 7.4, 2H), 7.32 (d, J = 7.4, 2H) , 5.02-4.28 (m, 4H) , 2.18- 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) , 1.79 (m, ÍH) , 0.77-0.74 (m, 6H) .
Ejepflo 45 p-Toluensulfonil-Phe-Asp-fmk El compuesto del título se preparó por un procedimiento similar a aquel describió en el Ejemplo 1 en tres pasos a partir del p-toluensulfonil-Phe y 3-amino-5- 10 fluoro-4-hidroxipentanoato de t-butilo. XH NMR (CD3OD) : 7.61 (d, J = 6.9, 2H), 7.29-7.13 (m, 7H) , 4.56-3.94 (m, 4H) , 3.01-2.78 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 2.51-2.37 (m, 2H) .
Ejepflo 46 15 Actividad de la Enzima La actividad de 2-clorobenciloxicarbonil-Val-Asp- fmk como inhibidor de caspasa-3 se midió en un ensayo fluorométrico de la enzima. La actividad de la enzima se 20 midió usando substratos de péptido sintético unidos a un grupo saliente fluorogénico. La escisión del substrato sintético por la enzima resulta en una señal fluorescente la cual se lee en un espectrofluorómetro o en un lector de placa de microtitulación fluorométrica . Se probaron 12 concentraciones del compuesto de prueba que varían desde 30 pM a 10 µM en el ensayo de la enzima. La reacción de la enzima se condujo en la presencia de 2 ng rCaspasa 3 (comprada de PharMingen, una compañía de división Becton, San Diego, CA) , varias concentraciones del compuesto de prueba, 10 µM del substrato de caspasa 3 Ac- DEVD-AMC (SEC ID NO: 3) (adquirido de Quality Controlled 10 Biochemicals, Inc. Hopkinton, MA) y amortiguador de caspasa (20 mM PIPES, 100 mM NaCl, 10 mM DTT, lmM EDTA, 0.1% de CHAPS y 10% de sucrosa, pH 7.2) en un volumen total de 100 µl . La reacción de la enzima se realizó en una placa de 96 cavidades y se incubó a 37 °C por 30 minutos. La placa se 15 leyó entonces con un lector de placa fluorescente (EG&G WALLAG 1420-002) usando filtro de excitación a 355nm/filtro de emisión a 460 nm. Los datos se analizaron usando software GraphPrism. Otros inhibidores se probaron usando el mismo procedimiento y los resultados se resumen en la Tabla II. 20 Tabla II: Actividad del Dipéptido como Inhibidor de Caspasa* 3 Como se muestra en la Tabla II, los dipéptidos son potentes inhibidores de la caspasa-3. Habiéndose descrito totalmente esta invención, se entenderá por aquellos expertos ordinarios en la técnica que la misma se puede realizar dentro de un rango amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas aquí se incorporan completamente como referencia aquí en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
LISTADO DE SECUENCIA <110> Cytovla, Inc. Cai, Sua Xiong Weber, Eekard Wang, Yan Milla, Gor?on B. Green, Douglas R. <120> Inhibidores de la Caspasa y el Uso de Estos <130> 1735.035PC02 <140> <141> <150> OS 60/128,545 <151> 1999-04-09 <150> OS 60/158,370 <151> 1999-10-12 <160> 3 <170> Pateptln Ver. 2.1 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Organismo desconocido <220> <223> Descripción del Organismo Desconocido: inhibidor de la ICE peptídica <400> 1 <210> 2 <211> 4 <212> PRT <213> Organismo desconocido <220> <223> Descripción del Organismo Desconocido: inhibidor de la caspasa-1 <400> 2 Tyr Val Ala ASp <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Organismo desconocido <220> <223> Descripción del Organismo Desconocido: inhibidor del substrato de la caspasa 3 <400> 3 Asp Glu Val Asp 1

Claims (1)

  1. * * REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la Fórmula I: 10 o sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: Ri es un alquilo opcionalmente substituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; R3 es un grupo alquilo, carbocíclico saturado, carbocíclico 15 parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; X es O, S, NR , o (CR4R5)n, donde R4 y R5 son, en cada caso, seleccionados independientemente del grupo que consiste de 20 hidrógeno, alquilo y cicloalquilo, y n es 0, 1, 2, ó 3; o X es NR4, y R3 y R4 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos para formar un grupo heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; o X es CR4R5, y R3 y R4 se toman conjuntamente con el átomo de carbono al cual los mismos están unidos para formar un grupo carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo que contiene oxígeno, en donde el grupo es opcionalmente substituido; y Y es un residuo de un aminoácido natural o no natural; siempre que cuando X es O, entonces R3 no es t-butilo o bencilo no substituido; y cuando X es CH2, entonces R3 no es hidrógeno. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es hidrógeno, metilo, etilo o acetoximetilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno, fluorometilo, aciloximetilo, arilaciloximetilo, ariloximetilo, fosfiniloximetilo, o aminometilo. 4. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque Y es valina, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, ciclohexilalanina, ácido 2- aminobútirico, fenilglicina o ciclohexilglicina . 5. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 es alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado, arilo o heteroaplo; y X es 0, S, NR4 o (CR4R5)n, en dorde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, y n es 10 0, 1, 2 ó 3. 6. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es 0, NH o CH2. 7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono 15 ramificado o de cadena lineal. 8. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbonos ramificado o de cadena lineal opcionalmente substituido por hidroxi, carboxi, halógeno, cicloalquilo de 20 4 a 7 átomos de carbono, grupo heterocíclico saturado o insaturado, arilo o heteroarilo. 9. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es bencilo opcionalmente substituido. * r. &¿ ^ r. 10. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es piridilmetilo opcionalmente substituido. 11. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3-X-C(0)- es un grupo antioxidante. 12. El compuesto de la reivindicación 11, caracterizado porque el grupo antioxidante es 13. El compuesto de la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto es 15 20 14. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R3-X-C(0)- es un grupo fluorescente. 15. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque el grupo fluorescentes es 20 16. El compuesto de la reivindicación 14, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de ***? 17. Un compuesto que tiene la Fórmula II: o sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: Ri es un alquilo opcionalmente substituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; 10 X es O, S, NR4, o (CR4R5)n, en donde R4 y R5 son, en cada caso, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y cicloalcuilo, y n es 0, 1, 2 , ó 3 ; Y es un residuo de un aminoácido natural o no natural; 15 A es CRg o nitrógeno; B es CR7 o nitrógeno; C es CR8 o nitrógeno; D es CRg o nitrógeno; E es CRio o nitrógeno; siempre que no más de tres de A, B, C, 20 D y E son nitrógeno; y Rg-Rio independientemente son hidrógeno, halo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aril (C?-C6) alquilo de 6 a 10 átomos de carbono, aril (C2-Cg) alquenilo de 6 a 10 átomos de carbono, aril (C2-Cg) alquinilo de 6 a 10 átomos de carbono, hídroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, amino, ciano, acilamino de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, o carboxi; o uno de Re y R7, o R7 y R8, o R8 y R9, o R9 y Rio se toman conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales los mismos están unidos para formar un carbociclo o heterociclo, seleccionado del grupo que consiste de -OCH20-, -OCF20-, - (CH2)3-, -(CH2)4-, -0CH2CH20-, -CH2N (R13) CH2-, -CH2CH2N (R13) CH2-, -CH2N(R?3)CH2CH2-, -N (R13) -CH=CH-, -CH=CH-N (R13) -, -0-CH=CH-, - CH=CH-0-, -S-CH=CH-, -CH=CH-S-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-CH=N-, y -CH=CH-CH=CH-; en donde R?3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; siempre que cuando X es O, A es CRg, B es CR7, C es CR8, D es CRg y E es CRio, entonces al menos uno de los Rg-Rio no es hidrógeno. 18. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque R2 es hidrógeno, fluorometilo, * " aciloximetilo, arilaciloximetilo, ariloximetilo, fosfiniloximetilo, o aminometilo. 19. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque Rx es hidrógeno, metilo, etilo o acetoximetilo. 20. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque Y es valina, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, ciclohexilalanina, ácido 2- aminobútirico, fenilglicina o ciclohexilglicina. 10 21. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque X es 0, A es CR6, B es CR7, C es CR8, D es CR9, y E es CR?0. 22. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque X es 0, y uno de A, B, C, D o E es 15 nitrógeno. 23. El compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque X es CH2, A es CR6, B es CR7, C es CR8, D es CRg y E es CR?0. 24. Un compuesto que tiene la Fórmula III: 20 . .?**.A..k?q » -t ^^*> ÍÁ*A^l lÁt¡á*.^. *»4 ' v o sales o profármacos del mismo farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: Ri es un alquilo opcionalmente substituido o hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido; R3 es un grupo alquilo, carbocíclico saturado, carbocíclico parcialmente saturado, arilo, heterocíclico saturado, heterocíclico parcialmente saturado o heteroarilo, en donde el grupo es opcionalmente substituido; y Y es un residuo de un aminoácido natural o no natural; 10 25. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque Rj. es hidrógeno, metilo, etilo o acetoximetilo . 26. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque R2 es hidrógeno, fluorometilo, 15 aciloximetilo, arilaciloximetilo, ariloximetilo, fosfiniloxi etilo, o aminometilo. 27. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque Y es valina, isoleucina, leucina, alanina, fenilalanina, ciclohexilalanina, ácido 2- 20 aminobútirico, fenilglicina o ciclohexilglicina . 28. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o de cadena lineal. 29. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificado o de cadena lineal opcionalmente substituido por hidroxi, carboxi, halógeno, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, grupo heterocíclico saturado o insaturado, arilo o heteroarilo. 30. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque R3 es metilfenilo o dimetilaminonaftilo. 31. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-clorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3-clorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4 -clorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, fenetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, ciclohexiÍmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, metoxicarbonil-Val-Asp-fmk, etoxicarbonil-Val-Asp-fmk, isopropiloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-clorobenciloxicarbonil-Ile-Asp-fmk, 3-clorobenciloxicarbon?l-Ile-Asp-fmk, 4-clorobenciloxicarbonil-Ile-Asp-fmk, fenilacetil-Val-Asp-fmk, »*^T - X- 4-nitrobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 5-dimetilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3, 4-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3, 5-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 5-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 6-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 4-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 4-dimetilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-etilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 10 4-bromobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, ciclopentilmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 4-trifluorometiloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3-fenilpropionil-Val-Asp-fmk, 15 bencilaminocarbonil-Val-Asp-fmk, 3-fenilpropiloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, -difluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3, 4-difluorobenciloxicarboni1-Val-Asp-fmk, 4-morfolincarbon?l-Val-Asp-fmk, 20 4-piridiÍmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-piridilmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2, 6-diclorobenciloxicarbonil-Val-Asp-DCB-metiIcetona, isobutoxicarbonil-Val-Asp-fmk, propionil-Val-Asp-fmk, bencil-glutaril-Val-Asp-fmk, glutaril-Val-Asp-fmk, 3- (2-feniloxifenil) propionil-Val-Asp-fmk, 5 3- (5-bromo-2-hidroxifenil) propionil-Val-Asp-fmk, 3-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 3-metilbenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, 2-cloro-4-fluorobenciloxicarbonil-Val-Asp-fmk, y 10 2-naft?lmetoxicarbonil-Val-Asp-fmk, 32. El compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: p-toluensulfonil-Val-Asp-fmk, y 15 p-toluensulfonil-Phe-Asp-fmk. 33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24, y un portador farmacéuticamente aceptable. 34. Un método de inhibición de la muerte celular de 20 una célula o tejido, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula o tejido con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 35. Un método de tratamiento o alivio de la muerte celular en el sistema nervioso periférico o central, neuronas retínales, músculo cardíaco o células del sistema inmune de un animal, caracterizado porque comprende la 5 administración al animal en necesidad de tal tratamiento o alivio de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 36. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la muerte celular es en el sistema 10 nervioso periférico o central, y es debido a uno de: (a) una condición de isquemia y excitotoxicidad seleccionada del grupo que consiste de isquemia focal debido al choque e isquemia global debido al paro cardíaco; (b) daño traumático; 15 (c) infección viral; (d) muerte celular del nervio inducida por radiación; (e) un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, Mal de 20 Parkinson, una enfermedad del prión, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, y atrofia espinobulbal; (f) daño de la médula espinal; o (g) meningitis bacteriana aguda. 37. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la muerte celular es en el sistema nervioso periférico o central, y es debido a la expansión de repeticiones de trinucleótido de los genes específicos. 38. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la muerte celular es debido al Mal de Huntington. 