TWI404703B - Ｍｅｋ之雜環抑制劑及其使用方法 - Google Patents

Ｍｅｋ之雜環抑制劑及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI404703B
TWI404703B TW093135622A TW93135622A TWI404703B TW I404703 B TWI404703 B TW I404703B TW 093135622 A TW093135622 A TW 093135622A TW 93135622 A TW93135622 A TW 93135622A TW I404703 B TWI404703 B TW I404703B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
carboxylic acid
bromo
heteroaryl
Prior art date
Application number
TW093135622A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200526582A (en
Inventor
Eli Wallace
Jeongbob Seo
Joseph P Lyssikatos
Allison Marlow
Hong Woon Yang
Jim Blake
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of TW200526582A publication Critical patent/TW200526582A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI404703B publication Critical patent/TWI404703B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

MEK之雜環抑制劑及其使用方法
此申請案擁有美國暫時申請案編號60/523，270(申請日，11月19日，2003年)的利益，在此將其整份併入本申請案作為參考。
本發明的背景 1.本發明的領域
本發明是有關於一系列新穎的雜環化合物，其可有效於治療哺乳動物的過度增殖疾病(例如，癌症及發炎)。本發明也有關於利用該等化合物以治療哺乳動物(特別是人類)的過度增殖疾病之方法，本發明也有關於包含該等化合物的醫藥組成物。
 2.先前技藝之說明
通過生長因子受體及蛋白質激酶的細胞訊息傳遞，是細胞生長、增殖及分化的重要調控子。在正常的細胞生長中，經由受體活化(也就是PDGF或EGF及其他)的生長因子會活化MAP激酶途徑。一種涉及正常及不受抑制的細胞生長之最重要及最熟知的MAP激酶途徑是Ras/Raf激酶途徑。活化之GTP-結合的Ras可導致Raf激酶的活化及間接磷酸化。然後Raf可在兩個絲胺酸殘基上將MEK1及2磷酸化(MEK1的S218及S222，以及MEK2的S222及S226)(Ahn等人，Meth.in Enzymol .332 ：417-431(2001))。活化的MEK可接著磷酸化其僅知的基質MAP激酶：ERK1 及2。藉由MEK的ERK磷酸化，對於ERK1是發生在Y204及T202，以及對於ERK2是發生在Y185及Y183(Ahn等人，Meth.in Enzymol .332 ：417-431(2001))。磷酸化的ERK會二聚體化，然後改變位置到其累積的細胞核(Khokhlatchev等人，Cell 93 ：305-315(1998))。在細胞核中，ERK涉及許多重要的細胞功能，包括但並不限於，細胞核運輸、訊息傳導、DNA修復、核體組合及改變位置、以及mRNA加工及轉譯(Ahn等人，Mole.Cell 6 ：1343-1354(2000))。總之，將細胞以生長因子處理會導致ERK1及2的活化，其可導致增殖以及部份例子的分化(Lewis等人，Adv.Cancer Res .74 ：49-139(1998))。
在增殖疾病中，涉及ERK激酶途徑的生長因子受體、下游的訊息傳遞蛋白質或蛋白質激酶之基因突變及/或大量表現，會導致不受抑制的細胞增殖，並且最終導致腫瘤的形成。例如，某些癌症包含可導致這個途徑的連續活化之突變，係由於生長因子的連續產生所致。其他的突變可導致活化的GTP-結合Ras複合體的去活性之缺陷，再次導致MAP激酶途徑的活化。Ras之突變的、致癌的形式是在50%結腸癌及大於90%胰臟癌以及許多其他類型的癌症中被發現(Kohl等人，Science 260 ：1834-1837(1993))。近來，bRaf突變已在超過60%的惡性黑色素瘤中被鑑定(Davies H.等人，Nature 417 ：949-954(2002))。在bRaf中的這些突變導致構成性活性的MAP激酶系列反應。初級腫瘤樣本及細胞株的研究也已顯示在胰臟癌、結腸癌、肺 癌、卵巢癌及腎臟癌中的構成性或過量活化之MAP激酶途徑(Hoshino R.等人，Oncogene 18 ：813-822(1999))。因此，在癌症及導源於遺傳突變的過量活化之MAP激酶途徑間，有強烈的關連性。
由於構成性或過量活化之MAP激酶系列反應在細胞增殖及分化中扮演重要的角色，因此，這個途徑的抑制咸信是有利於過度增殖疾病。MEK在這個途徑中是關鍵角色，因為它是Ras及Raf的下游。此外，它也是有吸引力的治療標的，因為僅知的MEK磷酸化基質是MAP激酶：ERK1及2。MEK的抑制已在許多研究中顯示可具有潛在的治療優勢。例如，MEK的小分子抑制劑已顯示可在裸鼠異種皮移植中抑制人類腫瘤的生長(Sebolt-Leopold等人，Nature Medicine 5 (7)：810-816(1999)；Trachet等人，AACR，2002年4月6-10日，海報編號5426；TecleH.，IBC第2屆蛋白質激酶國際研討會，2002年9月9-10日)、阻斷動物靜的痛覺超敏(WO 01/05390，2001年1月25日公告)以及抑制急性骨髓白血病細胞的生長(Milella等人，J.Clin.Invest .108 (6)：851-859(2001))。
MEK的小分子抑制劑已有揭露，包括美國專利申請編號2003/0232869，2004/0116710，及2003/0216460，及美國專利申請編號10/654，580及10/929，295，每一個在此都併入本發明作為參考。在過去數年中，至少15篇專利申請案已有顯示：美國專利第5，525，625號；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO 00/41505；WO 00/42002；WO 00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO 01/68619；WO 02/06213；WO 03/077914；和WO 03/077855。
 發明概要
本發明提供新穎的雜環化合物及其醫藥上可接受的鹽及前藥，可有效於治療過度增殖疾病。特別地，本發明的一種形態是有關於可作為MEK抑制劑之式I-V 化合物。
因此，本發明提供式I-V的化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中：X是N或CR10 ；Y是NR3 ，O，S，S(O)，S(O)2 ，C(O)或CH2 ；R1 ，R2 ，R8 ，和R9 分別是氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11 ，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳 基，-O(CR4 R5 )m -雜環基或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步由一個或多個選自下述的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R7 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ， -OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步由一個或多個選自下述的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R3 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，或R3 和R4 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員 碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R4 和R5 分別是氫或C1 -C6 烷基，或R4 和R5 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳環，雜芳基和雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R6 是三氟甲基，C1 -C10 烷基，C3 -C10 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基， 硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；其中在式I 和V 中，R10 是氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳基，-O(CR4 R5 )m -雜環基或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ， -NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選自下述的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；及其中在式II 和IV 中，每一個R10 分別是氫，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，--SO2 NR3 R4 ，-C(O)NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，--NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選自下列的 基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R11 ，R12 和R13 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基，和R14 是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基；或R11 ，R12 ，R13 或R14 中的任何二個一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；W是雜芳基，雜環基，-C(O)OR3 ，-C(O)NR3 R4 ，-C(O)NR4 OR3 ，-C(O)R4 OR3 ，-C(O)NR4 SO2 R3 ，-C(O)(C3 -C10 環烷基)，-C(O)(C1 -C10 烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(雜芳基)，-C(O)(雜環基)或CR3 OR3 其中該雜芳基，雜環基，-C(O)OR3 ，-C-(O)NR3 R4 ，-C(O)NR4 OR3 ，-C(O)R4 OR3 ，-C(O)NR4 SO2 R3 ，-C(O)(C3 -C10 環烷基)，-C(O)(C1 -C10 烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(雜芳基)，-C(O)(雜環基)和CR3 OR3 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，-NR3 R4 ，-OR3 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，環烷基和雜環烷基，其中該C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔 基，環烷基和雜環烷基中的任一個是選擇性經1或多個選自下述的基團彼此不相關地取代的：-NR3 R4 和-OR3 ；m是0，1，2，3，4或5；和j是0，1或2。
在另一範疇中，本發明提供一種抑制MEK的組成物，包括一個或多個式I-V 化合物。
本發明也有關於式I-V 化合物之醫藥上可接受的前藥、醫藥活性的代謝物以及醫藥上可接受的鹽。本發明也說明製造式I-V 化合物之方法。
本發明的另一形態係提供利用本發明的化合物以治療MEK所調節的疾病或醫學症狀之法。例如，本發明提供一種治療哺乳動物的過度增殖疾病或發炎症狀之方法，包括將一種或多種式I-V 的化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥，以足夠治療該過度增殖疾病的量而投予該哺乳動物。
在另一形態中，本發明提供治療或預防MEK調節的疾病，包括將醫藥組成物，其包括式I-V 的化合物或其醫藥上可接受的鹽或活體內可切割的前藥，以足夠治療或預防該MEK調節的疾病的量而投予有需要的人類或動物。
本發明的化合物更可併用其他已知的治療劑而有利地使用。
本發明也有關於醫藥組成物，其包括有效量之選自式I-V 的化合物或其醫藥上可接受的前藥、醫藥活性的代謝物或醫藥上可接受的鹽。
本發明的的另一形態是關於式I ，式II ，式III ，式IV 或式V 化合物製備醫療或預防溫血動物MEK調和的疾病或治療狀況藥物的應用，較佳地是哺乳動物，更佳地是人類。更特別地，本發明包括使用本發明的化合物製備治療或預防哺乳動物過度增殖或發炎的藥物。
本發明的其他優點及新穎特徵，一部份將於後續的說明中提出，以及一部份對於熟悉於此技藝者在檢視以下的說明書後將是顯而易見的，或可藉由本發明的實施而得知。本發明的優點可藉由附屬申請專利範圍所特別指出的工具、組合、組成及方法而理解及獲得。
圖示之簡單說明
納入此處並形成說明書一部份的附隨圖示，說明本發明之非限制性的具體實例，並且與發明說明一起用於解釋本發明的原理。
在圖示中：
圖1顯示一種合成化合物5-7的反應機制。
圖2顯示一種合成化合物7和11的反應機制。
圖3顯示一種合成化合物14和15的反應機制。
圖4顯示一種合成化合物16的反應機制。
圖5顯示一種合成化合物18-23的反應機制。
圖6顯示一種合成化合物25-27的反應機制。
圖7顯示一種合成化合物33的反應機制。
圖8顯示一種合成化合物34-36的反應機制。
圖9顯示一種合成化合物40的反應機制。
圖10顯示一種合成化合物42-46的反應機制。
圖11顯示一種合成化合物47的反應機制。
圖12顯示一種合成化合物48的反應機制。
圖13顯示一種合成化合物49的反應機制。
圖14顯示一種合成化合物51的反應機制。
圖15顯示一種合成化合物54-57的反應機制。
圖16顯示一種合成化合物54和56的反應機制。
圖17顯示另一種合成化合物54-57的反應機制。
圖18顯示一種合成化合物54和60的反應機制。
圖19顯示一種合成化合物62-64的反應機制。
圖20顯示一種合成化合物63的反應機制。
圖21顯示一種合成化合物61和66的反應機制。
圖22顯示另一種合成化合物61的反應機制。
圖23顯示一種合成化合物65的反應機制。
圖24顯示一種合成化合物65和70的反應機制。
圖25顯示另一種合成化合物65的反應機制。
圖26顯示另一種合成化合物65的反應機制。
圖27顯示另一種合成化合物65的反應機制。
圖28顯示另一種合成化合物61的反應機制。
圖29顯示一種合成化合物80的反應機制。
圖30顯示一種合成化合物81和82的反應機制。
圖31顯示一種合成化合物83和84的反應機制。
圖32顯示一種合成化合物85的反應機制。
圖33顯示一種合成化合物86-91的反應機制。
圖34顯示一種合成化合物92和93的反應機制。
本發明的詳細說明
本發明式I-V 的化合物及其醫藥上可接受的鹽及前藥物，是有效於治療過度增殖疾病。特別地，本發明的一個範疇是有關於可作為MEK抑制劑的式I-V 化合物。一般而言，本發明的一個範疇是有關於具有通式I 的化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中：X是N或CR10 ；Y是NR3 ，O，S，S(O)，S(O)2 ，C(O)或CH2 ；R1 ，R2 ，R8 ，R9 和R10 分別是氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳 基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳基，-O(CR4 R5 )m -雜環基或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R7 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，二氟甲氧基， 三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可進一步經一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R3 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯或一胺基酸基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基， 或R3 和R4 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R4 和R5 分別是氫或C1 -C6 烷基，或R4 和R5 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳環，雜芳基和雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R6 是三氟甲基，C1 -C10 烷基，C3 -C10 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前 提是其不是在芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R11 ，R12 和R13 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基，和R14 是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基；或R11 ，R12 ，R13 或R14 中的任二個一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；W是雜芳基，雜環基，-C(O)OR3 ，-C(O)NR3 R4 ，-C(O)NR4 OR3 ，-C(O)R4 OR3 ，-C(O)NR4 SO2 R3 ，-C(O)(C3 -C10 環烷基)，-C(O)(C1 -C10 烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(雜芳基)，-C(O)(雜環基)或CR3 OR3 ，其中該雜芳基，雜環基，-C(O)OR3 ，-C(O)NR3 R4 ，-C(O)NR4 OR3 ，-C(O)R4 OR3 ，-C(O)NR4 SO2 R3 ，-C(O)(C3 -C10 環烷基)，-C(O)(C1 -C10 烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(雜芳基)，-C(O)(雜環基)和CR3 OR3 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，-NR3 R4 ，-OR3 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，環烷基和雜環烷基，其中該C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，環烷基和雜環烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：-NR3 R4 和-OR3 ；m是0，1，2，3，4或5；和j是0，1或2。
在一具體實例中，W是選自
圖1-3，6，7和10-14顯示合成本發明具有通式I化合物的非限制性實例。
除了通式I的化合物外，本發明進一步包括式II化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中：R1 ，R2 ，R8 和R9 分別是氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11 ，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳基，-O(CR4 R5 )m -雜環基或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基， 氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R7 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；每一個R10 分別是氫，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)NR3 R4 ， C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，--NR5 C(O)NR3 R4 ，--NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R3 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基 彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，或R3 和R4 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R4 和R5 分別是氫或C1 -C6 烷基，或R4 和R5 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳環，雜芳基和雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ， -OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R6 是三氟甲基，C1 -C10 烷基，C3 -C10 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R11 ，R12 和R13 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基，和R14 是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基；或R11 ，R12 ，R13 或R14 中的任何二個一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基； m是0，1，2，3，4或5；n是1或2；及j是0，1或2。
圖5顯示合成本發明通式II化合物的非限制性實例。
在另一具體實例中，本發明關於一種通式III 的化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中：R1 ，R2 ，R8 和每一個R9 分別是氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11 ，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳基，-O(CR4 R5 )m -雜環基 或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R7 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ， C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R3 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基， 或R3 和R4 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R4 和R5 分別是氫或C1 -C6 烷基，或R4 和R5 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳環，雜芳基和雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R6 是三氟甲基，C1 -C10 烷基，C3 -C10 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個 或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R11 ，R12 和R13 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基，和R14 是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基；或R11 ，R12 ，R13 或R14 中的任何二個一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；m是0，1，2，3，4或5；和j是0，1或2。
圖8和9顯示合成具有通式III之本發明化合物的非限制性實例。
在另一具體實例中，本發明關於通式IV 化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中：R1 ，R2 ，R8 和R9 分別是氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11 ，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳基，-O(CR4 R5 )m -雜環基或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ， -OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；每一個R7 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷 基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；每一個R10 分別是氫，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R3 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷 基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，或R3 和R4 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R4 和R5 分別是氫或C1 -C6 烷基，或R4 和R5 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳環，雜芳基和雜環 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R6 是三氟甲基，C1 -C10 烷基，C3 -C10 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R11 ，R12 和R13 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基，和R14 是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基；或R11 ，R12 ，R13 或R14 中的任何二個一起和其所鍵結 的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；m是0，1，2，3，4或5；和j是0，1或2。
圖5顯示合成具有通式IV之本發明化合物的非限制性實例。
在另一具體實例中，本發明關於一種通式V 的化合物：
及其藥學上可接受的鹽類，前藥和溶劑化物，其中：X是N或CR10 ；R1 ，R2 ，R8 ，R9 和R10 分別是氫，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-SR11 ，-OR3 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-OC(O)R3 ，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，-S(O)j (C1 -C6 烷基)，-S(O)j (CR4 R5 )m -芳基， 芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，-O(CR4 R5 )m -芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -芳基，-O(CR4 R5 )m -雜芳基，-NR4 (CR4 R5 )m -雜芳基，-O(CR4 R5 )m -雜環基或-NR4 (CR4 R5 )m -雜環基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ，-OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R7 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的： 側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，和其中該芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基環可是進一步由一個或多個選自下列的基團取代的：鹵素，羥基，氰基，硝基，疊氮基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，C1 -C4 烷基，C2 -C4 烯基，C2 -C4 炔基，C3 -C6 環烷基，C3 -C6 雜環烷基，NR3 R4 和OR3 ；R3 是氫，三氟甲基，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，C3 -C10 環烷基，C3 -C10 環烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，雜環基烷基，磷酸酯或一胺基酸基團，其中該烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ， -OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，或R3 和R4 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該碳環，雜芳基或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R4 和R5 分別是氫或C1 -C6 烷基，或R4 和R5 一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基或該碳環，雜芳基和雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基， 雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R6 是三氟甲基，C1 -C10 烷基，C3 -C10 環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基或雜環基烷基，其中該烷基，環烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，雜環基和雜環基烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：側氧基(但其前提是其不是在一芳基或雜芳基上取代的)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR11 SO2 R14 ，-SO2 NR11 R12 ，-C(O)R11 ，C(O)OR11 ，-OC(O)R11 ，-NR11 C(O)OR14 ，-NR11 C(O)R12 ，-C(O)NR11 R12 ，-SR11 ，-S(O)R14 ，-SO2 R14 ，-NR11 R12 ，-NR11 C(O)NR12 R13 ，-NR11 C(NCN)NR12 R13 ，-OR11 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；R11 ，R12 和R13 分別是氫，低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基，和R14 是低級烷基，低級烯基，芳基和芳基烷基；或R11 ，R12 ，R13 或R14 中的任何二個一起和其所鍵結的原子形成一4至10員碳環，雜芳基或雜環，其中該烷基，烯基，芳基，芳基烷基碳環，雜芳基環或雜環中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基；W是雜芳基，雜環基，-C(O)OR3 ，-C(O)NR3 R4 ， -C(O)NR4 OR3 ，-C(O)R4 OR3 ，-C(O)NR4 SO2 R3 ，-C(O)(C3 -C10 環烷基)，-C(O)(C1 -C10 烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(雜芳基)，-C(O)(雜環基)或CR3 OR3 ，其中該雜芳基，雜環基，-C(O)OR3 ，-C(O)NR3 R4 ，-C(O)NR4 OR3 ，-C(O)R4 OR3 ，-C(O)NR4 SO2 R3 ，-C(O)(C3 -C10 環烷基)，-C(O)(C1 -C10 烷基)，-C(O)(芳基)，-C(O)(雜芳基)，-C(O)(雜環基)和CR3 OR3 中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：鹵素，氰基，硝基，疊氮基，-NR3 R4 ，-OR3 ，C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，環烷基和雜環烷基，其中該C1 -C10 烷基，C2 -C10 烯基，C2 -C10 炔基，環烷基和雜環烷基中的任一個是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的：-NR3 R4 和-OR3 ；假使當X是CH時，W不能是C(O)芳基或C(O)雜芳基；假使當X是CH，W是C(O)OR3 和R9 是F時，R7 不能是H；m是0，1，2，3，4或5；和j是0，1或2。
圖15-34顯示合成具有通式V之本發明化合物之非限制性實例。
在此所使用的"C1 -C10 烷基"，"烷基"和"低級烷基"等名詞代表一飽和直鏈或含支鏈的單價烴基，具有1至10個碳原子，其中烷基可是選擇性的經一個或多個選自下述的取代基彼此互不相關地取代的。烷基的例子包括(但非限制性的)甲基，乙基，n-丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二-丁 基，第三-丁基，戊基，異戊基，新戊基，第三-戊基，己基，2-己基，3-己基，3-甲基戊基，庚基，辛基，和類似物。
"C2 -C10 烯基"，"低級烯基"和"烯基"等名詞名代表直鏈或含支鏈的單價烴基，具有2至10個碳原子和至少一個雙鍵，且包括(但非阻制性的)乙烯基，丙烯基，1-丁-3-烯基，1-戊-3-烯基，1-己-5-烯基和類似物，其中烯基部份可是選擇性的經一個或多個此處所述的取代基彼此互不相關地取代的，和包括具有"順式"和"反式"構型，或者，"E"和"Z"構型的基團。
"C2 -C10 炔基"，"低級炔基"和"炔基"等名詞代表含有2至12個碳原子及至少一三鍵之直鏈或含支鏈的單價烴基。例子包括(但非限制性的)乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔-2-基和類似物，其中該炔基可是選擇性且互不相關地經一個或多個此處所述的取代基取代的。
"烯丙基"一詞代表一具有式RC=CHCHR的基團，其中R是烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，或任何此處所定義的取代基，其中該烯丙基可是選擇性且互不相關地經一個或多個此處所描述的取代基取代的。
名詞“碳環”、“碳環基”、“環烷基”或“C3 -C10 環烷基”是指具有3至10個碳原子的飽和或部份不飽和環狀烴基。名詞“環烷基”包括單環及多環(例如，二環及三環)的環烷基結構，其中多環結構視需要包括飽和或部份不飽和的環烷基，其稠合至飽和或部份不飽和的環烷基或雜環烷基環或芳基或雜芳基環。環烷基族群的例子包 括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及類似物。環烷基可視需要在一個或多個可取代的位置以各種基團而獨立取代。例如，這樣的環烷基可視需要以下列基團而取代，例如，C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、單(C1 -C6 )烷胺基、二(C1 -C6 )烷胺基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、胺基(C1 -C6 )烷基、單(C1 -C6 )烷胺基(C1 -C6 )烷基或二(C1 -C6 )烷胺基(C1 -C6 )烷基。
名詞“雜烷基”是指1至12個碳原子的飽和直鏈或支鏈單價烴基，其中至少一個碳原子是以選自N、O或S的雜原子所取代，以及其中基團可以是碳基團或雜原子基團(也就是，雜原子可出現在基團的中間或末端)。雜烷基可視需要以一個或多個此處說明的取代基而獨立取代。名詞“雜烷基”包括烷氧基及雜烷氧基。
名詞“雜環烷基”、“雜環”或“雜環基”是指3至8個環原子的飽和或部份不飽和碳環基，其中至少一個環原子是選自氮、氧或硫的雜原子，而其餘的環原子是碳，其中一個或多個環原子可視需要以一個或多個此處說明的取代基而獨立取代。基團可以是碳基團或雜原子基團。此名詞更包括稠環系統，其包括稠合至芳香族的雜環。“雜環烷基”也包括雜環基團與芳香環或雜芳香環稠合的基團。雜環烷基環的例子包括，但並不限於，吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫硫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻烷 基、哌嗪基、高哌嗪基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫化三亞甲基、高哌啶基、氧雜環丙烷基、硫化環丙烷基、氧雜吖庚因基、二吖庚因基、硫吖庚因基、1，2，3，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二烷基、吡唑啉基、二噻嗯基、二硫醇烷基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啉基咪唑啉基、咪唑啉基、3-氮雜二環[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環[4.1.0]庚烷基、氮雜二環[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基及喹嗪基。螺分子部份也包括在這個定義的範疇之內。如同衍生自以上所列的基團，在可能的情況下，上述基團可以是C-連結的或N-連結的。例如，衍生自吡咯的基團可以是吡咯-1-基(N-連結的)或吡咯-3-基(C-連結的)。此外，衍生自咪唑的基團可以是咪唑-1-基(N-連結的)或咪唑-3-基(C-連結的)。雜環基其中2個碳原子以氧(=O)分子部份取代的例子是1，1-二氧-硫嗎啉基。此處的雜環基是未取代的，或是如同具體說明的，在一個或多個可取代的位置以各種基團而取代。例如，這樣的雜環基可視需要以下列基團而取代，例如，C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵素、羥基、氰基、硝基、胺基、單(C1 -C6 )烷胺基、二(C1 -C6 )烷胺基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、胺基(C1 -C6 )烷基、單(C1 -C6 )烷胺基(C1 -C6 )烷基或二(C1 -C6 )烷胺基(C1 -C6 )烷基。
名詞“芳基”是指具有單環(例如，苯基)、多環(例如，聯苯基)或其中至少一個是芳香族的多稠環(例如，1， 2，3，4-四氫萘基、萘基)的單價芳香族碳環基，其可視需要以例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、三氟甲基、芳基、雜芳基及羥基而單-、二-或三取代。
名詞“雜芳基”是指5-、6-或7-員環的單價芳香族基團，其包括5-10個原子的稠環系統(其至少一個是芳香族)，包含至少一個以及至多四個選自氮、氧或硫的雜原子。雜芳基的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並苯硫基、苯並噻唑基、苯並唑基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基及呋吡啶基。螺分子部份也包括在這個定義的範疇之內。雜芳基可視需要以例如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、鹵烷基、芳基、雜芳基及羥基而單-、二-或三取代。
名詞“鹵素”包括氟、氯、溴及碘。
名詞“芳烷基”是指烷基分子部份(如上述之定義)，其以一個或多個芳基分子部份(也如上述之定義)而取代。更佳的芳烷基是芳基-C1 -C3 -烷基。例子包括苯甲基、苯乙基以及類似物。
