KR20140051942A - 아미노메틸 퀴놀론 화합물 - Google Patents

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아드리안 와이-힝 청
패리보즈 피루즈니아
케빈 리차드 게틴
스튜어트 헤이든
낸시-앨런 헤인즈
크리스틴 엠 루카치-레스버그
니콜라스 마르코풀로스
에릭 메르츠
리다 치
위민 치안
성-사우 소
제니 탄
크쉬티즈 차빌브하이 타카
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Abstract

본 발명은 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기 위한 JNK 억제제 및 해당 방법, 제형 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I에 기술되는 바와 같은 JNK 억제제를 개시한다:
[화학식 I]
Figure pct00391

상기 식에서, 변수들은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 JNK의 활성을 조절하고 JNK 활성과 관련된 질병을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물을 사용하여 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기 위한 방법 및 제형, 상기 화합물의 제조 방법 및 해당 조성물이 본원에 개시된다.

Description

아미노메틸 퀴놀론 화합물{AMINOMETHYL QUINOLONE COMPOUNDS}
본 발명은 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기 위한 JNK 억제제 및 해당 방법, 제형 및 조성물에 관한 것이다.
c-Jun N-말단 키나아제(JNK)는 p38 및 세포외 신호-조절된 키나아제(ERK)와 마찬가지로 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 계열의 일원이다. 10개의 스플라이스(splice) 변이체를 코딩하는 3가지 상이한 유전자(jnk1, jnk2 및 jnk3)가 규명되어 있다. JNK1 및 JNK2는 다양한 조직에서 발현되는 반면, JNK3은 주로 뉴런에서 발현되고 심장 및 정소에서는 더 적은 정도로 발현된다. JNK 계열의 일원은, 전구-염증성 사이토카인, 예컨대 종양 괴사 인자 α(TNF-α) 및 인터루킨-1β(IL-1β), 및 주위의 스트레스에 의해 활성화된다. JNK의 활성화는 Thr-183 및 Tyr-185의 이중 인산화를 통해, 그의 상류 키나아제들인 MKK4 및 MKK7에 의해 매개된다. MKK4 및 MKK7은 외부 자극 및 세포 환경에 따라, MEKK1 및 MEKK4를 비롯한 다양한 상류 키나아제에 의해 활성화될 수 있는 것으로 나타났다. JNK 신호전달의 특이성은, JNK-상호작용 단백질이라 불리는 골격 단백질을 사용하여, 다단계 키나아제의 복합 성분을 함유하는 JNK-특이적 신호전달 복합체를 형성함으로써 달성된다. JNK는, 전사 인자(예컨대, c-Jun, 활성제 단백질-1(AP1) 계열의 구성요소, 및 ATF2) 및 비전사 인자(예컨대, IRS-1 및 Bc1-2)를 포함하는 특정 기질의 인산화에 의해 염증, T 세포 기능, 세포자멸사(apotosis) 및 세포의 생존에 중요한 역할을 수행하는 것으로 제시되어 있다. JNK의 과다-활성화는 자가면역, 염증성, 대사성, 신경학적 질환 및 암에서 중요한 메커니즘으로 여겨진다.
류마티스성 관절염(RA)은 관절의 만성 염증을 특징으로 하는 전신성 자가면역 질환이다. 염증 과정에 의해 야기된 관절 부종 및 통증에 더하여, 대부분의 RA 환자들에서는 궁극적으로 쇠약성 관절 손상 및 변형이 진행된다. 세포 및 동물 모델에서 주목할 만한 약리학적 및 유전적 증거의 몇몇 계열은 RA의 병인에서 활성화된 JNK의 관련성 및 중요성을 강력하게 제안한다. 우선, JNK의 비정상적 활성화는 RA 환자로부터의 인간 관절염 관절 및 관절염의 동물 모델로부터의 설치류 관절염 관절 모두에서 검출되었다. 또한, 선택적인 JNK 억제제에 의한 JNK 활성화의 억제는 인간 활막세포, 대식세포 및 림프구에서 전구-염증성 사이토카인 및 MMP 생성을 차단했다. 중요하게는, 보조관절염을 가진 래트 또는 콜라겐-유도된 관절염을 가진 마우스에서의 선택적인 JNK 억제제의 투여는, 사이토카인 및 콜라게네이즈 발현 억제에 의해 관절을 파괴로부터 효과적으로 보호하고 발 부종을 상당히 감소시켰다.
천식은 세포의 염증 과정의 존재 및 기도의 구조적 변화와 관련된 기관지 과민반응을 특징으로 하는, 기도의 만성 염증성 질환이다. 이러한 장애는 T 림프구, 호산구, 비만 세포, 호중구 및 상피 세포를 비롯한, 기도 내 다수의 세포 유형에 의해 유도된다고 제시되었다. 최근 개념 증명(proof-of-concept) 연구에 기초하면, JNK가 천식에 유망한 치료 대상으로서 판명되었다. JNK 억제제는, 활성화된 인간 기도 평활 세포에서 RANTES 생성을 상당히 차단하는 것으로 제시되었다. 더욱 중요하게는, JNK 억제제는 만성 래트 및 마우스 모델에서 세포 침윤, 염증, 과민반응, 평활근 증식, 및 IgE 생성을 감소시키는 능력에 대해 우수한 효능을 나타냈다. 이러한 관찰은, 과민반응과 관련된 기도 리모델링 과정 및 알러지성 염증에서 JNK의 중요한 역할을 제안한다. 따라서, JNK 활성의 차단은 천식의 치료에 유익한 것으로 예상된다.
제 2 형 당뇨병은, 만성 저-수준 염증 및 산화적 스트레스와 관련된 비정상적 지질 대사의 결과로서 인슐린 내성 및 인슐린 분비 장애를 특징으로 하는 가장 심각하고 만연된 대사성 질환이다. JNK 활성은 비만 및 당뇨병 조건 하에서 각종 당뇨병 대상 조직에서 비정상적으로 상승된다고 보고되었다. 전구-염증성 사이토카인 및 산화적 스트레스에 의한 JNK 경로의 활성화는 Ser307에서 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)의 인산화를 통해 인슐린 신호전달을 음성적으로 조절하고, 이에 따라 인슐린 내성 및 포도당 내성에 기여한다. 강력한 유전적 증거가 유전적 (ob / ob) 비만 마우스 또는 식이적 비만 마우와 교배된 jnk-/- 마우스를 사용한 명쾌한 동물 모델 연구로부터 제시되었다. JNK2 기능의 손실(jnk2-/-)이 아닌, JNK1 기능의 손실(JNK1-/-)은 비만 마우스를 체중 증가, 혈당의 증가된 정상상태 수준, 및 감소된 혈장 인슐린 수준으로부터 보호하였다. 이러한 연구들는 비만/제 2 형 당뇨병의 치료에서 JNK 억제제의 잠재적 효용을 나타냈다.
신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 뇌졸중은 시냅스 손실, 뉴런 위축 및 사멸을 특징으로 한다. c-Jun 활성화를 유도하는 JNK 경로는, 다양한 자극의 유도시, 단리된 주요 배아 뉴런 및 복합 뉴런 세포주의 세포자멸사에서 원인이 되는 역할을 수행한다고 제시되었다. AD 환자로부터의 인간 뇌에서 또는 신경변성 질환의 동물 모델로부터 유래한 설치류의 뇌 절편에서 JNK의 과다-활성화가 관찰되었다. 예를 들어, AD 환자의 사후(post-mortem) 뇌에서 증가된 포스포-JNK가 검출되었다. β-아밀로이드 펩타이드 투여에 의해 유도된 AD의 설치류 모델에서 JNK 억제성 펩타이드(JIP-1 펩타이드)의 투여는 시냅스 가소성의 손상을 예방하였다. PD의 동물 모델(MPTP 모델)에서는, 뉴런 세포 사멸과 동시에 상승된 포스포-MKK4 및 포스포-JNK가 관찰되었다. JNK 억제성 펩타이드(JIP-1 펩타이드)를 마우스의 선조체(striatum)로 아데노바이러스 유전자 전이시키는 것은, MPTP-매개된 JNK, c-Jun 및 카스파제 활성화를 억제하고 이에 따라 흑색질에서 뉴런 세포 사멸을 차단함으로써 행동발달 장애를 약화시켰다. 또한, 글루타메이트 흥분독성에 의해 유도된 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서, JNK1 또는 JNK2가 아닌, JNK3이 결핍된 마우스는 카인산(글루타메이트 수용체 작용제)-매개된 발작 또는 뉴런 사멸에 저항력이 있었다. 이러한 자료는, JNK3이 허혈성 상태에서의 중요한 구성요소인 글루타메이트 흥분독성의 주요한 원인임을 제시한다. 상기 자료는 종합적으로, JNK가 뉴런 세포 사멸과 관련된 복합 CNS 질환에 매력적인 표적임을 제시한다.
비-조절된 혈관형성과 함께 비-제어된 세포 성장, 증식 및 이동은 악성 종양의 형성을 야기한다. JNK 신호 전달 경로는 세포자멸사에서 배타적으로 작용할 수 없고, AP1 활성화를 유도하는 지속적인 JNK 활성화는 최근 특정 암 유형, 예컨대 교종양 및 BCL-ABL 형질전환된 B 림프모구의 세포 생존에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 교종양의 경우, 증강된 JNK/AP1 활성이 대부분의 주요 뇌 종양 시료에서 관찰되었다. 형질전환 B 림프모구에 있어서, BCL-ABL은 JNK 경로를 활성화시켜, 항-세포자멸사 bc1-2 유전자의 발현을 상향조절하는 것으로 나타났다. 흥미롭게는, 난치성 AML(급성 골수성 백혈병) 환자에서 나타나는 다중약물 내성 및 과증식은 상기 AML 시료에 존재하는 지속적인 JNK 활성과 인과적으로 연결되어 있었다. 백혈병 세포에서의 JNK의 활성화는 다중약물 내성의 원인이 되는 유출 펌프, 예컨대 mdr1 및 MRP1의 유도된 발현을 제공하였다. 또한, 글루타티온-S-전이효소 π 및 γ-글루타밀 시스테인 신타아제를 비롯한 산화적 스트레스에 대해 생존에 유리한 반응을 하는 유전자도, 활성화된 JNK 경로에 의해 상향조절되었다.
신장병은 진행성 사구체경화증 및 요세관간극 섬유증에 의해 유발되는 네프론 기능의 손실을 특징으로 한다. 신장병은 항생제, 조영제 또는 기타 신독성 물질에 의해 발생되는 염증, 고혈압, 당뇨병 또는 급성 조직 손상을 비롯한 많은 증상의 결과로서 발생할 수 있다. JNK 신호전달은 면역 및 비-면역 매개된 사구체신염, 당뇨성 신장병, 고혈압, 급성 손상을 비롯한 많은 인간 신장병으로부터의 병리학 샘플에서 상승 조절되는 것으로 나타났고, 다낭성 신장병에서 신호전달 역할을 하는 것으로 보인다. JNK의 중추적 역할 및 JNK 억제제의 치료 잠재성에 대한 강력한 증거는 신장 손상 동물 모델에서의 연구에 의해 지지된다. JNK는 래트 항-사구체 기저막 유도된 사구체신염 모델에서 증가되었고, 신장 기능은 급성 및 만성 질환 범례 모두에서 특정 억제제에 의해 개선되었다. 또한, JNK는 신장 허혈성 재관류 손상의 모델에서뿐만 아니라 달(Dahl) 염-민감성 고혈압 래트, 즉 고혈압성 신장병 모델에서 증가되었다. JNK가 신장 손상에 기여할 수 있는 세포 메커니즘은 부분적으로, 신장 사구체 및 관상 상피 세포에서의 직접적으로 전구-섬유증(pro-fibrotic) 및 전구-세포자멸성(pro-apoptotic) 경로의 활성화뿐만 아니라 마크로파지에서의 전구-염증성 매개체의 상향-조절에 의한 것이다. 복합 질환 모델에서 JNK 억제에 의해 신장 기능을 개선하는 능력은 다양한 병인의 신장병의 치료에 대한 매력적 표적으로서 JNK를 제안한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 -C(=O)A, -C(=O)OA, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA, 또는 A이고;
A는, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고;
A1은 각각 독립적으로 A2 또는 A3이고;
A2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 또는 옥소이고;
A3은 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시 사이클로알킬, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 카밤산 3급-부틸 에스터, 설폰일, 저급 알킬 설폰일 헤테로사이클로알킬 또는 하이드록시 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로사이클로알킬, 이환형 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 아미도, 저급 알킬 에스터, 설폰일, 설폰아미도, -C(=O), 또는 -C(=O)O이고;
R'는 H 또는 메틸이고;
X는 CX'이고;
X'는 H 또는 할로이고;
X1은 H, 2-옥사졸일, 다이메틸 아미도, 또는 저급 알킬 에스터이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Y1은 H, 할로, 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 JNK-매개된 장애를 갖는 개체에서 JNK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
JNK-매개된 장애를 치료하는 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 신장병이다
하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 임의의 상기 실시양태의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원(명세서 및 특허청구범위 포함)에 사용되는 용어들은 하기 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 문맥상 명백히 달리 언급되지 않는 한, 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 본원에서 "하나의 개체"라는 문구는, 하나 이상의 개체를 지칭하는 것이며, 예컨대 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 명세서에 사용된 바와 같이, 전이구 또는 특허청구범위의 본문에서, "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는 개방-종지형 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는, 이러한 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는, 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 본원에서 "또는"이라는 용어는, "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "~중 하나/또는"의 "독점적" 의미로 사용되지 않는다.
본원에서 "독립적으로"라는 용어는, 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 변수가 적용됨을 나타내는 것으로 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"는 둘 다 탄소이거나, R"는 둘 다 질소이거나, 또는 하나의 R"는 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 청구되는 화합물을 도시하거나 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수(예컨대, R, X, X1, Y1, 및 Y2)가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각각의 경우 그의 정의는 모든 다른 경우의 그의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 화합물인 안정한 화합물을 제공하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00002
" 기호는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대 R4가
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00005
이다.
본원에서 "
Figure pct00006
" 기호는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있는 결합을 지칭한다.
고리 시스템 내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 "임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는, 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 "약"이라는 용어는, 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하는 것으로 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다.
본 발명의 특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
Figure pct00007
), 아마이드/이미드산(
Figure pct00008
) 및 아미딘(
Figure pct00009
) 호변이성질체를 포함한다. 이들 중 2개의 후자는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에 기술된 정의가 더해져 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클일", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. "알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. "-(아르)알킬"이라는 용어는, 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. "(헤테로)아릴" 또는 "(헤트)아릴"이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에서 "아실"이라는 용어는, 구조식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에서 "알킬카보닐"이라는 용어는, 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. "C1 -6 아실"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에서 "아릴카보닐"이라는 용어는, 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에서 "벤조일"이라는 용어는, R이 페닐인 "아릴카보닐" 기이다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
"알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 R'R"- 라디칼을 나타내되, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는, R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"이라는 용어는, R'가 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에서 "알킬렌"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 2가 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 포화된 2가 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 개방 원자가(open valence) 전자는 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에서 "알콕시"라는 용어는, -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 서 "저급 알콕시"는, 상기 정의된 바와 같은 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알콕시"는, 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
본원에서 "아미도"라는 용어는, 카보닐 기(-C(=O)- 기)를 통해 모 분자 잔기에 매달린 아미노, 알킬아미노, 또는 다이알킬아미노 기를 의미한다. 아미도의 대표적인 예는, 비제한적으로 아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 다이메틸아미노카보닐, 및 에틸메틸아미노카보닐을 포함한다.
본원에서 "아미노"라는 용어는, -NH2 기를 의미한다.
"아릴"이란, 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진, 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등을 포함한다.
"염기"라는 용어는, 비제한적으로 NaOH, KOH, LiOH 및 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 리튬 카보네이트, 중탄산 나트륨, 세슘 카보네이트 등을 포함한다.
"사이클로알킬" 또는 "탄소환형 고리"란, 일환형, 이환형 또는 삼환형 고리로 이루어진 포화된 1가 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 구체적으로 달리 지시되지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬 저급 알킬"이란, 구조식 -Ra-Rb의 잔기를 의미하며, 이때 Ra는 저급 알킬렌이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬이다.
본원에서 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는, 하나 이상의 N, O, 또는 S의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소이며 고리당 4 내지 8개의 원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모든-탄소 대응체보다 적은 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해, 헤테로아릴 기는 단지 약간 정도의 방향족 특성만을 가질 것을 필요로 한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 일환형 방향족 헤테로사이클을 포함하며, 이는, 비제한적으로 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 트라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하며, 이들은 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카보닐 및 카밤오일, 알킬카밤오일, 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이환형 잔기의 예는, 비제한적으로 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈아이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 둘 중 어느 하나의 고리에서 임의적으로 치환될 수 있지만, 부착 지점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에서 "헤테로사이클일", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 달리 지시되지 않는 한, 하나 이상의 고리 헤테로원자(N, O, 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 함유하고 고리당 3 내지 8개 원자의 하나 이상의 고리, 바람직하게는 1 또는 2개의 고리로 이루어지며, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 알킬아미노설폰일, 아릴아미노설폰일, 알킬설폰일아미노, 아릴설폰일아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 포화된 1가 환형 라디칼을 지칭한다. 헤테로환형 라디칼의 예는, 비제한적으로 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피페라딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일을 포함한다.
본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 상이한 탄소 원자들 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 라디칼(본원에서 정의된 바와 같음)을 의미한다.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-아이소부티릴나이트릴(AIBN), 대기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 3급-부톡시카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화합물 요약집 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로과벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-브로모석신이미드(NBS), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 일수화물(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 아이소(i-), 2급(s-), 3급(t-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.] 참조).
"헤테로알킬"이란, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기(예컨대, 분지쇄 C4-C7 알킬)에서, 독립적으로 -ORa, -NRbRc 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 1개, 2개 또는 3개의 수소 원자가 대체된 것이며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서이며, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 1인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예는, 비제한적으로 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등을 포함한다.
"헤테로아릴"이란, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 잔기를 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 티오페닐, 퓨란일, 피란일, 피리딘일, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 피리다진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 아이소인돌일, 인다졸일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 푸린일, 퀸아졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등을 포함한다.
"할로", "할로겐", 및 "할라이드"라는 용어는, 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"이란, 하나 이상의 수소가, 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 알킬(본원에 정의된 바와 같음)을 의미한다. "저급 할로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF2CF3, -CF3 등을 포함한다.
"헤테로사이클일" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 1 또는 2개의 고리로 이루어진 포화된 1가 잔기를 의미한다. 이러한 헤테로사이클일 고리는, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기에 임의적으로 융합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클일 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클일 잔기의 예는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아다이아졸리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-a]피라진 등을 포함한다.
"임의적으로 치환된"이란, 독립적으로 저급 알킬, 할로, OH, 시아노, 아미노, 나이트로, 저급 알콕시, 또는 할로-저급 알킬로부터 선택되는 치환기 0 내지 3개로 치환된 치환기를 의미한다.
"이탈기"란, 통상적으로 합성 유기 화학에서 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는, 비제한적으로 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시(예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시), 다이할로포스핀오일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"란, 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있음을 의미하고, 이러한 용어는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"작용제"란, 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 지칭한다.
"길항제"란, 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 방지하는 화합물을 지칭한다.
"약물 후보"라는 용어는, 이러한 약물 후보가 임의의 공지된 생물학적 활성을 갖는지에 상관없이, 동물의 질환 상태의 치료에서 가능성 있는 효과에 대해 시험되는 화합물 또는 제제를 지칭한다.
본원에서 "상동(homologous)"이라는 용어는, 동일 단백질의 상이한 버전((주로 이것이 발견되는 종이 상이함)인 것으로 당업계에 인식되는 정도로, 다른 개체 종에서 실질적으로 동일한 기능을 하며 실질적 서열 동일성(identity)을 공유하는 단백질을 지칭한다. 따라서, 예컨대 인간 ERG, 마우스 ERG 및 래트 ERG는 모두 서로 상동인 것으로 간주된다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은, 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"질환" 및 "질환 상태"란, 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"세포주"라는 용어는, 무한증식 포유동물 세포의 클론을 지칭한다. "안정한" 세포주는, 시간이 경과(예컨대, 각각 2배 증식)해도 실질적으로 일정한 특징을 보이는 세포주이다. 본 발명의 범위 내에서의 안정한 세포주는 약 50 MΩ 초과의 내밀봉성(seal resistance), 약 200 pA 초과의 전류 진폭을 제공할 수 있으며 제어 조건 하에 1시간에 걸쳐 약 20% 초과로 변하지 않는 전류 진폭을 제공할 수 있는 실질적 세포 분율을 제공한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 본원에 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포어설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위결합되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은, 본원에 정의되는 바와 같은 동일 산 부가 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체(polymorph))를 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자의 고정된 분자 비를 포획하려는 경향을 가지므로, 이에 따라 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은, 물이 H2O로 그의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"개체"란, 포유동물 및 조류를 포함한다. 포유동물은 포유동물 강(class)의 임의의 일원을 의미하고, 비제한적으로, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험실용 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니어 피그 등을 포함한다. "개체"라는 용어는, 특정 연령 또는 성별을 지칭하지는 않는다.
"치료 효과량"이란, 질환 상태를 치료하기 위해 개체에 투여시, 질환 상태에 대한 이러한 치료가 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"이란, 화합물, 치료할 질환 상태, 치료할 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 주치의의 판단, 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에서 "약리학적 효과"란, 의도된 치료 목적을 성취하는, 개체 내에서 생성된 효과를 포괄한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료 대상에서 요실금의 방지, 완화 또는 감소를 제공하는 것일 것이다.
질환 상태의 "치료" 또는 "처치"에는 (i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 상기 질환 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개체에 있어서, 질환 상태의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 진행을 저지하는 것; 또는 (iii) 질환 상태를 경감시키는 것, 즉 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 약화를 유도하는 것이 포함된다.
본원에 명시된 모든 특허 및 공개문헌 전체를 본원에 참고로 인용한다.
JNK 의 억제제
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00010
상기 식에서,
R은 -C(=O)A, -C(=O)OA, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA, 또는 A이고;
A는, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고;
A1은 각각 독립적으로 A2 또는 A3이고;
A2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 또는 옥소이고;
A3은 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시 사이클로알킬, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 카밤산 3급-부틸 에스터, 설폰일, 저급 알킬 설폰일 헤테로사이클로알킬 또는 하이드록시 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로사이클로알킬, 이환형 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 아미도, 저급 알킬 에스터, 설폰일, 설폰아미도, -C(=O), 또는 -C(=O)O이고;
R'는 H 또는 메틸이고;
X는 CX'이고;
X'는 H 또는 할로이고;
X1은 H, 2-옥사졸일, 다이메틸 아미도, 또는 저급 알킬 에스터이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Y1은 H, 할로, 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R'가 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R'가 H이고 X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 Y가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 Y1이 Cl인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R이 -C(=O)A인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고, R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 2-옥사졸일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 2-옥사졸일이고, A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고, R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 다이메틸 아미도인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은, X1이 다이메틸 아미도이고, A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고, R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 H인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 H이고, A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고, R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 메틸 에스터인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 X1이 메틸 에스터이고, A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고, R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R'가 H이고, X가 CH이고, Y가 N이고, Y1이 H 또는 CF3이고, X1이 2-옥사졸일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R이 -C(=O)NHA인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 R이 -C(=O)NHA이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 A가 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 A가 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된 페닐이고, R이 -C(=O)A이고, Y1이 Cl이고, Y가 CH이고, R'가 H이고, X가 CH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 후술 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 JNK-매개된 장애를 갖는 개체에서 JNK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 상기 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 세포 증식을 특징으로 한다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 관절염이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 류마티스성 관절염이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 천식이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 당뇨병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 알츠하이머병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 파킨슨병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 허혈성 뇌졸중이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이며, 상기 암은 뇌암이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이며, 상기 암은 백혈병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 신장병이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 임의의 상기 실시양태의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 JNK 조절과 관련된 자가면역 및 염증성 질환의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원에 기술된 바와 같은 화합물, 방법 또는 용도.
본원에 인용된 모든 공개문헌 전체를 본원에 인용한다.
화합물
하기 기술되는 화합물은 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기에 유용한 JNK 억제제이다. 본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적 화합물의 예는 하기 표 1에서 화합물로 제공된다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 볼드체로 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
[표 1]
Figure pct00011
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합성 - 일반 반응식
본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 제조되거나, 당업자에게 공지된 일반적인 합성 기술 및 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조에 적합한 반응식을 하기에 기술한다. 추가적인 예시는 하기 상술되는 특정 실시예에서 발견할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00054
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 II의 화합물, 및 R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 III의 화합물은 상업적 공급처로부터 용이하게 입수가능하다.
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 IV의 화합물은, 표준 금속-촉진된 커플링 조건(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고) 또는 염기성 조건(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2005/051301 호 참고) 하에, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 III의 화합물로 처리함으로써, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다.
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 V의 화합물은, 표준 아마이드 커플링 조건 하에, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 IV의 화합물 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 VI의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 V의 화합물을 에틸 그리냐르(그리냐르) 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 VII의 화합물은 상업적 공급처로부터 용이하게 입수가능하다.
X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 VIII의 화합물은, 표준 아마이드 커플링 조건 하에, X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 VII의 화합물과 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터 제조할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 IX의 화합물은, X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 VIII의 화합물 및 에틸 그리냐르 시약으로부터 제조할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 VI의 화합물은, X가 질소이고, R1이 수소 또는 트라이플루오로메틸일 수 있는 화학식 IX의 화합물 및 R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 III의 화합물로부터 산 촉매 작용 하에 아닐린 III의 대체 반응에 의해 제조할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸일 수 있는 화학식 X의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 VI의 화합물 및 2-옥사졸 카보닐 클로라이드로부터 염기성 조건 하에 제조할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 메틸 에스터일 수 있는 화학식 X의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 VI의 화합물 및 메틸 옥살일 클로라이드로부터 환류 조건 하에 및 이어서 염기-매개된 고리화 반응으로 제조할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 수소일 수 있는 화학식 X의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소일 수 있는 화학식 VI의 화합물로부터 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 사용하여 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm. 1996, 26, 603] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 X의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 메틸 에스터일 수 있는 화학식 X의 화합물로부터 염기성 가수분해 및 이어서 다이메틸아민과의 아마이드 형성으로 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Cairns, H.; Cox, D.; Gould, K. J.; Ingall, A. H.; Suschitzky, J. L. J. Med. Chem. 1985, 28, 1832] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XI의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 X의 화합물로부터 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 X의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XI의 화합물로부터 먼저 나트륨 아자이드로 처리하고(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고), 이어서 촉매 존재 하에 수소 분위기 하에서 환원시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물은 다르게는, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XI의 화합물로부터 먼저 다이-t-부틸-이미노다이카복실레이트로 처리하고(예컨대, 문헌[Grehn, L.; Ragnarsson, U. Synthesis 1987, 275] 참고), 이어서 산성 조건 하에 탈보호 처리하여 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Connell, R. D.; Rein, T.; Aakermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물은 다르게는, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸일 수 있는 화학식 XI의 화합물로부터 먼저 칼륨 프탈이미드로 처리하고, 이어서 히드라진의 존재 하에 탈-보호 처리하여 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Sasaki, T.; Minamoto, K.; Itoh, H. J. Org. Chem. 1978, 43, 2320] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드이고, R5가 수소 또는 메틸일 수 있는 해당 I-a의 화합물(반응식 2)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XI의 화합물을 R5가 수소 또는 메틸일 수 있는 화학식 XIII의 아마이드와 염기의 존재 하에 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Padwa, A.; Kappe, C. O.; Cochran, J. E.; Snyder, J. P. J. Org. Chem. 1997, 62, 2786] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-b의 화합물(반응식 2)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIV의 카복실산과 표준 아마이드 커플링 조건 하에 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Freot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M. N.; Jouin, P. Tetrahedron, 1991, 47, 259-270] 참고).
다르게는, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-b의 화합물(반응식 2)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XV의 산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00055
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-c의 화합물(반응식 2)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 Y가 염소 또는 하이드록실일 수 있는 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 화학식 XVIII의 중간체를 수득함으로써 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Freot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M. N.; Jouin, P. Tetrahedron, 1991, 47, 259-270] 참고). 화합물 XVIII과 화학식 XX의 아민의 반응은 해당 I-c의 화합물을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고).
다르게는, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-d의 화합물은, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XVII의 카복실산과 반응시켜 화학식 XIX의 중간체를 제공함으로써 제조할 수 있다. 화합물 XIX와 화학식 XX의 아민을 반응시켜 해당 I-d의 화합물을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고) .
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-e의 화합물(반응식 3)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XXI의 클로로폼아마이드와 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Barrett, D. G.; Catalano, J. G.; Deaton, D. N.; Hassell, A. M.; Long, S. T.; Miller, A. B.; Miller, L. R.; Shewchuk, L. M.; Wells-Knecht, K. J.; Willard, D. H., Jr.; Wright, L. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-f의 화합물(반응식 3)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XXII의 아이소시아네이트와 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Tamaru, Y.; Hojo, M.; Higashimura, H.; Yoshida, Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-g의 화합물(반응식 3)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 4-나이트로페닐 클로로포메이트(XXIII)와 반응시켜 화학식 XXIV의 중간체를 제공함으로써 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927] 참고). 화학식 XXIV의 화합물과 화학식 XXV의 아민을 반응시켜 해당 I-g의 화합물을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445] 참고).
[반응식 3]
Figure pct00056
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-h의 화합물(반응식 3)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XXVI의 클로로포메이트와 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XXIV의 화합물과 boc-보호된 4-아미노-피페리딘(XXVII)을 반응시키면, 산 매개된 탈보호 후, X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XXVIII의 중간체를 수득할 수 있다.
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-i의 화합물(반응식 3)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXIX의 산 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-j의 화합물(반응식 3)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXX의 설폰일 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드이고, Z가 질소 또는 탄소일 수 있는 해당 I-k의 화합물(반응식 4)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XI의 화합물과 Z가 질소 또는 탄소일 수 있는 화학식 XXXI의 아민의 염기-매개된 반응에 의해 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueiffier, A.; Viols, H.; Chapat, J. P.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Dauphin, G. J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421] 참고).
[반응식 4]
Figure pct00057
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드이고, Q가 황 또는 질소일 수 있는 해당 I-l의 화합물(반응식 4)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물과 Q가 황 또는 질소일 수 있는 화학식 XXXII의 화합물의 염기-매개된 반응에 의해 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J-M.; Garbarg, M.; Ligneau, X.; Schwartz, J-C. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-m의 화합물(반응식 4)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XXXIII의 다이클로로피리미딘 및 화학식 XXXIV의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Luo, G.; Chen, L.; Poindexter, G. S. Tett. Lett. 2002, 43, 5739] 참고).
X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 해당 I-n의 화합물(반응식 4)은 X가 질소 또는 탄소이고, R1이 수소, 불소, 염소 또는 트라이플루오로메틸이고, R3이 수소, 불소 또는 염소이고, R2가 2-옥사졸, 수소, 메틸 에스터, 또는 N,N-다이메틸아마이드일 수 있는 화학식 XII의 화합물을 다이페닐 N-시아노카본이미데이트(XXXV) 및 화학식 XXXVI의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다(예컨대, 문헌[Fotsch, C.; Sonnenberg, J. D.; Chen, N.; Hale, C.; Karbon, W.; Norman, M. H. J. Med. Chem. 2001, 44, 2344] 참고).
[반응식 5]
Figure pct00058
화합물 7(중간체 A)은 반응식 5에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판되는 2-브로모-4-클로로벤조산을 표준 금속 촉매를 사용한 아릴 할라이드 대체 조건 하에서 아닐린으로 처리하여 화합물 1을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 1을 표준 커플링 조건 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 2의 바인레프(Weinreb) 아마이드를 형성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 2를 표준 그리냐르 조건 하에 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화합물 3을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 3을 2-옥사졸 카보닐 클로라이드 및 나트륨 헥사메틸다이실라잔으로 처리하여 화합물 4를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 4를 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 5를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 5를 다이-t-부틸-이미노다이카복실레이트 및 나트륨 하이드라이드로 처리하여 화합물 6을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Grehn, L.; Ragnarsson, U. Synthesis 1987, 275] 참고). 이어서, 화합물 6을 산성 조건(예컨대, 트라이플루오로아세트산) 하에 탈-보호시켜 화합물 7의 중간체 A를 수득할 수 있다(예컨대, Connell, R. D.; Rein, T.; Aakermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845).
[반응식 6]
Figure pct00059
화합물 14(중간체 B)는 반응식 6에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판되는 2-클로로-니코틴산을 표준 커플링 조건 하에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 8의 바인레프 아마이드를 형성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 8을 표준 그리냐르 조건 하에 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화합물 9를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 9를 표준 대체 조건 하에 아닐린으로 처리하여 화합물 10을 생성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 10을 2-옥사졸 카보닐 클로라이드 및 나트륨 헥사메틸다이실라잔으로 처리하여 화합물 11을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 11을 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 12를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 12를 다이-t-부틸-이미노다이카복실레이트 및 나트륨 하이드라이드로 처리하여 화합물 13을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Grehn, L.; Ragnarsson, U. Synthesis 1987, 275] 참고). 이어서, 화합물 13을 산성 조건(예컨대, 트라이플루오로아세트산) 하에 탈-보호시켜 화합물 14의 중간체 B를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Connell, R. D.; Rein, T.; Aakermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845] 참고).
[반응식 7]
Figure pct00060
화합물 21(중간체 C)은 반응식 7에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 3을 메틸 옥살일 클로라이드로 처리하여 화합물 15를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 15의 메틸 옥살레이트를 탄산 칼륨으로 고리화하여 화합물 16을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 16의 메틸 에스터를 염기성 가수분해 조건 하에 처리하여 상응하는 화합물 17의 카복실산을 형성할 수 있다(예컨대, 문헌[Cairns, H.; Cox, D.; Gould, K. J.; Ingall, A. H.; Suschitzky, J. L. J. Med. Chem. 1985, 28, 1832] 참고). 다이메틸아민의 존재 하에 화합물 17을 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, PyBrOP) 하에 처리하여 화합물 18을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 18을 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 19를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 19를 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 20을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 화합물 20을 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 21의 중간체 C를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 8]
Figure pct00061
화합물 25(중간체 D)는 반응식 8에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 3을 빌스마이어(Vilsmeier) 시약으로 처리하여 화합물 22를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm., 1996, 26, 603] 참고). 화합물 22를 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 23을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 23을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 24를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 화합물 24를 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 25의 중간체 D를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 9]
Figure pct00062
화합물 32(중간체 G)는 반응식 9에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판되는 2-브로모-4-클로로벤조산을 표준 금속 촉매에 의한 아릴 할라이드를 대체하는 조건 하에 2-클로로아닐린으로 처리하여 화합물 26을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 26을 표준 커플링 조건 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 27의 바인레프 아마이드를 형성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 27을 표준 그리냐르 조건 하에 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화합물 28을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 28을 빌스마이어 시약으로 처리하여 화합물 29를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm. 1996, 26, 603] 참고). 화합물 29를 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 30을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 30을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 31을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 화합물 31을 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 32의 중간체 G를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 10]
Figure pct00063
화합물 39(중간체 H)는 반응식 10에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판되는 2-브로모-4-플루오로벤조산을 표준 금속 촉매에 의한 아릴 할라이드 대체 조건 하에 2-플루오로아닐린으로 처리하여 화합물 33을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 33을 표준 커플링 조건 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 34의 바인레프 아마이드를 형성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 34를 표준 그리냐르 조건 하에 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화합물 35를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 35를 빌스마이어 시약으로 처리하여 화합물 36을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm. 1996, 26, 603] 참고). 화합물 36을 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 37을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 37을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 38을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 화합물 38을 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 39의 중간체 H를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 11]
Figure pct00064
화합물 42(중간체 I)는 반응식 11에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 16을 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 40을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 40을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 41을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 화합물 41을 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 42의 중간체 I를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 12]
Figure pct00065
화합물 50(중간체 J)은 반응식 12에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판되는 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-니코틴산을 표준 염기성 조건 하에 아닐린으로 처리하여 화합물 43을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2005/051301 호 참고). 화합물 43을 표준 커플링 조건 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 44의 바인레프 아마이드를 형성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 44를 표준 그리냐르 조건 하에 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화합물 45를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 45를 메틸 옥살일 클로라이드로 처리하여 화합물 46을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 46의 메틸 옥살레이트를 탄산 칼륨으로 고리화하여 화합물 47을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 47을 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 48을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 48을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 49를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 화합물 49를 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 50의 중간체 J를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 13]
Figure pct00066
화합물 58(중간체 K)은 반응식 13에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 시판되는 2-브로모-4-플루오로벤조산을 표준 금속 촉매에 의한 아릴 할라이드를 대체하는 조건 하에 아닐린으로 처리하여 화합물 51을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 51을 표준 커플링 조건 하에 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 52의 바인레프 아마이드를 형성할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 52를 표준 그리냐르 조건 하에 에틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화합물 53을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 53을 메틸 옥살일 클로라이드로 처리하여 화합물 54를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 54의 메틸 옥살레이트를 메탄올 중의 탄산 칼륨으로 고리화하여 화합물 55를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 55를 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 56을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 56을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 57을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 화합물 57을 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 58의 중간체 K를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Letters 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 14]
Figure pct00067
화합물 62(중간체 L)는 반응식 14에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 54의 메틸 옥살레이트를 메탄올 중의 탄산 칼륨으로 고리화하여 화합물 59를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 59를 표준 라디칼 브롬화 조건 하에 처리하여 화합물 60을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013] 참고). 화합물 60을 나트륨 아자이드로 처리하여 화합물 61을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120] 참고). 이어서, 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 화합물 61을 수소 분위기 하에서 환원시켜 화합물 62의 중간체 L을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고).
[반응식 15]
Figure pct00068
화합물 63(중간체 E)은 반응식 15에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP) 하에 6-클로로니코틴산으로 처리하여 화합물 63의 중간체 E를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 16]
Figure pct00069
화합물 64(중간체 F)는 반응식 16에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 2-브로모티아졸-5-카복실산 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP) 하에 처리하여 화합물 64의 중간체 F를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 17]
Figure pct00070
화합물 65(중간체 M)는 반응식 17에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 4-나이트로페닐 클로로포메이트로 처리하여 화합물 65의 중간체 M을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927] 참고).
[반응식 18]
Figure pct00071
화합물 67(중간체 N)은 반응식 18에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 65(중간체 M)를 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로 처리하여 화합물 66을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1445] 참고). 이어서, 화합물 66을 수소 클로라이드로 처리하여 화합물 67의 중간체 N을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 19]
Figure pct00072
실시예 I-1 내지 I-8은 반응식 19에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 7(중간체 A)을 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하여 실시예 I-1 내지 I-5를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 또한, 화합물 7(중간체 A)을 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 산 클로라이드로 처리하여 실시예 I-8을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 5를 6-클로로-니코틴아마이드의 음이온으로 처리하여 실시예 I-6을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Kasuga, J.; Hashimoto, Y.; Miyachi, H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 771] 참고). 이어서, 실시예 I-6을 아민으로 처리하여 실시예 I-7을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고).
[반응식 20]
Figure pct00073
실시예 I-9 내지 I-12는 반응식 20에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 14(중간체 B)를 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하여 실시예 I-9 내지 I-11을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 14(중간체 B)를 또한 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 6-클로로니코틴산으로 처리하여 화합물 68을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 이어서, 화합물 68을 피페리딘-4-일메탄올로 처리하여 실시예 I-12를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고).
[반응식 21]
Figure pct00074
실시예 I-13 내지 I-28은 반응식 21에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 21(중간체 C)을 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하거나 또는 산 클로라이드로 처리하여 실시예 I-13 내지 I-23을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 또한, 화합물 21(중간체 C)을 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 6-클로로니코틴오일 클로라이드로 처리하여 화합물 69를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 69를 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-24 및 I-25를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고). 다르게는, 화합물 21(중간체 C)을 단일 반응 용기 공정으로 6-클로로니코틴오일 클로라이드로 처리한 다음 피페리딘을 가하여 실시예 I-28을 수득할 수 있다. 또한, 화합물 21(중간체 C)을 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 2-브로모티아졸-5-카복실산으로 처리하여 화합물 70을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 70을 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-26 및 I-27을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Baker, L. A.; Williams, C. M. J. 헤테로. Chem. 2003, 40, 353] 참고).
[반응식 22]
Figure pct00075
실시예 I-29 내지 I-56, I-98 및 I-99는 반응식 22에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하여 실시예 I-29 내지 I-56 및 I-61을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 25(중간체 D)를 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 상이한 산 클로라이드로 처리하여 실시예 I-57 내지 I-60을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 25(중간체 D)를 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트로 처리하여 화합물 71을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Kiggen, W.; Voegtle, F.; Franken, S.; Puff, H. Tetrahedron 1986, 42, 1859] 참고). 화합물 71을 염기성 조건 하에 가수분해하여 화합물 72를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Vivier, M.; Jarrousse, A-S.; Bouchon, B.; Galmier, M-J.; Auzeloux, P.; Sauzieres, J.; Madelmont, J-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 6731] 참고). 화합물 72를 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-98 및 I-99를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 23]
Figure pct00076
실시예 I-62 내지 I-97은 반응식 23에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 51(중간체 E)을 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-62 내지 I-90을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고). 화합물 64(중간체 F)를 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-91 내지 I-97을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Baker, L. A.; Williams, C. M. J. 헤테로. Chem. 2003, 40, 353] 참고).
[반응식 24]
Figure pct00077
실시예 I-100 내지 I-102는 반응식 24에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 32(중간체 G)를 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 6-모폴리노니코틴산으로 처리하여 실시예 I-100을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 32(중간체 G)를 또한 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 6-브로모니코틴산으로 처리하여 실시예 I-101을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 이어서, 실시예 I-101을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로 처리하여 실시예 I-102를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Buckley, G. M.; Gowers, L.; Higueruelo, A. P.; Jenkins, K.; Mack, S. R.; Morgan, T.; Parry, D. M.; Pitt, W. R.; Rausch, O.; Richard, M. D.; Sabin, V.; Fraser, J. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3211] 참고).
[반응식 25]
Figure pct00078
실시예 I-103 내지 I-108은 반응식 25에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 39(중간체 H)를 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 상이한 산으로 처리하여 실시예 I-103 및 I-104를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 39(중간체 H)를 또한 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 6-클로로니코틴오일 클로라이드로 처리하여 실시예 I-105를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 이어서, 화합물 I-105를 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-106 내지 I-108을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701] 참고).
[반응식 26]
Figure pct00079
실시예 I-109 내지 I-150은 반응식 26에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 42(중간체 I)를 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하여 실시예 I-109 내지 I-131을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고). 화합물 42(중간체 I)를 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 상이한 산 클로라이드로 처리하여 실시예 I-132 내지 I-150을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 27]
Figure pct00080
실시예 I-151은 반응식 27에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 41을 촉매(예컨대, 백금(IV) 옥사이드)의 존재 하에 수소 분위기에서 환원시켜 화합물 73을 부산물로서 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963] 참고). 화합물 73을 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 벤조일 클로라이드로 처리하여 실시예 I-151을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 28]
Figure pct00081
실시예 I-152 내지 I-159는 반응식 28에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 50(중간체 J)을 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하여 실시예 I-152 내지 I-159를 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 29]
Figure pct00082
실시예 I-160 내지 I-168은 반응식 29에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 58(중간체 K)을 표준 아마이드 결합 형성 조건 하에 상이한 산 클로라이드로 처리하여 실시예 I-160 내지 I-168을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 30]
Figure pct00083
실시예 I-169 및 I-170은 반응식 30에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 62(중간체 L)를 표준 아마이드 결합 형성 조건(예컨대, BOP, PyBrOP) 하에 상이한 카복실산으로 처리하여 실시예 I-169 및 I-170을 수득할 수 있다(예컨대, PCT 특허 출원 공개 제 WO2008/138920 호 참고).
[반응식 31]
Figure pct00084
실시예 I-171 내지 I-176은 반응식 31에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 23을 상이한 퀸아졸린-4-아민으로 처리하여 실시예 I-171 및 I-172를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueiffier, A.; Viols, H.; Chapat, J. P.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Dauphin, G. J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421] 참고). 화합물 25(중간체 D)를 4,6-다이클로로피리미딘 또는 2,4-다이클로로피리미딘으로 처리한 다음 할라이드를 피페리딘으로 대체하여 실시예 I-173 또는 I-174를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Luo, G.; Chen, L.; Poindexter, G. S. Tett. Lett. 2002, 43, 5739] 참고). 화합물 25(중간체 D)를 2-클로로벤조티아졸 또는 2-클로로벤즈이미다졸로 처리하여 실시예 I-175 또는 I-176을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J-M.; Garbarg, M.; Ligneau, X.; Schwartz, J-C. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342] 참고).
[반응식 32]
Figure pct00085
실시예 I-177 및 I-178은 반응식 32에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 다이페닐 시아노카본이미데이트로 처리한 다음 상이한 아민으로 대체하여 실시예 I-177 및 I-178을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Fotsch, C.; Sonnenberg, J. D.; Chen, N.; Hale, C.; Karbon, W.; Norman, M. H. J. Med. Chem. 2001, 44, 2344] 참고).
[반응식 33]
Figure pct00086
실시예 I-179는 반응식 33에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 페닐 클로로포메이트로 처리하여 실시예 I-179를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Barlow, J. J.; Main, B. G.; Snow, H. M. J. Med. Chem. 1981, 24, 315] 참고).
[반응식 34]
Figure pct00087
실시예 I-180 내지 I-199는 반응식 34에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 65(중간체 M)를 상이한 아민으로 처리하여 실시예 I-180 내지 I-191을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445] 참고). 실시예 I-192(화합물 66)는 앞서 반응식 14에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화합물 66을 수소 클로라이드로 처리하여 Boc-제거하고, 이어서 상이한 클로로포메이트, 산 클로라이드 또는 설폰일 클로라이드로 캡핑시켜 실시예 I-193 내지 I-198을 수득할 수 있다. 화합물 67(중간체 N)을 4-나이트로페닐 클로로포메이트로 처리하고(예컨대, 문헌[Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927] 참고), 이어서 아민을 대체하여 실시예 I-199를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445] 참고).
[반응식 35]
Figure pct00088
실시예 I-200 내지 I-206은 반응식 35에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 25(중간체 D)를 모폴린-4-카보닐 클로라이드로 처리하여 실시예 I-200을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Barrett, D. G.; Catalano, J. G.; Deaton, D. N.; Hassell, A. M.; Long, S. T.; Miller, A. B.; Miller, L. R.; Shewchuk, L. M.; Wells-Knecht, K. J.; Willard, D. H., Jr.; Wright, L. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897]). 화합물 25(중간체 D)를 상이한 아이소시아네이트로 처리하여 실시예 I-201 내지 I-206을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Tamaru, Y.; Hojo, M.; Hi기체himura, H.; Yoshida, Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994] 참고).
[반응식 36]
Figure pct00089
실시예 I-207 및 I-208은 반응식 36에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 40을 1-아미노아이소퀴놀린 또는 퀸아졸린-4-일아민으로 처리하여 실시예 I-207 및 I-208을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Gueiffier, A.; Viols, H.; Chapat, J. P.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Dauphin, G. J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421] 참고).
[반응식 37]
Figure pct00090
실시예 I-209는 반응식 37에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 42(중간체 I)를 모폴린-4-카보닐 클로라이드로 처리하여 실시예 I-209를 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Barrett, D. G.; Catalano, J. G.; Deaton, D. N.; Hassell, A. M.; Long, S. T.; Miller, A. B.; Miller, L. R.; Shewchuk, L. M.; Wells-Knecht, K. J.; Willard, D. H., Jr.; Wright, L. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897] 참고).
[반응식 38]
Figure pct00091
실시예 I-210은 반응식 38에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 42(중간체 I)를 페닐 클로로포메이트로 처리하여 실시예 I-210을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927] 참고).
[반응식 39]
Figure pct00092
실시예 I-211은 반응식 39에 기재된 반응에 따라 합성할 수 있다. 화합물 42(중간체 I)를 N-메틸-4-(메틸설폰일)벤즈아마이드 및 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)로 처리하여 실시예 I-211을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[Padwa, A.; Kappe, C. O.; Cochran, J. E.; Snyder, J. P. J. Org. Chem. 1997, 62, 2786] 참고).
약학 조성물 및 투여
본 발명은, 본 발명의 화합물 하나 이상, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은, 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당의사의 선택 및 경험에 따라, 통상적으로 1일 당 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1일 당 1 내지 100 mg, 및 가장 바람직하게는 1일 당 1 내지 30 mg이다. 이와 같은 질환을 치료하는 당업자는, 과도한 실험 없이 및 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 의존하여, 제시된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적합한 것을 포함하는 약학 제형으로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 1일 투여량 계획을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여 형태를 취할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 원칙을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은, 경구용으로는 고체(예컨대, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형), 또는 액체(예컨대, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로서; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다.
따라서, 정제 당 약 1 mg 또는, 더욱 폭넓게는, 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 각종 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과 미분된 고체의 혼합물이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는, 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. "제제"라는 용어는, 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 이와 관련된 담체로 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형이 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제를 포함한다. 에멀젼은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고형 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주사)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 시린지, 소부피 주사의 단위 투여 형태 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레이트)를 포함하고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은, 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열원(pyrogen)이 없는 무균수과 함께 구성되는, 용액으로부터의 동결건조 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강 내 국소 투여에 적합한 제형은 유향 기제(통상적으로, 수크로스 및 아카시아) 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 비활성 기제(예컨대, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아) 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 분무를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어서 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적합한, 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분무의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적합한 장 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(Azone; 1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 이들 중 임의의 적합한 수의 패키지 형태일 수 있다.
기타 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 하기에 기술되어 있다.
다수의 경로를 통해 투여되는 본 발명의 화합물의 약학 조성물은 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다.
경구 투여용 조성물(A)
Figure pct00093
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐에 분주한다(하나의 캡슐은 대략 총 일일 투여량일 것이다).
경구 투여용 조성물(B)
Figure pct00094
상기 성분들을 합치고, 용매(예컨대, 메탄올)를 사용하여 과립화한다. 이어서, 상기 제형을 건조하고, 적합한 타정기를 사용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유함)로 제형화한다.
경구 투여용 조성물(C)
Figure pct00095
상기 성분들을 혼합하고, 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다.
비경구 제형(D)
Figure pct00096
활성 성분을 주사용 물의 분획에 용해시킨다. 이어서, 충분한 양의 나트륨 클로라이드를 교반 하에 첨가하여 등장성 용액을 만든다. 주사용 물의 잔량을 칭량하여 상기 용액으로 보충하고, 0.2 ㎛ 막 필터를 통해 여과하고, 멸균 조건하에 패키징하였다.
본 발명의 부가적인 목적, 이점, 및 신규의 특징은 하기 실시예를 검토할 때 당업자에게 자명해 지지만, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
징후 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 JNK 억제제이고, 그 자체로 광범위한 JNK-매개된 장애의 치료에 효과적인 것으로 예상된다. 예시적인 JNK-매개된 장애는, 비제한적으로 신장병, 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사성 장애, 신경학적 질병 및 암을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 상기 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 JNK-매개된 장애, 예컨대 류마티스성 관절염, 천식, 제 2 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중을 치료하는 데 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 본원은 JNK-매개된 장애를 갖는 개체에서 JNK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은, 임의의 상기 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 세포 증식을 특징으로 한다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 관절염이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 관절염은 류마티스 관절염이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 천식이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 당뇨병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 알츠하이머병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 파킨슨병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 허혈성 뇌졸중이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이고, 상기 암은 뇌암이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이고, 상기 암은 백혈병이다.
JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 신장병이다.
병용 요법(단지 염증만을 위한 것은 아님)
하나의 양태에서, 본원은 치료 효과량의 항-염증성 화합물을 상기 임의의 실시양태의 화합물, 변형물 또는 양태와 함께 이를 필요로 하는 환자에게 동시-투여하는 것을 포함하는 JNK-매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
[실시예]
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더 분명히 이해하고 실행하도록 하기 위해 제시된다. 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되며, 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
약어
Ac2O: 아세트산 무수물,
AcOH: 아세트산,
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔,
DCE: 1,2-다이클로로에탄,
DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드,
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민,
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드,
DMSO: 다이메틸 설폭사이드,
EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드,
Et2O: 다이에틸 에터,
EtOH: 에탄올/에틸 알코올,
EtOAc: 에틸 아세테이트,
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸,
LDA: 리튬 다이아이소프로필아마이드,
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드,
m-CPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산,
MeOH: 메탄올/메틸 알코올,
MW: 마이크로파,
NMP: 1-메틸-2-피롤리딘온,
PMB: 4-메톡시 벤질,
RT: 실온,
TBME: 3급-부틸 메틸 에터,
TFA: 트라이플루오로아세트산,
Tf2O: 트라이플루오로메탄설폰산 무수물,
THF: 테트라하이드로퓨란,
TLC: 박막 크로마토그래피.
일반적 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기술된 예시적인 합성 반응식으로 나타낸 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적인 공급처(예컨대, 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))로부터 입수가능하거나 또는 예를 들어 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals] 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 실시예에 도시된 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 단지 예시적인 방법의 일부이며, 본원의 개시내용을 참조하여 당업자가 이 합성 반응식에 대한 여러 가지 변형을 수행하고 또한 제안할 수 있음을 이해해야 한다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 비롯한 통상의 기법을 사용하여 필요에 따라 단리되고 정제될 수 있다. 이와 같은 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터 등 통상의 수단을 사용하여 특징을 분석할 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 전형적으로 약 -78℃ 내지 약 150℃, 종종 약 0℃ 내지 약 125℃, 더욱 종종 및 편리하게는 대략 실온(주위 온도), 예컨대 약 20℃의 반응 온도 범위에서 대기압에서 비활성 분위기 하에서 수행된다.
하기 시스템들 중 하나를 사용하여 분취용 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 수행하였다: (A) 워터스 델타 프렙(Waters Delta prep) 4000 펌프/제어기, 215 nm로 설정된 486 검출기 및 LKB 울트로락(Ultrorac) 분획 수집기; 또는 (B) 150 EX 단일 사중극자 질량분석기가 구비된 사이엑스(Sciex) LC/MS 시스템, 시마쥬(Shimadzu) LC 시스템, LEAP 자동주입기 및 길슨(Gilson) 분획 수집기. 시료를 아세토나이트릴/20 mM의 아세트산 암모늄 수용액 또는 아세토나이트릴/물/TFA의 혼합물에 용해시키고, 퍼수트(Pursuit) C-18 20 × 100 mm 컬럼에 적용하고, 10% - 90% B의 선형 구배를 사용하여 20 ㎖/분으로 용출시켰다(여기서, (A): 20 mM의 아세트산 암모늄 수용액(pH 7.0) 및 (B): 아세토나이트릴, 또는 (A): 0.05% TFA를 함유한 물 및 (B): 0.05% TFA를 함유한 아세토나이트릴).
제조예
파트 I: 중간체
3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 트라이플루오로아세테이트 염의 제조(중간체 A)
Figure pct00097
단계 1: 4-클로로-2-페닐아미노-벤조산의 제조
Figure pct00098
2-에톡시에탄올(40 mL) 중의 2-브로모-4-클로로벤조산(25.0 g, 106.0 mmol)의 용액에 구리 분말(0.74 g, 11.6 mmol), 구리(I) 옥사이드(0.76 g, 5.3 mmol), 탄산 칼륨(15.8 g, 114.0 mmol)을 실온에서 질소 하에 가했다. 5분 동안 교반한 후, 이 반응 혼합물에 아닐린(11.2 mL, 124 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 135℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응의 종결을 실리카 TLC(이동 상; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1; Rf = 0.6)로 나타냈다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 계속 진탕하면서 물(30 mL)에 붓고, 수성 1N HCl로 산성화시켜 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 소성 유리 깔때기를 통해 여과하였다. 고체를 물(2 x 100 mL)로 세척하였다. 수득된 고체를 고 진공 하에 건조하여, 4-클로로-2-페닐아미노-벤조산(19.0 g, 72.3% 조질 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C13H10ClNO2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 247, 실측치: 248.
단계 2: 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-벤즈아마이드의 제조
Figure pct00099
DMF(200 mL) 중의 4-클로로-2-페닐아미노-벤조산(10.1 g, 41.0 mmol)의 용액에 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU, 31.2 g, 82.0 mmol), N,O-다이메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.94 g, 82.0 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(45.0 g, 350.0 mmol)을 실온에서 가했다. 생성 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응의 종결을 실리카 TLC(이동 상; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3; Rf = 0.5)로 나타냈다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석하고, 유기 층을 물(4 x 200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 휘발 성분을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 극성 구배 이동 상(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 - 1:4)을 사용한 실리카 겔(100 내지 200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-벤즈아마이드를 황색 고체로서 수득하였다(6.62 g, 56.4% 수율). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H) 7.20 - 7.39 (m, 3H) 7.02 - 7.17 (m, 3H) 6.88 - 6.99 (m, 2H) 3.50 (s, 3H) 3.20 (s, 3H). C15H15ClN2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 291.0, 실측치: 291.0, [(M-C2H6NO)+]에 대한 MS 계산치: 230.0, 실측치: 230.0.
단계 3: 1-(4-클로로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온의 제조
Figure pct00100
THF(60 mL) 중의 4-클로로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-벤즈아마이드(5.0 g, 17.2 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액, 70 mL, 70 mmol)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 실리카 TLC(이동 상; 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1; Rf = 0.5)로 모니터링하였다. 이 반응물을 0℃에서 1N HCl(50 mL)의 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 극성 구배 이동 상(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9 - 1:4)을 사용한 실리카 겔(100 내지 200 메쉬) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-(4-클로로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온(4.15 g, 92.9% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.53 (s, 1H) 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.34 - 7.51 (m, 2H) 7.28 (d, J=7.7 Hz, 2H) 7.13 - 7.23 (m, 1H) 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H) 6.82 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) 3.07 (q, J=7.2 Hz, 2H) 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H).
단계 4: 옥사졸-2-카보닐 클로라이드의 제조
Figure pct00101
10 mL 환저 플라스크 내에서, 옥사졸-2-카복실산(300 mg, 2.65 mmol) 및 DMF(10.3 μL, 0.133 mmol)를 다이클로로메탄(2 mL)과 합쳐 백색 현탁액을 수득하였다. 옥살일 클로라이드(381 mg, 254 μL, 3.00 mmol)를 15분 동안 천천히 가하였더니, 반응 혼합물이 투명한 용액으로 변하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 용매를 제거하여 조질 옥사졸-2-카보닐 클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다(이는 시간이 지나면서 고화되었다). 조 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 7-클로로-3-메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00102
25 mL 환저 플라스크 내에서, 1-(4-클로로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온(522 mg, 2.01 mmol)을 THF(4 mL)와 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 1.0 M)(5.02 mL, 5.02 mmol)를 천천히 적가하였더니, 암적색의 용액이 생성되었다. 이 반응 혼합물에 THF(8 mL) 중의 옥사졸-2-카보닐 클로라이드(344 mg, 2.61 mmol)와 8방울의 DMF의 혼합물을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 이어서 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헥산 중의 25 - 65% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 7-클로로-3-메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(160 mg, 23.6%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다. C19H13ClN2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 337, 실측치: 337.
단계 6: 3-브로모메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00103
250 mL 환저 플라스크 내에서, 7-클로로-3-메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(0.50 g, 1.48 mmol), N-브로모석신이미드(291 mg, 1.63 mmol) 및 2,2'-아조비스아이소부티로나이트릴(AIBN, 36.6 mg, 0.223 mmol)을 사염화탄소(20 mL)와 합쳤다. 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과하였다. 모액을 농축하고, 3:2 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-브로모메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(300 mg, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 비스(3급-부틸 카바메이트)의 제조
Figure pct00104
10 mL 환저 플라스크 내에서, 다이-3급-부틸 이미노다이카복실레이트(52.3 mg, 0.24 mmol) 및 60% 나트륨 하이드라이드(20 mg, 0.5 mmol)를 순차적으로 무수 DMF(3 mL)에 가했다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하여 연황색 용액을 수득하였다. 이어서 3-브로모메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(0.10 g, 0.24 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 몇 방울의 물로 켄칭하고, 농축 건조하였다. 조 물질을 25% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 HPLC로 정제하여, 3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 비스(3급-부틸-카바메이트)(50 mg, 38% 수율)를 수득하였다. C29H30ClN3O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 553, 실측치: 553.
단계 8: 3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00105
10 mL 환저 플라스크 내에서, 3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 비스(3급-부틸-카바메이트)(50 mg, 0.09 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 무수 다이클로로메탄(1 mL)에 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축 건조하여, 3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C19H14ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 352, 실측치: 352.
3-아미노메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 B)의 제조
Figure pct00106
단계 1: 1-(2-페닐아미노-피리딘-3-일)-프로판-1-온의 제조
Figure pct00107
고압 반응 튜브 내에서, 1,4-다이옥산(59.0 mL) 중의 1-(2-클로로-피리딘-3-일)-프로판-1-온(6.0 g, 35.4 mmol)의 용액을 (1S)-(+)-10-캄포르설폰산(20.5 g, 88.4 mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 70℃로 가열하여 모든 고체들을 용액으로 만들었다. 이 반응물을 가열 욕에서 꺼내어 개방하고, 아닐린(4.94 g, 4.84 mL, 53.1 mmol)으로 처리하였다. 용기를 이어서 다시 밀봉하고, 밤새도록 95℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 반응물을 메틸렌 클로라이드(75 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 이어서, 이 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하고, 고 진공 하에 건조하였다. 이어서, 잔사를 메탄올로부터 재결정화시켰다. 여과 수집(10 mL의 메탄올 및 30 mL의 헥산으로 세척)에 의해 목적 생성물인 1-(2-페닐아미노-피리딘-3-일)-프로판-1-온(5.64 g)을 황색 결정질 고체로서 수득하였다. 모액을 실리카 겔 상으로 건식 담지하였다. 플래시 크로마토그래피(40 g, 10 - 25% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 추가적인 양(1.28 g, 86% 총 수율)의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온의 제조
Figure pct00108
THF(17.7 mL) 중의 1-(2-페닐아미노-피리딘-3-일)-프로판-1-온(2.0 g, 8.84 mmol)의 용액을 25℃에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(THF 중의 1.0 M)(22.1 mL, 22.1 mmol)로 처리하였다. 생성 적색 용액을 이어서 THF(8 mL) 중의 옥사졸-2-카보닐 클로라이드(1.51 g, 11.5 mmol)과 10방울의 DMF의 혼합물로 처리하였다. 이어서, 이 반응물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 이 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 실리카 상에 흡수시키고, 고 진공 하에 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(25 g, 25% - 75% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 3-메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온(540 mg, 20.1%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3-브로모메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온의 제조
Figure pct00109
사염화탄소(22.0 mL) 중의 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(AIBN, 43.4 mg, 0.265 mmol), N-브로모석신이미드(345 mg, 1.94 mmol) 및 3-메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온(535 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 25℃로 냉각하고, 밤새도록 방치하였다. 이 반응물을 물(30 mL)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물질들을 이어서 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고(2 x 50 mL), 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 및 메탄올에 용해시키고, 실리카 겔로 처리하고, 재농축하고, 진공 중에서 건조하였다. 플래시 크로마토그래피(40 g, 15% - 40% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 3-브로모메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온(321.7 mg, 47.7%)을 수득하였다.
단계 4: 3-아미노메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 비스(3급-부틸 카바메이트)의 제조
Figure pct00110
3-브로모메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온(320 mg, 0.837 mmol), THF (2.79 mL) 및 DMF (2.79 mL)의 혼합물에 다이-3급-부틸 이미노다이카복실레이트(182 mg, 0.837 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60%, 33.5 mg, 0.837 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 45℃에서 가열하였더니, 투명한 황색 용액으로 변했다. 이 반응물을 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(30 mL)으로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(30% - 50% 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 3-아미노메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 비스(3급-부틸 카바메이트)(298.7 mg, 68.8%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3-아미노메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 트라이플루오로아세테이트 염의 제조
Figure pct00111
메틸렌 클로라이드(167 μL) 중의 3-아미노메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 비스(3급-부틸 카바메이트)(26 mg, 50.1 μmol)의 용액을 25℃에서 TFA(83.6 μL)로 처리하였다. 이 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중에서 농축하고, 다이에틸 에터로 마쇄하고, 이어서 고 진공 하에 건조하여, 3-아미노메틸-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-[1,8]나프티리딘-4-온 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드 하이드로클로라이드 염(중간체 C)의 제조
Figure pct00112
단계 1: N-(5-클로로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00113
톨루엔(150 mL) 중의 1-(4-클로로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온(13.0 g, 50.2 mmol)의 용액에 메틸 클로로옥소아세테이트(42.86 g, 350.0 mmol)를 실온에서 질소 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열 환류시켰다. 반응의 종결을 실리카 TLC(이동 상; 헥산:에틸 아세테이트 = 1:1; Rf = 0.5)로 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, 15.2 g(87.6% 조질 수율)의 N-(5-클로로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00114
메탄올(200 mL) 중의 N-(5-클로로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터(15.0 g, 43.5 mmol)의 교반된 현탁액에 탄산 칼륨(35.0 g, 253 mmol)을 실온에서 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 종결을 실리카 TLC(이동 상; 헥산:에틸 아세테이트 = 7:3; Rf = 0.6)로 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 소성 유리 깔때기를 통해 여과하고, 고체를 MeOH(2 x 50 mL)로 세척하였다. 합친 여액을 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(500 mL)에 흡수시키고, 물(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 헥산-에터의 혼합물로 세척하여 정제함으로써 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(10.5 g, 73.4% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.28 - 7.78 (m, 6H) 6.69 (d, J=1.7 Hz, 1H) 3.49 (s, 3H) 1.97 (s, 3H); C18H14ClNO3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 328.0, 실측치: 327.9.
단계 3: 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산의 제조
Figure pct00115
밀봉된 튜브 내에서, 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(3.84 g, 11.7 mmol) 및 1N 수산화 나트륨(70 mL, 70 mmol)을 다이옥산(150 mL)에 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 150℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 500 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 1N HCl(1 x 400 mL) 및 염수(1 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 다이에틸 에터(1 x 100 mL)로 마쇄하여, 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산(3.40 g, 92.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. C17H12ClNO3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 314, 실측치: 314.
단계 4: 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드의 제조
Figure pct00116
50 mL 환저 플라스크 내에서, 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산(0.5 g, 1.60 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 1.11 g, 2.39 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.11 mL, 6.37 mmol)을 무수 DMF(5.0 mL)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 다이메틸아민(THF 중의 2M, 1.6 mL, 3.2 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하고, 건조하고, 조 생성물을 3:2 헥산-에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(600 mg, 100% 초과 수율)를 수득하였다. C19H17ClN2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 341, 실측치: 341.
단계 5: 3-아자이도메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드의 제조
Figure pct00117
50 mL 환저 플라스크 내에서, 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(0.54 g, 1.58 mmol), N-브로모석신이미드(0.367 g, 2.06 mmol) 및 AIBN(78 mg, 0.475 mmol)을 다이클로로에탄(6.0 mL)에 가했다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 농축하고, 건조하고, 조 생성물(3-브로모메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 함유함)을 DMF(6.0 mL)에 재용해시켰다. 이 반응 혼합물에 나트륨 아자이드(0.515 g, 7.92 mmol)를 가했다. 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 증발 건조하고, 40% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-아자이도메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(260 mg, 43% 수율)를 수득하였다.
단계 6: 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00118
50 mL 환저 플라스크 내에서, 3-아자이도메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(0.40 g, 1.05 mmol), 백금(IV) 옥사이드(0.05 g, 0.204 mmol) 및 4N HCl(0.1 mL)을 1:1 CH2Cl2/에틸 아세테이트(10 mL)에 가했다. 이 반응물을 풍선을 사용하여 1 atm H2로 채우고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 증발시켜, 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드 하이드로클로라이드 염(0.303 g, 74% 수율)을 수득하였다. 이 중간체를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C19H18ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 356, 실측치: 356.
3-아미노메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(중간체 D)의 제조
Figure pct00119
단계 1: 7-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00120
THF(60 mL)와 DMF(7.5 mL)의 혼합물에 옥살일 클로라이드(6.5 mL, 76.8 mmol)를 0℃에서 질소 하에 가하였더니, 백색 침전물이 형성되었다. 온도를 천천히 실온으로 올리고, 1.5시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 그리고 질소 하에 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 고무질 잔사를 DMF(100 mL)로 추가 희석하였다. DMF(50 mL) 중의 1-(4-클로로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온(5.0 g, 19.30 mmol)의 용액을 실온에서 반응 혼합물에 가했다. 이 반응물을 115℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 물(750 mL)로 희석하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 750 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(500 mL)로 세척하고, 건조하고, 감압 하에 농축하여, 7-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(4.25 g, 81.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.52 - 7.80 (m, 5H) 7.40 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H) 2.01 (s, 3H). C16H12ClNO [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 270.0, 실측치: 269.8.
단계 2: 3-브로모메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00121
50 mL 환저 플라스크 내에서, 7-클로로-3-메틸-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(0.142 g, 0.526 mmol), NBS(103 mg, 0.579 mol) 및 AIBN(13.0 mg, 0.079 mmol)을 사염화탄소(3.5 mL)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 115℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과하여 석신이미드를 제거하고, 여액을 농축하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 3-아자이도메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00122
25 mL 환저 플라스크 내에서, 조질 3-브로모메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(0.184 g, 0.528 mmol) 및 나트륨 아자이드(34.3 mg, 0.528 mmol)를 DMF(3.5 mL)와 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성 백색 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 농축하여, 조 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 15% - 45% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-아자이도메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(75 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3-아미노메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00123
250 mL 환저 플라스크에 3-아자이도메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(2.00 g, 6.44 mmol), 에틸 아세테이트(120 mL)를 가한 다음 백금(IV) 옥사이드(152 mg, 0.671 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 배기하고, 대기압 수소화 장치를 사용하여 수소 기체로 재충전하였다. 이 반응 혼합물을 수소 기체(1 atm) 하에서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(40% 에틸 아세테이트-헥산) 및 LCMS에 의해 출발 물질의 부재를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 셀라이트 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 여액 및 세척물을 농축하여, 3-아미노메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(1.77 g, 96.6% 조질 수율)을 연베이지색/연회색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6-클로로-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드(중간체 E)의 제조
Figure pct00124
메틸렌 클로라이드 중의 6-클로로니코틴산(183 mg, 1.16 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(409 mg, 552 μL, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스포네이트(BOP)(559 mg, 1.26 mmol)를 가했다. 15분 후, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(300 mg, 1.05 mmol)를 가했다. 1.5시간 후, 이 현탁액을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척한 다음 시트르산 용액(5%)으로 세척하고 최종적으로 탄산 칼륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하여, 6-클로로-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드(340 mg, 76%)를 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
2-브로모-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드(중간체 F)의 제조
Figure pct00125
메틸렌 클로라이드 중의 2-브로모티아졸-5-카복실산(241 mg, 1.16 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(409 mg, 552 μL, 3.16 mmol)의 교반된 용액에 (벤조트라이아졸-1-일옥시)트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)(559 mg, 1.26 mmol)를 가했다. 15분 후, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(300 mg, 1.05 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척한 다음 1N HCl 수용액으로 세척하고, 최종적으로 포화된 탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물인 2-브로모-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드(464 mg, 93%)를 추가의 정제 없이 수득하였다.
3-아미노메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(중간체 G)의 제조
Figure pct00126
단계 1: 4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-벤조산의 제조
Figure pct00127
250 mL 환저 플라스크 내에서, 2-브로모-4-클로로-벤조산(10 g, 42.5 mmol), 2-클로로아닐린(8.49 g, 7.0 mL, 66.6 mmol), 탄산 칼륨(9.39 g, 68.0 mmol), 구리(0.092 g, 1.44 mmol) 및 구리(I) 옥사이드(0.126 g, 0.88 mmol)를 2-에톡시에탄올(20 mL)과 합쳤다. 이 혼합물을 4시간 동안 130℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 150 mL의 물을 가했다. 슬러리를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 2-에톡시에탄올로 세정하였다. 여액의 pH를 4N HCl을 사용하여 7로 조정하고, 고체를 여과하였다. 이어서, 이 녹색 고체를 4시간 동안 공기-건조하여, 4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-벤조산(3.5 g, 29% 수율)을 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C13H9Cl2N3O2 [(M-H)-1]에 대한 MS 계산치: 280.0, 실측치: 280.0.
단계 2: 4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure pct00128
500 mL 환저 플라스크 내에서, 4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-벤조산(1.15 g, 4.08 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.28 g, 4.89 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.80 g, 8.2 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(7.5 mL, 42.9 mmol)을 다이클로로메탄(60.0 mL)에 가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 LCMS는 출발 물질과 생성물의 혼합물을 나타냈다. 이 반응물을 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.61 g, 16.5 mmol) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU, 1.86 g, 4.89 mmol)로 더 채우고, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 LCMS는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 포화된 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 0 - 15% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H) 7.39 - 7.58 (m, 2H) 7.20 - 7.37 (m, 2H) 6.92 - 7.17 (m, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.24 (s, 3H). C15H14Cl2N2O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 326.0, 실측치: 324.9, [(M-C2H6NO2)+]에 대한 계산치: 265.0, 실측치: 264.0.
단계 3: 1-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온의 제조
Figure pct00129
500 mL 환저 플라스크 내에서, 4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(1.0 g, 3.08 mmol)를 THF(60 mL)에 가해 무색 용액을 수득하였다. 이 반응물을 빙욕에서 0℃로 냉각하고, 에틸 마그네슘 브로마이드(THF 중의 3.0 M, 3.59 mL, 10.8 mmol)를 천천히 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC는 출발 물질의 존재를 나타냈다. 이 반응물을 밤새도록 실온으로 가온하였다. TLC는 다음날 여전히 출발 물질의 존재를 나타냈다. 이 반응물을 0℃로 다시 냉각하고, 추가량의 에틸마그네슘 브로마이드(3.59 mL, 10.8 mmol)를 가했다. 이 반응물을 15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 이 반응 혼합물을 찬물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 물질을 0 - 20% 다이클로로메탄-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온(584 mg, 65% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.67 (s, 1H) 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.58 (ddd, J=12.8, 8.1, 1.1 Hz, 2H) 7.32 - 7.48 (m, 1H) 7.12 - 7.27 (m, 1H) 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.91 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) 3.10 (q, J=7.3 Hz, 2H) 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H). C15H13Cl2NO [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 295.0, 실측치: 294.1.
단계 4: 7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00130
3구 100 mL 환저 플라스크에 DMF(26 mL)를 가하고, 이를 이어서 -4℃로 냉각시켰다. 이 반응물에 옥살일 클로라이드(2.8 g, 1.93 mL, 22.1 mmol)를 천천히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응물을 실온으로 가온하였다. 이 혼합물에 DMF(10 mL) 중의 1-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온(1.3 g, 4.42 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 130℃로 가열하였다. 2시간 후에, HPLC는 35:65의 생성물 대 SM 비를 보였다. 이 반응물을 밤새도록 130℃로 가열하였다. HPLC는 다음날 생성물 대 SM의 1:1 혼합물을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 얼음 위에 부었다. 얼음이 녹았을 때, 고체를 여과하였다. 고체의 회수율이 낮아서 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층들을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물(약 900 mg)을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 헥산 중의 0 - 40% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 1-[4-클로로-2-(2-클로로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온(694 mg 53.4%)의 출발 물질을 황색 오일로서 회수하였다. 목적 생성물인 7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온(200 mg, 14.9%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.97 (d, J=0.6 Hz, 1H) 7.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H) 7.76 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H) 7.56 - 7.73 (m, 2H) 7.40 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H) 1.98 (s, 3H). C16H11Cl2NO [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 305.0, 실측치: 304.0.
단계 5: 3-브로모메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00131
25 mL 환저 플라스크에 7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온(324 mg, 1.07 mmol), N-브로모석신이미드(219 mg, 1.23 mmol), AIBN(33.0 mg, 201 μmol) 및 사염화탄소(9 mL)를 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 빙욕 내에 두었다. 용매를 경사 분리하고, 이어서 잔사를 매우 소량의 다이클로로메탄으로 세정하였다. 상청액을 농축하고, 조 생성물 3-브로모메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: 3-아자이도메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00132
조 생성물인 3-브로모메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(410 mg, 1.07 mmol)을 함유하는 25 mL 환저 플라스크에 나트륨 아자이드(83.5 mg, 1.28 mmol) 및 DMF(9 mL)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 24 g, 헥산 중의 0 - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-아자이도메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(215 mg, 58%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.17 - 8.36 (m, 2H) 7.83 (ddd, J=9.8, 7.9, 1.7 Hz, 2H) 7.68 (ddd, J=9.8, 7.8, 1.6 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H) 6.70 (d, J=1.8 Hz, 1H) 4.09 - 4.44 (m, 2H). C16H10Cl2N4O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 346.0, 실측치: 345.0.
단계 7: 3-아미노메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00133
100 mL 환저 플라스크에 3-아자이도메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(215 mg, 0.623 mmol), 에틸 아세테이트(20 mL) 및 백금(IV) 옥사이드(18.0 mg, 0.079 mmol)를 가했다. 반응 용기를 배기하고, 풍선을 통해 수소 기체로 재충전하였다. 적색을 띤 PtO2가 거의 즉시 흑색으로 변했다. 이 반응 혼합물을 수소 기체의 풍선 하에 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여액을 농축하여, 조 생성물 3-아미노메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(152 mg, 76.4%, 81% HPLC 순도)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.80 - 7.92 (m, 2H) 7.59 - 7.79 (m, 3H) 7.41 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H) 6.66 (d, J=1.8 Hz, 1H) 3.58 (s, 2H) 1.69 (br. s., 2H). C16H12Cl2N2O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 320.0, 실측치: 318.9, [(M-NH2)+]에 대한 MS 계산치: 303.0, 실측치: 301.9.
3-아미노메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 하이드로클로라이드 염(중간체 H)의 제조
Figure pct00134
단계 1: 4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤조산의 제조
Figure pct00135
50 mL 환저 플라스크 내에서, 2-브로모-4-플루오로벤조산(12.78 g, 58.4 mmol), 2-플루오로아닐린(7.33 mL, 75.9 mmol), 탄산 칼륨(9.68 g, 70.0 mmol), 구리(0.371 g, 5.84 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(0.556 g, 2.92 mmol)를 2-에톡시에탄올(50 mL)에 가했다. 이 혼합물을 밤새도록 135℃로 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 100 mL의 물을 가했다. 슬러리를 실온에서 밤새도록 교반하였다. 슬러리를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 2-에톡시에탄올로 세척하였다. 여액의 pH를 4N HCl을 사용하여 2로 조정하고, 고체를 여과하였다. 고체를 이어서 고 진공 중에 건조하여, 4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤조산(16.5 g, 100% 초과 수율)을 수득하였다.
단계 2: 4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드의 제조
Figure pct00136
500 mL 환저 플라스크 내에서, 4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-벤조산(6.0 g, 24.1 mmol), O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU)(18.5 g, 48 mmol) 및 트라이에틸아민(20 mL, 144 mmol)을 DMF(80.0 mL)에 가했다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.7 g, 48 mmol)를 가했다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 300 mL의 에틸 아세테이트에 붓고, 포화된 암모늄 클로라이드(2 x 150 mL), 물(2 x 200 mL) 및 염수(1 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 증발시키고, 30% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(6.0 g, 85.3%)를 수득하였다.
단계 3: 1-[4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온의 제조
Figure pct00137
500 mL 환저 플라스크 내에서, 4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-N-메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(6.0 g, 20.5 mmol)를 THF(60 mL)에 가해 무색 용액을 수득하였다. 이 반응물을 빙욕에서 0℃로 냉각하고, 에틸 마그네슘 브로마이드(THF 중의 3.0 M, 27.4 mL, 82.2 mmol)를 15분에 걸쳐 천천히 가했다. 이 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)에 붓고, 1N HCl(1 x 150 mL), 물(2 x 150 mL) 및 염수(2 x 150 mL)로 세척하였다. 합친 유기 층들을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 20% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 1-[4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온(3.0 g, 56%)을 수득하였다.
단계 4: 7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00138
250 mL 환저 플라스크 내에서, 1-[4-플루오로-2-(2-플루오로-페닐아미노)-페닐]-프로판-1-온(3.05 g, 11.7 mmol)을 0℃에서 DMF(4.3 mL)에 가했다. 옥살일 클로라이드(8.18 mL, 96.7 mmol)를 천천히 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 건조하고, 조 생성물을 톨루엔(80 mL)에 재용해시켰다. 이 반응 혼합물을 115℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축하고, 건조하고, 메탄올로 마쇄하여, 7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온(1.20 g, 37.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3-아자이도메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00139
50 mL 환저 플라스크 내에서, 7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-3-메틸-1H-퀴놀린-4-온(1.20 g, 4.42 mmol), N-브로모석신이미드(0.787 g, 4.42 mmol) 및 V65 [2,2'-아조비스(2,4-다이메틸발레로나이트릴)](0.33 g, 1.33 mmol)을 사염화탄소(35.0 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 농축하고, 건조하고, 조 생성물(3-브로모메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온을 함유함)을 DMF(10.0 mL)에 재용해시켰다. 이 반응 혼합물에 나트륨 아자이드(1.44 g, 22.1 mmol)를 가하고, 이 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 증발 건조하고, 40% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-아자이도메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(740 mg, 53.6%)을 수득하였다.
단계 6: 3-아미노메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00140
50 mL 환저 플라스크 내에서, 3-아자이도메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(0.290 g, 0.929 mmol)을 백금(IV) 옥사이드(0.040 g, 0.176 mmol) 및 1:1 다이클로로에탄-에틸 아세테이트(15 mL) 중의 4 N HCl(2 mL)에 가했다. 이 반응물을 풍선을 사용하여 1기압의 H2로 채우고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발 건조하여, 3-아미노메틸-7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온 하이드로클로라이드 염(200 mg, 67% 수율)을 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
3-아미노메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(중간체 I)의 제조
Figure pct00141
단계 1: N-(5-클로로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00142
톨루엔(150 mL) 중의 1-(4-클로로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온(13.0 g, 50.2 mmol)의 용액을 메틸 클로로옥소아세테이트(42.86 g, 350 mmol)로 25℃에서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 이때, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하여, N-(5-클로로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터(15.2 g, 87.6%)를 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00143
25℃에서, 메탄올(200 mL) 중의 N-(5-클로로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터(15.0 g, 43.5 mmol)의 교반된 현탁액을 탄산 칼륨(35.0 g, 253 mmol)으로 처리하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후, 이 반응물을 25℃로 냉각시켰다. 생성 고체를 소성 유리 깔때기를 통한 여과에 의해 수집하고, 이어서 메탄올(2 x 50 mL)로 세척하였다. 여액을 진공 중에서 농축하였다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 물(2 x 200 mL)로 세척하였다. 이 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 생성 고체를 헥산 및 다이에틸 에터로 마쇄하여, 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(10.5 g, 73.4%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.28 - 7.78 (m, 6H) 6.69 (d, J=1.7 Hz, 1H) 3.49 (s, 3H) 1.97 (s, 3H). C18H14ClNO3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 328.0 실측치: 327.9.
단계 3: 3-브로모메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00144
사염화탄소(50 mL) 중의 7-클로로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(1.6 g, 4.88 mmol), N-브로모석신이미드(869 mg, 4.88 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(118 mg, 0.488 mmol)의 용액을 5시간 동안 100℃로 가열하였다. 이때, 이 반응물을 25℃로 냉각시켰다. 생성 고체를 여과에 의해 수집하여, 3-브로모메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(1.7 g, 85.6%)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 3-아자이도메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00145
250 mL 환저 플라스크 내에서, 메틸 3-(브로모메틸)-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실레이트(2.7 g, 6.64 mmol) 및 나트륨 아자이드(1.25 g, 19.2 mmol)를 DMF(40 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 농축하고, 에틸 아세테이트로 마쇄하였다. 생성물인 3-아자이도메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(2.3 g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드의 제조
Figure pct00146
250 mL 환저 플라스크 내에서, 3-아자이도메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-1-카복실산 메틸 에스터(2.00 g, 5.42 mmol), 백금(IV) 옥사이드(0.200 g, 0.881 mmol) 및 4.0N HCl 수용액을 1:1 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(30 mL)와 합쳤다. 이 반응 플라스크를 1기압의 H2로 채우고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 필터 층을 메탄올로 세척하였다. 합친 여액을 증발시켜, 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(1.70 g, 82.5%)를 수득하였다.
3-아미노메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(중간체 J )
Figure pct00147
단계 1: 2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-니코틴산
Figure pct00148
50 mL 환저 플라스크 내에서, 2-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-니코틴산(5g, 22.2 mmol)을 THF(20 mL)와 합쳐 암적색 용액을 수득하였다. 반응 용액을 -78℃로 냉각하고, 리튬 헥사메틸다이실라잔(LiHMDS, THF 중의 1.0 M)(66.5 mL, 66.5 mmol)을 가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 THF(20 mL) 중의 아닐린(19.6 g, 19.2 mL, 210 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응물을 점차 실온으로 가온하였다. 생성 반응물을 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하였다. 유기 층들을 합치고, 포화된 수용액 NaHCO3(2 x 150 mL), H2O(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 이 화합물을 에터로 마쇄하여, 2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-니코틴산(6.19 g, 98.9%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않았다.
단계 2: N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드
Figure pct00149
1 L 복숭아형 플라스크 내에서, 2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-니코틴산(6.2 g, 22.0 mmol)을 DMF(120 mL)와 합쳐 암갈색 용액을 수득하였다. N,O-다이메틸하이드록실-아민 하이드로클로라이드(2.79 g, 28.6 mmol) 및 HBTU(13.3 g, 35.2 mmol)를 가했다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(8.88 g, 12 mL, 68.7 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(400 mL)로 희석하고, 포화된 NH4Cl(1 x 300 mL), 포화된 NaHCO3(1 x 300 mL) 및 염수(1 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 20.5 g의 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 250 g, 10% - 35% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 농축하고, 에터로 처리하고, 재농축하여, N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(6.86 g, 96%)를 갈색 오일로서 수득하였다(이는 밤새 실온에서 정치시 고화됨). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.85 (s, 1H) 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.14 - 7.48 (m, 3H) 6.78 - 7.14 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.31 (s, 3H). C15H14F3N3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 326.0, 실측치: 326.0.
단계 3: 1-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온
Figure pct00150
250 mL 환저 플라스크 내에서, N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-니코틴아마이드(1.73 g, 5.32 mmol)를 THF(20 mL)와 합쳐 갈색 용액을 수득하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1.0 M)(16 mL, 16.0 mmol)를 5분 동안 0℃에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 빙욕에서 2.5시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 교반하였다. 추가적인 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1.0 M)(6 mL, 6.00 mmol)를 3분 동안 도입하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 조심스럽게 물(50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 1.56 g의 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 150 g, 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 1-(2-페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(1.35 g, 86.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.13 (s, 7H) 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.20 - 7.54 (m, 3H) 6.81 - 7.19 (m, 1H) 3.19 (q, J=7.2 Hz, 2H) 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H). C15H13F3N2O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 295.0, 실측치: 295.0.
단계 4: N-페닐-N-(3-프로피온일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-옥살람산 메틸 에스터
Figure pct00151
250 mL 복숭아형 플라스크 내에서, 1-(2-(페닐아미노-6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-프로판-1-온(1.35 g, 4.59 mmol)을 톨루엔(40 mL)과 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 메틸 옥살일 클로라이드(3.99 g, 3 mL, 32.5 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 조 반응 혼합물을 냉각하고, 진공 중에서 농축하여, 1.86 g(107% 조질 수율)의 조질 N-페닐-N-(3-프로피온일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-옥살람산 메틸 에스터를 진황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않았다.
단계 5: 3-메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00152
250 mL 복숭아형 플라스크 내에서, N-페닐-N-(3-프로피온일-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-옥살람산 메틸 에스터(1.74 g, 4.58 mmol)를 메탄올(25 mL)과 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 탄산 칼륨(3.8 g, 27.5 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, H2O(75 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수(1 x 50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 1.7 g의 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 120 g, 헥산 중의 20% - 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 3-메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.89 g, 3.7%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.32 - 7.70 (m, 5H) 3.51 (s, 3H) 2.01 (s, 3H). C18H13F3N2O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 363.0, 실측치: 363.0.
단계 6: 3-브로모메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00153
50 mL 복숭아형 플라스크 내에서, 3-메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.45 g, 1.24 mmol), NBS(221 mg, 1.24 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(60.2 mg, 0.248 mmol)를 사염화탄소(12 mL)와 합쳐 연황색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(50 mL)로 희석하고, 포화된 수용액 NaHCO3(1 x 20 mL) 및 염수(1 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 조질 3-브로모메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터(536.6 mg, 97.9%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 추가로 정제하지 않았다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.44 - 7.62 (m, 5H) 4.53 (s, 2H) 3.55 (s, 3H). C18H12BrF3N2O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 442.0, 실측치: 443.0.
단계 7: 3-아자이도메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00154
25 mL 복숭아형 플라스크 내에서, 3-브로모메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터(150.6 mg, 0.341 mmol) 및 나트륨 아자이드(66.6 mg, 1.02 mmol)를 DMF(2 mL)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층들을 합치고, 염수(2 x 25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 3-아자이도메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터(134.7 mg, 97.8%)를 황색 오일로서 수득하였다(이는 DMF를 불순물로서 함유하였다). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.78 - 8.27 (m, 1H) 7.26 - 7.76 (m, 5H) 4.30 (s, 2H) 3.52 (s, 2H). C18H12F3N5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 404.0, 실측치: 404.0, [(M+H-N2)+]에 대한 MS 계산치: 376.0, 실측치: 376.0.
단계 8: 3-아미노메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드
Figure pct00155
100 mL 복숭아형 플라스크 내에서, 1,4-다이옥산(2.4 g, 2 mL) 중의 3-아자이도메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터(490 mg, 1.21 mmol), 백금(IV) 옥사이드(100 mg, 0.440 mmol) 및 4N HCl을 에틸 아세테이트(12 mL)와 합쳐 갈색 현탁액을 수득하고, 이를 대기압 및 25℃에서 11시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 메탄올(200 mL)로 희석하고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 작은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하여, 3-아미노메틸-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.54 g, 107% 조질 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.93 (d, J=8.2 Hz, 1H) 8.21 (br. s., 2H) 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H) 6.80 - 7.72 (m, 4H) 3.88 (br. s., 2H) 3.54 (s, 3H). C18H14F3N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 378.0, 실측치: 378.0, [(M+H-NH3)+]에 대한 MS 계산치: 361.0, 실측치: 361.0, [(M+H-NH3+CH3CN)+]에 대한 MS 계산치: 402.0, 실측치: 402.0.
3-아미노메틸-7-메톡시-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 하이드로클로라이드 염(중간체 K)의 제조
Figure pct00156
단계 1: 4-플루오로-2-페닐아미노-벤조산의 제조
Figure pct00157
2-에톡시에탄올(70 mL) 중의 4-플루오로-2-브로모-벤조산(25 g, 114 mmol), 아닐린(12.5 mL, 137 mmol), 탄산 칼륨(17.4 g, 126 mmol), 구리 분말(725 mg, 11.4 mmol) 및 구리(I) 요오다이드(1.09 g, 5.71 mmol)의 혼합물을 138℃에서 70시간 동안 아르곤 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 물(60 mL)을 가했다. 이 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액의 pH를 2 미만으로 조정하고, 추가로 200 mL의 물을 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 5% 탄산 나트륨 용액에 용해시키고, 이어서 여과하였다. 생성물을 밤새도록 85℃에서 진공 하에 건조하였다.
단계 2: 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-벤즈아마이드의 제조
Figure pct00158
DMF(100 mL) 중의 4-플루오로-2-페닐아미노-벤조산(10 g, 43.2 mmol)의 용액에 O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU)(32.8 g, 86.5 mmol), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.3 g, 86.5 mmol) 및 트라이에틸아민(26.0 g, 36.2 mL, 259 mmol)을 실온에서 가했다. 생성 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 휘발 성분을 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산에서 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트로의 구배)로 정제하였다. 석유 에터 중의 10% 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 추가로 정제하였다. 생성물인 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-벤즈아마이드(9.35 g, 79% )를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1-(4-플루오로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온의 제조
Figure pct00159
THF(170 mL) 중의 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-2-페닐아미노-벤즈아마이드(9.35 g, 34.1 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중의 1M 용액)(136 mL, 136 mmol)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 이 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이때, 출발 물질의 단지 50%만이 소비되었다. 이 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시켰다. 반응을 종결시키기 위해, 다이에틸 에터(50 mL, 150 mmol) 중의 에틸마그네슘 브로마이드 3M 용액을 냉각된 반응 혼합물에 천천히 가했다. 이 반응물을 0℃에서 1N HCl 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(100% 헥산에서 헥산 중의 6% 에틸 아세테이트로의 구배)로 정제하여, 1-(4-플루오로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온을 수득하였다.
단계 4: N-(5-플루오로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00160
톨루엔(75 mL) 중의 1-(4-플루오로-2-페닐아미노-페닐)-프로판-1-온(6.0 g, 24.7 mmol)의 용액에 메틸 클로로옥소아세테이트(14.2 mL, 148 mmol)를 실온에서 질소 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여, N-(5-플루오로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터를 수득하였다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 7-메톡시-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00161
메탄올(150 mL) 중의 N-(5-플루오로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터(8 g, 24.3 mmol) 및 탄산 칼륨(20.1 g, 146 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 7-플루오로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 및 7-메톡시-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 약 5 g의 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 3-아자이도메틸-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00162
다이클로로메탄(75 mL) 중의 상기 단계 5로부터 수득된 혼합물(7-플루오로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 및 7-메톡시-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터), N-브로모석신이미드(3.6 g, 20 mmol) 및 V65(2,2'-아조비스(2,4-다이메틸발레로나이트릴))(118 mg, 0.488 mmol)을 45℃에서 밤새도록 가열하였다. 이후, 이 반응물을 농축하였다. 조 생성물을 100 mL DMF에 용해시키고, 나트륨 아자이드(4 g, 60 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 200 g 실리카 겔 칼럼(100% 헥산에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로의 구배)으로 정제하였다. 2개의 생성물을 단리하였다: 3-아자이도메틸-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(290 mg) 및 3-아자이도메틸-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(570 mg).
단계 7: 3-아미노메틸-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00163
다이옥산(2 mL) 중의 3-아자이도메틸-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-1-카복실산 메틸 에스터(570 mg, 1.56 mmol), 백금(IV) 옥사이드(50 mg, 0.220 mmol) 및 4.0 M HCl의 혼합물을 1:1:1의 다이클로로메탄/에틸 아세테이트/메탄올(20 mL)과 합쳤다. 이 반응 플라스크를 1기압의 H2로 채우고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 조심스럽게 여과하고, 필터 층을 메탄올로 세척하였다. 합친 여액을 증발시켜, 3-아미노메틸-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드를 수득하였다.
3-아미노메틸-7-플루오로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 하이드로클로라이드 염(중간체 L)의 제조
Figure pct00164
단계 1: 7-플루오로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00165
메탄올(150 mL) 중의 N-(5-플루오로-2-프로피온일-페닐)-N-페닐-옥살람산 메틸 에스터(8 g, 24.3 mmol) 및 탄산 칼륨(20.1 g, 146 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜, 7-플루오로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 및 7-메톡시-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 혼합물을 약 5 g의 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-아자이도메틸-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터의 제조
Figure pct00166
다이클로로메탄(75 mL) 중의 상기 단계 1로부터 수득된 혼합물(7-플루오로-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 및 7-메톡시-3-메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터), N-브로모석신이미드(3.6 g, 20 mmol) 및 V65(2,2'-아조비스(2,4-다이메틸발레로나이트릴))(118 mg, 488 μmol)을 45℃에서 밤새도록 가열하였다. 이후, 이 반응물을 농축하였다. 조 생성물을 100 mL DMF에 용해시키고, 나트륨 아자이드(4 g, 60 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 200 g 실리카 겔 칼럼(100% 헥산에서 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로의 구배)으로 정제하였다. 2개의 생성물을 단리하였다: 3-아자이도메틸-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(290 mg) 및 3-아자이도메틸-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터(570 mg).
단계 3: 3-아미노메틸-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00167
다이옥산(2 mL) 중의 3-아자이도메틸-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-1-카복실산 메틸 에스터(290 mg, 823 μmol), 백금(IV) 옥사이드(40 mg, 0.176 mmol) 및 4.0 M HCl의 혼합물을 1:1 다이클로로메탄/에틸 아세테이트(15 mL)와 합쳤다. 이 반응 플라스크를 1기압의 H2로 채우고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에도, 출발 물질은 여전히 남아 있었다. 이 반응 플라스크를 추가분의 백금(IV) 옥사이드로 채웠다. 1기압의 H2 하에 실온에서 추가로 교반한 후, 촉매를 조심스럽게 여과하고, 필터 층을 메탄올로 세척하였다. 합친 여액을 증발시켜, 3-아미노메틸-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(200 mg, 75%)를 수득하였다.
(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤산 4-나이트로-페닐 에스터(중간체 M)의 제조
Figure pct00168
250 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(1 g, 3.51 mmol), 4-나이트로페닐 클로로포메이트(708 mg, 3.51 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.36 g, 1.84 mL, 10.5 mmol)을 CH2Cl2(30 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 농축 건조하여, (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤산 4-나이트로-페닐 에스터(1.6 g, 100%)를 수득하였다.
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일메틸)-3-피페리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드 염(중간체 N)의 제조
Figure pct00169
단계 1: 4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터의 제조
Figure pct00170
25 mL 환저 플라스크 내에서, 4-나이트로페닐 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카바메이트(중간체 M)(1.6 g, 3.56 mmol), 4-boc-아미노피페리딘(712 mg, 3.56 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.38 g, 1.86 mL, 10.7 mmol)을 메틸렌 클로라이드(5.00 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2과 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여, 4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.7g, 94%)를 수득하였다.
단계 2: 1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일메틸)-3-피페리딘-4-일-우레아 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00171
250 mL 플라스크 내에서, 3급-부틸 4-(3-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)우레이도)피페리딘-1-카복실레이트(1.6 g, 3.13 mmol) 및 HCl 기체를 다이옥산(30 mL)과 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 시간 이후에, LC/MS는 상기 반응이 완료되었음을 나타냈다. 생성물인 1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일메틸)-3-피페리딘-4-일-우레아 하이드로-클로라이드 염(1.4 g, 100%)을 추가의 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
파트 II: 화합물 제조
실시예 I-1
1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00172
10 mL 환저 플라스크 내에서, 1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실산(32.6 mg, 0.142 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(66.3 mg, 0.142 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(73.5 mg, 0.099 mL, 0.569 mmol)을 DMF(2 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 3-아미노메틸-7-클로로-2-옥사졸-2-일-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온(중간체 A)(0.050 g, 0.142 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배)로 정제하였다. C32H24ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 563.1, 실측치: 563.3.
실시예 I-2 내지 I-5
하기 실시예 I-2 내지 I-5를 중간체 A, 적합한 시판되는 카복실산, 및 시판되는 아마이드 커플링제(예컨대, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 또는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)로부터 출발하여 실시예 I-1과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-2
N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
Figure pct00173
N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드를 중간체 A 및 2-모폴리노아이소니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H25ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 542.2, 실측치: 542.2.
실시예 I-3
N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드
Figure pct00174
N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드를 중간체 A 및 6-모폴리노니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=4.50 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 4 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 6.79 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 4 H) 3.48 - 3.55 (m, 4 H). C29H24ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 542.2, 실측치: 542.0.
실시예 I-4
N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-테레프탈아마이드
Figure pct00175
N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-테레프탈-아마이드를 중간체 A 및 4-(아미노카보닐)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (t, J=4.50 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.02 (br. s, 1 H) 7.97 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 2 H) 7.37 - 7.54 (m, 7 H) 7.16 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=4.30 Hz, 2 H). C27H19ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 499.1, 실측치: 499.
실시예 I-5
5-[(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00176
5-[(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 A 및 6-(메톡시카보닐)니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H20ClN4O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 515.1, 실측치: 515.0.
실시예 I-6
6-클로로-N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드
Figure pct00177
5 mL 환저 플라스크에 6-클로로니코틴아마이드(14 mg, 0.091 mmol), 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60% 현탁액, 5.0 mg, 0.013 mmol) 및 DMF(1 mL)를 채워 약간 백색의 현탁액을 수득하였다. 이 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 이때, 반응 혼합물이 더 탁해졌고, 교반이 어려워졌다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DMF(1 mL) 중의 3-(브로모메틸)-7-클로로-2-(옥사졸-2-일)-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(38 mg, 0.091 mmol)의 용액을 실온의 반응 혼합물에 적가하였다. 이 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 이 시기에 목적 생성물이 형성되었음을 암시하였다. 이 반응 혼합물을 점점 실온으로 냉각하고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반하였다. 1 mL의 물을 첨가하여 이 반응물을 천천히 켄칭하였다. 이어서, 켄칭된 반응 혼합물을 20 mL 에틸 아세테이트 및 20 mL 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 이어서 실리카 겔 상에서 농축하였다. 실리카 겔 지지된 조 생성물을 40 g 실리카 겔 칼럼 상으로 담지하였다. 플래시 크로마토그래피(75% 에틸 아세테이트-헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배)를 사용하여, 목적 생성물인 6-클로로-N-(7-클로로-2-(옥사졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일메틸)니코틴아마이드를 부산물인 6-클로로-N,N-비스((7-클로로-2-(옥사졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)니코틴아마이드로부터 부분적으로 정제하였다. 균질 분획들을 농축하여, 6-클로로-N-(7-클로로-2-(옥사졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일메틸)니코틴-아마이드를 1 mg(2% 수율)의 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (클로로폼-d) δ ppm 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H) 7.68 (bs, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.39 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.28 (m, 2H) 7.13 (s, 1H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2 H). C25H16Cl2N4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 490.1, 실측치: 490.9.
실시예 I-7
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00178
20 mL 플라스크 내에서, 6-클로로-N-((7-클로로-2-(옥사졸-2-일)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)니코틴아마이드(실시예 I-6)(6 mg, 0.012 mmol) 및 피페리딘(10.4 mg, 0.012 mL, 0.122 mmol)을 NMP(0.500 mL)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, LC/MS는 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물인 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (d, J=2.30 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.08 (br. s, 1 H) 7.96 (d, J=0.80 Hz, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 4 H) 7.38 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=0.80 Hz, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 1 H) 6.71 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 4 H) 1.45 - 1.63 (m, 6 H). C30H26ClN5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 540.2, 실측치: 540.1
실시예 I-8
벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00179
20 mL 바이알 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-2-(옥사졸-2-일)-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 A)(20 mg, 0.057 mmol), 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카보닐 클로라이드(12 mg, 0.065 mmol) 및 N,N-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP)(1.0 mg, 0.085 mmol)을 메틸렌 클로라이드(1.5 mL)와 합쳐 갈색 용액을 수득하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(37 mg, 0.050 mL, 0.28 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 아침에, LC/MS는 목적 생성물로 완전히 전환되었음을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 10 mL 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 이어서 유기 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 실리카 겔 상에서 농축하였다. 실리카 겔-지지된 조 생성물을 25 g 실리사이클(SiliCycle) 칼럼 상으로 담지하였다. 플래시 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트-헥산에서 75% 에틸 아세테이트-헥산으로의 구배)는 벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ ppm 8.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 4 H) 7.30 (dd, J=8.67, 1.88 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 6 H) 7.05 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 5.91 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H). C27H18ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 499.9, 실측치: 500.0.
실시예 I-9
1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00180
50 mL 환저 플라스크 내에서, 1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실산(21 mg, 0.93 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필-3-에틸카보다이이미드(23.0 mg, 0.148 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(20.0 mg, 0.148 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민을 메틸렌 클로라이드(5 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 3-(아미노메틸)-2-(옥사졸-2-일)-1-페닐-1,8-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 B)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(이스코(Isco), 0% 에틸 아세테이트-헥산에서 70% 에틸 아세테이트-헥산으로의 구배)로 정제하여, 1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드를 연갈색 분말(12 mg)로서 수득하였다. C31H24N5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 530.2, 실측치: 530.3
실시예 I-10 및 I-11
하기 실시예 I-10 및 I-11을 중간체 B, 적합한 시판되는 카복실산, 및 시판되는 아마이드 커플링제(예컨대, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP) 또는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)로부터 출발하여 실시예 I-9와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-10
6-모폴린-4-일-N-(2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-니코틴아마이드
Figure pct00181
6-모폴린-4-일-N-(2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-니코틴아마이드를 중간체 B 및 6-모폴린-4-일-니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 - 8.67 (m, 2 H) 8.48 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 1 H) 7.98 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.70, 2.90 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.20, 4.40 Hz, 1 H) 7.23 - 7.45 (m, 5 H) 7.18 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=4.20 Hz, 2 H) 3.62 - 3.73 (m, 4 H) 3.47 - 3.57 (m, 4 H).
실시예 I-11
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00182
메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드를 중간체 B 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C23H19N6O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 427.1, 실측치: 427.2.
실시예 I-12
4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00183
50 mL 환저 플라스크 내에서, 6-클로로니코틴산(18.2 mg, 0.116 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(28.7 mg, 0.185 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(15.6 mg, 0.116 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.200 mL, 1.16 mmol)을 CH2Cl2(5.00 mL)과 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 3-(아미노메틸)-2-(옥사졸-2-일)-1-페닐-1,8-나프티리딘-4(1H)-온(중간체 B)(50 mg, 0.116 mmol)을 가하고, 이어서 이 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 중간체인 6-클로로-N-(2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-니코틴아마이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
상기로부터의 생성물을 피페리딘-4-일메탄올(25 mg, 0.218 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.095 mL, 0.546 mmol) 및 NMP(5.00 mL)와 합쳤다. 이 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(이스코, 0% 에틸 아세테이트-헥산에서 100% 에틸 아세테이트-헥산으로의 구배)로 정제하여, 4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드를 수득하였다. C30H29N6O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 537.2, 실측치: 537.3.
실시예 I-13
7-클로로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00184
6-모폴리노니코틴산(32.6 mg, 0.142 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(120 mg, 0.374 mmol) 및 트라이에틸아민(100 mg, 0.137 mL, 0.988 mmol)을 DMF(4 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 3-(아미노메틸)-7-클로로-N,N-다이메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(중간체 C)(0.052 g, 0.156 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트-헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배)로 정제하였다. C29H28ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 546.2, 실측치: 546.0.
실시예 I-14 내지 I-21
하기 실시예 I-14 내지 I-21을 중간체 C, 적합한 시판되는 카복실산, 및 시판되는 아마이드 커플링제(예컨대, 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)로부터 출발하여 실시예 I-13과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-14
7-클로로-3-{[(2-모폴린-4-일-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00185
7-클로로-3-{[(2-모폴린-4-일-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 2-모폴린-4-일-티아졸-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H26ClN5O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 552.1, 실측치: 552.0.
실시예 I-15
7-클로로-3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
7-클로로-3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 4-메톡시벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H24ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 490.2, 실측치: 490.0.
실시예 I-16
3-{[(벤조티아졸-6-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00187
3-{[(벤조티아졸-6-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 벤조티아졸-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H21ClN4O3S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 517.1, 실측치: 516.9.
실시예 I-17
7-클로로-3-[(4-모폴린-4-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00188
7-클로로-3-[(4-모폴린-4-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 4-모폴린-4-일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C30H29ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 545.2, 실측치: 545.2.
실시예 I-18
7-클로로-3-[(4-옥사졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-di
하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00189
7-클로로-3-[(4-옥사졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 4-(옥사졸-4-일)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H23ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 527.1, 실측치: 527.0.
실시예 I-19
7-클로로-3-[(4-메탄설폰일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00190
7-클로로-3-[(4-메탄설폰일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 4-(메틸설폰일)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H24ClN3O5S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 538.1, 실측치: 538.2.
실시예 I-20
7-클로로-3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00191
7-클로로-3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 4-플루오로-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H21ClFN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 478.1, 실측치: 477.9.
실시예 I-21
7-클로로-3-{[(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00192
7-클로로-3-{[(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 2,3-다이하이드로벤조-[1,4]다이옥신-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H24ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 518, 실측치: 518.
실시예 I-22
3-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00193
출발하여 3-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 C 및 1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산으로부터 제조하였다. C32H28ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 567.2, 실측치: 567.1.
실시예 I-23
7-클로로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00194
7-클로로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 중간체 D 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H23ClN5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 464.1, 실측치: 464.2.
실시예 I-24
4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00195
단계 1: 7-클로로-3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드의 제조
Figure pct00196
3-(아미노메틸)-7-클로로-N,N-다이메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(중간체 C, 200 mg, 0.562 mmol), 6-클로로니코틴오일 클로라이드(109 mg, 0.618 mmol), 트라이에틸아민(0.157 mL, 1.13 mmol) 및 메틸렌 클로라이드(30 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트에서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트로의 구배)로 정제하여, 7-클로로-3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 수득하였다.
단계 2: 4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드의 제조
Figure pct00197
상기 중간체 7-클로로-3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(70 mg, 0.141 mmol)를 피페리딘-4-일메탄올(40 mg, 0.346 mmol) 및 NMP(2 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물인 4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 30 mg(37%)의 백색 고체로서 수득하였다. C31H32ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 574.2, 실측치: 574.3.
실시예 I-25
4-(2-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00198
4-(2-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로 2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 상기 중간체 7-클로로-3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드 및 2-(피페리딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 실시예 3-11에 기재된 절차에 따라 제조하였다. C32H34ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 588.2, 실측치: 588.3.
실시예 I-26
3-({[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00199
단계 1: 3-{[(2-브로모-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드의 제조
Figure pct00200
250 mL 환저 플라스크 내에서, 2-브로모티아졸-5-카복실산(182 mg, 0.877 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄(PyBrOP)(352 mg, 1.1 mmol) 및 트라이에틸아민(222 mg, 2.19 mmol)을 DMF(6 mL)와 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 여기에 (3-(아미노메틸)-7-클로로-N,N-다이메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드)(260 mg, 0.731 mmol)의 중간체 C를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다.
단계 2: 3-({[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드의 제조
Figure pct00201
상기 중간체 3-{[(2-브로모-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(70 mg, 0.128 mmol)를 피페리딘-4-일메탄올(65 mg, 0.564 mmol) 및 NMP(2 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, 조 생성물을 분취용 SFC(PYR-아마이드; 개질제: 25% 에탄올; 유속: 70 mL/분)로 정제하였다. 생성물인 3-({[2-(4-하이드록시메틸피페리딘1-일)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드(53 mg, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다. C29H30ClN5O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 580.2, 실측치: 580.3.
실시예 I-27
7-클로로-3-[({2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-티아졸-5-카보닐}-아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00202
상기 중간체 3-{[(2-브로모-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드 및 2-(피페리딘-4-일)에탄올로부터 출발하여 실시예 3-13에 기재된 절차에 따라 7-클로로-3-[({2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-티아졸-5-카보닐}-아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드를 제조하였다. C30H32ClN5O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 594.2, 실측치: 594.1.
실시예 I-28
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00203
6-클로로니코틴오일 클로라이드(40 mg, 0.227 mmol), 피페리딘(50 mg, 0.587 mmol), 3-(아미노메틸)-7-클로로-N,N-다이메틸-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(중간체 C)(50 mg, 0.141 mmol), 트라이에틸아민(100 mg, 0.998 mmol) 및 THF의 혼합물을 마이크로파 반응기를 사용하여 30분 동안 140℃로 가열하였다. 분취용 역상 HPLC를 사용하여 목적 생성물인 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드 트라이플루오로-아세테이트(20 mg, 26%)를 수득하였다. C30H30ClN5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 544.2, 실측치: 544.3. 또한, 탈-염화 생성물인 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드(15 mg, 21%)를 수득하였다.
실시예 I-29
1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00204
20 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(50 mg, 0.176 mmol), 1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실산(40.3 mg, 0.176 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(81.8 mg, 176 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.092 mL, 0.527 mmol)을 CH2Cl2(5.00 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. C29H23ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 496.1, 실측치: 496.0.
실시예 I-30 내지 I-56
하기 실시예 I-30 내지 I-56을 중간체 D, 적합한 카복실산, 및 시판되는 아마이드 커플링제(예컨대, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT), 또는 O-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU)로부터 출발하여 실시예 I-29와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-30
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00205
메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C21H18ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 393.1, 실측치: 393.0.
실시예 I-31
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드
Figure pct00206
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-모폴린-4-일-아이소-니코틴아마이드를 중간체 D 및 2-모폴리노아이소니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H24ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 475.2, 실측치: 475.0.
실시예 I-32
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-피롤리딘-1-일-아이소니코틴아마이드
Figure pct00207
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-피롤리딘-1-일-아이소-니코틴아마이드를 중간체 D 및 2-(피롤리딘-1-일)아이소니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H24ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 459.2, 실측치: 459.0.
실시예 I-33
3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00208
3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1H-벤즈이미다졸-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H18ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 429.1, 실측치: 429.0.
실시예 I-34
1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00209
1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-(4-클로로벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H21Cl2N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 530.1, 실측치: 530.0.
실시예 I-35
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-메톡시-니코틴아마이드
Figure pct00210
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-메톡시-니코틴아마이드를 중간체 D 및 6-메톡시-니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C23H18ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 419.1, 실측치: 420 [(M+H)+].
실시예 I-36
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-설팜오일-벤즈아마이드
Figure pct00211
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-설팜오일-벤즈아마이드를 중간체 D 및 4-카복시벤젠설폰아마이드로부터 출발하여 제조하였다. C23H18ClN3O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 467.9, 실측치: 468.0.
실시예 I-37
1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00212
페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H20ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 455.1, 실측치: 455.0.
실시예 I-38
1-(3-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00213
1-(3-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-(3-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C30H25ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 526.2, 실측치: 526.0.
실시예 I-39
1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00214
1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H22Cl2N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 530.1, 실측치: 530.0.
실시예 I-40
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드
Figure pct00215
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드를 중간체 D 및 6-모폴린-4-일-니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H23ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 474.9, 실측치: 474.9.
실시예 I-41
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-다이메틸아미노-아이소니코틴아마이드
Figure pct00216
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-다이메틸아미노-아이소-니코틴아마이드를 중간체 D 및 2-다이메틸아미노-아이소니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H22ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 433.1, 실측치: 432.9.
실시예 I-42
벤조티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00217
벤조티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 벤조티아졸-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H17ClN3O2S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 446.1, 실측치: 445.9.
실시예 I-43
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤즈아마이드
Figure pct00218
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤즈아마이드를 중간체 D 및 4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C25H18ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 455.9, 실측치: 456.0.
실시예 I-44
1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00219
1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H22Cl2N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 530.1, 실측치: 530.0.
실시예 I-45
3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00220
3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H19ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 444.1, 실측치: 444.0.
실시예 I-46
1H-인돌-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00221
1H-인돌-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1H-인돌-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C25H19ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 428.1, 실측치: 427.9.
실시예 I-47
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-옥사졸-5-일-벤즈아마이드
Figure pct00222
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-옥사졸-5-일-벤즈아마이드를 중간체 D 및 4-옥사졸-5-일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H18ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 455.9, 실측치: 456.0.
실시예 I-48
1-(2-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00223
1-(2-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-(2-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C30H25ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 526.2, 실측치: 526.0.
실시예 I-49
1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00224
1-(2-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C23H17ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 430.1, 실측치: 429.9.
실시예 I-50
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-테레프탈-아마이드
Figure pct00225
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-테레프탈아마이드를 중간체 D 및 4-(아미노카보닐)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H18ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 431.9, 실측치: 432.0.
실시예 I-51
3-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00226
3-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 중간체 D 및 1-(3급-부톡시카보닐)-피롤리딘-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H29ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 481.3, 실측치: 482.0.
실시예 I-52
1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00227
벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H23ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 496.1, 실측치: 496.1.
실시예 I-53
1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00228
메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C20H17ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 394.1, 실측치: 394.0.
실시예 I-54
1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00229
메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C23H19ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 420.1, 실측치: 420.0.
실시예 I-55
1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00230
벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H21ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 470.1, 실측치: 469.9.
실시예 I-56
2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00231
2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 D 및 2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 2 H) 8.55 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 3 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.67 - 3.76 (m, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.39 - 1.48 (m, 3 H).
실시예 I-57
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3,4-다이메톡시-벤즈아마이드
Figure pct00232
200 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(25 mg, 0.088 mmol) 및 3,4-다이메톡시벤조일 클로라이드(17.6 mg, 0.088 mmol)를 메틸렌 클로라이드(3 mL)와 합쳐 황색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 감온에서 15분 동안 교반한 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(56.7 mg, 76.6 μL, 0.439 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물은 빨리 황색 용액으로 변했으며, 이어서 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, LC/MS는 반응이 종결되었음을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 밤새도록 교반하였다. 아침에, 이 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(25 g 아날로직스(Analogix) 칼럼, 20% 에틸 아세테이트-헥산에서 100% 에틸 아세테이트로의 구배)를 이용하여 생성물을 정제하였다. N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3,4-다이메톡시-벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(26 mg, 59%). C25H21ClN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 448.9, 실측치: 449.1.
실시예 I-58
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드
Figure pct00233
10 mL 환저 플라스크에 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드(78.0 mg, 0.442 mmol) 및 무수 메틸렌 클로라이드(5 mL)를 채우고, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(49.8 mg, 0.175 mmol), 트라이에틸아민(87.1 mg, 0.12 mL, 0.861 mmol), 및 촉매량의 N,N-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP)(스페츌라 1숟가락)으로 처리하였다. 이 플라스크를 유리 마개로 캡핑하고, 이 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이 반응물을 메틸렌 클로라이드(25 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 분획들을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 회전 증발기 상에서 농축하고, 진공 펌프 상에서 간단히 건조하였다. 이어서, 이 물질을, 12 g의 실리카 겔 칼럼 및 1% - 5%의 MeOH/CH2Cl2 구배 용리를 이용하는 아날로직스 인텔리플래쉬(Analogix Intelliflash) 280 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 비스-아실화 부산물로부터 목적 생성물을 단리하기 위해서는 2개의 칼럼이 필요했다. 2개의 생성물을 함유하는 분획들을 따로따로 합치고, 농축하였다. 두번째 생성물을 용리하여 목적 생성물인 N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드를 회백색 고체로서 단리하였다(44 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.38 - 7.73 (m, 9 H) 6.90 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=5.24 Hz, 2 H).
실시예 I-59 내지 I-61
하기 실시예 I-59 내지 I-61을 중간체 D 및 적합한 시판되는 벤조일 클로라이드로 출발하여 실시예 I-58과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-59
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2,3-다이플루오로-벤즈아마이드
Figure pct00234
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2,3-다이플루오로-벤즈아마이드를 중간체 D 및 2,3-다이플루오로-벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.15 -7.80 (m, 9 H) 6.92 (d, J=1.81 Hz, 1 H) .39 (d, J=5.64 Hz, 2 H).
실시예 I-60
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2,5-다이플루오로-벤즈아마이드
Figure pct00235
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2,5-다이플루오로-벤즈아마이드를 중간체 D 및 2,5-다이플루오로-벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (br. s., 1 H) 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.53 - 7.79 (m, 5 H) 7.21-7.52 (m, 4 H) 6.92 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.64 Hz, 2 H).
실시예 I-61
6-클로로-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드
Figure pct00236
6-클로로-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드(중간체 E)를 중간체 섹션에서 전술된 바와 같이 제조하였다. C22H15Cl2N3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 424.0, 실측치: 424.
실시예 I-62
5-{5-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-일}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00237
NMP(500 μL) 중의 6-클로로-N-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)니코틴아마이드(중간체 E)(30 mg, 0.071 mmol), (1S,4S)-3급-부틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(43 mg, 0.212 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(59.2 mg, 80.0 μL, 0.456 mmol)의 혼합물을 115℃의 밀봉된 튜브 내에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH3CN과 함께 바이알로 옮기고, 이어서 질소 스트림 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물인 5-{5-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-일}-2,5-다이아자-바이사이클로-[2.2.1]-헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(28 mg, 68%). C32H32ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 586.2, 실측치: 586.0.
실시예 I-63 내지 I-88
하기 실시예 I-63 내지 I-88을 중간체 E 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 I-62와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-63
4-(2-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00238
4-(2-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 4-(하이드록시에틸)피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 3 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.38 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.25 - 4.33 (m, 5 H) 3.38 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=12.50 Hz, 2 H) 1.58 - 1.67 (m, 3 H) 1.28 (q, J=6.53 Hz, 2 H) 0.92 - 1.05 (m, 2 H).
실시예 I-64
6-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드
Figure pct00239
6-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 다이에탄올아민으로부터 출발하여 제조하였다. C26H25ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 493, 실측치: 493.
실시예 I-65
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00240
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C27H25ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 473.2, 실측치: 473.
실시예 I-66
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드
Figure pct00241
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드를 중간체 E 및 N-(메틸아미노)에탄올로부터 출발하여 제조하였다. C25H23ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 463.2, 실측치: 463.0.
실시예 I-67
4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00242
4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 4-피페리딘메탄올로부터 출발하여 제조하였다. C28H27ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 503.2, 실측치: 503.
실시예 I-68
6-아제판-1-일-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드
Figure pct00243
아제판-1-일-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 헥사메틸렌이민으로부터 출발하여 제조하였다. C28H27ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 487.2, 실측치: 487.
실시예 I-69
4-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00244
4-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 4-메탄설폰일 피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C28H27ClN4O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 551.1, 실측치: 551.
실시예 I-70
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-니코틴아마이드
Figure pct00245
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 3-피롤리딘올로부터 출발하여 제조하였다. C26H23ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 475.2, 실측치: 475.0.
실시예 I-71
4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00246
4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 4-메톡시피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C28H27ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 503.2, 실측치: 503.0.
실시예 I-72
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4,5'-다이카복실산 5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드] 4-메틸아마이드
Figure pct00247
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4,5'-다이카복실산 5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드] 4-메틸아마이드를 중간체 E 및 피페리딘 4-카복실산 메틸 아마이드로부터 출발하여 제조하였다. C29H28ClN5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 530.2, 실측치: 530.0.
실시예 I-73
4-{5-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 아마이드
Figure pct00248
4-{5-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 아마이드를 중간체 E 및 피페라진-1-카복실산 아마이드로부터 출발하여 제조하였다. C27H25ClN6O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 517.2, 실측치: 517.0.
실시예 I-74
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴아마이드
Figure pct00249
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(2-메톡시-에틸-아미노)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 2-메톡시에틸아민으로부터 출발하여 제조하였다. C25H23ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 463.2, 실측치: 463.0.
실시예 I-75
4-다이메틸아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00250
4-다이메틸아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 다이메틸-피페리딘-4-일-아민으로부터 출발하여 제조하였다. C29H30ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 516.2, 실측치: 516.0.
실시예 I-76
4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00251
4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 E 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C27H25ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 489.2, 실측치: 489.
실시예 I-77
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(2-하이드로xy-에틸아미노)-니코틴아마이드
Figure pct00252
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(2-하이드록시-에틸-아미노)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 에탄올아민으로부터 출발하여 제조하였다. C24H21ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 449.1, 실측치: 449.0.
실시예 I-78
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-니코틴아마이드
Figure pct00253
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(테트라하이드로-피란-4-일-아미노)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 4-아미노테트라하이드로피란으로부터 출발하여 제조하였다. C27H25ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 489.2, 실측치: 489.0.
실시예 I-79
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-다이메틸아미노-니코틴아마이드
Figure pct00254
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-다이메틸아미노-니코틴아마이드를 중간체 E 및 다이메틸아민으로부터 출발하여 제조하였다. C24H21ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 433.1, 실측치: 432.
실시예 I-80
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-니코틴아마이드
Figure pct00255
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H23ClN4O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 523.1, 실측치: 523.0.
실시예 I-81
{5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00256
{5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-3,4,5,6-테트라-하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스터를 중간체 E 및 4-boc-아미노피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C32H34ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 588.2, 실측치: 588.0.
실시예 I-82
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-니코틴아마이드
Figure pct00257
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-[1,4]-다이아제판-1-일)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 N-메틸호모피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. C28H28ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 502.2, 실측치: 502.0.
실시예 I-83
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-니코틴아마이드
Figure pct00258
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-니코틴아마이드를 중간체 E 및 N-(2-하이드록시에틸)피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. C28H28ClN5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 518.2, 실측치: 518.0.
실시예 I-84
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드
Figure pct00259
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴-아마이드를 중간체 E 및 피롤리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C26H23ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 459, 실측치: 459.
실시예 I-85
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드
Figure pct00260
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-피페라진-1-일-니코틴-아마이드를 중간체 E 및 피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. C26H24ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 474.2, 실측치: 474.
실시예 I-86
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4,5'-다이카복실산 4-아마이드-5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드]
Figure pct00261
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4,5'-다이카복실산 4-아마이드-5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드]를 중간체 E 및 피페리딘-4-카복스아마이드로부터 출발하여 제조하였다. C28H26ClN5O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 516.2, 실측치: 516.1.
실시예 I-87
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-니코틴아마이드
Figure pct00262
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C26H23ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 475.2 , 실측치: 475.0.
실시예 I-88
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드
Figure pct00263
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드를 중간체 E 및 4-메틸피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. C27H26ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 488.2, 실측치: 488.
실시예 I-89
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00264
다이클로로메탄(3 mL) 중의 (1S,4S)-3급-부틸 5-(5-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카밤오일)피리딘-2-일)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실레이트(23 mg, 0.039 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산(1.48 g, 1 mL, 13.0 mmol)을 가했다. 생성 용액을 스크류-캡 바이알 내에서 실온으로 5시간 동안 진탕하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 에터로 마쇄하여, 연갈색 고체인 N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드의 트라이플루오로아세테이트 염을 수득하였다(23 mg, 98%). C27H24ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 486.2, 실측치: 486.0.
실시예 I-90
4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00265
4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드의 트라이플루오로아세테이트 염을 {5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-3,4,5,6-테트라-하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 실시예 I-89와 유사한 방식으로 제조하였다. C27H26ClN5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 488.2, 실측치:488.1.
실시예 I-91
2-피페리딘-1-일-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00266
NMP 중의 2-브로모-N-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)-티아졸-5-카복스아마이드(중간체 F)(30 mg, 0.063 mmol) 및 피페리딘(10.8 mg, 0.126 mmol)의 혼합물을 밀봉된 초음파 튜브 내에서 120℃로 가열하였다. 2시간 동안 가열한 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 2-피페리딘-1-일-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 수득하였다. C25H23ClN4O2S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 479.1, 실측치: 478.
실시예 I-92 내지 I-97
하기 실시예 I-92 내지 I-97을 중간체 F 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 I-91과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-92
2-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00267
2-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 F 및 4-메탄설폰일 피페리딘 하이드로클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H25ClN4O4S2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 557.1, 실측치: 557.
실시예 I-93
2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00268
2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 F 및 4-하이드록시메틸 피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C26H25ClN4O3S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 509.1, 실측치: 509.
실시예 I-94
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00269
2-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 F 및 4-하이드록시피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (t, J=5.54 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 3 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.66, 2.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=5.44 Hz, 2 H) 3.69 (dd, J=12.59, 4.53 Hz, 3 H) 3.20 (ddd, J=13.09, 9.37, 3.53 Hz, 2 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.39 (td, J=8.66, 4.23 Hz, 2 H).
실시예 I-95
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00270
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 F 및 4-메틸피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. C25H24ClN5O2S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 494.1, 실측치: 494.
실시예 I-96
2-모폴린-4-일-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00271
2-모폴린-4-일-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 F 및 모폴린으로부터 출발하여 제조하였다. C24H21ClN4O3S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 481.1, 실측치: 481.
실시예 I-97
2-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00272
2-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 F 및 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 출발하여 제조하였다. C24H21ClN4O4S2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 529.1, 실측치: 529.
실시예 I-98
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-N'-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-테레프탈아마이드
Figure pct00273
단계 1:
메틸렌 클로라이드(3.51 mL) 중의 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(100 mg, 0.351 mmol) 및 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트(73.2 mg, 0.369 mmol)의 혼합물을 트라이에틸아민(178 mg, 247 μL, 1.76 mmol) 및 N,N-(다이메틸아미노)피리딘(DMAP)(스페츌라 한 숟가락)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 이 시기에, LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 이 반응물을 12 inch 실리카 겔 칼럼 상에 직접 담지하였다. 2% 메탄올/메틸렌 클로라이드에서 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로의 구배로 용리하여, 중간체인 메틸 4-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카밤오일)벤조에이트를 연황색 고체로서 수득하였다(128 mg, 77%).
단계 2:
25℃에서 테트라하이드로퓨란(2.3 mL) 중의 메틸 4-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카밤오일)벤조에이트(128 mg, 0.286 mmol)의 용액을 물(573 μL) 중의 리튬 하이드록사이드 일수화물(24.0 mg, 0.573 mmol)의 용액으로 처리하였다. 이 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시기에, LC/MS는 목적하는 산으로의 완전한 전환을 나타냈다. 이 반응물을 물(30 mL)로 희석하고, 메틸렌 클로라이드(1 x 50 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1N 염산 수용액으로 산성화시키고, 이어서 90:10 메틸렌 클로라이드-메탄올(3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여, 중간체인 4-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카밤오일)벤조산을 수득하였다(55.1 mg, 44%).
단계 3:
25℃에서 메틸렌 클로라이드 중의 4-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카밤오일)벤조산(25.3 mg, 0.058 mmol), 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(5.21 mg, 0.058 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)(12.9 mg, 0.094 mmol) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(18.1 mg, 0.094 mmol)의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민(76.3 mg, 103 μL, 0.584 mmol)으로 처리하였다. 이 반응물을 25℃에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응물을 메틸렌 클로라이드(20 mL)로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액(1 x 50 mL) 및 포화된 중탄산 나트륨 수용액(1 x 50 mL)으로 세척하였다. 이 유기물을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(2% 메탄올/메틸렌 클로라이드에서 6% 메탄올/메틸렌 클로라이드로의 구배)로 처리하여 N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-N'-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-테레프탈아마이드를 수득하였다(14.3 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.85 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=6.12 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.91 (s, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 7.54 - 7.74 (m, 5 H) 7.46 (dd, J=8.67, 1.88 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 4.40 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 3.25 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 6 H).
실시예 I-99
N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-N'-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-테레프탈아마이드
Figure pct00274
실시예 I-98에 전술된 절차와 유사한 방법을 이용하고, 4-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카밤오일)벤조산 및 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올을 사용하여, N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-N'-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-테레프탈아마이드를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (t, J=5.47 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 2 H) 7.81 - 7.95 (m, 4 H) 7.62 - 7.76 (m, 3 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 4.41 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 3.94 (br. s., 1 H) 1.90 - 2.19 (m, 5 H) 1.55 - 1.83 (m, 6 H) 1.34 (d, J=11.33 Hz, 2 H).
실시예 I-100
N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드
Figure pct00275
아르곤을 퍼지하면서, 25 mL 환저 플라스크에 3-아미노-메틸-7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-1H-퀴놀린-4-온(중간체 G)(50 mg, 0.157 mmol), 6-모폴리노니코틴산(39.1 mg, 0.188 mmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스포네이트(HBTU)(71.3 mg, 0.188 mmol)를 채웠다. 메틸렌 클로라이드(5 mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(202 mg, 274 μL, 1.57 mmol)을 가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(12 g 실리카 겔 칼럼, 메틸렌 클로라이드 중의 100% 메틸렌 클로라이드에서 4% 메탄올로의 구배로 용리)를 이용하여 정제하였다. 분리가 불량하여, 23 g 구형 실리카 칼럼(100% 메틸렌 클로라이드에서 메틸렌 클로라이드 중의 4% 메탄올로의 구배)을 이용하여 2차 정제를 수행하였다. 역상 HPLC에 따라 97% 순도로 N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-4-모폴린-4-일-벤즈아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(46.8 mg, 57%). 분석용 SFC에 의하면, 2개의 피크가 존재하였으며, 이는 가능한 회전장애 이성질체들을 암시한다. 생성물을 분취용 SFC(WHELK-O1 R,R 3 x 25; 개질제: 에탄올; 유속: 70 mL/분)에 넣었다. 그러나, 2개의 생성물은 단지 부분적으로 분리되었다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.69 (m, 2H) 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.56 - 8.07 (m, 6H) 7.45 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H) 6.81 (d, J=9.1 Hz, 1H) 6.67 (d, J=1.6 Hz, 1H) 4.34 (qd, J=15.0, 5.6 Hz, 2H) 3.58 - 3.78 (m, 4H) 3.38 - 3.58 (m, 4H). C26H22Cl2N4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 510.0, 실측치: 508.9.
실시예 I-101
6-브로모-N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드
Figure pct00276
실시예 5-1과 유사한 절차를 이용하여, 6-브로모-N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드를 중간체 G 및 6-브로모니코틴산으로부터 출발하여 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.02 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.11 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.55 - 7.90 (m, 5H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1H) 4.15 - 4.62 (m, 2H). C22H14BrCl2NeO2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 504.0, 실측치: 504.0.
실시예 I-102
N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-(1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드
Figure pct00277
아르곤을 퍼지하면서, 작은 초음파 튜브에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(30.0 mg, 0.155 mmol), K3PO4·H2O(53 mg, 0.230 mmol) 및 PdCl2(dppf)(9.3 mg, 0.013 mmol)를 채웠다. 여기에 DMF(0.50 mL) 중의 6-브로모-N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드(실시예 I-101)(50 mg, 0.099 mmol)를 가하고, 이어서 물(0.05 mL)을 가했다. 이 반응 혼합물을 초음파 조사를 통해 120℃에서 15분 동안 가열하였다. HPLC는 1개 또는 2개의 새로운 피크가 형성됨을 나타냈다. LC/MS는 새로운 피크들 중 하나가 생성물 질량을 가짐을 나타냈다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 다시 40분 동안 가열하였다. 이 시간 이후에, HPLC에 의해 관찰되는 바와 같이, 대부분의 출발 물질이 소모되었다. 이 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층들을 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2CO3 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 g 플래시 크로마토그래피(100% 메틸렌 클로라이드에서 메틸렌 클로라이드 중의 0% 메탄올로의 구배로 용리하는 12 g 실리카 겔 칼럼)를 이용하여 정제하였다. 역상 HPLC에 의해 90% 순도로 N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-(1H-피라졸-4-일)-니코틴-아마이드를 연갈색 고체로서 수득하였다(3.7 mg, 7%). C25H17Cl2N5O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 491.0, 실측치: 489.9.
실시예 I-103
1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드
Figure pct00278
3-(아미노메틸)-7-플루오로-1-(2-플루오로페닐)퀴놀린-4(1H)-온(중간체 H)(50 mg, 0.175 mmol), 1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산(66 mg, 0.349 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(112 mg, 0.24 mmol), 트라이에틸아민(53 mg, 0.524 mmol) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(100% 헥산에서 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트로의 구배로 용리하는 12 g 실리카 겔)로 정제하였다. 생성물인 1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다(46 mg, 58%). C22H14ClF2N3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 426.1, 실측치: 426.1.
실시예 I-104
1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드
Figure pct00279
실시예 I-103의 절차와 유사한 절차를 이용하여, 메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드를 중간체 H 및 1-메틸-1H-피라졸 카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C21H16F2N4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 395.1, 실측치: 395.1.
실시예 I-105
6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드
Figure pct00280
3-(아미노메틸)-7-플루오로-1-(2-플루오로페닐)퀴놀린-4(1H)-온(중간체 H)(470 mg, 1.64 mmol), 트라이에틸아민(0.229 mL, 1.64 mmol) 및 35 mL의 CH2Cl2-DMF 혼합물의 혼합물에 6-클로로니코틴오일 클로라이드(298 mg, 1.64 mmol)를 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 반응을 종결시켜, 6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드를 수득하였다(500 mg, 72%). C22H14ClF2N3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 426.1, 실측치: 426.1.
실시예 I-106
4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드
Figure pct00281
6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드(55 mg, 0.129 mmol), 피페리딘-4-일 메탄올(22.3 mg, 0.194 mmol), 트라이에틸아민(0.036 mL, 258 mmol) 및 DMF(2 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃로 5시간 동안 가열하였다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(10% 아세토나이트릴-물에서 60% 아세토나이트릴-물로의 구배)로 정제하였다. 생성물인 4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드를 연황색 고체로서 단리하였다(25 mg, 38%). C28H26F2N4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 505.2, 실측치: 505.1.
실시예 I-107 및 I-108
하기 실시예 I-107 및 I-108을 6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드(실시예 I-105) 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 I-106과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-107
6-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-일)-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드
Figure pct00282
6-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-일)-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드를 6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드(실시예 I-105) 및 티오모폴린-1,1-다이옥사이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H22F2N4O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 525.1, 실측치: 525.2.
실시예 I-108
N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드
Figure pct00283
N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드를 6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드(실시예 I-105) 및 모폴린으로부터 출발하여 제조하였다. C26H22F2N4O3 [(M+H)+]에 대한 1H MS 계산치: 477.2, 실측치: 477.0.
실시예 I-109
1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드
Figure pct00284
4-(메탄설폰일)벤조산(50.2 mg, 0.251 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(140 mg, 0.301 mmol) N,N-다이아이소프로필에틸아민(162 mg, 1.25 mmol) 및 CH2Cl2(10 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(중간체 I)(95 mg, 0.251 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 7-클로로-3-[(4-메탄설폰일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. C26H22ClN2O6S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 525.1, 실측치: 525.0.
실시예 I-110 내지 I-123
하기 실시예 I-110 내지 I-123을 중간체 I 및 적합한 카복실산으로부터 출발하여 실시예 I-109와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-110
7-클로로-3-[(4-옥사졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00285
7-클로로-3-[(4-옥사졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-옥사졸-5-일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H21ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 514.1, 실측치: 514.0.
실시예 I-111
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[4-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00286
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[4-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H21ClN5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 514.1, 실측치: 514.0.
실시예 I-112
7-클로로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00287
7-클로로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 6-모폴린-4-일-피리딘-3-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H26ClN4O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 533.2, 실측치: 533.0.
실시예 I-113
3-{[(벤조티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00288
3-{[(벤조티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 벤조티아졸-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H19ClN3O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 504.1, 실측치: 503.9.
실시예 I-114
7-클로로-3-{[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00289
7-클로로-3-{[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H22ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 513.1, 실측치: 513.0.
실시예 I-115
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-[(4-설팜오일-벤조일아미노)-메틸]-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00290
클로로-4-옥소-1-페닐-3-[(4-설팜오일-벤조일아미노)-메틸]-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-설팜오일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C25H21ClN3O6S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 526.1, 실측치: 526.0.
실시예 I-116
클로로-3-{[(2-모폴린-4-일-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00291
클로로-3-{[(2-모폴린-4-일-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 2-모폴린-4-일-티아졸-5-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=6.04, 2.42 Hz, 3 H) 6.72 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 4 H) 3.39 - 3.44 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H). C26H23ClN4O5S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 539.1, 실측치: 539.1
실시예 I-117
3-[(4-카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00292
3-[(4-카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(아미노카보닐)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H21ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 490.1, 실측치: 490.0.
실시예 I-118
7-클로로-3-[(4-메틸카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00293
7-클로로-3-[(4-메틸카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-메틸카밤오일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H23ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 504.1, 실측치: 504.0.
실시예 I-119
3-{[(1-벤질-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00294
3-{[(1-벤질-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.14 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 3 H) 7.46 - 7.54 (m, 3 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.22 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 4.34 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 3.34 (s, 3 H). C29H23ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 527.1, 실측치: 527.0.
실시예 I-120
7-클로로-3-{[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00295
7-클로로-3-{[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 1H-인돌-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H21ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 486.1, 실측치: 485.9.
실시예 I-121
7-클로로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00296
7-클로로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.10 (s, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 3 H) 7.51 (dt, J=6.50, 1.79 Hz, 3 H) 6.72 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H). C23H19ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 451.1, 실측치: 451.0.
실시예 I-122
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[4-(1H-피라졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00297
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[4-(1H-피라졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(1H-피라졸-3-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H22ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 513.1, 실측치: 513.0.
실시예 I-123
7-클로로-3-[(4-모폴린-4-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00298
7-클로로-3-[(4-모폴린-4-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-모폴린-4-일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H27ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 532.2, 실측치: 532.0.
실시예 I-124
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-[(4-[1,2,3]티아다이아졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00299
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-[(4-[1,2,3]티아다이아졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-[1,2,3]티아다이아졸-5-일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C27H20ClN4O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 531.1, 실측치: 530.9.
실시예 I-125
7-클로로-3-{[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00300
7-클로로-3-{[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H22ClN4O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 529.1, 실측치: 529.0.
실시예 I-126
7-클로로-3-{[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00301
7-클로로-3-{[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C28H22ClN4O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 529.1, 실측치: 529.0.
실시예 I-127
7-클로로-3-{[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00302
7-클로로-3-{[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H23ClN3O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 544.1, 실측치: 544.0.
실시예 I-128
3-{[(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00303
3-{[(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C29H33ClN3O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 554.2, 실측치: 554.1.
실시예 I-129
7-클로로-3-{[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00304
7-클로로-3-{[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (t, J=4.90 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.63 - 7.68 (m, 3 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 6.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=4.90 Hz, 2 H) 4.44 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H). C27H21ClN6O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 529.1, 실측치: 529.1.
실시예 I-130
3-{[(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00305
3-{[(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 1-아세틸-피페리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C26H27ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 496.2, 실측치: 496.0.
실시예 I-131
7-클로로-3-{[(1-메탄설폰일-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00306
7-클로로-3-{[(1-메탄설폰일-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 1-메탄설폰일-피페리딘-4-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. C25H27ClN3O6S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 532.1, 실측치: 532.0.
실시예 I-132
7-클로로-3-[(4-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00307
0℃의 50 mL 환저 플라스크 내에서, 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(중간체 I)(0.30 g, 0.791 mmol) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(138 mg, 0.791 mmol)를 15 mL의 CH2Cl2에 가했다. 이 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 N,N-다이아이소프로필에틸아민(511 mg, 3.96 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축하여, 건조하고, 이어서 40% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물인 7-클로로-3-[(4-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체로서 수득하였다(171 mg, 45%).
실시예 I-133 내지 I-150
하기 실시예 I-133 내지 I-150을 중간체 I 및 적합한 산 클로라이드로부터 출발하여 실시예 I-132와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-133
7-클로로-3-[(4-메톡시카보닐-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00308
7-클로로-3-[(4-메톡시카보닐-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C27H22ClN2O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 505.1, 실측치: 504.9.
실시예 I-134
7-클로로-3-[(4-메톡시벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00309
7-클로로-3-[4-(메톡시벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-(메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H22ClN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 477.1, 실측치: 477.0.
실시예 I-135
7-클로로-3-[(3-메톡시벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00310
7-클로로-3-[3-(메톡시벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3-(메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H22ClN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 477.1, 실측치: 477.0.
실시예 I-136
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00311
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 아이소니코틴오일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C24H19ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 448.1, 실측치: 447.9.
실시예 I-137
7-클로로-3-[(3,4-다이플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00312
7-클로로-3-[(3,4-다이플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H18ClF2N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 483.1, 실측치: 482.9.
실시예 I-138
7-클로로-3-[(3-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00313
7-클로로-3-[(3-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3-플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H19ClFN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 465.1, 실측치: 464.9.
실시예 I-139
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00314
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 니코틴오일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C24H19ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 448.1, 실측치: 447.9.
실시예 I-140
7-클로로-3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00315
7-클로로-3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H19ClFN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 465.1, 실측치: 464.9.
실시예 I-141
7-클로로-3-[(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00316
7-클로로-3-[(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H18Cl2FN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 499.1, 실측치: 498.9.
실시예 I-142
7-클로로-3-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00317
7-클로로-3-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3-클로로-벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H19Cl2N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 481.1, 실측치: 481.0.
실시예 I-143
7-클로로-3-[(3,4-다이메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00318
7-클로로-3-[(3,4-다이메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3,4-다이메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C27H24ClN2O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 507.1, 실측치: 507.0.
실시예 I-144
7-클로로-3-[(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00319
7-클로로-3-[(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 3,4-다이클로로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H18Cl3N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 515.0, 실측치: 515.0.
실시예 I-145
7-클로로-3-[(2-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00320
7-클로로-3-[(2-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 2-플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H19ClFN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 465.1, 실측치: 464.9.
실시예 I-146
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00321
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 2-피리딘 카복실산 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C24H19ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 448.1, 실측치: 447.9.
실시예 I-147
7-클로로-3-(아이소부티릴아미노-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00322
7-클로로-3-(아이소부티릴아미노-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 아이소부티릴 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C22H22ClN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 413.1, 실측치: 413.0.
실시예 I-148
7-클로로-3-[(2-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00323
7-클로로-3-[(2-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 2-클로로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H19Cl2N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 481.1, 실측치: 481.0.
실시예 I-149
7-클로로-3-[(2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00324
7-클로로-3-[(2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 2-메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H22ClN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 477.1, 실측치: 477.0.
실시예 I-150
7-클로로-3-[(벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00325
7-클로로-3-[(벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I 및 벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H20ClN2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 447.1, 실측치: 446.9.
실시예 I-151
3-(벤조일아미노-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00326
3-(벤조일아미노-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 I의 과-환원된(over-reduced) 배취 및 벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H21N2O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 413.1, 실측치: 412.9
실시예 I-152
3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00327
6-모폴린니코틴산(20.1 mg, 0.097 mmol), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP)(54.2 mg, 0.116 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(74.0 mg, 100 μL, 0.573 mmol)의 혼합물을 DMF(2 mL)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 0℃로 냉각하고, DMF(1 mL) 중의 메틸 3-(아미노메틸)-4-옥소-1-페닐-7-(트라이플루오로메틸)-1,4-다이하이드로-1,8-나프티리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드(중간체 J)(40 mg, 0.097 mmol)를 1분에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(1 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.89 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, 1 H) 7.89 - 8.02 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 4.43 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 4 H) 3.49 - 3.57 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H). C28H24F3N5O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 568.1, 실측치: 568.1.
실시예 I-153 내지 I-159
하기 실시예 I-153 내지 I-159를 중간체 J 및 적합한 카복실산으로부터 출발하여 실시예 I-152와 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-153
3-{[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00328
3-{[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=8.1 Hz, 1H) 8.77 (t, J=4.6 Hz, 1H) 7.91 - 8.00 (m, 3H) 7.83 - 7.89 (m, 2H) 7.52 - 7.59 (m, 3H) 7.47 (s, 2H) 7.43 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 2H) 4.46 (d, J=4.8 Hz, 2H) 3.40 (s, 3H). C28H20F3N5O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 548.1, 실측치: 548.1.
실시예 I-154
4-옥소-1-페닐-3-[(4-설팜오일-벤조일아미노)-메틸]-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00329
4-옥소-1-페닐-3-[(4-설팜오일-벤조일아미노)-메틸]-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 4-설팜오일-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.77 (t, J=4.63 Hz, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 3 H) 7.47 (s, 2 H) 7.43 (dd, J=6.75, 2.72 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.40 (s, 3 H). C25H19F3N4O6S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 561.1, 실측치: 561.1.
실시예 I-155
3-[(4-카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00330
3-[(4-카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 4-(아미노카보닐)벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.66 (t, J=4.73 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 4 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 4.46 (d, J=4.63 Hz, 2 H) 3.40 (br. s., 3 H). C26H19F3N4O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 525.1, 실측치: 525.1.
실시예 I-156
4-옥소-1-페닐-3-{[4-(2H-피라졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00331
4-옥소-1-페닐-3-{[4-(2H-피라졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 4-(2H-피라졸-3-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.99 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H) 7.97 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 5 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.43 (dd, J=6.79, 2.87 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 4.46 (d, J=4.53 Hz, 2 H) 3.38 (s, 3 H) LC에 대한 MS 계산치: C28H20F3N5O4 [(M+H)+] 547.1, 실측치: 548.1.
실시예 I-157
3-{[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]-나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00332
3-{[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로-메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]-나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 8.71 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H) 7.90 - 8.03 (m, 3 H) 7.52 - 7.62 (m, 3 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 4.48 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 4.44 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H). LC에 대한 MS 계산치: C27H20F3N7O4 [(M+H)+] 563.1, 실측치: 564.1.
실시예 I-158
3-{[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00333
3-{[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 1H-인돌-6-카복실산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 7.96 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.37 - 7.59 (m, 8 H) 6.46 (br. s., 1 H) 4.47 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H). C27H19F3N4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 521.1 실측치: 521.0.
실시예 I-159
3-[(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00334
3-[(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]-나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 J 및 3,4-다이클로로벤조산으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.80 (t, J=4.63 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.67 - 7.83 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 4.44 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H). C25H16Cl2F3N3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 549.0, 실측치: 549.9.
실시예 I-160
3-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00335
메틸렌 클로라이드(4 mL) 중의 메틸 3-(아미노메틸)-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실레이트(중간체 K) (30 mg, 0.089 mmol), 3-클로로벤조일 클로라이드(35 mg, 0.200 mmol) 및 트라이에틸아민(40 mg, 0.305 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 이 반응 혼합물을 농축하고, 조 물질을 다이에틸 에터로 마쇄하였다. 생성물인 3-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 추가의 정제 없이 수득하였다. C26H21ClN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 477.1, 실측치: 476.9.
실시예 I-161 내지 I-168
하기 실시예 I-161 내지 I-168을 중간체 K 및 적합한 산 클로라이드로부터 출발하여 실시예 I-160과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-161
7-메톡시-3-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00336
7-메톡시-3-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 3-메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C27H24N2O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 473.2, 실측치: 473.0.
실시예 I-162
7-메톡시-3-[(3,4-다이플루오로벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00337
7-메톡시-3-[(3,4-다이플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 3,4-다이플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H20F2N2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 479.1, 실측치: 479.1.
실시예 I-163
3-[(4-3급-부틸-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00338
3-[(4-3급-부틸-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 4-3급-부틸-벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C30H30N2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 499.2, 실측치: 499.2.
실시예 I-164
3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00339
3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 4-메톡시벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C27H24N2O6 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 473.2, 실측치: 473.2.
실시예 I-165
7-메톡시-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산메틸 에스터
Figure pct00340
7-메톡시-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 피리딘-3-카보닐 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C25H21N3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 444.2, 실측치: 444.0.
실시예 I-166
3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00341
3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H21FN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 461.1, 실측치: 460.9.
실시예 I-167
3-[(4-다이메틸아미노-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00342
3-[(4-다이메틸아미노-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 4-(다이메틸아미노)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C28H27N3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 486.2, 실측치: 486.2.
실시예 I-168
3-[(4-클로로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00343
3-[(4-다이메틸아미노-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 4-클로로-벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C26H21ClN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 477.1, 실측치: 477.1.
실시예 I-169
7-플루오로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00344
실온의 50 mL 환저 플라스크 내에서, 메틸 3-(아미노메틸)-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실레이트 메틸 에스터 하이드로클로라이드 염(중간체 L)(50 mg, 0.153 mmol), 6-모폴리노니코틴산(63.8 mg, 0.306 mmol), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄(148 mg, 0.460 mmol) 및 트라이에틸아민(62.0 mg, 0.613 mmol)을 DMF(4 mL)와 합쳐서 백색 현탁액을 수득하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하여, 7-플루오로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다(6 mg, 7.6%). C28H25FN4O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 517.2, 실측치: 517.2.
실시예 I-170
3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00345
3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 중간체 K 및 6-클로로니코틴산으로부터 출발하여 제조하였다. C24H17ClFN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 466.1, 실측치: 466.1.
실시예 I-171
7-클로로-3-[(6,7-다이메톡시-퀸아졸린-4-일아미노)-메틸]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온
Figure pct00346
25 mL 환저 플라스크 내에서, 6,7-다이메톡시퀸아졸린-4-아민(69.3 mg, 0.338 mmol)을 DMF(2.0 mL)와 합쳐서 무색 용액을 수득하였다. 나트륨 하이드라이드(오일 중 60% 현탁액)(23.0 mg, 0.575 mmol)를 3개의 분획으로 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, 이 반응 혼합물은 황색 용액이 되었다. 이어서, 조질 3-브로모메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온의 DMF 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 이후에, TLC는 상당히 지저분해 졌지만, LC/MS는 목적 생성물에 대한 강한 피크를 제공하였다(약 44%). 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 이어서 농축하여, 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 이어서 이 용액을 실리카 겔 상에서 농축하였다. 실리카 겔-지지된 조 생성물을 80 g 실리사이클(SiliCycle) 칼럼 상에 담지하였다. 플래시 크로마토그래피(2.5% 메탄올-메틸렌 클로라이드에서 6% 메탄올-메틸렌 클로라이드로의 구배)로 처리하여, 7-클로로-3-[(6,7-다이메톡시-퀸아졸린-4-일아미노)-메틸]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온을 수득하였다. C26H21ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 472.9, 실측치: 473.0.
실시예 I-172
7-클로로-3-[(7-플루오로-퀸아졸린-4-일아미노)-메틸]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온
Figure pct00347
실시예 12-1에 대해 전술된 절차에 따라, 7-클로로-3-[(7-플루오로-퀸아졸린-4-일아미노)-메틸]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온을 중간체 M 및 7-플루오로-퀸아졸린-4-아민으로부터 출발하여 제조하였다. C24H16ClFN4O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 430.9, 실측치: 431.3
실시예 I-173
7-클로로-1-페닐-3-[(6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-4-온
Figure pct00348
NMP(500 μL) 중의 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(30 mg, 0.105 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(40.9 mg, 55.2 μL, 0.316 mmol)의 교반된 용액에 4,6-다이클로로피리미딘(15.7 mg, 0.105 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 밀봉된 초음파 튜브 내에서 120℃로 가온하였다. 1.5시간 후에, 피페리딘(35.9 mg, 41.7 μL, 0.421 mmol)을 가하고, 120℃에서 9시간 동안 계속 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 7-클로로-1-페닐-3-[(6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 53%). C25H24ClN5O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 446, 실측치: 446.
실시예 I-174
7-클로로-1-페닐-3-[(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-4-온 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00349
실시예 I-173에 전술된 절차에 따라, 7-클로로-1-페닐-3-[(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-4-온 트라이플루오로아세테이트 염을 중간체 D, 2,4-다이클로로피리미딘 및 피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.81 (br. s., 1 H) 9.09 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.52 - 7.79 (m, 4 H) 7.46 (dd, J=8.86, 2.01 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=5.44 Hz, 2 H) 1.28 - 1.66 (m, 5 H).
실시예 I-175
3-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온
Figure pct00350
NMP(0.5 mL) 중의 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(40 mg, 0.140 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(74.0 mg, 100 μL, 0.567 mmol) 및 2-클로로벤조티아졸(31 mg, 0.181 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 115℃로 가열하였다. 2시간 후에, LCMS는 일부 잔류 출발 물질 및 미량의 불순물과 함께 목적 생성물이 존재함을 나타냈다. 밤새도록 계속 가열하였다. 아침에, 추가의 2-클로로벤조티아졸(12 mg, 0.070 mmol)을 가했다. 다시 24시간 동안 계속 가열하였다. 이 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 목적 생성물인 3-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온을 회백색 고체로 수득하였다(13 mg, 22%). C23H16ClN3OS [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 418.1, 실측치: 418.
실시예 I-176
3-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온
Figure pct00351
NMP(500 μL) 중의 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(40 mg, 0.140 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(74.0 mg, 100 μL, 0.570 mmol) 및 2-클로로벤즈이미다졸(29 mg, 0.186 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 115℃로 밤새도록 가열하였다. 이 시간 이후에, LC/MS를 통해 매우 적은 목적 생성물이 관찰되었다. 추가의 2-클로로벤즈이미다졸(30 mg, 0.196 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(74.0 mg, 100 μL, 0.570 mmol) 및 NMP(0.2 mL)를 가하고, 이 반응 혼합물을 작은 초음파 튜브로 옮겼다. 이 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 초음파 조사를 통해 가열하였다. 이 반응 혼합물을 질소 스트림 하에 농축하고, 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물인 3-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온을 회백색 고체로서 수득하였다(4 mg, 6.8%). C23H17ClN4O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 401.1, 실측치: 401.
실시예 I-177
[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-모폴린-4-일메틸렌-시안아마이드
Figure pct00352
NMP(0.5 mL) 중의 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(30 mg, 0.105 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(40.9 mg, 55.2 μL, 0.316 mmol)의 교반된 용액에 다이페닐-시아노카본이미데이트(25.1 mg, 0.105 mmol)을 가했다. 1시간 후, 모폴린(11.9 mg, 12.0 μL, 0.137 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 밀봉된 초음파 튜브 내에서 120℃로 가온하였다. 1시간 후, LCMS는 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 조 생성물을 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제하였다. 생성물인 [(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-모폴린-4-일메틸렌-시안-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(25 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 3 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 4 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H).
실시예 I-178
[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-페닐아미노-메틸렌-시안아마이드
Figure pct00353
실시예 I-177에 전술된 절차에 따라, [(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-페닐아미노-메틸렌-시안아마이드를 중간체 D 및 아닐린을 사용하여 제조하였다. C24H18ClN5O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 428.1, 실측치:428.
실시예 I-179
(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤산 페닐 에스터
Figure pct00354
10 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온 중간체 D(0.05 g, 0.176 mmol), 페닐 클로로포메이트(27.5 mg, 0.176 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(68.1 mg, 92.0 μL, 0.527 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 조 생성물을 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제하여, (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤산 페닐 에스터를 수득하였다. C24H18ClN5O [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 405.1, 실측치: 404.9.
실시예 I-180
4-페닐-피페라진-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00355
25 mL 환저 플라스크 내에서, 4-나이트로페닐 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸카바메이트(중간체 M)(0.05 g, 0.111 mmol), 1-페닐피페라진(18.0 mg, 0.111 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(43.1 mg, 58.2 μL, 333 μmol)을 메틸렌 클로라이드(5 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 4-페닐-피페라진-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 수득하였다. C27H26ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 473.2, 실측치: 473.0.
실시예 I-181 내지 I-191
하기 실시예 I-181 내지 I-191를 중간체 M 및 적합한 아민으로부터 출발하여 실시예 I-180과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-181
{4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00356
{4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터를 중간체 M 및 시스-(4-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 제조하였다. C28H34ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 525.2, 실측치: 525.1.
실시예 I-182
{4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터
Figure pct00357
{4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터를 중간체 M 및 트랜스-(4-아미노-사이클로헥실)-카밤산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 제조하였다. C28H34ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 525.2, 실측치: 525.1.
실시예 I-183
3-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00358
3-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 중간체 M 및 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터로부터 출발하여 제조하였다. C26H30ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 497.2, 실측치: 497.2.
실시예 I-184
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-사이클로펜틸-우레아
Figure pct00359
7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-사이클로펜틸-우레아를 중간체 M 및 사이클로펜틸아민으로부터 출발하여 제조하였다. C22H23ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 396.1, 실측치: 396.0.
실시예 I-185
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00360
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥산-카복실산 메틸 에스터를 중간체 M 및 시스-4-아미노-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스터로부터 출발하여 제조하였다. C25H27ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 468.2, 실측치: 468.0.
실시예 I-186
피롤리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00361
피롤리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 M 및 피롤리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C21H21ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 382.1, 실측치: 381.9.
실시예 I-187
4-메틸-피페라진-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00362
4-메틸-피페라진-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 M 및 4-메틸-피페라진으로부터 출발하여 제조하였다. C22H24ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 411.2, 실측치: 411.0.
실시예 I-188
피페리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00363
피페리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 M 및 피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C22H23ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 396.1, 실측치: 395.9.
실시예 I-189
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터
Figure pct00364
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥산-카복실산 메틸 에스터를 중간체 M 및 트랜스-4-아미노-사이클로헥산 카복실산 메틸 에스터로부터 출발하여 제조하였다. C25H27ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 468.2, 실측치: 468.1.
실시예 I-190
4-페닐-피페리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00365
4-페닐-피페리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 중간체 M 및 4-페닐-피페리딘으로부터 출발하여 제조하였다. C28H27ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 472.2, 실측치: 472.2.
실시예 I-191
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-우레아
Figure pct00366
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(5-하이드록시-아다만탄-2-일)-우레아를 중간체 M 및 트랜스-4-아미노아다만탄-1-올로부터 출발하여 제조하였다. C27H29ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 478.2, 실측치: 478.0.
실시예 I-192
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00367
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 중간체 섹션에서 전술된 바와 같이 4-boc-아미노피페리딘 및 중간체 M으로부터 출발하여 제조하였다. C27H32ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 511.2, 실측치: 511.1.
실시예 I-193
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-y1-카복실산 페닐 에스터
Figure pct00368
20 mL 환저 플라스크 내에서, 1-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)우레아(중간체 N)(0.100 g, 0.243 mmol), 페닐 클로로포메이트(38.1 mg, 30.6 μL, 0.243 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(157 mg, 213 μL, 1.22 mmol)을 CH2Cl2(5 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제하여, 4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터를 수득하였다. C29H28ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 531.2, 실측치: 531.0.
실시예 I-194 내지 I-198
하기 실시예 I-194 내지 I-198을 중간체 N 및 적합한 클로로포메이트, 산 클로라이드, 또는 설폰일 클로라이드로부터 출발하여 실시예 I-193과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-194
1-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아
Figure pct00369
1-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아를 중간체 N 및 벤조일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C29H28ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 515.2, 실측치: 515.2.
실시예 I-195
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터
Figure pct00370
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 중간체 N 및 벤질 클로로포메이트로부터 출발하여 제조하였다. C30H30ClN4O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 545.2, 실측치: 545.0.
실시예 I-196
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(1-페닐설폰일-피페리딘-4-일)-우레아
Figure pct00371
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(1-페닐설폰일-피페리딘-4-일)-우레아를 중간체 N 및 벤젠설폰일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C28H28ClN4O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 551.1, 실측치: 551.1.
실시예 I-197
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일)-우레아
Figure pct00372
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일)-우레아를 중간체 N 및 메탄설폰일 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C23H26ClN4O4S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 489.1, 실측치: 489.1.
실시예 I-198
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아
Figure pct00373
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아를 중간체 N 및 아세틸 클로라이드로부터 출발하여 제조하였다. C24H26ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 453.2, 실측치: 453.1.
실시예 I-199
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-[1-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-우레아
Figure pct00374
단계 1:
250 mL 환저 플라스크 내에서, 1-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)-3-(피페리딘-4-일)우레아(중간체 N)(2.0 g, 4.9 mmol), 4-나이트로페닐 클로로포메이트(981 mg, 4.87 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.52 g, 3.4 mL, 19.5 mmol)을 CH2Cl2(20 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 조 생성물인 4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 4-나이트로페닐 에스터를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
단계 2:
20 mL 환저 플라스크 내에서, 4-나이트로페닐 4-(3-((7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-3-일)메틸)우레이도)피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.174 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(112 mg, 152 μL, 0.868 mmol) 및 4-(메틸설폰일)-피페리딘(28.3 mg, 0.174 mmol)을 DMF(5 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 주말 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 생성물인 1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-[1-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-우레아를 수득하였다. C29H35ClN5O5S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 600.2, 실측치: 600.0.
실시예 I-200
모폴린-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드
Figure pct00375
10 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(0.05 g, 0.176 mmol), 모폴린-4-카보닐 클로라이드(26.3 mg, 0.176 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(68.1 mg, 92.0 μL, 0.527 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, LC/MS로 모니터링하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 목적 생성물인 모폴린-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드를 수득하였다. C21H21ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 398.1, 실측치: 398.0.
실시예 I-201
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-페닐-우레아
Figure pct00376
10 mL 환저 플라스크 내에서, 3-(아미노메틸)-7-클로로-1-페닐퀴놀린-4(1H)-온(중간체 D)(0.05 g, 0.176 mmol), 페닐 아이소시아네이트(20.9 mg, 19.2 μL, 0.176 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(68.1 mg, 92.0 μL, 0.527 mmol)을 CH2Cl2(3 mL)와 합쳤다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC로 정제하여, 1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-페닐-우레아를 수득하였다. C23H19ClN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 404.1 실측치: 403.9.
실시예 I-202 내지 I-206
하기 실시예 I-202 내지 I-206을 중간체 D 및 적합한 아이소시아네이트로부터 출발하여 실시예 I-201과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 I-202
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-우레아
Figure pct00377
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-우레아를 중간체 D 및 4-(다이메틸아미노)-페닐아이소시아네이트로부터 출발하여 제조하였다. C25H24ClN4O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 447.2, 실측치: 447.2.
실시예 I-203
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-우레아
Figure pct00378
1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-우레아를 중간체 D 및 4-(메톡시)-페닐아이소시아네이트로부터 출발하여 제조하였다. C24H21ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 434.1, 실측치: 434.0.
실시예 I-204
1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아
Figure pct00379
1-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아를 중간체 D 및 4-클로로-3-플루오로-페닐아이소시아네이트로부터 출발하여 제조하였다. C23H17Cl2FN3O2 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 456.1, 실측치: 455.9.
실시예 I-205
1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아
Figure pct00380
1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아를 중간체 D 및 4-트라이플루오로메톡시-페닐아이소시아네이트로부터 출발하여 제조하였다. C24H18ClF3N3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 488.1, 실측치: 488.0.
실시예 I-206
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-벤조산메틸 에스터
Figure pct00381
4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-벤조산메틸 에스터를 중간체 D 및 4-아이소시아네이토-벤조산메틸 에스터로부터 출발하여 제조하였다. C25H21ClN3O4 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 462.1, 실측치: 462.0.
실시예 I-207
7-클로로-3-(아이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00382
10 mL 환저 플라스크 내에서, 메틸 3-(브로모메틸)-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실레이트(50 mg, 0.123 mmol)를 메틸렌 클로라이드(5 mL)와 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 이 용액에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 및 1-아미노아이소퀴놀린을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25 mL의 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트(1 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1M HCl(1 x 10 mL), 포화된 수성 NaHCO3(1 x 10 mL) 및 H2O(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 4 g, 헥산 중의 5% - 40% 에틸 아세테이트), 7-클로로-3-(아이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다(4 mg, 7%). C27H20ClN3O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 470.1, 실측치: 470.9.
실시예 I-208
7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-(퀸아졸린-4-일아미노메틸)-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00383
10 mL 환저 플라스크 내에서, 메틸 3-(브로모메틸)-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실레이트(50 mg, 0.123 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)과 합쳐 무색 용액을 수득하였다. 여기에 퀸아졸린-4-일아민(17.8 mg, 0.123 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(19.1 mg, 0.148 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. TLC는 이 시간 이후에 출발 물질만 존재함을 나타냈다. 여기에 나트륨 하이드라이드(60% 현탁액)(9.8 mg, 0.264 mmol) 및 2 mL의 THF를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25 mL의 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트(1 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1M HCl(1 x 10 mL), 포화된 수성 NaHCO3(1 x 10 mL) 및 H2O(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 4 g, 헥산 중의 30% - 100% 에틸 아세테이트), 7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-(퀸아졸린-4-일아미노메틸)-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. C26H19ClN4O3 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 471.1, 실측치: 471.1.
실시예 I-209
7-클로로-3-{[(모폴린-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00384
50 mL 플라스크 내에서, 3-아미노메틸-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온 하이드로클로라이드 염(중간체 I)(50 mg, 0.132 mmol) 및 모폴린-4-카보닐 클로라이드(21.7 mg, 0.145 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)와 합치고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N,N-다이아이소프로필에틸아민을 0℃에서 1시간에 걸쳐 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC를 이용하여 농축하여, 생성물인 7-클로로-3-{[(모폴린-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. C23H23ClN3O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 456.1, 실측치: 455.9.
실시예 I-210
7-클로로-4-옥소-3-(페녹시카보닐아미노-메틸)-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린 -2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00385
CH2Cl2(10 mL) 중의 3-아미노메틸-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터 하이드로클로라이드(중간체 I)(0.050 g, 0.130 mmol), 페닐 클로로포메이트(0.020 mL, 0.59 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.10 mL, 0.574 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 농축 건조하였다. 조 생성물을 분취용 역상 HPLC를 이용하여 정제하여, 7-클로로-4-옥소-3-(페녹시카보닐아미노-메틸)-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. C25H20ClN2O5 [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 463.1, 실측치: 462.9.
실시예 I-211
7-클로로-3-{[(4-메탄설폰일-벤조일)-메틸-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00386
NMP 중의 N-메틸-4-(메틸설폰일)벤즈아마이드(25.2 mg, 0.118 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 하이드라이드(60% 현탁액)(3.54 mg, 0.148 mmol)를 가했다. 5분 후, 메틸 3-(브로모메틸)-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로퀴놀린-2-카복실레이트(40 mg, 0.098 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N 수성 HCl로 산성화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 분취용 역상 HPLC로 처리하여, 7-클로로-3-{[(4-메탄설폰일-벤조일)-메틸-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터를 회백색 거품으로서 수득하였다(11 mg, 20%). C27H23ClN2O6S [(M+H)+]에 대한 MS 계산치: 539, 실측치: 539.
생물학적 실시예
시험관 내 JNK1 분석
GST-c-Jun 단백질(아미노산 잔기 1 내지 79)의 인산화를 JNK1 활성으로서 측정하였다. 키나아제 반응물은 2 μM의 ATP의 존재 하에 0.2 nM의 활성 JNK1 키나아제 및 26.7 nM의 GST-c-Jun을 함유하였다. 반응 완충액은 50 mM HEPES, pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.1 mM Na3VO4 및 0.2 mg/mL BSA를 함유하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 8 mM EDTA 및 다클론성 항-포스포-c-Jun 항체(셀 시그널링(Cell Signaling) #9261L)를 함유하는 완충액을 가하여 반응을 종결시키고, 이어서 실온에서 30분 동안 추가로 배양하였다. 이어서, 2 nM 유로퓸-표지된 염소 항-토끼 항체 및 20 nM의 알로피코시아닌-표지된 항-GST 항체(콜롬비아 바이오사이언시스(Columbia Biosciences) #D3-1310)를 함유하는 검출 시약 혼합물을 가했다. 1시간 후에 엔비젼(EnVision) 판독기(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 상에서 시간별 형광 공명 에너지 전달(Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer; TR-FRET) 신호를 측정하였다. 10개의 순차적으로 희석된 농도로 화합물 효능을 평가하였다. 각 농도에서의 억제%를 결정하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 생성하였다.
[표 2]
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
JNK 억제제에 대한 세포-기반 분석
본 세포-기반 분석은 세포내 ELISA 방법을 사용하여, 종양 괴사 인자 α(TNFα)에 의한 자극에 반응하여 HK-2 세포(인간 근위 세뇨관 세포)에서 포스포(Ser63)-c-jun의 생성을 방지하는 화합물의 능력을 결정하였다. 간략히, 포스포(Ser63)-c-jun의 정량화를 위해, 세포를 고정하고(96-웰 포멧으로), 투과성이 되게 하고, 이어서 포스포-Ser63 에피토프의 존재 하에 특이적인 토끼 항-포스포-c-jun 제 1 항체, 및 결합의 비색 정량화(colorimetric quantitation)를 위해 호스래디쉬 퍼옥시다제(HRP)에 연결된 당나귀 항-토끼 IgG 제 2 항체로 순차적으로 배양하였다. 상기 제 1 항체의 비-특이적 결합을 결정하기 위해, 상기 포스포-Ser63 에피토프에 대한 상기 제 1 항체의 특이적 결합은 막지만 당나귀 항-토끼 IgG 제 2 항체에 의해서는 인식되지 않는 마우스 항-포스포(Ser63)-c-jun 차단(Blocking) 항체로 블랭크 웰을 예비-배양하였다. 따라서, 남아있는 신호는 비-특이적 결합만을 나타내며, 이는 100% 억제에 대한 값(공시험값)으로 사용되었다. 블랭크 웰은 TNFα 자극 또는 화합물을 받지 않았다. 부가적인 제어 웰은 TNFα 자극은 받지만, 화합물은 받지 않았다. 이 경우 수득된 신호는 0% 억제에 대한 값(대조값)으로 간주되었다.
37℃에서 5% CO2/95% O2 분위기 하에, HK-2 세포(ATCC, 미국 버지니아주 머내서스)의 보존 배양을, 5 μg/L의 표피 성장 인자 및 5 mg/L의 소 뇌하수체 추출물(둘 다 배지와 함께 공급됨)을 함유하고 10 부피%의 소 태아 혈청(FCS)(인비트로겐(Invitrogen), 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드) 및 1 부피%의 항생제-항진균제(ABAM)(시그마(Sigma), 미국 미주리주 세인트 루이스)가 추가로 공급된 케라티노사이트(Keratinocyte)-SFM 배지(KSFM)(인비트로겐, 미국 뉴저지주 그랜드 아일랜드) 내에서 증식시켰다. 분석을 위해, 세포를 콜라겐-코팅된 96-웰 폴리스타이렌 플레이트(비디 바이오사이언시스(BD Biosciences), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)) 내에서 40,000 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 동일한 배지(100 μL/웰) 내에서 24시간 동안 배양하고, 이어서 유사하되 FCS가 없는 100 μL의 배지 내에서 추가로 16 내지 24시간 동안 배양하였다. 이어서, 이 배지를 100 μL/웰의 분석 배지(전술된 ABAM 및 0.2 w/v%의 저-내독소(endotoxin) 소 혈청 알부민(BSA)(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스)만 보충된 KSFM)로 대체하였다. 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중의 시험 화합물의 모액을, 모든 경우에 최종 DMSO 농도가 1 부피%가 되도록 목적하는 농도로 매질 내로 희석하였다. EC50을 결정하기 위해, 6개 농도의 화합물을 사용하였다(4배 희석). 블랭크 및 제어 웰을 위한 분석 배지(DMSO는 1% 있고, 상기 화합물은 없음)를 제조하였다. 분석을 개시하기 위해, 상기 배지를 상기 화합물을 함유하는 분석 배지로 대체하고, 60분 동안 계속 배양하고, 이후 포스페이트-완충된 식염수(PBS)(인비트로겐, 미국 뉴저지주 그랜드 아일랜드) 중의 TNFα(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스)의 용액 5 μL를 가하여, 10 ng/mL의 TNFα의 최종 농도를 수득하였다(블랭크 웰 및 PBS만 받은 PBS 제어 웰은 제외). 세포를 추가로 30분 동안 배양하고, 이어서 상기 배지를 흡인하고(aspirate), 100 μL/웰 PBS로 웰들을 세척하고, PBS 중의 3.7 부피% 폼알데하이드(피셔 사이언티픽(Fisher Scientific), 미국 뉴저지주 페어 로운) 100 μL를 가했다. 이어서, 플레이트를 실온에서 20분 동안 정치시키고, 이후에 200 μL/웰의 PBS로 세척하였다(추가의 단계를 즉시 수행하거나, 플레이트를 4℃에 저장하고 분석을 다음날 완료함). 각각의 웰에 PBS 중의 1 부피% 트리톤(Triton)X-100(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스) 100 μL를 가하고, 이어서 실온에서 20분 동안 정치시키고, 200 μL/웰 PBS로 세척하고, PBS 중의 100 μL/웰의 켄칭 완충액(1 부피%의 과산화수소(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스) 및 0.1 w/v%의 나트륨 아자이드(피셔 사이언티픽, 미국 뉴저지주 페어 로운))를 가하고, 실온에서 추가로 20분 동안 정치시켰다. 이어서, 플레이트를 PBS 중의 200 μL/웰의 0.1 부피% 트윈(Tween)-20(테크노바(Teknova), 미국 캘리포니아주 홀리스터)으로 2회 세척한 후, PBS 중의 200 μL/웰의 2% BSA/0.1% 트윈-20을 가하고, 실온에서 추가로 1시간 동안 정치시켰다. 이 시기에, 블랭크 웰로부터 완충액을 제거하고, 1% BSA/0.1% 트윈-20(항체 희석 완충액)을 함유하는 PBS에 4000:1로 희석된 90 μL/웰의 마우스 항-포스포-c-jun-Ser63(비디 바이오사이언스, 558036)으로 대체하였다. 모든 다른 웰은 항체 희석 완충액에 250:1로 희석된 90 μL/웰의 토끼 항-포스포-c-jun-Ser63(셀 시그널링, 9261)으로 대체하였다. 추가로 1시간 후, 토끼 항-포스포-c-jun-Ser63을 블랭크 웰 내의 용액에 직접 가하여, 상기 항체를 250:1로 희석하였다. 이어서, 플레이트들을 천천히 회전하는 플랫폼 상에 4℃에서 밤새도록 두었다. 이어서, 웰들을 200 μL/웰의 PBS/0.1% 트윈-20으로 3회 세척하였다. 3번째 세척액을 가한 후, 플레이트들을 천천히 회전하는 플랫폼 상에 실온에서 15분 동안 두었다. 이어서, 최종 PBS/트윈20 세척액을, 항체 희석 완충액에 10,000:1로 희석된 100 μL/웰의 당나귀 항-토끼 HRP-표지된 제 2 항체(잭슨 이뮤노리서치 래보러토리(Jackson ImmunoResearch Laboratory), 미국 펜실베니아주 웨스트 그로브)로 대체하고, 플레이트들을 천천히 회전하는 플랫폼 상에 실온에서 1시간 동안 두었다. 이어서, 웰들을 200 μL/웰의 PBS/0.1% 트윈-20으로 4회 세척하였다(세번째 세척의 경우 30분 동안, 최종 세척의 경우 10분 동안 천천히 회전하는 것 포함). 이어서, 웰들을 트윈-20 없이 200 μL의 PBS로 1회 세척하였다. 이어서, 각각의 웰에 100 μL의 TMB 용액(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스)을 가하고, 실온에서 8분 동안 배양하고, 이어서 100 μL/웰의 3 부피% 인산(시그마, 미국 미주리주 세인트 루이스)을 가했다. 분광광도계(몰레큘라 디바이시스 스펙트라맥스(Molecular Devices SpectraMax) 250)를 이용하여 450 nm 파장에서 흡광도를 결정하였다.
본 발명이 특정 실시양태를 참고하여 기술되었지만, 본 발명의 진의 및 범주에서 벗어나지 않고서 다양한 변화를 수행할 수 있고 균등물로 대체될 수 있음을 당업자가 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 목적하는 진의 및 범주에 대해 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계(들)를 조절하기 위해 많은 변형이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변형도 첨부된 특허청구범위 이내인 것으로 의도된다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00390

    상기 식에서,
    R은 -C(=O)A, -C(=O)OA, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA, 또는 A이고;
    A는, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 아다만틸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴이고;
    A1은 각각 독립적으로 A2 또는 A3이고;
    A2는 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 또는 옥소이고;
    A3은 각각 독립적으로, 임의적으로 하나 이상의 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 하이드록시 사이클로알킬, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 카밤산 3급-부틸 에스터, 설폰일, 저급 알킬 설폰일 헤테로사이클로알킬 또는 하이드록시 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 벤질, 헤테로사이클로알킬, 이환형 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 아미노, 저급 알킬 아미노, 저급 다이알킬 아미노, 아미도, 저급 알킬 에스터, 설폰일, 설폰아미도, -C(=O), 또는 -C(=O)O이고;
    R'는 H 또는 메틸이고;
    X는 CX'이고;
    X'는 H 또는 할로이고;
    X1은 H, 2-옥사졸일, 다이메틸 아미도, 또는 저급 알킬 에스터이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    Y1은 H, 할로, 저급 알콕시, 또는 할로 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R'가 H인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 CH인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 CH인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1이 Cl인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 -C(=O)A인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된, 페닐, 헤테로아릴 또는 이환형 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 2-옥사졸일인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 다이메틸 아미도인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 H 또는 메틸 에스터인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 N이고, Y1이 H 또는 CF3이고, X1이 2-옥사졸일인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 -C(=O)NHA인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 임의적으로 하나 이상의 A1로 치환된 페닐인, 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-테레프탈아마이드;
    5-[(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    6-클로로-N-(7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    벤조[1,3]다이옥솔-5-카복실산 (7-클로로-2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드;
    6-모폴린-4-일-N-(2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-니코틴아마이드;
    1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드;
    4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (2-옥사졸-2-일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일메틸)-아마이드;
    7-클로로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-{[(2-모폴린-4-일-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    3-{[(벤조티아졸-6-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-[(4-모폴린-4-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-[(4-옥사졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-[(4-메탄설폰일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-{[(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    3-{[(1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    4-(2-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    7-클로로-3-({[2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카보닐]-아미노}-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    7-클로로-3-[({2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-일]-티아졸-5-카보닐}-아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 다이메틸아마이드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-2-다이메틸카밤오일-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-벤질-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-모폴린-4-일-아이소니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-피롤리딘-1-일-아이소니코틴아마이드;
    3H-벤조이미다졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-메톡시-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-설팜오일-벤즈아마이드;
    1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-(3-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-(2-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2-다이메틸아미노-아이소니코틴아마이드;
    벤조티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤즈아마이드;
    1-(3-클로로-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1H-인돌-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-4-옥사졸-5-일-벤즈아마이드;
    1-(2-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-테레프탈아마이드;
    3-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    1-벤질-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-모폴린-4-일-피리미딘-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3,4-다이메톡시-벤즈아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3,5-다이플루오로-벤즈아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2,3-다이플루오로-벤즈아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-2,5-다이플루오로-벤즈아마이드;
    6-클로로-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드;
    (1S,4S)-5-{5-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-일}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 3급-부틸 에스터;
    4-(2-하이드록시-에틸)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    6-[비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-니코틴아마이드;
    4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    6-아제판-1-일-N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-니코틴아마이드;
    4-메탄설폰일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-니코틴아마이드;
    4-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4,5'-다이카복실산 5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드] 4-메틸아마이드;
    4-{5-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-피리딘-2-일}-피페라진-1-카복실산 아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(2-메톡시-에틸아미노)-니코틴아마이드;
    4-다이메틸아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(2-하이드록시-에틸아미노)-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-다이메틸아미노-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-니코틴아마이드;
    {5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤오일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4-일}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-[1,4]다이아제판-1-일)-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-피롤리딘-1-일-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-피페라진-1-일-니코틴아마이드;
    3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-4,5'-다이카복실산 4-아마이드-5'-[(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드];
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-니코틴아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-6-(1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일-니코틴아마이드
    4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-피페리딘-1-일-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-모폴린-4-일-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    2-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-티아졸-5-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-N'-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-테레프탈아마이드;
    N-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-N'-((1R,3R)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-테레프탈아마이드;
    N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
    6-브로모-N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드;
    N-[7-클로로-1-(2-클로로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-(1H-피라졸-4-일)-니코틴아마이드;
    1-페닐-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드;
    1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드;
    6-클로로-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드;
    4-하이드록시메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-5'-카복실산 [7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-아마이드;
    6-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일)-N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-니코틴아마이드;
    N-[7-플루오로-1-(2-플루오로-페닐)-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸]-6-모폴린-4-일-니코틴아마이드;
    7-클로로-3-[(4-메탄설폰일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-옥사졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[4-(4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(벤조티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-[(4-설팜오일-벤조일아미노)-메틸]-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[(2-모폴린-4-일-티아졸-5-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(4-카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-메틸카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(1-벤질-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[(1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[4-(1H-피라졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-모폴린-4-일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-[(4-[1,2,3]티아다이아졸-5-일-벤조일아미노)-메틸]-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[4-(2-메틸-티아졸-4-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(1-아세틸-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[(1-메탄설폰일-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-메톡시카보닐-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-4-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(3,4-다이플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(3-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(3-클로로-4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
    7-클로로-3-[(3,4-다이메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
    7-클로로-3-[(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(2-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-2-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-(아이소부티릴아미노-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(2-클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(2-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-(벤조일아미노-메틸)-7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-(벤조일아미노-메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터
    3-{[4-(1H-이미다졸-2-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    4-옥소-1-페닐-3-[(4-설팜오일-벤조일아미노)-메틸]-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(4-카밤오일-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    4-옥소-1-페닐-3-{[4-(2H-피라졸-3-일)-벤조일아미노]-메틸}-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조일아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(1H-인돌-6-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(3,4-다이클로로-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-7-트라이플루오로메틸-1,4-다이하이드로-[1,8]나프티리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(3-클로로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-메톡시-3-[(3-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(3,4-다이플루오로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(4-3급-부틸-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-메톡시-3-[(4-메톡시-벤조일아미노)-메틸]-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-메톡시-4-옥소-1-페닐-3-{[(피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(4-플루오로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(4-다이메틸아미노-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-[(4-클로로-벤조일아미노)-메틸]-7-메톡시-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-플루오로-3-{[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    3-{[(6-클로로-피리딘-3-카보닐)-아미노]-메틸}-7-플루오로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-[(6,7-다이메톡시-퀸아졸린-4-일아미노)-메틸]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
    7-클로로-3-[(7-플루오로-퀸아졸린-4-일아미노)-메틸]-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
    7-클로로-1-페닐-3-[(6-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-4-온;
    7-클로로-1-페닐-3-[(2-피페리딘-1-일-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-1H-퀴놀린-4-온;
    3-(벤조티아졸-2-일아미노메틸)-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
    3-[(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-메틸]-7-클로로-1-페닐-1H-퀴놀린-4-온;
    [(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-모폴린-4-일메틸렌-시안아마이드;
    [(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-페닐아미노-메틸렌-시안아마이드;
    (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-카밤산 페닐 에스터;
    4-페닐-피페라진-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    {4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    {4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥실}-카밤산 3급-부틸 에스터;
    3-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-사이클로펜틸-우레아;
    4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;
    피롤리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    4-메틸-피페라진-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    피페리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-사이클로헥산카복실산 메틸 에스터;
    4-페닐-피페리딘-1-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-((1S,3R,7S)-5-하이드록시-아다만탄-2-일)-우레아;
    4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터
    4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    1-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아;
    4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스터;
    1-(1-벤젠설폰일-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(1-메탄설폰일-피페리딘-4-일)-우레아;
    1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-[1-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-우레아;
    모폴린-4-카복실산 (7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-아마이드;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-페닐-우레아;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-다이메틸아미노-페닐)-우레아;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-메톡시-페닐)-우레아;
    1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레아;
    1-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-3-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-우레아;
    4-[3-(7-클로로-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-3-일메틸)-우레이도]-벤조산메틸 에스터;
    7-클로로-3-(아이소퀴놀린-1-일아미노메틸)-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-1-페닐-3-(퀸아졸린-4-일아미노메틸)-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-3-{[(모폴린-4-카보닐)-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터;
    7-클로로-4-옥소-3-(페녹시카보닐아미노-메틸)-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터; 및
    7-클로로-3-{[(4-메탄설폰일-벤조일)-메틸-아미노]-메틸}-4-옥소-1-페닐-1,4-다이하이드로-퀴놀린-2-카복실산 메틸 에스터
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, JNK-매개된 장애를 갖는 개체에서 JNK-매개된 장애를 치료하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 세포 증식을 특징으로 하는, 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 류마티스성 관절염인, 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 천식인, 방법.
  19. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 당뇨병인, 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 알츠하이머병인, 방법.
  21. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 파킨슨병인, 방법.
  22. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 허혈성 뇌졸중인, 방법.
  23. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 암인, 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 암이 뇌암인, 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 암이 백혈병인, 방법.
  26. 제 15 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 신장병인, 방법.
  27. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  28. JNK-매개된 장애의 치료에 유용한 약제를 제조하기 위한 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    류마티스성 관절염의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  30. 본원에 기술된 바와 같은 발명.
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