BRPI0620463A2 - composição farmacêutica oftálmica, compostos, e seus usos - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA OFTáLMICA, COMPOSTO, E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a métodos que utilizam (indazol-5-iI)-pirazinas e (1 ,3-diidro-indol-2-ona)-pirazinas para tratar doenças mediadas pela rho-quinase ou condições mediadas pela rho-quinase, inclusive controlar a pressão intra-ocular e tratar glaucoma. As composições farmacêuticas oftálmicas úteis no tratamento de doenças do olho, tal como, glaucoma, e adicionalmente úteis para controlar a pressão intra-ocular, sendo que as composições compreendem uma quantidade eficaz de (indazol-5-il)-pirazinas e (1 ,3-diidro-indol-2-ona)-pirazinas, são descritos aqui.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA OFTÁLMICA, COMPOSTO, E SEUS USOS".
Este pedido reivindica a prioridade sob 35 U.S.C. § 119 ao Pedi- do de Patente Provisório No. U.S. 60/753.136 depositado em 22 de dezem- bro de 2005, estando a totalidade de seu conteúdo aqui incorporada, a título de referência.
CAMPO DA TÉCNICA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a (indazol-5-il)-pirazinas e (1,3- diidro-indol-2-ona)-pirazinas, e ao uso de tais compostos para tratar doenças e condições mediadas pela rho-quinase. A invenção refere-se particularmen- te aos usos de tais compostos para reduzir e/ou controlar a pressão intra- ocular normal ou elevada (IOP) e tratar glaucoma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O estado da doença referido como glaucoma é caracterizado por uma perda permanente da função visual devido ao dano irreversível ao ner- vo óptico. Os diversos tipos morfológica ou funcionalmente diferentes de glaucoma são tipicamente caracterizados por IOP elevada, que é considera- da como causalmente relacionada com o curso patológico da doença. A hi- pertensão ocular é uma condição onde a pressão intra-ocular é elevada, po- rém onde não ocorreu uma perda aparente da função visual; concluiu-se que tais pacientes correm alto risco de eventual acometimento de perda visual associado ao glaucoma. Alguns pacientes com perda de campo glaucoma- toso possuem pressão intra-ocular relativamente baixa. Esses pacientes com glaucoma de tensão normal ou baixa tensão também tiram proveito de agentes que reduzem e controlam a IOP. Se o glaucoma ou hipertensão o- cular for detectado previamente e tratado de imediato com medicamentos que reduzem de forma eficaz a pressão intra-ocular elevada, a perda da fun- ção visual ou sua deterioração progressiva podem ser geralmente melhora- das.
As terapias com fármaco que comprovadamente eram eficazes na redução de pressão intra-ocular incluem tanto agentes que reduzem a produção de humor aquoso como agentes que aumentam a facilidade para efluxo. Tais terapias são, em geral, administradas por uma entre duas rotas possíveis, topicamente (aplicação direta nos olhos) ou oralmente. Entretan- to, as abordagens farmacêuticas de anti-hipertensão ocular apresentaram vários efeitos colaterais indesejáveis. Por exemplo, mióticos, tal como, pilo- carpina podem causar embaçamento da visão, dores de cabeça, e outros efeitos colaterais visuais negativos. Os inibidores da anidrase carbônica sis- temicamente administrados também podem causar náusea, dispepsia, fadi- ga e acidose metabólica. Certas prostaglandinas causam hiperemia, irritação ocular e escurécimeneto dos cílios e tecidos periorbitais. Ademais, certos beta-bloqueadores vêm sendo, de modo crescente, associados com sérios efeitos colaterais pulmonares atribuíveis a seus efeitos sobre os receptores beta-2 no tecido pulmonar. Os simpatomiméticos causam taquicardia, arrit- mia e hipertensão. Tais efeitos colaterais negativos podem levar o paciente a não ser tão obediente ou a terminar o tratamento, de tal modo que a visão normal continue a se deteriorar. Adicionalmente, há indivíduos que simples- mente não reagem bem quando tratados com certas terapias de glaucoma existentes. Há, portanto, a necessidade de outros agentes terapêuticos que controlem a IOP.
As pequenas rho GTPases estão envolvidas em muitas funções celulares inclusive adesão celular, motilidade celular, migração celular e con- tração celular. Um dos efetores principais das funções celulares associadas com essa classe de proteínas é a quinase de proteína formadora de hélice helicoidal associada a rho (rho-quinase) que parece ter uma função impor- tante na regulação da força e velocidade da contração do músculo liso, me- tástase da célula tumoral e inibição do crescimento de neuritos. A Rho- quinase é uma proteína serina/treonina quinase que se apresenta em duas isoformas: R0CK1 (R0Kβ) e R0CK2 (ROKa) [N. Wettschureck, S. Offers- manns, Journal of Molecular Medicine 80:629-638, 2002; M. Uehata et al., Nature 389:990-994, 1997; T. Ishizaki et al., Molecular Pharmacology 57:976-983, 2000, C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17:381 -390, 2002]. Foi verificado que certos inibidores da rho-quinase reduzem e controlam de forma eficaz a IOP normal e elevada [M. Honjo, et al., Investi- gative Ophtalmology and Visual Science 42:137-144, 2001; M. Honjo et al., Archives of Ophtalmology 119:1171-1178, 2001; P.V. Rao et. al., Investigati- ve Ophtalmology and Visual Science 42:10291690, 2001; M. Waki, Current Eye Research 22:47-474, 2001; B. Tian et al., Archives of Ophtalmology 122:1171-1177, 2004]. Os inibidores da Rho-quinase, tais como, H-7 e Y- 27632 inibem a contração muscular ciliar e contração celular trabecular, efei- tos que podem estar relacionados com o efeito hipotensivo ocular dessa classe de compostos [H. Tieme et al., Investigative Ophtalmology and Visual Science 41:4240-4246, 2001; C. Fukiage et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 288:296-300, 2001].
Os compostos que atuam como os inibidores da rho-quinase são bem conhecidos e mostraram uma variedade de utilidades. Os compostos piridina, indazol e isoquinolina que possuem atividade da rho-quinase são descritos por Takami et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 12:2115- 2137, 2004. As Patentes Nos. U.S. 6.218.410 e 6.451.825 descrevem o uso de inibidores da rho-quinase para o tratamento de hipertensão, retinopatia, contração cerebrovascular, asma, inflamação, angina do peito, distúrbio da circulação periférica, nascimento prematuro, osteoporose, câncer, inflama- ção, doença imune, doença auto-imune e similares. A Patente N°. U.S. 6.794.398 descreve o uso de um composto com atividade da rho-quinase para a prevenção ou tratamento de doenças do fígado. A Patente N°. U.S. 6.720.341 descreve o uso de compostos com atividade de rho-quinase para o tratamento de doença do rim. WO 99/23113 descreve o uso de inibidores da rho-quinase para bloquear a inibição do crescimento de neuritos. WO 03/062227 descreve derivados de 2,4-diaminopirimidina como os inibidores da rho-quinase. WO 03/059913 descreve análogos bicíclicos de 4- aminopirimidina como inibidores da rho-quinase. WO 02/100833 descreve compostos heterocíclicos como os inibidores da rho-quinase. WO 01/68607 descreve derivados de amida como inibidores da rho-quinase. WO 04/024717 descreve derivados de amino isoquinolina como inibidores da rho-quinase. WO 04/009555 descreve derivados de 5 isoquinolina substituí- da como inibidores da rho-quinase úteis no tratamento de glaucoma, asma brônquica e doença pulmonar obstrutiva crônica. EP 1034793 descreve o uso de inibidores da rho-quinase para o tratamento de glaucoma.
As Patentes Nos. U.S. 6.503.924, 6.649.625 e 6.673.812 descre- vem o uso de derivados de amida que são inibidores da rho-quinase para o tratamento de glaucoma. As Patentes Nos. U.S. 5.798.380 e 6.110.912 des- crevem um método para tratar glaucoma utilizando inibidores da seri- na/treonina quinase. A Patente N°. U.S. 6.586.425 descreve um método pa- ra tratar glaucoma utilizando inibidores da serina/treonina quinase. A Publi- cação de Pedido de Patente N°. U.S. 2002/0045585 descreve um método para tratar glaucoma utilizando inibidores da serina/treonina quinase.
As seguintes referências descrevem a atividade de análogos de isoquinolina sulfonamida como inibidores da rho-quinase: Y. Sasaki, Cellular Biology Molecular Letters 6:506, 2001; S. Satoh et al., Life Sciences 69:1441-1453, 2001; Y. Sasaki, Pharmacologyand Terapeutics 93:225-232, 2002; C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 18:127-138. O uso de certos compostos isoquinolinasulfonila para o trata- mento de glaucoma foi descrito nas Patentes U.S. 6.271.224 e 6.403.590. Também, WO 04/000318 descreve o uso de monociclos substituídos por amino como moduladores da quinase AKT-I.
Diversas publicações descreveram a síntese de pirazinas. WO 04/084824 descreve a preparação de heterociclos de 6 elementos substituí- dos por biarila para uso como bloqueadores de canal de sódio. WO 04/085409 descreve a preparação de bibliotecas de compostos, inclusive pirazinas, que são capazes de se ligar ao sítio ativo de proteína quinase. Outras publicações que envolvem métodos de síntese de pirazina incluem: Sato et al., Journal of Chemical Research 7:250-1, 1997; Sato et al., Synte- sis 9:931 -4, 1994; Sato, Journal of te Chemical Society 7:885-8, 1994; Sato, Journal of Organic Chemistry 43(2):341-3, 1978; Adachi, J et al., Journal of Organic Chemistry 37(2):221-5, 1972. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a (lndazol-5-il)-pirazinas e (1,3- diidro-indol-2-ona)-pirazinas e derivados descritos aqui, e seu uso para tratar doenças e condições mediadas pela rho-quinase.
Os compostos em questão da Fórmula (T) descritos abaixo po- dem ser usados para reduzir e/ou controlar IOP associada com glaucoma de tensão normal, hipertensão ocular e glaucoma em animais de sangue quen- te, inclusive o homem. Em certas modalidades, quando usados para tratar glaucoma de tensão normal ou hipertensão ocular, os compostos podem ser formulados em composições farmaceuticamente aceitáveis adequados para aplicação tópica no olho.
Outra modalidade da presente invenção contempla uma compo- sição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glaucoma e controle de pressão intra-ocular, que compreende uma quantidade eficaz de um com- posto de acordo com a Fórmula (I).
Outra modalidade da presente invenção compreende um método para controlar a pressão intra-ocular que compreende administrar uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glaucoma e controle de pressão intra-ocular em um ser humano ou outro mamífero, onde a composição compreende uma quantida- de eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).
Ainda outras modalidades da presente invenção compreendem métodos para tratar doenças mediadas pela rho-quinase ou condições me- diadas pela rho-quinase, que compreendem administrar em um ser humano ou outro mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou compostos de acordo com a Fórmula (I).
Conforme usado aqui, o termo "doença mediada pela rho- quinase" ou "condição mediada pela rho-quinase", refere-se a qualquer do- ença ou outra condição deletéria onde a rho-quinase é conhecida por exer- cer uma função. Tais condições incluem, sem caráter limitativo, hipertensão, glaucoma, retinopatia, contração cerebrovascular, hipertensão ocular, glau- coma de tensão normal, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, inflama- ção, angina do peito, distúrbio da circulação periférica, nascimento prematu- ro, osteoporose, câncer, inflamação, doença imune, doença auto-imune.
O breve sumário anterior descreve amplamente as características e vantagens técnicas de certas modalidades da presente invenção. As caracte- rísticas e vantagens técnicas adicionais serão descritas na descrição detalhada da invenção como se segue. Acredita-se que as novas características da in- venção serão melhor entendidas a partir da descrição detalhada da invenção quando consideradas em conjunto com quaisquer exemplos em anexo. Entre- tanto, os exemplos proporcionados aqui são destinados para auxiliar na ilustra- ção da invenção ou ajudar a desenvolver um entendimento da invenção, e não são projetados para serem definições do escopo da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um com- posto da Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde Y é
e onde
independentemente R1, R9 = H, alquila, amino, alquenila, arila;
independentemente R2, R3, R4, R6, R7 = H, alquila, halogênio, amino, hidroxila, ciano, alcóxi;
independentemente R5, R8 = H, alquila, alquila substituída por amina, alquila substituída por hidroxila, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1, arila;
R1 e R2 podem formar um anel de 5 a 7 elementos;
R5 e R6 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; e
R5 e R8 podem formar um anel de 5 a 7 elementos. Deve-se reconhecer que os compostos da Fórmula (I) podem conter um ou mais centros quirais. Essa invenção contempla todos os enan- tiômeros, diastereômeros, e misturas de Fórmulas (I) desses.
Ademais, certas modalidades da presente invenção compreendem sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com a Fórmula (I).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem, porém sem caráter Iimita- tivo, formas solúveis ou dispersíveis de compostos de acordo com a Fórmula (I) que são adequadas para o tratamento de doenças sem efeitos indesejáveis, tais como, reações alérgicas ou toxicidade. Os sais farmaceuticamente aceitá- veis representativos incluem, porém sem caráter limitativo, sais de adição áci- da, tais como, acetato, citrato, benzoato, lactato, ou fosfato e sais de adição básica, tais como, lítio, sódio, potássio ou alumínio.
O termo "arila" como usado aqui refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico que possui um total de cinco a quatorze elementos no anel, onde ao menos um anel no sistema é aromático e onde cada anel no sistema contém 3 a 7 elementos no anel. O termo "arila" pode ser usado de forma intercambiável com o termo "anel arila".
O termo "heterociclo", "heterociclila" ou "heterocíclico" como u- sado aqui refere-se a sistemas de anel não-aromáticos, monocíclicos, bicí- clicos ou tricíclicos que possuem três a quatorze elementos no anel onde um ou mais elementos no anel é um heteroátomo, onde cada anel no sistema contém 3 a 7 elementos no anel.
O termo "heteroarila" refere-se a sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos que possuem três a quatorze elementos no anel onde ao menos um anel no sistema é aromático, ao menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e onde cada anel no sistema contém 3 a 7 elementos no anel.
Nas definições acima, o número total de átomos de carbono em um grupo substituinte é indicado pelo prefixo Cj.j, onde as letras i e j definem o número de átomos de carbono; essa definição inclui cadeia linear, cadeia ramificada e grupos alquila cíclica ou alquila(alquila cíclica).
É importante reconhecer que um substituinte pode estar presen- te tanto de forma única como múltipla quando incorporado na unidade estru- tural indicada. Por exemplo, o halogênio substituinte, que significa flúor, clo- ro, bromo ou iodo, poderia indicar que a unidade à qual esse está ligado po- de ser substituída por um ou mais átomos de halogênio, que podem ser i- guais ou diferentes.
Os seguintes compostos são particularmente preferidos: (S)-N1-[6- (3-metil-1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina; N1-[6-(3-metil- 1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina; (S)-N1-[6-(3-metil-1H- indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-triflúormetil-fenil)-propano-1,2-diamina; N1-[6-(3- metil-1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-triflúormetil-fenil)-propano-1,2-diamina; (S)- N1-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-bromo-fenil)-propano-1,2-diamina; N1-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(4-bromo-fenil)-propano-1,2-diamina; (S)-N1-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(2-triflúormetil-fenil)-propano-1,2- diamina; N1-[6-(3-metil-1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-(2-triflúormetil-fenil)- propano-1,2-diamina; (S)-N1-[6-(1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1,2- diamina; N1-[6-(1H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina; 5-[6- ((S)-2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-(2- amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3- fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-3-fenil- propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-4-metil- pentilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-4-metil-pentila- mino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3-(4-bromo-fenil)- propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-3-(4-bromo-fenil)- propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2-amino-3-(4- triflúormetil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-(2-amino-3- (4-triflúormetil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5-[6-((S)-2- amino-3-(2-triflúormetil-fenil)-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-on 5-[6- (2-amino-3-(2-triflúormetil-fenil)-propilamino)-[pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; 5- [5-amino-6-((S)-2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona; e 5-[5-amino-6-(2-amino-3-fenil-propilamino)-pirazin-2-il]-1,3-diidro-indol-2-ona.
EXEMPLOS DE SÍNTESE
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser prepara- dos utilizando um entre diversos procedimentos sintéticos. Por exemplo, 6- (1H-indazol-5-il)-pirazin-2-ilamina pode ser preparada a partir de um 5- bromo-3-metil-indazol e 6-cloro-pirazin-2-ilamina apropriadamente protegi- dos como descrito no Esquema 1 abaixo. Como usado aqui, "Pg" refere-se a um grupo protetor adequado para garantir que um átomo particular não seja modificado durante a reação química indicada.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 10</formula>
Outros compostos da Fórmula (I) podem ser preparados a partir dos mesmos materiais de partida através do acoplamento de Stille bem co- nhecido na técnica, como mostrado no Esquema 2 abaixo.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 10</formula> <formula>formula see original document page 11</formula>
Certos compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser pre- parados a partir de materiais de partida 9 (mostrados abaixo) e 4 (mostrados acima). O uso do acoplamento Suzuki ou acoplamento de Stille para prepa- rar o composto 12 através do intermediário 11 é bem conhecido na técnica como mostrado no Esquema 3 abaixo.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 11</formula>
Ao utilizar os procedimentos descritos nos Esquemas 1 a 3 aci- ma, Exemplo 1 abaixo, e procedimentos bem conhecidos, um versado na técnica pode preparar os compostos mostrados aqui.
MODOS DE APLICAÇÃO
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser incorpora- dos em vários tipos de Formulações oftálmicas para aplicação. Os compostos da Fórmula (I) podem ser diretamente aplicados no olho (por exemplo: colírios ou pomadas oculares tópicas; dispositivos de liberação lenta, tais como, espon- jas farmacêuticas para aplicação de fármaco implantadas no fundo de saco ou implantadas adjacentes à esclera ou dentro do olho; injeções perioculares, con- juntivais, subtenonianas, intracamerais, intravítreas, ou intracanaliculares) ou sistemicamente (por exemplo: oralmente, injeções intravenosas, subcutâneas ou intramusculares; parenteralmente, aplicação dérmica ou nasal) utilizando técnicas bem conhecidas pelos versados na técnica. Deve ser contemplado, adicionalmente, que os agentes da invenção podem ser formulados no inserto intra-ocular ou dispositivos de implante.
Os compostos das Fórmulas (I) são, de preferência, incorpora- dos em Formulações oftálmicas tópicas com um pH de cerca de 4 a 8 para aplicação no olho. Os compostos podem ser combinados com conservantes oftalmologicamente aceitáveis, tensoativos, intensificadores de viscosidade, intensificadores de penetração, tampões, cloreto de sódio, e água para for- mar uma suspensão ou solução oftálmica aquosa, estéril. As formulações da solução oftálmica podem ser preparadas ao dissolver um composto em um tampão aquoso isotônico fisiologicamente aceitável. Ademais, a solução of- tálmica pode incluir um tensoativo oftalmologicamente aceitável para ajudar a dissolver o composto. Ademais, a solução oftálmica pode conter um agen- te para aumentar a viscosidade, tal como, hidroximetilcelulose, hidroxietilce- lulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, ou simila- res, para aprimorar a retenção da Formulação no saco conjuntival. Os agen- tes gelificantes também podem ser usados, inclusive, porém sem caráter límitativo, goma gelana e xantana. Para preparar formulações de pomada oftálmica estéril, o ingrediente ativo é combinado com um conservante em um veículo apropriado, tal como, óleo mineral, Ianolina líquida, ou petrolato branco. As formulações de gel oftálmico estéril podem ser preparadas ao suspender o composto em uma base hidrofílica preparada a partir da combi- nação de, por exemplo, carbopol-974, ou similar, de acordo com as formula- ções publicadas para preparações oftálmicas análogas; conservantes e a- gentes de tonicidade podem ser incorporados.
Os compostos nas modalidades preferidas estão contidos em uma composição em quantidades suficientes para reduzir a IOP em pacien- tes que experimentam IOP elevada e/ou manter níveis de IOP normal em pacientes com glaucoma. Tais quantidades são referidas aqui como "uma quantidade eficaz para controlar IOP", ou de forma mais simples "uma quan- tidade eficaz". Os compostos estarão normalmente contidos nessas formula- ções em uma quantidade de 0,01 a 5 por cento por peso/volume ("% p/v"), porém de preferência, em uma quantidade de 0,25 a 2 % p/v. Desta manei- ra, para apresentação tópica 1 a 2 gotas dessas formulações poderiam ser aplicadas à superfície do olho 1 a 4 vezes ao dia, de acordo com o critério de um clínico especializado.
Os compostos da Fórmula (I) também podem ser usados em combinação com outros agentes de tratamento de glaucoma, tais como, po- rém sem caráter limitativo, β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, ini- bidores da anidrase carbônica, a2 agonistas, mióticos e neuroprotetores.
DETERMINAÇÃO DE ATIVIDADE BIOLÓGICA
A capacidade de certos compostos da Fórmula (I) inibir a rho- quinase é avaliada por meio de análises in vitro. A Rho-quinase recombinan- te humana (ROKα/ROCK-II, (aa 11-552), ativo humano, catálogo n°14-451, Upstate Biotechnology Co., Lake Placid, NY), coquetel de MgCI2/ATP e substrato enzimático (Upstate) são usados.
As análises de polarização de fluorescência são realizadas utili- zando um Biomek 2000 Robotic Workstation (Beckman Instruments, Palo Alto, CA) em um formato de placa de 96 poços. As análises são realizadas utilizando o kit IMAP ROCK II (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) como se segue. As concentrações de substrato e ATP usadas são 200nM e 100 μΜ, respectivamente, enquanto a concentração enzimática é 3,96 x 10"3 unida- des por poço. As diluições de substrato, enzima e ATP são feitas com o tampão de reação proporcionado pelo fornecedor. Os compostos de teste são diluídos em 10:10 DMSO-etanol (vol/vol). Para as análises reais, os vá- rios componentes são adicionados em placas de 96 poços, pretas de fundo transparente (Costar, Corning, NY) em um volume final de 20 μΙ por poço. Após a reação enzimática (60 min a 23°C), 60 μΙ da solução de ligação (kit IMAP, proporcionado pelo fornecedor) são adicionados por poço e incuba- dos durante um adicional de 30 minutos no escuro a 23°C. A polarização de fluorescência das misturas de reação é, então, medida no instrumento A- nalyst™ HT (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Os dados gerados são, então, analisados utilizando um progra- ma de computador de ajuste sigmoidal, não-linear, iterativo adquirido junto à IDBS (Emeryville, CA) e como anteriormente descrito (Sharif et al., J. Phar- macol. Exp. Ther. 286:1094-1102, 1998; Sharif et al., J. Pharmacol. Expt. Ther. 293:321-328, 2000; Sharif et al., J. Ocular Pharmacol. Ther. 18:141- 162, 2002a; Sharif et al., J. Pharmac. Pharmacol. 54:539-547, 2002b) para gerar as constantes de inibição para os compostos de teste.
Os seguintes compostos de acordo com a Fórmula (I) foram anali- sados utilizando o protocolo acima para determinar suas constantes IC50.
<formula>formula see original document page 14</formula>
A Tabela 1 apresenta os resultados da análise dos compostos acima, indicando que esses compostos são biologicamente ativos e inibem a atividade da rho-quinase.
Tabela 1: Dados de Ligação da Rho-quinase II
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EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são proporcionados para ilustrar certas modalidades da invenção, porém não devem ser interpretados como limita- dores das reivindicações.
EXEMPLO 1: Preparação de diidrocloreto de (S)-N1-[6-(3-Metil-1H-indazol-5- il)-pirazin-2-il]-3-fenil-propano-1,2-diamina Preparação 1: Preparação de 5-Bromo-3-metil-1H-indazol Etapa A: 1-(5-Bromo-2-flúor-fenil)-etanona A uma solução agitada a 0°C de 5-bromo-2 flúor-benzaldeído (5,00 g, 24,6 mmol) em éter anidroso (100 mL) sob gás nitrogênio foi adicio- nado através de uma seringa MeMgBr (3M de solução em éter, 10 mL, 30 mmol) durante 3 min. A mistura foi despejada em uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para obter um óleo viscoso. O óleo foi misturado com acetona (100 mL) e tratado com reagente de Jones (1,1 M1 40 mL, 1,79 mmol). A mistura foi agi- tada durante a noite, a acetona foi evaporada e o resíduo foi extraído com acetato de etila (60 mL χ 2). Os extratos foram lavados com água (50 mL) e, então, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). A evaporação forneceu a cetona como um óleo (4,63 g, 87%) que foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
Etapa B: 5-Bromo-3-metil-1 H-indazol
Uma mistura da cetona (0,64 g, 2,95 mmols) da etapa A em etileno glicol (5 mL) foi colocada em um frasco lacrado e aquecida a 165°C durante a noite (cerca de 15 h). A mistura foi misturada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x2). Os extratos combinados foram secos, filtrados e evaporados para obter um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia (sílica- gel, hexano/acetato de etila 3:1) para obter o composto do título (0,25 g, 43%) como um sólido amarelo. LC/MS (+APCI) 211, 213 m/z.
Preparação 2: Preparação de éster terc-butílico do ácido ((S)-2-Amino-1- benzil-1 -benzil-etil) carbâmico
Etapa A: éster terc-butilílico do ácido ((S)-2-Azido-1-benzil-1-benzil-etil) car- bâmico
A uma solução agitada a O0C de éster terc-butílico éster do ácido (S)-1 -benzil-2-hidróxi-etil) carbâmico (5,00 g, 19,9 mmols), trietilamina (6,03 g, 59,7 mmols) em TH anidroso sob nitrogênio foi adicionado anidrido meta- nossulfônico (4,50 g, 25,9 mmols). Após 20 minutos o banho de gelo foi re- movido e a reação foi permitida para proceder durante cerca de 10 minutos. Os voláteis foram evaporados e ao resíduo adicionou-se azida de sódio (6,47 g, 99,5 mmols) e DMSO anidroso (50 mL). A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite, resfriada, misturada com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL χ 2). A evaporação dos extratos forneceu um resíduo que foi purificado por cromatografia (sílica-gel, 0% a 25% de acetato de etila/hexano) para obter o composto do título (3,56 g, 65%) que foi purifi- cado por LC/MS(+APCI) m/z 177 (M+H-BOC).
Etapa B: éster terc-butílico do ácido ((S)-2-Amino-1-benzil-1-benzil-etil) car- bâmico
Uma mistura da azida da etapa A (3,56 g, 12,9 mmols) em me- tanol (100 mL) foi adicionada a Pd/C (10%, 0,27 g), desgaseificada, coloca- da sob gás hidrogênio e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter um óleo (3,17 g, 98%). LCMS (+APCI) m/z 251 (M+H).
PREPARAÇÃO DO EXEMPLO
Etapa A: 1-Benziloximetil-5-bromo-3-metil-indazol (4)
A uma solução agitada a 0°C de 5-bromo-3-metil-indazol (da Preparação 1, 1,00 g, 4,33 mmols) em DMF anidroso (30 mL) sob nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,21 g, 5,19 mmols). Após 30 min, éterclorometil benzila (60%, 1,47 g, 5,63 mmols) foi adicionado através da seringa em cerca de 1 min. A agitação continuou durante 1 h. A mistura foi despejada em água gelada (100 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secos, filtrados e concentrados para obter um óleo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (hexa- no/acetato de etila 10:1) para obter o composto do título (0,72 g, 50 %) que foi purificado por NMR.
Etapa B: ácido borônico de 1-Benziloximetil-3-metil-5-indazol (5)
A uma solução agitada a -78°C do composto da etapa A (0,72 g, 2,18 mmols) em tolueno anidroso/TF (5 mL/3mL) sob nitrogênio foi adiciona- do lentamente borato de triisopropila (0,53 g, 2,83 mmols) e, então, lítio de butila (2,5 M em hexanos, 1,22 mL, 3,05 mmols) durante cerca de 10 min. Após 10 min o banho de gelo seco foi removido e agitação continuou duran- te 20 min. A mistura foi resfriada a -78°C e foram adicionados borato de trii- sopropila (0,32 g, 1,71 mmol) e lítio de butila (2,5 M em hexanos, 0,85 mL, 2,14 mmols). O banho de gelo seco foi removido e a mistura foi permitida para ser aquecida em temperatura ambiente e foi agitada durante um adi- cional de 20 min antes do arrefecimento com uma solução saturada de bi- carbonato de sódio (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL χ 2). Os extratos foram secos e contraídos para obter um sólido, O sólido foi triturado com acetato de etila/hexano (1:1) e seco para obter o composto do título (0,47 g, 81%).
Etapa C: éster terc-butílico do ácido de [(S)-1-Benzil-2-(6-cloro-pirazin-2- ilamino)-etil] carbâmico
Uma solução de 2,6-dicloropirazina (3,00 g, 20,1 mmols), da Preparação 2 (3,18 g, 12,7 mmols) e diisopropiletilamina (1,80 g, 14,0 mmols) em TF ànidroso (50 mL) foi aquecida em refluxo durante 2 h. Diiso- propiletilamina (1,11 g, 8,6 mmols) foi adicionada e o refluxo continuou du- rante um adicional de 3 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi ex- traído com acetato de etila (60 mL χ 2). A cromatografia em sílica que é eluí- da com 20% a 80% de gradiente de acetato de etila/hexano forneceu o composto do título (1,38 g, 30%). LCMS (+APCI) m/z 251 (M+H).
Etapa D: éster terc-butílico do ácido {1-benzil-2-[6-(1-benziloximetil-3-metil- 1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-ilamino]-etil} carbâmico
Uma mistura do composto da etapa C (0,42 g, 1,17 mmol), o ácido borônico 5 da etapa B (0,47 g, 0,58 mmol), e o carbonato de potássio (0,16 g, 1,17 mmol) em DMF/água (5 mL/ 2mL) foram desgaseificados, colo- cados sob nitrogênio e adicionados a PdC12(dppf) (29 mg, 0,035 mmol). A mistura foi aquecida a 75°C durante 11 h sob nitrogênio, e então, resfriada e extraída com acetato de etila (50 mL χ 2). Cromatografia em sílica que é elu- ída com 20% a 70% de gradiente de acetato de etila/hexano obteve o com- posto do título (0,54 g, 81 %). LCMS (+APCI) m/z 579 (M+H).
Etapa E: diidrocloreto de (S)-NI-[6-(3-Metil-1 H-indazol-5-il)-pirazin-2-il]-3- fenil-propano-1,2-diamina
O composto da etapa D (0,53 g, 0,92 mmol) foi misturado com álcool etílico (8 mL) e 2N de HCI (8 mL) e aquecido a 90°C durante 2 h, 50°C durante a noite. A mistura foi evaporada até secar e purificada por HPLC de fase reversa eluída com um gradiente de 10% a 60% de acetonitrila/água com 0,1% de TFA. As frações desejadas foram evaporadas até secar e tra- tadas com 2N de HCI/etanol para obter o sal HCI. O sal foi seco em alto vá- cuo a 78°C durante a noite para obter o composto do título (0,18 g, 45%). LCMS (+APCI) 359 (M+H).
EXEMPLO 2
Ingredientes Concentração (% p/v) Composto da Fórmula (I) 0,01-2% Hidroxipropil metilcelulose 0,5% Fosfato de sódio dibásico (anidroso) 0,2% Cloreto de sódio 0,5% EDTA dissódico (edetato dissódico) 0,01% Polisorbato 80 0,05% Cloreto de benzalcônio 0,01% Hidróxido de sódio/Ácido hidroclórico Ajustar o pH para 7,3-7,4 Água purificada q.s. a 100%
EXEMPLO 3 Ingredientes Concentração (% p/v) Composto da Fórmula (I) 0,01-2% Metil celulose 4,0% Fosfato de sódio dibásico (anidroso) 0,2% Cloreto de sódio 0,5% EDTA dissódico (edetato dissódico) 0,01% Polisorbato 80 0,05% Cloreto de benzalcônio 0,01% Hidróxido de sódio/Ácido hidroclórico Ajustar o pH para 7,3-7,4 Água purificada q.s. a 100% EXEMPLO 4
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EXEMPLO 5
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A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhe. Entretanto, o escopo da presente invenção não é destinado a ser limitado as modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, composição de matéria, compostos, meios, métodos, e/ou etapas descritos no relatório descritivo. Várias modificações, substituições e variações podem ser feitas no material descrito sem que se desvie do espírito e/ou caracterís- ticas essenciais da presente invenção. Conseqüentemente, um versado na técnica irá avaliar facilmente a partir da descrição que modificações, substi- tuições e/ou variações que realizam a mesma função ou atingem substanci- almente o mesmo resulto como as modalidades descritas aqui podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades relacionadas da presente inven- ção. Desta maneira, as seguintes reivindicações são destinadas para abran- ger dentro de seu escopo modificações, substituições e variações nos pro- cessos, fabricações, composições de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas descritos aqui.
Claims (16)
1. Composição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glau- coma e controle de pressão intra-ocular, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fór- mula (I): <formula>formula see original document page 21</formula> em que Y é <formula>formula see original document page 21</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e em que independentemente, R1, R9 = H, alquila, amino, alquenila, alcó- xi, arila; independentemente, R2, R3, R4, R6, R7 = H, alquila, halogênio, amino, hidroxila, ciano, alcóxi; independentemente, R5, R8 = H, alquila, alquila substituída por amina, alquila substituída por hidroxila, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1, arila; R1 e R2 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R6 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; e R5 e R8 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um composto selecionado do grupo que consiste em: conservantes oftalmologicamente aceitáveis, tensoa- tivos, intensificadores de viscosidade, intensificadores de penetração, agen- tes gelificantes, bases hidrofóbicas, veículos, tampões, cloreto de sódio e água.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende, adicionalmente, um agente de tratamento de glaucoma além de um composto de Fórmula (I).
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o agente de tratamento de glaucoma é selecionado do gru- po que consiste em: β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inibidores da anidrase carbônica, 022 agonistas, mióticos, neuroprotetores e combina- ções desses.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende de cerca 0,01 por cento por peso/volume a cerca de 5 por cento por peso/volume do dito composto.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende de cerca 0,25 por cento por peso/volume a cerca de 2 por cento por peso/volume do dito composto.
7. Método para controlar a pressão intra-ocular, caracterizado pelo fato de que compreende: aplicar uma quantidade terapeuticamente efi- caz de uma composição farmacêutica oftálmica útil no tratamento de glau- coma e controle de pressão intra-ocular no olho afetado de um ser humano ou outro mamífero, sendo que a composição compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 22</formula> em que Y e <formula>formula see original document page 22</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e em que independentemente, R1, R9 = H, alquila, amino, alquenila, alcó- xi, arila; independentemente, R2, R3, R4, R6, R7 = H1 alquila, halogênio, amino, hidroxila, ciano, alcóxi; independentemente, R5, R8 = H, alquila, alquila substituída por amina, alquila substituída por hidroxila, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1, arila; R1 e R2 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R6 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R8 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita aplicação compreende aplicar 1 a 2 gotas de uma compo- sição que compreende de cerca de 0,01 por cento por peso/volume a cerca de 5 por cento por peso/volume de um composto de acordo com a Fórmula (I) 1 a 4 vezes ao dia.
9. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende, adicionalmente, um agente de tratamento de glaucoma além de um composto da Fórmula (I).
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente de tratamento de glaucoma é selecionado a partir do grupo que consiste em: β-bloqueadores, análogo de prostaglandina, inibido- res da anidrase carbônica, a2 agonistas, mióticos e neuroprotetores e com- binações desses.
11. Método para tratar doenças mediadas pela rho-quinase ou condições mediadas pela rho-quinase, caracterizado pelo fato de que com- preende administrar em um ser humano ou outro mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 23</formula> em que Y é <formula>formula see original document page 24</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e em que independentemente, R1, R9 = H, alquila, amino, alquenila, alcóxi, arila; independentemente, R2, R3, R4, R6, R7 = H, alquila, halogênio, amino, hidroxila, ciano, alcóxi; independentemente, R5, R8 = H, alquila, alquila substituída por amina, alquila substituída por hidroxila, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1, arila; R1 e R2 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R6 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R8 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pe- lo fato de que a dita administração compreende aplicar 1 a 2 gotas de uma composição que compreende de cerca de 0,01 por cento por peso/volume a cerca de 5 por cento por peso/volume do composto de acordo com a Fórmu- la (I) 1 a 4 vezes ao dia.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pe- lo fato de que a dita composição compreende, adicionalmente, um agente de tratamento de glaucoma além de um composto da Fórmula (I).
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pe- lo fato de que o agente de tratamento de glaucoma é selecionado do grupo que consiste em: β-bloqueadores, análogos de prostaglandina, inibidores da anidrase carbônica, ü2 agonistas, mióticos e neuroprotetores e combinações desses.
15. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (I): <formula>formula see original document page 25</formula> em que Y é <formula>formula see original document page 25</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e em que independentemente, R1, R9 = H, alquila, amino, alquenila, alcó- xi, arila; independentemente, R2, R3, R4, R6, R7 = H, alquila, halogênio, amino, hidroxila, dano, alcóxi; independentemente, R5, R8 = H, alquila, alquila substituída por amina, alquila substituída por hidroxila, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1, arila; R1 e R2 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R6 podem formar um anel de 5 a 7 elementos; R5 e R8 podem formar um anel de 5 a 7 elementos.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica oftálmica para controlar a pressão intra-ocular e para tratar doenças mediadas pela rho-quinase ou condições mediadas pela rho-quinase, em um ser humano ou outro ma- mífero.
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