39. El método de la reivindicación 35 caracterizado porque la muerte celular es en el tejido del músculo cardíaco, y es debido al infarto miocardial, falla cardíaca congestiva, cardiomiopatia o infección viral del corazón. 40. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la muerte celular es en las neuronas retínales y es debido a la presión intraocular incrementada, degeneración macular relacionada con la edad o retinitis pigmentosa . 41. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la muerte celular es en el sistema inmune, y es debido a un trastorno de inmuno deficiencia seleccionado del grupo que consiste de síndrome de inmuno deficiencia adquirida, síndrome de inmuno deficiencia XX combinada severa y supresión inmune inducida por la radiación. 42. El método de la reivindicación 35, caracterizado porque la muerte celular es debido a un 5 trastorno autoinmune seleccionado del grupo que consiste de lupus eritematoso, artritis reumatoide y diabetes tipo I. 43. El método de la reivindicación 42, caracterizado porque la muerte celular es debido a la diabetes tipo I. 10 44. Un método de tratamiento o prevención de la enfermedad del riñon policístico, amiloidosis renal, falla renal aguda, muerte celular epitelial tubular inducida por la ciclosporina A, necrosis inducida por hipoxia de los túbulos proximales renales, nefropatia inducida por VIH o 15 anemia/eritropoyesis en un animal, caracterizado porque comprende la administración al animal en necesidad de tal tratamiento de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 45. Un método de protección de un órgano o tejido 20 de mamífero de la muerte celular debido a la privación del suministro de sangre normal, caracterizado porque comprende poner en contacto el órgano o tejido con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 46. El método de la reivindicación 45, caracterizado porque el órgano o tejido está presente en un medio de almacenaje previo al transplante en un mamífero. 47. El método de la reivindicación 45, caracterizado porque el tejido es tejido de nigra embriónica . 48. El método de la reivindicación 45, caracterizado porque la puesta en contacto comprende la infusión del compuesto en el órgano o tejido, o bañar el órgano o tejido en un medio de almacenaje el cual comprende dicho compuesto. 49. Un método de reducción o prevención de la muerte celular en un órgano o tejido donante después de que se ha transplantado en un hospedero debido a los efectos del daño por reperfusión o debido a los efectos de las células inmunes del hospedero, caracterizado porque comprende la administración al hospedero en necesidad de este una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 50. Un método de reducción o prevención de la muerte de espermas o huevos de mamífero usados en los procedimientos de fertilización in vivo, caracterizado porque comprende poner en contacto el esperma o huevo con una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 51. Un método de extensión de la duración de vida de un mamífero o estirpe de células de levadura, caracterizado porque comprende poner en contacto la estirpe celular con un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 52. El método de la reivindicación 51, caracterizado porque la puesta en contacto comprende incluir el compuesto en un medio de crecimiento celular. 53. Un método de tratamiento o alivio de la pérdida de cabello o encanecimiento prematuro del cabello en un mamífero, caracterizado porque comprende poner en contacto el cabello o folículo piloso del mamífero en necesidad de este con un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 54. El método de la reivindicación 53, caracterizado porque la pérdida de cabello es tratada, y la pérdida de cabello es debido a la calvicie del modelo masculino, radiación, quimioterapia o tensión emocional. 55. Un método de tratamiento o alivio del daño de la piel de un mamífero debido a la exposición a niveles altos de radiación, calor o químicos, caracterizado porque comprende aplicar a la piel del mamífero en necesidad de este con un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 56. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque el compuesto se aplica como parte de un ungüento. 57. El método de la reivindicación 55, caracterizado porque el daño de la piel es debido a la sobre-exposición aguda al sol, y en donde el tratamiento reduce la formación de ampollas y desprendimiento de la piel . 