名詞“雜芳烷基”是指烷基分子部份(如上述之定義)，其以雜芳基分子部份(也如上述之定義)而取代。 更佳的雜芳烷基是5-或6-員的雜芳基-C1 -C3 -烷基。例子包括唑基甲基、吡啶乙基以及類似物。
名詞“雜環烷基”是指烷基分子部份(如上述之定義)，其以雜環基分子部份(也如上述之定義)而取代。更佳的雜環基是5-或6-員的雜環基-C1 -C3 -烷基。例子包括四氫吡喃基甲基。
名詞“環烷基烷基”是指烷基分子部份(如上述之定義)，其以環烷基分子部份(也如上述之定義)而取代。更佳的環烷基烷基是5-或6-員的環烷基-C1 -C3 -烷基。例子包括環丙基甲基。
名詞“Me”是指甲基、“Et”是指乙基、“Bu”是指丁基以及“Ac”是指乙醯基。
名詞"胺基酸基團"包括(但非限制性的)20種天然發生的胺基酸，一般以三個字母符號命名，也包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、賴胺素、異賴胺素、3-甲基組胺酸、降纈胺酸、β -丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、同型絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
一般而言，式I-V 化合物的各種分子部份或官能基，可視需要以一個或多個取代基而取代。適合於本發明目的之取代基的例子包括，但並不限於，側氧基(但其前提是其不在芳基或雜芳基上)，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，疊氮基，-NR4 SO2 R6 ，-SO2 NR3 R4 ，-C(O)R3 ，-C(O)OR3 ，-OC(O)R3 ，-NR4 C(O)OR6 ，-NR4 C(O)R3 ，-C(O)NR3 R4 ，-NR3 R4 ，-NR5 C(O)NR3 R4 ，-NR5 C(NCN)NR3 R4 ， -OR3 ，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳基烷基，雜環基，和雜環基烷基，其中R3 ，R4 和R5 是如此處所定義者。
應瞭解的是，當兩個或多個基團連續用於定義連接到結構的取代基時，第一個命名的基團被視為是末端的，以及最後命名的基團被視為是與所討論的結構連接。因此，例如，基團芳烷基是藉由烷基而連接到所討論的結構。
在使用例如(CR4 R5 )m 的名詞之本發明化合物中，R4 及R5 可隨著m大於1的每個重複而改變。例如，當m是2時，名詞(CR4 R5 )m 可等於-CH2 CH2 -或-CH(CH3 )C(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 )-，或落入R4 及R5 定義範疇內的任何數目之相似基團部份。
本發明的化合物可具有一個或多個非對稱中心；這樣的化合物可因此以個別的(R)-或(S)-立體異構物或其混合物而製造。除非有不同的指明，否則在說明書及申請專利範圍中特定化合物的描述及命名，是希望包括其個別的對映異構物、非對映異構物混合物、外消旋物及其他。因此，本發明也包括所有這樣的異構物，包括式I-V 的非對映異構物混合物及純的對映異構物。非對映異構物混合物可根據它們的物理化學差異，藉由在此技藝中之人士所熟知的方法(例如，藉由色層分析法及分化結晶)，而分離成它們個別的非對映異構物。對映異構物可藉由將對映異構物混合物轉換成非對映異構物混合物，藉由與適合的光學活性化合物(例如乙醇)反應、分離非對映異構物以及將個別的非對映異構物轉換(例如水解)成對應之純的對映異構物而分離。測定立體化學及分離立體異構物的方法是在此 技藝中所熟知的(參見“高等有機化學”第四章中的討論，第四版，J.March，John Wiley及Sons，紐約，1992)。
本發明也包括含有式I-V 化合物的醫藥組成物，以及藉由投予本發明的化合物而治療增殖疾病或異常的細胞生長之方法。具有游離胺基、醯胺基、羥基或羧基之本發明化合物，可轉換成醫藥上可接受的前藥。
“醫藥上可接受的前藥”是一種化合物，其可在生理條件下或藉由溶劑分解而轉換成特定化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽。前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或兩個或多個(例如二、三或四個)胺基酸殘基的多肽鏈經由醯胺或酯鍵而共價連結至本發明化合物的游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基包括，但並不限於，通常以三個字母符號所代表的20種天然存在的胺基酸，並且也包括4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、賴胺素、異賴胺素、3-甲基組胺酸、降纈胺酸、β -丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、同型絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。本發明的一種較佳前藥是式I-V 化合物共價連結到磷酸酯殘基。本發明的另一種較佳前藥物是式I-V 化合物共價連結到纈胺酸殘基。
本發明也包括其他類型的前藥。例如，可將游離羧基衍生化為醯胺或烷基酯。在另一實例中，含有游離羥基的本發明化合物可轉化羥基為磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基胺基醋酸酯或磷醯氧基甲氧基羰基而衍生為前藥，如Adv.Drug Del.Rev .19 ：115(1996)中之概述。羥基及胺基的 氨基甲酸酯前藥也包括在內，相同的還有碳酸酯前藥、羥基的磺酸酯及硫酸酯。羥基的衍生化作用也包括在內，如(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可以是烷基酯，視需要以包括但並不限於醚、胺及羧酸官能基取代，或醯基是如上述之胺基酸酯。這個類型的前藥是說明於J.Med.Chem .39 ：10(1996)。更特別的例子包括以下述基團取代醇基的氫原子：像(C1 -C6 )烷醯氧基甲基，1-((C1 -C6 )烷醯氧基)乙基，1-甲基-1-((C1 -C6 )烷醯氧基)乙基，(C1 -C6 )烷氧基羰氧基甲基，N-(C1 -C6 )烷氧基羰基胺基甲基，丁二醯，(C1 -C6 )烷醯基，α-胺基(C1 -C4 )烷醯基，芳基醯基和α-胺基醯基，或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中每一個α-胺基醯基分別是選自天然發生的L-胺基酸，P(O)(OH)2 ，-P(O)(O(C1 -C6 )烷基)2 或糖基(由移去碳水化合物之半乙縮醛的羥基部份所產生的基團)。
游離胺也可衍生化成醯胺、磺醯胺或磷醯胺。例如，前藥能以下述基團之一取代胺基的氫原子所形成：像R-羰基，RO-羰基，NRR'-羰基，其中R和R'互不相關的分別是(C1 -C10 )烷基，(C3 -C7 )環烷基，苯甲基，或R-羰基是一天然α-胺基醯基或天然α.-胺基醯基-天然α-胺基醯基，-C(OH)C(O)OY，其中Y是H，(C1 -C6 )烷基或苯甲基，-C(OY0 )Y1 ，其中Y0 是(C1 -C4 )烷基和Y1 是(C1 -C6 )烷基，羧基(C1 -C6 )烷基，胺基(C1 -C4 )烷基或單-N-或二-N，N-(C1 -C6 )烷基胺基烷基，-C(Y2 )Y3 ，其中Y2 是H或甲基，和Y3 是單-N-或二-N，N-(C1 -C6 )烷基胺基，嗎啉代，哌啶 -1-基或吡咯烷-1-基。
所有的這些前藥分子部份都可併入到基團中，包括但並不限於，醚、胺及羧酸官能基。
此外，本發明也包括式I-V 化合物之溶劑化物、醫藥上活性的代謝物及醫藥上可接受的鹽。
名詞“溶劑化物”是指分子與一個或多個溶劑分子的聚集物。
“醫藥上活性的代謝物”是特定化合物或其鹽經身體代謝作用所產生的藥學活性產物。一化合物的代謝物可利用在此技藝中已知的例行技術而鑑定，以及它們的活性可利用例如此處所說明的試驗而測定。
化合物的前藥及活性代謝物可利用在此技藝中已知的例行技術而鑑定。各種形式的前藥是在此技藝中已知的。對於該等前藥衍生物的例子，可參見，例如：a)前藥物之設計，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)及酵素學，第42卷，第309-396頁，K.Widder等人編輯(大學出版，1985)；b)藥物設計及開發教科書，Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，第五章，H.Bundgaard撰之“前藥物的設計及應用”，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Adv.Drug Del.Rev .8 ：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，J.Pharm.Sci .77 ：285(1988)；以及e)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull .32 ：692(1984)，其每一篇都特別以引用方式納入本文中。
此處所使用的“醫藥上可接受的鹽”，除非有不同的 指明，否則包括可保留特定化合物之游離酸及鹼的生物有效性並且不是生物上或其他不想要的鹽。本發明的化合物可具有足夠的酸性或足夠的鹼性或兩種官能基，因此可與任何無機或有機鹼及無機及有機酸反應，以形成醫藥上可接受的鹽。醫藥上可接受的鹽的例子，包括本發明的化合物與一礦物或有機酸或無機鹼反應所製備的鹽，例如，包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及苯乙醇酸鹽。由於本發明的單一化合物可包括超過一種的酸性或鹼性分子部份，因此，本發明的化合物可在單一化合物中包括單-、二-或三鹽。
如果本發明的化合物是鹼的話，則希望之醫藥上可接受的鹽可藉由在此技藝中可利用之任何適合的方法而製備，例如，將游離鹼以酸性化合物處理，特別是無機酸，例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或類似物；或 以有機酸處理，例如，醋酸、順式丁烯二酸、丁二酸、苯乙醇酸、反式丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、甘醇酸、水楊酸、吡喃苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α -羥酸(例如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如對-甲苯磺酸或乙烷磺酸)或類似物。
如果本發明的化合物是酸的話，則希望之醫藥上可接受的鹽可藉由任何適合的方法而製備，例如，將游離酸與無機或有機鹼處理。較佳的無機鹽是與鹼金屬及鹼土金屬所形成的鹽，例如，鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽及鈣鹽。較佳的有機鹼鹽包括，例如，銨鹽、二苄基銨鹽、苯甲基銨鹽、2-羥乙基銨鹽、雙(2-羥乙基)銨鹽、苯乙基苯甲基胺、二苯甲基-乙二胺以及類似的鹽。酸性分子部份的其他鹽可包括，例如，與普魯卡因、奎寧及N-甲基葡萄糖胺所形成的鹽；與鹼性胺基酸(例如，甘胺酸、，鳥胺酸、組胺酸、苯丙胺酸、離胺酸及精胺酸)所形成的加合鹽。
製備式I，式II，式III，式IV和式V化合物的方法為本發明的另一種特徵。本發明的化合物可使用下述反應途徑和合成機制，採用此項技術領域內可利用的技藝，及使用易於獲得的起始物質，或者能夠以此項技術領域內熟知方法製得的起始物質反應製得。
製備本發明化合物的解說可見於圖1-34。
圖1說明合成式I化合物。吡啶酮酯2 能以二階段，一反應壺的反應程序製得。3-側氧基-戊二酸二乙基酯1 以 鄰甲酸三乙酯和乙酸，在高溫下(120至150℃)處理，可得中間產物烯醇醚。冷卻濃縮反應殘留物及以適當的胺處理，在低溫度(約0℃)可環化烯醇醇中間物。以POCl3 ，亞硫醯氯，乙二醯氯，PCl5 ，PBr3 ，或Ph3 P和Br2 處理吡啶酮酯2 ，使其鹵化。較佳地，此轉化可在室溫下單獨使用POCl3 ，或在一胺的存在下進行，像三乙基胺。假使R9 是Cl或F，其能在此階段加入。吡啶酮酯3 的氯化能以NCS，在一適當的有機溶劑中，像DMF，MeCN或混合溶劑系統中，於室溫下完成。較佳地，此反應是在DMF中進行。氟化反應是以[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷-雙(四氟硼酸酯)，在一鹼的存在下於適當的有機溶劑及適當的溫度下處理吡啶酮酯3 而完成。最佳地是使用LiOH當作鹼，和使用MeCN當作溶劑，最大反應溫度大約85℃。
繼續參考圖1，不管R9 的定義為何，吡啶酮酸4 能以鹼性水解方法，在標準條件下，使用LiOH或NaOH，於一標準混合水性有機溶劑系統中製得。苯胺基的加入能以SN Ar反應達成。此反應能在一適當的有機溶劑中，像THF，使用醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS，在適當的溫度下(-78℃至室溫)完成。較佳地，苯胺是在低溫下(-20至-80℃)加至LDA或LiHMDS/THF。然後加入吡啶酮4 ，及加熱反應混合物至室溫，產生羧酸5 。醯胺6 和異羥肟酸酯7 能使用標準偶合程序，包括(但非限制性的)EDCI，HOBt，或PyBOP和適當的胺或羥基胺，在適當的有機溶劑中，像DMF，THF或二氯甲烷製備而得。在一 些情況下，在偶合反應中所使用的胺或羥基胺含有一標準保護性基團。在這種情況下，該保護性基團能以此項技術領域內熟知的方法移除。
圖2說明合成式I 化合物，其中R9 是被加至起始3-側氧基戊二酸二乙基酯8 中。此途徑對於其中R9 是烷基的類似物是特別有用的。類似物10 的製備說明於圖2，且能以前述圖1所述的方式，另外轉化成三氟甲基磺酸酯活化吡啶酮9 進行。這能以三氟甲基磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺和胺鹼，在THF或二氯甲烷中處理吡啶酮9 而達成。當Z是Cl或Br時，吡啶酮10 能如描述述圖1的方式轉化為醯胺6 或異羥肟酸酯7 。另一方面，吡啶酮10 能以圖2所示的途徑轉化為異羥肟酸酯7 ，其中該苯胺基團能利用鈀調和的交互偶合化學反應加入。此鈀調和的交互偶合化學反應能以Pd觸媒，像Pd(OAc)2 ，PdCl2 (dppf)，Pd(Ph3 P)4 ，Pd2 dba3 ，膦配位基團和鹼，在一適當的有機溶劑中，像THF，DMF，PhMe，DME或MeCN，於高溫下處理適當苯胺和吡啶酮10 的混合物而完成。最佳地是於PhMe中使用Pd(OAc)2 ，外消旋-2，2-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘基和Cs2 CO3 ，溫度為70至100℃。異羥肟酸酯7 能以適當的羥基胺和醯胺鹼，像LDA，LiHMDS或NaHMDS，於一適當的有機溶劑中，像THF，在低溫下處理吡啶酮酯11 而製得。較佳地是將LiHMDS溶液加至吡啶酮酯11和羥基胺溶於THF的溶液中(0℃)。然後加熱反應混合物至室溫，可得所欲的異羥肟酸酯7 。在一些情況下，在此偶合反應中所 使用的羥基胺含有標準的保護性基團，假使是這種情況，此保護性基團能以此項領域內熟知的標準方法移除。
圖3說明製備式I 化合物，其中使用4，6-二氯-5-氟菸酸12 (Sanchezet al J Heterocylc.Chem. 1993 ，30 (4)，855-9)當作起始物質。酯13 能以一兩-步驟程序製得。第一步驟是溶於適當的有機溶劑，像THF的經取代的苯胺，使用一醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS或KHMDS，在適當溫度下(-78℃至室溫)的SN Ar的加入。較佳地，此苯胺是在低溫(-20至-80℃)下加入至溶於THF的LDA或LiHMDS。然後加入菸酸12 和加熱反應混合物至室溫，產生相對的羧酸。然後甲基酯13 能以標準條件，包括(但非限制性的)TMSCl/MeOH或TMSCHN2 ，於適當的有機溶劑中，像PhMe/MeOH製備而得。吡啶酮14 能以兩-步驟程序製得。在第一步驟中，甲基酯13 以甲氧化鈉，在一適當的有機溶劑中，像MeOH或THF或MeOH/THF混合物處理，溫度範圍為從0℃至40℃。較佳地，甲氧化鈉是加至甲基酯13 溶於MeOH/THF的溶液中，溫度為0℃。然後加熱混合物至室溫，然後再加熱至40℃，產生所欲的甲氧基吡啶。然後，以標準條件進行去甲基化反應，包括(但非限制性的)HCl水溶液(高溫)，pTsOH/乙酸(高溫)，和HBr/MeOH水溶液(高溫)。較佳地，去甲基化反應得到吡啶酮14 是以HBr/乙酸(高溫，80至120℃)處理甲氧基吡啶達成。假使需要，烷基化吡啶酮14 得到經取代的吡啶酮15 能以標準鹼性烷基化條件加入烷基鹵化物而達成。這些條件包括(但 非限制性的)K2 CO3 (溶於丙酮)或DMF，NaH(溶於THF)，或NaOMe(溶於MeOH/PhMe)或者，使用例如NaOH和Bu4 NI的相轉移條件。較佳地，烷基化反應是以LiH(溶於DMF)，在溫度0℃下處理吡啶酮14 ，接著加入烷基溴化物和加熱至室溫而達成。然後，羧酸15 能使用標準皂化條件，像LiOH或NaOH(溶於標準混合水/有機溶劑系統製得。吡啶酮15 能如描述於圖1的方法轉化為醯胺6 或異羥肟酸酯7 。
圖4描述製備式I 化合物類似物的起始步驟。在高溫下(120至150℃)以乙烯酮乙醛及乙酸處理3-側氧基戊二酸二乙基酯8 ，可得中間產物烯醇醚。然後，此烯醇醚中間產物能以冷卻濃縮反應殘留物，及以適當的胺，在低溫下(約0℃)處理環化，得到吡啶酮16 。假使希望R9 是Cl或F，則在此階段可如描述於圖1的方式加入氯化或氟化步驟。再者，吡啶酮16 能經由描述於圖1的SN Ar化學反應轉化為醯胺6 或異羥肟酸酯7 ，或經由描述於圖2的鈀交互-偶合化學反應轉化為醯胺6 或異羥肟酸酯7 。
圖5說明合成式II 和IV 化合物。使用標準條件，像NBS(溶於適當的有機溶劑)溴化吡啶酮17 (如描述於圖2和4的方式製備)，可得吡啶酮18 。以氨或一級胺(溶於適當的有機溶劑)，在溫度範圍從室溫至稍微高溫下處理環化，形成內醯胺19 。較佳地，此環化反應是在醇溶劑中，像在MeOH或EtOH中進行。吡啶酮18 也能以經取代的或未經取代的肼或第三-丁基肼基甲酸酯(溶於適當的有機溶劑，像DMF，THF，MeOH或EtOH)處理轉化為噠嗪酮20 和21 。然後，噠嗪酮20 和21 能進一步以標準鹼性烷化條件，以烷基鹵化物取代。這些條件包括(但非限制性的)K2 CO3 (溶於丙酮或DMF，室溫或高溫)，NaH(溶於THF或DMF，室溫或高溫)，和NaOMe(溶於MeOH/PhMe，室溫)。然後，噠嗪酮21 能在標準條件下(包括(但非限制性的)TFA(溶於二氯甲烷)或HCl(溶於一適當的有機溶劑，像二噁烷)去除保護。
圖6說明其中X是N之式I 化合物的製備。在圖6中，4-羥基-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲基酯24 (Schoberet al J.Heterocyclc.Chem. 1989 ，26 ，169-176)能以二個程序之一轉化為二氫噠嗪25 。第一個方法包括鹵化，接著SN Ar反應，及其中進行的皂化反應。噠嗪酯24 的鹵化反應能以POCl3 ，亞硫醯氯，乙二醯氯，PCl5 ，PBr3 ，或Ph3 P和Br2 完成。較佳地，此轉化反應是以純POCl3 ，在高溫下(約85℃)完成。假使希望R9 是Cl或F，則可在此時加入如描述於圖1的氯化或氟化反應。在第二步驟中，加入苯胺和皂化反應能在相同的反應器中進行。SN Ar反應能在適當的有機溶劑中，像在1，2-二氯苯，二甲苯，或甲苯中，及在一鹼存在下，像Cs2 CO3 或K2 CO3 存在及於高溫(80至200℃)下進行。較佳地，SNAr反應是以苯胺和Cs2 CO3 (溶於1，2-二氯苯)處理鹵化噠嗪，及加熱至180℃持續24小時而完成。皂化反應生成二氫噠嗪25 是由加入水至粗反應混合物中，及在室溫下攪拌完成。第二個方法包括鹵化反應或噠嗪酯24 的活化反應，接著鈀調和的交互 偶合反應。鹵化反應是以如上所述的方式進行。活化反應能以三氟甲基磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺和胺鹼(溶於THF或二氯甲烷)處理噠嗪酯24 而完成。在使用鹵化反應的情況下，假使希望R9 是Cl或F，則在此時如描述於圖1的方法加入氯化或氟化步驟。鈀調和交互偶合反應能以標準的方法進行，包括(但非限制性的)以苯胺，Pd觸媒，像Pd(OAc)2 ，PdCl2 (dppf)，Pd(Ph3 P)4 ，Pd2 dba3 ，膦配位基和鹼(溶於適當的有機溶劑，像THF，DMF，PhMe，DME或MeCN)在高溫下處理此鹵化或活化的噠嗪。皂化反應產生二氫噠嗪25 能如上所述的方法，加入水至粗反應混合物中，及在室溫下攪拌完成，或在標準條件下，使用LiOH或NaOH(溶於標準混合水/有機溶劑系統中)鹼性水解完成。二氫噠嗪25 能以描述於圖1或圖2的標準方法轉化為醯胺26 或異羥肟酸酯27 。
製備其中X=N的式I 化合物描述於圖7。經取代的肼28 能以兩步驟程序轉化為亞肼基-丙酸乙基酯29 。在第一步驟中，肼28 是在標準脫水條件下，像在MgSO4 (溶於適當的有機溶劑，像氯仿或二氯甲烷)存在下以丙酮酸乙酯凝縮反應(溫度為從0℃至室溫)。在第二步驟中，以鹼在低溫及於一適當的有機溶劑，像THF，DMF，二噁烷或MeCN處理醯化，接著加入甲基丙二醯氯化物。較佳地，此腙以LiH(溶於THF)在0℃下處理，接著加入甲基丙二醯氯化物和加熱至室溫。5-羥基-2H-噠嗪-3-酮31 是由亞肼基-丙酸乙基酯29 ，在強鹼條件下環化，接著皂化和去羧基化反應製 得。該環化反應是以一強鹼，像DBU，LDA或NaH(溶於適當的有機溶劑中，像THF或MeCN)，在室溫下處理亞肼基-丙酸乙基酯29 達成。較佳地，環化反應是以DBU(溶於MeCN)在室溫下進行。去羧基化形成5-羥基-2H-噠嗪-3-酮31 能在濃HCl存在下，加熱5-羥基-3-側氧基-2，3-二氫噠嗪-4-羧酸甲基酯30 (溶於一適當的有機溶劑中，像二噁烷或十氫化萘，或二噁烷/十氫化萘混合物)至高溫完成。5-氯-2H-噠嗪-3-酮32 能由5-羥基-2H-噠嗪-3-酮31 ，經POCl3 ，亞硫醯氯，乙二醯氯或PCl5 處理製得。較佳地，此轉化反應是以純POCl3 ，在高溫下(~85℃)達成。假使希望R9 是Cl或F，則在去羧基化反應或氯化反應後，以如描述於圖1的方法加入氯化或氟化步驟。羧酸33 能在標準條件下氧化製得，包括(但非限制性的)KMnO4 (溶於水)，SeO2 (溶於有機溶劑，像二噁烷，二甲苯，或吡啶)，NaOCl/RuCl3 ，CrO3 (溶於H2 SO4 水溶液)，K2 Cr2 O7 ，和Na2 Cr2 O7 (溶於水)。較佳地，此轉化反應是以K2 Cr2 O7 -H2 SO4 完成。羧酸33 能以標準方法，像揭示於圖1，2和6的方法轉化為醯胺26 或異羥肟酸酯27 。
圖8說明製備式III 化合物。吡啶酮11 能以標準條件轉化為溴化物34 ，包括使用(但非限制性的)NBS或溴(含有或不含有各種添加劑，像AcOH，H2 O2 ，二氧矽，AlCl3 和t-BuNH2 (溶於一適當的溶劑中，像CCl4 或水))。酮35 的合成能以一兩-步驟程序達成。在第一個步驟中，使用鈀調和的炔交互偶合反應產生相對等的炔中間物。此鈀調和的交 互偶合反應能以標準方法進行，包括(但非限制性的)以所欲的炔，Pd觸媒，像Pd(OAc)2 和Ph3 P，PdCl2 (dppf)，Pd(Ph3 P)2 Cl2 ，Pd(Ph3 P)4 ，Pd2dba3 和Ph3 P，CuI，和胺鹼，像Et3 N，Et2 NH，或iPr2 NH(溶於一適當的有機溶劑中，像THF，DMF，PhMe，DME或MeCN)處理在高溫下溴化物34 。更佳地，溴化物34 和炔是以Pd(Ph3 P)2 Cl2 ，CuI和胺鹼(溶於THF或DMF)在溫度50至100℃間處理。在第二步驟中，炔中間物是以標準方法水解成酮35 ，包括使用(但非限制性的)H2 SO4 ，TFA，三氟磺醯胺，FeCl3 或HgSO4 /H2 SO4 。環化形成吡啶並-噠嗪-二酮36 能以一經取代的或未經取代的肼(溶於適當的有機溶劑，像EtOH，iPrOH，DMF，DME或其混合物)在溫度範圍從室溫至約100℃間處理酮35 達成。
式III 化合物能以列於圖9的說明製得。溴化物37 能由吡啶酮9 ，經氯化反應，接著芳香系溴化反應合成製得。該氯化反應能以POCl3 ，亞硫醯氯，乙二醯氯，PCl5 ，PBr3 ，或Ph3 P和Br2 完成。較佳地，此轉化反應是以純POCl3 ，在高溫下(約85℃)進行。假使R9 是Cl或F，則在此時加入如描述於圖1的氯化或氟化反應。芳香系溴化反應能使用標準條件完成，包括使用(但非限制性的)NBS或溴(加入或不加入各種添加劑，像AcOH，H2 O2 ，二氧化矽，AlCl3 和t-BuNH2 (溶於一適當的溶劑中，像CCl4 或水))。酮38 和吡啶並-噠嗪-二酮39 能以如描述於圖8的方式製得。吡啶並噠嗪-二酮40 能由吡啶並噠嗪-二酮39 ，經鈀調和交互偶合化學反應製得。此鈀調和的交互偶合反應能以標準方 法達成，包括(但非限制性的)以適當的苯胺，Pd觸媒，像Pd(OAc)2 ，PdCl2 (dppf)，Pd(Ph3 P)4 ，Pd2 dba3 ，膦配位基和鹼(溶於一適當的有機溶劑中，像THF，DMF，PhMe，DME或MeCN)，在高溫下處理吡啶並噠嗪-二酮39 完成。
圖10-12說明本發明式I 化合物的製備，其中W是雜環或雜芳香基。醯肼42 能由羧酸41 ，以標準偶合步驟製得，包括使用(但非限制性的)EDCI，HOBt，或PyBOP和肼(溶於一適當的有機溶劑中，像DMF，THF或二氯甲烷)。胺基噁二唑43 是由醯肼42 ，經BrCN和一鹼，像NaHCO3 (溶於一適當的雙相溶劑系統，像二噁烷和水)在室溫下處理製得。噁二唑酮44 能由醯肼42 ，使用CDI，碳醯氯或碳醯氯相對物(溶於一適當的有機溶劑，像DMF，PhMe，二氯甲烷或其混合物)製得。較佳地，環化形成噁二唑酮44 是以CDI(溶於DMF)，在室溫下處理醯肼42 完成。胺基三唑45 能以氰醯胺處理醯肼42 ，接著使用PPh3 ，TEA，和CCl4 (溶於二氯甲烷)進行環化反應製得。類似地，三唑46 能以乙醯亞胺乙酯處理醯肼42 ，接著使用PPh3 ，TEA，和CCl4 (溶於二氯甲烷)進行環化反應製得。經取代的胺基噁二唑47 能以一兩-步驟程序，由噁二唑酮44 ，以如圖11的方法反應製得。噁二唑酮44 是以一級或二級胺，在高溫下(溶於醇溶劑，像MeOH，EtOH或iPrOH)處理。較佳地，一級或二級胺是和噁二唑酮44 (溶於EtOH)，在大約90℃下攪拌。然後，此開環中間物以PPh3 ，TEA，和CCl4 (溶於二氯甲烷)處理環化，可得經取代的胺基噁二唑47 。在一些情況下， 該用於添加步驟的一級或二級胺包含一需要以一標準保護基保護的官能基。在這種情況下，該保護基能在標準條件下移除，得到所欲經取代的胺基噁二唑47 。噻唑48 能由羧酸41 及硫代半二肼羰，使用標準EDCI偶合反應，接著以如圖12所列的方法，使用PPh3 ，TEA，和CCl4 (溶於二氯甲烷)環化所得中間產物製得。
圖13說明製備式I 化合物。醯基磺醯胺49 能由羧酸41 ，使用標準偶合步驟製得，包括使用(但非限制性的)CDI或EDCI，HOBt，或PyBOP和適當的磺醯胺(溶於適當的有機溶劑，像DMF，THF或二氯甲烷)，在鹼存在下反應製得。較佳地，羧酸41 是以CDI(溶於DMF)在室溫下處理，數小時後，加入適當的磺醯胺和DBU。
圖14說明其中W是酮之式I 化合物的合成。酮51 能以Tebbe試劑處理甲基酯50 ，接著以酸水溶液處理製得，或以一四-步驟氧化還原反應程序(其利用烷基鋰或Grignard試劑加至相對醛中)製得。此四-步驟反應程序以下述方式進行。甲基酯50 以NaBH4 (溶於EtOH)在室溫下還原，接著以MnO2 (溶於THF：丙酮)在50℃下氧化，可得相對應的醛。然後，該二級醇能由加入Grignard試劑或烷基鋰至醛中(溫度-78℃)製得。然後，酮51 可由MnO2 氧化相對等的二級醇(溶於THF：丙酮，溫度為50℃)製得。
圖15描述合成式V 化合物(其中X是CH和R9 是H或F)，其中使用2，6-二氯菸酸或2，6-二氯-5-氟菸酸當作起始物質。該菸酸52 經描述於美國專利編號3，682，932 的步驟迴流於一2N NaOH水溶液轉化為單氯酸53 。烷基化53 能以標準鹼性烷化反應條件加入烷基鹵化物(以二當量的適合烷基鹵化物和鹼)，得到N-烷基吡啶酮酯和特定異構的O-烷基吡啶酯的混合物(其易於以管柱層析法分離)。這些條件包括(但非限制性的)K2 CO3 (溶於丙酮或DMF，在室溫或高溫)或NaH(溶於THF，在室溫或高溫)，然後加入烷基鹵化物。較佳地，此烷化反應是以LiH(溶於DMF)在0℃，接著加入烷基溴化物或烷基碘化物，和加熱至室溫進行。正確經取代的苯胺基的加入是以SN AR反應進行。這能在一適當的有機溶劑中，像THF，使用一醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度下(-78℃至室溫)完成。較佳地，此苯胺是在低溫下(-20至-80℃)加入至LDA或LiHMDS(溶於THF)。然後加入吡啶酮，和在低溫下攪拌混合物，產生酯54 。然後，羧酸55 能使用標準皂化條件，像LiOH或NaOH(溶於標準混合水/有機溶劑系統)製得。異羥肟酸酯56 和醯胺57 能使用標準偶合程序製得，包括(但非限制性的)使用EDCI，HOBt，或PyBOP和適當的胺或羥基胺(溶於適當的有機溶劑，像DMF，THF，或二氯甲烷)製得。較佳地，此偶合反應是以HOBt和EDCI(溶於DMF)進行。在一些情況下，在偶合反應中所使用的胺或羥基胺包含一標準保護基。在這種情況下，此保護基能以此項技術領域內熟知的標準條件移除。
圖16說明另一種合成式V 化合物的方法(其中X是CH，和R9 是H或F)，其中使用2，6-二氯菸酸或2，6-二 氯-5-氟菸酸當作起始物質。此途徑特別適合於其中R7 不是Me或Et的同系物。菸酸52 能依據五步驟程序轉化為N-烷基吡啶酮甲基酯54 ，其中2，6-二氯菸酸52 先轉化為甲氧基吡啶酸，再將其酯化，得到甲基酯，然後去保護，得到單氯酯58 。轉化為甲氧基吡啶酸較佳地是加入t-丁氧化鉀至該酸52 溶於MeOH的溶液中，然後加熱此混合物至迴流溫度持續數天進行。酯化反應得到甲基酯能在標準條件下進行，包括(但非限制性的)Fisher酯化反應(MeOH，H2 SO4 )，TMSCl(溶於MeOH)或TMSCHN2 (溶於適當的有機溶劑，像PhMe/MeOH)。甲氧基吡啶的去甲基化反應然後能以標準條件達成，包括使用(但非限制性的)HCl(在高溫下)，pTsOH(溶於乙酸，高溫)和HBr水溶液(溶於MeOH，高溫)。較佳地，製得吡啶酮58 的去甲基化反應是以HBr水溶液(溶於乙酸)，在高溫下(80至120℃)處理甲氧基吡啶達成。58 的烷基化反應能以標準鹼性烷基化條件，加入烷基鹵化物，(加入1當量的適當烷基鹵化物和鹼)，製得N-烷基吡啶酮酯和特定異構化的O-烷基吡啶酯的混合物(其易於以管柱層析法分離)而完成。這些條件包括(但非限制性的)使用K2 CO3 (溶於丙酮或DMF)在室溫或高溫下，或使用NaH(溶於THF，在室溫或高溫下)，然後加入烷基鹵化物。較佳地，此烷化反應是以LiH(溶於DMF，溫度為0℃)，接著加入烷基溴化物或烷基碘化物，和加熱至室溫完成。加入正確經取代的苯胺基可以SN AR反應達成。這能在一適當的有機溶劑中，像THF，使用一醯胺鹼，像LDA， LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度(-78℃至室溫)達成，較佳地，此苯胺是在低溫下(-20至-80℃)加至LDA或LiHMDS(溶於THF)。然後加入吡啶酮，及在低溫下攪拌混合物產生酯54 。異羥肟酸酯56 能直接由甲基酯54 (溶於一適當的有機溶劑，像THF)，使用適當的羥基胺和醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度下(-78℃至室溫)反應製得。較佳地，將LiHMDS溶液加至甲基酯54 和羥基胺(溶於THF)的溶液(溫度為0℃)。然後加熱反應混合物至室溫，可得所欲異羥肟酸酯56 。在一些情況下，在偶合反應中所使用的羥基胺含有一標準保護基。在這種情況下，此保護基能夠以此項技術領域內熟知的方法移除。
圖17說明另一種合成式V 化合物的方法(其中X是CH和R9 是H或F和R7 是H)，其中使用2，6-二氯菸酸或2，6-二氯-5-氟菸酸當作起始物質。59 的形成能以SN AR反應加入正確取代的苯胺基至菸酸52 而達成。這可在一適當的有機溶劑中，像THF，使用一醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度(-78℃至室溫)下完成。較佳地，將苯胺加至LDA或LiHMDS(溶於THF)，溫度為低溫(-20至-80℃)。然後加入菸酸52 和在低溫下攪拌混合物，產生偶合的產物。酯化反應產生甲基酯能在標準條件下進行，包括(但非限制性的)Fisher酯化反應(MeOH，H2 SO4 )，TMSCl(溶於MeOH)或TMSCHN2 (溶於適當的有機溶劑，像PhMe/MeOH)。吡啶酮54 能以兩步驟反 應程序製得。在第一步驟中，甲基酯59 是以甲氧化鈉(溶於一適當的有機溶劑，像MeOH或THF或MeOH/THF混合物)在溫度範圍從0℃至迴流溫度處理。較佳地，將甲氧化鈉在室溫下加至甲基酯59 (溶於MeOH)的溶液。然後迴流此混合物4天，產生所欲的甲氧基吡啶。然後以標準條件進行甲氧基吡啶的去甲氧化反應，包括(但非限制性的)使用HCl(在高溫下)，pTsOH(溶於乙酸，高溫)和HBr水溶液(溶於MeOH，高溫)。製得吡啶酮54 的較佳去甲基化反應以HBr水溶液(溶於乙酸)，及高溫(80至120℃)下處理甲氧基吡啶而完成。然後羧酸55 ，以及異羥肟酸酯56 和醯胺57 能以圖15所述的方法製得。
圖18說明合成其中X是CH和R8 不是H的式V 化合物，其中使用2，6-二氯菸酸當作起始物質。吡啶酮酯54 的溴化能由Br2 和乙酸或NBS(溶於一適當的有機溶劑，像DMF)完成。較佳地，將NBS加入至一含吡啶酮酯54 溶於DMF的溶液，得到60 。60 轉化成羧酸55 ，以及異羥肟酸酯56 和醯胺57 (其中R9 是Br)能以描述於圖15及/或16的方式完成。溴化物60 轉化成其中R9 是芳基，雜芳基，烷基，環烷基，烯基，炔基，胺基和苯胺基的式V 化合物能使用Pd調和的交互偶合條件達成。當R9 是烯基或炔基時，這些能進一步使用適當的還原劑還原，得到R9 上的烷基取代基。一般而言，此化學反應可使用各種的Pd觸媒和配位基，(加入或不需加入鹼)(溶於一適當的有機溶劑中，像DMF，PhMe，DME，THF，CH3 CN)，在高溫下完成。偶合伙伴將 依據R9 的性質而定。這些Pd調和的交互偶合反應的文件資料都已建立好，且對於一個熟悉此項技藝的人來說是熟知的。54 至羧酸55 ，以及異羥肟酸酯56 和醯胺57 能以描述於圖15及/或16的方法進行。
圖19說明合成式V 化合物(其中X是N)。吡嗪酮酯61 (其能以圖21或22所示的方法合成)能使用標準皂化條件，像LiOH或NaOH(溶於標準混合水/有機溶劑系統)轉化為羧酸62 。異羥肟酸酯63 和醯胺64 能使用用標準偶合程序製得，包括(但非限制性的)使用EDCI，HOBt，或PyBOP和適當的胺或羥基胺(溶於適當的有機溶劑，像DMF，THF，或二氯甲烷)。在一些情況下，在偶合反應所使用的胺或羥基胺含有一標準保護基。在那些情況下，該保護基能以此項技術領域內熟知的標準條件移除。
圖20說明合成其中X是N的式V 化合物。吡嗪酮酯61 (其能以圖21或22所示的方式合成)能於適當的有機溶劑中，像THF，使用適當的羥基胺和醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當的溫度(-78℃至室溫)下直接轉化為異羥肟酸酯63 。在一些情況下，在偶合反應中所使用的羥基胺含有一標準保護基，在此種情況下，此保護基能以此項技術領域內熟知的方法移除。
圖21說明合成吡嗪酮酯61 (其在圖19和20中是當作起始物質)。利用鈀調和交互偶合化學反應將苯胺基加至胺基吡嗪酮65 。此鈀調和的交互偶合化學反應能以一Pd觸媒，像Pd(OAc)2 ，PdCl2 (dppf)，Pd(Ph3 P)4 ，Pd2 dba3 ，一膦 配位基和鹼(溶於一適當的有機溶劑，像THF，DMF，PhMe，DME或MeCN)，在高溫下處理苯胺和胺基吡嗪酮65 的混合物而達成。假使R8 是Br或I，則在交互偶合反應後加入溴化或碘化步驟。因此，66 的鹵化反應能以NIS或NBS(溶於一適當的有機溶劑，像DMF，MeCN或混合溶劑系統)，在室溫下完成，得到61 。
圖22說明另一種合成吡嗪酮酯61 的方法(其在圖19和20中是用作起始物質)。在硫酸的存在下以亞硝酸重氮化61 產生重氮鹽，其能進一步和HBr和CuBr反應產生溴化物67 。然後，61 能以SN AR反應，將正確經取代的苯胺基加入至溴化物67 所形成。此反應可在一適當的有機溶劑中，像THF，使用一醯胺鹼，像LDA，LiHMDS，NaHMDS，或KHMDS，在適當溫度下(-78℃至室溫)進行。較佳地，此苯胺是在低溫下(-20至-80℃)加入至LDA或LiHMDS(溶於THF)。然後加入溴化物67 ，及在低溫下攪拌混合物，產生偶合的產物61 。
圖23-27說明數種合成胺基吡嗪酮65 (其在圖21和22中用作起始物質)的方法(依據R9 的定義而定)。圖23說明其中R9 是H胺基吡嗪酮核的合成。3-胺基-5-側氧基-4，5-二氫吡嗪-2-羧酸乙基酯68 能以如描述於文獻(Journal of Organic Chemistry 1975 ，40 ，2341-2346)的方法合成。68 的烷基化反應能以標準鹼生烷基化條件進行，將烷基鹵化物(1當量適合的烷基鹵化物和鹼)加入，可得N-烷基吡嗪酮65 (R9 是H)和特定異構化的O-烷基吡嗪的混合物(其能以 管柱層析法分離)。這些條件包括(但非限制性的)使用K2 CO3 (溶於丙酮或DMF)，在室溫或高溫，或使用NaH(溶於THF)，在室溫或高溫，然後加入烷基鹵化物。
圖24說明其中R9 是Me之胺基吡嗪酮核的合成。3-胺基-6-甲基吡嗪-2-羧酸乙基酯N-氧化物69 能以如描述於文獻(J.Heterocyclic Chemistry 1987 ，24 ，1621-1628)的方法合成。N-氧化物69 的重組能以乙酸酐和乙酸，或者三氟乙酸酐和三氟乙酸達成，接著再以MeOH或EtOH去保護基，得到70 。70 的烷基化能以標準鹼性烷化條件進行，將烷基鹵化物加入，(1當量適合的烷基鹵化物和鹼)，得到N-烷基吡嗪酮65 (R9 是Me)和特定異構化的O-烷基吡嗪的混合物(其能以管柱層析法分離)。這些條件包括(但非限制性的)使用K2 CO3 (溶於丙酮或DMF)，室溫或高溫，或使用NaH(溶於THF)，室溫或高溫，然後加入烷基鹵化物。
圖25也說明其中R9 =Me之胺基吡嗪酮核的合成。3-胺基-5-氯-6-甲基吡嗪-2-腈71 能以如描述於文獻(J.Heterocyclic Chemistry 1987 ，24 ，1621-1628)的方法合成。吡嗪酮72 能以兩步驟程序製得。在第一步驟中，吡嗪71 是以甲氧化鈉(溶於一適當的有機溶劑，像MeOH或THF或MeOH/THF混合物)在溫度範圍從0℃至迴流溫度處理。甲氧基吡嗪的去甲基化製得72 能由標準條件完成，包括(但非限制性的)使用pTsOH(溶於乙酸)，高溫下反應，或HBr水溶液(溶於MeOH)，高溫下反應。72 的烷基化反應能以標準鹼性烷基化條件進行，加入烷基鹵化物(1當量的適合烷基 鹵化物和鹼)，製得N-烷基吡嗪酮73 和特定異構化的O-烷基吡嗪混合物(其能以管柱層析法分離)。這些條件包括(但非限制性的)使用K2 CO3 (溶於丙酮或DMF)，在室溫或高溫下反應，或使用NaH(溶於THF)，在室溫或高溫下反應，然後加入烷基鹵化物。水解腈73 ，接著酯化，可得酯65 (R9 =Me)。腈的水解可以一酸性或鹼性水溶液完成，包括(但非限制性的)HCl，KOH，或NaOH水溶液。酯化生成甲基酯65 (R9 是Me)能在標準條件下進行，包括(但非限制性的)Fisher酯化反應(MeOH，H2 SO4 )，TMSCl(溶於MeOH)，或使用TMSCHN2 (溶於適當的有機溶劑，像PhMe/MeOH)。
圖26說明其中R9 是C(=O)H胺基吡嗪酮核的合成。一經保護的肟同系物，3-胺基-6-(苯甲基亞胺甲基)-吡嗪-2-羧酸乙基酯N-氧化物74 能以如描述於文獻(Justus Liebigs Annalen der Chemie 1969 ，726， 100-102)的方法，使用O-苯甲基-羥基胺代替羥基胺製得。以標準保護基對肟官能基的保護包括(但非限制性的)O-苯甲基，接著以乙酸酐和乙酸，或三氟乙酸酐和三氟乙酸重組N-氧化物74 。75 N-醯基官能基的移除能以MeOH或EtOH完成，得到76 。76 的烷基化可以標準鹼性烷基化條件進行，加入烷基鹵化物(具1當量的適當烷基鹵化物和鹼)，得到N-烷基吡嗪酮77 和特定異構化的O-烷基吡嗪的混合物(其能以管柱層析法分離)。這些條件包括(但非限制性的)使用K2 CO3 (溶於丙酮或DMF)，在室溫或高溫下反應，或使用NaH(溶於THF)，在室溫或高溫下反應，然後加入烷基鹵化物。接著切斷和醛65( R9 =C(O)H)的連結，除去肟77 的保護。肟的去保護反應是依據所選擇保護基的性質而定。假使所選擇的保護基是苯甲基，其能在催化氫化條件下，以一適當的Pd或Pt觸媒除去，包括(但非限制性的)Pd-C或PtO2 在一氫氣氣氛之下，於一適當的有機溶劑中進行。肟轉化為醛65 (R9 =C(O)H)能在水解條件下完成，包括(但非限制性的)使用HCl水溶液(溶於一適當有機溶劑，像二噁烷)。
圖27說明合成其中R9 是Cl之胺基吡嗪酮核。3-胺基-6-氯-5-側氧基-4，5-二氫吡嗪-2-羧酸甲基酯78 能以如描述於文獻(J.Medicinal Chemistry 1967 ，10 ，66-75)的方法合成。78 烷基化能在標準鹼性烷基化條件下進行，將烷基鹵化物加入(具1當量的適當烷基鹵化物和鹼)，得到N-烷基吡嗪酮65 (R9 =Cl)和特定異構化的O-烷基吡嗪(其能以管柱層析法分離)。這些條件包括(但非限制性的)使用K2 CO3 (溶於丙酮或DMF)，在室溫或高溫下反應，或使用NaH(溶於THF)，在室溫或高溫下反應，然後加入烷基鹵化物。
圖28說明其中X是N之式V 化合物的合成。氯化物79 至化合物61 的轉化(其中R9 能是芳基，雜芳基，烷基，環烷基，烯基，炔基，胺基或苯胺基)能使用Pd調和交互偶合條件達成。一般而言，此化學反應能使用各種的Pd觸媒和配位基(可加入或不加入鹼)，於一適當的有機溶劑中，像DMF，PhMe，DME，THF，CH3 CN，在高溫下反應。偶合伙伴是依據R9 的性質而定，這些Pd調和交互偶合反應的文 獻很多，且對於一個熟悉此項技藝的人來說明熟知的。當R9 是烯基或炔基時，這些能進一步使用適當的還原劑還原，得到R9 上的烷基取代基。
圖29-32說明其中X是N之式V 化合物的合成。在這些合成方法中，醛61 (R9 =C(O)H)是轉化為各種其它官能基。圖29說明醛61 轉化為胺80 。這可由還原胺化反應達成(其涉及醛和所欲的胺和AcOH反應，接著以適當的還原劑還原，包括(但非限制性的)使用Me4 NBH(OAc)3 (溶於一適當的有機溶劑，像CH3 CN)在室溫下反應)。然後羧酸62 ，以及異羥肟酸酯63 和醯胺64 (其中R9 等於CH2 NR3 R4 )能由80 ，以描述於圖19和20的方法製得。
圖30說明醛61 (R9 =C(O)H)轉化為醇81 和醚82 。以一適當的還原劑還原醛61 (R9 =C(O)H)(包括(但非限制性的)使用NaBH4 )，產生醇81 。醇81 能以一適當的鹼和所欲的烷基鹵化物反應，包括(但非限制性的)加入NaH至醇81 中，然後加入一烷基溴化物或烷基碘化物而轉化為醚82 。醇81 也能經鹵化反應或活化反應，接著加入所欲的醇而轉化為醚82 。鹵化反應能以POCl3 ，亞硫醯氯，乙二醯氯，PCl5 ，PBr3 ，或Ph3 P和Br2 完成，及活化反應能由醛61 (R9 =C(O)H)和(但非限制性的)MsCl或TsCl的反應達成。鹵化反應和活化反應步驟之後接著加入所欲的醇，可得82 。然後，羧酸62 ，以及異羥肟酸酯63 和醯胺64 (其中R9 是CH2 OH或CH2 OR)能由81 或82 ，以如描述於圖19和20的方法製得。
圖31說明醛61 (R9 =C(O)H)轉化成醯胺84 。醛61 (R9 =C(O)H)以一適當的氧化劑氧化，氧化劑包括(但非限制性的)KMnO4 ，CrO3 或Na2 Cr2 O7 ，能夠提供羧酸83 。酸83 轉化成醯胺84 能使用標準偶合步驟完成，包括(但非限制性的)使用EDCI，HOBt，或PyBOP和適當的胺(溶於適當的有機溶劑，像DMF，THF，或二氯甲烷)。在一些情況下，在偶合反應條件下所使用的胺包含一標準保護基。在這種情況下，該保護基能以此項領域內所熟知的方法移除。然後羧酸62 ，以及異羥肟酸酯63 和醯胺64 (其中R9是等於C(O)NR3 R4 )能由84 ，以如描述於圖19和20的方法製得。
圖32說明醛61 (R9 =C(O)H)轉化為烷基85 。醛61 (R9 =C(O)H)在標準Wittig反應條件下反應，接著還原結果烯烴，得到烷基85 。該Wittig反應涉及加入所欲的磷內鎓鹽，R2 C-P(C6 H5 )3 ，至醛(溶於一適當的有機溶劑，像THF)中。形成所欲磷內鎓鹽的條件之文獻很多，且對於一個熟悉此項技藝的人來說是習知的。還原烯烴提供85 能在氫氣氣氛下，以一適當的觸媒進行，像PtO2 或Pd/C。然後，羧酸62 ，以及異羥肟酸酯63 和醯胺64 (其中R9是等於CH2 CR2 )能由85 ，以如描述於圖19和20的方法製得。
圖33說明合成其中W是雜環基的式V 化合物。羧酸55 或62 能使用標準偶合步驟轉化為醯肼86 ，包括(但非限制性的)使用EDCI，HOBt，或PyBOP和肼(溶於一適當的有機溶劑，像DMF，THF，或二氯甲烷)。然後，醯肼86 能以一適當的試劑環化而轉化為數種所欲的雜環同系物。轉化86 為胺基噁二唑87 能使用氰溴化物和一鹼，像NaHCO3 (溶於一適當的雙相溶劑系統，像二噁烷和水)，在室溫下進行。轉化86 為噁二唑酮88 能以和碳醯氯，CDI，或碳醯氯相等物的反應達成。轉化86 為胺基三唑89 能以兩步驟程序達成，首先和NH3 CN和HCl水溶液反應，接著以三苯基膦，三乙基胺和四氯化碳環化製得。轉化86 為甲基三唑90 能以一兩步驟程序達成，首先和一適當的偶合劑反應，像氰醯胺或乙醯亞胺酸乙酯反應，接著以三苯基膦，三乙基胺和四氯化碳於二氯甲烷中環化製得。最後，轉化羧酸55 或62 為胺基噻唑91 能使用標準偶合條件，像EDCI，和硫代半二肼羰反應，接著以三苯基膦，三乙基胺和四氯化碳，於一二氯甲烷中環化製得。
圖34說明合成其中W是雜環基的式V 化合物。噁二唑酮88 以所欲胺的開環能在EtOH及迴流條件下進行，得到92 (其能以三苯基膦，三乙基胺和四氯化碳於二氯甲烷中再環化成93 。在一些情況下，在開環反應中所使用的胺能含有一標準的保護基。在這種情況下，該保護基能以此項技術領域內熟知的標準條件移除。
本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之醫藥組成物，其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。在一具體實例中，該醫藥組成物是用於治療癌症，例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道 癌、睪丸癌、婦癌或甲狀腺癌。在另一具體實例中，該醫藥組成物是用於治療非癌症的過度增殖疾病，例如，皮膚(例如，牛皮癬)、再狹窄症或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH))的良性增殖。
本發明也有關於治療胰臟炎或腎臟疾病(包括增殖性腎絲球體腎炎及糖尿病誘發型腎臟疾病)或治療哺乳動物疼痛之醫藥組成物，其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。
本發明也有關於預防哺乳動物囊胚植入之醫藥組成物，其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。
本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形成的疾病之醫藥組成物，其包括治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，以及醫藥上可接受的載劑。在一具體實例中，該醫藥組成物是用於治療選擇自由腫瘤血管形成、慢性發炎疾病(例如，類風溼性關節炎、動脈硬化症、發炎性腸炎)、皮膚疾病(例如，牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病型視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌所組成的族群中之疾病。
本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之方法， 其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。在一具體實例中，該方法是有關於治療癌症，例如，腦癌、肺癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰臟癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦癌或甲狀腺癌。在另一具體實例中，該方法是有關於治療非癌症的過度增殖疾病，例如，皮膚(例如，牛皮癬)、再狹窄症或前列腺(例如，良性前列腺肥大(BPH))的良性增殖。
本發明也有關於治療哺乳動物過度增殖疾病之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，併用選自由有絲分裂抑制劑、烷基化作用劑、抗代謝藥劑、插入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素抑制劑、拓普異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗荷爾蒙藥劑、血管形成抑制劑及抗雄性素所組成的族群中之抗腫瘤藥劑，而投予該哺乳動物。
本發明也有關於治療哺乳動物胰臟炎或腎臟疾病之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。
本發明也有關於預防哺乳動物囊胚植入之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。
本發明也有關於治療哺乳動物關於血管發生或血管形成的疾病之方法，其包括將治療有效量的本發明化合物或 其醫藥上可接受的鹽、前藥或水合物，投予該哺乳動物。在一具體實例中，該方法是用於治療選擇自由腫瘤血管形成、慢性發炎疾病(例如，類風溼性關節炎、動脈硬化症、發炎性腸炎)、皮膚疾病(例如，牛皮癬、濕疹及硬皮病)、糖尿病、糖尿病型視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年黃斑病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌及表皮樣癌所組成的族群中之疾病。
本發明也關於一種用於治療哺乳動物發炎性疾病，自動免疫疾病，破壞性骨骼疾病，增殖性疾病，感染疾病，病毒疾病，纖維性疾病，或神經變性疾病或相關病況的藥學組成物，包括一有效治療量的本發明化合物，或其藥學上可接受的鹽，前藥或水合物，和一藥學上可接受的載體。上述疾病及/或狀況的例子包括(但非限制性的)風濕性關節炎，動脈硬化，腸發炎性疾病，皮膚疾病，像牛皮癬，濕疹，和硬皮病，糖尿病和糖尿病相關症狀，糖尿病型視網膜病變，早產兒視網膜病變，老年黃斑病變，血管瘤，慢性阻塞性肺疾病，原發性肺纖維化，過敏反應，包括變應性氣喘鼻炎和異位性皮膚炎，腎疾病和腎衰竭，多囊性腎疾病，急性冠狀動脈症狀，充血性心臟病，骨關節炎，纖維神經瘤疾病，器官移殖排斥，惡病質和疼痛。
進一步提供的是式I ，式II ，式III ，式IV 或式V 化合物當作治療患有上述疾病或狀況溫血動物的藥物之用途，較佳地是哺乳動物，更佳地是人類。在此也提供的是 式I ，式II ，式III ，式IV 或式V 化合物製備治療患有上述疾病或狀況的溫血動物之藥物的用途，較佳地是哺乳動物，更佳地是人類。
根據本發明之方法以本發明的化合物或該化合物之醫藥上可接受的鹽、前藥物及水合物而治療的患者，包括，例如，已診斷為患有牛皮癬、再狹窄症、動脈硬化症、BPH、肺癌、骨癌、CMML、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色宿瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區域癌、胃癌、結腸癌、乳癌、睪丸癌、婦癌(例如，子宮肌瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌)、何杰金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症(例如，甲狀腺癌、副甲狀腺癌或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、幼年期的固體腫瘤、淋巴球淋巴癌、膀胱癌、腎臟或輸尿管癌(例如，腎細胞癌、腎盂癌)或中樞神經系統癌(例如，初級中樞神經系統淋巴癌、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或腦下垂體腺腫瘤)。
本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之醫藥組成物，其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，併用一定量的化學治療劑，其中一定量的化合物、鹽、溶劑化物或前藥以及一定量的化學治療劑，是一起有效於抑制異常的細胞之生長。許多化學治療劑是目前在此技藝中已知的。在一具體實例中，化學治療劑是選自由有絲分裂抑制劑、烷基化作用劑、抗代謝 藥劑、插入性抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓普異構酶抑制劑、生物反應修飾劑、抗荷爾蒙藥劑、血管形成抑制劑及抗雄性素所組成的族群中。
本發明更有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長或治療過度增殖疾病之方法，該方法包括將一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或前藥，併用放射治療而投予哺乳動物，其中一定量的化合物、鹽、溶劑化物或前藥併用放射治療，是有效於抑制哺乳動物異常的細胞生長或治療過度增殖疾病。投予放射治療之技術是在此技藝中已知的，以及這些技術也可用於此處所說明的組合治療。在組合治療中，本發明化合物的投予可如此處之說明而決定。
咸信本發明的化合物可使異常細胞對於放射治療更為敏感，以用於殺死及/或抑制該等細胞的生長之目的。因此，本發明更有關於使異常細胞對於放射治療敏化之方法，其包括將一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或前藥投予哺乳動物，該一定量是有效於使異常細胞對於放射治療敏化。在這個方法中，一定量的化合物、鹽或溶劑化物可根據此處說明之確認該等化合物的有效量之方法而決定。
本發明也有關於抑制哺乳動物異常的細胞生長之方法及醫藥組成物，其包括一定量的本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或溶劑化物或其前藥，或其同位素標示的衍生物，以及一定量的一種或多種選自抗血管形成藥劑、訊息 傳遞抑制劑及抗增殖藥劑之物質。
抗血管形成藥劑，例如，MMP-2(基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環氧酶II)抑制劑，可結合此處所說明的本發明化合物及醫藥組成物而使用。有效的COX-II抑制劑的例子包括CELEBREXTM (阿雷考昔(alecoxib))、伐地考昔(valdecoxib)及洛非考昔(rofecoxib)。有效的基質金屬蛋白酶抑制劑的例子是說明於WO 96/33172、WO 96/27583，EP 818442，EP 1004578，WO 98/07697，WO 98/03516，WO 98/34918，WO 98/34915，WO 98/33768，WO 98/30566，EP 606，046，EP 931，788，WO 90/05719，WO 99/52910，WO 99/52889，WO 99/29667，WO 99/07675，EP 945864，U.S.Patent No.5，863，949，U.S.Patent No.5，861，510，和EP 780，386，所有的完整內容都以引用方式納入本文中。較佳的MMP-2及MMP-9抑制劑是幾乎不具有或不具有抑制MMP-1活性者。更佳的MMP-2及/或MMP-9抑制劑是相對於其他基質-金屬蛋白酶(也就是MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)，可選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者。
在本說明書中，名詞“異常的細胞生長”及“過度增殖疾病”是交換地使用。
除非有不同的指明，否則此處使用之“異常的細胞生長”是指不受正常調控機轉支配的細胞生長(例如，喪失 接觸抑制)。這包括，例如：(1)藉由表現突變的酪胺酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶而增殖的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其他產生異常酪胺酸激酶活化的增殖疾病之良性及惡性細胞；(3)藉由受體酪胺酸激酶而增殖的任何腫瘤；(4)藉由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化而增殖的任何腫瘤；以及(5)其他產生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化的增殖疾病之良性及惡性細胞的異常生長。
除非有不同的指明，否則此處使用的名詞“治療(treating)”是指回復、緩和、抑制該名詞所適用的疾病或症狀之進程，或預防該名詞所用的疾病或症狀，或一種或多種該疾病或症狀的徵候。除非有不同的指明，否則此處使用的名詞“治療(treatment)”是指如上述定義的“治療”之治療行為。
符合一定量的指定藥劑的量，將根據例如特定化合物、疾病症狀及其嚴重性、需要治療的哺乳動物之特性(例如重量)的因素而定，但仍可藉由熟悉於此技藝者而例行性地決定。“治療”希望是指至少受MEK活性影響(至少部份影響)的哺乳動物(例如人類)之疾病症狀的減輕，並且包括但並不限於，預防疾病症狀於哺乳動物中產生，特別當哺乳動物被發現容易患有該疾病症狀的傾向，但尚未被診斷出患有該疾病症狀時；調節及/或抑制疾病症狀；及/或減輕疾病症狀。
為了使用式I-V 的化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥以治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人類)， 通常根據標準的製藥實務而將其調配成醫藥組成物。根據本發明的這個形態，本發明提供醫藥組成物，其包括如前所定義之式I-V 化合物或其醫藥上可接受的鹽或前藥物，結合醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。
為了製備本發明的藥學組成物，一治療有效量或預防有效量的式I-V 化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，代謝物或前藥(單獨或和其它治療劑一起)較佳地是和一藥學上可接受的傳統藥學化合技藝載體充份混合製成一劑量。依據所欲製成施與的型式，如口服或非經腸施與，載體的型式有非常多種。適當載體的例子包括下述載體的任一種或全部：溶劑，分散劑，佐藥，塗覆物，抗菌劑和抗黴菌劑，等滲和吸收延緩劑，甜味劑，穩定劑(延長貯存時間)，乳化劑，結合劑，增稠劑，鹽類，防腐劑，芳香劑，和混雜物質，像製備特定治療組成物所需的緩衝劑和吸收劑。這些界質和溶劑及藥學活性物質的應用在此技術領域內是熟知的。除了任何和式I-V 化合物不相容的傳統界質或溶劑外，本發明包括其在治組成物和製備的應用。補充活性成份也能加至在此所述的組成物和製備物中。
本發明的組成物可以是適合於口服(例如，片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水溶性或油溶性懸浮液、乳液、可分散的粉末或顆粒、糖漿或萬能藥)、局部使用(例如，乳霜、油膏、凝膠、或水溶性或油溶性溶液或懸浮液)、吸入投予(例如，細微切割的粉末或液態氣溶膠)、吹氣投予(例如，細微切割的粉末)或非腸胃道投予(例如，用於靜脈 內、皮下或肌肉內投藥之無菌水溶性或油溶性溶液，或用於直腸投藥之栓劑)的形式。例如，希望用於口服使用的組成物可包含，例如，一種或多種的色劑、甜味劑、香味劑及/或防腐劑。
用於片劑調配物之合適醫藥上可接受的賦形劑包括，例如，惰性稀釋劑，例如，乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；粒化及崩散劑，例如，玉米澱粉或藻酸；黏結劑，例如，澱粉；潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，例如，對-羥基苯甲酸乙酯或對-羥基苯甲酸丙酯；以及抗氧化劑，例如，抗壞血酸。片劑調配物可以是未包膜的或包膜的，以修飾它們的崩散性以及後續在胃腸道內活性成份的吸收，或改善它們的穩定性及/或外觀，在任一例子中，係使用傳統的包膜劑以及在此技藝中所熟知的方法。
用於口服使用的組成物可以是硬明膠膠囊的形式，其中，活性成份是與惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土；或者可以是軟明膠膠囊的形式，其中，活性成份是與水或油混合，例如，花生油、液態石蠟或橄欖油。
水溶性懸浮液一般包含細微粉末形式的活性成份，同時伴隨一種或多種的懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、特拉加康斯膠以及阿拉伯膠；分散或溼潤劑，例如，卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物(例如， 十七烷乙烯化氧十六烷醇)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯類之縮合產物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯類之縮合產物(例如，聚乙烯山梨聚糖單油酸酯)。水溶性懸浮液也可包含一種或多種的防腐劑(例如，對-羥基苯甲酸乙酯或對-羥基苯甲酸丙酯)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸)；色劑；香味劑；及/或甜味劑(例如，蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
油溶性懸浮液可藉由將活性成份懸浮於植物油(例如，花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如，液態石蠟)而調配。油溶性懸浮液也可包含增稠劑，例如，蜜蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑(如上述所列舉)及香味劑，以提供每位的口服製劑。這些組成物可藉由添加抗氧化劑(例如，抗壞血酸)而保存。
適合於藉由加水而製備水溶性懸浮液之可分散的粉末及顆粒，一般包含活性成份與分散或溼潤劑、懸浮劑以及一種或多種的防腐劑。適合的分散或溼潤劑及懸浮劑是已於上述提及者。也可存在其他的賦形劑，例如，甜味劑、香味劑及色劑。
本發明之醫藥組成物也可以是油於水乳液的形式。油相可以是植物油(例如，橄欖油或花生油)或礦物油(例如，液態石蠟)或任何這些的混合物。適合的乳化劑可以是，例如，天然存在的膠(例如，阿拉伯膠或特拉加康斯膠)、天然存在的磷脂(例如，黃豆、卵磷脂)、衍生自 脂肪酸及己糖醇酐的酯或部份酯(例如，山梨聚糖單油酸酯)、以及該部份酯與氧化乙烯的縮合產物(例如，聚乙烯山梨聚糖單油酸酯)。乳液也可包含甜味劑、香味劑及防腐劑。
糖漿及萬能藥可與甜味劑調配(例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖)，以及也可包含鎮痛劑、防腐劑、香味劑及/或色劑。
醫藥組成物也可以是無菌可注射溶液或油溶性懸浮液的形式，其可根據已知的方法，利用一種或多種已如上述之適合的分散或溼潤劑及懸浮劑而調配。無菌可注射的製劑也可以是在無毒性非腸胃道可接受的稀釋劑或載劑中之無菌可注射的溶液或懸浮液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。
栓劑調配物可藉由將活性成份與適合的非刺激性賦形劑混合而製備，該賦形劑在常溫中是固體，但在直腸溫度中是液體，並且因此將在直腸中熔解，以將藥物釋出。適合的賦形劑包括，例如，可可油及聚乙二醇。
局部調配物(例如，乳霜、油膏、凝膠及水溶性或油溶性溶液或懸浮液)一般可利用在此技藝中所熟知的傳統方法，藉由將活性成份與傳統的局部可接受之載劑或稀釋劑調配而獲得。
用於吹氣投予的組成物可以是細微切割的粉末之形式，其包含例如30微米或更小的平均直徑之顆粒，粉末本身包括單獨的活性成份，或以一種或多種生理上可接受的 載體(例如乳糖)而稀釋。用於吹氣的粉末接著可方便地保留在膠囊中，其包含例如1至50毫克的活性成份，以用於渦輪吸入器裝置中，例如，用於已知藥劑色甘酸鈉的吹氣。
用於吸入投予的組成物可以是傳統加壓氣溶膠的形式，以安排分散包含細微切割的固體或液滴的氣溶膠之活性成份。可使用傳統的氣溶膠推進劑，例如，揮發性的氟化碳氫化合物或碳氫化合物，並可方便地安排氣溶膠裝置，以分散計量的活性成份。
對於調配物的進一步資訊，請參見“綜合醫藥化學”(Corwin Hansch；編輯部主席)第五卷第25.2章，Pergamon出版(1990)，其特別以引用方式納入本文中。
結合一種或多種賦形劑以提供單一劑型之本發明化合物的量，將根據被治療的個體、疾病或症狀的嚴重性、投予的速率、化合物的配置及開處方醫師的判斷而必要地改變。然而，有效劑量是在約0.001至約100毫克/公斤體重/天的範圍，較佳是約0.5至約35毫克/公斤/天，於單一或分開的劑量中。對於70公斤的人而言，這總計是約0.05至7克/天，較佳是約0.05至2.5克/天。在部份例子中，低於上述範圍下限的劑量水平可能是更適當的，但在其他的例子中，可使用不會引起有害副作用的更大劑量，限制條件為這樣的更大劑量要先分成數個小劑量以用於一整天的投予。對於投予途徑及劑量療程的進一步資訊，請參見“綜合醫藥化學”(Corwin Hansch；編輯部主席)第五卷第25.3 章，Pergamon出版(1990)，其特別以引用方式納入本文中。
對於治療性或預防性之目的，式I-V 化合物的劑量大小，將根據症狀的本質及嚴重性、動物或患者的年齡及性別以及投予途徑，依據熟知的醫藥原理而自然地改變。
本發明之化合物可單獨地使用，或併用其他用於治療有助於抑制MEK的疾病狀況之藥物或療法。這些治療除了本發明的化合物外，可能涉及傳統手術或放射線治療或化學治療。這些化學治療劑可包括一種或多種下述類別的抗腫瘤劑：(i)如用於治療癌症的抗增殖/抗-贅瘤藥物和其組合物，像烷基化藥劑(例如，順鉑、卡鉑及環磷醯胺，含氮芥氣，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白血福恩(busulphan)和尼托索尿素(nitorsoureas))；抗新陳代謝物(例如，抗葉酸類藥物(antifolates)，像氟嘧啶類，像5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)，雷替曲塞(raltitrexed)，甲氨蝶呤(methotrexate)，胞嘧啶(cytosine)阿糖甲氧基嘌呤(arabinside)，羥基脲，或者，一種揭示於歐洲專利申請編號239362的較佳抗新陳代謝物，像N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯)-L-麩胺酸)；抗腫瘤抗生藥(例如，蒽環霉素(anthracyclines)，像小紅莓(adriamycin)，平陽霉素(bleomycin)，阿霉素(doxorubicin)，道諾霉素(daunomycin)，表比星(epirubicin)，伊達比星(idarubicin)，排多癌(mitomycin)-C，放線菌素(dactinomycin)和普卡霉素 (mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如，長春花屬生物鹼(vincaalkaloids)，像醛基長春鹼(vincristine)，長春花鹼(vinblastine)，長春地辛(vindesine)和長春瑞賓(vinorelbine)和紫杉類藥物(taxoids)，像紅豆杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓樸異構酵素抑制劑(topoisomeraseinhibitors)(例如長春花生物鹼(epipodophyllotoxins)，像伊托泊苷(eptoposide)和替尼泊苷(teniposide)，安吖啶(amsacrine)，拓樸替康(topotecan)和喜樹鹼(campothecin))：(ii)細胞抑制劑，像抗動情素(antiestrogens)(例如，三苯氧胺(tamoxifen)，托瑞米芬(toremifene)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene)和伊朵昔芬(iodoxyfene))，雌激素受體下降規則劑(例如，拂維他(fulvestratrant))，抗雄激素(例如，白卡羅他邁(bicalutamide)，拂他邁(flutamide)，尼魯米特(nilutamide)，塞普羅酮(cyproxerone)乙酸酯和CasodexTM (4’-氰基-3-(4-氟苯基磺醯)-2-羥基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙醯替苯胺))，LHRH拮抗劑或LHRH激動藥(例如，戈含瑞林(goserelin)，雷樸瑞林(leuporelin)和布含瑞林(buserelin))，孕激素(progestogens)(例如，甲地孕酮(megestrol)乙酸酯)，芳香化酵素抑制劑(aromatase inhibitors)(例如，阿斯恩曲唑(asanastrozole)，來曲唑(letrozole)，窩拉唑(vorazole)和依西美坦(exemestane))和5α-還原酶的抑制劑，像非那雄胺(finasteride)；(iii)能抑制癌細胞入侵的藥劑(例如，基質金屬蛋白 酵素抑制劑(metalloproteinase inhibitors)，像馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶啟動劑受體功能的抑制劑(inhibitors of urokinase plasminogne activator receptor function))；(iv)生長因子功能的抑制劑(inhibitors of growth factor function)，像生長因子抗體，生長因子受體抗體(例如，抗-erbB2抗體轉移酶[HerceptinTM ]和抗-erbB1抗體艾數元斯(cetuximab)[C225])，法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑和蛋白絲胺酸-蘇鞍酸激酶抑制劑(例如，表皮生長因子家族酪氨酸激酶的抑制劑，像N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，血小板衍生生長因子家族的抑制劑和肝生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成劑，像那些抑制血管內皮生長因子的藥劑(例如，抗-血管內皮細胞生長因子抗體，截瘤達(bevacizumab)[AvastinTM ]，化合物像那些揭示於PCT專利申請編號WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856，和WO 98/13354的物質)和以其它機制作用的化合物(例如，三羧胺基喹啉(linomide)，黏合素αvβ3功能的抑制劑，MMP抑制劑，COX-2抑制劑和血管抑素(angiostatin))；(vi)血管破壞劑，像康布瑞塔卡汀(Combretastatin A4) 和揭示於PCT專利申請編號WO 99/02166，WO 0/40529，WO 00/41669，WO 01/92224，WO 02/04434，和WO 02/08213的化合物；(vii)反義治療(antisense therapies)(例如，那些針對前述標靶的治療劑，像ISIS 2503，和抗-ras反義治療)；(viii)基因治療方法，包括例如GVAXTM ，替代異常基因的方法，像替代異常p53或異常BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因-針對的酵素前藥治療)，像那些使用胞嘧啶脫氨酶(cytosine deaminase)，胸苷激酶(thymidine kinase)或細菌硝基減低酶酵素(bacterial nitroreductase enzyme)的治療，和增加病人對化療或放射線治療的容忍度的方法，像多重藥物阻抗基因治療；和(ix)干擾素；(x)免疫治療方法，包括例如體外和體內增加病人腫瘤細胞免疫力的方法，像以細胞激素轉染，像白介素2，白介素4或粒細胞、巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor)，減少T-細胞反應性的方法，使用轉染免疫細胞的方法，像細胞激素-轉染細胞激素樹突狀細胞，使用細胞激素-轉染腫瘤細胞株的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
協同治療可同時，依序或分別施與一定劑量的前述各種治療劑成份而達成。這些組合產物採用之後所述劑量範圍的本發明化合物及其它在核准劑量範圍內的藥學活性劑。
依據本發明的一個範疇，其提供一種包括前述式I-V 化合物及前述其它抗腫瘤劑的藥學產物，可用以共同治療癌症。
雖然式I-V 化合物主要是具有治療藥劑的價值以用於溫血動物(包括人類)，但當需要抑制MEK的效果時，它們也是有效的。因此，它們可有效作為藥理學的標準品，以用於開發新的生物學試驗以及用於研究新的藥理學藥劑。
本發明化合物的活性可藉由以下方法而測定。胺基端6個組胺酸標記的、構成性活化的MEK-1(2-393)是在大腸桿菌中表現，以及蛋白質是藉由傳統的方法而純化(Ahn等人，Science 265 ：966-970(1994))。MEK-1的活性是藉由測量γ-33 P-磷酸根從γ-33 P-ATP併入胺基端組胺酸標記的ERK2上而評估，其中ERK2是在MEK-1的存在下於大腸桿菌中表現，並且藉由傳統的方法而純化。分析是在96槽孔的聚丙烯盤中進行。培養混合物(100微升)包括25 mM Hepes(pH 7.4)、10 mM氯化鎂、5 mMβ -甘油磷酸酯、100μM原釩酸鈉、5 mM DTT、5 nM MEK-1及1μMERK2。將抑制劑懸浮於DMSO，以及包括對照組的所有反應都在1%DMSO的最終濃度而進行。反應是藉由加入10μM ATP(具有0.5微居禮γ-33 P-ATP/槽孔)而啟動，並且在周圍溫度下培養45分鐘。加入等體積的25%TCA，以終止反應並使蛋白質沈澱。使沈澱的蛋白質落在玻璃纖維B濾盤上，並且利用Tomtec MACH III收集器將過量標記的ATP洗掉。使盤子風乾，然後加入30微升/槽孔的Packard Microscint 20，並且利用Packard桌上型計數器而計數盤子。在這個分析中，本發明之化合物顯示小於50微莫耳濃度的半數抑制濃度(IC50 )。
本發明之代表性的化合物，其包括在本發明的範圍內，包括但並不限於，實施例的化合物及其醫藥上可接受的酸或鹼加成鹽或前藥物。以下呈現的實施例是希望說明本發明之特定具體實例，而非希望以任何方式限制說明書或申請專利範圍的範疇。
在本申請案的揭露中，所有的文章及參考文獻，包括專利，都以引用方式納入本文中。
實例
為了說明本發明，因此納入以下的實施例。然而，應理解的是，至些實施例並非限制本發明，並且僅是用於建議實施本發明之方法。熟悉於此技藝者將可瞭解到，所說明的化學反應可易於適應以製備許多本發明的其他MEK抑制劑，以及製備本發明化合物的替代方法是視為在本發明的範疇內。例如，本發明非例示的化合物之合成，可藉由對於在此技藝中之人士是顯而易見的修飾而成功進行，例如，藉由適當地保護插入基、藉由使用在此技藝中已知不同於上述說明之其他適合的試劑及/或藉由產生反應條件的例行修飾。可選擇地，此處所揭露或在此技藝中已知的其他反應，將理解為具有可製備本發明其他化合物的適用性。
在以下所說明的實施例中，除非有其他不同的指明， 否則所有的溫度都是以攝氏表示。試劑是購自市場供應商，例如，Aldrich化學公司、Lancaster、TCI或Maybridge，除非有其他不同的指明，否則無須進一步純化即可使用。四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二烷及1，2-二氟乙烷是以確實的密封瓶購自Aldrich，並以接受的狀況而使用。
以下所列的反應一般是在正壓力的氮氣或氬氣下，或在無水溶劑中的乾燥管之伴隨下(除非有其他不同的陳述)進行，以及反應錐形瓶通常安裝有橡膠隔板，以便經由注射器而導入基質及試劑。玻璃器皿是以烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
管柱層析是在具有矽膠管柱的Biotage系統上(製造商：Dyax公司)，或在二氧化矽SepPak匣上(Waters)進行。
1 H-NMR光譜是在300 MHz操作的Bruker儀器上，或在400 MHz操作的Varian儀器上記錄。1 H-NMR光譜是以CDCl3 溶液(以ppm報導)，利用氯仿作為參考標準品(7.25ppm)而獲得。其他的NMR溶液視需要而使用。當波峰多重性被報導時，使用以下的縮寫：s(單一)、d(二重)、t(三重)、m(多重)、br(廣泛的)、dd(兩個二重)、dt(兩個三重)。當提供時，偶聯常數是以赫茲(Hz)報導。
實例1
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
步驟A：製備4-羥基-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：將三乙基鄰甲酸酯(45.82毫升，275.5毫莫耳)和乙酸酐(52.08毫升，550.9毫莫耳)加至二乙基丙酮二羧酸酯(50毫升，275.5毫莫耳)中，和加熱至135℃。1小時後，冷卻反應混合物至室溫和濃縮。結果殘留物被冷卻至0℃，和在攪拌下加入甲基胺(40%水溶液)。加入水(200毫升)後，反應混合物在室溫下攪拌16小時，及所得反應混合物以EtOAc(300毫升)稀釋，和分離不同的結果液層。水溶液相層以10% HCl溶液中和，可得所欲產物，其為一白色沈澱物，過濾出此沈澱物和以水洗滌。所得濾液以EtOAc萃取，和結合各個有機萃取液及以(MgSO4 )乾燥，和濃縮，可得一白色固體。第二次所得的產物以Et2 O洗滌，及和第一次所得產物結合，乾燥後可得29克(54%)的所欲產物。
步驟B：製備4-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯： 將三乙基胺(7.07毫升，50.7毫莫耳)加至一含有4-羥基-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(10.0克，50.7毫莫耳)和POCl3 (27.85毫升，304.3毫莫耳)的懸浮液中。在攪拌16小時後，反應混合物在減壓下濃縮。結果殘留物倒入冰中，小心地以飽和K2 CO3 溶液中和，及以EtOAc稀釋。分離不同的液層和水溶液相層及進一步以EtOAc萃取。結合各個不同的萃取液，及以(MgSO4 )乾燥，和在減壓下濃縮，可得7.3克(67%)乾淨所欲產物。
步驟：製備4-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 ：於一含有4-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(0.925克，4.29毫莫耳)溶於4：1 THF：MeOH(20毫升)混合物的溶液中加入1 M LiOH溶液(8.6毫升)。在攪拌30分鐘後，反應混合物以10% HCl酸化至pH 1，和以EtOAc萃取。結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，可得0.732克(91%)的乾淨所欲產物。
步驟D：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 ：於一含有i-Pr2 NH(0.39毫升，2.80毫莫耳)溶於THF(4毫升)的溶液中，在0℃下加入n-BuLi(1.1毫升，2.80毫莫耳，2.5 M的己烷溶液)。在攪拌15分鐘後，混合物被冷卻至-78℃，加入4-溴-2-氟苯基胺(0.38克，2.0毫莫耳)。激烈攪拌10分鐘後，加入一含4-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.15克，0.80毫莫耳)溶於THF(5毫升)的混合物。30分鐘後移走乾冰浴，和在室溫下攪拌反應混合物17小時。所得反應混合物以10% HCl水溶液(15毫升)處理，及以EtOAc萃取，乾燥(MgSO4 )，和濃縮。以二氯甲烷研磨後可得0.21克(77%)的所欲產物。偵測到MS APCI(-)m/z 339，341(M-，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 9.61(s，1H)，8.53(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.46(m，2H)，3.41(s，3H)。
在以下實例中，使用各種的苯胺代替實例1步驟D的 4-溴-2-氟苯基胺。
實例2
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺： 一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.078克，0.229毫莫耳)，EDCI(0.13克，0.69毫莫耳)，和HOBt(0.093克，0.69毫莫耳)溶於DMF(5毫升)的混合物攪拌30分鐘。加入O-環丙基甲基-羥基胺(0.060克，0.69毫莫耳)，接著加入Et3 N(0.096毫升，0.69毫莫耳)。1小時後，反應混合物以EtOAc稀釋，和以飽和NH4 Cl溶液，飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。乾燥有機液層(MgSO4 )和濃縮，可得83毫克的(89%)乾淨所欲產物。偵測到MS APCI(+)m/z 410，412(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 11.57(s，1H)，9.42(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67(d，1H)，7.43(m，2H)，3.70(d，2H)，3.35(s，3H)，1.11(m，1H)，0.54(m，2H)，0.27(m，2H)。
任何用於以下實例的羥基胺能以如描述於實例2所述的方式偶合。在一些情況下，需要有一最後去保護步驟。 這些去保護步驟能由標準文獻所述的方法完成。實例3是一個其中需要最後去保護步驟的實例。
實例3
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
步驟A：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺： 一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.120克，0.352毫莫耳)，EDCI(0.10克，0.53毫莫耳)，和HOBt(0.071克，0.53毫莫耳)溶於DMF(5毫升)的混合物攪拌3小時。加入O-(2-乙烯氧基-乙基)-羥基胺(0.071毫升，0.70毫莫耳)，接著加入Et3 N(0.098毫升，0.70毫莫耳)。2小時後，反應混合物以EtOAc稀釋，和以飽和NH4 Cl溶液，飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。乾燥有機液層(MgSO4)和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純化(3% MeOH，溶於二氯甲烷)後，可得0.078克(52%)的乾淨所欲產物。
步驟B：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺： 將1 N HCl溶液(0.36毫升)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺 (0.077克，0.181毫莫耳)溶於EtOH：THF的1：1混合物(6毫升)的溶液中。1小時後，反應混合物的pH值以2 N NaOH溶液調整至5-7。所得反應混合物以EtOAc稀釋，及以水洗滌，乾燥(MgSO4 )和濃縮。再以二乙基醚研磨，可得55毫克(76%)的乾淨所欲產物，其為一白色固體。偵測到MS APCI(-)m/z 398，400(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 11.65(s，1H)，9.41(s，1H)，8.13(s，1H)，7.68(d，1H)，7.43(m，3H)，4.74(t，1H)，3.91(t，2H)，3.62(m，2H)，3.36(s，3H)。
實例4
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺：一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.069克，0.202毫莫耳)，EDCI(0.12克，0.61毫莫耳)，和HOBt(0.082克，0.61毫莫耳)溶於DMF(5毫升)的混合物攪拌30分鐘。加入NH4 Cl(0.033克，0.61毫莫耳)，接著加入Et3 N(0.085毫升，0.61毫莫耳)。1小時後，反應混合物以EtOAc稀釋，和以飽和NH4 Cl溶液，飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。乾燥有 機液層(MgSO4 )和濃縮，可得52毫克(76%)的乾淨所欲產物，其為一灰白色固體。偵測到MS APCI(+)m/z 340，342(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 10.39(s，1H)，8.34(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.43(m，2H)，3.36(s，3H)。
以下化合物如描述於實例1，2和3的方法，使用苯甲基胺代替實例1步驟A的甲基胺，且在實例1步驟B中不使用Et3 N反應製備而得。
實例5
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 415，417(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 9.62(s，1H)，8.60(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.48(m，2H)，7.32(m，5H)，5.49(s，1H)，5.12(s，2H)。
實例6
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡 啶-3-羧酸環丙基甲氧基醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 484，486(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.04(s，1H)，7.49(d，1H)，7.40(m，2H)，7.32(m，6H)，5.12(s，2H)，3.75(d，2H)，1.14(m，1H)，0.57(m，2H)，0.28(m，2H)。
實例7
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 474，476(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.10(s，1H)，7.49(d，1H)，7.40(m，2H)，7.33(m，6H)，5.12(s，2H)，4.03(t，2H)，3.77(t，2H)。
以下的化合物以前述的方法製備，但加入氯化步驟。氯化步驟的實例如以下所述者。
一含有4-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1.00克，4.64毫莫耳)和NCS(0.68克，5.10毫莫耳)溶於DMF(30毫升)的混合物攪拌1小時。反應混合物以 EtOAc稀釋，和以0.1 N HCl溶液洗滌，乾燥有機液層(MgSO4 )和在減壓下濃縮，可得1.10克(95%)的4，5-二氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯。
實例8
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Cl，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 11.52(s，1H)，8.78(s，1H)，7.98(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.29(dd，1H)，6.93(t，1H)，3.47(s，3H)，3.40(d，2H)，1.01(m，1H)，0.50(m，2H)，0.20(m，2H)。
實例9
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 374，376(M+，Cl，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 10.16(s，1H)，8.33(s，1H)， 7.99(br.s，1H)，7.64(br.s，1H)，7.55(dd，1H)，7.30(dd，1H)，6.90(m，1H)，3.48(s，3H)。
實例10
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 434，436(M+，Cl，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 11.60(s，1H)，8.82(s，1H)，8.03(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.28(d，1H)，6.92(t，1H)，4.69(t，1H)，3.68(m，2H)，3.52(m，2H)，3.47(s，3H)。
實例11
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(+)m/z 375，377(M+，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.58(s，1H)，8.58(s，1H)， 7.57(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.0(t，1H)，3.53(s，3H)。
實例12
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 418，420(M+，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.85(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.26(dd，1H)，6.97(t，1H)，3.69(q，2H)，3.58(s，3H)，1.20(t，3H)。
實例13
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 449，451(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 9.66(s，1H)，8.67(s，1H)， 7.56(d，1H)，7.34(m，6H)，7.03(t，1H)，5.23(s，2H)。
實例14
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 448，450(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-D6 )δ 10.21(s，1H)，8.45(s，1H)，8.07(br.s，1H)，7.65(br.s，1H)，7.53(dd，1H)，7.33(m，6H)，6.94(t，1H)，5.12(s，2H)。
實例15
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 518，520(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 8076(s，1H)，8.08(s，1H)，7.51(d，1H)，7.35(m，6H)，6.96(t，1H)，5.11(s，2H)，3.36(d， 2H)，0.99(m，1H)，0.49(m，2H)，0.19(m，2H)。
實例16
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 508，510(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 8.80(s，1H)，8.13(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.27(d，1H)，6.95(t，1H)，5.12(s，2H)，4.67(t，1H)，3.65(m，2H)，3.51(m，2H)。
以下化合物以前述方法加上氟化步驟製備而得。氟化步驟的實例為如以下所述者。
一含有4-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1.00克，4.64毫莫耳)，LiOH(0.22克，9.30毫莫耳)和[1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷-雙(四氟硼酸酯)(3.30克，9.30毫莫耳)溶於MeCN(50毫升)的混合物在85℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫和在減壓下濃縮，殘留物溶於水和以EtOAc萃取。結合各個不同的萃 取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。閃光管柱層析(60：40己烷：EtOAc)移去起始物質。然後將所得部份純化的乙基酯溶於4：1 THF：MeOH(10毫升)，接著以1 M LiOH溶液(2.8毫升)處理氫化。1小時後，反應混合物以10% HCl溶液酸化成pH值1，及以EtOAc萃取。結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )和濃縮，可得0.25克(26%，二個步驟)的4-氯-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸，其可進一步以二乙基醚研磨純化。
實例17
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 428，430(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.85(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.01(m，1H)，3.69(d，2H)，3.57(s，3H)，0.89(m，1H)，0.58(m，2H)，0.30(m，2H)。
實例18
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 418，420(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.01(m，1H)，3.98(m，2H)，3.75(m，2H)，3.58(s，3H)。
實例19
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 357，359(M-1，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.33(s，1H)，7.30(d，1H)，7.26(d，1H)，7.03(td，1H)，3.62(s，3H)。
實例20
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS(+)m/z 358，360(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.11(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)， 7.02(m，1H)，3.58(s，3H)。
實例21
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 402，404(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.87(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.01(td，1H)，3.94(q，2H)，3.58(s，3H)，1.27(t，3H)。
實例22
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 388，390(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.87(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.01(td，1H)，3.75(s，3H)，3.58(s，3H)。
實例23
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 384，386(M+，Cl圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.56(s，1H)，6.93(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.79(td，1H)，3.41(d，2H)，3.28(s，3H)，0.87(m，1H)，0.29(q，2H)，0.01(q，2H)。
實例24
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 358，360(M+，Cl圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.88(s，1H)，7.22(d，1H)，7.14(d， 1H)，7.08(td，1H)，3.95(q，2H)，3.58(s，3H)，1.28(t，3H)。
實例25
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 314，316(M+，Cl圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.96(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(bs，1H)，7.64(bs，1H)，7.45(dd，1H)，7.21(d，1H)，7.09(td，1H)，3.46(s，3H)。
實例26
5-氟-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 364(M+1)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.82(s，1H)，7.0(td，1H)，6.94(d，1H)，6.93(s，1H)，3.69(d，2H)，3.56(s，3H)，2.32(s，3H)，1.16(m，1H)， 0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
實例27
5-氟-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 338(M+1)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.85(s，1H)，7.0(td，1H)，6.94(d，1H)，6.93(s，1H)，3.93(q，2H)，3.56(s，3H)，2.32(s，3H)，1.27(t，3H)。
實例28
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.84(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.92(q，2H)，3.57(s，3H)， 2.30(s，3H)，1.28(t，3H)。
實例29
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 424，426(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.82(s，1H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.67(d，2H)，3.57(s，3H)，2.29(s，3H)，1.16(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
實例30
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 第三-丁氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 430，432(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.94(s，1H)，7.36(dd，1H)， 7.28(d，1H)，7.01(td，1H)，3.60(s，3H)，1.30(s，9H)。
實例31
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.97(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.25(d，1H)，6.98(td，1H)，3.60(s，3H)，3.15(d，2H)，1.04(m，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H)。
實例32
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 372，374(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.35(dd，1H)， 7.27(d，1H)，7.0(td，1H)，3.57(s，3H)，2.83(s，3H)。
實例33
5-氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
如前述的方法，使用2-氟-4-甲基硫烷基-苯基胺(依據WO 03/062191製得)反應製得。
偵測到MS APCI(+)m/z 370(M+1)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.83(s，1H)，7.03(m，3H)，3.96(q，2H)，3.58(s，3H)，2.48(s，3H)，1.29(t，3H)。
實例34
5-氟-4-(2-氟-4-甲基硫烷基-苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 370(M+1)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.83(s，1H)，7.03(m，3H)，3.96(q，2H)，3.58(s， 3H)，2.48(s，3H)，1.29(t，3H)。
實例35
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 450(M+1)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.86(s，1H)，7.48(dd，1H)，7.44(d，1H)，6.84(td，1H)，3.95(q，2H)，3.58(s，3H)，1.28(t，3H)。
實例36
5-氟-4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 436(M+1)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.84(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.44(d，1H)，6.83(td，1H)，3.77(s，3H)，3.59(s，3H)。
實例37
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 羥基醯胺
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸羥基醯胺由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 第三-丁氧基-醯胺經TFA調和去保護製得。4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸第三-丁氧基-醯胺(35毫克，0.081毫莫耳)以TFA(0.63毫升)處理，攪拌4天後，反應混合物在減壓下濃縮，及以閃光管柱層析純化(10% MeOH，溶於二氯甲烷)，接著以飽和NaHCO3 溶液洗滌出產物的乙酸乙酯溶液，可得一乾淨的所欲產物(10毫克，33%)；偵測到MS APCI(+)m/z 356，358(M-OH，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.84(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.01(td，1H)，3.57(s，3H)。
實例38
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 393，395(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 9.12(s，1H)，8.51(s，1H)，7.56(d，1H)，7.28(d，1H)，6.69(t，1H)，3.84(d，2H)，1.61(s，3H)，1.25(m，1H)，0.50(q，2H)，0.39(q，2H)。
實例39
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 392，394(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.14(s，1H)，7.33(d，1H)，7.21(d，1H)，6.63(t，1H)，3.87(d，2H)，1.76(s，3H)，1.35(m，1H)，0.60(q，2H)，0.46(q，2H)。
實例40
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 480，482(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 11.06(s，1H)，8.36(s，1H)， 8.02(s，1H)，7.50(d，1H)，7.22(d，1H)，6.57(t，1H)，4.60(t，1H)，3.78(d，2H)，3.16(m，2H)，1.71(s，3H)，1.29(m，1H)，1.11(s，6H)，0.51(q，2H)，0.43(q，2H)。
實例41
(S)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-丙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 466，468(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.66(t，1H)，3.88(m，1H)，3.86(d，2H)，3.71(dd，1H)，3.59(dd，1H)，1.86(s，3H)，1.33(m，1H)，1.12(d，3H)，0.91(q，2H)，0.46(q，2H)。
實例42
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 373，375(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.42(dd，1H)，7.01(m，1H)，3.61(s，3H)。
實例43
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Cl，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.89(s，1H)，7.60(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.92(dd，1H)，3.73(d，2H)，3.59(s，3H)，1.17(m，1H)，0.58(m，2H)，0.30(m，2H)。
實例44
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 374，376(M+，Cl，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.13(s，1H)，7.59(d，1H)，7.39(dd，1H)，6.92(dd，1H)，3.60(s，3H)。
實例45
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 434，436(M+，Cl，Br圖形)；-1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.94(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.92(dd，1H)，4.01(m，2H)，3.76(m，2H)，3.59(s，3H)。
實例46
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.94(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.59(s，3H)，3.41(s，2H)，1.27(s，6H)。
實例47
(S)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-丙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 432，434(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.89(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.99(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.72(dd，1H)，3.58(s，3H)，1.16(d，3H)。
以下的化合物以前述方法，使用適當的胺替代實例1步驟A的甲基胺反應製得。
實例48
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(+)m/z 385，387(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-D6 )δ 9.29(s，1H)，8.08(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(m，1H)，3.35(m，1H)，1.02(m，2H)，0.90(m，2H)。
實例49
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 454，456(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-D6 )δ 11.78(s，1H)，9.07(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.03(m，1H)，3.66(d，2H)，3.35(m，1H)，1.07(m，1H)，0.98(m，4H)，0.53(m，2H)，0.25(m，2H)。
實例50
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 384，386(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-D6 )δ 10.03(s，1H)，8.24(br.s，1H)，7.95(s，1H)，7.63(br.s，1H)，7.56(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.00(m，1H)，3.35(m，1H)，0.99(m，4H)。
實例51
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 444，446(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-D6 )δ 11.87(s，1H)，9.09(s，1H)，7.74(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.02(m，1H)，3.89(m，2H)，3.59(m，2H)，3.38(m，1H)，0.99(m，4H)。
實例52
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 442，444(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.85(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.70(d，2H)，1.36(t，3H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.31(q，2H)。
實例53
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 372，374(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.10(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，1.37(t，3H)。
實例54
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 460，462(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 11.20(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.01(s，1H)，7.55(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(td，1H)，4.40(q，2H)，3.28(s，2H)，1.27(t，3H)，1.17(s，6H)。
實例55
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-甲氧基-乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.88(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(m，4H)，3.64(m，2H)，3.37(s，3H)，1.37(t，3H)。
實例56
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 402，404(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.87(s，1H)，7.36(d，1H)，7.29(d，1H)，7.02(td，1H)，4.02(q，2H)，3.75(s，3H)，1.36(t，3H)。
實例57
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 386，388(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.0(td，1H)，4.04(q，2H)，2.83(s，3H)，1.37(t，3H)。
實例58
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 371，373(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.41(s，1H)，7.38(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(td，1H)，4.08(q，2H)，1.36(t，3H)。
實例59
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 432，434(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.99(t，2H)，3.75(t，2H)，1.37(t，3H)。
實例60
(R)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-丙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.99(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.73(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.16(d，3H)。
實例61
(S)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-丙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 446，448(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.04(q，2H)，3.99(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.72(dd，1H)，1.36(t，3H)，1.16(d，3H)。
實例62
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基丁氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 460，462(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.05(q，2H)，3.89(d，1H)，3.75(m，2H)，1.54(m，1H)，1.45(m，1H)，1.36(t，3H)，0.98(t，3H)。
實例63
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
製備4-羥基-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：將三乙基鄰甲酸酯(3.85毫升，23.12毫莫耳)和乙酸酐(4.37毫升，46.25毫莫耳)加至2-甲基-3-側氧基-戊二酸二乙基酯(Caliskanet al Aust.J.Chem. 1999，52 (11)，1013-1020)(5.0克，23.1毫莫耳)中和加熱此反應混合物至135℃。1小時後，冷卻反應混合物至室溫和在減壓下濃縮，及將殘留物冷卻至0℃和在攪拌下加入甲基胺(40%水溶液，5.0毫升，57.81毫莫耳)。加入水(20毫升)，和攪拌反應混合物16小時。所得反應混合物以乙酸乙酯萃取，及水溶液相層以10% HCl水溶液酸化至pH值為2。酸化後的水溶液相層以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取 液，及乾燥(MgSO4 )和濃縮，可得一固體產物，在以二乙基醚研磨後可得4.88克(55%)乾淨所欲產物。如實例1，步驟B-D的方法處理4-羥基-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯。偵測到MS APCI(-)m/z 353，355(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.49(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.24(dd，1H)，6.71(m，1H)，3.60(s，3H)，1.68(s，3H)。
以下的化合物可以如描述於實例1(步驟B-D)，2，3和63的方法製得。
實例64
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 424，426(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.88(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.65(m，1H)，3.59(d，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.25(m，2H)。
實例65
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 354，356(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.14(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.63(m，1H)，3.58(s，3H)，1.75(s，3H)。
實例66
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.65(m，1H)，3.88(m，2H)，3.68(m，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
實例67
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 442，444(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.98(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(d，1H)，6.62(t，1H)，3.59(s，3H)，1.82(s，3H)，1.21(s，6H)。
實例68
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 456，458(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.01(s，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.60(s，3H)，3.34(s，2H)，1.76(s，3H)，1.22(s，6H)。
實例69
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 428，430(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.98(s，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.94(t，2H)，3.71(t，2H)，3.58(s，3H)，1.76(s，3H)。
實例70
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 349，351(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 9.04(s，1H)，8.50(s，1H)，7.41(s，1H)，7.26(d，1H)，6.51(d，1H)，3.49(s，3H)，2.26(s， 3H)，1.50(s，3H)。
實例71
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 436，438(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.96(s，1H)，7.34(s，1H)，7.20(d，1H)，6.50(d，1H)，3.58(s，3H)，3.28(s，2H)，2.29(s，3H)，1.72(s，3H)，1.21(s，6H)。
實例72
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 418，420(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.86(s，1H)，7.34(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.57(d，2H)，3.56(s，3H)， 2.29(s，3H)，1.74(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H)。
實例73
4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 408，410(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.91(s，1H)，7.34(d，1H)，7.20(dd，1H)，6.52(d，1H)，3.87(t，2H)，3.68(t，2H)，3.56(s，3H)，2.30(s，3H)，1.74(s，3H)。
實例74
4-(4-溴-2-氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 368，370(M-，Cl，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.16(s，1H)，7.57(d，1H)， 7.32(dd，1H)，6.53(d，1H)，3.59(s，3H)，1.70(s，3H)。
實例75
4-(2，4-二氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 325，327(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 9.27(s，1H)，8.52(s，1H)，7.62(d，1H)，7.29(dd，1H)，6.66(d，1H)，3.51(s，3H)，1.56(s，3H)。
實例76
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 309，311(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 9.14(s，1H)，8.50(s，1H)， 7.45(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.74(t，1H)，3.50(s，3H)，1.60(s，3H)。
實例77
4-(2，4-二氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 384，386(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.98(s，1H)，7.45(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.60(d，1H)，3.94(t，2H)，3.71(t，2H)，3.58(s，3H)，1.76(s，3H)。
實例78
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 368，370(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.20(dd，1H)， 7.07(d，1H)，6.71(t，1H)，3.88(t，2H)，3.68(t，2H)，3.57(s，3H)，1.82(s，3H)。
實例79
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 382，384(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.33(m，1H)，7.20(m，1H)，6.66(t，1H)，3.65(s，3H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
實例80
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 396，398(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.33(dd，1H)， 7.20(m，1H)，6.65(t，1H)，3.83(q，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.22(t，3H)。
實例81
4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 378，380(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.88(s，1H)，7.20(d，1H)，7.07(d，1H)，6.72(t，1H)，3.58(d，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)，1.10(m，1H)，0.54(q，2H)，0.26(q，2H)。
實例82
4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 460(M-1)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.92(s，1H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，6.50(t， 1H)，3.86(t，2H)，3.68(t，2H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
實例83
(R)-4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2，3-二羥基丙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 490(M-1)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.47(d，1H)，7.37(d，1H)，6.50(t，1H)，3.90(m，1H)，3.80(m，2H)，3.57(s，3H)，3.56(m，2H)，1.82(s，3H)。
實例84
4-(2，4-二氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 394，396(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.45(s，1H)，7.18(d，1H)，6.60(d，1H)，3.65(d，2H)，3.58(s，3H)，1.75(s，3H)，1.12(m，1H)，0.53(q，2H)，0.25(q，2H)。
實例85
4-(2，4-二氯苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 368，370(M-，Cl圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.93(s，1H)，7.42(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.58(d，1H)，3.92(q，2H)，3.59(s，3H)，1.75(s，3H)，1.26(t，3H)。
實例86
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-氰基-乙基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 405，407(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.00(s，1H)，7.33(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.65(t，1H)，3.59(s，3H)，3.47(t，2H)，2.65(t，2H)，1.80(s，3H)。
實例87
4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 444(M-1)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.89(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.50(t，1H)，3.82(q，2H)，3.57(s，3H)，1.84(s，3H)，1.22(t，3H)。
實例88
4-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 430(M-1)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.89(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(dd，1H)，6.50(t，1H)，3.64(s，3H)，3.57(s，3H)，1.83(s，3H)。
實例89
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸羥基醯胺
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸羥基醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸第三-丁氧基-醯胺，經如描述於實例37的TFA去保護方法製得。偵測到MS APCI(+)m/z 370，372(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.88(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.61(t，1H)，3.56(s，3H)，1.77(s，3H)。
實例90
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
步驟A：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-5-氟-菸酸 ：將nBuLi(14.7毫升，36.7毫莫耳，2.5 M己烷溶液)加至一含有二異丙基胺(5.15毫升，36.7毫莫耳)溶於THF(20毫升)的攪拌溶液中，溫度為0℃。20分鐘後，將反應混合物冷卻至-78℃和加入一含有4-溴-2-氟苯基胺(4.65克，24.5 毫莫耳)溶於THF(10毫升)的溶液。20分鐘後，加入一含4，6-二氯-5-氟-菸酸(Sanchezet al J Heterocylc.Chem. 1993，30 (4)，855-9)(2.57克，12.25毫莫耳)溶於THF(10毫升)的溶液。10分鐘後，讓反應混合物的溫度上升至室溫和攪拌1小時。所得反應混合物以10% HCl(20毫升)淬冷，及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接著以二氯甲烷研磨，可得3.21克(72%)乾淨的所欲產物。
步驟B：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-5-氟-菸酸甲基酯 ：一含有TMSCH2 N2 (9.46毫升，18，9毫莫耳)的己烷溶液加至4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-5-氟-菸酸(4.59g，12.62毫莫耳)溶於3：1 THF：MeOH(48毫升)的溶液中，溫度為0℃。讓反應混合物的溫度上升至室溫和攪拌1小時。所得反應混合物以AcOH淬冷，及以乙酸乙酯和水稀釋。分離不同的液層，及有機液層以水，飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌。乾燥有機液層(MgSO4 )和濃縮，可得4.40克(92%)乾燥的所欲產物。
步驟C：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-甲氧基-菸酸甲基酯 ：將甲氧化鈉(2.20克，40.8毫莫耳)緩慢的加至一含4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-5-氟-菸酸甲基酯溶於4：1 MeOH：THF(20毫升)的攪拌溶液中，溫度為0℃。讓反應混合物的溫度上升至室溫，攪拌17小時，然後加溫至40℃和攪拌5小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以水淬冷，及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥 (MgSO4)，和在減壓下濃縮，可得所欲產物(被少許起始物質污染)，不需純化即可使用。
步驟D：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯 ：將氫溴酸(5.82毫升，51.5毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-甲氧基-菸酸甲基酯(0.64克，1.72毫莫耳)和乙酸(5.9毫升，103毫莫耳)的混合物中。攪拌反應混合物(90℃)20分鐘，然後冷卻至室溫。在加入水至混合物中後，可形成一白色沈澱物。過濾出白色固體和以水及二乙基醚洗滌，可得0.60克(97%)乾淨的所欲產物。
步驟E：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6- 側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 ：將氫化鋰(14毫克，1.64毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.190克，0.529毫莫耳)溶於DMF(5毫升)的攪拌溶液中(0℃)。在攪拌30分鐘後，加入3-溴甲基-吡啶 溴化氫(0.14克，0.53毫莫耳)。加熱反應混合物至室溫和攪拌16小時。在以冰水淬冷後，反應混合物以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純化(1% MeOH，溶於二氯甲烷)後可得4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯。將甲基酯溶於4：1 THF：MeOH(5毫升)混合物中，及加入1 M LiOH溶液(1.1毫升)。1小時後，反應混合物以10% HCl水溶液 酸化至pH值1，及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)和在減壓下濃縮。接著以二乙基醚研磨，可得0.160克(69%二個步驟產量)乾淨的所欲產物。偵測到MS APCI(-)m/z 434，436(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 9.40(bs，1H)，8.65(s，1H)，8.61(s，1H)，8.51(d，1H)，7.74(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(m，1H)，7.34(s，1H)，7.16(m，1H)，.525(s，1H)。
實例91
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
如描述於實例2的方法，由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸可製得產物。偵測到MS APCI(+)m/z 505，507(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 11.75(bs，1H)，8.97(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.53(d，1H)，8.13(s，1H)，7.78(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.07(td，1H)，5.14(s，2H)，3.64(d，2H)，1.08(m，1H)，0.52(d，2H)，0.25(d，2H)。
以下的化合物可如描述於實例1，2，3，90和91的方法，使用適當的烷基鹵化物製得。
實例92
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 丙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 493，495(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.62(s，1H)，8.51(d，1H)，8.03(s，1H)，7.88(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.02(td，1H)，5.24(s，2H)，3.82(t，2H)，1.68(m，2H)，0.97(t，3H)。
實例93
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 434，436(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.40(s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(d，1H)，7.79(t，1H)，7.59(d，1H)，7.34(m，3H)，7.15(m，1H)，5.29(s，2H)。
實例94
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 397，399(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.35(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，1H)，7.13(td，1H)，3.85(d，2H)，1.23(m，1H)，0.50(d，2H)，0.39(d，2H)。
實例95
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 486，488(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 8.02(s，1H)，7.56(d，1H)，7.32(d， 1H)，7.04(td，1H)，3.79(d，2H)，3.28(s，2H)，1.28(m，1H)，1.17(s.6H)，0.52(d，2H)，0.43(d，2H)。
實例96
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環丙基甲基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 10.04(s，1H)，8.22(s，1H)，8.05(bs，1H)，7.66(bs，1H)，7.56(d，1H)，7.33(d，1H)，7.04(td，1H)，3.75(d，2H)，1.27(m，1H)，0.51(d，2H)，0.43(d，2H)。
實例97
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 505，507(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 11.71(bs，1H)，9.04(bs，1H)， 8.52(d，1H)，8.07(s，1H)，7.80(t，1H)，7.56(d，1H)，7.31(m，3H)，7.07(td，1H)，5.21(s，2H)，3.63(d，2H)，1.07(m，1H)，0.51(q，2H)，0.24(q，2H)。
實例98
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 523，525(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 11.23(bs，1H)，8.86(bs，1H)，8.53(d，1H)，8.18(s，1H)，7.80(t，1H)，7.56(d，1H)，7.31(m，3H)，7.08(td，1H)，5.25(s，2H)，3.28(s，2H)，1.56(s，6H)。
實例99
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(+)m/z 433，435(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-D6 )δ 9.35(s，1H)，8.54(s，1H)，7.59(dd，1H)，7.35(m，6H)，7.15(m，1H)，5.22(s，2H)。
實例100
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 432，434(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.18(s，1H)，7.36(m，6H)，7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，5.20(s，2H)。
實例101
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 502，504(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.89(s，1H)，7.34(m，7H)， 7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，5.19(s，2H)，3.65(d，2H)，1.11(m，1H)，0.55(m，2H)，0.26(m，2H)。
實例102
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(-)m/z 492，494(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.96(s，1H)，7.36(m，7H)，7.27(d，1H)，7.04(m，1H)，5.19(s，2H)，3.96(t，2H)，3.73(t，2H)。
實例103
1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-胺基-乙氧基)-醯胺 氫氯化物苯甲基 -4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-胺基-乙氧基)-醯胺可以標準方法去保護4(2-{[1-苯甲基-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羰基]-胺氧基}-乙基)-氨基甲酸第三-丁基酯反應製得；偵測到MS APCI(+)m/z 493，495(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.03(s，1H)，7.36(m，6H)，7.29(d，1H)，7.04(td，1H)，5.20(s，2H)，4.12(t，2H)，3.17(t，2H)。
實例104
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環己基甲基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 439，441(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.21(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.05(td，1H)，3.88(d，2H)，1.85(m，1H)，1.79(m，2H)，1.69(m，3H)，1.25(m，3H)，1.05(q，2H)。
實例105
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環己基甲基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基-1，1-二甲基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 528，530(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.85(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.86(d，2H)，3.42(s，2H)，1.88(m，1H)，1.76(m，2H)，1.67(m，3H)，1.29(m，3H)，1.26(s，6H)，1.06(m，2H)，0.90(m，2H)。
實例106
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-環己基甲基-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 510，512(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.76(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，3.84(d，2H)，3.69(d，2H)，1.86(m，1H)，1.75(m，2H)，1.66(m，2H)，1.26(m，3H)，1.07(m，2H)，0.90(m，2H)，0.58(d，2H)，0.29(d，2H)。
實例107
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 401，403(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.32(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.10(td，1H)，4.21(t，2H)，3.66(t，2H)，3.35(s，3H)。
實例108
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 472，474(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.79(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.03(td，1H)，4.18(t，2H)，3.68(m，4H)， 3.35(s，3H)，1.15(m，1H)，0.59(q，2H)，0.30(q，2H)。
實例109
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(2-羥基乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺可在標準條件下去保護4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-[2-(第三-丁基-二甲基矽烷氧基)-乙基]-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺製得。偵測到MS APCI(+)m/z 458，460(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.82(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.02(m，1H)，4.11(t，2H)，3.84(t，2H)，3.72(m，2H)，1.16(m，1H)，0.59(m，2H)，0.31(m，2H)。
實例110
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-(2-環丙基乙基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 411，413(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.37(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.04(td，1H)，4.10(t，2H)，1.62(q，2H)，0.67(m，1H)，0.43(q，2H)，0.01(q，2H)。
實例111
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS ESI(+)m/z 458，460(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 8.34(s，1H)，7.58(d，1H)，7.35(d，1H)，7.10(td，1H)，4.10(t，2H)，3.56(m，4H)，3.17(m，2H)，2.62(m，2H)。
實例112
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.37(s，1H)，8.68(bs， 1H)，8.60(s，1H)，7.60(d，1H)，7.56(s，1H)，7.37(d，1H)，7.14(td，1H)，5.20(s，2H)，3.77(s，3H)。
實例113
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-(2-環丙基乙基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 412，414(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.12(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.02(td，1H)，4.10(t，2H)，1.76(q，2H)，0.72(m，1H)，0.47(q，2H)，0.05(q，2H)。
實例114
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 527，529(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.85(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.03(td，1H)，4.13(t，2H)，3.68(m，6H)，2.71(t， 2H)，2.55(m，4H)，1.17(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
實例115
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 508，510(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.0(td，1H)，5.04(s，2H)，3.72(d，2H)，3.70(s，3H)，1.18(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
實例116
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-(2-環丙基乙基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 472，474(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.90(s，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d， 1H)，7.02(td，1H)，4.09(t，2H)，3.98(t，2H)，3.75(t，2H)，1.66(q，2H)，0.72(m，1H)，0.47(q，2H)，0.06(q，2H)。
實例117
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 494，496(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.99(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.20(s，1H)，7.0(td，1H)，5.10(s，2H)，3.72(d，2H)，1.16(m，1H)，0.59(q，2H)，0.31(q，2H)。
實例118
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 495，497(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.52(d，1H)，8.08(s，1H)，7.84(t，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，2H)，7.27(d，1H)，7.04(td， 1H)，5.27(s，2H)，4.0(t，2H)，3.75(t，2H)。
實例119
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(6-甲基吡啶-2-基甲基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 519，521(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.03(s，1H)，7.70(t，1H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，7.16(d，1H)，7.04(td，1H)，5.22(s，2H)，3.70(d，2H)，2.52(s，3H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
實例120
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 479，481(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.05(s，1H)，7.69(t，1H)， 7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.21(d，1H)，7.14(d，1H)，7.04(td，1H)，5.22(s，2H)，3.75(s，3H)，2.52(s，3H)。
實例121
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(3-胺基丙氧基)-醯胺 氫氯化物
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(3-胺基丙氧基)-醯胺可在標準條件下去保護(3-{[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡啶-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羰基]-胺氧基}-丙基)-氨基甲酸第三-丁基酯反應製得。偵測到MS APCI(+)m/z 508，510(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.01(s，1H)，8.92(m，2H)，8.61(d，1H)，8.29(s，1H)，8.12(m，1H)，7.81(m，2H)，7.57(d，1H)，7.35(d，1H)，7.22(td，1H)，5.34(s，2H)，3.97(t，2H)，3.01(q，2H)，1.91(m，2H)。
實例122
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
偵測到MS APCI(-)m/z 435，437(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.42(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.63(s，1H)，8.58(s，2H)，7.59(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.15(td，1H)，5.39(s，2H)。
實例123
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.72(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.05(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td，1H)，5.33(s，2H)，3.70(d，2H)，1.56(m，1H)，0.59(q，2H)，0.30(q，2H)。
實例124
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 480，482(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.71(s，1H)，8.57(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td，1H)，5.33(s，2H)，3.95(q，2H)，1.28(t，3H)。
實例125
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-吡嗪-2-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 丙氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 494，496(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.04(td，1H)，5.34(s，2H)，3.84(t，2H)，1.69(m，2H)，0.98(t，3H)。
實例126
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-噠嗪-3-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 9.14(d，1H)，8.10(s，1H)，7.80(m，1H)，7.74(m，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.05(td，1H)，5.46(s，2H)，3.70(d，2H)，1.17(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
實例127
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1-嘧啶-4-基甲基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
偵測到MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 9.09(s，1H)，8.75(d，1H)，8.0(s， 1H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(d，1H)，7.07(td，1H)，5.30(s，2H)，3.69(d，2H)，1.16(m，1H)，0.58(q，2H)，0.30(q，2H)。
實例128
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲烷磺醯基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
步驟A：4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基硫烷基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯可以前述的方法，使用氯甲基硫烷基甲烷當作親電子體反應製得。
步驟B：4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲烷磺醯基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基硫烷基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯，以如下所述的方法製得。一含Oxone®(84毫克，0.14毫莫耳)溶於水(2毫升)的溶液以液滴的方式加至一含4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基硫烷基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(38毫克，0.091毫莫耳)溶於MeOH(2毫升)的攪拌溶液中(室溫)。攪拌4天後，反應混合物以水(20毫升)稀釋，及以乙酸乙酯萃取， 乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接著以閃光管柱層析法純化(0.5% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得乾淨的所欲產物(25毫克，61%)。
步驟C：4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲烷磺醯基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲烷磺醯基甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯，以前述的方法製得。偵測到MS APCI(+)m/z 506，508(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.84(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.04(td，1H)，5.37(s，2H)，3.78(d，2H)，3.06(s，3H)，1.21(m，1H)，0.63(q，2H)，0.33(q，2H)。
實例129
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.10克，0.278毫莫耳)溶於4：1 THF：MeOH(5毫升)的攪拌溶液，以1 M LiOH溶液(0.75毫升)處理，8小時後，反應混合物以1 N HCl酸化至pH值1，及以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水 洗滌，乾燥(MgSO4)和在減壓下濃縮，可得0.095克(99%)的所欲產物，其為一白色固體。偵測到MS APCI(-)m/z 343，345(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 12.34(bs，1H)，9.39(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.59(d，1H)，7.36(d，1H)，7.12(td，1H)。
實例130
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
如描述於實例2的方法，由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸可製得產物。偵測到MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 9.15(bs，1H)，7.59(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，2H)，7.02(td，1H)，3.64(d，2H)，1.07(m，1H)，0.50(q，2H)，0.24(q，2H)。
實例131
5-(5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
步驟A：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯肼 ：一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(70毫克，0.195毫莫耳)，EDCI(112毫克，0.585毫莫耳)，和HOBt(79毫克，0.585毫莫耳)溶於DMF(3毫升)的混合物攪拌30分鐘。加入肼(19毫克，0.585毫莫耳)，接著加入Et3 N(0.082毫升，0.585毫莫耳)。3小時後，反應混合物以EtOAc稀釋和以飽和NH4 Cl溶液，飽和NaHCO3 溶液和鹽水洗滌，乾燥有機液層(MgSO4 )和濃縮，可得64毫克(89%)的所欲產物。
步驟B：製備5-(5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮： 將溴化氰(36毫克，0.31毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯肼(63毫克，0.169毫莫耳)溶於二噁烷(2毫升)的懸浮液中，接著加入NaHCO3 (2毫升的0.09 M溶液)水溶液。17小時後，再加入溴化氰(14毫克)。19小時後，反應混合物以水稀釋，及以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌， 乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。結晶(MeOH：THF)，接著研磨(Et2 O：MeOH 5：1)，可得乾淨的所欲產物，其為一白色固體(60毫克，89%)。偵測到MS APCI(+)m/z 398，400(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.06(s，1H)，7.37(d，1H)，7.31(d，1H)，7.10(td，1H)，3.64(s，3H)。
以下的化合物以類似的方法，使用適當的羧酸製得。
實例132
5-(5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-氯-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(+)m/z 354，356(M+，Cl圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.06(s，1H)，7.23(d，1H)，7.16(s，2H)，3.64(s，3H)。
實例133
5-(5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(+)m/z 476，478(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.75(s，1H)，8.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.09(td，1H)，5.40(s，2H)。
實例134
5-(5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(-)m/z 392，394(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.14(s，1H)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，6.72(t，1H)，3.63(s，3H)，1.78(s，3H)。
實例135
5-(5-胺基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-4-(4-溴-2-甲基苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(+)m/z 394，396(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.05(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30(d，1H)，6.95(dd，1H)，3.62(s，3H)，2.31(s，3H)。
實例136
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-5-(5-側氧基-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮
將1，1’-羰基二咪唑(275毫克，1.70毫莫耳)加至一含4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯肼(728毫克，1.62毫莫耳(82%純物質))溶於DMF(2毫升)的攪拌溶液中。1小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。過濾收集一些沈澱產物，濾液以1 N HCl稀釋，及分離不同的液層。水溶液層以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌，，乾燥(MgSO4)和在減壓下濃縮，結果殘留物以二乙基醚研磨，可得所欲產物，再和先前所得的產物結合。所得乾淨產物的結合產量為482毫克(75%)；偵測到MS APCI(-)m/z 393，395(M-， Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 8.22(s，1H)，7.88(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.59(t，1H)，3.52(s，3H)，1.76(s，3H)。
實例137
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-[5-(2-羥基乙基胺基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
將乙醇胺(0.037毫升，0.61毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-5-(5-側氧基-4，5-二氫-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮(81毫克，0.20毫莫耳)懸浮於EtOH(2毫升)的懸浮液中。加熱反應混合物至90℃(攪拌)17小時。在冷卻至室溫後，反應混合物在減壓下濃縮和以閃光管柱層析法純化(5% MeOH的二氯甲烷溶液，增加至20% MeOH(每次增加5%))，可得所欲的中間加合物(58毫克，62%)。將此中間物(56毫克，0.12毫莫耳)懸浮於2：1二氯甲烷：MeCN(4.5毫升)和加入PPh3 (98毫克，0.37毫莫耳)，Et3 N(0.14毫升，1.0毫莫耳)和CCl4 (0.036毫升，0.37 毫莫耳)。加熱結果混合物至55℃，及持續攪拌30分鐘。在冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以鹽水洗滌。水溶液相層以乙酸乙酯萃取，結合各個有機液層，及以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。閃光管柱層析(乙酸乙酯)，可得乾淨的所欲產物(24毫克，45%)；偵測到MS APCI(-)m/z 436，438(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.14(s，1H)，7.36(dd，1H)，7.22(dd，1H)，6.71(t，1H)，3.71(t，2H)，3.63(s，3H)，3.41(t，2H)，1.79(s，3H)。
以下的化合物以類似的方法，使用適當的胺製得。在一些情況下需要有最後的標準去保護步驟。
實例138
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-5-[5-(2-甲基胺基乙基胺基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(-)m/z 449，451(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.18(s，1H)，7.37(dd，1H)， 7.23(d，1H)，6.71(t，1H)，3.66(t，2H)，3.64(s，3H)，3.29(t，2H)，2.75(s，3H)，1.80(s，3H)。
實例139
5-[5-(2-胺基-乙基胺基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(+)m/z 437，439(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.20(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.71(t，1H)，3.65(s，3H)，3.63(t，2H)，3.22(t，2H)，1.80(s，3H)。
實例140
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-5-[5-(2-羥基乙基胺 基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
偵測到MS APCI(+)m/z 442，444(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.06(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.08(td，1H)，3.75(t，2H)，3.65(s，3H)，3.47(t，2H)。
實例141
5-[5-(2-胺基-乙基胺基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮氫氯化物。
偵測到MS APCI(+)m/z 441，443(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO)δ 8.94(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(t，1H)，7.95(bs，3H)，7.59(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.12(td，1H)，3.57(s，3H)，3.51(q，2H)，3.05(q，2H)。
實例142
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮
步驟A：製備3-{5-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6- 側氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基]-四唑-1-基}-丙腈 ：將PPh3 (83毫克，0.32毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-氰基-乙基)-醯胺(51毫克，0.12毫莫耳)溶於MeCN(1.5毫升)的攪拌懸浮液中。以液滴的方式加入DIAD(0.065毫升，0.31毫莫耳)和TMSN3 (0.045毫升，0.32毫莫耳)。22小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌。水溶液相層以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )，和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純化，可得乾淨的所欲產物(33毫克，61%)。
步驟B：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，3-二甲基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-吡啶-2-酮 ：將DBU(0.030毫升，0.21毫莫耳)加至一含有3-{5-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基]-四唑-1-基}-丙腈(30毫克，0.069毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.5毫升)的溶液中。2小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以1 N HCl洗滌。水溶液層以乙酸乙酯萃取，結合各個不同的萃取液，及以鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接著以二乙基醚研磨，可得乾淨的所欲產物(20毫克，77%)；偵測到MS APCI(-)m/z 377，379(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.20(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.63(t，1H)，3.65(s，3H)，1.91(s，3H)。
實例143
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮
步驟A：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸N'-(1-亞胺基-乙基)-醯肼：將乙基乙醯亞胺酸酯HCl鹽(40毫克，0.32毫莫耳)和Et3 N(0.049毫升，0.35毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯肼(0.10克，0.27毫莫耳)懸浮於2：1 THF：DMF(3毫升)的攪拌懸浮液中(0℃)。在1.5小時(0℃)及17小時(室溫)後，將反應混合物倒入水中，以稀HCl水溶液中和，及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。在以二氯甲烷研磨後可得所欲產物。
步驟B：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-5-(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-1H-吡啶-2-酮： 將PPh3 (0.12克，0.45毫莫耳)，Et3 N(0.17毫升，1.21毫莫耳)，和CCl4 (0.044毫升，0.45毫莫耳)加至一含有4-(4-溴-2-氟苯基 胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸N'-(1-亞胺基-乙基)-醯肼(0.073克，0.18毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(2毫升)的懸浮液中。攪拌反應混合物(50℃)2小時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌，乾燥(MgSO4 )和濃縮。接著以閃光管柱層析純化(4% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得乾淨的所欲產物(30毫克，50%)；偵測到MS APCI(-)m/z 394，396(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 8.16(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.01(td，1H)，3.67(s，3H)，2.51(s，3H)。
實例144
5-(5-胺基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(200毫克，0.557毫莫耳)，EDCI(214毫克，1.11毫莫耳)和HOBt(151毫克，1.11莫耳)的混合物攪拌於DMF(10毫升)30分鐘。加入氨基硫脲(51毫克，0.562毫莫耳)和Et3 N(0.116毫升，1.5毫莫耳)。1小時後，反應混合物以飽和NH4 Cl水溶液稀釋，和以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接 著以閃光管柱層析法純化(5%至10% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得70毫克的部份純化的中間加合物。加入PPh3 (78毫克，0.30毫莫耳)，Et3 N(0.10毫升，0.74毫莫耳)，和CCl4 (0.029毫升，0.30毫莫耳)至一含有此中間加合物(40毫克，0.093毫莫耳)懸浮於1：1二氯甲烷：MeCN(4毫升)的攪拌懸浮液中。加熱反應混合物至50℃持續5小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，接著以閃光管柱層析純化(二次)(4% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得乾淨的所欲產物(10毫克，33%)；偵測到MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，CD3 OD)δ 7.80(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.02(td，1H)，3.64(s，3H)。
實例145
5-(5-胺基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-3-氟-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸醯肼(100毫克，0.268毫莫耳)，10% HCl水溶液(0.19毫升)和氰醯胺(0.04毫升，0.515毫莫耳)的混合物，迴流加熱3天。反應混合物在減壓下濃縮，及以水稀釋，和以水洗滌。加入DMF(10毫升)至水溶液層和以二氯甲烷萃取。結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，可得所欲的中間加合物(35毫克)。將PPh3 (76毫克，0.29毫莫耳)，Et3 N(0.10毫升，0.74毫莫耳)，和CCl4 (0.028毫升，0.29毫莫耳)加入至一含有此中間加合物(30毫克，0.072毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(2毫升)的攪拌懸浮液中。加熱反應混合物至50℃持續5小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，及以水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接著以閃光管柱層析法純化(4% MeOH，溶於二氯甲烷)，接著以二氯甲烷研磨，可得乾淨的所欲產物(1毫克，4%)；偵測到MS APCI(+)m/z 397，399(M+，Br圖形)。
實例146
N-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羰基]-C-苯基-甲烷磺醯胺
N -[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6- 二氫吡啶-3-羰基]-C-苯基-甲烷磺醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸，以下述方式製得。於一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.040毫克，0.113毫莫耳)溶於DMF(1.5毫升)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.074毫克，0.456毫莫耳)。在攪拌2小時後，加入α -甲苯磺醯胺(0.079毫克，0.461毫莫耳)，接著加入DBU(0.070毫升，0.459毫莫耳)。攪拌16小時後(室溫)，反應混合物以EtOAc和1N HCl溶液稀釋。分離出有機液層，及以鹽水洗滌。水溶液相層以EtOAc萃取(2x)和以鹽水洗滌。結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接著以閃光管柱層析法純化(2% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得0.039克(68%)的乾淨所欲產物；偵測到MS APCI(-)m/z 506，508(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 8.29(s，1H)，7.27(m，3H)，7.18(d，1H)，7.11(m，3H)，6.56(t，1H)，4.44(s，2H)，3.54(s，3H)，1.62(s，3H)。
實例147
N-[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6- 二氫吡啶-3-羰基]-甲烷磺醯胺
N -[4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羰基]-甲烷磺醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸，以如下所述的方式製得。於一含有4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.041毫克，0.115毫莫耳)溶於DMF(1毫升)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.039毫克，0.241毫莫耳)。攪拌2小時後，加入甲烷甲苯磺醯胺(0.023毫克，0.242毫莫耳)，接著加入DBU(0.035毫升，0.230毫莫耳)。攪拌16小時(室溫)後，反應混合物以EtOAc和1N HCl溶液稀釋，分離出有機液層和以鹽水洗滌。水溶液相層以EtOAc萃取(2x)和以鹽水洗滌。結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮。接著以閃光管柱層析法純化(15% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得0.028克(57%)乾淨的所欲產物；偵測到MS APCI(-)m/z 430，432(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 11.13(s，1H)，8.25(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.23(d，1H)，6.55(t，1H)，3.46(s，3H)，2.83(s，3H)，1.56(s，3H)。
實例148
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1， 6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
步驟A：製備4-羥基-1，2，5-三甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：一含有2-甲基-3-側氧基-戊二酸二乙基酯(10.0克，46.3毫莫耳)，1，1-二乙氧基-乙烯(12.8毫升，92.5毫莫耳)和甲氧化鈉(0.026毫克，0.481毫莫耳)的混合物被加熱至85℃持續9小時。冷卻反應混合物至室溫和濃縮。於結果殘留物中加入甲基胺(1.91毫升，55.5毫莫耳，40% H2 O)。在室溫下攪拌16小時後，反應混合物以二乙基醚稀釋，及以水洗滌。水溶液相層以10% HCl溶液酸化成pH值為1，及以EtOAc萃取，乾燥有機液層(MgSO4 )和濃縮，結果殘留物以二乙基醚研磨，及以閃光管柱層析法純化(3% MeOH，溶於二氯甲烷)，可得3.55克(34%)所欲產物。
步驟B：製備4-氯-1，2，5-三甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：將氧氯化磷(20.0毫升，216毫莫耳)加至4-羥基-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯中，及加熱至80℃。2小時後，反應混合物在減壓下濃縮，及將結果殘留物倒入冰中，小心地以飽和NaHCO3 中和，及以EtOAc稀釋。攪拌16小時後，分離出有機液層，水溶液層再重覆以EtOAc萃取。水溶液相層的pH值以飽和K2 CO3 調整成pH 11，及以EtOAc萃取(2x)。結合各個不同的萃取液，及乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，可得3.42克(89%)乾淨所欲產物。
步驟C：製備4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲 基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：在一密封的瓶瓿中，將2-氟-4-甲基苯基胺(0.259克，2.07毫莫耳)，鈀(II)乙酸鹽(0.046克，0.205毫莫耳)，外消旋-2，2-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘基(0.192克，0.308毫莫耳)，和碳酸銫(1.00克，3.08毫莫耳)加至一含有4-氯-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(0.50克，2.05毫莫耳)溶於甲苯(7毫升)的溶液中。攪拌10分鐘後，加熱混合物至80℃，24小時後，冷卻反應混合物至室溫和以EtOAc稀釋。過濾出結果沈澱物和以EtOAc洗滌。濾液以EtOAc稀釋，及以水洗滌。水溶液層再以EtOAc萃取，結合各個不同的有機液層，及以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮。接著以閃光管柱層析法純化(20：1二氯甲烷/MeOH)，可得0.048克(71%)所欲產物。
步驟D：製備4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺：將O -環丙基甲基-羥基胺(0.046克，0.527毫莫耳)加至一含有4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(0.070克，0.211毫莫耳)溶於THF(2毫升)的溶液中。冷卻此溶液至0℃和以液滴的方式加入鋰雙(三甲基矽基)醯胺(1.05毫升，1 M己烷溶液)。加熱反應混合物至室溫，攪拌1小時後，反應混合物加入飽和NaHCO3 水溶液淬冷，及以EtOAc和鹽水分離。水溶液相層再以EtOAc萃取，結合各個不同的萃取液，及乾燥(Na2 SO4 )和濃縮。接著以閃光管柱層析法純化(30：1二氯甲烷/MeOH)， 可得0.032克(40%)所欲產物，其為一黃色固體；偵測到MS ESI(+)m/z 374(M+1)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(t，1H)，3.59(s，3H)，3.47(d，2H)，2.41(s，3H)，2.27(s，3H)，1.86(s，3H)0.99(m，1H)0.48(m，2H)0.18(m，2H)。19 F(376 MHz，CD3 OD)-132.1(s，1F)。
實例149
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺可以如描述於實例148的方法，使用適當的羥基胺，接著使用標準文獻的方法去保護製得。偵測到MS ESI(+)m/z 364(M+1)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 6.91(d，1H)，6.83(d，1H)，6.63(t，1H)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.60(s，3H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)1.85(s，3H)。19 F(376 MHz，CD3 OD)-127.8(s，1F)。
實例150
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，3-二甲基-6，7-二氫-1H-吡咯並[3，4-b]吡啶-2，5-二酮
步驟A：製備2-溴甲基-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯：
於一含有4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，2，5-三甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(0.150克，0.451毫莫耳)溶於DMF(5毫升)的溶液中加入N -溴化丁二醯亞胺(0.084克，0.474毫莫耳)。在攪拌30分鐘後，所得反應混合物以EtOAc稀釋，及以水和鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮，可得一黃色殘留物。閃光管柱層析純化後(二氯甲烷)，可得0.122克(66%)的黃色殘留物。
步驟B：製備4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，3-二甲基-6，7-二氫-1H -吡咯並[3，4-b]吡啶-2，5-二酮 ：
於一含有2-溴甲基-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(0.016克，0.040毫莫耳)溶於MeOH(0.50毫升)的溶液中加入氨(0.006毫升，0.040毫莫耳，7 M溶液，(MeOH))。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物加熱至40℃持續8小時。過濾出結果白色沈澱物，可得澄淨的所欲產物(0.005克，46%)。偵測到MS ESI(+)m/z 303(M+1)；1 H NMR(400 MHz，DMSO) δ 8.16(br s，1H)，8.04(br s，1H)，6.81-6.94(m，3H)，4.33(s，2H)，3.45(s，3H)，2.33(s，3H)，1.63(s，3H)。19 F(376 MHz，DMSO)-127.1(s，1F)。
實例151
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
步驟A：製備3-側氧基-2-(苯基-亞肼基)-戊二酸二甲基酯 ：3-側氧基-2-(苯基-亞肼基)-戊二酸二甲基酯是由3-側氧基-戊二酸二甲基酯(7.02毫升，45.9毫莫耳)，依據Schober等人的步驟製備(J.Heterocylic Chem. 1989，26 ，169)，可得8.81克(72%)的所欲產物。
步驟B：製備4-羥基-6- 側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲基酯 ：迴流一含有3-側氧基-2-(苯基-亞肼基)-戊二酸二甲基酯(4.38克，15.7毫莫耳)溶於1，2-二氯苯(15毫升)的混合物。20小時後，反應混合物在減壓下濃縮，可得3.83克(99%)的所欲產物。
步驟C：製備4-氯-6- 側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲基酯 ：一含有4-羥基-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲基酯(3.83克，15.6毫莫耳)和氯化氧磷(50毫升)的混合物被加熱至85℃。20小時後，反應混合物在減壓下 濃縮，結果殘留物以水淬冷。過濾出沈澱物和溶於EtOAc，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，可得3.44克(84%)的所欲產物。
步驟D：製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6- 側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸 ：於一含有4-氯-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸甲基酯(0.250克，0.944毫莫耳)溶於1，2-二氯苯(3.8毫升)的混合物中加入4-溴-2-氟苯胺(0.561克，3.78毫莫耳)，和碳酸銫(0.615毫克，1.89毫莫耳)。迴流加熱反應混合物，1小時後，冷卻反應混合物至室溫，加入水，所得混合物以EtOAc稀釋。分離出水溶液相層，及以10% HCl溶液酸化，和以EtOAc萃取。結合不同的有機液層，及乾燥(MgSO4)，和在減壓下濃縮，和研磨，可得0.153克(43%)的所欲產物。
步驟E.製備4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6- 側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺 .4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺可由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸，以如描述於實例2的方法製得。偵測到MS APCI(-)m/z 471，473(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD-CDCl3 )δ 7.50(m，8H)，6.12(s，1H)，3.78(d，2H)，1.18(m，1H)，0.59(q，2H)，0.32(q，2H)。
實例152
4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
如描述實例3的方法，由4-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1-苯基-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸製得。偵測到MS APCI(-)m/z 461，463(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.51(m，8H)，6.09(s，1H)，4.04(t，2H)，3.77(t，2H)。
實例153
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
步驟A.製備2-氯-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸 ：2-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸可由二氯菸酸(3.00克，15.6毫莫耳，Aldrich)依據描述於US3682932(1972)的步驟製得1.31克(48%)的所欲產物。
步驟B.製備2-氯-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯： 於一含有2-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.644克，3.71毫莫耳)溶於DMF(20毫升)的溶液中加入氫化鋰(95%，0.078克，9.28毫莫耳)和在氮氣氣氛下攪拌 反應混合物40分鐘。然後加入甲基碘化物(0.508毫升，1.16克，8.16毫莫耳)，及再攪拌反應混合物45分鐘。所得反應混合物以2 M HCl淬冷，直至pH值為6-7為止。所得反應混合物以EtOAc和飽和NaCl稀釋，及分離出不同的液層。水溶液層再以EtOAc萃取(1x)。結合各個不同的有機液層，及乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮，可得一黃色粗固體產物。HPLC分析顯示有二個產物，比例為4：1，以閃光管柱層析法分離(二氯甲烷/EtOAc，15：1至10：1)，可得0.466克(62%)純所欲產物，其為白色結晶固體。較少量的產物也被分離出，其為淡黃色結晶固體，且其為特定的異構物，2-氯-6-甲氧基-菸酸甲基酯。
步驟C.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯 ：於一含有4-溴-2-氟苯基胺(0.192克，1.01毫莫耳)溶於THF(5毫升)的溶液中，在溫度-78℃及N2 氣氛下以液滴的方式加入雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.50毫升，1.50毫莫耳，1 M溶液(溶於己烷))。再攪拌反應混合物1小時(-78℃)，然後以液滴的方式加入2-氯-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.202克，1.00毫莫耳)(其為溶於THF(5毫升)的溶液)，和再攪拌反應混合物1小時(-78℃)。所得反應混合物加入H2 O淬冷，及以飽和NH4 Cl調整pH值至7，然後以EtOAc稀釋。分離出有機液層，及以飽和NaCl洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，和在減壓下濃縮。經閃光管柱層析純化(二氯甲烷/EtOAc，15：1)，可得0.232克(65%)的純所欲產物，其為白色結晶固體。
步驟D.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基 -1，6-二氫吡啶-3-羧酸 ：於一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯溶於MeOH(1.5毫升)的溶液中加入1 M NaOH(800 uL，0.902毫莫耳)。攪拌反應混合物4小時(60℃)，及16小時(室溫)。所得反應混合物以H2 O稀釋，及以2 M HCl酸化，直至pH值為1-2為止，然後以EtOAc稀釋。分離出有機液層和以飽和NaCl洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，和在減壓下濃縮，可得0.053克(97%)所欲產物，其為淡橘色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 341，343(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 13.08(s，1H)，10.0(s，1H)，7.87(d，1H)，7.65(d，1H)，7.35(d，1H)，6.95(t，1H)，6.16(d，1H)，3.19(s，3H)。
在以下實例中，使用各種的苯胺代替實例153步驟C的4-溴-2-氟苯基胺。
實例154
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.022克，0.064毫莫耳)，EDCI(0.019克，0.097毫莫耳)，和HOBt(0.019克，0.097毫莫耳)溶於DMA(1毫升)的混合物，在室溫及氮氣氣氛之下攪拌30分鐘。加入 O-環丙基甲基-羥基胺(0.017克，0.19毫莫耳)，接著加入Et3 N(0.022毫升，0.016克，0.16毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物16小時後，以EtOAc稀釋和以飽和NH4 Cl溶液，飽和NaHCO3 溶液和飽和NaCl洗滌。乾燥有機液層(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇，20：1)後，可得0.015克(57%)的純所欲產物，其為黃色固體。偵測到MS APCI(-)m/z 410，411(M-，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 11.4(s，1H)，9.81(s，1H)，7.58(m，2H)，7.28(d，1H)，6.82(t，1H)，6.17(d，1H)，3.46(d，2H)，3.22(s，3H)，0.99(m，1H)，0.48(m，2H)，0.18(m，2H)。
實例155
2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
步驟A.製備2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺： 於一含有2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.050克，0.17毫莫耳)溶於THF(1.5毫升)的溶液，在N2 下加入O-(2-乙烯氧基-乙基)-羥基胺(0.044 克，0.43毫莫耳)。冷卻此溶液至0℃和以液滴的方式加入鋰雙(三甲基矽基)醯胺(0.86毫升，0.86毫莫耳，1 M溶液(溶於己烷))。加熱反應混合物至室溫，攪拌40分鐘後，反應混合物加入NaHCO3 淬冷，及以EtOAc和飽和NaCl分離。分離不同的液層，水溶液層再以EtOAc萃取。結合各個不同的萃取液，乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮。閃光管柱層析純化(二氯甲烷/甲醇，20：1)，可得0.048克(77%)的純所欲產物，其為一灰白色發泡狀固體。
步驟B.製備2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺 ：於一含有2-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺(0.048克，0.13毫莫耳)溶於乙醇(5毫升)的溶液中加入2 M HCl(0.332毫升，0.664毫莫耳)水溶液。在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物的pH值以1 M NaOH調整，直至7為止。所得反應混合物以EtOAc和H2 O稀釋。分離出有機液層，及以飽和NaCl洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，和在減壓下濃縮，可得0.044克(100%)純所欲產物，其為淡黃色發泡狀固體。偵測到MS ESI(+)m/z 336(M+1)；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 10.3(s，1H)，8.46(s，1H)，7.38(d，1H)，6.96-6.87(m，2H)，6.76(t，1H)，6.18(d，1H)，4.04(m，2H)，3.93(br s，1H)，3.75(br s，2H)，3.20(s，3H)，2.33(s，3H)。
任何用於下述實例的羥基胺能以如描述於實例154或實例155的方式偶合。在一些情況下，可能需要最後去除 保護的步驟。這些去保護步驟能以標準方式完成。實例155是一個需要最後去保護步驟的實例。
實例156
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
步驟A.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺： 使用O-(2-乙烯氧基-乙基)-羥基胺，以如前述實例154的方法偶合2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.020克，0.059毫莫耳)，可得0.015克(60%)的純所欲產物，其為一黃色固體。
步驟B.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺 ：2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-乙烯氧基乙氧基)-醯胺(0.015克，0.035毫莫耳)以如實例155步驟B的方式去保護，可得0.010克(70%)的純所欲產物，其為暗黃色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 400，402(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 10.3(s，1H)，9.11(s， 1H)，7.47(d，1H)，7.32(d，1H)，7.23(d，1H)，6.70(t，1H)，6.22(d，1H)，4.04(br s，2H)，3.75(br s，2H)3.24(s，3H)。
實例157
2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺
2-(2-氟-4-碘苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯使用O-甲基-羥基胺，以如前述實例155的方法偶合。偵測到MS ESI(+)m/z 418(M+1)。
實例158
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
依據實例153，步驟B-C的方法，使用實例153步驟B的乙基碘化物可轉化2-氯-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸為2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯。然以如描述於實例155的方式偶合2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-乙基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲 基酯，可得所欲產物，其為一褐色固體。偵測到MS APCI(+)m/z 414，416(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CD3 OD)δ 7.59(d，1H)，7.38(d，1H)，7.24(d，1H)，6.77(t，1H)，6.33(d，1H)，4.16(q，2H)，3.73(m，2H)，3.59(m，2H)，1.21(t，3H)。
實例159
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
依據描述於實例153，步驟A-C的方法轉化2，6-二氯-5-氟-菸酸(Lancaster Synthesis)為2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯。然後以如描述於實例155的方法偶合2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯，可得所欲產物，其為一黃色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 418，420(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 7.32(dd，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.61(t，1H)，4.06(m，2H)，3.76(m，2H)，3.33(s，3H)，3.32(s，3H)。
實例160
5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
步驟A.製備5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯： 於一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.390克，1.34毫莫耳)溶於DMF(10毫升)的溶液中加入N-溴化丁二醯亞胺(0.263，1.48毫莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物25分鐘，然後以飽和亞硫酸氫鈉淬冷。所得反應混合物以H2 O稀釋，及以EtOAc/二乙基醚和飽和NaCl分離。分離不同的液層，及水溶液層再以EtOAc萃取(1x)。結合各個有機液層，乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮。再以閃光管柱層析法純化(二氯甲烷/EtOAc，15：1)，可得0.424克(85%)的純所欲產物，其為一薄紫色發泡狀固體。
步驟B.製備5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸： 於一含有5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.030克，0.069毫莫耳)懸浮於甲醇(1毫升)的懸浮液中加入1 M NaOH(0.346毫升，0.346毫莫耳)。加熱反應混合物至60℃持續12小時。所得反應混合物以H2 O稀釋，及以1 M HCl調整pH值，直至1-2。過濾收集溶液中的沈澱固體，及以H2 O洗滌和在真空下乾燥，可得0.021克(72%)純 所欲產物，其為淡黃色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 421，423(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，DMSO-d6 )δ 13.3(br s，1H)，9.93(s，1H)，8.21(s，1H)，7.66(d，1H)，7.34(d，1H)，7.05(t，1H)，3.18(s，3H)。
實例161
5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺
依據實例156所述的步驟轉化5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.018克，0.043毫莫耳)為所欲產物，可得0.009克(45%)純所欲產物，其為暗黃色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 480，482(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 )δ 8.00(s，1H)，7.32(m，1H)，7.24(d，1H)，6.69(t，1H)，3.99(m，2H)，3.73(m，2H)，3.32(s，3H)。
實例162
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸
步驟A.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-菸酸： 於一含有4-溴-2-氟苯基胺(10.4克，54.7毫莫耳)溶於THF(25毫升)的溶液中，在-78℃及N2 下以液滴的方式在15分鐘內加入鋰雙(三甲基矽基)醯胺(83.3毫升，83.3毫莫耳，1 M溶液(溶於己烷))。所得反應混合物在於-78℃下攪拌1小時。然後以液滴的方式加入2，6-二氯-菸酸(5.00克，26.0毫莫耳)(溶於THF(15毫升)的溶液)，及加熱反應混合物(由-78℃至室溫)和攪拌16小時。所得反應混合物以加入H2 O淬冷，及以6 N HCl調整pH值為0-2。然後EtOAc稀釋，分離出有機液層和以H2 O，飽和NaCl洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，和在減壓下濃縮。所得粗產物以乙酸乙酯研磨數次，及收集結果固體，和以二氯甲烷洗滌，及在真空下乾燥可得7.50克(83%)的純所欲產物，其為暗粉紅色固體。
步驟B.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-菸酸甲基酯 ：於一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-菸酸(5.00克，14.5毫莫耳)懸浮於甲醇/苯(1：1，100毫升)的懸浮液中，在N2 下以液滴的方式加入(三甲基矽基)二偶氮甲烷(2.0 M溶液，溶於己烷)，直至因氣體逸出產生的氣泡停止為止。由溶液中沈澱出固體產物，及攪拌反應混合物1小時。以液滴的方式加入冰醋酸淬冷過量的(三甲基矽基)二偶氮甲烷。過濾出沈澱固體和以甲醇洗滌。濃縮濾液至較小的體積，及過濾出其它沈澱的固體，及再以甲醇洗滌。結合各個固體，及在真空下乾燥，可得4.82克(93%)的純所欲產 物，其為暗粉紅色固體。
步驟C.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-甲氧基-菸酸甲基酯： 於一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-氯-菸酸甲基酯(2.00克，5.56毫莫耳)和甲氧化鈉(0.791克，13.9毫莫耳)的混合物中加入MeOH(50毫升)，可得一泥狀物，再於60-65℃及氮氣氣氛下攪拌16小時。再加入甲氧化鈉(0.791克，13.9毫莫耳)，和讓反應混合物於60-65℃下攪拌3天。冷卻反應混合物至室溫和以液滴的方式加入冰醋酸，直至pH值為7為止。過濾結果懸浮液，及以H2 O洗滌，可得一粉紅色固體，在真空下乾燥後可得1.74克(88%)的純所欲產物。
步驟D.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯 ：在一密封燒瓶中，於2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-甲氧基-菸酸甲基酯(1.00克，2.82毫莫耳)加入冰醋酸(10毫升)和HBr(10毫升，48 wt%，溶於H2 O)。所得反應混合物在90-95℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫。反應混合物以EtOAc稀釋和以H2 O，飽和NaHCO3 ，飽和NaCl洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和在減壓下濃縮。所得粗產物以二氯甲烷/甲醇研磨二次，收集結果固體，及在真空下乾燥，可得0.756克(79%)的純所欲產物，其為一白色固體。
步驟E.製備2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸： 於一含有2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸甲基酯(0.050克，0.147毫莫耳)懸浮於甲醇(1.5毫升)的懸浮液中加入1 M NaOH(1.47毫 升，1.47毫莫耳)。所得反應混合物在75-80℃下攪拌2天。反應混合物以H2 O稀釋，及以1 M HCl調整pH值至1-2。反應混合物以EtOAc稀釋和以飽和NaCl洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，和在減壓下濃縮。粗產物以二乙基醚/二氯甲烷研磨，及收集結果固體產物和在真空下乾燥，可得0.033克(69%)的純所欲產物，其為一黃色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 327，329(M+，Br圖形)；1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 13.1(br s，1H)，11.5(s，1H)，10.9(s，1H)，8.77(br s，1H)，8.10(d，1H)，7.59(d，1H)，7.35(d，1H)6.16(m，1H)。
實例163
2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺
依據描述於實例154的方法轉化2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(0.025克，0.076毫莫耳)為所欲產物，可得0.023克(76%)的純所欲產物，其為淡黃色固體。偵測到MS ESI(+)m/z 396，398(M+，Br圖形)1 H NMR(400 mHz，DMSO-d6 )δ 11.6(s，1H)，11.3(s，1H)，11.2(s，1H)，9.74(br s，1H)，7.90(d，1H)，7.56(d，1H)， 7.32(d，1H)，6.13(d，1H)3.70(d，2H)1.10(m，1H)，0.54(m，2H)，0.27(m，2H)。
實例164
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，3-二甲基-7，8-二氫-1H，6H-吡啶並[2，3-d]噠嗪-2，5-二酮
於一含有2-溴甲基-4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1當量)溶於MeOH的溶液中加入肼(1.10當量)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合物被加熱至40℃持續8小時。所得反應混合物以EtOAc稀釋和以水洗滌。乾燥有機液層(MgSO4 )，過濾，和在真空下濃縮，可得粗產物。其經研磨或閃光層析純化後可得所需的所欲產物。
實例165
4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶並[2，3-d]噠嗪-2，5-二酮
步驟A：製備2-溴-4-氯-1，5-二甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯： 於一含有4-氯-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1.00當量)溶於DMF的溶液中，在室溫下加入NBS(1.20當量)。在室溫下攪拌16小時後，反應混合物以EtOAc稀釋和以水洗滌。有機液層以MgSO4 乾燥，過濾和在真空下濃縮，可得粗產物，經研磨或閃光層析純化後可得所需的所欲產物。
步驟B：製備4-氯-1，5-二甲基-6- 側氧基-2-三甲基矽烷乙炔基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：於含有2-溴-4-氯-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1.00當量)，三甲基矽基乙炔(1.20當量)和iPr2 NH(2.00當量)溶於THF的混合物中加入CuI(0.10當量)，接著加入Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.10當量)。在攪拌反應混合物(在迴流下)16小時後，將其冷卻至室溫和以乙酸乙酯稀釋。有機液層以飽和NH4 Cl溶液和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，所得所欲產物以必須的閃光管柱層析法純化。
步驟C：製備2-乙醯基-4-氯-1，5-二甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯 ：一含有4-氯-1，5-二甲基-6-側氧基-2-三甲基矽烷基乙炔基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1.00當量)，HgSO4 (1.00當量)和H2 SO4 (2.00當量)溶於約6：1丙酮：水的混合物迴流3小時。將反應混合物冷卻至室溫和在減壓下濃縮。殘留物以THF和乙酸乙酯的混合物 稀釋，及以水和鹽水洗滌。乾燥有機液層(MgSO4 )和在減壓下濃縮，所得所欲產物以必須的閃光管柱層析法純化。
步驟D：製備2-乙醯基-4-氯-1，5-二甲基-6- 側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸： 於一含有2-乙醯基-4-氯-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸乙基酯(1.00當量)溶於THF：水(4：1)的溶液中加入1 M LiOH溶液(2.05當量)水溶液。30分鐘後，反應混合物以1 N HCl酸化至pH~1，及以乙酸乙酯萃取。結合各個不同的萃取液，及以MgSO4 乾燥和在減壓下濃縮，可得所欲產物，其可直接使用，不需進一步純化。
步驟E：製備4-氯-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶並[2，3-d]噠嗪-2，5-二酮： 於一含有2-乙醯基-4-氯-1，5-二甲基-6-側氧基-1，6-二氫吡啶-3-羧酸(1當量)和肼單水合物(3.30當量)溶於THF的溶液中加入1 N HCl(0.80當量)。16小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )和在減壓下濃縮，所欲產物以所需的研磨或閃光管柱層析法純化，可得所欲產物。
步驟F：製備4-(2-氟-4-甲基苯基胺基)-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶並[2，3-d]噠嗪-2，5-二酮 ：於一密封瓶瓿中，將2-氟-4-甲基苯基胺(1.10當量)，乙酸鈀(II)(0.10當量)，外消旋-2，2-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯萘基(0.15當量)，和碳酸銫(1.50當量)加至一含有4-氯-1，3，8-三甲基-1H，6H-吡啶並[2，3-d]噠嗪-2，5-二酮(1.00當量)溶於甲苯的溶液中。在攪拌10分鐘後，將混合物加熱至80℃。24小時 後，反應混合物被冷卻至室溫和以EtOAc稀釋。過濾出結果沈澱物，及以EtOAc洗滌。濾液是以EtOAc稀釋和以水洗滌。水溶液層再以EtOAc萃取。結合各個不同有機液層，及以鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )和濃縮，閃光管柱層析純化後可得所欲產物。
以上的說明僅視為本發明原理之舉例說明。此外，由於許多的修飾及改變對於熟悉於此技藝者將是顯而易見的，因此，不希望將本發明限制在以上說明所示的精確解釋及方法。因此，所有適合的修飾及等同物都可認為落入本發明以下申請專利範圍所定義的範疇內。
當用於本說明書及以下的申請專利範圍時，名詞“包括”及“包含”是希望具體指明陳述的特徵、完整事物、成份或步驟之存在，但它們並不排除一種或多種其他特徵、完整事物、成份、步驟或其群組之存在或加入。
圖1顯示一種合成化合物5-7的反應機制。
圖2顯示一種合成化合物7和11的反應機制。
圖3顯示一種合成化合物14和15的反應機制。
圖4顯示一種合成化合物16的反應機制。
圖5顯示一種合成化合物18-23的反應機制。
圖6顯示一種合成化合物25-27的反應機制。
圖7顯示一種合成化合物33的反應機制。
圖8顯示一種合成化合物34-36的反應機制。
圖9顯示一種合成化合物40的反應機制。
圖10顯示一種合成化合物42-46的反應機制。
圖11顯示一種合成化合物47的反應機制。
圖12顯示一種合成化合物48的反應機制。
圖13顯示一種合成化合物49的反應機制。
圖14顯示一種合成化合物51的反應機制。
圖15顯示一種合成化合物54-57的反應機制。
圖16顯示一種合成化合物54和56的反應機制。
圖17顯示另一種合成化合物54-57的反應機制。
圖18顯示一種合成化合物54和60的反應機制。
圖19顯示一種合成化合物62-64的反應機制。
圖20顯示一種合成化合物63的反應機制。
圖21顯示一種合成化合物61和66的反應機制。
圖22顯示另一種合成化合物61的反應機制。
圖23顯示一種合成化合物65的反應機制。
圖24顯示一種合成化合物65和70的反應機制。
圖25顯示另一種合成化合物65的反應機制。
圖26顯示另一種合成化合物65的反應機制。
圖27顯示另一種合成化合物65的反應機制。
圖28顯示另一種合成化合物61的反應機制。
圖29顯示一種合成化合物80的反應機制。
圖30顯示一種合成化合物81和82的反應機制。
圖31顯示一種合成化合物83和84的反應機制。
圖32顯示一種合成化合物85的反應機制。
圖33顯示一種合成化合物86-91的反應機制。
圖34顯示一種合成化合物92和93的反應機制。

Claims (12)

  1. 一種化合物，包括其解析的對映異構體，非對映異構體，溶劑化物和藥學上可接受的鹽，該化合物具有化學式： 其中X是CR10 ；R1 是鹵素；R2 是氫；R8 是鹵素、甲基或乙基；R9 是氫或鹵素；R10 是氫；R7 是氫或C1 -C10 烷基；R3 是氫、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基、C3 -C6 環烷基(C1 -C4 )烷基或雜環基(C3 -C6 )烷基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、和雜環基烷基部分中的任一個是選擇性的經一個或多個互不相關的選自-OR11 基團取代；R4 是氫或C1 -C6 烷基；R11 是氫；和W是-C(O)OR3 或-C(O)NR4 OR3 ；其前提是當X是CH，W是C(O)OR3 和R9 是F時，R7 不能是H。
  2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其中R7 是C1 -C4 烷 基。
  3. 如申請專利範圍第2項的化合物，其中R8 是鹵素和R2 是氫。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其係用作為藥物。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物，其係用作治療過度增殖性疾病或發炎性疾病的藥物。
  6. 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
  7. 一種抑制哺乳動物MEK活性的藥學組成物，其包括有效抑制該MEK活性之量的一種或多種如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物。
  8. 一種治療哺乳動物過度增殖性疾病的藥學組成物，其包括有效治療該過度增殖性疾病之量的一種或多種如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物。
  9. 一種治療哺乳動物發炎性疾病的藥學組成物，其包括有效治療該發炎性疾病之量的一種或多種如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物。
  10. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項的化合物之用途，其係用於製備治療過度增殖性疾病或發炎性疾病之藥物。
  11. 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法，該化合物具式56 ： 其中R1 是鹵素；R2 是氫；R9 是氫或鹵素；R4 是氫或C1 -C6 烷基；R3 是C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基、C2 -C4 炔基或雜環(C3 -C6 )烷基，其中該烷基、烯基、炔基和雜環烷基可選擇性的經一個或多個羥基取代；R7 是C1 -C10 烷基；及R8 是鹵素、甲基或乙基，該方法包括：(a)讓式53 或58 化合物 和烷基鹵化物及鹼反應，接著和苯胺衍生物反應，得到式54 化合物，；及(b)(i)讓式54 化合物和羥基胺反應，得到式56 化合物，；或(ii)讓式54 化合物和鹼水溶液反應，得到式55 化合物 接著讓式55 化合物和羥基胺反應，得到式56 化合物。
  12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列：2-(4-溴-2-氟-苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺、2-(4-溴-2-氟-苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺、2-(4-溴-2-氟-苯基胺基)-5-氟-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫 -吡啶-3-羧酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺、2-(4-溴-2-氟-苯基胺基)-1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺、2-(2-氟-4-甲基-苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺、2-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸甲氧基-醯胺；2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸；5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸；5-溴-2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(2-羥基乙氧基)-醯胺；2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸；及2-(4-溴-2-氟苯基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-羧酸環丙基甲氧基-醯胺。
TW093135622A 2003-11-19 2004-11-19 Ｍｅｋ之雜環抑制劑及其使用方法 TWI404703B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52327003P 2003-11-19 2003-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200526582A TW200526582A (en) 2005-08-16
TWI404703B true TWI404703B (zh) 2013-08-11

Family

ID=34632766

Family Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101112592A TW201238951A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW101112591A TW201242950A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW093135614A TW200529852A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
TW093135612A TW200526594A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW100103289A TW201118071A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW093135618A TW200526658A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW093135622A TWI404703B (zh) 2003-11-19 2004-11-19 Ｍｅｋ之雜環抑制劑及其使用方法

Family Applications Before (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101112592A TW201238951A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW101112591A TW201242950A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW093135614A TW200529852A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
TW093135612A TW200526594A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW100103289A TW201118071A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
TW093135618A TW200526658A (en) 2003-11-19 2004-11-19 Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof

Country Status (30)

Country Link
US (7) US7598383B2 (zh)
EP (5) EP1689387B1 (zh)
JP (8) JP5046649B2 (zh)
KR (3) KR101099849B1 (zh)
CN (2) CN102633716A (zh)
AT (2) ATE524443T1 (zh)
AU (6) AU2004293019B2 (zh)
BR (1) BRPI0416692A (zh)
CA (4) CA2545660C (zh)
CY (2) CY1111155T1 (zh)
DE (1) DE602004031037D1 (zh)
DK (2) DK1689233T3 (zh)
EG (1) EG24928A (zh)
ES (4) ES2355797T7 (zh)
HK (4) HK1089628A1 (zh)
HR (1) HRP20110105T4 (zh)
IL (3) IL175716A (zh)
MX (1) MXPA06005657A (zh)
NO (1) NO20062692L (zh)
NZ (1) NZ547481A (zh)
PL (4) PL1682138T6 (zh)
PT (4) PT1689387E (zh)
RS (2) RS51861B2 (zh)
RU (1) RU2351593C2 (zh)
SG (1) SG149033A1 (zh)
SI (1) SI1682138T1 (zh)
TW (7) TW201238951A (zh)
UA (1) UA84175C2 (zh)
WO (4) WO2005051906A2 (zh)
ZA (2) ZA200604580B (zh)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7488823B2 (en) * 2003-11-10 2009-02-10 Array Biopharma, Inc. Cyanoguanidines and cyanoamidines as ErbB2 and EGFR inhibitors
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
BRPI0416692A (pt) 2003-11-19 2007-01-30 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP2008520615A (ja) * 2004-11-24 2008-06-19 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 過増殖性障害を処置するためのｍｅｋ阻害剤としての新規４−アリールアミノピリドン誘導体
AU2006237920A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-26 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound
KR20080023680A (ko) 2005-05-10 2008-03-14 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하기 위한피리돈 유도체
BRPI0610139A2 (pt) * 2005-05-18 2010-06-01 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EA032466B1 (ru) * 2005-10-07 2019-05-31 Экселиксис, Инк. Способы получения ингибиторов mek
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
ES2391472T3 (es) 2005-12-20 2012-11-27 Astrazeneca Ab Derivados de cinnolina sustituidos como moduladores del receptor de GABAA y método para su síntesis
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
JP2009528365A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン及びキナゾリン誘導体
DE602007009663D1 (de) * 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
WO2007123939A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Laboratoires Serono S.A. Novel arylamino n-heteraryls as mek inhibitors
BRPI0711625A2 (pt) 2006-04-19 2011-12-06 Serono Lab derivados de arilaminopiridina substituìda por heteroarila como inibidores de mek
GB0616214D0 (en) * 2006-08-15 2006-09-27 Ucb Sa Therapeutic Agents
WO2008047831A1 (fr) 2006-10-17 2008-04-24 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibiteurs de JAK
CA2667447A1 (en) * 2006-10-23 2008-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
EP2535330A3 (en) 2006-10-23 2012-12-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivative and use thereof
CN111643496A (zh) 2006-12-14 2020-09-11 埃克塞利希斯股份有限公司 使用mek抑制剂的方法
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
AU2008206045A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
CA2680583A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-25 Schering Corporation Pyridazinone derivatives useful as glucan synthase inhibitors
WO2008115890A2 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
EP2148863A1 (en) * 2007-04-23 2010-02-03 Novartis Ag Phthalazine and isoquinoline derivatives with slp receptor modulating activities
PE20090286A1 (es) * 2007-05-11 2009-03-27 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de fenilaminobenceno sustituidos de utilidad para el tratamiento de trastornos y enfermedades hiperproliferativos asociados con actividad quinasa extracelular mediada por mitogenos
US20080312307A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
CA2705452C (en) 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
EP2222675B1 (en) 2007-12-19 2013-09-11 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
JP5710268B2 (ja) * 2007-12-19 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド ８−アニリノイミダゾピリジン及びその抗ガン及び／又は抗炎症剤としての使用
NZ586575A (en) * 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
AU2009218459A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Imidazo [1,2-B] pyridazine derivatives for the treatment of C-Met tyrosine kinase mediated disease
US20090246198A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US8481569B2 (en) 2008-04-23 2013-07-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Iminopyridine derivatives and use thereof
US8304413B2 (en) * 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3061752B1 (en) * 2008-06-19 2018-02-21 Xcovery Holding Company LLC Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
RU2509078C2 (ru) 2008-07-01 2014-03-10 Дженентек, Инк. Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек
MX2010014565A (es) * 2008-07-01 2011-03-04 Genentech Inc Isoindolona y metodos de uso.
ES2387474T3 (es) * 2008-08-29 2012-09-24 Amgen, Inc Compuestos de piridazino-piridinona para el tratamiento de enfermedades mediadas por proteína cinasa
WO2010025202A1 (en) * 2008-08-29 2010-03-04 Amgen Inc. PYRIDO[3,2-d]PYRIDAZINE-2(1H)-ONE COMPOUNDS AS P38 MODULATORS AND METHODS OF USE THEREOF
US8497269B2 (en) 2008-10-10 2013-07-30 Amgen Inc. Phthalazine compounds as p38 map kinase modulators and methods of use thereof
ES2399384T3 (es) 2008-11-10 2013-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Sulfonamido fenoxibenzamidas sustituidas
CA2742906A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted amido phenoxybenzamides
JP5651125B2 (ja) 2008-12-10 2015-01-07 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤に対する耐性を付与するｍｅｋ突然変異
WO2010108652A1 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
MX359575B (es) 2009-06-12 2018-10-03 Abivax Compuestos utiles para tratar sida.
US10253020B2 (en) 2009-06-12 2019-04-09 Abivax Compounds for preventing, inhibiting, or treating cancer, AIDS and/or premature aging
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2491014A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CN102656142A (zh) 2009-10-21 2012-09-05 拜耳制药股份公司 取代的苯磺酰胺
EP2491016A1 (en) 2009-10-21 2012-08-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
UA107100C2 (xx) * 2009-12-23 2014-11-25 Конденсовані гетероароматичні піролідинони як інгібітори syk
MX340392B (es) 2010-02-25 2016-07-06 Dana Farber Cancer Inst Inc Mutaciones del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf (braf) que confieren resistencia a los inhibidores del protooncogen de serina/treonina-proteina cinasa b-raf.
CA2791247C (en) 2010-03-09 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
US9145419B2 (en) 2010-04-28 2015-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazinyl compounds
TWI507381B (zh) 2010-09-08 2015-11-11 Sumitomo Chemical Co 製造嗒酮化合物的方法及其中間物
JP2013542214A (ja) 2010-10-29 2013-11-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換フェノキシピリジン類
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
EP2638041B1 (en) 2010-11-12 2015-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azaindazole compounds
AU2011349446C1 (en) 2010-12-22 2016-01-21 Fate Therapauetics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
WO2012178125A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR20140051942A (ko) 2011-07-12 2014-05-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 아미노메틸 퀴놀론 화합물
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
CN102358730A (zh) * 2011-08-24 2012-02-22 济南赛文医药技术有限公司 一种小分子mek蛋白激酶抑制剂
WO2013049263A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
CU24335B1 (es) 2012-03-14 2018-04-03 Lupin Ltd Piridopirimidinas sustituidas como inhibidores de la quinasa mek y útiles para el tratamiento del cáncer
US9815831B2 (en) 2012-03-30 2017-11-14 Rhizen Pharmaceuticals Sa 3,5-disubstituted-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and 3,5-disubstituted-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-B] pyridine compounds as modulators of c-Met protein kinases
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
CN104640545A (zh) 2012-08-17 2015-05-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 包括给药cobimetinib和威罗菲尼的黑色素瘤的组合疗法
CN102841094B (zh) * 2012-09-27 2015-01-07 山东阿如拉药物研究开发有限公司 一种中药制剂中藏药饮片铁粉的含量测定方法
EP2900223B1 (en) * 2012-09-28 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
AU2013328929B2 (en) 2012-10-12 2018-01-04 Exelixis, Inc. Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
TW201441193A (zh) 2012-12-06 2014-11-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 吡啶酮化合物
PT3808749T (pt) 2012-12-07 2023-06-07 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis como inibidores da quinase atr para o tratamento de doenças de cancro
EP2757161A1 (en) 2013-01-17 2014-07-23 Splicos miRNA-124 as a biomarker of viral infection
WO2014143241A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
US8969360B2 (en) 2013-03-15 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2015013466A (es) 2013-03-21 2016-06-21 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor deb-raf y un segundo inhibidor.
US9556171B2 (en) 2013-04-18 2017-01-31 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Certain protein kinase inhibitors
CA2916623C (en) 2013-07-05 2021-09-14 Abivax Bicyclic compounds useful for treating diseases caused by retroviruses
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
HUE046727T2 (hu) 2013-12-06 2020-03-30 Vertex Pharma Az ATR-kináz inhibitoraként használható vegyület, 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-piridin-3-IL]-pirazolo-[1,5-A]-pirimidin-3-karboxamid, ennek elõállítása, különbözõ szilárd formái és ezek radioaktív nyomjelzett származékai
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
WO2015123453A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyridazine compounds as jak inhibitors
EP3110820B1 (en) 2014-02-28 2022-04-06 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP3604499A1 (en) 2014-03-04 2020-02-05 Fate Therapeutics, Inc. Improved reprogramming methods and cell culture platforms
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015178770A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Compositions for cancer treatment
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
NZ764151A (en) 2014-06-05 2023-12-22 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
RU2736219C2 (ru) 2014-06-17 2020-11-12 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr
WO2016009306A1 (en) 2014-07-15 2016-01-21 Lupin Limited Heterocyclyl compounds as mek inhibitors
EP2974729A1 (en) 2014-07-17 2016-01-20 Abivax Quinoline derivatives for use in the treatment of inflammatory diseases
WO2016035008A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Lupin Limited Pyridopyrimidine derivatives as mek inhibitors
US20170248603A1 (en) 2014-10-06 2017-08-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoiten-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
CN107429230B (zh) 2015-01-26 2021-11-12 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CA3001917A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction & maintenance of ground state pluripotency
EP3371301A4 (en) 2015-11-04 2019-06-26 Fate Therapeutics, Inc. METHOD AND COMPOSITIONS FOR INDUCING THE DIFFERENTIATION OF HEMATOPOIETIC CELLS
ES2953925T3 (es) 2015-11-04 2023-11-17 Fate Therapeutics Inc Ingeniería genómica de células pluripotentes
CN108463458B (zh) 2015-11-20 2022-02-01 生命医药有限责任公司 ROR-γ的调节剂
CA3010236A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
JP2019502725A (ja) 2016-01-20 2019-01-31 フェイト セラピューティクス，インコーポレイテッド 養子免疫療法における免疫細胞調節のための組成物および方法
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
IL292977A (en) 2016-09-09 2022-07-01 Incyte Corp Pyrazolopyridine derivatives as modulators of hpk1 and their use in cancer therapy
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US10357493B2 (en) 2017-03-10 2019-07-23 Selenity Therapeutics (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN110536890B (zh) 2017-04-26 2023-08-15 巴斯利尔药物国际股份公司 制备呋咱并苯并咪唑及其晶型的方法
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
WO2019023207A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF RORƳ
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
EP3731840A4 (en) * 2017-12-29 2021-09-15 Orfan Biotech Inc. NADPH OXIDASE INHIBITORS AND THEIR USE
JP2021515033A (ja) 2018-02-20 2021-06-17 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ がんを治療するためのｈｐｋ１阻害剤としてのｎ−（フェニル）−２−（フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド誘導体及び関連化合物
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
MA52093A (fr) 2018-03-19 2021-01-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composition pharmaceutique comprenant du sulfate d'alkyle de sodium
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
SG11202012930RA (en) 2018-07-06 2021-01-28 Orfan Biotech Inc Triazole glycolate oxidase inhibitors
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
CN113473978A (zh) * 2018-11-20 2021-10-01 恩福莱克逊治疗有限公司 用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物
CN113645964A (zh) * 2018-11-20 2021-11-12 恩福莱克逊治疗有限公司 用于胎记治疗的芳基苯胺和杂芳基苯胺化合物
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
AU2020326703A1 (en) 2019-08-06 2022-02-17 Incyte Corporation Solid forms of an HPK1 inhibitor
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AR121078A1 (es) * 2020-01-22 2022-04-13 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de arilamida con actividad antitumoral
EP4134081A4 (en) 2020-04-10 2024-05-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd CANCER THERAPY USING 3,5-DISUBSTITUTED ALCYNYL BENZENE COMPOUND AND MEK INHIBITOR
BR112022024597A2 (pt) 2020-06-09 2022-12-27 Array Biopharma Inc Compostos de 4-oxo-3,4-di-hidroquinazolinona para o tratamento de doenças e distúrbios associados com braf
WO2022018875A1 (ja) 2020-07-22 2022-01-27 中外製薬株式会社 アリールアミド誘導体を含む細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬組成物
IL300051A (en) * 2020-07-22 2023-03-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The composition containing an arylamide derivative
TWI825637B (zh) 2021-03-31 2023-12-11 美商輝瑞股份有限公司 啶－１，６（２ｈ，７ｈ）－二酮
AU2022306297A1 (en) 2021-07-09 2024-02-08 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3682932A (en) 1970-11-23 1972-08-08 Hoffmann La Roche 2-chloro-6-hydroxynicotinic acid
US3855675A (en) * 1971-05-25 1974-12-24 Squibb & Sons Inc 1-(2-furanylmethyl)-1h-pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanones
DE2150772A1 (de) * 1971-10-12 1973-04-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Verfahren zur herstellung von 6-hydroxy-2-pyridon-3-carbonsaeureamidverbindungen
DE2307169A1 (de) 1973-02-14 1974-09-26 Bayer Ag Azofarbstoffe
GB1449364A (en) * 1974-03-20 1976-09-15 Lepetit Spa Pyrrolo 3-4-b- pyridines and method for their preparation
JPS55167221A (en) * 1979-06-13 1980-12-26 Shigeyuki Yasuda Anticancer drug
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
US4851535A (en) 1985-01-23 1989-07-25 Toyama Chemical Co., Ltd. Nicotinic acid derivatives
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
FR2664687B1 (fr) * 1990-07-12 1992-09-25 Giat Ind Sa Dispositif de securite pour arme automatique.
GB9120773D0 (en) * 1991-10-01 1991-11-13 Ici Plc Modified olefin polymers
FR2687676B1 (fr) * 1992-02-24 1994-07-08 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0600831A1 (de) * 1992-11-27 1994-06-08 Ciba-Geigy Ag Phthalazinonderivate
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0710654A4 (en) 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
DE69712496T2 (de) 1996-07-18 2002-08-29 Pfizer Matrix metalloprotease-inhibitoren auf basis von phosphinsäuren
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT950059E (pt) 1997-01-06 2004-10-29 Pfizer Derivados de sulfona ciclicos
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9807678A (pt) 1997-02-11 2000-02-15 Pfizer Derivados de ácidos arilsulfonil-hidroxâmicos
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
WO1998047899A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
US6506798B1 (en) 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
DE69826662T2 (de) 1997-07-01 2005-02-17 Warner-Lambert Co. Llc 4-brom or 4-iod-phenylamino-benzhydroxamsäurederivate und ihre anwendung als mek-inhibitoren
EP0993437B1 (en) 1997-07-01 2006-11-08 Warner-Lambert Company Llc 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as mek inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JP4462654B2 (ja) 1998-03-26 2010-05-12 ソニー株式会社 映像素材選択装置及び映像素材選択方法
JPH11296499A (ja) * 1998-04-07 1999-10-29 Fujitsu Ltd モーメント法を用いたシミュレーション装置及び方法並びにプログラム記録媒体
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
WO2000020390A1 (en) * 1998-10-07 2000-04-13 Georgetown University Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
AU2203800A (en) 1999-01-07 2000-07-24 Warner-Lambert Company Antiviral method using mek inhibitors
ATE292462T1 (de) 1999-01-07 2005-04-15 Warner Lambert Co Behandlung von asthma anhand von mek-inhibitoren
CA2349180A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett Anthranilic acid derivatives
JP2001055376A (ja) * 1999-01-13 2001-02-27 Warner Lambert Co ジアリールアミン
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
IL144215A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
WO2000042003A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
CZ20012498A3 (cs) * 1999-01-13 2002-08-14 Warner-Lambert Company Benzoheterocyklické sloučeniny a jejich pouľití jako inhibitorů MEK
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
ES2208364T3 (es) 1999-07-16 2004-06-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento para tratar dolor cronico usando inhibidores de mek.
US7030119B1 (en) 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
CN1373660A (zh) 1999-07-16 2002-10-09 沃尼尔·朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
KR20020015376A (ko) 1999-07-16 2002-02-27 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ｍｅｋ 억제제를 사용한 만성 통증의 치료 방법
IL147617A0 (en) 1999-07-16 2002-08-14 Warner Lambert Co Method for treating chronic pain using mek inhibitors
US7001905B2 (en) 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
MXPA02008103A (es) 2000-03-15 2002-11-29 Warner Lambert Co Diarilaminas sustituidas con 5-amida como inhibidores mek.
WO2001072749A1 (fr) * 2000-03-27 2001-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de pyrazole condense, procede de production et utilisation
CA2406979A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
IL153484A0 (en) 2000-07-07 2003-07-06 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
BRPI0112584B8 (pt) 2000-07-19 2021-05-25 Warner Lambert Co ésteres oxigenados de derivados de ácido benzidroxâmico de 4-iodofenilamino, composição farmacêutica e combinação
RU2167659C1 (ru) * 2000-08-02 2001-05-27 Закрытое акционерное общество "Центр современной медицины "Медикор" Способ коррекции иммунной системы живого организма
PL360699A1 (en) 2000-08-25 2004-09-20 Warner-Lambert Company Llc. Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
EP1337524A1 (en) 2000-11-02 2003-08-27 AstraZeneca AB Substituted quinolines as antitumor agents
US6642215B2 (en) 2001-05-24 2003-11-04 Leo Pharma A/S Method of modulating NF-kB activity
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
US20030073692A1 (en) * 2001-08-07 2003-04-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Amino-phthalazinone derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE60229267D1 (de) * 2001-08-10 2008-11-20 Ucb Pharma Sa Oxopyrrolidin verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und deren verwendung zur herstellung von levetiracetam und analogen
AU2002342051B2 (en) * 2001-10-12 2009-06-11 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003062191A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
CN100383124C (zh) 2002-02-04 2008-04-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为npy拮抗剂的喹啉衍生物
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
EP2130536B1 (en) 2002-03-13 2013-05-08 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
RU2300528C2 (ru) 2002-03-13 2007-06-10 Эррэй Биофарма, Инк. N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
MXPA04008822A (es) 2002-03-14 2004-11-26 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monociclicas.
CA2480638C (en) * 2002-03-29 2013-02-12 Chiron Corporation Substituted benzazoles and use thereof as raf kinase inhibitors
AU2003250844A1 (en) 2002-06-24 2004-01-06 Fagerdala Deutschland Gmbh Method for producing parts from high-grade lignocellulose fiber-filled thermoplastics
WO2005000818A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
BRPI0416692A (pt) 2003-11-19 2007-01-30 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de emprego destes
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
ES2251866B1 (es) * 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
BRPI0610139A2 (pt) * 2005-05-18 2010-06-01 Array Biopharma Inc inibidores heterocìclicos de mek e métodos de uso dos mesmos

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nature Medicine,5,page 810~816,1999 *

Also Published As

Publication number Publication date
US7485643B2 (en) 2009-02-03
EP1682138A4 (en) 2007-01-24
EP1689406A4 (en) 2007-01-17
US20090131435A1 (en) 2009-05-21
EP1682138A2 (en) 2006-07-26
HRP20110105T4 (hr) 2013-03-31
ATE495155T1 (de) 2011-01-15
PT1689387E (pt) 2011-09-28
EP1689233A2 (en) 2006-08-16
WO2005051906A3 (en) 2005-11-17
JP2007511614A (ja) 2007-05-10
IL216455A0 (en) 2011-12-29
CA2545659A1 (en) 2005-06-09
RS51861B2 (sr) 2018-03-30
TW201238951A (en) 2012-10-01
AU2004293018A1 (en) 2005-06-09
TW201242950A (en) 2012-11-01
CY1112941T1 (el) 2016-04-13
CY1111155T1 (el) 2015-11-04
ZA200604580B (en) 2009-08-26
EP1689387A2 (en) 2006-08-16
EP2251327A2 (en) 2010-11-17
CA2545659C (en) 2013-06-04
PT1682138E (pt) 2011-02-28
KR20070026343A (ko) 2007-03-08
WO2005051301A3 (en) 2006-05-18
AU2004293017B2 (en) 2010-08-19
EP1682138B1 (en) 2011-01-12
RS51861B (en) 2012-02-29
TW200526594A (en) 2005-08-16
IL216454A0 (en) 2011-12-29
TW200526658A (en) 2005-08-16
WO2005051301A2 (en) 2005-06-09
EP1689406A2 (en) 2006-08-16
US20050130976A1 (en) 2005-06-16
JP4842137B2 (ja) 2011-12-21
CA2546353A1 (en) 2005-06-09
AU2004293436B2 (en) 2010-12-09
CN102633716A (zh) 2012-08-15
EP1689387B1 (en) 2011-09-14
JP2007511615A (ja) 2007-05-10
UA84175C2 (ru) 2008-09-25
HK1150607A1 (en) 2012-01-06
NO20062692L (no) 2006-08-14
JP4869075B2 (ja) 2012-02-01
SG149033A1 (en) 2009-01-29
TW200529852A (en) 2005-09-16
AU2004293436A1 (en) 2005-06-09
JP2012092151A (ja) 2012-05-17
JP4768628B2 (ja) 2011-09-07
AU2011200276A1 (en) 2011-02-17
US20090143579A1 (en) 2009-06-04
PL2251327T3 (pl) 2014-07-31
US20050153942A1 (en) 2005-07-14
WO2005051300A3 (en) 2005-09-15
KR101190912B1 (ko) 2012-10-12
EP1689233B1 (en) 2012-07-04
DK1682138T3 (da) 2011-04-18
KR101264570B1 (ko) 2013-05-14
US8211921B2 (en) 2012-07-03
US20090143389A1 (en) 2009-06-04
WO2005051302A2 (en) 2005-06-09
PL1682138T3 (pl) 2011-05-31
WO2005051300A2 (en) 2005-06-09
ES2453367T3 (es) 2014-04-07
JP2011121984A (ja) 2011-06-23
US7598383B2 (en) 2009-10-06
DE602004031037D1 (de) 2011-02-24
EG24928A (en) 2011-01-02
CN1905873A (zh) 2007-01-31
BRPI0416692A (pt) 2007-01-30
JP2011173890A (ja) 2011-09-08
ES2355797T7 (es) 2013-04-01
AU2004293019A1 (en) 2005-06-09
AU2010201987A1 (en) 2010-06-10
US7576072B2 (en) 2009-08-18
WO2005051302A3 (en) 2005-08-11
PL1689233T3 (pl) 2012-11-30
US8268852B2 (en) 2012-09-18
ATE524443T1 (de) 2011-09-15
AU2004293018B2 (en) 2010-02-18
US20050250782A1 (en) 2005-11-10
HK1089659A1 (en) 2006-12-08
US20050130943A1 (en) 2005-06-16
KR101099849B1 (ko) 2011-12-28
AU2004293017A1 (en) 2005-06-09
JP5046649B2 (ja) 2012-10-10
KR20120059619A (ko) 2012-06-08
EP1689233A4 (en) 2007-08-29
TW201118071A (en) 2011-06-01
PT2251327E (pt) 2014-03-04
CA2545660A1 (en) 2005-06-09
RU2006120948A (ru) 2008-01-10
ES2389628T3 (es) 2012-10-29
JP2007512362A (ja) 2007-05-17
CA2545660C (en) 2013-06-04
HK1089628A1 (en) 2006-12-08
EP1682138B3 (en) 2013-01-09
WO2005051906A2 (en) 2005-06-09
PL1689387T3 (pl) 2012-02-29
NZ547481A (en) 2009-12-24
HK1092684A1 (en) 2007-02-16
HRP20110105T1 (en) 2011-03-31
EP2251327A3 (en) 2011-08-31
US7772234B2 (en) 2010-08-10
PL1682138T6 (pl) 2013-03-29
CA2546486A1 (en) 2005-06-09
ZA200807628B (en) 2013-05-29
JP2011153151A (ja) 2011-08-11
DK1689233T3 (da) 2012-10-15
AU2004293019B2 (en) 2010-10-28
EP1689387A4 (en) 2007-08-29
EP2251327B1 (en) 2014-02-12
IL175716A0 (en) 2006-09-05
ES2369835T3 (es) 2011-12-07
KR20110105882A (ko) 2011-09-27
ES2355797T3 (es) 2011-03-31
MXPA06005657A (es) 2006-08-23
SI1682138T1 (sl) 2011-04-29
TW200526582A (en) 2005-08-16
RU2351593C2 (ru) 2009-04-10
PT1689233E (pt) 2012-07-12
IL175716A (en) 2015-05-31
US8431574B2 (en) 2013-04-30
JP2007511613A (ja) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI404703B (zh) Ｍｅｋ之雜環抑制劑及其使用方法
US8211920B2 (en) 6-oxo-1,6-dihydropyridine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees