TWI587859B - 用於預防及／或治療溶素體儲積症之新穎組成物 - Google Patents

用於預防及／或治療溶素體儲積症之新穎組成物 Download PDF

Info

Publication number
TWI587859B
TWI587859B TW104134223A TW104134223A TWI587859B TW I587859 B TWI587859 B TW I587859B TW 104134223 A TW104134223 A TW 104134223A TW 104134223 A TW104134223 A TW 104134223A TW I587859 B TWI587859 B TW I587859B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
substituted
diol
alkyl
compound
piperidine
Prior art date
Application number
TW104134223A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201603811A (zh
Inventor
柏伊德羅伯特
李蓋瑞
瑞辛斯基菲利普
Original Assignee
阿米庫斯醫療股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 阿米庫斯醫療股份有限公司 filed Critical 阿米庫斯醫療股份有限公司
Publication of TW201603811A publication Critical patent/TW201603811A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI587859B publication Critical patent/TWI587859B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

用於預防及/或治療溶素體儲積症之新穎組成物 【相關申請的交叉引用】
本申請要求於2009年10月19日提交的美國臨時申請號61/252,806的權益，其內容藉由引用結合在此。
本發明提供了新穎的化合物(稱為藥物分子伴侶)連同使用它們用於預防和/或治療溶酶體貯積失調的方法。具體地講，本發明提供了用於預防和/或治療高雪氏症的方法。
溶酶體貯積失調係由一種導致物質在細胞溶酶體之內積聚的溶酶體功能缺陷引起的。這種缺陷通常是一對於脂類、糖原、糖蛋白、或黏多糖類的代謝所需的單個酶缺乏的結果。雪氏症，最常見的溶酶體貯積失調，其特徵在於糖脂葡糖腦苷脂(也稱為葡糖神經醯胺)的積聚。雪氏症的症狀包括脾臟和肝臟增大、肝臟機能失常、可能疼痛的 骨骼疾病以及骨損害、嚴重的神經併發症、淋巴結以及(偶爾地)鄰近關節的腫脹、腹部膨脹、皮膚呈褐色的色澤、貧血、低血小板以及鞏膜上黃色脂肪沉積。此外，患有雪氏症的人還可能對感染更加敏感。
對於預防和/或治療溶酶體貯積失調的方法存在一種需要，該等方法給患者提供了更高的生命質量並且達到了更好的臨床結果。具體地講，對於預防和/或治療雪氏症的方法存在一種需要，該等方法給患者提供了更高的生命質量並且達到了更好的臨床結果。
本發明提供了新穎的化合物連同組合物以及使用它們在有危險發展或被診斷為處於溶酶體貯積失調症發展之風險中或被診斷為患有溶酶體貯積失調症的患者體內預防和/或治療一種溶酶體貯積失調症之醫藥組合物，該醫藥組合物包括向對其有需要的患者給予一有效量的一種在此描述的化合物。
在一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在處於溶酶體貯積失調症發展之風險中或被診斷為患有溶酶體貯積失調症的患者體內預防和/或治療一溶酶體貯積失調症之醫藥組合 物，該醫藥組合物包括向對其有需要的患者給予一有效量的一由化學式I所定義的化合物： 其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或C1-8烷基；R4係鹵素、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳基、經取代的芳基、烷基環烷基或經取代的烷基環烷基；R3和R4可以與它們所連接的碳聯合以形成一環烷基環，該環烷基環可以是任意取代的，優選經鹵素並且更優選地經一或多個氟原子取代；R6係氫、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、烷芳基、或經取代的烷芳基；Z係任意的，當存在時，Z係-(CH2)1-8-、-C(=O)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)2-、-C(=S)NH-、-S(=O)2-CH3、C(=O)-NH-、 -S(=O)2-NR9R10、-C(=O)C1-8烷基或-C(=O)CH(NH2)CH3；R9係氫、C1-8烷基或經取代的C1-8烷基；R10係氫、C1-8烷基或經取代的C1-8烷基；R5係氫、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳基、經取代的芳基、C1-8烯基、經取代的C1-8烯基、芳烷基、經取代的芳烷基、烷芳基、經取代的烷芳基、胺基芳烷基或經取代的胺基芳烷基；R7係-OH或鹵素；並且R8係氫、鹵素或C1-8烷基，唯當R4係一鹵素，Z不存在，R7係-OH，R5、R6和R8係氫時，R2和R3不能兩者都是氫。
熟習該項技術者應理解到，所述化學式I、II、以及III中的R2、R3以及R4並非被選擇為以致產生一不穩定的分子。
在另一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在處於溶酶體貯積失調症發展之風險中或被診斷為患有溶酶體貯積失調症的患者體內預防和/或治療一溶酶體貯積失調症之醫藥組合物，該症之醫藥組合物包括向對其有需要的患者給予一有效量的一由化學式II所定義的化合物： 其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或-CH3；R4係鹵素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、環己基甲基，其中當R4係一鹵素時，R2和R3兩者都不是氫；R3和R4可以與它們所連接的碳聯合以形成一環烷基環，該環烷基環可以任意經一或多個鹵素原子取代；R6係氫、苯基烷基或經取代的苯基烷基；Z係任意的，當存在時，Z係-(CH2)-、-C(=O)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)2-、-S(=O)2-CH3、C(=O)-NH-、-S(=O)2NR9R10、-C(=S)-NH-或-C(=O)2-CH3，R9係氫或CH3；R10係氫或CH3；R5係氫或胺基苯基烷基； R7係-OH或鹵素；並且R8係氫、鹵素或-CH3；唯當R4係鹵素，Z不存，R7係-OH，R5、R6和R8係氫時，R2和R3不能兩者都是氫。
在又另一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在處於溶酶體貯積失調症發展之風險中或被診斷為患有溶酶體貯積失調症的患者體內預防和/或治療一溶酶體貯積失調症之醫藥組合物，該醫藥組合物包括向對其有需要的患者給予一有效量的一由化學式III所定義的化合物： 其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或-CH3；R4係鹵素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、環己基甲基，其中當R4係一鹵素時，R2和R3兩者都不是氫；R3和R4可以與它們所連接的碳聯合以形成一環烷基環，該環烷基環可以任意經一或多個鹵素原子取代； R7係-OH或鹵素；並且R8係氫、鹵素或-CH3；唯當R4係一鹵素，R7係-OH並且R6和R8係氫時，R2和R3不能兩者都是氫。
在仍另一方面，在此提供了一化合物連同組合物以及使用它們在處於溶酶體貯積失調症發展之風險中或被診斷為患有溶酶體貯積失調症的患者體內預防和/或治療一溶酶體貯積失調症之醫藥組合物，該方法包括向對其有需要的患者給予一有效量的選自以下的一化合物：
或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或它們的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-(二氟 甲基)哌啶-3,4-二醇，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該化合物係(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係與至少一種糖脂的積聚相關。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係與至少一種糖鞘脂的積聚相關。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係與葡糖腦苷脂的積聚相關。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係與葡糖腦苷脂酶的缺乏相關。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係與葡糖腦苷脂酶的突變相關。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調症係尼曼-皮克病。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調症係雪氏症。在一實施方式中，該方法進一步包括給予一有效量的至少一種其他的治療劑。在一實施方式中，該方法包括的至少一種其他的治療劑係伊米苷酶或1,5-(丁基亞胺基)-1,5-雙脫氧-D-葡萄糖醇。
本發明還提供了用於在有危險發展或被診斷為具有雪氏症的患者體內預防和/或治療雪氏症的方法，該方法包括向對其有需要的患者給予 一有效量的一組合物，該組合物包括一具有化學式I的化合物，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該方法包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或它們的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該方法包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該方法包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。在一實施方式中，該方法包括給予化合物(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇，或它的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體。
在一實施方式中，該方法進一步包括給予一有效量的至少一種其他的治療劑。在一實施方式中，至少一種其他的治療劑係伊米苷酶或1,5-(丁基亞胺基)-1,5-雙脫氧-D-葡萄糖醇。
本發明還提供了組套，包括：‧一容器，具有一有效量的本發明的任意化合物，單獨地或組合地；以及 ‧用於使用它以預防和/或治療一溶酶體貯積失調的說明書。
在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係雪氏症。
本發明還提供了使用5-(氟甲基)哌啶-3,4二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它們的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或兩種或更多種它們的任意組合用於增強葡糖腦苷脂酶在一離體細胞中的活性的方法。