58. Un método de tratamiento o alivio de la sepsis o falla del órgano múltiple en un animal, caracterizado porque comprende la administración al animal en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 59. Un método de tratamiento o alivio de la hepatitis en un animal, caracterizado porque comprende la administración al animal en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 60. Un método de tratamiento o alivio de la tirosinemia tipo 1 hereditaria en un animal, caracterizado porque comprende la administración al animal en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. >*•,* 61. Un método de tratamiento o alivio de la muerte celular de la mucosa bucal inducida por la ingestión alcohólica crónica en un animal, caracterizado porque comprende la administración al animal en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 62. Un método de tratamiento o alivio de la muerte celular en plantas o flores, caracterizado porque comprende la administración a las plantas o flores en necesidad de 10 e,te de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 63. Un método de tratamiento o alivio de la muerte celular inducida por la irradiación ultravioleta o radiación en un animal, caracterizado porque comprende la 15 administración al animal en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 64. Un método de tratamiento o alivio de la muerte apoptótica de las células de la médula ósea en los síndrome 20 mielodisplásticos (por sus siglas en inglés, MDS) caracterizado porque comprende la administración al animal en necesidad de este de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 65. Un método de tratamiento o de mejoría para la muerte celular apoptótica en la pancreatitis aguda, caracterizado porque comprende administrar al animal con necesidad del mismo una cantidad de un compuesto de c<^nformidad con la reivindicación 1, 17 ó 24. 66. Un método de tratamiento o prevención de la respuesta inflamatoria en la psoriasis o enfermedad inflamatoria del intestino, caracterizado porque comprende administrar al animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 17 ó 24. 67. Un método de tratamiento o mejoría contra la apoptosis de órganos después del daño por quemadura, caracterizado porque comprende administrar al animal con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, 17 ó 24. 68. Un método para tratar o aliviar el daño del tejido del intestino delgado después de la reperfusión isquémica, caracterizado porque comprende administrar al animal con necesidad de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 17 ó 24. 69. Un método para tratar, aliviar o prevenir la mucositis oral, mucositis gastrointestinal, mucositis de la vejiga, proctitis, muerte celular de la médula ósea, muerte celular de la piel, o pérdida de cabello que resulta de la quimioterapia o terapia radioactiva del cáncer en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 17 ó 24. 70. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto se administra tópicamente u oralmente. 71. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto está formulado como parte de un enjuague bucal para el tratamiento, alivio o prevención de la mucositis oral. 72. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto está formulado como parte de una pastilla bucal de liberación lenta. 73. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto está formulado como parte de un supositorio. 74. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto está formulado como parte de un gel. 75. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto se administra a través de un catéter de vejiga para el tratamiento, alivio o prevención de la mucositis de la vejiga. 76. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de un enema para el tratamiento, alivio o prevención de proctitis, 77. El método de la reivindicación 70, caracterizado porque el compuesto está formulado como una formulación oral la cual es capaz de revestir las superficies gastrointestinales para el tratamiento, alivio o prevención de la mucositis gastrointestinal. 78. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto la mucositis gastrointestinal es mucositis esofágica, mucositis gástrica, o mucositis intestinal. 79. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto se administra por inyección i.v. para el tratamiento, alivio o prevención de la muerte celular de la médula ósea. 80. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto se administra como parte de una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable. 81. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto se administra después de la quimioterapia o terapia radioactiva del cáncer en el animal . 82. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto se administra durante la quimioterapia o terapia radioactiva del cáncer en el animal. 83. El método de la reivindicación 69, caracterizado porque el compuesto se administra previo a la quimioterapia o terapia radioactiva del cáncer en el animal.
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