ES2561298T3 - Compuestos de aminometilquinolona - Google Patents

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Joseph Anthony Bilotta
Adrian Wai-Hing Cheung
Fariborz Firooznia
Kevin Richard Guertin
Stuart Hayden
Nancy-Ellen Haynes
Christine M. LUKACS-LESBURG
Nicholas Marcopulos
Eric Mertz
Lida Qi
Yimin Qian
Sung-Sau So
Jenny Tan
Kshitij Chhabilbhai Thakkar
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que: R es -C(>=O)A, -C(>=O)OA, -C(>=O)NHA, -C(>=N-C>=N)A, -C(>=N-C>=N)NHA o A; A es alquilo C1-6, fenilo, cicloalquilo, adamantilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroarilo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más A1; cada A1 es independientemente A2 o A3; cada A2 es independientemente hidroxi, halo u oxo; cada A3 es independientemente alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo, bencilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo bicíclico, heteroarilo, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, amido, éster de alquilo C1-6, sulfonilo, sulfonamido, -C(>=O), o -C(>=O)O, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo, hidroxi cicloalquilo, amino, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, éster de terc-butilo de ácido carbámico, sulfonilo, alquil C1-6 sulfonilo heterocicloalquilo o hidroxialquilo C1-6; R' es H o metilo; X es CX'; X' es H o halo; X1 es H, 2-oxazolilo, dimetil amido o éster de alquilo C1-6; Y es CH o N; e Y1 es H, halo, alcoxi C1-6, o halo alquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

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isoxazolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, quinuclidinilo e imidazolinilo. El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente documento representa un radical alquilo como se define en el presente documento en el que de uno a tres átomos de hidrógeno en átomos de carbono diferentes se reemplazan por grupos hidroxilo.
Las abreviaturas usadas habitualmente incluyen: acetilo (Ac), azo-bis-isobutirilnitrilo (AIBN), atmósfera (Atm), 9borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN o BBN), terc-butoxicarbonilo (Boc), pirocarbonato de di-terc-butilo o anhídrido boc (BOC2O), bencilo (Bn), butilo (Bu), Número de Registro de Chemical Abstracts (CASRN), benciloxicarbonilo (CBZ o Z), carbonildiimidazol (CDI), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST), dibencilidenacetona (dba), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N’diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1,2-dicloroetano (DCE), diclorometano (DCM), azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de di-iso-propilo (DIAD), hidruro de di-iso-butilaluminio (DIBAL o DIBAL-H), di-iso-propiletilamina (DIPEA), N,N-dimetilacetamida (DMA), 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,1’-bis-(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), etilo (Et), acetato de etilo (EtOAc), etanol (EtOH), éster de etilo del ácido 2-etoxi-2H-quinolina-1-carboxílico (EEDQ), éter dietílico (Et2O), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’N’-tetrametiluronio ácido acético (HATU), ácido acético (HOAc), 1-N-hidroxibenzotriazol (HOBt), cromatografía líquida de alta presión (HPLC), iso-propanol (IPA), hexametildisilazano de litio (LiHMDS), metanol (MeOH), punto de fusión (pf), MeSO2-(mesilo o Ms), metilo (Me), acetonitrilo (MeCN), ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), espectro de masas (ms), metil t-butil éter (MTBE), N-bromosuccinimida (NBS), N-carboxianhídrido (NCA), N-clorosuccinimida (NCS), N-metilmorfolina (NMM), N-metilpirrolidona (NMP), clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), fenilo (Ph), propilo (Pr), isopropilo (i-Pr), libras por pulgada cuadrada (psi), piridina (pyr), temperatura ambiente (ta o TA), terc-butildimetilsililo o t-BuMe2Si (TBDMS), trietilamina (TEA o Et3N), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (TEMPO), triflato o CF3SO2-(Tf), ácido trifluoroacético (TFA), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-ilN,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), cromatografía en capa fina (TLC), tetrahidrofurano (THF), trimetilsililo o Me3Si (TMS), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (TsOH o pTsOH), 4-Me-C6H4SO2-o tosilo (Ts), N-uretano-Ncarboxianhídrido (UNCA). La nomenclatura convencional que incluye los prefijos normal (n), iso (i-), secundario (sec), terciario (terc-) y neo tiene su significado habitual cuando se usa con un resto alquilo. J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). "Heteroalquilo" significa un resto alquilo como se define en el presente documento, que incluye un alquilo C4-C7 ramificado, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -ORa, -NRbRc, y -S(O)nRd (donde n es un número entero de 0 a 2), con la interpretación de que el punto de unión del radical heteroalquilo es a través de un átomo de carbono, en los que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc son independientemente entre sí hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; cuando n es 1, Rd es alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; y cuando n es 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino, o dialquilamino. Algunos ejemplos representativos incluyen, 2-hidroxietilo, 3hidroxipropilo, 2-hidroxi-1-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, metilaminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo.
"Heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O, o S, siendo C los átomos restantes en el anillo, con la interpretación de que el punto de unión del radical heteroarilo estará en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de restos heteroarilo incluyen, opcionalmente sustituido imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, opcionalmente sustituidos, incluyendo derivados parcialmente hidrogenados de los mismos.
Los términos "halo", "halógeno", y "haluro" se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a flúor, cloro, bromo, y yodo.
"Haloalquilo" significa alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más hidrógenos se han reemplazado por un halógeno igual o diferente. La expresión "haloalquilo inferior" representa un resto de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con uno o más átomos de halógeno. Algunos haloalquilos a modo de ejemplo incluyen -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF2CF3, -CF3.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un resto saturado monovalente, que consiste en uno a dos anillos, que incorpora uno, dos, o tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre). El anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente condensado a un grupo heteroarilo como se define en el presente documento. El anillo de heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de restos heterociclilo incluyen, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo,
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pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, octahidropirrolo[1,2-a]pirazina, octahidropirido[1,2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina, opcionalmente sustituidos.
"Opcionalmente sustituido" significa un sustituyente que está sustituido independientemente con cero a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior, halo, OH, ciano, amino, nitro, alcoxi inferior, o haloalquilo inferior.
"Grupo saliente" significa un grupo con el significado asociado convencionalmente al mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Algunos ejemplos de grupos salientes incluyen, halógeno, alcano-o arilensulfoniloxi, tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el suceso o circunstancia descrito posteriormente puede producirse, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia se produce y casos en los que no.
"Agonista" se refiere a un compuesto que mejora la actividad de otro sitio de compuesto o receptor.
"Antagonista" se refiere a un compuesto que disminuye o evita la acción de otro sitio de compuesto o receptor.
La expresión "candidato a fármaco" se refiere a un compuesto o preparación que se va a ensayar para posibles efectos en el tratamiento de una patología en un animal, independientemente de si dicho candidato a fármaco tiene cualquier actividad biológica conocida.
El término "homólogo", como se usa en el presente documento, se refiere a una proteína que realiza básicamente la misma función en otras especies objeto y comparte una identidad de secuencia considerable, hasta el punto de que se reconocen en la técnica como versiones diferentes de la misma proteína, difiriendo principalmente en las especies en las que se encuentran. De ese modo, por ejemplo, ERG humana, ERG de ratón, y ERG de rata se consideran todas homólogas entre sí. "Modulador" significa una molécula que interactúa con una diana. Las interacciones incluyen agonista, antagonista, como se definen en el presente documento.
"Enfermedad" y "patología" significan cualquier enfermedad, afección, síntoma, trastorno o indicación.
La expresión "línea celular" se refiere a un clon de células de mamífero inmortalizadas. Una línea celular "estable" es una línea celular que exhibe características básicamente consistentes a lo largo del tiempo (por ejemplo, con cada duplicación). Una línea celular estable dentro del alcance de la presente invención proporciona una proporción considerable de células que son capaces de proporcionar una resistencia al sellado de más de aproximadamente 50 MOhm, una amplitud de corriente de más de aproximadamente 200 pA, y proporciona una amplitud de corriente que no varía en más de aproximadamente un 20 % en una hora en condiciones de control.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define en el presente documento, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Tales sales incluyen:
(1)
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, trimetilacético ácido, o
(2)
sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Algunas bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, Nmetilglucamina, trietanolamina, trometamina. Algunas bases orgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Se debería entender que todas las referencias a sales farmacéuticas de aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se definen en el presente documento, de la misma sal de adición de ácido.
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Las sales farmacéuticamente aceptables preferentes son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc, y magnesio.
"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen la tendencia a atrapar una proporción molar fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, formando de ese modo un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular en forma de H2O, siendo tal combinación capaz de formar uno o más hidratos.
"Sujeto" incluye mamíferos y pájaros. "Mamíferos" significa cualquier miembro de la clase de los mamíferos incluyendo seres humanos; primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, y cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones, y cobayas. El término "sujeto" no indica una edad o un sexo particulares.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una patología, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la patología. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la patología que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del practicante médico o veterinario al cargo, y otros factores.
"Efecto farmacológico", como se usa en el presente documento, incluye los efectos producidos en el sujeto que consiguen el fin pretendido por una terapia. Por ejemplo, un efecto farmacológico sería el que da como resultado la prevención, alivio o reducción de incontinencia urinaria en un sujeto tratado.
"Tratar" o "tratamiento" de una patología incluye (i) prevenir la patología, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la patología no se desarrollen en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a la patología, pero que aún no ha experimentado o presentado síntomas de la patología; (ii) inhibir la patología, es decir, detener el desarrollo de la patología o sus síntomas clínicos; o (iii) aliviar la patología, es decir, provocar una regresión temporal o permanente de la patología o sus síntomas clínicos.
Inhibidores de JNK
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en la que:
R es -C(=O)A, -C(=O)OA, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA, o A; A es alquilo inferior, fenilo, cicloalquilo, adamantilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroarilo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más A1; cada A1 es independientemente A2 o A3; cada A2 es independientemente hidroxi, halo, u oxo; cada A3 es independientemente alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, bencilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo bicíclico, heteroarilo, amino, alquil inferior amino, dialquil inferior amino, amido, éster de alquilo inferior, sulfonilo, sulfonamido, -C(=O), o -C(=O)O, opcionalmente sustituido con uno o más halo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi cicloalquilo, amino, alquil inferior amino, dialquil inferior amino, éster de terc-butilo de ácido carbámico, sulfonilo, alquil inferior sulfonil heterocicloalquilo, o hidroxi alquilo inferior; R’ es H o metilo; X es CX’; X’ es H o halo; X1 es H, 2-oxazolilo, dimetil amido, o éster de alquilo inferior; Y es CH o N; e Y1 es H, halo, alcoxi inferior, o halo alquilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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