此外，本發明提供了用於診斷易於治療的患者的方法，包括將來自有危險發展或被診斷為具有一溶酶體貯積失調的一名患者的一離體細胞與一治療劑進行接觸，該治療劑係5-(氟甲基)哌啶-3,4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3,4-二醇、或它們的一藥學上可接受的鹽、溶劑化物、或藥物前體、或兩種或更多種它們的任意組合，並且測定一細胞溶解物以用於溶酶體葡糖腦苷脂酶活性，其中溶酶體葡糖腦苷脂酶活性的增加(相對於沒有用該治療劑處理的另一細胞)表明該患者應是易於治療的。在一實施方式中，該溶酶體貯積失調係雪氏症。
如在此所使用的，下列術語應該具有以下所闡明的定義。
如在此所使用的，術語“治療”係指改善與所引用的疾病相關的一或多種症狀。
如在此所使用的，術語“預防”係指減輕所引用的疾病的一種症狀。
如在此所使用的，短語“一有效量”係指對於預防和/或治療有危險發展或被診斷為具有所引用的疾病的患者有效的、並且因此產生所希望的治療效果的一個量。
如在此所使用的，術語“患者”係指一哺乳動物(例如一個人)。
如在此所使用的，短語“溶酶體貯積失調”係指一組起因於導致一基質在溶酶體中積聚的異常代謝的疾病中的任意一種。表1包括示例性的溶酶體貯積失調和它們的相關的缺陷酶的一非限制性列表。
最常見的溶酶體貯積失調，雪氏症，其特徵在於糖脂葡糖腦苷脂(也稱為葡糖神經醯胺)的積聚。對於雪氏症描述了三種表現型，該等表現型係由神經累及(neurologic involvement)在童年期不存在(類型1)或存在(類型2)或在青春期存在(類型3)來表示的。例如，參見Grabowski,Gaucher’s disease.Adv Hum Genet 1993；21：377-441。
這三種類型的雪氏症係以一常染色體隱性方式來遺傳的。對於受侵襲的一名孩子，父母兩者必須是攜帶者。如果父母兩者都是攜帶者，每次妊娠有四分之一(或25%)的可能性侵襲孩子。對於可能是突變的攜帶者的家庭，建議進行遺傳諮詢和遺傳測試。每一種類型關聯特定的突變。總共存在大約80種已知的導致雪氏症的突變(參見，例如，McKusick,V.A.：Mendelian Inheritance in Man.A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.Baltimore：Johns Hopkins University Press,1998(12th edition))。
類型1雪氏症係泛種族的(panethnic)，但是在德系猶太人(Ashkenazi Jewish)血統人群中尤其普遍，攜帶者比例係17個德系猶太人中有一人。在德系猶太人中葡糖腦苷脂酶基因上的最常發生的突變係N370S和84GG突變，在總體上健康的德系猶太人群中，比例係：對於N370S，17.5人中有1人，以及對於84GG，400人中有1人，並且分別與輕微的和嚴重的雪氏症相關。84GG突變幾乎唯一地發生在德系猶太人中。在患有雪氏症的德系猶太人血統患者中鑒定的其他罕見的葡糖腦苷脂酶基因變異體包括：L444P、IVS2+1G→A、V394L、以及R496H。與德系猶太人中的類型1雪氏症的表像相比，在日本人患者中的類型1雪氏症係傾向於嚴重的並且進行性的(參見Ida et al.,Type 1 Gaucher Disease Patients：Phenotypic Expression and Natural History in Japanese Patients,Blood Cells,Molecules and Diseases,1984,24(5)：73-81)。此外，類型3雪氏症(與葡糖腦 苷脂酶基因變異體L444P的一或兩個複製相關)在來自Norrbotten地區的瑞典患者中是普遍的。
雪氏症的決定性診斷係由遺傳測試來作出的。由於存在眾多不同的突變，葡糖腦苷脂酶基因的序列測定對於確定診斷有時是必要的。出生之前的診斷係可用的，並且當存在一已知的遺傳危險因素時是有用的。然而，雪氏症的診斷還可以由生物化學異常情況(如高的鹼性磷酸酶、血管緊張素轉化酶(ACE)以及免疫球蛋白水平)或由細胞分析(顯示“皺紙”細胞質以及充滿糖脂的巨噬細胞)來暗示。值得注意地，尼曼-皮克病的相似之處係，其特徵在於除了葡糖腦苷脂外還有GM2-神經節苷脂和GM1-神經節苷脂的積聚(Vanier et al.,Brain Pathology.1998；8：163-74)。
雪氏症的症狀包括以下各項：
‧無痛性肝大和脾大(脾臟的大小可以是1500-3000ml，相對于正常大小50-200ml)
‧脾功能亢進：血細胞的快速且過早的破壞，導致貧血、中性白細胞減少以及血小板減少(感染和出血的危險性增加)
‧硬化，雖然罕見
‧神經學症狀僅僅發生在一些類型的雪氏症中(參見以下)：
o類型II：嚴重的驚厥、張力過強、精神發育遲緩、呼吸暫停。
o類型III：肌肉顫搐，稱為肌陣攣、驚厥、癡呆、眼肌失用。
‧骨質疏鬆症：由於積聚的葡糖神經醯胺，75%發展可見的骨異常。遠端股骨的畸形，通常描述為一錐形瓶(Erlenmeyer flask)的形狀。
‧黃棕色的皮膚色素沉著
化合物
以下提供了本發明的新穎化合物：
化學過程
可以根據一或多種以下方案來製作本發明的組合物。
工藝方案1：
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇鹽酸鹽(2)。將1(20.0g，55.0mmol)在MeOH(500mL)中的溶液與Pd(OH)2(4-6g)以及甲酸銨(14g，220mmol)合併，並且將混合物在50℃-55℃下加熱。經下一個8小時加入額外量(3x100.0mmol)的甲酸銨。在最終的加入之後，將反應混合物進一步攪拌並且在50℃-55℃下加熱額外的16小時。藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將粗產物溶解在丙酮(150mL)中、進行過濾，並且加入在2-PrOH中的HCl。進行引晶並且然後在一冰浴中冷卻之後，將產物收集，為一白 色結晶固體(11.0g，71%)。1H NMR(DMSO-d6)9.45(s,2H),4.80(t,1H,ex),3.85(m,1H),3.0-3.75(m,11H),2.8(q,2H),1.95(m,1H),1.2(2,6H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇(3)。向2(14.85g，50.0mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入K2CO3(17.25g，125mmol)，並且將混合物在40℃下攪拌大約4小時。在這時，一次性加入BnCl(5.7mL，50.0mmol)並且將反應在40℃下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物懸浮在水(600mL)中，並且加入HCl以溶解殘餘物。將溶液用Et2O洗滌並且然後用Na2CO3進行鹼化。將溶液用EtOAc(2x)萃取，並且將合併的萃取物用水然後是鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。將溶液過濾並且將濾液在真空中蒸發以給出標題化合物(17.2g，>95%)，為一無色至非常淺黃色的黏性油，將其使用而未經進一步純化。1H NMR(CDCl3)7.3(m,5H),3.6-3.8(m,2H),3.5(s,3H),3.4(t,1H),3.26(s,3H),3.268(s,3H),2.9(m,2H), 2.2(br s,1H),2.05(m,1H),1.85(t,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)羧醛(通用步驟A)(4)。向在CH2Cl2(150mL)中的冷卻到-78℃的DMSO(7.3g,96.9mmol)溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的草醯氯(6.1mL，72.8mmol)溶液。在加入完成後，將反應混合物攪拌額外30分鐘，在這時逐滴加入在CH2Cl2中的3(17.0g，48.4mmol)的溶液。在加入完成後，將反應在-78℃下攪拌1小時並且然後逐滴加入二異丙基乙胺(34.4mL，193mmol)。在這次加入完成後，當加入飽和NaHCO3時，將冷卻浴去除並且允許反應混合物加溫到0℃。將混合物用一些額外的CH2Cl2稀釋並且然後將有機層分離並且經MgSO4乾燥。在過濾後，將溶劑在真空中蒸發並且將粗產物藉由矽膠層析法(Hex/EtOAc)進行純化以給出標題化合物(12.7g，75%)，為一黏性油。1H NMR(CDCl3)9.73(s,1H),7.2(m,5H),3.75(m,2H),3.5(q,2H),3.2(2s,6H),2.7-3.0(m,3H),2.05(m,2H),1.25(2s,6H)。
((2S,3S,4aR,8S,8aR)-6-苄基-8,8-二氟甲基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(通用步驟B)(5)。向在CH2Cl2(50mL)中的冷卻到-15℃的DAST(1.4mL，10.3mmol)溶液中逐滴加入4(2.4g，6.9mmol)的溶液。10分鐘後，將冰浴去除並且將反應在室溫下攪拌過夜。在這時，將反應混合物在一冰浴中再次冷卻並且藉由加入飽和NaHCO3(開始時逐滴加入，由於這確實產生了輕微的放熱)將反應驟冷。將有機層分離並且經Na2SO4乾燥、進行過濾並且將溶劑在真空中蒸發以給出一黃色的油。藉由在矽膠(Hex/EtOAc)上進行層析純化殘餘物以給出標題化合物(1.6g，62%)，為一無色油。1H NMR(CDCl3)7.2(m,5H),6.0(dt,1H),3.75(m,1H),3.55(m,3H),3.2(2s,6H),2.95(m,1H),2.85(m,1H),2.3(m,2H),1.5(br s,1H),1.2(2s,6H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(通用步驟C)(6)。將化合物5(1.6g，4.3mmol)在EtOH/H2O/HCl(40mL/40mL/5mL)的混合物中在回流下加熱並且將該反應藉由HPLC進行監控直到不再檢測到起始材料。將溶劑在真空中蒸發並且然後用EtOH共 蒸發兩次。將殘餘物溶解在MeOH中並且經Pd(OH)2氫化。當完成後，藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物從EtOH(50mL)再結晶以給出標題化合物(0.55g，66%)，為一白色固體(mp 168℃-170℃)。1H NMR(D2O)6.15(dt,1H),4.3-4.8(m,2H),3.0(t,1H),2.85(t,1H),2.3(m,1H)。
(R)和(S)-1-((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基 -2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)乙醇 通用步驟D(15/16)。向在乾THF(100mL)中的4(7.0g，20.0mmol)的溶液中加入MeMgBr(20.0mL，1.4M在3：1 THF/甲苯中)，並且將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NH4Cl驟冷，並且將混合物用EtOAc(2x)進行萃取。將合併的萃取物用鹽水洗滌、經Na2SO4乾燥，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析法(己烷/2-PrOH)進行純化以給出主要異構體(15)(1.6g，24.6%)。1H NMR(CDCl3).7.3(m,5H),4.15(m,1H),3.5-3.9(m,3H),3.3(2s,6H),2.85(m,2H),2.0(2m,4H),1.3(2s,6H),1.2(d,3H)。還分離出次要異構體(16)(0.55g,7.5%)7.3(m,5H),3.75(m,2H),3.5(m,2H),3.2(2s,6H),2.8(m,2H),2.0(t,1H),1.75(m,2H),1.2(2s,6H),1.0(d,3H)。
(3R,4R,5R)-5((R)-1-羥乙基)哌啶3,4-二醇(17)。將化合物15(0.55g，1.5mmol)在9/1 TFA：H2O(20mL)的混合物中攪拌直到藉由HPLC不再檢測到起始材料。將揮發性物質去除並且將殘餘物用EtOH共蒸發2-3次並且溶解在EtOH中並且用固體K2CO3處理。在 將固體過濾之後，將濾液在真空中蒸發，並且將殘餘物轉化成一HCl鹽並且經Pd(OH)2氫化。將催化劑過濾並且將濾液在真空中蒸發。使用一離子交換樹脂(Dowex 50WX8-200)(用0.1N NH4OH洗脫)將粗產物純化。將合適的部分合併、並且凍乾以給出標題化合物(0.12g，50%)。1H NMR(D2O)4.2(q,1H),3.65(m,1H),3.45(m,3H),2.8(m,2H),1.65(m,1H),1.15(d,3H)。
(3R,4R,5R)-5((S)-1-羥乙基)哌啶3,4-二醇(10)。如以上所描述將化合物16(0.34g，0.93mmol)脫保護以給出標題化合物(0.11g，75%)。1H NMR(D2O)4.15(m,2H),3.5(m,1H),3.35(t,1H),3.15(m,2H),1.8(m,1H),1.1(d,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-8(S)-(1氟乙基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶(11)。使用通用步驟B將化合物15(1.8g，5.0mmol)氟化。矽膠層析法(Hex/EtOAc)給出了標題化合物(0.42g，23%)。1H NMR(CDCl3)7.25(m,5H),4.7-4.9(dq,1H),3.75(m,2H),3.4(m,2H),3.2(2s,6H),2.8(m,2H),2.0(m,3H),1.35(dd,3H),1.2(2s,6H)。
(3R,4R,5R)-5((S)-1-氟乙基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(13)。如在通用步驟C中所描述，將化合物11(0.42g，1.14mmol)脫保護。將催化劑去除之後，將濾液在真空中蒸發並且然後用EtOH(2x)共蒸發。將生成的殘餘物用丙酮研磨以給出標題化合物(0.20g，88%)，為一白色固體。1H NMR(DMSO-d6)9.0(br s,2H),5.6(d,1H,ex),5.4(d,1H,ex),5.0-5.2(dq,1H),3.55(m,1H),3.2(m,2H),2.9(t,1H),2.7(t,1H),2.2(m,1H),1.3(dd,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-8(R)-(1氟乙基)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶(12)。使用通用步驟B將化合物16(0.55g，1.5mmol)氟化以給出標題化合物(0.22g，40%)。1H NMR(CDCl3)7.3(m,5H),5.0(dq,1H),3.8(m,1H),3.5-3.75(m,3H),3.3(2s,6H),3.0(d,1H),2.9(m,1H),2.1(m,2H),1.85(m,1H),1.3(2s,6H)。
(3R,4R,5R)-5((R)-1-氟乙基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(14)。如在通用步驟C中所述，將化合物12(0.22g，0.6mmol)脫保護。將催化劑去除之後，將濾液在真空中蒸發並且 然後用EtOH(2x)共蒸發。將生成的殘餘物用丙酮研磨以給出標題化合物(0.08g，67%)，為一白色固體。1H NMR(D2O)5.1(dq,1H),3.5(m,4H),2.8(m,2H),1.8(m,1H),1.3(dd,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇鹽酸鹽(2)。將在MeOH(500mL)中的1(20.0g，55.0mmol)的溶液與Pd(OH)2(4-6g)以及甲酸銨(14g，220mmol)合併，並且將混合物在50℃-55℃ 下加熱。經下一個8小時加入額外量(3 x 100.0mmol)的甲酸銨。在最終的加入之後，將反應混合物進一步攪拌並且在50℃-55℃下加熱額外的16小時。藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將粗產物溶解在丙酮(150mL)中，過濾，並且加入在2-PrOH中的HCl。進行引晶並且然後在一冰浴中冷卻之後，將產物收集，為一白色結晶固體(11.0g，71%)。1H NMR(DMSO-d 6)9.45(s,2H),4.80(t,1H,ex),3.85(m,1H),3.0-3.75(m,11H),2.8(q,2H),1.95(m,1H),1.2(2,6H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)甲醇(3)。向在DMF(200mL)中的2(14.85g，50.0mmol)的溶液中加入K2CO3(17.25g，125mmol)，並且將混合物在40℃下攪拌大約4小時。在這時，一次性加入BnCl(5.7mL，50.0mmol)並且將反應在40℃下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物懸浮在水(600mL)中，並且加入HCl以溶解殘餘物。將溶液用Et2O洗滌並且然後用Na2CO3進行鹼化。將溶液用EtOAc(2x)萃取，並且將合併的萃取物用水然後是鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥。將溶液過濾並且將濾液在真空中蒸 發以給出標題化合物(17.2g，>95%)，為一無色至非常淺黃色的黏性油，將其使用而未經進一步純化。1H NMR(CDCl3)7.3(m,5H),3.6-3.8(m,2H),3.5(s,3H),3.4(t,1H),3.26(s,3H),3.268(s,3H),2.9(m,2H),2.2(br s,1H),2.05(m,1H),1.85(t,1H),1.28(s,3H),1.26(s,3H)。
((2S,3S,4aR,8R,8aR)-6-苄基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶-8-基)羧醛(通用步驟A)(4)。向在CH2Cl2(150mL)中的冷卻到-78℃的DMSO(7.3g，96.9mmol)溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的草醯氯(6.1mL，72.8mmol)溶液。在加入完成後，將反應混合物攪拌額外30分鐘，在這時逐滴加入在CH2Cl2中的3(17.0g，48.4mmol)的溶液。在加入完成後，將反應在-78℃下攪拌1小時並且然後逐滴加入二異丙基乙胺(34.4mL，193mmol)。在這次加入完成後，當加入飽和NaHCO3時，將冷卻浴去除並且允許反應混合物加溫到0℃。將混合物用一些額外的CH2Cl2稀釋並且然後將有機層分離並且經MgSO4乾燥。在過濾後，將溶劑在真空中蒸發並且將粗產物藉由矽膠層析法(Hex/EtOAc)進行純化以給出標題化合物(12.7g，75%)，為一黏性油。1H NMR(CDCl3)9.73(s,1H),7.2(m, 5H),3.75(m,2H),3.5(q,2H),3.2(2s,6H),2.7-3.0(m,3H),2.05(m,2H),1.25(2s,6H)。
((2S,3S,4aR,8S,8aR)-6-苄基-8,8-二氟甲基-2,3-二甲氧基-2,3-二甲基八氫-[1,4]二氧雜並[2,3-c]吡啶鹽酸鹽(通用步驟B)(5)。向在CH2Cl2(50mL)中的冷卻到-15℃的DAST(1.4mL，10.3mmol)溶液中逐滴加入4(2.4g，6.9mmol)的溶液。10分鐘後，將冰浴去除並且將反應在室溫下攪拌過夜。在這時，將反應混合物在一冰浴中再次冷卻並且藉由加入飽和NaHCO3(開始時逐滴加入，由於這確實產生了輕微的放熱)將反應驟冷。將有機層分離並且經Na2SO4乾燥、進行過濾並且將溶劑在真空中蒸發以給出一黃色的油。藉由在矽膠(Hex/EtOAc)上進行層析純化殘餘物以給出標題化合物(1.6g，62%)，為一無色的油。1H NMR(CDCl3)7.2(m,5H),6.0(dt,1H),3.75(m,1H),3.55(m,3H),3.2(2s,6H),2.95(m,1H),2.85(m,1H),2.3(m,2H),1.5(br s,1H),1.2(2s,6H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇鹽酸鹽(通用步驟C)(6)。將化合物5(1.6g，4.3mmol)在EtOH/H2O/HCl(40mL/40mL/5mL)的混合物中在回流下加熱並 且將該反應藉由HPLC進行監控直到不再檢測到起始材料。將溶劑在真空中蒸發並且然後用EtOH共蒸發兩次。將殘餘物溶解在MeOH中並且經Pd(OH)2氫化。當完成後，藉由過濾將催化劑去除，並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物從EtOH(50mL)再結晶以給出標題化合物(0.55g，66%)，為一白色固體(mp 168℃-170℃)。1H NMR(D2O)6.15(dt,1H),4.3-4.8(m,2H),3.0(t,1H),2.85(t,1H),2.3(m,1H)。
(3R,4R,5S)-1.丁基-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇(通用步驟D)(7a；R 5 =Bu)。將6(0.30g，1.4mmol)、K2CO3(0.48g，3.5mmol)與BuBr(0.20g，1.4mmol)的混合物在DMF(10mL)中合併，並且在60℃下加熱過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物溶解在EtOAc中，用水然後是鹽水洗滌並且經Na2SO4乾燥。在過濾之後，將濾液在真空中蒸發以給出粗產物，將其藉由層析(CH2Cl2/(9：1)MeOH/NH4OH)進行純化以給出標題化合物(0.25g，80%)，為一無色漿。MH+=224.1H NMR(DMSO-d 6 )6.2(t,1H,J=57Hz), 5.13(d,1H,ex),4.91(d,1H,ex),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.9(m,2H),2.3(m,2H),1.95(m,2H),1.75(t,1H),1.2-1.5(2m,4H),0.9(t,3H)。
(3R,4R,5S)-1.烯丙基-5-(二氟甲基)哌啶3,4-二醇(7b；R 5 =哌啶)。遵循通用步驟D，使用烯丙基溴(0.17g，1.4mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.22g，76%)。MH+=208.1H NMR(DMSO-d 6 )6.2(t,1H,J=57Hz),5.8(m,1H),5.2(m,3H),4.92(d,1H),3.3(m,1H),3.1(1H),2.95(d,2H),2.85(d,2H),1.9(br m,2H),1.75(t,1H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)-1-(4-氟苄基)哌啶3,4-二醇(7c；R 5 =4-氟苄基)。除了在室溫下進行反應並且使用4-氟苄基溴(0.26g，1.4mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.22g，56%)。MH+=276.1H NMR(DMSO-d 6 )7.4(m,2H),7.15(m,2H),6.2(t,1H,J=57Hz),5.2(d,1H,ex),4.9(d,1H,ex),3.5(q,2H),3.3(m,1H),3.1(m,1H),2.8(m,2H),2.0(m,2H),1.8(t,1H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)-1-(4-甲苄基)哌啶3,4-二醇(7d；R 5 =4- 甲苄基)。除了在室溫下進行反應並且使用4-甲苄基溴(0.26g，1.4mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.30，81%)。MH+=272.1H NMR(DMSO-d 6 )7.2(m,4H),6.2(t,1H,J=57Hz),5.2(d,1H,ex),4.9(d,1H,ex),3.5(q,2H),3.3(1H),3.05(m,1H),2.8(m,2H),2.5(s,3H),1.95(m,2H),1.8(t,1H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶3,4-二醇(7e；R 5 =4-甲氧基苄基)。除了在室溫下進行反應並且使用4-甲氧基苄基氯(0.26g，1.4mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一無色漿(0.19g，49%)。MH+=288.1H NMR(DMSO-d 6 )7.3(m,1H),6.85(m,3H)6.2(t,1H,J=57Hz),5.2(d,1H,ex),4.9(d,1H,ex),3.75(s,3H),3.5(q,2H),3.4(m,1H),3.1(m,1H),2.85(m,2H),1.95(m,2H),1.8(t,1H)。
1-((3S,4R,5R)-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基哌啶-1-基)戊烷-1-酮(8a；Z= CO；R 5 =丁基)。除了在室溫下進行反應並且使用戊醯基氯(0.17g，1.4mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.26g，71%)。MH+=252.1H NMR(DMSO-d 6 )5.9-6.5(dt,1H),5.35(m,1H,ex),5.25(m,1H),ex),4.2(dd,1H),3.75(dd,1H),3.35(m,2H),3.1(m,1H),2.85(m,1H),2.3(t,2H),1.9 br m,1H),1.4(m,2H),1.25(m,2H),0.85(t,3H)。
(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)-1-(甲磺醯基)哌啶3,4-二醇(8b；Z=SO 2 ；R 5 =Me)除了在室溫下進行反應並且使用甲磺醯氯(0.16g，1.4mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.17g，51%)。1H NMR(DMSO-d 6 )6.2(t,1H,J=53Hz),5.43(d,1H,ex),5.38(d,1H,ex),3.2-3.7(m,4H),2.95(s,3H),2.85(m,1H),2.7(t,1H),2.1(br s,1H)。(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)-1-甲苯磺醯基哌啶3,4-二醇(8b；Z=SO 2 ；R 5 =Ph)除了在室溫下進行反應並且使用甲苯磺醯氯(0.26，1.4mmol)外，遵循通用步驟D，得到了標題化合物，為一白色固體(0.35g，67%)。1H NMR(DMSO-d 6 )7.6(d,2H),7.45(d,2H),6.25(t,1H,J=53Hz),5.4(2d,2H, ex),3.3-3.55(m,4H),3.2(m,1H),2.5(m,3H),2.4(t,1H),2.1(m,1H)。
(3S,4R,5R)-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基-N-丙基哌啶-1-甲醯胺(通用步驟E)(9 a ；X=O；R 5 =丙基)。向在乾DMF(5mL)中的6(游離堿)(0.29g，1.2mmol)的溶液中加入異氰酸丙酯(0.10g，1.2mmol)並且將反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由層析法進行純化(CH2Cl2/MeOH)以給出標題化合物，為一白色固體(0.14g，48%)。MH+=253.1H NMR(DMSO-d 6 )6.7(t,1H),6.22(t,1H,J=53Hz),5.25(d,1H,ex),5.15(d,1H,ex),4.05(d,1H),3.9(d,1H),3.3(m,2H),3.0(q,2H),2.5(m,1H),1.8(br d,1H),1.4(m,2H),0.85(t,3H)。
(3S,4R,5R)-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基-N-苯基哌啶-1-甲醯胺(9b；X=O；R 5 =苯基)。遵循通用步驟E，使用異氰酸苯酯(0.14g，1.2mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.21g，62%)。MH+=287. 1H NMR(DMSO-d 6 )8.7(s,1H),7.45(d,2H),7.3(t,2H),6.95(t,1H),6.3(t,1H,J=53Hz),5.35(d,1H),5.25(d,1H),4.1(t,2H),3.3(m,2H),2.85(t,1H),2.75(t,1H),1.95(br d,1H)。
(3S,4R,5R)-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基-N-丁基哌啶-1-甲醯胺(9c；X=O；R 5 =丁基)。遵循通用步驟E，使用異氰酸丁酯(0.12g，1.2mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.24g，76%)。MH+=267.1H NMR(DMSO-d 6 )6.6(t,1H),6.2(t,1H,J=53Hz),5.25(d,1H),5.1(d,1H),4.05(d,1H),3.9(d,1H),3.35(m,2H),3.05(q,2H),2.65(t,1H),2.45(m,1H),1.8(br d,1H),1.2-1.4(2m,4H),0.85(t,3H)。
(3S,4R,5R)-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基-N-丁基哌啶-1-硫代甲醯胺(9d；X=S；R 5 =丁基)。遵循通用步驟E，使用異硫氰酸丁酯(0.14g，1.2mmol)，得到了標題化合物，為一無色漿(0.21g，63%)。MH+=283.1H NMR(DMSO-d 6 )7.85(t,1H),6.25(t,1H),5.35(2d,2H),4.8(d,1H),4.45(d,1H),3.45(m,2H),3.25(m,1H),3.05(t,1H),2.8(t,1H),1.85(br d,1H),1.4(m, 2H),1.35(m,2H),1.1(m,1H),0.95(t,3H)。
(3S,4R,5R)-3-(二氟甲基)-4,5-二羥基-N-苯基哌啶-1-硫代甲醯胺(9e；X=S；R 5 =苯基)。遵循通用步驟E，使用異硫氰酸苯酯(0.16g，1.2mmol)，得到了標題化合物，為一白色固體(0.31g，86%)。MH+=303..1H NMR(DMSO-d 6 )9.5(s,1H),7.3(m,4H),7.1(t,1H),6.35(t,1H),5.35(2d,2H),4.85(d,1H),4.55(d,1H),3.45(m,2H),3.2(t,1H),3.0(t,1H),2.05(br d,1H)。
本發明的化合物還可以由熟習該項技術者使用以下通用方案來製作：
鹽、溶劑化物以及藥物前體
本發明的化合物包括在此揭露的化合物的藥學上可接受的鹽、溶劑化物以及藥物前體。藥學上可接受的鹽包括：衍生自無機堿如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的鹽；有機堿如N,N'-二乙醯基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素的鹽；手性堿如烷基苯胺、甘氨醇(glycinol)、苯甘氨醇(phenyl glycinol)的鹽，天然胺基酸如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸(omithine)、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸的鹽；非天然胺基酸如D-異構體或取代的胺基酸類的鹽；胍、取代的胍的鹽，其中取代基係選自：硝基、胺基、烷基、鏈烯基、炔基，銨或取代的銨鹽以及鋁鹽。鹽可以包括酸加成鹽，其中合適的係鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、撲酸鹽(palmoates)、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽。在一實施方式中，在此揭露的藥學上可接受的鹽係鹽酸鹽。
“溶劑化物”表示一化合物與一或多種溶劑分子的一物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵結合和共價鍵結合，包括氫鍵結合。 在某些情況下，該溶劑化物能夠分離，例如當一或多種溶劑分子被摻入結晶固體的晶格中時。“溶劑化物”包括溶液相和可分離的溶劑化物兩者。“水合物”係一溶劑化物，其中的溶劑分子係H2O。合適的溶劑化物的其他非限制性實例包括醇(例如，乙醇化物、甲醇化物，等)。
藥物前體係在體內轉化成活性形式的化合物(參見，例如R.B.Silverman,1992,"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action",Academic Press,Chapter 8，藉由引用結合在此)。此外，在T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了藥物前體的討論，兩者都藉由引用到其上而結合在此。藥物前體可以用於改變一特定化合物的生物學分佈(例如，允許了典型地不進入蛋白酶的反應性位點的化合物)或藥物代謝動力學。例如，可以將一羧酸基團例如用一個甲基基團或一個乙基基團進行酯化以產生一酯。當將該酯給予受試者時，該酯係酶促地或非酶促地、還原地、氧化地、或水解地裂開的，以 露出陰離子基團。一陰離子基團可以用裂開的部分(例如醯氧基甲基酯)進行酯化以露出一中間體化合物，該中間體化合物隨後分解以給出活性化合物。
藥物前體的例子和它們的用途在本領域中係熟知的(參見，例如，Berge et al.(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66：1-19)。該等藥物前體可以在該等化合物的最終分離和純化過程中在原處製備，或者藉由分別地使純化的化合物與一合適的衍生化試劑反應來製備。例如，藉由在一催化劑的存在下用一種羧酸進行處理，可以將羥基基團轉化成酯。可裂開的醇藥物前體部分的實例包括：取代的和未取代的、支鏈的或無支鏈的低級烷基酯部分(例如乙基酯)、低級鏈烯基酯、二-低級烷基-胺基低級-烷基酯(例如，二甲基氨乙基酯)、醯胺基低級烷基酯、醯氧基低級烷基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低級烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如用甲基、鹵素、或甲氧基取代基)芳基以及芳基-低級烷基酯、醯胺、低級-烷基醯胺、二-低級烷基醯胺、以及羥基醯胺。
在此揭露的化合物(包括該等化合物的那些鹽、溶劑化物以及藥物前體，連同藥物前體的鹽和溶劑化物)的所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體等)，如由於不同取代基上的不對稱碳而可以存在的那些，包括對映異構體形式(它 們甚至可以在沒有不對稱碳下存在)、旋轉異構形式、阻轉異構體，以及非對映異構體形式，考慮在本發明的範圍之內。該等化合物的單個立體異構體可以例如是實質上不含其他異構體的，或可以是例如作為消旋體或與所有其他的，或其他選擇的，立體異構體混合的。上述化合物的手性中心可以具有S或R構型，如由IUPAC 1974 Recommendations所定義的。術語“鹽”、“溶劑化物”、“藥物前體”等的使用旨在平等地應用在此揭露的本發明化合物的對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、消旋體或藥物前體的鹽、溶劑化物、以及藥物前體。
配製品
可以配製適合於任何給藥途徑的一或多種治療劑，包括例如，處於片劑或膠囊或液體的口服形式，或處於用於注射的無菌水溶液的形式。當一或多種治療劑被配製用於口服給藥時，可以藉由常規方法用藥學上可接受的賦形劑製備片劑或膠囊，該等賦形劑如黏結劑(例如預膠凝玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化矽)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)；或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)。可以藉由本領域中所熟知的方法 將片劑進行包被。用於口服給藥的液體配製品可以採取例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或它們可以作為一乾產品(在使用前用水或其他合適的載體進行構成(constitution))而存在。該等液體製品可以藉由常規方法用藥學上可接受的添加劑來製備，該等添加劑如助懸劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油狀酯、乙醇或分餾的植物油)；或防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。該等液體配製品還可以含有如適當的緩衝鹽、調味劑、著色劑或甜味劑。用於口服給藥的配製品可以適當地配製以給出控制釋放或持續釋放的一或多種治療劑。
在本發明的某些實施方式中，這一或多種治療劑係以一種允許全身攝取的劑型來給予的，這樣使得這一或多種治療劑可以穿過血腦屏障從而在神經元細胞上發揮作用。例如，適合用於腸胃外的/可注射的用途的治療劑的藥物配製品總體上包括：無菌水溶液(其中水溶性的)、或分散體、以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，該形式必須是無菌的並且必須是流動的(達到存在容易的可注射性的程度)。它在生產和貯存條件下必須是穩定的並且必須是免受微生物(如細菌和真菌)污染作用而保存的。載體 可以是一溶劑或分散介質，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，它們的合適的混合物、或植物油。例如可以藉由使用一包衣如卵磷脂、藉由維持在分散體的情況下所要求的細微性、以及藉由使用表面活性劑來維持適當的流動性。可以藉由不同的抗細菌劑以及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等)帶來微生物的作用的預防。在許多情況下，包括等滲劑例如糖類或氯化鈉將是合理的。可以藉由在該等組合物中使用吸收延遲劑(例如單硬脂酸鋁或明膠)帶來可注射的組合物的延長的吸收。
無菌的可注射溶液係藉由將一或多種治療劑以所要求的量在合適的溶劑中與不同的以上列舉的其他成分(如所要求的)進行結合、隨後藉由過濾或末端滅菌來製備的。總體上，分散體係藉由將不同的已滅菌的活性成分結合到一無菌載體(該無菌載體含有一鹼性分散介質以及來自那些以上列舉的所要求的其他成分)中來製備的。在用於製備無菌的可注射溶液的無菌粉末的情況下，優選的製備方法係從它的以前無菌過濾的溶液進行真空乾燥以及冷凍乾燥的技術，它們給出了活性成分加上任何額外的所希望的成分的一種粉末。
該配製品可以含有一賦形劑。可以包括在該配製品中的藥學上可接受的賦形劑係：緩衝劑如檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、 以及碳酸氫鹽緩衝劑、胺基酸、脲、醇、抗壞血酸、磷脂；蛋白，如血清白蛋白、膠原、以及明膠；鹽類，如EDTA或EGTA、以及氯化鈉；脂質體；聚乙烯吡咯烷酮；糖類，如葡聚糖、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他胺基酸；以及脂類。與配製品使用的緩衝劑體系包括：檸檬酸鹽、乙酸鹽、碳酸氫鹽、以及磷酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑係一優選的實施方式。
該配製品還可以包含一非離子洗滌劑。優選的非離子洗滌劑包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、曲通X-100、曲通X-114、諾納德P-40、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij 35、普盧蘭尼克、以及吐溫20。
給藥途徑
這一或多種治療劑可以口服地或胃腸外地(包括靜脈內地、皮下地、動脈內地、腹膜內地、眼地、肌內地、口腔地、經直腸地、經陰道地、眶內地、腦內地、真皮內地、顱內地、脊柱內地、室內地、鞘內地、腦池內地、囊內地、肺內地、鼻內地、穿黏膜地、經皮地、或藉由吸入)給予。在一優選的實施方式中，這一或多種治療劑係口服給予的。
一或多種治療劑的給予可以是藉由週期性注射配製品的團，或可以從一儲藏庫藉由靜脈內或腹膜內給藥來給予，該儲藏庫可以是外部的(例如一i.v.袋子)或內部的(例如一生物可蝕性植入物)。參見，例如美國專利號4,407,957和5,798,113，各自藉由引用結合在此。肺內遞送方法和裝置例如描述於美國專利號5,654,007、5,780,014和5,814,607，各自藉由引用結合在此。其他有用的腸胃外遞送系統包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的輸注系統、泵遞送、包封的細胞遞送、脂質體遞送、針遞送注射、無針注射、噴霧器、霧化器、電穿孔、以及經皮貼劑。無針注射裝置描述於美國專利號5,879,327；5,520,639；5,846,233以及5,704,911，它們的說明書藉由引用結合在此。以上描述的任何配製品可以使用該等方法來給予。
皮下注射具有允許自己給藥的優點，與靜脈給藥相比，還導致了血漿半衰期的延長。此外，為了患者的方便而設計的多種裝置，如可再裝的注射筆以及無針注射裝置，可以與在此討論的本發明的配製品使用。
劑量
一合適的藥物製劑係處於一單位劑型的形式。在這種形式中，該製劑被細分成適當大小 的單位劑量，該劑量含有合適量的活性成分，例如一有效量以達到所希望的目的。在某些實施方式中，該一或多種治療劑係以一次或多次日劑量來給予的(例如，一日一次、一日兩次、一日三次)。在某些實施方式中，該一或多種治療劑係間歇地給予的。
示例性的給藥方案描述於：2008年6月11日作為WO 2008/134628公開的國際專利申請PCT/US08/61764、以及2008年10月24日提交的美國臨時專利申請61/108,192中，兩者都藉由引用以其整體結合在此。在一實施方式中，這一或多種治療劑係以一間歇給藥方案來給予的，該劑量方案包括：每日給予一初始的“負荷劑量”，隨後是一段時期的非每日的間隔給藥。
用於預防或治療所引用的疾病的有效的治療劑的量可以由熟習該項技術者根據個案的實際情況來確定。這一或多種治療劑的給藥量和給藥頻率可以根據考慮該等因素(如年齡、患者的病況和大小、連同發展疾病的危險性或治療的所引用的疾病的症狀的嚴重性)的主治醫生(醫師)的判斷來調整。
組合藥物治療
本發明的治療劑可以與至少一種其他的治療劑組合給藥。本發明的治療劑與至少一種其 他的治療劑的給藥應理解為包括順序給藥或同時給藥。在一實施方式中，該等治療劑係以分開的劑型來給予的。在另一實施方式中，兩種或更多種治療劑係以相同的劑型同時給予的。
在某些實施方式中，本發明的治療劑係與至少一種其他的治療劑組合給予的，該至少一種其他的治療劑係一抗運動障礙劑(例如卡比多巴、左旋多巴)、一抗感染劑(例如麥格司他)、一抗腫瘤劑(例如白消安、環磷醯胺)、一胃腸道藥物(例如甲基強的松龍)、一微量營養素(例如骨化三醇、膽鈣化甾醇、、麥角鈣化醇、維生素D)、一血管收縮藥(例如骨化三醇)。在一優選的實施方式中，當該疾病係雪氏症時給予上述的其他的治療劑。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與別孕烯醇酮、一低膽固醇飲食或降膽固醇劑如他汀類(例如Lipitor®)、貝特如非諾貝特(Lipidil®)、煙酸、和/或結合樹脂(binding resin)如考來烯胺(Questran®)組合給予的。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與基因治療組合給予的。就置換基因如葡糖腦苷脂酶基因或用於SNCA基因的抑制性RNA(siRNA)兩者考慮了基因治療。基因治療更詳細地描述於2004年2月17日提交的美國專利號7,446,098中。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種其他的治療劑組合給予的，該至少一種其他的治療劑係一抗炎劑(例如布洛芬或其他NSAID)。
在一實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與葡糖腦苷脂酶的一底物抑制劑組合給予的，該底物抑制劑如N-丁基-脫氧野尻黴素(Zavesca®；麥格司他，可從Actelion Pharmaceuticals,US,Inc.,South San Francisco,CA,US得到)。
還考慮了本發明的一或多種治療劑與至少一種其他的治療劑的組合，該至少一種其他的治療劑係用於一或多種其他溶酶體酶的一治療劑。表2包含了用於溶酶體酶的治療劑的非限制性列表。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種治療劑組合給予的，該至少一種治療劑係：一抗運動障礙劑(例如卡比多巴、左旋多巴)、一抗感染劑(例如環孢黴素、麥格司他、乙胺嘧啶)、一抗腫瘤劑(例如阿侖單抗、硫唑嘌呤、白消安、氯法拉濱、環磷醯胺、美法侖、氨甲喋呤、利妥昔單抗)、一抗風濕劑(例如利妥昔單抗)、一胃腸道藥物(例如甲基強的松龍)、一微量營養素(例如骨化三醇、膽鈣化甾醇、麥角鈣化醇、葉酸、維生素D)、一生殖控制劑(例如甲氨蠂呤)、一呼吸系統藥(例如四氫唑啉)、血管收縮藥(例如骨化三醇、四氫唑啉)。
在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種治療劑組合給予的，該至少一種治療劑係一用於β-己糖胺酶A的治療劑和/或一用於酸性β-半乳糖苷酶的治療劑。在某些實施方式中，本發明的一或多種治療劑係與至少一種治療劑組合給予的，該至少一種治療劑係一抗感染劑(例 如麥格司他)、一抗腫瘤劑(例如阿侖單抗、白消安、環磷醯胺)、一胃腸道藥物(例如甲基強的松龍)。在一實施方式中，將上述的組合給予有危險發展或被診斷為具有尼曼-皮克病(例如尼曼-皮克病類型C)的患者。
實例
藉由以下提出的實例，對本發明進行進一步說明。該等例子的用途僅是用於說明而絕非限制本發明的範圍和意義或任何例證術語。同樣地，本發明不限於在此所述的任何特定的優選實施方式。的確，經過閱讀本說明書，本發明的多種改變和變更對熟習該項技術者應是清楚的。因此本發明僅僅由所附的申請專利範圍的術語連同申請專利範圍所給予權利的等效物的全部範圍限制。
實例1：抑制常數的確定
對於本發明的新穎化合物的GCase的結合親和性(在此藉由Ki結合常數所定義)係使用酶抑制測定經驗地確定的。簡要地，所使用的酶抑制測定監測了一測試化合物以一依賴濃度的方式結合並且阻止一螢光底物的水解的能力。確切地，使用4-甲基傘形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4-MU-β-D-Glc)螢光底物在不存在或存在不同量的各種測試化合物下測定了重組人GCase (rhGCase；Cerezyme®,Genzyme Corp.)的酶活性。藉由將所有測試樣品與無抑制對照樣品(無化合物；對應於100%酶活性)進行比較以測定在存在測試化合物下的剩餘酶活性，將得到的數據進行分析。隨後將歸一化的剩餘活性數據(在y軸上)相對於測試化合物的濃度(在x軸上)作圖以推斷導致酶活性50%抑制的測試化合物的濃度(定義為IC50)。然後將對於各種測試化合物的IC50值帶入Cheng-Prusoff方程(以下詳細說明)以得到精確反映測試化合物的對於Gcase的結合親和性的絕對抑制常數Ki。在pH 7.0(內質網pH)和pH 5.2(溶酶體pH)兩者下進行了酶抑制測定以獲得在內質網和溶酶體中化合物對GCase的結合親和性的深入理解(即效能)。
體外測定
在緩衝液“M”(其組成為：50mM磷酸鈉緩衝液與0.25%牛磺膽酸鈉，在pH 7.0和pH 5.2下)中製備了不同濃度的測試化合物。同樣將酶(Cerezyme®，一重組形式的人酶β-葡糖腦苷脂酶)在相同的緩衝液“M”中在pH 7.0和pH 5.2下稀釋。底物溶液的組成為在具有0.15%曲通X-100的緩衝液“M”中的3mM 4-甲基傘形酮β-D-吡喃葡萄糖苷(在兩者的pH下)。將5微升的稀釋的酶加入到15μl的不同抑制劑濃度或 單獨緩衝液“M”中並且在37℃下與50μl底物製劑孵育1小時以評定在pH 7.0和pH 5.2下的β-糖苷酶活性。藉由加入等體積的0.4M甘氨酸(pH 10.6)使反應停止。使用355nm激發和460nm發射，在一微孔板檢測儀上以1秒/孔測量螢光。使用在沒有加入酶或沒有加入抑制劑下的孵育以分別定義無酶活性以及最大活性，並且對於一給定的測定進行歸一化%抑制。對於參比化合物IFG-酒石酸鹽和一些測試化合物的此類體外抑制測定的結果總結在以下表2A中
原位測定
使用成纖維細胞(從一正常受試者建立)在原位測定了本發明的新穎化合物對溶酶體GCase活性的效果。將種在48孔板上的細胞與指示濃度的化合物孵育16-24小時。對於劑量反應測定，將細胞與原位底物5-(五氟苯甲醯胺基)螢光素二-β-D-吡喃葡萄糖苷(PFBFDβGlu)孵育1小時並且隨後溶解以測定在化合物存在下底物水解的程度。該測定使用12個濃度的範圍，包括5個數量級，中心在IC50上。確切地，使用了以下濃度範圍：(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇：1.0 x 10-3至3.0 x 10-9M； (3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇：1.0 x 10-4至3.0 x 10-10M；以及(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇：1.0 x 10-3至3.0 x 10-11M；其中化合物從在特定範圍內的最高濃度被連續稀釋1：3。抑制測定為存在化合物下的活性與不存在化合物下的活性之比。對於清除測定，將細胞用化合物在等於IC90的濃度下處理16-24小時。將細胞徹底洗滌並且在不含藥物的介質中孵育以允許淨化合物從細胞流出。然後以2小時的間隔，經過總共8小時的時間，測定細胞的溶酶體GCase活性，隨後去除化合物。將隨著時間的活性增加與一單指數函數擬合以測定化合物的清除時間。對於參比化合物IFG-酒石酸鹽和一些測試化合物的該等原位抑制測定的結果總結在以下表2B中。
當與參比化合物IFG-酒石酸鹽相比較時，以下是值得注意的：(i)發現測試化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇引起一濃度依賴的GCase活性增加並且在更低的濃度下增加的酶活性達到與參比化合物IFG-酒石酸鹽同樣最大的水平；(ii)測試化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇，(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇比參比化 合物IFG-酒石酸鹽相當更快地從溶酶體分隔區洗出(原位清除)；以及(iii)，測試化合物(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇抑制了GCase活性。
實例2：血腦屏障穿透
在對小鼠口服給藥之後，測定了參比化合物IFG-酒石酸鹽以及一些本發明化合物(即，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)的血腦屏障(BBB)穿透。為此目的，藉由強飼法向8周齡的野生型雄性小鼠(C57BL/6)給予一個單一30mg/kg(游離堿當量)口服劑量的參比或測試化合物(n=3小鼠每時間點)。在水中製備了給藥溶液。在給藥後，在以下時間點：給藥後0、0.5、1、以及4小時，用CO2使小鼠安樂死。在安樂死之後，從下腔靜脈將全血收集到鋰肝 素管(lithium heparin tube)中。類似地，從各小鼠收集腦。藉由在4℃在2,700 x g下旋轉全血10分鐘得到血漿，隨後在乾冰上貯存。將全部的腦在冷PBS中洗滌以去除污染的血液、吸乾、在乾冰上閃凍、並且最後在-80℃下保存，直到進行分析。為了製備腦樣品用於分析，將50-100mg組織(以400μl水/mg組織)勻漿化。然後藉由離心使樣品澄清。然後，將25μl的腦勻漿上清液或25μl的血漿與25μl的乙腈：水(95/5)合併。向其中補充25μl的乙腈以及50μL的內標物(在(70：30)乙腈：甲醇中的0.5%甲酸中的100ng/mL IFG-酒石酸鹽13C2-15N)。再一次藉由離心使樣品澄清，並且將75μl上清液與75μl乙腈合併。然後藉由LC-MS/MS於PPD Inc.(3230 Deming Way,Middleton,WI 53562)分析樣品的化合物水平。簡要地，使用一Thermo Betasil,Silica-100,50 x 3mm,5μ柱，用組成為5mM甲酸銨與0.05%甲酸在(A)95：5乙腈：水或(B)70：20：10甲醇：水：乙腈中的流動相的混合物將該柱平衡。注入20μl與30μl之間的樣品用於分析。為了計算藥物濃度，使用相應化合物的分子量並且假定1g組織相當於1mL體積，將對於血漿(ng/mL)和腦(ng/g)的原始數據轉化成nM。在GraphPad Prism版本4.02中以濃度作為時間的函數進行繪圖。
在給予一個單一30mg/kg(游離堿當量)口服劑量的參比化合物(例如IFG-酒石酸鹽)或測試化合物(即，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5R)-5-(1-羥乙基)-哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)的小鼠中檢測到的血漿水平和腦水平反映出(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇相對於IFG-酒石酸鹽更容易穿過血腦屏障。此外，在腦中檢測到的(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇水平比給予IFG-酒石酸鹽後的實測水平高。
實例3：GCase增加
評定了口服給予的測試化合物((3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二 醇鹽酸鹽、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)在小鼠中提高GCase水平的能力。為此目的，向8周齡的野生型雄性小鼠(C57BL/6)給予一個單一口服(強飼法)劑量的一本發明的化合物(即，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3,4-二醇鹽酸鹽、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇)。對於各化合物所給予的劑量細節提供於表3A和3B中。在水中製備了給藥溶液。化合物經2周給予如下：第一周，週一至週五(給藥)，週六至周日(不給藥)，第二周，週一至週四(給藥)；週五屍體剖檢。因此，對於每個小鼠，總共給予9個劑量(每天新鮮製備給藥溶液)，在最後一次給藥與屍體剖檢之間清除(washout)24小時。
在完成給藥後，用CO2使小鼠安樂死，然後將全血從下腔靜脈提取到鋰肝素管中。藉由在2700g在4℃下旋轉血液10分鐘收集血漿。移出肝、脾、肺、以及腦組織，在冷PBS中洗滌、吸乾、在乾冰上閃凍，並且在-80℃下貯存，直到進行分析。藉由將大約50mg組織在500μL McIlvane(MI)緩衝液(100mM檸檬酸鈉、200mM磷酸氫二鈉、0.25%牛磺膽酸鈉、以及0.1%曲通X-100，pH 5.2)中在pH 5.2下在冰上用一微勻漿器勻漿化處理3-5秒鐘，測定GCase 水平。然後在室溫下，在沒有或有2.5mM牛彌菜醇-B-環氧化物(CBE)下，將勻漿孵育30分鐘。最後，加入3.7mM 4-甲基傘形酮基-β-葡萄糖苷(4-MUG)底物並且在37℃下孵育60分鐘。藉由加入0.4M甘氨酸(pH 10.6)使反應停止。使用355nm激發和460nm發射，在一微孔板檢測儀上以1秒/孔測量螢光。根據生產廠家的說明書，在使用MicroBCA試劑盒測定了溶解產物中的總蛋白。平行進行範圍從1.0nM至50μM的一個4-甲基傘形酮(4-MU)標準曲線用於將原始螢光數據轉化成絕對GCase活性(在存在或不存在CBE下)並且表達為納莫耳的4-MU釋放每毫克蛋白每小時(nmol/mg蛋白/小時)。使用Microsoft Excel(Redmond,WA)和GraphPad Prism版本4.02計算了GCase水平和蛋白水平。
表3A和3B總結了如上所描述的對於所檢查的各化合物在小鼠中給予的劑量，連同分別在腦和脾中GCase增加的結果的水平、在組織中的化合物濃度、在GCase測定中的化合物濃度以及抑制常數(Ki)。
如在表3A和3B中所反映出的，給予(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、或(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇的小鼠在腦和脾臟中證明了顯著的GCase增加。
實例4：大鼠藥物代謝動力學
在大鼠中得到了藥物代謝動力學(PK)數據以評定測試化合物的生物利用率。具體地講， 計算以下PK參數：藉由濃度/時間曲線下的面積(AUC)測定的生物利用率、可供使用的劑量分數(%F；以下進一步定義)、清除率(CL)、分佈體積(Vd)、以及半衰期(t½)。為此目的，給予8周齡的斯普拉-道來(Sprague-Dawley)雄性大鼠或者一個單一靜脈內(IV)劑量(等於3mg/kg游離堿)或單一的增加的口服(強飼法)劑量的測試化合物(等於10、30、以及100mg/kg游離堿)。每個給藥組，使用3只大鼠。經過一個24小時的時間收集血液。在靜脈內給藥後的血液收集的時間點係：0、2.5、5、10、15、30、45分鐘，1、2、4、8、12、以及24小時；在口服給藥後的血液收集的時間點係：0、5、15、30、45分鐘，1、2、3、4、8、12、以及24小時。藉由LC-MS/MS在PPD分析了血漿樣品的化合物水平。藉由非隔室分析以Win-nonLin分析了原始數據以計算VD、%F、CL、以及t½。
對於基於上述研究的(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇的不同的藥物代謝動力學參數詳細描述於以下表4A-D中。
如在表4A-D中所反映出的，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇對於藥物研製具有有利的藥物代謝動力學曲線。具體地講，(3R,4R,5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3,4-二醇、(3R,4R,5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3,4-二醇，、以及(3R,4R,5S)-5-苄基哌啶-3,4-二醇顯示出優異的口服生物利用率(大約50%-100%)以及劑量比例性、1.0至4.0小時的半壽期、以及暗示了一足夠的穿透進入外周組織的分佈體積。

Claims (1)

  1. 一種用於在處於溶酶體貯積失調症發展之風險中或被診斷為患有溶酶體貯積失調症的患者體內預防和/或治療溶酶體貯積失調症之醫藥組合物，該醫藥組合物包含一有效量的化學式I化合物： 其中：R1係C(R2)(R3)(R4)；R2係氫、-OH或鹵素；R3係氫、-OH、鹵素或C1-8烷基；R4係鹵素、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳基、經取代的芳基、烷基環烷基或經取代的烷基環烷基；R3和R4可以與它們所連接的碳聯合以形成一環烷基環，該環烷基環可以是任意經取代的，優選經鹵素並且更優選地經一或多個氟原子取代；R6係氫、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳烷基、經取代的芳烷基、烷芳基、或經取代的烷芳基； Z係任意的，當存在時，Z係-(CH2)1-8-、-C(=O)-、-S(=O)2NH-、-S(=O)2-、-C(=S)NH-、-S(=O)2-CH3、C(=O)-NH-、-S(=O)2-NR9R10、-C(=O)C1-8烷基或-C(=O)CH(NH2)CH3；R9係氫、C1-8烷基或經取代的C1-8烷基；R10係氫、C1-8烷基或經取代的C1-8烷基；R5係氫、C1-8烷基、經取代的C1-8烷基、芳基、經取代的芳基、C1-8烯基、經取代的C1-8烯基、芳烷基、經取代的芳烷基、烷芳基、經取代的烷芳基、胺基芳烷基或經取代的胺基芳烷基；R7係-OH或鹵素；並且R8係氫、鹵素或C1-8烷基，唯當R4係一鹵素，Z不存在，R7係-OH，R5、R6以及R8係氫時，R2和R3不能兩者都是氫。
TW104134223A 2009-10-19 2010-10-12 用於預防及／或治療溶素體儲積症之新穎組成物 TWI587859B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25280609P 2009-10-19 2009-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201603811A TW201603811A (zh) 2016-02-01
TWI587859B true TWI587859B (zh) 2017-06-21

Family

ID=43879464

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104134223A TWI587859B (zh) 2009-10-19 2010-10-12 用於預防及／或治療溶素體儲積症之新穎組成物
TW099134784A TWI558396B (zh) 2009-10-19 2010-10-12 用於預防和／或治療溶酶體貯積失調之新穎組合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099134784A TWI558396B (zh) 2009-10-19 2010-10-12 用於預防和／或治療溶酶體貯積失調之新穎組合物

Country Status (26)

Country Link
US (3) US8604057B2 (zh)
EP (2) EP2490533B1 (zh)
JP (3) JP6147005B2 (zh)
KR (1) KR101848938B1 (zh)
CN (2) CN105193802A (zh)
AR (1) AR078607A1 (zh)
AU (2) AU2010308397B2 (zh)
BR (1) BR112012009123A2 (zh)
CA (1) CA2778349C (zh)
DK (2) DK2995306T3 (zh)
ES (2) ES2555533T3 (zh)
HK (2) HK1218082A1 (zh)
HR (2) HRP20151279T1 (zh)
HU (2) HUE041971T2 (zh)
IL (1) IL219231A0 (zh)
LT (1) LT2995306T (zh)
MX (1) MX337933B (zh)
PL (2) PL2995306T4 (zh)
PT (2) PT2995306T (zh)
RS (2) RS58466B1 (zh)
RU (2) RU2016103139A (zh)
SI (2) SI2490533T1 (zh)
SM (1) SMT201500280B (zh)
TR (1) TR201903901T4 (zh)
TW (2) TWI587859B (zh)
WO (1) WO2011049737A1 (zh)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60138535D1 (de) 2000-02-04 2009-06-10 Children S Hospital Res Founda Verwendung von lysosomal acid lipase zur behandlung von atherosklerose und ähnlichen krankheiten
WO2006007560A2 (en) 2004-07-01 2006-01-19 University Of Pennsylvania Targeted protein replacement for the treatment of lysosomal storage disorders
US20090297496A1 (en) * 2005-09-08 2009-12-03 Childrens Hospital Medical Center Lysosomal Acid Lipase Therapy for NAFLD and Related Diseases
AU2010308397B2 (en) 2009-10-19 2016-04-07 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
RS55679B1 (sr) 2009-10-19 2017-07-31 Amicus Therapeutics Inc Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema
ES2950358T3 (es) 2010-04-23 2023-10-09 Alexion Pharma Inc Enzima de la enfermedad de almacenamiento lisosomal
JP5693728B2 (ja) 2010-09-09 2015-04-01 シナジーバ バイオファーマ コープ 患者のリソソーム酸リパーゼ欠乏症を治療するためのリソソーム酸リパーゼの使用
KR20140006037A (ko) 2011-02-15 2014-01-15 시나게바 바이오파르마, 코포레이션 리소좀의 산 리파제 결핍을 치료하는 방법들
WO2012177778A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Mount Sinai School Of Medicine Anti-tnf- therapy for the mucopolysaccharidoses and other lysosomal disorders
ES2791760T3 (es) 2011-09-07 2020-11-05 Sinai School Medicine Ceramidasa y diferenciación celular
AU2013240486B2 (en) 2012-03-27 2017-10-26 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
LT2854910T (lt) 2012-06-01 2020-05-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Ceramido lygiai infekcijos gydymo ir prevencijos metu
PT2968479T (pt) 2013-03-14 2019-08-07 Icahn School Med Mount Sinai Composições terapêuticas de ceramidase ácida e métodos de fabrico e utilização
EP3087056A4 (en) 2013-12-23 2017-07-19 Alectos Therapeutics Inc. Glucocerebrosidase modulators and uses thereof
KR20160113720A (ko) * 2014-02-12 2016-09-30 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 황 함유 모이어티를 포함하는 당 유도체 및 이의 제조 방법 및 mps iiic의 치료를 위한 이의 사용 방법
ES2914085T3 (es) * 2014-11-19 2022-06-07 Univ Rush Medical Center Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos lisosomales
EP3088389A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-02 Dorphan S.A. 4-epi-isofagomine derivatives
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
AR107483A1 (es) * 2016-01-29 2018-05-02 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Conjugado de enzimas terapéuticas
ES2862374T3 (es) 2016-12-28 2021-10-07 Minoryx Therapeutics S L Compuestos de isoquinolina, métodos para su preparación y usos terapéuticos de los mismos en afecciones asociadas con la alteración de la actividad de beta galactosidasa
EP3562811B1 (en) 2016-12-29 2022-03-16 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
CN108524952A (zh) * 2017-03-06 2018-09-14 复旦大学 腺相关病毒aav9及其在制备治疗戈谢氏病的制剂中的用途
WO2018200618A1 (en) * 2017-04-25 2018-11-01 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system and/or lysosomal storage disorders
CN108727249A (zh) * 2018-07-07 2018-11-02 台州学院 3-二氟甲基哌啶盐酸盐及其衍生物的合成方法
WO2020023390A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
WO2020102443A1 (en) * 2018-11-13 2020-05-22 EDWARD Via COLLEGE OF OSTEOPATHIC MEDICINE Biased nmda receptor modulators and uses thereof
JP2023503470A (ja) 2019-11-25 2023-01-30 ゲイン セラピューティクス エスアー ガラクトセレブロシダーゼの活性の変質に関連する状態におけるアリールおよびヘテロアリール化合物、ならびにそれらの治療的使用
MX2022006065A (es) 2019-11-25 2022-10-18 Gain Therapeutics Sa Compuestos de heteroarilo y usos terapeuticos de los mismos en condiciones asociadas con la alteracion de la actividad de beta-glucocerebrosidasa.
JP2023512281A (ja) 2020-02-03 2023-03-24 ゲイン セラピューティクス エスアー Ｍｐｓ１を処置するための併用療法
WO2022212273A1 (en) * 2021-03-29 2022-10-06 Sanford Health Methods and compositions for treating lysosomal storage disorders
WO2023042177A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Gt Gain Therapeutics Sa Enantiomers of 5-((7-chloroisoquinolin-1-yl)amino)-n-(6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)picolinamide

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1860101A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-28 Amicus Therapeutics, Inc. Tartrate sale of isofagomine and methods of use
US20080009516A1 (en) * 2006-06-23 2008-01-10 Wustman Brandon A Method for the treatment of neurological disorders by enhancing the activity of beta-glucocerebrosidase

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4407957A (en) 1981-03-13 1983-10-04 Damon Corporation Reversible microencapsulation of a core material
ES2107537T3 (es) 1991-04-25 1997-12-01 Univ Brown Res Found Vehiculo inmunoaislante biocompatible implantable para suministrar productos terapeuticos seleccionados.
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
NZ257212A (en) 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
US5863903A (en) * 1994-03-09 1999-01-26 Novo Nordisk A/S Use of hydroxy alkyl piperidine and pyrrolidine compounds to treat diabetes
FR2718357B1 (fr) 1994-04-06 1997-10-03 Defarges Alain Moreau Perfectionnements apportés à un dispositif d'injection par jet sans aiguille.
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6274597B1 (en) 1998-06-01 2001-08-14 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Method of enhancing lysosomal α-Galactosidase A
JP2006507359A (ja) * 2002-10-28 2006-03-02 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 心循環器疾患の治療のためのグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の使用
US20040082641A1 (en) * 2002-10-28 2004-04-29 Rytved Klaus Asger Use of glycogen phosphorylase inhibitors for treatment of cardiovascular diseases
US7446098B2 (en) 2003-02-18 2008-11-04 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University Combination therapy for treating protein deficiencies
EP1711197A4 (en) * 2003-12-23 2008-11-05 Musc Found For Res Dev METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES OR DISORDERS
ES2364586T3 (es) * 2006-05-24 2011-09-07 Amicus Therapeutics, Inc. Sal tartrato de isofagomina y métodos de uso.
AU2008245578A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for the treatment of lysosomal storage diseases using pharmacological chaperones
BRPI1015472A2 (pt) 2009-04-09 2015-11-24 Amicus Therapeutics Inc métodos para prevenção e/ou tratamento de doenças degenerativas do sistema nervoso central
ES2564093T3 (es) * 2009-04-09 2016-03-17 Amicus Therapeutics, Inc. Métodos para prevenir y/o tratar trastornos del almacenamiento lisosomal
AU2010308397B2 (en) * 2009-10-19 2016-04-07 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
RS55679B1 (sr) 2009-10-19 2017-07-31 Amicus Therapeutics Inc Nove smeše za sprečavanje i/ili lečenje degenerativnih poremećaja centralnog nervnog sistema
AU2013240486B2 (en) * 2012-03-27 2017-10-26 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
KR102023720B1 (ko) 2012-09-03 2019-09-20 엘지이노텍 주식회사 보이스 코일 모터
US10179128B2 (en) * 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1860101A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-28 Amicus Therapeutics, Inc. Tartrate sale of isofagomine and methods of use
US20080009516A1 (en) * 2006-06-23 2008-01-10 Wustman Brandon A Method for the treatment of neurological disorders by enhancing the activity of beta-glucocerebrosidase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Organic&Biomolecular Chemistry,2006,vol.4(24) p4437-4439 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR078607A1 (es) 2011-11-23
DK2995306T3 (en) 2019-04-08
SI2995306T1 (sl) 2019-04-30
ES2716871T3 (es) 2019-06-17
KR20120099437A (ko) 2012-09-10
HUE041971T2 (hu) 2019-06-28
US20110091442A1 (en) 2011-04-21
RU2012120760A (ru) 2013-11-27
LT2995306T (lt) 2019-04-10
PT2995306T (pt) 2019-03-29
TW201603811A (zh) 2016-02-01
CA2778349C (en) 2018-12-04
BR112012009123A2 (pt) 2017-09-19
AU2010308397A1 (en) 2012-05-10
RU2016103139A (ru) 2018-11-22
DK2490533T3 (en) 2015-12-07
KR101848938B1 (ko) 2018-04-13
JP2013508367A (ja) 2013-03-07
CA2778349A1 (en) 2011-04-28
CN105193802A (zh) 2015-12-30
TWI558396B (zh) 2016-11-21
TW201117811A (en) 2011-06-01
HK1218082A1 (zh) 2017-02-03
CN102647905B (zh) 2015-09-09
AU2010308397B2 (en) 2016-04-07
SI2490533T1 (sl) 2016-01-29
PL2490533T3 (pl) 2016-02-29
PL2995306T3 (pl) 2019-07-31
HUE028129T2 (en) 2016-11-28
EP2995306B1 (en) 2018-12-19
HK1174201A1 (zh) 2013-06-07
SMT201500280B (it) 2016-01-08
US20180334432A1 (en) 2018-11-22
EP2490533B1 (en) 2015-09-16
US10035766B2 (en) 2018-07-31
IL219231A0 (en) 2012-06-28
JP2016145194A (ja) 2016-08-12
RS54466B1 (en) 2016-06-30
MX2012004551A (es) 2012-07-04
ES2555533T3 (es) 2016-01-04
HRP20151279T1 (hr) 2016-01-01
CN102647905A (zh) 2012-08-22
MX337933B (es) 2016-03-29
RU2608520C2 (ru) 2017-01-19
JP2018035164A (ja) 2018-03-08
HRP20190521T1 (hr) 2019-05-17
EP2490533A4 (en) 2013-05-29
WO2011049737A1 (en) 2011-04-28
EP2995306A1 (en) 2016-03-16
PL2995306T4 (pl) 2019-07-31
AU2016203840A1 (en) 2016-06-23
RS58466B1 (sr) 2019-04-30
TR201903901T4 (tr) 2019-04-22
EP2490533A1 (en) 2012-08-29
US20140086896A1 (en) 2014-03-27
JP6147005B2 (ja) 2017-06-14
US8604057B2 (en) 2013-12-10
PT2490533E (pt) 2016-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI587859B (zh) 用於預防及／或治療溶素體儲積症之新穎組成物
JP5645918B2 (ja) リソソーム蓄積障害の予防および／または治療方法
RU2581058C2 (ru) Новые композиции для предупреждения и/или лечения дегенеративных расстройств центральной нервной системы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees