TWI275586B - Caspase inhibitors and uses thereof - Google Patents

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TWI275586B
TWI275586B TWCASPASEIA TW89126098A TWI275586B TW I275586 B TWI275586 B TW I275586B TW CASPASEI A TWCASPASEI A TW CASPASEIA TW 89126098 A TW89126098 A TW 89126098A TW I275586 B TWI275586 B TW I275586B
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TW
Taiwan
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disease
compound
cns
national standard
doc
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Application number
TWCASPASEIA
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English (en)
Inventor
Julian M. C. Golec
Paul Chafrison
Jean-Damien Charrier
Halley Binch
Original Assignee
Vertex Pharma
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Description

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五、發明說明（2 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之N-端上之4個胺基酸殘基有嚴苛要求。 卡帕酶依較好或主要經辨識之胺基酸序列分類爲三種。 包含卡帕酶1、4、5及13之卡帕酶類已顯示爲斷裂位置之 N-端上位置4之較佳疏水性芳族胺基酸。包含卡帕酶2、3 及7之另一類辨識斷裂位置N-端上位置丨及4兩者上之天冬 醯基殘基，且較好爲Asp-Glu_x_Asp序列。包含卡帕酶6、 8、9及1〇之第三類可容忍主要辨識位置之許多胺基酸，但 似乎較好爲4位置之具有分支脂族側鏈之殘基如纈胺酸及 亮胺酸。 卡帕酶亦依據其認知之功能分類。第一亞族由卡帕酶4 (ICE)、4、5及13所構成。該等卡帕酶顯示與發炎原細胞素 過程有關且因此在發炎中扮演重要角色。此類最多研究之 酵素之卡帕酶-1可藉蛋白分解斷裂活化該比」々前趨物。 因此此酵素在發炎反應中扮演重要角色。卡帕酶_丨亦涉及 干擾素-r謗發因子（IGIF)之過程，其刺激干擾素厂製造， 爲調節抗原提出、T-細胞活化及細胞黏著之主要癸界 物。其餘卡帕酶構成該第二及第三亞族。該等酵素^引起 細胞凋亡之細胞内發訊號路徑中具相當重要性。一亞族由 與細胞凋亡路徑中起始事件有關之酵素所構成，包含由胞 漿膜傳導訊號。此亞族之成員包含卡帕酶-2、8、9及1〇。 由效應器卡帕酶3、6及7所構成之其他亞族與導致系統性 斷裂之最終下游斷裂事件及細胞凋亡之細胞死亡有關。與 下游訊號傳導有關之卡帕酶活化下游卡帕酶，其接著使 DNA修復機制變無能，使DNA斷裂，使細胞之細胞骨架分 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
JW ---------tr---------線· 1275586 A7 B7 五、發明說明（3 ) 解及最終使細胞斷裂。 主要由卡帕酶辨識之四個胺基酸序列之任之已用以設計 卡帕酶抑制劑。已製備具有結構CH3CO-[P4]-[P3]-[P2]-CH(R)CH2C()2H(其中 P2 至 P4代 表最佳 之胺基 酸辨識 序列及 R爲可結合至卡帕酶半光胺酸氫硫基之醛、腈或g同）之可逆 四肽抑制劑。Rano 及 Thornberry，Chem. Biol· 4，149-155 (1997); Mjalli 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 3，2689-2692 (1993); Nicholson等人Nature 376, 37-43 (1995)。已依據其中 R爲醯氧基甲基酮-COCH2OCOR，（R，例如視情況取代之苯基 如2,6-二氣苯甲醯基氧基）及其中R爲c〇CH2X (其中X爲離 去基如F或C1)之類似四肽辨識序列製備不可逆抑制劑。 Thornberry 等人 Biochemistry 33，3934 (1994); Dolle 等人，J Med· Chem· 37, 563-564 (1994)。 卡帕酶抑制劑治療各種哺乳類與細胞凋亡增加有關之疾 病狀態之利用性已使用肽類卡帕酶抑制劑加已證實。例 如，齧齒類模型中，卡帕酶抑制劑已顯示可降低血栓大小 及抑制心肌梗塞後之心肌細胞凋亡，降低病害容積及原自 休克之神經缺陷，降低外傷後細胞凋亡及外傷腦損傷之神 經缺陷，有效治療猛暴型肝破壞及用以改善内毒素休克後 之存活率。Yaoita等人Circulation，97，276 (1998); Endres等 人 J Cerebral Blood Flow and Metabolism，18，238，（1998); Cheng 等人 J· Clin· Invest” 101，1992 (1998); Yakovlev 等人 J Neuroscience，17，7415 (1997); Rodriquez 等人 J. Exp. Med·， 184, 2067 (1996); Grobmyer等人Mol· Med·，5, 585 (1999)。 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----0S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1275586 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4 ) 通常，上述肽抑制劑對有些卡帕酶酵素非常強效。然 而，此效力並非經常反應於細胞凋亡之細胞模型中。此外 肽抑制劑典型上特徵爲不期望之藥理性質如不良之口服吸 收性、不良安定性及快速代謝。Plattner及Norbeck於Drug Discovery Technologies，Clark 及 Moos 編輯（Ellis Horwood， Chichester，英國，1990)。 體認需要改良肽卡帕酶抑制劑之藥理性質，而報導擬肽 抑制劑。其中，P3胺基酸已藉3-胺基吡啶-2-酮及5-胺基嘧 啶-4-酮衍生物置換之抑制劑受到注意（USP 5,756,466 (Bemis 等人）；Dolle 等人 J· Med. Chem. 39，2438，（1996); Golec等人Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 2181，（1997) ; Semple 等人Biorg· Med. Chem. Lett· 7, 1337(1997))引致下列通式化 合物：
其中R1爲氫或各種基，R2爲氫、曱基或乙基，R3爲烷基、 苯基或苯烷基，及R4爲各種基。 由於肽抑制劑現有問題，持續需要強效、安定且可滲透 細胞膜之小分子非肽卡帕酶抑制劑，以提供體内細胞凋亡 之有效抑制劑。此化合物極有用於治療前述卡帕酶扮演重 要角色之疾病。 發明概要 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨丨！-丨丨丨丨丨丨丨丨訂·丨丨丨丨丨丨 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275586 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（5 ) 現已發現本發明之化合物及其醫藥組合物可有效作爲卡 帕酶及細胞凋亡之抑制劑。此等化合物具通式I :
其中 R1爲氫、CN、CHN2、R、或-CH2Y ; R爲脂族基，經取代脂族基、芳基、經农代芳基、芳烷 基、經取燒芳燒基、非芳族雜環基或經取代非芳族雜 環基； . Y爲負電荷離去基或-OR、-SR、-0C=0(R)、或-OPO(R8)(R9); R8及R9獨立選自R或OR ; R2爲C02H、CH2C02H、或酯、醯胺、或其同基異構物； R3爲氫或CN6直鏈或分枝燒基； A環含0至2個雙鍵，且視情況稠合至含0至3個雜原子之飽 和或不飽和5至7員環； A環中之Xi&X3獨立選自氮或碳，且X2係選自原子價鍵、 氧、硫、氮或碳，其中具適當價數之任何X均可帶有取 代基； A環（包含若存在之稠合環）中具適當價數之各碳獨立經 氫、鹵素、R、OR、SR、OH、N02、CN、NH2、NHR、 N(R)2、NHCOR、NHCONHR、NHCON(R)2、NRCOR、 NHC02R、C02R、C02H、COR、CONHR、CON(R)2、 S(0)2R、SONH2、S(0)R、S02NHR、NHS(0)2R、=0、 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n t— I -ϋ I 1 ϋ-^r^J_ I n an ϋ all I I · I275586 =NNHCOR、=NNHC02R、 A7 五、發明說明（6 、=NNHR、=丽r2、=N-〇R sNNHSC^R、或=NR ; 衣:各可取代〈氮係經氫、R、c〇R、s⑼2R、或c〇2R取 代； 田=3爲碳，則上之取代基係經氮以外之原子附接， 又A環中至少一個X爲氮。 本發明化合物對於細胞;周亡之細胞模型以良好效率對廣 範園卡帕酶標的具有強效抑制活性。另外，該等化合物預 期具有改善之細胞滲透性及藥效動態性質，且因此其效力 對於與卡帕酶有關之疾病具有改善效力。 發明洋細敍诚 $發明提供一種可作爲卡帕酶抑制劑之新穎化合物及其 醫藥上可接受性衍生物。該等化合物具通式I : R2
〇 其中 R1爲氫、CN、CHN2、R、或-CH2Y ; R爲脂族基，經取代脂族基、芳基、經取代芳基、芳烷 基、經取烷芳烷基、非芳族雜環基或經取代非芳族 環基； 。 Y爲負電荷離去基或-〇R、-SR、-〇C=〇(R)、或-〇p〇(R8)(R9); R8及R1獨立選自R或OR ; R2爲C02H、CH2C02H、或酯、醯胺、或其同基異構物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} --------訂------I--線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 Α7 Β7 五、發明說明（7 ) R3爲氫或直鏈或分枝烷基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A環含〇至2個雙鍵，且視情況稠合至含0至3個雜原子之飽 和或不飽和5至7員環； A環中之X1&X3獨立選自氮或碳，且X2係選自原子價鍵、 氧、硫、氮或碳，其中具適當價數之任何X均可帶有取 代基； A環（包含若存在之稠合環）中具適當價數之各碳獨立經 氫、鹵素、R、OR、SR、OH、N02、CN、NH2、NHR、 N(R)2、NHCOR、NHCONHR、NHCON(R)2、NRCOR、 NHC02R、C02R、C02H、COR、CONHR、CON(R)2、 S(0)2R、SONH2、S(0)R、S02NHR、NHS(0)2R、=0、 =S 、=NNHR 、=NNR2 、=N-OR 、=NNHCOR 、 = NNHC02R、=NNHS02R、或=NR ; A環中各可取代之氮係經氫、R、COR、S(0)2R、或(：02尺取 代； 但當X3爲碳，則X3上之取代基係經氮以外之原子附接， 又A環中至少一個X爲氮。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本文所用名詞定義如下，除非另有説明。本文所用之”脂 族"一詞意指冗全飽和或含一或多種不飽和單元之直鏈、 支鏈或環狀(：1-12烴。例如，適宜之脂族基包含經取代或未 取代之直鏈、分支或環狀烷基、晞基、炔基及其雜化物， 如（環烷基）烷基、（環晞基）烷基或（環烷基）烯基。單獨或作 爲較大基團之部分之”烷基"或π烷氧基π —詞均意指含1至 12個碳原子之直鏈或支鏈者。單獨或作爲較大基團之部分 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） I275586 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（8 ) <，晞基"及”炔基”需包含含丨至12個碳原子之直鏈或支鏈 者。” _烷基”、，，自埽基"及” _烷氧基"意指烷基、烯基或 炔基可經一或多個鹵原子取代。，，鹵素，，一詞意指f、c卜 Br，ϊ。"雜原子"一詞意指N、〇或s，且需包含氮及硫之任 何氧化態，及任何驗性氮之四級態。 單獨使用或作爲”芳烷基”中較大基團之部分之，，芳基，，一 詞表示5至14員芳族環基，如苯基、苯甲基、丨萘基、2_萘 基、1-蒽基及2-蒽基，及雜環芳族基或雜芳基如2_呋喃 3-呋喃基、N-咪唑基、2_咪唑基、‘咪唑基、5_咪唑 3- ，呤唑基、4_異哼唑基、5_異噚唑基、孓噚二唑 5-哼二唑基、2-嘮唑基、4_噚唑基、5_噚唑基、2_吡唑 34»坐基、2-,比咬基、3_,比唆基、4·峨喊基、2·喊淀 4- 喷淀基、5-喃咬基、3_塔，井基、2•喧唑基、4_p塞唑5- ,塞吐基、5_四唑基、2_三唑基、5_三唑基、 或3-嘧吩基。 土 芳基亦包含其中之碳環芳族環或雜芳基環稠合至一 個其他環之稠合多環芳族環系統。實例包含四氫茶其 幷咪咬基、苯幷P塞吩基、苯并吱喃基”㈣基”奎ς基、 苯并嗔咬基、苯并,号峻基'苯幷味吃基、異峻琳基、 哚基、丫啶基、苯并異噚唑基、等。本文所用"芳基”二 之範圍亦包含其中-或多個碳環芳族環及土二 =㈣基或非芳族雜環之基，例如料基或四氫^: 喃基。 非芳族雜環爲環中包含—或多個雜原子，％氮、氧或硫 (請先閱讀背面之注意 基 基 基 基 基 基 Φ#· §事項再填寫太 --------訂---------線. 填寫本頁) 11 - _尺度適用中國國家標準規格⑵〇 χ 297公髮- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 · A7 ^_____B7_ 五、發明說明（9 ) 之非芳族碳環。該環可爲5、6、7或8員環及/或稠合至另 一種環，如環烷基或芳族環。實例包含3-1H-苯幷咪唑-2-嗣、3-1-虎基-苯幷咪吐-2-g同、2-四氫吱喃基、3-四氫咬喃 基、2 -四風p塞吩基、3 -四氯ρ塞吩基、2 -嗎p林基、3 -嗎琳 基、4-嗎琳基、2-硫嗎琳基、3-硫嗎〃林基、4-硫嗎琳基、1-p比洛咬基、2 - ρ比p各淀基、3 - p比洛淀基、1 -喊p井基、2 -喊_ 基、1-味淀基、2-味症基、3-喊淀基、4-咬症基、4-p塞峻淀 基、二唑酮基、N-取代之二唑酮基、Ι-g太醯亞胺基、苯幷 哼烷基、苯幷三唑-1-基、苯并吡咯啶、苯并哌啶、苯并氧 雜環戊统、苯幷硫雜戊燒、及苯并硫虎（benzothiane)。 芳基（碳環及雜環）或芳烷基，如苯甲基或苯乙基可含一 或多個取代基。芳基之不飽和碳原子上之適當取代基實例 包含鹵素、-R、-OR、-OH、-SH、-SR、經保護0H(如醯氧 基）、苯基（Ph)、經取代之Ph、-OPh、經取代之-OPh、-N02、 -CN、-NH2、-NHR、-N(R)2、-NHCOR、-NHCONHR、 -NHCON(R)2、-NRCOR、-NHC02R、-C02R、-C02H、-COR、 -CONHR、-CON(R)2、-S(0)2R、-SONH2、-S(0)R、-S02NHR或 -NHS(0)2R，其中R爲脂族基或經取代之脂族基。 脂族基或非芳族雜環可含一或多個取代基。脂族基或非 芳族雜環之飽和碳原子上之適當取代基實例包含上述不飽 和碳所列者以 &tm:=o、=s、=nnhr、=nnr2、=n-OR、=NNHCOR、=NNHC02R、=NNHS02R、或=NR 〇 芳族或非芳族雜環上之可取代氮可視情況經取代。氮上 之適當取代基包含R、COR、S(0)2R、及C02R，其中R爲脂 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------φ-^ιρ--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275586
五、發明說明（10 ) 族基或經取代之脂族基。 負電荷離去基” 一詞之定義爲熟習本技藝者已知（參見 Maixh，高等有機化皋，第 4版.John Wiley & s〇ns，1992)。負 笔何離去基之實例包含鹵素如F、Cl、Br、I、-芳基及燒基 續醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基。 羧酸、酯類及醯胺之等電子異構態或生物等電子異構態 源自原子或原子群交換，產生與原致酸、酯或醯胺類似之生 物性質。生物等排置換可以物理化學或拓樸學爲主者。叛酸 之等電子異構態置換爲C〇NHS02(烷基），如C0NHS02Me。 其中R2爲COOH或CHeOOH之本發明化合物爲以開環態i 或％化半縮酮態2存在於溶液中之；r (y= 1)或J _酮酸（y==2)。 本文異構物態之代表意指包含其他者。 rX2·Χ3ΪΧ 〇 R3 Η
R1
•C〇2H ,X2.
·〇
O
YVSHcrR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 態1 . 態2 同樣的，熟習本技藝者將了解本發明之某些化合物可以 互變態或水合態存在，所有化合物均包含於本發明範圍 内。除非另有説明，否則本文所述之結構亦意指包含結構 之所有立體化學態，亦即各不對稱中心爲尺及s構造。因 此，本化合物之單一立體化學異構物以及對映及非對映異 構物t混合物均在本發明範園内。除非另有説明，否則本 文所述之結構亦意指包含不·同處僅在存在一或多個富含同 -13- 本紐尺度_ + _家椋罕（CNS〉A4規格(;10 x 297公髮 — — — — — — — 訂 ill — — — — -線· 1275586 A7 B7
R1 、發明說明（11 ) :原：之化合物。例如，具有氫被氣或說置換外之本結 或碳被富含％•或MC_碳置換外之本結構之化合物均在 本發明範圍内。 · =發明較佳之化合物爲其中R、c〇2H或醋類、酿胺或其 寺電子異構態之式I之化合物。更好爲其中尺2爲c〇2H或酯 類、醯胺或其等電子異構態，且X1爲氮之式〗之化合物。 ^發明之一具體例係有關其中&爲氮，&及&爲碳，且 A%具有二個雙鍵之式〗化合物。該等化合物係以式认表 示： R5
其中 R1爲氫、CN、CHN2、R、或-CH2Y ; R爲如族基’經取代脂族基、芳基、經取代芳基、芳p 基、經取代芳烷基、非芳族雜環基或經取代非芳族雜 環基； Y爲負電離去基或-OR、-SR、-0C=0(R)、或-〇p〇(r8)(r9); R8及R9獨立選自R或〇R ; R2爲C02H、CH2C02H、或酯、醯胺、或其等電子異構態； R3爲氫或CV6直鏈或分枝烷基； 各R4-R6獨立選自氫、鹵素、11、011、811、芳基、經取代芳 基、OH、N02、CN、NH2、NHR、N(R)2、NHC〇R、 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------IT---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 Β7 五、發明說明（12 ) NHCONHR、NHCON(R)2、NRCOR、NHC02R、C02R、 C02H、COR、CONHR、CON(R)2、S(0)2R、SONH2、 S(0)R、S02NHR或 NHS(0)2R ; R7係選自氳、鹵素、R、OR、SR、芳基、經取代芳基、 OH、CN、C02R、C02H、COR、CONHR、CON(R)2、 S(0)2R、SONH2、S(0)R或 S02NHR〇 式IA之較佳化合物爲其中R1爲CH2F，R2爲C02H，R3爲H 或甲基，R4-R6獨立選自氫、R、苯基或經取代苯基，及R7 爲氫、R、苯基或經取代苯基之化合物。ΙΑ化合物之實例 列於表1。 表1.式ΙΑ化合物之實例 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R5
R2
R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 編號 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 1Α-1 CH2F C02 H H H H H H 1Α-2 ch2f C02 H Me H H H H 1Α-3 ch2f C02 H H Me H H H 1Α-4 ch2f co2 H H H H Ph H 1Α-5 ch2f co2 H H H H H Ph 1Α-6 ch2f co2 H H Et H H Ph 本發明之另一具體例係有關其中Xi爲氮，χ2及χ3爲碳 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮） 586 586 127一五 ____ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2
R1 〇 A7 B7 發明說明（13 A環具有二個雙鍵，及…及…一起形成稠合芳族或非芳族 碳環之式I化合物。較佳之碳環爲稠合之苯環。該較佳化 合物具有通式IB，其中Ri、R2、R3、尺6及反？均如上述，且 網合苯環可爲經取代或未經取代。IB化合物實例列於表 2 〇
R1 炎2.式IB化合物之實例
_編號 R1 R2 R3 R6 R7 1B-1 ch2f co2h Me H H 1B~2 ch2f co2h H H H 爲碳，X2及相鄰CR4間之键爲雙鍵或單鍵，及R6&R7—起3 形成稠合芳族或非芳族碳噚之式I化合物。較好碳環爲牙周 合苯環。此較佳化合物具有通式1C，其中R1_R5如前述，且稠 合苯環可爲經取代或未經取代。ic化合物實例列於表3。 R5
-16- t度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） !——.----Φ.ΦΦ--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275586 A7 _B7 五、發明說明（14 ) 表3.式1C化合物實例 編號 R1 R2 R3 R4 R5 X2 鍵等級 X2-CR4 1C-1 CH2F C02 H H H H c 雙鍵 1C-2 ch2f C02 H Me H H c 雙鍵 1C-3 ch2f co2 H H H - N 雙鍵 1C-4 ch2f co2 H H h2 h2 c 單鍵 1C-5 CH2OAr co2 H Me H H c 雙鍵 1C-6 CH2F co2 H Me H - N 雙鍵 1C-7 CH2OAr co2 H Me H - N 雙鍵 1C-8 ch2f co2 H Et H - N 雙鍵 1C-9 ch2f co2 H Et H - N 雙鍵 1C-10 ch2f co2 H iPr H - N 雙鍵 1C-11 ch2f co2 H Pr H - N 雙鍵 1C-12 H co2 H Et H - N 雙鍵 本發明另一具體例係有關其中Xi&X3爲氮，X2爲碳，A 環具有一個雙鍵，及R5及R6—起形成環，較好爲芳族碳環 之式I化合物。此化合物具有通式ID，其中R^R4及R7如上 述。ID化合物之實例列於表4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 五、發明說明（15 ) 編號 R1 R2 R3 R4 R7 1D-1 CH2F co2h iPr 3-ClPhCH2 爲碳，X2及相鄰CR4間之鍵爲雙鍵或單鍵，及R6及R7 一法 形成稠合芳族或非芳族雜環之式〗化合物。此化合物具奪 通式ΙΕ，其中W-R5如上述，且稠合雜環可爲經取代或未务 取代。較好，雜環爲具有一個環雜原子之5或6員環。此^ 合物具有下列通式ΙΕ。ΙΕ化合物實例列於表5。 R5
編號 雜環 R3 R4 R5 〖HI X2 il 鍵等級X2-CR4 IE-1 口塞吩[2,3-d] H H - N 、J Ji λ. \my 雙键 IE-2 泛比淀[4,3-d] H —H H — 雙键_ 本發明另一具體例係有關其中Xl爲氮，&爲化學键，χ: 爲碳，及R6及R7—起形成稠合芳族或非芳族雜環之式〗化合 物。此化合物具有通式IF，其中RLR5如上述，且稠合環可 爲經取代或未經取代。較好，稠合之環爲6員環。此化合 物具下列通式IF。IF化合物實例列於下表6。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) > 丨丨丨丨丨丨—訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-18- 1275586 A7 B7 五、發明說明（π) 之實 例 編號 R1 R2 R3 R4 IF-l ch2f co2h H h2_ IF-2 ch2f co2h Me =0 IF-3 ch2f co2h Me h2 八月且丨小，行哪升丫入丨爲乳7八2朽灿 ” μ 碳’及Α環具有二個雙鍵之式I化合物。此化合物具有通式 IG 其中I^-R7如上述。此等化合物具下列通式IG。IG化合 物實例列於下表7。 R6\znvR4R7Wi! R2
R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IG 鱼IG化合物實
例 編號 ——*---- Ri R2 R3 R4 R6 R7 1G-1 ch2f co2h Et H H ^ H — — — — — — — ^ « — — — — — — I— * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 π V丨U貧籾週「吊·〜精奉技蟄已知之類似化合钱 方法製備，如下列一般反應式及下列製備例之說明 19- 本繼度週用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱 1275586 A7 B7 五、發明說明（17^ΑΛι R5 R6vX2y.R4 ο R-X3TXi LG 〇 1
ΌΥ 2 a, b R5 乂 r'X3IXY、〇y 〇 3 c h2n
R2 R1 OH d, e R5
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 KM, : (a) NaH/THF ; (b) NaOH/THF/H20 ； (c) EDC/DMAP/HOBt ； (d) Dess-Martin過碘烷；（e) TFA/DCM 上述反應式I中，使用下列簡寫：EDC爲1-(3-二甲胺基丙 基）-3-乙基碳化二亞胺；HOBT爲1-羥基苯幷三唑；TFA爲 三氟乙酸；DCM爲二氯甲烷；及DMAP爲4-二甲胺基吡 症。起始雜環1爲市售或以Fuss及Koch，合成（1990)，681-685 所述之類似方法製備，除非另有説明。起始雜環1先以氫 化鋼處理’接著以酯2 (LG爲離去基如溴或〇-三氟甲烷磺 酸酯）處理。所得之酯3 (如Y=烷基）先使用鹼水解，或當γ 爲第二丁基時，使用三氟乙酸水解。酸3 (γ=Η)接著與胺 基醇4偶合。依尺1及反2之性質而定，可使用胺基酮取代胺 基醇’以避免後續之氧化步驟。在其中Rl爲Ch F之氟甲基 -20- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） #-----^---訂---------線 < 1275586 A7 B7
I工 五、發明說明（18 ) 酉同之例中，胺基醇4可依據Revesz等人之Tetrahedron Lett.， 1994, 35, 9693之方法製備。最後，使化合物5中之羥基氧 化，且依據R5之性質適當處理該化合物。例如，若產物]需 要R2爲羧酸時，則4中之R2較好爲酯類，且反應式中最後 步驟爲水解。 據此，本發明之一目的係有關製備式I化合物之一般方 法，包括下列步驟： U)提供式II之酸或酸衍生物： rx、 I A . Y1· 〇 丫 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (b)使II與式4之胺基醇或胺基酮偶合，獲得式爪中 物·· 間 R2 h2n
Z 4 ΓλΊV1 〇
工工I R2
Z 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :及 ⑷ΐ中:：1轉化成化合物1 ’其中Y爲氫或有機基；z 馬=〇 或 OH;及A 環、、R2、R3、Χι、χ 該万法對於製備其中帶有R3取代基之 $如上述 性之本發明對掌性化合物特別有用。如下，斤昌含立體化學 列（見實例21- -21 I275586
、發明說明（19 ) 7):式η之中間物酸或酸衍生物可以對掌態製得。此㈣ =如林-4-酮（實例21_24，26)，㈣·4,(實例25)及二氯 =琳-3-酮（實例27)。使Π及4偶合得到m之步驟㈨可依據 適^方法進仃。需了解當4爲酮（z=〇)時，其需在Η存在 產生，例如，就地使胺基脱保護。步驟（c)中，ιπ轉化成1將 Ζ及R2之性質而定。若需要，該等基之合成操作可如本文 所述般進行，或依據熟習本技藝者習知之其他方法進行。 用以製造本發明化合物所用之某些對掌中間物j j爲新 穎。該等中間物係以ρ密咬g同ΗΑ與喳ρ林酮ΠΒ表示：
OY
(S)-IIA
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其中Y爲氫或有機基，嘧啶酮及喳唑啉酮環視情況如上述4 環般經取代，且R3爲CN6烷基。 AM 式 II
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） #--------tr---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1275586 A7 B7 五、發明說明（2〇 )
試劑:(a)甲酸乙酯 / 二異丙胺；（b) ArCOCl/THF ; (c) PPh3/ 二甲苯；（d) TFA/DCM ; (e) EDC/DMAP/HOBt ; (f)Dess-Martin過破燒；（g)TFA/DCM 上述反應式II中，市售或在標準條件下合成之起始胺基 酸酯6先甲醯化，接著以2 -疊氮基芳族酸處理，活化成醯 氯。所得醯胺7以還原劑如三苯基遴還原，及所得酯類（如 Y =烷基）使用鹼水解，或當Y爲第三丁基時，使用三氟乙 酸水解。再如反應式I中所列般完成合成。
反應式III (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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試劑：(a) EDC/DMAP/HOBt ; (b) HCl/EtOAc ; (c) (EtO)3CH/二 甲苯；（d) EDC/DMAP/HOBt ; (e) Dess-Martin過碘烷；（f) TFA/DCM 23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7
五、發明說明（21 ) 上述反應式III中，市售或依已知方法合成之起始胺基酸 酯6在標準條件下與不飽和胺基酸偶合，獲得醯胺1 〇。醯 胺1 0使用酸條件下脱保護（例如，P= B〇c)，且以甲醯化 劑，例如原甲酸三乙酯加熱所得之胺。中間物在經歷熱逆 -Diels Alder反應，獲得1 1。再如反應式j中所列般完成合 成。
反應式IV
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —* — ---11111 訂-1111---. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 ____B7 _ 五、發明說明（22 )
試劑 z (a) Et3N/EtOH/18 ; (b) RaNi/H2/EtOH ; (c) CDI/THF ; (d) NaH/DMSO/15 ; (e) TFA/DCM ; (f) 4/EDC/DMAP/HOBt ; (g) Dess-Martin過破燒；（h)TFA/DCM 上述反應式IV中，起始胺基酸酯6係以苯甲基烷化（其中 LG可爲i素、甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯 等），獲得13。還原（例如以Raney鎳）13中之硝基，接著將 二胺環化成羰基源（例如碳基二咪唑，” CDI”），獲得喹唑 酮1 4。所得游離ΝΗ可烷化而獲得化合物1 6。再如反應式I 中所列般完成合成。 實例1 5-氟-4-氧代-3-「（S)-2-(2-氧代-2Η-吡啶-1-基）丙醯基胺基 戊酸（1A-2)
〇 步驟A : (SV2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）丙酸乙酯 在室溫攪拌之1H-吡啶-2-酮（500毫克，5.26毫莫耳）之無 水THF (50毫升）溶液逐次以60% NaH (231毫克，5·78毫莫 耳）處理。反應混合物靜置10分鐘，接著在室溫下、5分鐘 内添加於含（R)-(2·三氟甲烷磺醯氧基）丙酸乙酯（1315毫 克，5.26毫莫耳）之無水THF (2.5毫升）溶液中。所得混合物 攪拌2小時接著濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯中，且以冰冷 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I n an I 1 >1·· n-i-rst · l n n ϋ I I I · 1275586 A7
五、發明說明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 稀a紅洗滌所知溶液。移開有機層，以乙酸乙酯再萃取水 層。合併之有機萃取物脱水（MgS〇4)，過濾及濃縮。殘留 ，以快速層析（含20%至80%乙酸乙酯之己烷）純化，獲得 黃色油狀標的化合物（480毫克，46%);[以]27d=_56.4 0 (㈣.275, CH2C12) "Η NMR (400 MHz，CDC13H 1·3 (3H，t)， (3H, d), 4.2 (2H, q), 5.6 (1H, q), 6.2 (1H, t), 6.4 (1H, d), 7·2-7·3 (2H，m) 〇 氧代-2H-吡啶-1-某、而紿 使（S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）丙酸乙酯（364毫克，ι·87 晕莫耳）、THF(2毫升）、水（1毫升）及氫氧化鈉（9〇毫克， 2.24毫莫耳）之攪拌溶液在室溫維持1小時，接著減壓濃 縮。殘留物溶於乙醚，及以水洗滌所得溶液。拋棄有機 層’水層以濃鹽酸酸化，接著以乙酸乙酯萃取數次。合併 之有機層脱水（MgS04)，過濾且濃縮。殘留物以乙醚分 散’獲得無色固體標的化合物（8 4毫克，2 7 % ) : [ α ]31 D = -50° (c=0.23 CH3OH) ; ^ NMR (400 MHz, DMSO) ^ 1.5 (3H, d), 5.1 (1H, q)5 6.2 (1H, t), 6.4 (1H, d), 7.4 (1H, m), 7.6 (1H, d) 〇 免释C : 5-氟-4-羥基-3-『（S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基1戊酸第三-丁酯 將（S)-2-(2-氧代-2H-吡啶-1-基）丙酸（70毫克，0.42毫莫 耳）、3-胺基-5-氟-4-羥基戊酸第三丁酯（91毫克，0.44毫莫 耳）、HO At (63毫克，0.46毫莫耳）及DM AP (5 9毫克，0.48毫 莫耳）與無水THF (5毫升）之攪拌混合物冷卻至〇°C，接著添 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1275586 五、發明說明（24 ) 加EDC (88¾克’ 0.46毫莫耳）。使混合物在16小時内溫至 室溫’接著減壓濃縮。殘留物以快速層析（含3〇/〇甲醇之乙 酸乙醋）純化’獲得白色泡沫之標的化合物（137毫克， 92%) ： NMR (400 MHz, CDC13) d 1.3-1.5 (9H, 2xs)5 2.5. 2·7 (2H，m)，3·4-3·7 (1H，m)，3.9-4.6 (4H，m)，5.4-5.6 (1H，m)，
6.2- 6.3 (1H5 m)? 6.5-6.6 (1H, m), 7.1-7.6 (3H, m) ; 19F NMR (376 MHz，CDCl3)d -230.14, -230.14, -230.17, -230.95, -231.07。 免發D·丄5-氟·4-氧代-3-[(S)-2-(2-氧代-2H-吡啶小Ί 基1戊酸第三丁酯 在0°c下，以1，1，1，-三乙醯氧基-二氫-苯幷氧雜環 戊-3(1H)-酮（193毫克，0.46毫莫耳）處理含5-氟-4-羥基-3- [(S)-2-(2 -乳代-2H-p比淀-1-基）丙驢胺基]戊酸第三丁 @旨（135 毫克，〇·38毫莫耳）之無水DCm(5毫升）攪拌溶液。所得混 合物在0°C維持1.5小時，以乙酸乙酯稀釋，接著倒入飽和 碳酸氫鈉水溶液與飽和硫代硫酸鈉水溶液之1 : 1混合物 中。移除有機層，且以乙酸乙酯再萃取水層。合併之有機 萃取物脱水（NazSO4)及濃縮。殘留物以快速層析（含1%甲 醇之乙酸乙酯）純化，獲得無色膠狀標的化合物（125亳克， 93%) ： {n NMR (400 MHz, CDC13) 1.2-1.4 (9H, 2xs), 2.6-2 9 (2H，m)，4.7-4.9 (1H，m)，4·9-5·3 (2H，m)，5.6-5·7 (1H，m)， 6.2- 6.3 (1H，m)，6.5-6.6 (1H，m)，7.2-7.4 (1H，m)，7.5-7.6 (1H， m)，8.0-8.2 (1H，m); 13C NMR (100 MHz, CDC13)cM6.57, 16.87, 28.24, 28·29, 36.44, 36.60, 52.50, 52.62, 52.90, 53.09, 82.31，82.44, 83.51，83.72, 85.33, 85.55, 107.35, 107.44, 12〇·45, -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) φί 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1275586 五、發明說明（25 )
120.49’ 134.42, 134.67, 14G.22, 14G.36, 162.85, 162.98, 169.93, 169.99，170.59，170.63, 202.58, 202.64, 202.75, 202.80; 19F NMR (3 76 MHz, CDC13) d -23 1.94, -23 1.96, -232.48, -232.49 〇 ：HE · 5-氣氧代-3 —丨氧代·2h-毗啶基）丙醯胺 基1戊酸 將二氟乙酸（2¾升）添加於含5-氟_4_氧代氧代 -2H-吡啶-1·基）丙醯胺基]戊酸第三丁酯（ιΐ5毫克，〇32毫 莫耳）< 操水二氣甲烷（2毫升）之攪拌冰冷溶液中。混合物 在〇°C攪拌〇·5小時，接著在室溫攪拌〇·5小時。減壓濃縮混 合物，接著殘留物再溶於無水二氯甲烷中。重複該製程數 次’以移除過量之三氟乙酸。膠體自HPLC級水凍乾兩 次’獲得灰白色固體標的化合物：IR (固體）1789，173〇, 1654 cm-1; !H NMR (400 MHz, DMSO) d 1.4-1.6 (3H, m), 2.5- 2·9 (2H，m)，4.2-4.7 (2H，m)，5.0-5.5 (2H，m)，6.2-6.3 (1H，m)， 6·3-6·5 (1H，m)，7.3-7.4 (1H，m)，7.6-7.7 (1H，m)，8.4-8.9 (1H， m); 13C NMR (100 MHz, DMSO) ^ 17.15, 17.27, 17.61, 17.87, 17.94, 33.50, 33.57, 35.02, 35.23, 35·31，52·69, 53.08, 53.31， 53.42, 53.47, 53.79, 53.91，54.49, 54.85, 81.55, 81.92, 83.31， 83.68，83.95，84.07，85.72，85.84，105.87，106.07，106.19, 1 19.67, 1 19.86, 120.26, 137.05, 137.31，137.36, 137.40, 137.43, 140.60, 140.65, 140.74, 140.85, 162.14, 162.18, 162.28, 162.32, 171.25, 171.48, 171.62, 171.69, 172.55, 172.63, 173.63, 173.67, 174.52，203.04，203.18，203.28，203.42; MS (FAB+ve，HR) -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------- —訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !275586 A7 ' ""—--—-- 五、發明說明（26 ) C13H16FN2〇5計算値（MH+) 299 l〇43 ’ 實測値 299 1〇45 實例2
依實例1類似之方式製備5-氟-3-f2-(2-氧代-2H-吡啶-13 基卜，但以溴乙酸乙酯替代步驟 A中之（R)-2-三氟甲烷磺醯氧基）丙酸乙酯。產物經分離成 黃色固體·· IR (固體）1657.5, 1694·3, 1781·3 cm-1; lH NMr (400 MHz, DMSO) ^2.5-2.9 (2H, m)5 4.3-4.7 (3.5H5 m), 5.1- 5·5 (1.5H，m)，6·2 (1H，m)，6.3-6.4 (1H，m)，7.4 (1H，m)，7.6 (1H，m)，8.5-9.0 (1H，m); 13C NMR (100 MHz，DMSO) d (DMSO) 28.71，33.17, 51.13, 51.64, 51.70, 52.25, 52.91，80,96, 81.74, 82.72, 83.46, 83.59, 85.35, 105.16, 105.23, 105.31，119.54, 140.71，140.82，140.89，161.82，161.87，161.94，167.62，167.73, 168.18, 172.12, 173.14, 173.80, 202.76, 202.89; 19F (376 MHz, DMSO) d -226.9(t)，-231.8(t)，-233.3(t) 〇 實例3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .•-----.·---訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依實例2類似之方式製備5-氟-3-[2-(6-甲基-2-1代-2H-吡 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 ____ B7_ 五、發明說明（27 )
盡二1-.基）„乙醯胺基]-4-氧代戊酸Π A-3)，得到無色結晶：IR (固體）3276, 1741，1716, 1669, 1642, 1548, 1414, 1377, 1352, 1273，1248，1227，1189，1163，1043，796 cm-1; NMR (400 MHz，DMSO) d 2.25 (3H，s)，2.55-2.95 (2H，m)，4.3-4.8 (3H， m)，5.1-5.35 (2H，m)，6.06 (1H，m)，6·22 (1H，m)，7.27 (1H， m), 8.51, 8.82 (1H5 2 x d); 13C NMR (100 MHz, DMSO) ά 20.83，34·83，46.47，52.15，83.52，85.29，1G3.82，116.32, 139.97, 162.8, 167.8, 172.0, 173.1，202.86。 實例4
依貫例2類似之方式，自4-苯基ρ比淀-2-酮（Iwasaki等人，J， Med. Chem. 1996, 39, 2696)製備 5-氟-3-f 2-(4-苯基-2-氣代-2H-吡啶-1-基）乙醯胺基1-4-氧代戊酸（1A-4)，得到無色固 體·· IR (固體）3307.5, 3216.5, 1787.8, 1659.7, 1582.9, 1567.6, 1219.4, 1055.5, 927·5, 763.6 cm·1; W NMR (400 MHz，DMSO) d 2·66 (1H，m)，2·85 (1H，m)，4.31-4.72 (3H，m)，5.28 (2H，m)， 6.59(lH，m)，6.69(lH，m)，7.51(3H，m)，7.70(3H，m)，8.50-8.95 (1H5 br); 13 C NMR (100 MHz, DMSO) ά 33.2, 34.7, 47.6, 50.8, 51.4, 52.3, 83.6, 85.4, 103.8, 104.0, 104.2, 104.3, 1 15.3, 127.0, 129.4, 129.9，137.1，140.7, 151.4, 151.6，161.9，162.0, 167.8, 168.2, 172.1, 173.1, 202.7, 202.9; 19F (376 MHz5 DMSO) β -226.8 (t)，-231.8 (t)，-233.27 (t) 〇 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I —I —II—訂！ I--線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ι275586
五、發明說明（28 ) 實例5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自3-苯基峨淀-2-酮製備5_氟·342-(3-苯基-2-氣代·2Η-毗 逢二基）乙酿胺基戊酸（1Α_5) 〇藉由使嘧啶-2-酮 /臭化（Oswald 及 Martinu J· Am· Chem· Soc·，1982，104, 4142)，接著依據Damewood等人所述步驟（j. Med· Chem., 1994, 37, 3303)與苯硼酸進行鈀調節之偶合而製備％苯基吡 淀-2-酮。依實例2類似之方式完成其餘之合成，得到無色 固體：IR (固體）3392.3，2941.1，1745.4，1673.9，1635.4, 1564.0，1396.3，1236.2，1203.4，775.5，700.9 cm·1; W NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.64 (1H5 m), 2.79 (1H, m)5 4.21-4.81 (3H，m)，5.29(2H，m)，6.37(lH，m)，7.28-7.41(3H，m)，7.62-7·25 (4H，m)，8.2-8.9 (1H，brm); 13C NMR (100 MHz，DMSO) ci 32.2, 34.8, 47.6, 51.9, 52.2, 52.3, 80.9, 82.7, 83.6, 85·4, 103.8，104.0，105·4，105.5，105.6，127.6，127.7，128.2，129.6, 137.0，137.1，137·2，138·6，138.8，139.5，140.1，158·4，160.8, 160.9，162·7，167.7，168.2，169·9，172.1，173.1，202.7, 202.9; 19F (376 ΜΗζ，DMSO) β -226·8 ⑴，-231.6 (t)，-233.2 ⑴。 實例6
本紙張尺度適用中國國家標準（CNQA4規格GW X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- - 訂！！ - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 · A7 —___B7 _ 五、發明說明（29 ) 依實例1類似之方式，製備5-氟-4-氧代-3-KS)-2-(2-氧代-2H-4啉-1-基）丙醯胺基1戌醢ΠΒ-η，得到白色粉末：IR (固體）1782，1737，1641 cm·1; 4 NMR (400 MHz，DMSO) d 1·5 (3H，m)，2·3-2·4 (0.5H，m)，2.6-3.1 (1·5Η，m)，4.2-4.8 (1·6Η，m)，5.0-5.5 (1·4Η，m)，5.5-6.0 (1Η，br s)，6.6 (1Η，m)， 7·3 (1H，m)，7.3-7.7 (2H，br m)，7.7-7.8 (1H，m)，7.9-8.0 (1H， m)? 8.2-8.5 (1H, br m); 13C NMR (100 MHz, DMSO) ά 14.06, 14.13，14.25，14.39, 32·77, 32.85, 34.29, 34.43, 51.75, 51.99, 52·30, 53.05, 83.41，83·49, 85·17, 85·26，114.56，114.94，115·13, 115.38，120.95，121.43，121.35，121.61，122.34，122.42，122.48, 129.53，129.59，129.65，130.66，130.84，130.91，130.95，131.18, 140.24，140.32，158.36，158.70，160.98，161.41，161.47，167.71， 170.38，171.86，172.14，172·16，173.26，202.35，202.49，202.53, 202.66; MS (FAB +ve，HR) C17H18FN205(MH+)計算値 349.1200，實測値 349.1206。 實例7
依貫例2類似之方式，製備5-氟-4-氧代- 3-「rs)-(R)-2-(2-氣 啉-1-基）乙醯胺基戊酸（1Β@，得到白色粉末： IR(固體）1784, 1738, 1703, 1638 cm-1; 1H NMR (400 ΜΗζ， DMSO) d 2.5-3.2 (2Η，m)，4·3-4·7 (1·3Η，m)，4.8-5.4 (3·7Η， -32- 本紙張尺度_巾國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0S -------訂------- ——線< 1275586 A7 __B7 五、發明說明（3〇 ) m), 6.6 (1H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.7-7.8 (1H, m)，7.9-8.0 (1H，m)，8.5-9.0 (1H，m); 13C NMR (100 MHz， DMSO) β 33.25，34.90，44.51，44.64，44.74，47.71，52.81， 81.22, 81.59, 82.98, 83.32, 83.51，85.28，114.80，120.48，120.53, 120.97，121.09，122.36，122.41，129.24，131·02，131·06，131.21， 139·92，139.99，140.27，140.34，. 140.48，161.48，161.56，167.54, 167·74，168.09，172.08，173.13，173.93，202.59，202.73; MS (FAB +ve，HR) C16H16FN205 (MH+)計算値 335.1043，實測 値335.1046 。 實例8
依實例2類似之方式，製備5-氟-4-氧代-34 2-Π-氧代-2H-異4啦-2-基）乙醯胺基1戊酸（1C-1)，得到白色粉末：IR (固體）1778，1738，1688，1646 cm·1; NMR (400 MHz， DMSO) δ 2.6-3.2 (2H, m), 4.3-4.7 (3H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 6·6 (1H，m)，7.4-7.6 (2H，m)，7.6-7.8 (2H，m)，8.2 (1H，m)， 8·4-8·9 (1H，m); 13C NMR (100 MHz，DMSO) 6 33.20, 34.85, 51.01，51.40, 47.59, 52.19, 52.91，81.03, 81.72, 82.79, 83.44, 83·56, 85.32，104.89，104.97，105.05，125.57，125.59，126·48, 126.88，126,93，127.25，127.28，132.70，132.74，134.44，134.48, 137.61，137.64，161.51，161.58，161.64，167.95，168.07，168.46, -33- >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1 —訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 B7 五、發明說明（31 ) Π2·6〇, 173.13, 173.81，202.72, 202.86, 204.52; MS (FAB +ve， HR) CuH16FN205(MH+)計算値 335· 1043，實測値 335.1044。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例9
依實例1類似之方式，製備5-氟-4-氧代-3-f 氣代- 基）丙醯胺基1戊酸（1C-2)，得到白色粉末： 设（固體）1783, 1739, 1646 cm·1; W NMR (400 MHz，DMSO) δ !-5-1.6 (3Η5 m)5 2.5-3.0 (2Η, m)5 4.3-4.8 (1.7H5 m)5 5.0- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5·7 (2.3H，m)5 6.6-6.7 (1H，m)，7.4-7.6 (2H，m)，7·6-7·8 (2H， m)，8.2 (1H，m)，8·2-8·9 (1H，m); 13C NMR (100 MHz，DMSO) β 16.07，16.71，16.80，17.03·，17.28，17.32，32.99，34.58, 34.71，52.24, 52.46, 52.82, 52.88, 53.06, 53.20, 53.49, 53.80, 54.18，83.43，83.52，85.20，85.29，105.19，105.33，105.37, 105.46，105.49, 125.43, 125.48, 125.53, 125.57, 126.35，126.42, 126.87, 126.91，126.94，127.02，127.41，127.49, 127.58，130.28, 130.44，130.50，130.57，131.47，132·81，137.09，137.11，137.15, 161·13，161.26，161.34，161.42，170.74，170·91，171.18，171.30, 172.04, 172.09, 172.31，173.15, 173.18, 202.56, 202.68, 202.70, 202.82; MS (FAB +ve，UR) C17H18FN205 (ΜΗ+)計算値 349.1200，實測値 349.1 198。 實例10 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 )
依實例2類似之方式，製備5-氟-4-氧代-3-f2-(l-氧代-1H-星邊A-2-基）乙醯胺基戊酸（1C-3)，得到白色粉末：IR(固 體）1784，1721，1667 cm-1;1HNMR(400 MHz，DMSO)d2·6-3·〇 (1·9Η，m)，3.2 (0.1H，m)，4」3-4.6 (0.6H，m)，4.6-4.7 (1H， m)，4·7 (2H，m)，5.1-5.4 (1.4H，m)，7.5-7.6 (1H，m)，7·7 (1Η， m)，7·8-7·9 (1H，m)，8.1-8.2 (1H，m)，8.3-8.4 (1H，m)，8.6-9.0 (1H, m); 13C NMR (100 MHz, DMSO) ά 33.17, 34.85, 48.25, 48.54, 48.62, 47.68, 52.22, 53.01，80.99, 81.62, 82.75, 83.35, 83.51，85.28, 121.75, 126.39, 127.38, 127.43，127.48, 127.52, 134.85，134.89，148.13，148.19，148.88，149.01，160.47，160.56, 160.61，167.32，167.46，167.80，172.04，173.06，173·70, 202.55, 202.69，203.59，204.52; MS (FAB +ve, HR) C15H15FN305 (MH+)計算値 336.0996，實測値 336.0996。 實例11
依實例1類似之方式，自3,4-二氫-1H-異喳啉-1-酮 (Norman等人，J· Med· Chem·，1994, 37, 2552)製備 5-氟-4-氧 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1275586 A7 B7___ 五、發明說明（33 ) 我-3-[2-(l-氣代-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-基）乙醯胺基1戊酸 迎-4)，得到白色粉末：IR(固體）1793，1655，1539，1209, 1175，1154，1062，1037，942，748 cm·1; W NMR (400 MHz， DMSO) d 2.54-2.95 (4H, m), 4.01-4.81 (5H, m), 4.91-5.60 (3H，br m)，7·24_7·41 (2H，m)，7.50-7.52 (1H，m)，7.95 (1H， m)，8.20-8.65 (1H，br m); 13C NMR (100 MHz，DMSO) d 27.6, 33.1，34.8, 47.2, 47.4, 50.1，50.4, 52.0, 52.7, 81.2, 81.6, 82.9, 83·5，85.3，103.9，104.0，127.0，127.7，127.8，129.1，129.2, 132.1，132·15, 139·3, 139.4, 164.1，164.2, 164·3, 168.8, 168.9, 169.4，172.1，173·2，173.9，202.8，202.9; 19F (376 MHz, DMSO) β -229.9 ⑴，-230.8 ⑴，-232.2 (t) 〇 實例12 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依實例2類似之方式，制備5-氣-4-氧代-3-「2-(4-氧代-4Η· 口塞吩幷「2·3-(11嘧啶-3-基）己Si胺基1戊酸，得到白色粉末： IR (固體）1666.2，1723.8，1783.7 cm.1; W NMR (400 MHz， DMSO) d 2.6-3.2 (2H，m)，4.3-4.5 (0·3Η，m)，4.6-4.8 (1H，m)， 4.8 (2H，m)，5.1-5.4 (1.7H，m)，7.4 (1H，m)，7·6 (1H，m)，8.4 (1H，m)，8.7-9.1 (1H，m) 0 •實例13
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297.公釐） 1275586 A7 B7 五、發明說明（34 ) 使用步驟C-E類似之方法，自2-(1-氧代-1，3-二氫異啕哚-2-基）乙酸製備5-氟-4-氧代-3-『2-(l-氧代-1，3-二氫異峭哚-2-基_)乙醯胺基1戊酸（1F-1V，得到白色固體標的化合物.：IR (固體）1782, 1731，1660, 1532, 1470, 1455, 1419, 1209, 1055, 922 cm'1; !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.90 (2H, m)5 4.20-4.73 (5H)，5.18 (1H，dd)，5·29 (1H，dd)，7·50 (1H，m)， 7.61 (2H, m), 7.71 (1H5 m), 8.38/8.69 (1H, 2d); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) ά -227.0 (t), -230.9 (t), -232.6 (t); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ά 34.8, 45.0, 50.9, 52.0, 84.3, 123.2, 123.8, 128.2, 131.9, 132.2, 142.6, 168.2, 168.8, 169.0, 172.1, 202.7 〇 實例14 j二氟-4-氧代-3-f (2S)-2-(l-氧代-1,3-二氫異沔1嗓-2-某）丙醯胺 — ！·1--------訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步驟F : (2S)-2-(l，3-二氧代-1,3-二氤異㈣唤〇·芊 酯 在丁-斯達克條件下’使含（2S)-丙胺酸第三丁 g旨鹽酸鹽 (2.05克’ 11.2¾莫耳）、τ異丙基乙胺（ι·83亳升，ι〇·6毫莫 耳）及苯二酸酐（1.48克，10毫升）之甲苯（1〇亳升）懸浮液回 流3小時。使反應冷卻至室溫，以扮2〇稀釋，以m鹽酸洗 -37- 1275586 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35 ) 務，接著以飽和NaHC〇3水溶液洗滌。有機層脱水 (MgSOd、過滤及蒸發，獲得白色粉末狀之次標的化合物 (2.465克 ’ 90%) : 4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13) d 1.45 (9H，s)， 1.68 (3H，d)，4·90 (1H，q)，7·75 (2H，d)，7.88 (2H，d)。 #輝—^氧代-u-二氫異吲哚-2-基）丙酸 第三丁酯 將删氫化鋼（181毫克，4.8毫莫耳）一次添加於含（2S)-2-(1，3-二氧代-1，3·二氫異吲哚-2·基）丙酸第三丁酯（426毫克， 1.55毫莫耳）之THF (10毫升）與MeOH (2毫升）之混合溶液 中。反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘後，蒸發溶劑，及殘留 物在矽膠上進行管柱層析（石油醚/Ac〇Et，8/2)，得到無色 油之次標的化合物（284毫克，66%) : β NMR (400 MHz， CDC13) ^ 1.38-1.40 (9Η, 2s), 1.57-1.60 (3H, 2d), 4.38-4.45 (1H，m)，4.65-4.76 (1H，m)，5.81-6.01 (1H，2d)，7.33-7.64 (4H， d) 0 步(2S)-2_(1-氣代-1,3-二氫異啕嗓-2-某）丙酸 將三乙基矽烷（170毫克，ι·47毫莫耳）一次添加於含（2S)-2-(1-起基-3-氧代-1,3-二氫異吲哚-2-基）丙酸第三丁酯（271 毫克’ 0.98毫莫耳）之TFA(5毫升）溶液中。反應混合物攪拌 1小時後蒸發溶劑。殘留物以EhO分散及過濾，得到白色 固體次標的化合物（165毫克，82%) : iH NMR (400 MHz， DMSO-d6) β 1·51 (3H，d)，4.49-4.55 (2H，m)，4·85 (1H，q)， 7.51-7.71 (4H，m)，12.90 (1H，br s” 使用上述步驟C-E類似之方法，自（2S)-2-(l-氧代-1，3-二 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — i翁--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1275586 A7 五、發明說明（36 ) 氫異啕哚-2-基）丙酸製備5-氟氧代_3[(2S)_2_(1_氧代-丨，3一 一氫異峭哚-2-基）丙酸。得到白色固體標的化合物。IR (固 月豆）1736，1660，1527，1450，1360，1226，1222 cm·1; W NMR (400 MHz5 DMSO-d6) ^ 1.42-1.46 (3H, m), 2.68 (1H, m), 2.74 (1H，m)，4·52-4·63 (3H，m)，4.85 (1H，m)，5·14-5·76 (2H， br m)，7·48-7·53 (1H，m)，7.62-7.63 (2H，m)，7.70-7.72 (1H， m)，8.66 (1H，br s)，12.50 (1H，br s); 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) ά -232.6; l3C NMR (l〇〇 MHz, DMSO-d6) ^ 16.0, 34.4, 47.4, 49.9, 52.2, 123.1/123.2, 123.8, 128.2, 131.8, 132.4, 142.8, 167.9, 172.5· 實例15
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用上述步驟F接著步驟C-E類似之方法，自（2S)_2-(1，3-二氧代-1，3·二氳異η丨哚-2-基）丙酸第三丁酯製備5-氟-4-氧 m(2S)-2-(l，3-^氧代-i，3-二氫異啕哚-2-基）丙醯胺某1 生較(1F-3) 〇得到無色黏稠油標的化合物。IR (薄膜）1777, 1706，1644，1532，1383，1363，1204，1158，1045 cm·1;泔 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 1.49-1.56 (3Η，m)，2.42-2.49 (1Η，m)， 2.74-2.82 (1H, m), 4.31-4.90 (2H, m), 4.91-5.39 (2H, m), 7.86- 7.92 (4H，m)，8.59/8.72 (1H，2d); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) d -226.7, -226.8, -231.0, -232.2, -233.0, -233.1; 13C NMR (100 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） #1------- —訂---------線_ 1275586 A7 ____ 五、發明說明（37 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) MHz，DMSO-d6) β 15·1/15·2, 34.3/34.4, 48.0/48.1，52.2/52.5, 84.1/84.2, 123.4/123.5, 123.5/123.7, 132.2, 134.7/134.8, 134.8/135.1; 167.7, 169.7/169.8, 172.0/172.1，202.3。 實例16
L6-二氣苯甲酸4·羧基-2-氧代-3·『2-Π-氧代-1Η-異唼啉-2-基）丙醯胺基1 丁酯（1C-5) 步驟I : 2,6-二氣苯甲酸4-第三丁氳蕤某-2-輿基-3-Γ2-Π-負 代-1H-異4淋-2-基）丙醯胺基1 丁酯 在室溫下以催化量之雙（三苯膦）鈀（II)氣化物處理含2-(1 氧代-1H-異喳啉-2-基）丙酸（150毫克，0.7毫莫耳）及2,6-二 氣苯甲酸3-烯丙氧基羰胺基-4-第三丁氧羰基-2-經基丁醋 (319毫克，〇.7毫莫耳）之無水〇]^(1.5毫升）及(：112(：12(4.5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫升）混合物之攪拌溶液，接著滴加丁基錫氫化物（279毫 克，1·〇毫莫耳）。5分鐘後，添加HOBt (186毫克，u毫莫 耳），反應混合物冷卻至0°C，添加EDC (132毫克，〇·7毫莫 耳），使反應混合物攪拌16小時，且緩慢溫至室溫。反應 混合物倒入冰冷1Μ鹽酸中，以EtOAc萃取，有機相以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌，接著以飽和氣化鈉溶液洗綠，脱水 (Na2S04)，過濾及濃縮。殘留物以石油醚分散，再使用1 : 1石油醚/EtOAc作爲溶離液進行快速層析純化，得到無色 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I275586 A7 五、發明說明（38 ) /包沐之標的化合物（190耄克，48%); NMR (400 MHz， CDC13) d 1.3-1.5 (10H, m), 1.65-1.75 (3H, 2 χ d), 2.5-2.7 (2H，m)，4.1-4.5(3H，m)，5.6(lH，2xq)，6.6(lH，2xd)，7.1_ 7·6 (8H，m)，7.7 (1H，m)，8·4 (1H，d)。 ：Uj· ·· 2,6-二氣苯甲酸4-第三丁氣羰基-2-氫我_3矸2-(1-氧 異喹啉基）丙醯胺基1 丁酯 在0C下以1，1，1-二乙醯氧基_1，1_二氫_1，2_苯并氧雜環戊_ 3(1H)-酮（Μ7毫克，〇·34毫莫耳）處理含2,6-二氣苯甲酸·4· 第三丁氧羰基-2-羥基-3-[2-(1-氧代-1Η-異喹啉_2_基）丙醯胺 基]丁酯（183毫克，0·32毫莫耳）之無水DCM (3毫升）攪拌溶 液。所得混合物在0°C維持5小時，以DCM稀釋，接著倒入 飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液之丨：丨混合 物中。移除有機層，且以DCM再萃取水層。合併之有機萃 取液脱水（NaJO4)，過濾及濃縮。殘留物使用6〇 : 4〇石油 醚/EtOAc作爲溶離液進行快速層析純化，得到無色泡末之 次標的化合物（116毫克，64%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1.2-1.4 (9H, 2 x s), 1.7 (3H, d), 2.7-3.0 (2H, m)[ 4.9-5^1 (4H，m)，5·8 (1H，m)，6·6 (1H，2 x d)，7·2-7·6 (7H，m)，8.4 (1H， m); MS (FAB +ve) 576 〇 ’ 免二氯·萎一甲酸土羧基氧代·異 T7奎淋-2 -基）-丙驢胺基1 丁酉旨 將三氟乙酸（2毫升）添加於含2,6-二氣苯甲酸4_第三丁氧 談基-2-氧代-3-[2♦氧代-m_異峻琳_2_基）丙醯胺基一]丁酷 ⑴0毫克’ (M9毫莫耳）之無水二氣甲燒（2毫升）攪拌冰冷溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -I I I ! I 訂· I I I I I--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41 1275586 A7 —_ B7___ 五、發明說明（39 ) 液中。混合物在〇°C攪拌1小時及在室溫攪拌〇·5小時。減壓 濃縮反應混合物’接著殘留物再溶於無水二氯曱嫁中。重 複該製程數次，以移除過量之三氟乙酸。殘留物自HPLC 級水凍乾二次，接著使用1〇 : 90之CH3CN :水至1〇〇 : 〇之 CH3CN :水之梯度溶離進行逆向HPLC純化，得到白色固體 標的化合物（17毫克，16%) : IR (固體）3295，1736，1648, 1618, 1590 cm·1; 'H NMR (400 MHz, DMSO) 1.57 (3H, 2 x d), 2.64-2.80 (2H，m)，4.73 (1H，m)，5.14-5.33 (2H，m)，5.44-5.53 (lH，m)，6.67(lH，m)，7.44-7.74 (7H，m)，8.20(lH，d)，.8.77-8.83 (1H，bd); 13C NMR (100 MHz，DMSO) 16.72，16.90, 53.77, 105.36, 105.49, 125.48, 126.37, 126.90, 127·49, 128.85, 130.52，130.67，131.15，132.47，132.82，132.93，137.09, 137.12, 161.38, 163.56, 163.64, 171.15, 171.25; MS (FAB + ve，HR) C24H2〇C12N207 (MH+)計算値 519.0726，實測値 519.0701 〇 實例17
依實例2類似之方式製備5-氟-3-[ 2-(6-乙基-2-氧代jHw比 啶-1-基）乙醯胺基]-4-氧代戊酸（1A-6)，得到無色晶體：IR (固體）1792.9, 1664.9, 1644.4, 1547.1，1209.1，1045.2, 1019.6, 922.3 cm·1; W NMR (400 MHz，DMSO) β 1·15 (3H，t)，2.52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #t —訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） !275586 A7 〜----- -B7___ 五、發明說明（40 ) 2.71 (3H5 m)3 2.74-2.93 (1H5 m), 4.28-4.81 (4H, m), 5.25 (1H, m)，6·10 (1H，m)，6·29 (1H，m)，7.37 (1H，m)，7.85-8.85 (1H， m)，12.50 (1H，brs); 13C NMR (100 MHz，DMSO) β 12.4, 12.45, 25.5, 25.6, 25.7, 33.2, 34.8, 45.6, 46.1, 47.7, 52.2, 52.8, 81,2, 83.0, 83.4, 83.6, 85·，103.7, 103.8, 103.9, 104.0, 1 16.4, 116.5, 139·9, 140·0, 152.6, 162.7, 162.9, 167.8, 167.9, 168.3, Π2·1，173.1，202.7, 202.9; 19F (376 MHz，DMSO) -226.9 ⑴， -231.6 ⑴，-233.1 (t); MS (FAB +ve，HR) C14H17FN205 (M+) 計算値312.1122，實測値312.1115。 實例18 氧代-3-『（2S)-2-(4-氣代-4H-異4啉-3-某、丙醯胺基1 戊酸
COOH
步驟L ·· (2S)-2-甲醯胺基丙酸第三丁酯 將二異丙基乙胺（3.83毫升，22毫莫耳）添加於含（2S)·丙胺 酸第三丁酯鹽酸鹽（3.63克，20毫莫耳）之甲酸乙酯（1〇毫升） 及DCM (5毫升）混合物之懸浮液中，且使反應混合物回流 隔夜。蒸發溶劑，殘留物再於Et20中分散及過濾。蒸發過 濾液，殘留物通過短矽膠墊使用乙酸乙酯作爲溶離液過 滤。溶劑蒸發得到無色油之標的化合物，其靜置後結晶 (2.806克，81%) : NMR (400 MHz，CDC13) d 1·43 (3H，d). 43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂---------線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 B7_____ 五、發明說明（41 ) 1·50 (9H，s)，4.55 (1H，m)，6·31 (1H，br s)，8·16 (1H，s)。 f驟Μ : (2S)-2-『N-(2 -疊氮基苯甲醯臬）·ν·甲醯胺基1丙酸 第三丁酯 在-78°C下以LDA (20.3毫莫耳）處理含（2S)-2-甲醯胺基丙 酸第三丁酯（3.524克，20.3毫莫耳）之無水THF (50毫升）攪 拌溶液，且反應攪拌15分鐘。再滴加含2-疊氮基苯甲醯氯 (T· Okawa，T. Sugimori，S. Eguchi及A· Kakehi，Heterocycles， 1998, 47, 1，375-382) (20.6 毫莫耳）之無水 THF (20 毫升）溶 液’在-78 C下揽拌1小時後’以飽和nh4C1水溶液驟冷。 反應溫至室溫及有機層以飽和NH4C1水溶液洗滌，脱水 (MgSOd，過濾及蒸發，殘留物以快速層析（含2〇0/〇乙酸乙 酯之己院）純化，得到淡黃色油之次標的化合物（3.437克， 53%):屮 NMR (400 MHz，CDC13) d 1·49 (9H，s)，1.60 (3H， d)，5.18 (1Η，m)，7·27 (2Η，m)，7·40 (1Η，d)，7.59 (1Η，t)， 8.60 (1H，s)。 步驟N : (2S)-2-(4-氧代-4H-4唾淋-3-基）丙酸第三丁酯 在室溫下，將三苯膦（3·41克，13·〇毫莫耳）逐次添加於含 (2S)-2-[N-(2-g氮基冬甲酿基甲酿胺基]丙酸第三丁酯 (3.437克，10·80毫莫耳）之二甲苯（7〇毫升）溶液中。反應混 合物在室溫攪拌直到停止釋出氮爲止（約丨小時），接著回流 20小時。蒸發揮發物及以快速層析（含3〇%乙酸乙酯之己烷） 純化’仔到典色油之次標的化合物（2·221克，75%)。4 NMR (400 MHz，C6D6) d 1.30 (3H，d)，1.34 (9H，s)，4·97 (1H， q), 7.08 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.86 (1H, d), -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #t—— —訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 B7 五、發明說明（42 ) 8·55 (1H，m) 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 步驟0 : (2S)-2-(4-氧4_4H-喹唑啉-3-基）丙酸 在室溫攪拌含（2S)-2-(4-氧代·4Η-喳唑啉-3-基）丙酸第三丁 酯（1.434克，5.23毫莫耳）之TFA (25毫升）溶液5小時。減壓 濃縮混合物，且殘留物溶於無水DCM中。重複該製程數次 以移除過f之TFA。膠體以乙酸分散過滤及以乙酸洗〉條數 次，得到白色粉末之次標的化合物.626克，94%):屮 NMR (400 MHz, DMSO-d6) J 1·67 (3H，d)，5·26 (1H，q)，7.58 (1H，m)，7·71 (1H，d)，7·87 (1H，m)，8.15 (1H，m)，8·44 (1H， s) ° 使用上述步驟C-E所述類似之方式，自（2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基）丙酸製備5-氟-4-氧代-3-[ (2S)-2-(4-氧代-4H-喹 唑啉-3-基）丙醯胺基]戊酸。得到白色固體之標的化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (固體）1717, 1663 cm·1; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 1·63-1·67 (3H，2t)，2.51-2.91 (2H，m)，4.30-4.71 (1.5H，m)， 5.09-5.51 (2.5H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.84-7.88 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.39-8.41 (1H, m), 8.59, 8.62, 8.79, 8.84, 8.90 (1H，m); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) d -75.41 (s)，-226.74 (t)，-226.82 (t)，-230.63 (t)，-231.40 (t)， -232.85 (t), -232.95 (t); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 16.65，16.72，16.86，17.28, 34.56, 34.62, 47.74, 52.27, 52.34, 52.49, 53.14, 53.52, 83.41, 85.18, 121.59, 121.65, 126.52, 126.65, 127.30，127.34，127.49，134.93，146.73，146·79，147.70，147.73, 158.45，158.83，160.40，170.34，170.52，170.63，172.01，172.07, -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 B7 五、發明說明（43 ) Π2.12, 202.47, 202.51，202.61。 實例19
使用上述步驟I至K中所述之步驟，自（2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基）丙酸製備2.6-二翁.茉甲酸心羧基-2-1^_3_[2_ 喳唑淋二3-·基）丙醯胺基1 丁酯（1C-7)，得到白色 固體標的化合物（17毫克，57%) : IR (固體）1735, 1676, 1612 cm-1; 'H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.61-1.68 (3H5 m), 2·59-2·89 (2H，m)，4·72 (1H，m)，5·19-5·31 (2H，dd)，5.45 (1H， m)，7.54-7.68 (4H，m)，7·71 (1H，d)，7·86 (1H，m), 8.11 (1H， m)，8·34 (1H，m)，8.60, 8.80, 8·96 (1H，3 x d); 13C NMR (100 MHz，DMSO) d 16·75，17.25，32.91，34·76，47·74，52.21， 53·22, 65.64, 68.21，121.65，i27.41，128.80，128.87，131.04, 132.42，132.97，134.89，146.66，147.88，160·41，163.63, 170.65, 172.02, 200.10; 19F (376 ΜΗζ，DMSO) -74.71 (s); MS (FAB +ve，HR)C23H19Cl2N3〇7 (MH+-TFA)計算値 520.0678， 實測値520.0677。 實例20 〇
-46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !! !!#1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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、發明說明（44 代-3-丨2-(1-氧茬啶_2_某）乙醯胺基]戊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ag^__(l-氧代-ΐρ；2,61蓋^基）乙酸第三丁酯 a將NaH(27毫克，〇.66毫莫耳，6〇%油）一次添加於含2,6_ 奈啶-1-(2H)_酮（80·7毫克，0.55毫莫耳）之攪拌溶液中。在 室溫攪拌所得懸浮液15分鐘，且另外添加無水thf(〇5毫 升）。再5分鐘後，一次添加溴乙酸第三丁酯（丨29毫克， 〇·66亳莫耳）。4小時後，減壓移除溶劑及將所得膠體分配 於水及EtOAc之間。分層及水層再以Et〇Ac (3χ15毫升）萃 取。合併有機層，脱水（NajOd，過濾及減壓濃縮。管柱 層析（含2% MeOH之EtOAc)，得到深橘色固體之次標的化 合物（120¾ 克，84%)。# NMR (CDC13): 1·5 (9H，s，ιΒιι)， 4·65 (2Η，s，-CH2-)，6.6 (1Η，d，Ar)，7·1 (1Η，d，Ar)，8.2 (1Η， d，Ar)，8·7 (1H，d，Ar)，9.0 (1H，s，Ar)。 童丄（1_氧代-1H_[2,61：^:啶-2-基）乙酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將TFA(2.5毫升）一次添加於在冰浴中冷卻之含（丨_氧代_ 1Η-[2,6]萘啶-2-基）乙酸第三丁酯之無水DCM(2 5毫升）攪拌 落液中。在〇°C下攪拌所得淡黃色溶液3〇分鐘及在室溫攪 拌30分鐘。減壓移除溶劑及TFA，且所得物質與無水 DCM(10毫升χ5)重複共沸，得到橙_棕色膠體（143毫克，定 量），其未經純化而使用。 使用與步驟C-E所述類似之方法，自（丨-氧代_1Η-[2,6]茶 啶-2-基）乙酸製備5·氟氧代氧代-1Η-[2,6]萘啶· -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 B7 五、發明說明（45 ) 2-基）乙醯胺基]戊酸。得到鮮黃色固體之標的化合物（46毫 克 ’ 74%) : IR、（固體）1628.0，1664.5，1785.3 cm·1; β NMR (DMSO) δ 2.6-3.2 (2Η, m), 4.3-4.5 (0.5Η, m), 4.6 (1H, m), 4.7-4.8 (2H，m)，5·1-5·4 (1.5H，m)，6·8 (1H，m)，7·6 (1H，m)， 8.1 (1H，m)，8·6 (0·3Η，m)，8.6-8.7 (1H，m)，8.7-9.0 (0.7H，m)， 9.1-9.2 (1H3 s); 19F (DMSO) ^ -226.5 (minor), -226.8, -230.9 (minor)，-231.4, -233.0; 13C (DMSO) d 33.16，34.83, 47.60, 51.32, 51.64, 52.19, 52.93, 80.97, 81.65, 82.73, 83·38, 83·53, 85.30, 102.37, 102.49, 102.56, 120.13, 120.19, 130.42, 130.45, 132.26，136.84，136.93, 145.14, 145.23, 149.34, 149.39, 160.34, 160.42, 160.48, 167.44, 167.56, 167.95, 172.09, 173.12，173.77, 202.64, 202.78; HRMS 計算値：336.099574，實測値:336.098907, + 2.0 ppm 實例21 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用步驟L-0類似方法，接著使用步驟C-E類似方法，自 2-® 氮基苯曱醯氣（T· Okawa，T. Sugimori，S. Eguchi 及 A. Kakehi，Heterocycles，1998, 47，1，375-382)及 2-胺基丁酸第 三丁酯鹽酸鹽製備5-氟-4-氣代-3-f (2S)-2-(4-氧代-4H-P奎唑 咕-3二JQT醯胺基]戊酸（1C-81 〇得到白色粉末標的化合 物。IR (固體）1722, 1665, 1365, 1203，1136，1055 cm·1;屮 -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 B7 五、發明說明（46 ) NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 1.81-1.89 (3H, m), 2.03-2.27 (2H，m)，2.55-2.91 (2H，m)，4·28-4·74 及 5·11-5·42 (4H，2m)， 7·54 (1H，m)，7.70 (1H，m)，7·87 (1H，m)，8·14 (1H，m)，8.39 (1H，m)，8.89-9.01 (1H，m); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) β -75.4 (s，TFA salt)，-226.7 ⑴，-226.8 ⑴，-230.4 ⑴，-231.0 ⑴， -232.6 (t)5 -232.7 (t); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 9.16, 22.2/22.4, 33.1，50.7/50.9, 56.5/56.9, 82.8/82.9, 1 19.9/ 120.0, 125.2，125.9，126.1，133.6，145·3/145·4，146.0/146.0，159.2, 168.5/168.6, 170·5/170·5, 201.1/201.1 〇 實例22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用步驟L-0類似方法，接著使用步驟C-E類似方法，自 2-疊氮基-5-甲氧基苯甲醯氯（T. Okawa，T. Sugimori，S. Eguchi及 A· Kakehi，Heterocycles，1998，47，1，375-382)及 2-胺基丁酸第三丁酯鹽酸鹽製備5·氟-4-氧代-3-f(2S)-2-(6-甲 氧基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基）丁醯胺基1戊酸（1C-9) 〇得到 白色粉末標的化合物。IR (固體）1732，1660，1493，1355, 1222, 1198, 1026, 831 cm'1; !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 080-0.84 (3H, m), 1.99-2.22 (2H, m), 2.56 (2H, br s)? 3.17 (1H, br s)，3.88 (3H，s)，4.50-4.58 (1H，m)，4·99-5·31 (2H，b〇, 5.37-5.45 (1H，m)，7·45-7·47 (1H，m)，7·51-7·53，1H，m)， -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 B7 五、發明說明（47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.64-7.66 (1H，m)，8.27-8.29 (1H，m)，8.88-8.95 (1H，m); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) d -75·1 (s，TFA salt)，-231.2 (br); 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) d 10.6/10.7, 24·0/24·2, 56.0, 57.6/57.8，106.6，127·2/127·3，124.4，129.2，142.2，144.6, 158.3, 160.5, 169.9。 實例23
使用步騍L-0類似方法，接著使用步驟C-Ε類似方法，自 2-疊氮基苯甲醯氣及纈胺酸第三丁酯鹽酸鹽製備5-氟-4-氧 代-3-[(2S)-3 -甲基-2-(4-氧代-4H-p套口坐淋-3-基）丁酸胺基1戊 酸（1C-10) 〇步驟D後，藉由自Et20/石油醚（1/1)三次連續結 晶，分離該二種非對映異構物。此二種非對映異構物獨立 用於步驟E中，且分別得到白色粉末標的化合物。 非對映異構物1 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (固體）1732, 1660, 1365, 1231，1212, 1198 cm·1;泔 NMR (400 MHz, DMSO-d6) ί 0.75-1.13 (6Η, m), 1.24-1.53 (1H, m), 2.57-2.92 (2H，m)，4.13-5.39 (4H，m)，7.56-7.59 (1H，m)， 7.70-7.72 (1H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m), 8.52-8.57 (1H，m)，8.92-9.25 (1H，m); 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) d -75.3 (s, TFA), -226.8 (t)5 -232.3 (t); 13C NMR (400 MHz，DMSO-d6) β 19.6, 20.2，30.4，35.2，52.4，61.4, -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 B7 五、發明說明（48 ) 84.7，121.8，127.4，128.0，128.1，135.6，147.7，147.9，161.1， 169.8, 172.3, 203.0。 非對映異構物2 ·· IR (固體）1732, 1660, 1607, 1360, 1226, 1212, 1 193 cm·1; W NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-1.11 (6H，m)，1.24-1.35 (1H，m)，2.55-2.87 (2H，m)，4.37-5.35 (4H，m)，7.55-7.57 (1H， m)，7.67-7.71 (1H，m)，7.84-7.88 (1H，m)，8.16-8.18 (1H，m)， 8.55-8.58 (1H，m)，8.98-9.25 (1H，m); 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) d -75.3 (s，TFA)，-226.3 (t)，-231.8 (t); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ά 19.1，19.6，30.2，34.5，52.0，60·4, 84.5，121.2，126.9，127.5，127.6，135.1，146·1，147.3，160·5, 169.4, 171.8, 202.5。 實例24 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用步驟L-0類似方法，接著使用步驟C-E類似方法，自 2-疊氮基苯曱醯氣及（23)2_胺基戊酸第三丁酯鹽酸鹽備5-氟 -4-氧代-3-「（2S)-2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基）戊醯胺基1戊酸 nc-in。得到白色粉末標的化合物。 IR (固體）2918，1736，1065，1607，1365，1226，1222，1193 cm·1; NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 0.87-0.88 (3H, m), 1.21-1.23 (2H, m), 2.08-2.09 (2H, m), 2.44-2.90 (2H, m), -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ι275586 Α7 -^ -------Β7_ 五、發明說明（49 ) 4.29-5·58 (4Η，m)，7.55-7.59 (1Η，m)，7.70-7.72 (1Η，m)， 7.84-7.88 (1H5 m)? 8.15-8.17 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.72, 9.01 (1H，m); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) d -75.3 (s，TFA salt)， -226.7 (t)，-226.8 (t)，-230.4 (t)，-231.0 (t)，-232.6 (t)，-232.7 (t); 13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) β 13.6/13.6, 19.0, 32.2/32.3, 34.6/34.6，52.2/52.4，55.9/56.4，84.3/84.5，121.4/121.5，126.7, 127.4, 127.5, 135·0, 146.8/146.9, 147.6/147.6, 160.6, 170.1/170.6, 172.0/172.0, 202.5/202.6。 复例25 : 5-氟-4-氧代-3-『（2SV2-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基）丁醯 胺基1戊酸nG-1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
甲酸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在0°C將二異丙基乙胺（1.311毫升，7·53毫莫耳）添加於含 3-挂-胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-挂-甲酸（1.048克，6.84毫莫 耳）之MeCN (10毫升）溶液中，接著添加碳酸二-第三丁酯 (1.941克，8.89毫莫耳）。反應溫至室溫，且攪拌4小時。反 應混合物分配於乙酸乙酯及水之間，水層以2N HC1酸化後 以乙酸乙酯萃取。以食鹽水洗滌有機相，脱水（MgS04)、 過濾及蒸發，得到白色粉末次標的化合物（1.635克， 94%) ： {U NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.45 (9Η5 s), 1.67 (1Η, -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1275586 五、發明說明（5〇 ) m)，2.18 (1H，m)，2.60 (1H，m)，2.74 (1H，s)，2·99 (1H，s)， 3·96 (1H，m)，6·19 (2H，m)，6·98 (1H，m)，12·37 (1H，br s)。 免^1^丄1^1^[(3-挂-第三丁氧羰胺某雙環[2.2.11庚-5-:^ 羰基）胺基1 丁酸第三丁酯 將3-挂-第三丁基羰胺基雙環[2 21]庚-5_烯挂-甲酸 (728晕克，2· 87毫莫耳）、（2S)-胺基丁酸第三-丁酯鹽酸鹽 (619毫克，3.16毫莫耳）、二異丙基乙胺（4〇9毫克，3.16毫 莫耳）、11061(415毫克，3.16毫莫耳）及〇]^八？（386毫克， 3·16毫莫耳）及無水THF (20毫升）之攪拌混合物冷卻至〇。〇， 接著添加丑〇(：(606毫克，3.16毫莫耳）。混合物在16小時内 溫至室溫，接著減壓濃縮。殘留物以快速層析（含2〇%乙酸 乙酯之己燒）純化’得到白色固體標的化合物（1 ·丨丨6克， 98%) ： NMR (400 MHz CDC13) d 0.89-0.94 (3H, m), 1.42-1.54 (10H5 m), 1.64-1.96 (2H, m), 2.13-2.15 (1H, m), 2.35- 2·39 (1H，m)，2.70-2.74 (1H，m)，2.88-2.93 (1H，m)，3.84-3.95 (1H, m), 4.37-4.47 (1H, m), 5.44-5.84 (1H, 2d), 6.14-6.23 (3H, m) 〇 步驟T : (2S)-2[(3-l:胺.棊1緣希挂·羰基）胺 基1 丁酸第三丁酯 將含2M HC1之乙酸乙酯（10毫升）添加於含（23)-2[(3-挂一 第三丁氧羰胺基雙環[2.2.1]庚-5-烯-2-挂-羰基）胺基]丁酸 第三丁酯（1.046克，2.65毫莫耳）之乙酸乙酯（2·5毫升）溶液 中。反應在室溫攪拌4小時，接著以水、飽和碳酸氫鈉水 溶液及食鹽水洗滌。以DCM萃取合併之水層。合併之有機 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •t 訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586
五、發明說明（51 ) 目經脱水（MgSOd、過濾及蒸發，得到無色油之次標的化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 。物（677 ¾ 克，87%) : 4 NMR (400 MHz CDC13) d 0.94 (3H，t，J 7.5)，1·48-1·49 (9H，m)，1·55 (1H，m)，1.64-i.94 (4H， m)，2·14-2·20 (1H，m)，2.28-2.30 (1H，m)，2.59-2.61 (1H，m)， 2.94-2.98 (1H，m), 3.17-3.21 (1H，m)，4·46-4·52 (1H，m)，6.19 (2H，m)，6.43-6.54 (1H，2d)。 童j!卫··（2S)-2-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基）丁酸第三丁酯 將原甲酸三乙酯（989毫克，6.67毫莫耳）添加於含（2S)-2[(3-挂-胺基雙環[2·2·1]庚-5-晞-2-挂-羰基）胺基]丁酸第三 丁酯（655毫克，2.22毫莫耳）之二甲苯（1〇毫升）溶液中，反 應混合物回流隔夜。蒸發溶劑，殘留物以快速層析（己烷/ 乙酸乙酯50/ 50)純化，得到無色黏稠油之次標的化合物 (380亳克，72%)。屮 NMR (400 MHz CDC13) d 0.98 (3Η，t)， 1·47 (9H，m)，1.98 (1H，m)，2·28 (1H，m)，5·25 (1H，dd)，6.47 (1H，d)，7.90 (1H，d)，8·14 (1H，s)。 使用上述步驟0,接著使用上述步驟C-E所述類似步驟， 自上述化合物製備5-氟-4-氧代-3-[ (2S)-2-(6-氧代-6H-嘧啶-1-基）丁醯胺基]戊酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 IR (固體）1717，1665，1527，1365，1241，1155，841.1775, 1727，1665，1551，1417，1188，1136，1055 cm·丨；丨H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ί 0.77-0.81 (3Η, m), 1.96-2.14 (2Η, m), 2.57-2.86 (2H，m)，4.28-4.66 (1.5H，m)，5.06-5.40 (2.5H，m)， 6.41-6.45 (1H，m)，7.93-7.95 (1H，m)，8.47-8.50 (1H，m)， 8.71-9.02 (1H，m); 19F NMR (376 MHz，DMSO-d6) β -75.4 (s， -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐) 1275586 A7 B7 五、發明說明（52 ) (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) TFA salt), -226.7 (t), -226.8 (t), -230.4 (t), -231.2 (t), -232.7 ⑴，-232.8 (t);、13C NMR (100 MHz，DMSO-d6) d 10·5/1〇·6, 23.7/23.9, 34.6/34.7, 52.3/52.5, 57.6/58.1，84.3/84.4, 4, 114·7/114·8, 151.9/153.2，153.3/153.4，160.5/160.5，169.6/169.7，171.9/172.0, 202.5/202.6。 實如26
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
依據Vertex專利WO 97/22619所述方法，自（2S)-2-(4-氧代 -4H-喳唑啉-3-基）丁酸（111.1毫克，〇·49毫莫耳）[使用步驟 L-0所述類似方法，自2-疊氮基苯甲醯氯及2-胺基丁酸第三 丁酯鹽酸鹽製備]及（2RS，3S)·烯丙氧羰基胺基-2-苯甲氧基― 5-氧代四氫呋喃（153.3毫克，〇·53毫莫耳）製備（3SM-氣代-3-[ (2S)-2-(4-氧代-4H- ρ奎吐琳-3 -基）丁醯胺基1 丁酸（ic-。得到灰白色固體標的化合物（45.5毫克，最終二步驟 後爲 29%) : W NMR (400 MHz，CD3OD) d 0.95-1.15 (3H， m)，2.00-2.38 (2H，m)，2.45-2.90 (2H，m)，4·25-4·45 (1H，m)， 4.50-4.80 (1H，m)，5.40-5.75 (1H，m)，7·75-7·90 (1H，m)， 8.00-8.12 (1H，m)，8.32-8.44 (1H，m)，9.30-9.65 (1H，m); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ά 11.05/11.48, 25.38/26.79/26.85/27, 34.98/35.21/35.46, 50.21/50.61/52.95/53.04/53.22/53.30, 60.06/ -55· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1275586 A7 B7, 五、發明說明（53 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 60.40/60.46, 98.51/98.73/98.80, 106.19/106.46, 121.54. 121.84/ 121.92/121.99, 129.29/129.59, 131.04/131.31, 138.335 139.50/139.58, 159.92/160.01，170.28/170.40, 173.66 〇 實例27 5-氟》-4-氧代-3-「（28)-2-「1-(3-氯苯甲基）-2-氣代-1,4-二氫-2H-p奎啥17林-3-基1-3 -甲基丁醯胺基1戊酸（id-1)
將二乙胺（2.09¾升’ 15毫莫耳）添加於纈胺酸第三丁醋鹽 酸鹽（1.5克，7·15毫莫耳）之EtOH(10毫升）溶液中，1〇分鐘 後添加2 -硝基冬甲基乳（1.227克’ 7.15毫莫耳）。混合物回 流攪拌20小時後蒸發。殘留物以快逹層析（石油醚/乙酸乙 酯，85/15)純化，得到無色油之次標的化合物（1·753克， 80%)。4 NMR (400 MHz CDC13” 0.93 (6Η，m)，ΐ·48 (9Η， s)，1·83-1·96 (2Η，m)，2.82 (1Η，d)，3.92 (1Η，d)，4.11 (1Η，d)， 7.39 (1H，t)，7·57 (1H，t)，7.65 (1H，d)，7·89 (1H，d)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 步罐I—(2S)-2-(2-胺基·苯甲基胺基）-3_甲第三τ酉旨 將Raney鎳（1.3毫升）添加於含（2S)-3-甲基_2_(2_硝基苯甲 基胺基）丁 弟二丁S旨（1.753克’ 5.68毫莫耳）之jgt〇H(30毫 升）溶液中，反應混合物在汽球壓力下氫化2小時。過濾觸 媒及蒸發濾液，得到黃色油之次標的化合物（1 573克， -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I275586
五、發明說明（54 ) 100%)。4 NMR (400 MHz CDC13) d 0·81-0·90 (6H，m)， 1·55 (9H，s)，1·90 (1H，m)，2·89 (1H，d)，3·62 (1H，d)，3.86 UH，d)，4.68 (2H，vbr s)，6.68 (2H，m)，7.02 (1H，d)，7.13 (1H， t) 〇 堂A2LiJ2S)-3-甲基-2-(2-氧代-1，4-二氫唑啉-3-基 y 二3二酸第三丁酯 將羰基二咪唑（1.008克，6·21毫莫耳）添加於含（2δ)|(2 — 胺基冬甲基胺基）-3 -甲基丁酸第三丁酉旨（ι·573克，5.65毫莫 耳）之THF (20毫升）溶液中，反應回流攪拌隔夜。蒸發溶劑 及殘留物以快速層析（己烷/乙酸乙酯，50/ 50)純化，得到 黃色固體次標的化合物（662毫克，38%)。NMR (400 MHz CDC13) d 0.95 (3Η，d)，1.08 (3Η，d)，1·49 (9Η，s)，2.32 (1H，m)，4·39 (1H，d)，4·60 (1H，d)，4.72 (1H，d)，6·81 (1H，d)， 6.94 (1H，t)，7.07 (1H，d)，7.18 (1H，t)，8·68 (1H，s)。 步驟Y : (2S)-2-fl-(3-氣苯曱基）-2-氧代-1.4-二氫杳口ψ 啉-3-基）-3-甲基丁酸第三丁酯 將氩化鈉（75毫克，1.87毫莫耳）添加於含（2S)-3-甲基_2· (2-氧代-1，4-二氫-2H-4吐淋-3-基）丁酸第三丁 g旨（633毫克， 2.08毫莫耳）及3-氯苯甲基溴（470毫克，2.29毫莫耳）之 DMSO (10毫升）混合物中，且混合物在室溫攪拌40小時。 反應混合物中添加飽和NHqCl水溶液，且以乙酸乙醋萃 取。有機相脱水（MgS〇4)，過濾且蒸發。殘留物以快逮層 析（己烷/乙酸乙酯，70/30)純化，得到無色油之標的化合
物（477毫克，59%)。W NMR (400 MHz CDC13) d 〇·99 (3H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1 1 ϋ βϋ ϋ ·ϋ 1· 1_1 n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -57- 1275586
五、發明說明（55 ) d)，1·〇8 (3H，d)，ΐ·48 (9H，s)，2·32 (1H，m)，4·42 (1H，d)， 4·59-4·67 (2Η，m)，5.05-5.19 (2Η，m)，6·68 (1Η，d)，6·97 (1Η， t)，7.06-7.27 (6H，m) 〇 使用步驟0，接著使用步驟C-E類似之步驟，由上述化合 物製備5-氟-4-氧代_3-[(2S)-2-[l-(3-氯苯甲基）-2-氧代-i，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-3-甲基丁醯胺基]戊酸。IR (固體） 1#736，1365，1227，1217，1203 cm·1; W NMR (400 MHz， DMSO-d6) ά 0.84-0.97 (6H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.54-2.87 (2H，m)，4.39-5.24 (8H，m)，6·73-6·78 (1H，m)，6·93-6·97 (1H， m)，7·11-7·35 (6H，m)，8.21-8.76 (1H，m); 19F NMR (376 MHz， DMSO-d6) ^ .232.2 (t), -232.8 (t); I3C NMR (100 MHz, DMSO.d6) d 19.4/19.5, 26.1/26.4, 34.6/34.8, 43.8, 45.6/45.7, 51.8/52.0, 62.7/63.1，84.1/84.3，113.6，121.3/121.4，122.4/122.5, 125.3, 126.1, 126.6，127.1，128.2, 130.7, 133.5, 137.9/138.0, 141·0/141·0, 155.5/155.7, 170.8, 172.0/172.0, 202.6/202.9。 本發明之化合物係設計用以抑制卡帕酶。因此，本發明 之化合物可分析其直接抑制細胞凋亡、IL-1卢之釋出及卡 帕酶活性之能力。各活性之分析均爲本技藝已知且詳述於 下列試驗段中。 依據另一具體例，本發明提供一種組合物，包括上述本 發明化合物或其醫藥上可接受性鹽及醫藥上可接受性載 劑。 若利用本發明化合物之醫藥上可接受性鹽於該等組合物 中，則該等鹽較好衍生自無機或有機酸及鹼。該酸鹽包含 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------IT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -58·
1275586 A7 B7 五、發明說明（56 ) 下列：乙酸鹽、己酸鹽、褐藻酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲 酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氳鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦續酸鹽、環戊虎丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基 硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸 鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫 磷酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺 酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸 鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三 甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸 鹽、甲苯磺酸鹽及^ 烷酸鹽。鹼鹽包含銨鹽、鹼金屬鹽 如鈉及鉀鹽、鹼土金屬鹽如鈣及鎂鹽、有機鹼之鹽如二環 己基胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺、及與胺基酸之鹽如精胺酸 鹽、離胺酸鹽等。 又’含鹼性氮之基可藉如低級烷基_化物（如曱基、乙 基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物）、硫酸二烷 醋（如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長鏈鹵化 物（如癸基、月桂基、肉苴蔻基及硬脂基氯化物、溴化物 及碘化物）、芳烷基齒化物（如苯甲基及苯乙基溴）等四級 化。因此可得到水及油溶性或可分散性產物。 本發明組合物及方法中所用之化合物亦可藉附註之適當 官能性改質，以提昇選擇性之生物性質。該改質爲本技藝 習知且包含可對既定生物系統（例如血液、淋巴系統、中 樞神經系統）增加生物滲透性、增加口服利用性、增加溶 解度使之可注射投藥、改變代謝及改變分泌速率者。 -59- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •--------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（57 此等組合物中可用之醫藥上可接受性載劑包含（但不限於） 離子父換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人 體血清白蛋白、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山 梨酸_、飽和植物脂肪酸之部分縮水甘油混合物、水、鹽 或％解質如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫卸、氯 化納、鋅鹽、膠體氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶 嗣、纖維素爲主之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚 丙埽酸醋、蠟、聚乙晞-聚氧丙晞嵌段聚合物，聚乙二醇 及羊毛脂。 依據較佳具體例，本發明之組合物係調配爲對哺乳類（較 好人類）投藥之醫藥。 本發明之此醫藥組合物可藉口服、非經腸道、吸入噴 霧、局邵、直腸、鼻内、頰内、陰道或經由植入槽投藥。 本文所用之’’非經腸道”包含皮下、靜脈内、肌肉内、關節 内、滑膜内、囊内、鞘内、肝臟内、病害内及顱内注射或 灌注技術。較好，組合物以口服或靜脈内投藥。 本發明組合物之無菌注射形式可爲水性或油性懸浮液。 該等睡浮亦可依據本技藝已知之技術，使用適當分散劑或 濕潤劑及懸浮劑調配。無菌注射製劑亦可爲在無毒非經腸 道可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，例 如在1，3-丁二醇之溶液。可用之可接受載劑及溶劑爲水、 林格氏溶液及等滲氣化鈉溶液。此外，一般使用無菌、固 定之油當作溶劑或懸浮介質。基此目的，可使用包含合成 單-或雙縮水甘油S旨之溫和固定油。脂肪酸如油酸及其甘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — 訂---------線赢 -60-
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、發明說明（58 油酯衍生物可用於注射製劑 /、要其馬天然醫藥上可接受 =、:如橄欖油或萬麻油，尤其是其聚氧乙基化變體。該 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ::…戈懸序液亦可含長鏈醇類稀釋劑或分散劑，如羧 甲基纖維素或-般用在調配包含乳液或懸浮液之醫藥可接 ㈣形之類似絲劑。醫藥上可接受之固體、液體或其他 劑型i貝用〈其他慣用之界面活性劑如吐溫(Tw⑽)、史班 (Span)及其他乳化劑或生物利用性增強劑亦可用於調配目 的。本發明〈醫藥組合物可以任何口服可接受劑型經口投 藥，包含（但不限於）膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在 口：使用錠劑之例中，慣用之載劑包含乳糖及玉米澱粉。 f常亦添加潤滑劑如硬脂酸鎂。對膠囊劑型之口服投藥而 言，可用之稀釋劑包含乳糖及乾燥玉米澱粉。當口服應用 需要水性懸浮液時，活性成分與乳化劑及分散劑組合。若 而要，亦可添加某些甜味劑、矯味劑或著色劑。 或者，本發明之醫藥組合物可以直腸投藥之栓劑劑型投 藥。孩等可藉由使藥劑與在室溫爲固態但在直腸溫度下爲 液悲因此可在直腸中融化釋出藥劑之適宜非刺激賦型劑混 合而製備。此種物質包含可可亞油、蜜蠟及聚乙二醇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之醫藥組合物亦可局部投藥，尤其是當治療之標 的物包含藉由局部使用立即可達之區域或器官，包含眼 晴、皮膚或較低腸區之疾病。適當之局部調配物可針對各 此等區域或器官輕易的調配。 車父低腸郅區域之局部應用可依直腸栓劑調配物（見上述） 或適當之灌腸劑調配物進行。亦可使用局部經皮貼片。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I275586 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（明 、對局部應用而言，醫藥組合物亦 一 於—或多種載體之活性成分之適宜\含有懸洋或溶 丙限於一油、礦脂、白礦脂、 外，罄蘊知人此 口物、乳化蠟及水。另 接4t 配成含懸浮或落於-或多種醫藥上可 接又载劑之適當乳液或乳霜。適 醫头上了 礦物从 ,„ <用又載劑包含（但不限於） 碾物，由、山梨糖醇單硬脂酸酯、 蠟、鈐礴A 灰山4故酯60、鯨蠟酯 纖㈣硬脂酸醇、2.辛基十二燒醇、苯甲醇及水。 對眼晴應用而言’醫藥組合物 、 盔茴蹢、仙，， J w风寺冬、pH调印< 微耗浮液，或較好爲含或不含防腐劑（如氣 眼萨r '以寺滲、阳調節之無菌鹽水溶液。或者，對 '應用而言，醫藥組合物可調配成軟膏如礦脂。 本發明醫藥組合物亦可以經鼻氣溶膠或吸入劑投藥。該 ^合物係依據醫藥調配物領域習知之技術製備，且可使用 ^醇或其他適用之防腐劑、提昇生物利用性之吸收促進 劑、氟碳及/或其他習知溶解或分散劑，製備成鹽水 液。 —上述組合物尤其可用於與IL-1調節之疾病、細胞凋亡調 節疾病、發炎疾病、自動免疫疾病、破壞性骨疾病、增殖 I*生疾病、感染疾病、退化疾病、與細胞死亡相關疾病、過 度飲酒疾病、病毒調節疾病、視網膜疾病、葡萄膜炎、發 炎性腹膜炎、骨關節炎、胰炎、氣喘、成人呼吸窘迫症候 群、絲球體性腎炎、風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬 皮症、慢性甲狀腺炎、格雷武氏疾病、自動免疫胃炎、糖 -62- 本紙張尺錢时l®ii^ (CNS)A4^i721〇x 297 公 17 ί!·Ι--------^---------$ Γ凊先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 1275586 A7 B7 五、發明說明（6〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 尿病、自動免疫溶血性貧血、自動免疫嗜中性白血球減少 症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症肌無力、發炎性 腸疾病、科隆氏疾病、乾癬、特硬性皮膚炎、結疤、移植 物對宿主排斥疾病、器官移植排斥、燒著損傷之器官細胞 洞1Γ、骨疏鬆症、白血病及相關疾病、脊髓發育不良徵候 群、多發性骨髓相關骨疾病、急性骨髓白血病、慢性骨髓 白血病遷和性黑癌、卡波西肉瘤、多發性骨髓病、溢血 休克、敗血、敗血性休克、燒傷、謝格連氏病、阿滋海莫 氏病帕金森氏症、予丁頓症、甘迗迪症、pri〇n疾病、心 臟、’、邑血、癲癇、心肌絕血、急性及慢性心臟疾病、心肌梗 塞、充血性心臟衰竭、動脈硬化、冠狀動脈旁通移植、脊 肌萎縮、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化、mv_相關腦 炎、老化、禿髮、由於休克引起之神經損傷、結腸潰瘍、 外傷腦損傷、脊腱損傷、_肝炎、c型肝炎、心型肝炎、 黃熱病、登革熱、或日本腦炎、各種狀態肝疾病、腎疾 病、多囊腎疾病、糾螺旋桿菌相關之胃及十二指腸潰癌 疾病、HIV感染、結核病、及惡質病有關之治療應用。該 化合物及組合物亦可用於治療與冠狀動脈旁通移植相關之 併發！。上述組合物中化合物存在量需足以引起可偵測之 疾病嚴重性降低效果或増加活性及/或細胞洞亡，如實例 所述之任何分析所測量。 依據另-具體例’本發明組合物亦可包括其他治 此藥劑包含(但不限於)血栓溶解劑如組織纖維蛋白溶酶原 活化劑及鏈激酶。當使用第二種藥劑時，第二種藥劑可以 -63- !275586 A7 B7 五、發明說明（61 ) =型或爲與本發明化合物或组合物之單-劑型之—部 4 了而：對Γ:特定病患之特定劑量及治療療程將視各種 因素而疋’包含所用特定化合物活性、年 狀態、性別、食量、投藥時n八、+ * 健康 里仅头時間、分泌速率、藥物組合及户 療醫師之判斷及欲治療特泠 w 口 緊狩疋疾病厫重性。活性成分量亦年 視組合物中存在之特定 成刀川夺 定。 G 口物及右存在又其他治療劑而 、較佳具體財，本發明提供—種治療患有前述疾病之一 •^哺乳類之方法，包括對該哺乳類投與上述醫藥可接受性 組合物。此具體例中，若病患亦投與其他治療劑或卡帕酶 抑制劑’則可於單一劑型中或以另外劑型與本發明化合物 一起輸送。當以分別劑型投藥時，其他卡帕酶抑制劑或藥 劑可在包括本發明化合物之醫藥可接受性組合物投藥之 前、同時或之後投藥。 # ^ 了使本發明更易於了解，下列敘述製備及測試例。該 等實例僅説明目的且非用以限制本發明範圍。 實例28 酵素分析 卡帕酶抑制分析係以重組、純化之人類卡帕酶-1、_3、-7 或-8之氟原基質斷裂爲主。該分析基本上係依Garcia_Caiv〇 等人（J· Biol· Chem. 273 (1998)，32608-32613)所報導相同 之方式’使用對各酵素特異之基質進行。對卡帕酶之基 材爲乙醯基-Tyr-Val-Ala-Asp-胺基-4-甲基香豆素。對卡帕 64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1275586 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（62 ) 酶-3、-7及-8之基質爲乙醯基-Asp-Glu-Val-Asp-胺基-4-甲 基香豆素。 在特定抑制劑濃度kQbs下之酵素去活化之觀察速率係將數 據直接代入Thornberry等人（生物化學33 (1994)，3943-3939) 導出之方程式中，使用非線性最小平方分析電腦程式 (PRISM 2·0; GraphPad軟體）計算。爲得到二次速率常數 kinact，1^〇1)5値對其個另lj抑制劑濃度作圖，接者以電月遂線 歸計算、…値。 表8顯示以上述之方法測定之本發明選用化合物之卡帕 酶· 1活性之抑制作用。 表8卡帕酶-1活性 化合物編號 Kinact (N^S·1) 1A-3 ] 36000 1A-4 40000 1B-1 47000 1C-1 248000 1CM1 419000 1D-1 107000 1E-1 46000 1F-3 115000 1G-1 30700° 表9顯示以上述方法測定本發明選用之化合物之卡帕酶 活性之抑制作用。 |_____ - 65 - 丨本 ϋ中 2l〇 χ 297 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
1275586 A7 B7 五 ---- 發明說明（63 ) 表9卡帕酉每-3活1生 化合物編號 Kinact (M^S'1) 1A-3 51000 1A-4 - 1B-1 24000 1C-1 130000 1C-11 185000 1D-1 67000 1E-1 64000 1F-3 220000 1G-1 420000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表1 0顯示以上述方法測定本發明選用之化合物之卡帕酶 -7及-8活性之抑制作用。 表10卡帕酶-7及-8活性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物編號 卡帕g每:-7 Kinact (M^S*1) 卡帕酶-8 Kinact (M^S'1) 1A-3 - 6750 1A-4 - 13500 1B-1 - 12000 1C-1 26000 27000 1C-11 - 72500 1D-1 - 77000 1E-1 - 13500 1F-3 - 15500 1G-1 147000 68500 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------IT--------- 1275586 A7 B7 五、發明說明（64 ) 實例29 J末梢血管單核細胞(PBMC)混合繁殖之IL-1 分泌之抑制 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 作用 藉卡帕酶-I處理pre-IL-1 /?可使用各種細胞來源於細胞培 養基中測量。得自健康捐贈者之人類PBMC提供可產生介 白素及細胞素對許多類生理刺激劑反應之圖譜之淋巴細胞 及單核細胞之混合繁殖。 實例程序 測試化合物溶於二甲基亞颯（DMSO，Sigma #D-2650)獲 得100 mM原料溶液。此稀釋於由含10%加熱去活化FCS (Gibco BRL # 10099-141)、2 mM L-榖胺醯胺（31§11^，#0-7513)、100U辛青黴素及1〇〇微克/毫升鏈黴素（Sigma #P-7539)之RPMI所構成之完全培養基中。測試溶液最終濃度 範圍以8次連續稀釋自1〇〇 a Μ降至6 nM。測試化合物最高 濃度於分析中相當於0.1% DMSO。 自得自血液銀行使用在Ficoll-Paque白血球分離介質
(Amersham，# 17-1440-02)離心自 Buffy Coats單離人類 PBMC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及於殺菌之96洞平盤（Nunc)中進行細胞分析。各洞含1〇〇微 升細胞懸浮液、lxl05細胞、50微升化合物稀釋液及50微升 LPS (Sigma #L-3012)，終濃度50荅克/毫升。對照組由細 胞+ /-LPS刺激作用及與化合物相同方式稀釋之DMSO連續 稀釋所構成。盤在37°C於5% C02及95%溼度氣氛中培育 16 -18小時。 16-18小時後，使盤在1 〇〇 X g於181離心15分鐘後收取上 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 " ' ---------B7____ 五、發明說明（65 ) 月液及刀析其IL-1 含量。使用Quanhkine套組（R& D系統）依 據製造商之指示進行上清液之成熟IL-1 測量。在陽性對 照組洞中觀察到PBMCs之約6〇(M5〇〇 pg/毫升之成熟江」卢 量〇 泌IL-1 >9之柚剎作用 化合物之抑制效力可以IC5G表示，其爲與陽性對照組比 幸又’於上清液中偵測到5〇%成熟化·^之抑制劑濃度。表U 顯不上述方法測得知本發明選定之化合物之對末梢血液單 核細胞分泌IL-1冷之抑制作用。 化合物編號 Ι〇5〇( β Μ) 1A-3 1A-4 1B -1 1C -1 2.9 1C-11 0.4 1D-1 1E-1 10.0 1F-3 4.0 1G-1 0.6 貫例ϋ 拉-Fas謗發之細胞〉周亡分柄 細胞凋it可藉結合Fas配位體（FasL)至其受體CD95(Fas)上 而身發。CD95爲相關受體族之一類，稱爲死亡受體，其可 經由卡帕酶酵素級聯之活化作用制約細胞中之細胞凋亡。 -68- 本紙張尺度朗中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1275586 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（66 ) 該製程藉結合接合器分子FADD/M0RT-1至CD-95受體-配 位體複合物之胞桨區域而起始。卡帕酶-8接著結合FADD 及變活化，起始涉及下游卡帕酶活化及隨後細胞凋亡之級 聯。細胞凋亡亦可於表現CD95之細胞如Jurkat E6.1 T細胞 淋巴細胞株中，使用抗體而非FasL使細胞表面CD95交聯而 謗發。抗-Fas-謗發之細胞凋亡亦經由卡帕酶-8活化而制 約。此提供細胞爲主分析以篩選抑制卡帕酶-8 -調節之細胞 凋亡路徑之化合物之基礎。 實例程序
Jurkat E6.1細胞於由 RPMI-1640 (Sigma編號）+ 10% 胎牛血 清（Gibco BRL No.10099-141) +2 mM L-榖胺醯胺（Sigma No· G-75 13)構成之完全培養基中。細胞於生長對數相中收取。 100毫升之5-8x105細胞/毫升之細胞移至無菌之Falcon離心 管中及在100xg室溫離心5分鐘。移開上澄液及合併之細胞 粒片再懸浮於25毫升完全培養基中。計數細胞及已完全培 養基調整密度至2xl06細胞/毫升。 測試化合物溶於二甲基亞颯（DMSO)( Sigma No. D-2650) 獲得lOOmM原料溶液。此於完全培養基中稀釋至400//Μ， 接著添加至細胞培養盤之前於96洞盤中連續稀釋。 100微升之細胞懸浮液（2χ106細胞）添加至無菌之96-洞圓 底群集盤（Costar No. 3790)。適當稀釋之50微升化合物溶 液及50微升抗-Fas抗體、終濃度10莕克/毫升之選殖體<311-11 (Kamiya No· MC-060)添加至洞中。對照組設定爲減去 抗體及減去化合物但以DMSO連續稀釋作爲載劑對照組。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1275586 A7 -----------B7___ 五、發明說明（67 ) 盤在37°C於5% 002及95%溼度下培養16-18小時。 使用得自 Boehringer-Mannheim No. 1544 675之細胞死亡 偵測分析藉定量DNA片段而測量細胞之細胞凋亡。培育i 6-18小時後’分析盤在室溫於i〇〇Xg離心5分鐘。移除ι5〇微升 上澄液及以15 0微升新鮮完全培養基置換。接著收取細胞 及於各洞中添加補充於分析套組織200微升溶胞緩衝液。 分散細胞確使完全溶胞及在4°C培育30分鐘。盤接著在 1900 X g離心及上澄液以提供之培養緩衝液稀釋1:2〇。接 著依據提供套組織製造商之指示確實分析1〇〇微升該溶 液。添加最終基質後於SPECTRAmax Plus盤讀取機（分子裝 置）中測量〇D4〇5nm20分鐘。〇D405nn^i化合物濃度繪圖及使 用4個參數適當選擇利用曲線套入程式s〇FTmax Pro (分子 裝置）計算化合物之IC5。値。 表12顯示本發明選擇之化合物於FAS誘發細胞凋亡分析 中之活性結果。 表12.FAS謗發之細胞凋亡分析活性 化合物編號 IC5〇(// M) 1A-3 0.21 1A-4 0.65 1B-1 0.14 1C-1 0.06 1C-11 0.02 1D-1 0.02 1E-1 0.07 1F-3 0.03 1G-1 0.02 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0 尤 -----------------訂---------C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I275586 五 雖然已描述本發明數種具體例，但需了解該基本實例可 經改變而提供利用本發明化合物及方法之其他具體例。因 此，需了解本發明範圍係由申請專利範圍界定而非由實例 之特定具體例界定。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------訂---------

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 127^^626098號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年7月） 申贼娜圍 .κι： d ΙΜ匕合物 公告 本
    其中： R1 為-Η或-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-OOO(R); R為經氯取代之苯基； R2為-C02H或其酯； R3為-H或(^_6直鏈或分枝烷基 A環為：
    67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275586 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍
    Op、 0
    67707-950704.doc · 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    1275586 六、申請專利範圍 67707-950704.doc
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275586 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD
    h3co
    或
    其中 各R4-R6獨立為-Η、R或苯基； R7係-Η或苯基。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為-C02H。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R1為-CH2Y，及 Y為-F或-OOO(R)，其中R為二氯苯基。 4- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1275586 έβ8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 .如申請專利範圍第3項之化合物，其中R3為-H或CN3烷 基。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式IA化合物， R5
    其中R1為-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-OOO(R); R為經氯取代之苯基； R2為-C02H4其酯； R3為-H或CN6直鏈或分枝烷基； 各R4-R6獨立為-H、R或苯基； R7係-Η或苯基。 6 .如申請專利範圍第5項之化合物，其中 R1 為-CH2Y ; Y為-F ; R2為-C02H ; R3為-Η或Cw烷基； R4為-H或Cw直鏈或分枝烷基； R5為-H ;及 R6及R7獨立為-H或苯基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式IB化合物： 67707-950704.doc - 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A BCD 1275586 申請專利範園
    R1 其中R1為-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-0C=0(R); R為經氯取代之苯基； R2為-C02H4其酯； R3為-H或(^_6直鏈或分枝烷基； R6及R7各為-H。 8 ·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R1為CH2Y，及Y 為F ; R2為-C02H ;及R3為-H或Cu烷基。 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式1C化合物： R5
    R2
    R1 其中R1為-H或-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-0C=0(R) R為經氯取代之苯基； R2為-(：0211或其酯； -6 - 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1275586 έ88 C8 D8 、申請專利祀圍 R3為-Η或Cw直鏈或分枝烷基； R4為-H ;及 介於X2(R5)及C(R4)間之鍵係雙键，且： X2為N及R5不存在，或 X2為C及R5為-H ;或 介於X2(R5)及C(R4)間之鍵係單鍵，且： X2為CH及R5為·Η。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中： R1 為-CH2Y ; Y為-F或-0C=0(R); R為二氯苯基； R2為-C02H ; R3為-Η或Cw烷基。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式ID化合物：
    ID 其中R1為-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-0C=0(R); R為經氯取代之苯基； R2為-C02H*其酯； R3為直鏈或分枝烷基； 67707-950704.doc - 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 1275586 六、申請專利範園 R4為-Η ; R7係氯芊基。 12·如申請專利範圍第丨丨項之化合物，其中： R1 為-CH2Y ; Y為-F ; R2為-C02H ; R3為·Η。 13·如申請專利範圍第i項之化合物，其係為式m化合物··
    其中R1為或-CH2Y ; Y為 F、-OR、-SR或-0C=0(R); R為經氯取代之苯基； R2為-co2H4其酯； R3為-H或Ci_6直鏈或分枝烷基； R4為-H ; X2為CH且R5為-H或X2為N且R5為不存在；及 該稠合環為嘧吩基或吡啶基，其限制條件為$ χ 為CH且R5為-Η時，該稠合環不為噻吩基。 14.如申請專利範圍第13項之化合物，其中·· -8-
    裝 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）_ 〜 ------— 1275586 Ss8 C8 D8 六、申請專利範圍 R1 為-CH2Y ; Y為-F ; R2為-C02H ;及 R3為-H。 15.如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式IF化合物：
    Y為-F、-OR、-SR或-0C=0(R); R為經氯取代之苯基； R2為-C02H或其酯； R3為-H或CN6直鏈或分枝烷基； R4 為-H2 或=0。 16. 如申請專利範圍第15項之化合物，其中： R1 為-CH2Y ; Y為-F ; R2為-C02H ;及 R3為-Η* Cw烷基。 17, 如申請專利範圍第1項之化合物，其係為式IG化合物： 67707-950704.doc - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
    裝 訂 A8 B8 C8 D8 ^YR4〇 rR2 ϊΥκΫ 1275586 六、申請專利範圍 R6， R7 一 IG 其中R1為-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-0C=0(R); R為經氯取代之苯基； R2為-(：0211或其酯； R3為-HSC^直鏈或分枝烷基； R4、R6 及 R7 各為-H。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其中： R1 為-CH2Y ; Y為-F ; R2為-C02H ;及 R3為-Cw烷基。 19. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：
    裝 實例1
    -10- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1275586
    本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1275586
    本紙浪尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
    裝 S 1275586
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1275586 六、申請專利範圍 8 8 8 8 A B c D
    4 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1275586
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐)
    裝 1275586 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 實例24
    實例25 實例26
    20. —種用於抑制卡帕酶活性之醫藥組合物，其包括：a) 如申請專利範圍第1 -19項任一項之化合物；及b)醫藥上 可接受性載體、稀釋劑或載劑。 21. —種用以治療或預防病患之選自IL-1調節之疾病、細胞 凋亡調節疾病、發炎疾病、自動免疫疾病、破壞性骨 疾病、增殖性疾病、感染疾病、退化疾病、與細胞死 -16- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1275586 申請專利範園 亡相關疾病、過度飲酒疾病、病毒調節疾病、視網膜 疾病、葡萄膜炎、發炎性腹膜炎、骨關節炎、胰炎、 氣喘、成人呼吸窘迫症候群、絲球體性腎炎、風濕性 關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、慢性甲狀腺炎、 格雷武氏疾病、自動免疫胃炎、糖尿病、自動免疫溶 血性貧血、自動免疫嗜中性白血球減少症、血小板減 少症、慢性活性肝炎、重症肌無力、發炎性腸疾病、 科隆氏疾病、乾癬、特硬性皮膚炎、結疤、移植物對 宿主排斥疾病、器官移植排斥、燒著損傷之器官細胞 凋亡、骨疏鬆症、白血病及相關疾病、脊髓發育不良 徵候群、多發性骨髓相關骨疾病、急性骨髓白血病、 慢性骨髓白血病、遷移性黑癌、卡波西肉瘤、多發性 骨髓病、溢血休克、敗血、敗血性休克、燒傷、謝格 連氏病、阿滋海莫氏病、帕金森氏症、亨丁頓症、甘 通迪症、prion疾病、心臟絕血、癲癇、心肌絕血、魚 性及慢性心臟疾病、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、動 脈硬化、冠狀動脈旁通移植、脊肌萎縮、肌萎縮性側 索硬化、多發性硬化、HIV-相關腦炎、老化、先髮、 由於休克引起之神經損傷、結腸潰瘍、外傷腦損傷、 脊腱損傷、B型肝炎、C型肝炎、G-型肝炎、黃熱病、 登革熱、或日本腦炎、各種狀態肝疾病、腎疾病、多 囊腎疾病、幽門螺旋桿菌相關之胃及十二指腸潰癌疾 病、HIV感染、結核病、及惡質病之醫藥組合物，其包 括如申請專利範圍第1 -19項任一項之化合物。 -17- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）.' ----- I275586
    22·如申請專利範圍第21項之醫藥組合物，其中疾病為細 =凋亡調節疾病、發炎疾病、自動免疫疾病、破壞性 巧疾病、增殖性疾病、感染疾病、退化疾病、與細胞 死τ相關疾病、過度飲酒疾病、病毒調節疾病、發炎 性腹膜炎、絲球體性腎炎、糖尿病、自動免疫溶血性 貧血、自動免疫嗜中性白血球減少症、血小板減少 2、慢性活性肝炎、結疤、移植物對宿主排斥疾病、 器έ移植排斥、燒著損傷之器官細胞凋亡、骨疏鬆 症、白血病及相關疾病、脊髓發育不良徵候群、遷移 性黑癌、溢血休克、敗血、敗血性休克、燒傷、謝格 連氏病、阿滋海莫氏病、帕金森氏症、亨丁頓症、甘 迺迪症、ρη〇η疾病、心臟絕血、癲癇、心肌絕血、急 f生及悛性心臟疾病、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、動 脈硬化、冠狀動脈旁通移植、脊肌萎縮、肌萎縮性側 索硬化、多發性硬化、HIV_相關腦炎、老化、売髮、 由於休克引起之神經損傷、外傷腦損傷、脊腱損傷、Β 型肝炎、C型肝炎、G-型肝炎、各種狀態肝疾病、腎疾 2、多囊腎疾病、幽門螺旋桿菌相關之胃及十二指腸 潰瘍疾病、HIV感染、結核病或惡質病。 23. —種抑制病患中卡帕酶調節功能之醫藥組合物，其包 括如申請專利範圍第項任一項之化合物。 24· —種減少病患tIGIF4lFN_T產生之醫藥組合物，其 包括如申凊專利範圍弟1 -19項任一項之化合物。 25·如申請專利範圍第丨_19項任一項之化合物，其中該化 -18- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公茇) 1275586 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合物係用以治療與冠狀動脈旁通移植相關之併發症。 26. 如申請專利範圍第1_19項任一項之化合物，其中該化 合物係用以保存細胞之方法，該方法包括使細胞泡浴 於該化合物或其醫藥上可接受性衍生物之溶液中。 27. 如中請專利範圍第項任一項之化合物，1中該化 合物或其醫藥上可接受性衍生物係用於器官移植或保 存血液產品者。 其中該化 28·如申請專利範圍第^9項任一項之化合物 合物係使用作為治療癌症之免疫治療成分者 係與其他 裝 29. 如申請專利範圍第項任一項之化合物 治療劑一起投藥者。 30. —種製備下式I化合物之方法，
    該方法包括下列步驟： (a)提供式Π之酸或酸衍生物：
    -19- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) A8 B8 C8 D8 1275586 六、申請專利範園 (b)使II與式4之胺基醇或胺基酮偶合，獲得式III中 間物：
    III
    裝 :及 (c)使中間物III轉化成化合物I，其中Y2為Η或有機 基；Ζ為=0或0Η ; 其中： R1 為-Η或-CH2Y ; Y為-F、-OR、-SR或-0C=0(R); R為經氯取代之苯基； R2為-C02H或其酯； R3為-H或Ci_6直鏈或分枝烷基； A環為： R5
    R4 -20- 67707-950704.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1275586 έβ C8 D8
    1275586
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1275586
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐）
    裝 1275586 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園 各R4-R6獨立為- Η、R或苯基； R7係-Η或苯基。 31. —種式ΙΙΑ或ΙΙΒ之化合物，
    其中Υ2為Η或Ci_6烷基； R3為Cw烷基； IIA之嘧啶酮環上之各可取代碳係獨立被-H、Cw烷 基、-苯基或-OR取代；其中 R為Cw烷基。 32.如申請專利範圍第31項之化合物，其中丫2為_^[或(31.4烷 基0 -24- 67707-950704.doc 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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