KR20120099437A - 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물 - Google Patents

리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 고셰병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.

Description

리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물{NOVEL COMPOSITioNS FOR PREVENTING AND/OR TREATING LYSOSOMAL STORAGE DisORDERS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2009년 10월 19일자로 출원된 미국 가출원 제61/252,806호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 약리학적 샤페론으로 알려진 신규 화합물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 고셰병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공한다.
리소좀 축적 질환은 세포의 리소좀 내에 물질을 축적하게 되는 리소좀 기능의 결함에 의해 생긴다. 이러한 결함은 보통 지질, 글리코겐, 당단백질 또는 뮤코다당의 대사에 필요한 단일 효소의 결핍의 결과이다. 가장 흔한 리소좀 축적 질환인 고셰병은 당지질인 글루코세레브로시드(또한 글루코실세라미드라고도 알려짐)의 축적을 특징으로 한다. 통증이 있고, 심한 신경학적 합병증, 림프절 및 (가끔) 인접 관절의 종창, 복부 팽만, 피부의 갈색화, 빈혈, 낮은 혈소판 수치 및 공막 상의 황색 지방 침착이 있을 수 있는 고셰병의 증상은 비장과 간의 비대, 간 기능 이상, 골격 장애 및 골 병변을 포함한다. 추가적으로, 고셰병이 이환된 사람은 또한 더 쉽게 감염될 수 있다.
환자에게 더 높은 질의 삶을 제공하고 더 나은 임상 결과를 달성하는 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 대한 필요성이 있다. 특히, 환자에게 더 높은 질의 삶을 제공하고 더 나은 임상 결과를 달성하는 고셰병을 예방 및/또는 치료하는 방법에 대한 필요성이 있다.
본 발명은, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 화합물 및 이를 사용하는 조성물과 방법을 제공하고, 본원에 기재된 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 양태에서, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 화합물 및 이를 사용하는 조성물과 방법이 제공되고, 화학식 I에 정의된 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
[화학식 I]
Figure pct00001
여기에서,
R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 C1 -8 알킬이고;
R4는 할로겐, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬사이클로알킬 또는 치환된 알킬사이클로알킬이며;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이는 선택적으로 바람직하게 할로겐, 보다 바람직하게는 하나 이상의 플루오린 원자로 치환될 수 있으며;
R6은 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴이고;
Z는 선택적이며, 존재한다면 Z는 -(CH2)1-8-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -C(=S)NH-, -S(=O)2-CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2-NR9R10, -C(=O)C1-8 알킬 또는 -C(=O)CH(NH2)CH3이고;
R9는 수소, C1 -8 알킬 또는 치환된 C1 -8 알킬이며;
R10은 수소, C1 -8 알킬 또는 치환된 C1 -8 알킬이고;
R5는 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1 -8 알케닐, 치환된 C1 -8 알케닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아미노아릴알킬 또는 치환된 아미노아릴알킬이며;
R7은 -OH 또는 할로겐이고;
R8은 수소, 할로겐 또는 C1 -8 알킬이며,
만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, Z는 존재하지 않고, R7은 -OH이며, R5, R6 및 R8은 수소이다.
상기 언급된 화학식 I, II 및 III에서 R2, R3 및 R4는 불안정한 분자를 만들도록 선택되지 않을 것임을 당업자는 이해한다.
다른 양태에서, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 화합물 및 이를 사용하는 조성물과 방법이 제공되고, 화학식 II에 정의된 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
[화학식 II]
Figure pct00002
여기에서,
R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 -CH3이고;
R4는 할로겐, -CH3, 페닐, 플루오로페닐, 메틸페닐, 사이클로헥실메틸이며, 여기에서 R4가 할로겐일 때, R2 및 R3은 둘 다 수소일 수 없고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
R6 은 수소, 페닐알킬 또는 치환된 페닐알킬이며;
Z는 선택적이고, 존재한다면 Z는 -(CH2)-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -S(=O)2-CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2NR9R10, -C(=S)-NH- 또는 -C(=O)2-CH3이며;
R9는 수소 또는 CH3이고;
R10은 수소 또는 CH3이며;
R5는 수소 또는 아미노페닐알킬이고;
R7은 -OH 또는 할로겐이며;
R8은 수소, 할로겐 또는 -CH3이고,
만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, Z는 존재하지 않으며, R7은 -OH이고, R5, R6 및 R8은 수소이다.
또 다른 양태에서, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 화합물 및 이를 사용하는 조성물과 방법이 제공되고, 화학식 III에 정의된 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
[화학식 III]
Figure pct00003
여기에서,
R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 -CH3이고;
R4는 할로겐, -CH3, 페닐, 플루오로페닐, 메틸페닐, 사이클로헥실메틸이며, 여기에서 R4가 할로겐일 때, R2 및 R3은 둘 다 수소일 수 없고;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
R7은 -OH 또는 할로겐이며;
R8은 수소, 할로겐 또는 -CH3이고,
만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, R7은 -OH이며, R6 및 R8은 수소이다.
또 다른 양태에서, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 화합물 및 이를 사용하는 조성물과 방법이 제공되고, 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
하나의 실시형태에서, 화합물은 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다. 하나의 실시형태에서, 화합물은 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다. 하나의 실시형태에서, 화합물은 (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다. 하나의 구체예에서, 화합물은 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 적어도 하나의 당지질의 축적과 연관된다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 적어도 하나의 글리코스핑고지질의 축적과 연관된다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 글루코세레브로시드의 축적과 연관된다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 글루코세레브로시다아제의 결핍과 연관된다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 글루코세레브로시다아제의 돌연변이와 연관된다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 니만피크병이다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 고셰병이다. 하나의 실시형태에서, 본 방법은 적어도 하나의 다른 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 다른 치료제가 이미글루세라제 또는 1,5-(부틸이미노)-1,5-디데옥시-D-글루시톨인 것을 포함한다.
본 발명은 또한 고셰병을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 고셰병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하며, 이는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 조성물의 유효량을 고셰병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법은 화합물 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 다른 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 하나의 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 치료제는 이미글루세라제 또는 1,5-(부틸이미노)-1,5-디데옥시-D-글루시톨이다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 키트를 제공한다:
● 단독으로 또는 조합하여 본 발명의 화합물 중 임의의 것의 유효량을 포함하는 용기; 및
● 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 상기 키트의 사용 지침.
하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 고셰병이다.
본 발명은 또한 5-(플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, 5-(클로로메틸)피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 둘 이상의 임의의 조합을 사용하여 생체외에서 세포 내 글루코세레브로시다아제의 활성을 향상시키는 방법을 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 생체외에서 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자로부터의 세포를 치료제, 즉 5-(플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, 5-(클로로메틸)피페리딘-3,4-디올, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 둘 이상의 임의의 조합과 접촉시키는 단계 및 리소좀 글루코세레브로시다아제 활성에 대하여 세포의 용해물을 분석하는 단계를 포함하는 치료를 받을 수 있는 환자를 진단하는 방법을 제공하며, 여기에서 치료제로 처리되지 않은 다른 세포에 대한 리소좀 글루코세레브로시다아제 활성의 증가는 환자가 치료를 받을 수 있을 것임을 나타낸다. 하나의 실시형태에서, 리소좀 축적 질환은 고셰병이다.
본원에서 사용된 하기 용어는 이하에 설명된 정의를 가질 것이다.
본원에서 사용된 용어 “치료”는 언급된 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 개선시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “예방”은 언급된 질환의 증상을 완화시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 어구 “유효량”은 언급된 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자를 예방 및/또는 치료하며, 따라서 원하는 치료 효과를 가져오는데 효과적인 양을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 “환자”는 포유동물(예컨대, 인간)을 의미한다.
본원에서 사용된 어구 “리소좀 축적 질환”은 리소좀 내에 기질을 축적하게 되는 비정상적인 대사에 의한 질환 그룹의 임의의 것을 지칭한다. 표 1은 예시적인 리소좀 축적 질환 및 이와 연관된 결함 효소의 비제한적인 목록을 포함한다.
리소좀 축적 질환
리소좀 축적 질환 결함 효소
폼피병 산성 α-글루코시다아제
고셰병 산성 β-글루코시다아제 또는 글루코세레브로시다아제
파브리병 α-갈락토시다아제 A
GM1-강글리오시드 축적증 산성 β-갈락토시다아제
테이-삭스병 β-헥소사미니다아제 A
샌드호스병 β-헥소사미니다아제 B
니만피크병 산성 스핑고미엘리나아제
크라베병 갈락토세레브로시다아제
파버병 산성 세라미다아제
이염성백질이영양증 아릴설파타아제 A
후를러-샤이에 증후군 α-L-이두로니다아제
헌터병 이두로네이트-2-술파타아제
산필립포 증후군 A 헤파란 N-술파타아제
산필립포 증후군 B α-N-아세틸글루코사미니다아제
산필립포 증후군 C 아세틸-CoA: α-글루코사미니드
N-아세틸트랜스퍼라아제
산필립포 증후군 D N-아세틸글루코사민-6-술페이트 술파타아제
모르퀴오병 A N-아세틸갈락토사민-6-술페이트 술파타아제
모르퀴오병 B 산성 β-갈락토시다아제
마로토-라미증후군 아릴술파타아제 B
슬라이병 β-글루쿠로니다아제
알파-만노시도시스 산성 α-만노시다아제
베타-만노시도시스 산성 β-만노시다아제
푸코시드축적증 산성 α-L-푸코시다아제
시알리도시스 시알리다아제
쉰들러-칸자키병 α-N-아세틸갈락토사미니다아제
가장 흔한 리소좀 축적 질환인 고셰병은 당지질인 글루코세레브로시드(또한 글루코실세라미드라고도 알려짐)의 축적을 특징으로 한다. 고세병에 대한 세가지 표현형은 신경계 침범이 없는 것(1형), 유아기 동안 신경계 침범이 있는 것(2형), 또는 청소년기 동안 신경계 침범이 있는 것(3형)으로 나타내어지는 것으로 기술되었다. 예를 들어, 문헌[Grabowski, Gaucher's disease. Adv Hum Genet 1993; 21:377-441]을 참조한다.
고세병의 세가지 유형은 상염색체 열성 방식으로 유전된다. 아이가 이환되기 위해서는 부모 모두 보유자이어야 한다. 부모 모두 보유자인 경우, 이환될 아이에 대한 각각의 임신 가능성은 4명 중 1명, 또는 25%이다. 돌연변이의 보유자일 수 있는 가족에 대해서는 유전 상담 및 유전자 검사가 권장된다. 각각의 유형은 특정 돌연변이와 연관되어 있다. 모두 합쳐서, 고셰병의 원인이 되는 약 80가지의 돌연변이가 알려져 있다(예컨대, 문헌[McKusick, V.A.: Mendelian Inheritance in Man. A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998 (제12판)] 참조).
1형 고셰병은 범인종적이지만, 특히 보유자 비율이 아슈케나지 유대인 17명 중 1명으로 아슈케나지 유대인 가계의 사람들에서 널리 퍼져있다. N370S 및 84GG 돌연변이는, 전반적으로 건강한 아슈케나지 집단에서 비율이 N370S에 대하여는 17.5명 중 1명, 84GG에 대하여는 400명 중 1명으로 아슈케나지 유대인에서 글루코세레브로시다아제 유전자의 가장 빈번한 돌연변이이며, 각각 경증 고셰병 및 중증 고셰병과 연관된다. 84GG 돌연변이는 거의 전적으로 아슈케나지 유대인에서 일어난다. 고셰병이 있는 아슈케나지 가계의 환자에서 확인된 기타 희귀한 글루코세레브로시다아제 유전자 변이체는 L444P, IVS2+1G→A, V394L 및 R496H를 포함한다. 아슈케나지 유대인에서 1형 고셰병의 제시와 달리, 일본 환자에서 1형 고셰병은 심각하고 전진적인 경향이 있다(문헌[Ida et al., Type 1 Gaucher Disease Patients: Phenotypic Expression and Natural History in Japanese Patients, Blood Cells, Molecules and Diseases, 1984, 24(5):73-81] 참조). 추가적으로, 글루코세레브로시다아제 유전자 변이체 L444P의 하나 또는 두개 복제물과 연관된 3형 고셰병은 노르보텐주 지역의 스웨덴 환자에서 널리 퍼져있다.
고셰병의 최종 진단은 유전자 검사로 이루어진다. 수많은 상이한 돌연변이가 있기 때문에, 글루코세레브로시다아제 유전자의 서열 결정이 때때로 진단을 확인하는데 필요하다. 태아 검진이 이용가능하며, 알려진 유전적 위험 요인이 있을 때 유용하다. 그러나, 고셰병의 진단은 또한 알칼리 포스파타아제, 안지오텐신전환효소(ACE) 및 면역글로불린의 높은 수준과 같은 생화학적 이상에 의해, 또는 “구겨진 종이” 같은 세포질 및 당지질이 가득한 대식세포를 나타내는 세포 분석에 의해 수반될 수 있다. 특히, 니만피크병은 글루코세레브로시드 이외에 GM2-강글리오시드 및 GM1-강글리오시드의 축적을 특징으로 하는 것에서 유사하다(Vanier et al., Brain Pathology. 1998; 8: 163-74).
고셰병의 증상은 하기를 포함한다:
● 고통없는 간비대 및 비장비대(비장의 정상적인 크기가 50ml 내지 200ml인 것과 대조적으로 비장의 크기가 1500ml 내지 3000ml일 수 있음)
● 비장기능항진증: 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증(감염 및 출혈의 위험이 증가됨)에 이르는, 혈액 세포의 신속한 조기 파괴
● 드물기는 하지만, 간경변증
● 신경 증상은 고셰병의 일부 유형에서만 일어난다(하기 참조).
- II형: 심각한 경련, 과다 긴장, 정신 지체, 무호흡.
- III형: 근육간대경련으로 알려진 근육경련, 경련, 치매, 안근 실행증(ocular muscle apraxia).
● 골다공증: 75%는 축적된 글루코실세라미드로 인하여 눈에 띄는 골 이상증(bony abnormalities)을 발병함. 삼각플라스크의 형태로 대퇴골 원위의 기형이 일반적으로 형성됨.
● 황갈색의 피부 착색.
화합물
본 발명의 신규 화합물이 하기에 제공된다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
화학 공정
본 발명의 조성물은 하기 반응식 중 하나 이상에 따라서 만들어 질 수 있다.
공정 반응식 1:
Figure pct00021

((2S,3S,4 aR ,8R,8 aR )-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일)메탄올 하이드로클로라이드 (2). MeOH(500mL) 중 1(20.0g, 55.0mmol)의 용액을 Pd(OH)2(4g 내지 6g) 및 암모늄포메이트(14g, 220mmol)과 합하고, 혼합물을 50℃ 내지 55℃에서 가열하였다. 암모늄포메이트의 추가 양(3 x 100.0mmol)을 다음 8시간에 걸쳐서 첨가하였다. 최종 첨가 후, 반응 혼합물을 추가로 교반하고 50℃ 내지 55℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 아세톤(150mL) 중에 용해하고, 여과하였으며, 2-PrOH 중 HCl을 첨가하였다. 살포(seeding)하고 그 다음 빙욕 중에서 냉각시킨 후, 생성물을 백색 결정질 고체(11.0g, 71%)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.45 (s, 2H), 4.80 (t, 1H, ex), 3.85 (m, 1H), 3.0-3.75 (m, 11H), 2.8 (q, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.2 (2, 6H).
((2S,3S,4 aR ,8R,8 aR )-6-벤질-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일)메탄올 (3). DMF(200mL) 중 2(14.85g, 50.0mmol)의 용액에 K2CO3(17.25g, 125mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이 때, BnCl(5.7mL, 50.0mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(600mL) 중에 현탁시켰으며, HCl을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 용액을 Et2O로 세척한 다음, Na2CO3로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고(2회), 합한 추출물을 물, 그 다음 브라인(brine)으로 세척하였으며, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 증발시켜 무색 내지 매우 옅은 황색의 점성 오일로서 표제 화합물(17.2g, 95% 초과)을 제공하였으며, 이는 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) 7.3 (m, 5H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.4 (t, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.268 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (br s, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (t, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
((2S,3S,4 aR ,8R,8 aR )-6-벤질-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일) 카르복스알데히드 (일반 절차 A)(4). -78℃까지 냉각된 CH2Cl2(150 mL) 중 DMSO(7.3g, 96.9mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드(6.1mL, 72.8mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 중 3(17.0g, 48.4mmol)의 용액이 적가될 때 추가 30분 동안 교반하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민(34.4mL, 193mmol)을 적가하였다. 이 첨가가 완료된 후, 냉각욕(cooling bath)을 제거하였고, 포화 NaHCO3을 첨가할 때 반응 혼합물을 0℃까지 가온되게 하였다. 혼합물을 약간의 추가 CH2Cl2로 희석한 다음 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc)로 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물(12.7g, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 9.73 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.2 (2s, 6H), 2.7-3.0 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.25 (2s, 6H).
((2S,3S,4 aR ,8S,8 aR )-6-벤질-8,8- 디플루오로메틸 -2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드 (일반 절차 B)(5). -15℃까지 냉각된 CH2Cl2(50mL) 중 DAST(1.4mL, 10.3mmol)의 용액에 4(2.4g, 6.9mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 다시 빙욕에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3의 첨가(이 양이 약간 발열을 생성하므로 처음에는 적가함)로 반응물을 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Hex/EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.6g, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 7.2 (m, 5H), 6.0 (dt, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.2 (2s, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.5 (br s, 1H), 1.2 (2s, 6H).
(3R,4R,5S)-5-( 디플루오로메틸 )피페리딘 3,4- 디올 하이드로클로라이드(일반 절차 C)(6). 화합물 5(1.6g, 4.3mmol)를 EtOH/H2O/HCl(40mL/40mL/5mL)의 혼합물 중에서 환류 가열하고, 출발 물질을 더 이상 검출할 수 없을 때까지 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음 EtOH와 함께 2회 동시증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 Pd(OH)2 상에서 수소화하였다. 완료되면, 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(50mL)로부터 백색 고체(mp 168℃ 내지 170℃)인 표제 화합물(0.55g, 66%)로 재결정화하였다. 1H NMR (D2O) 6.15 (dt, 1H), 4.3-4.8 (m, 2H), 3.0 (t, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.3 (m, 1H).
Figure pct00022

(R)및(S)-1-((2S,3S,4 aR ,8R,8 aR )-6-벤질-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일)에탄올 일반 절차 D(15/16). 무수 THF(100mL) 중 4(7.0g, 20.0mmol)의 용액에 MeMgBr(3:1 THF/톨루엔 중 20.0mL, 1.4M)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 퀀칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다(2회). 합한 추출물을 브라인으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산/2-PrOH)로 정제하여 주요 이성질체(15)(1.6g, 24.6%)를 제공하였다. 1H NMR (CDCl3).7.3 (m, 5H), 4.15 (m, 1H), 3.5-3.9 (m, 3H), 3.3 (2s, 6H), 2.85 (m, 2H), 2.0 (2m, 4H), 1.3 (2s, 6H), 1.2 (d, 3H). 또한 소수 이성질체(16)(0.55g, 7.5%)를 분리하였다. 7.3 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (2s, 6H), 2.8 (m, 2H), 2.0 (t, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.2 (2s, 6H), 1.0 (d, 3H).
(3R,4R,5R)- 5((R)-1-하이드록시에틸)피페리딘 3,4- 디올 (17). 출발 물질을 더 이상 HPLC로 검출할 수 없을 때까지 화합물 15(0.55g, 1.5mmol)를 9/1 TFA:H2O(20mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 EtOH와 함께 2회 내지 3회 동시증발시킨 다음 EtOH 중에 용해시키고 고체 K2CO3로 처리하였다. 고체를 여과한 후, 여과액을 진공에서 증발시켰으며, 잔류물을 HCl 염으로 전환시키고 Pd(OH)2 상에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 0.1N NH4OH로 용리하는 이온 교환 수지(Dowex 50WX8-200)를 사용하여 정제하였다. 적절한 분액을 합하고 동결건조하여 표제 화합물(0.12g, 50%)을 제공하였다. 1H NMR (D2O) 4.2 (q, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 2.8 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).
(3R,4R,5R)- 5((S)-1-하이드록시에틸)피페리딘 3,4- 디올 (10). 화합물 16(0.34g, 0.93mmol)을 상기 기술된 바와 같이 탈보호하여 표제 화합물(0.11g, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (D2O) 4.15 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.35 (t, 1H), 3.15 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.1 (d, 3H).
((2S,3S,4 aR ,8R,8 aR )-6-벤질-8(S)-( 1플루오로에틸 )-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘 (11). 일반 절차 B를 사용하여 화합물 15(1.8g, 5.0mmol)를 플루오르화하였다. 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc)는 표제 화합물(0.42g , 23%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 7.25 (m, 5H), 4.7-4.9 (dq, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (2s, 6H), 2.8 (m, 2H), 2.0 (m, 3H), 1.35 (dd, 3H), 1.2 (2s, 6H).
(3R,4R,5R)- 5((S)-1-플루오로에틸)피페리딘 3,4- 디올 하이드로클로라이드(13). 화합물 11(0.42g, 1.14mmol)을 일반 절차 C에 기술된 바와 같이 탈보호하였다. 촉매를 제거한 후, 여과액을 진공에서 증발시킨 다음 EtOH와 함께 동시증발시켰다(2회). 생성된 잔류물을 아세톤과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.20g, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 9.0 (br s, 2H), 5.6 (d, 1H, ex), 5.4 (d, 1H, ex), 5.0-5.2 (dq, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (t, 1H), 2.7 (t, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.3 (dd, 3H).
((2S,3S,4 aR ,8R,8 aR )-6-벤질-8(R)-( 1플루오로에틸 )-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘(12). 일반 절차 B를 사용하여 화합물 16(0.55g, 1.5mmol)을 플루오르화하여 표제 화합물(0.22g, 40%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 7.3 (m, 5H), 5.0 (dq, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.5-3.75 (m, 3H), 3.3 (2s, 6H), 3.0 (d, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.1 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.3 (2s, 6H).
(3R,4R,5R)-5((R)-(1- 플루오로에틸 )피페리딘 3,4- 디올 하이드로클로라이드 (14). 화합물 12(0.22g, 0.6mmol)를 일반 절차 C에 기술된 바와 같이 탈보호하였다. 촉매를 제거한 후, 여과액을 진공에서 증발시킨 다음 EtOH와 함께 동시증발시켰다(2회). 생성된 잔류물을 아세톤과 함께 분쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.08g, 67%)을 제공하였다. 1H NMR (D2O) 5.1 (dq, 1H), 3.5 (m, 4H), 2.8 (m, 2H), 1.8 (m, 1H), 1.3 (dd, 3H).
공정 반응식 2:
Figure pct00023
((2 S ,3 S ,4 a R ,8 R ,8 a R )-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일)메탄올 하이드로클로라이드 (2). MeOH(500mL) 중 1(20.0g, 55.0mmol)의 용액을 Pd(OH)2(4g 내지 6g) 및 암모늄포메이트(14g, 220mmol)과 합하고, 혼합물을 50℃ 내지 55℃에서 가열하였다. 암모늄포메이트의 추가 양(3 x 100.0mmol)을 다음 8시간에 걸쳐서 첨가하였다. 최종 첨가 후, 반응 혼합물을 추가로 교반하고 50℃ 내지 55℃에서 추가 16시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 아세톤(150mL) 중에 용해하고, 여과하였으며, 2-PrOH 중 HCl을 첨가하였다. 살포(seeding)하고 그 다음 빙욕 중에서 냉각시킨 후, 생성물을 백색 결정질 고체(11.0g, 71%)로서 수집하였다. 1H NMR (DMSO-d 6) 9.45 (s, 2H), 4.80 (t, 1H, ex), 3.85 (m, 1H), 3.0-3.75 (m, 11H), 2.8 (q, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.2 (2, 6H).
((2 S ,3 S ,4 aR ,8 R ,8 a R )-6-벤질-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일)메탄올(3). DMF(200mL) 중 2(14.85g, 50.0mmol)의 용액에 K2CO3(17.25g, 125mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 40℃에서 약 4시간 동안 교반하였다. 이 때, BnCl(5.7mL, 50.0mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물(600mL) 중에 현탁시켰으며, HCl을 첨가하여 잔류물을 용해시켰다. 용액을 Et2O로 세척한 다음, Na2CO3로 염기성화하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고(2회), 합한 추출물을 물, 그 다음 브라인으로 세척하였으며, 그 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 증발시켜 무색 내지 매우 옅은 황색의 점성 오일로서 표제 화합물(17.2g, 95% 초과)을 제공하였으며, 이는 추가 정제없이 사용하였다. 1H NMR (CDCl3) 7.3 (m, 5H), 3.6-3.8 (m, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.4 (t, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.268 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.2 (br s, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 (t, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
((2 S ,3 S ,4 aR ,8 R ,8 a R )-6-벤질-2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘-8-일) 카르복스알데히드 (일반 절차 A)(4). -78℃까지 냉각된 CH2Cl2(150 mL) 중 DMSO(7.3g, 96.9mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 옥살릴 클로라이드(6.1mL, 72.8mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 중 3(17.0g, 48.4mmol)의 용액이 적가될 때 추가 30분 동안 교반하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민(34.4mL, 193mmol)을 적가하였다. 이 첨가가 완료된 후, 냉각욕을 제거하였고, 포화 NaHCO3을 첨가할 때 반응 혼합물을 0℃까지 가온되게 하였다. 혼합물을 약간의 추가 CH2Cl2로 희석한 다음 유기층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(Hex/EtOAc)로 정제하여 점성 오일로서 표제 화합물(12.7g, 75%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 9.73 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 3.75 (m, 2H), 3.5 (q, 2H), 3.2 (2s, 6H), 2.7-3.0 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.25 (2s, 6H).
((2 S ,3 S ,4 a R ,8 S ,8 a R )-6-벤질-8,8- 디플루오로메틸 -2,3- 디메톡시 -2,3- 디메틸옥타하이드로 -[1,4] 디옥시노 [2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드 (일반 절차 B)(5). -15℃까지 냉각된 CH2Cl2(50mL) 중 DAST(1.4mL, 10.3mmol)의 용액에 4(2.4g, 6.9mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때, 반응 혼합물을 다시 빙욕에서 냉각시키고, 포화 NaHCO3의 첨가(이 양이 약간 발열을 생성하므로 처음에는 적가함)로 반응물을 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시켰으며, 여과하고 용매를 진공에서 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(Hex/EtOAc)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(1.6g, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) 7.2 (m, 5H), 6.0 (dt, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.2 (2s, 6H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.3 (m, 2H), 1.5 (br s, 1H), 1.2 (2s, 6H).
(3 R ,4 R ,5 S )-5-( 디플루오로메틸 )피페리딘 3,4- 디올 하이드로클로라이드(일반 절차 C)(6). 화합물 5(1.6g, 4.3mmol)를 EtOH/H2O/HCl(40mL/40mL/5mL)의 혼합물 중에서 환류 가열하고, 출발 물질을 더 이상 검출할 수 없을 때까지 반응을 HPLC로 모니터링하였다. 용매를 진공에서 증발시킨 다음 EtOH와 함께 2회 동시증발시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고 Pd(OH)2 상에서 수소화하였다. 완료되면, 촉매를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOH(50mL)로부터 백색 고체(mp 168℃ 내지 170℃)인 표제 화합물(0.55g, 66%)로 재결정화하였다. 1H NMR (D2O) 6.15 (dt, 1H), 4.3-4.8 (m, 2H), 3.0 (t, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.3 (m, 1H).
Figure pct00024

(3 R ,4 R ,5 S )-1.부틸-5-( 디플루오로메틸 )피페리딘 3,4-디올(일반 절차 D)(7a; R 5 = Bu ). 6(0.30g, 1.4mmol), K2CO3(0.48g, 3.5mmol) 및 BuBr(0.20g, 1.4mmol)의 혼합물을 DMF(10mL) 중에서 합하고 밤새 60℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시켰으며 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고, 물, 그 다음 브라인으로 세척하였으며, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 진공에서 증발시켜 크로마토그래피(CH2Cl2/(9:1) MeOH/NH4OH)로 정제한 조 생성물을 제공하며 무색 시럽으로서 표제 화합물(0.25g, 80%)을 제공하였다. MH+ = 224. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 6.2 (t, 1H, J = 57 Hz), 5.13 (d, 1H, ex), 4.91 (d, 1H, ex), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m,1H), 2.9 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (t, 1H), 1.2-1.5 (2m, 4H), 0.9 (t, 3H).
(3 R ,4 R ,5 S )-1.알릴-5-( 디플루오로메틸 )피페리딘 3,4-디올(7b; R 5 = 알릴). 일반 절차 D를 따라서, 알릴 브로마이드(0.17g, 1.4mmol)를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.22g, 76%)을 획득하였다. MH+ = 208. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 6.2 (t, 1H, J = 57 Hz), 5.8 (m, 1H), 5.2 (m, 3H), 4.92 (d, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (1H), 2.95 (d, 2H), 2.85 (d, 2H), 1.9 (br m, 2H), 1.75 (t, 1H).
(3 R ,4 R ,5 S )-5-( 디플루오로메틸 )-1-(4- 플루오로벤질 )피페리딘 3,4- 디올 (7c; R 5 = 4- 플루오로벤질 ). 반응을 실온에서 실행하고 4-플루오로벤질 브로마이드(0.26g, 1.4mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 D를 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물(0.22g, 56%)을 획득하였다. MH+ = 276. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.4 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.2 (t, 1H, J = 57 Hz), 5.2 (d, 1H, ex), 4.9 (d, 1H, ex), 3.5 (q, 2H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (t, 1H).
(3 R ,4 R ,5 S )-5-( 디플루오로메틸 )-1-(4- 메틸벤질 )피페리딘 3,4-디올(7d; R 5 = 4- 메틸벤질 ). 반응을 실온에서 실행하고 4-메틸벤질 브로마이드(0.26g, 1.4mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 D를 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물(0.30g, 81%)을 획득하였다. MH+ = 272. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.2 (m, 4H), 6.2 (t, 1H, J = 57 Hz), 5.2 (d, 1H, ex), 4.9 (d, 1H, ex), 3.5 (q, 2H), 3.3 (1H), 3.05 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (t, 1H).
(3 R ,4 R ,5 S )-5-( 디플루오로메틸 )-1-(4- 메톡실벤질 )피페리딘 3,4-디올(7e; R 5 = 4- 메톡실벤질 ). 반응을 실온에서 실행하고 4-메톡실벤질 클로라이드(0.26g, 1.4mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 D를 따라서, 무색 시럽으로서 표제 화합물(0.19g, 49%)을 획득하였다. MH+ = 288. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.3 (m, 1H), 6.85 (m, 3H) 6.2 (t, 1H, J = 57 Hz), 5.2 (d, 1H, ex), 4.9 (d, 1H, ex), 3.75 (s, 3H), 3.5 (q, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.85(m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (t, 1H).
Figure pct00025

1-((3 S ,4 R ,5 R )-3-( 디플루오로메틸 )-4,5- 디하이드록시피페리딘 -1-일)펜탄-1-온(8a; Z = CO ; R 5 = 부틸). 반응을 실온에서 실행하고 펜타노일 클로라이드(0.17g, 1.4mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 D를 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물(0.26g, 71%)을 획득하였다. MH+ = 252. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 5.9-6.5 (dt, 1H), 5.35 (m, 1H, ex), 5.25 (m, 1H), ex), 4.2 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.3 (t, 2H), 1.9 br m, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
(3 R ,4 R ,5 S )-5-( 디플루오로메틸 )-1-( 메탄술포닐 )피페리딘 3,4-디올(8b; Z = SO 2 ; R 5 = Me ) 반응을 실온에서 실행하고 메탄술포닐 클로라이드(0.16g, 1.4mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 D를 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물(0.17g, 51%)을 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 6.2 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.43 (d, 1H, ex), 5.38 (d, 1H, ex), 3.2-3.7 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (t, 1H), 2.1 (br s, 1H).
(3 R ,4 R ,5 S )-5-( 디플루오로메틸 )-1- 토실피페리딘 3,4-디올(8b; Z = SO 2 ; R 5 = Ph ) 반응을 실온에서 실행하고 톨루엔술포닐 클로라이드(0.26g, 1.4mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 일반 절차 D를 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물(0.35g, 67%)을 획득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.6 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.25 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.4 (2d, 2H, ex), 3.3-3.55 (m, 4H), 3.2 (m, 1H), 2.5 (m, 3H), 2.4 (t, 1H), 2.1 (m, 1H).
Figure pct00026

(3 S ,4 R ,5 R )-3-( 디플루오로메틸 )-4,5- 디하이드록시 - N - 프로필피페리딘 -1-카르복사미드(일반 절차 E)(9a; X = O; R 5 = 프로필). 무수 THF(5mL) 중 6(유리 염기)(0.29g, 1.2mmol)의 용액에 프로필 이소시아네이트(0.10g, 1.2mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.14g, 48%)을 제공하였다. MH+ = 253. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 6.7 (t, 1H), 6.22 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.25 (d, 1H, ex), 5.15 (d, 1H, ex), 4.05 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.3 (m, 2H), 3.0 (q, 2H), 2.5 (m, 1H), 1.8 (br d, 1H), 1.4 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
(3 S ,4 R , 5 R )-3-( 디플루오로메틸 )-4,5- 디하이드록시 - N- 페닐피페리딘 -1-카르복사미드(9b; X = O; R 5 = 페닐 ). 일반 절차 E를 따라서, 페닐 이소시아네이트(0.14g, 1.2mmol)를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.21g, 62%)을 획득하였다. MH+ = 287. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 8.7 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.3 (t, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.3 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.35 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 2.85 (t, 1H), 2.75 (t, 1H), 1.95 (br d, 1H).
(3 S ,4 R ,5 R )-3-( 디플루오로메틸 )-4,5- 디하이드록시 - N- 부틸피페리딘 -1-카르복사미드(9c; X = O; R 5 = 부틸). 일반 절차 E를 따라서, 부틸 이소시아네이트(0.12g, 1.2mmol)를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.24g, 76%)을 획득하였다. MH+ = 267. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 6.6 (t, 1H), 6.2 (t, 1H, J = 53 Hz), 5.25 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.05 (q, 2H), 2.65 (t, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.8 (br d, 1H), 1.2-1.4 (2m, 4H), 0.85 (t, 3H).
(3 S ,4 R ,5 R )-3-( 디플루오로메틸 )-4,5- 디하이드록시 - N -부 틸피페리 딘-1- 카르보티오아미드 (9d; X = S; R 5 = 부틸). 일반 절차 E를 따라서, 부틸 이소티오시아네이트(0.14g, 1.2mmol)를 사용하여 무색 시럽으로서 표제 화합물(0.21g, 63%)을 획득하였다. MH+ = 283. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 7.85 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 5.35 (2d, 2H), 4.8 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (t, 1H), 2.8 (t, 1H), 1.85 (br d, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 1.1 (m, 1H), 0.95 (t, 3H).
(3 S ,4 R ,5 R )-3-( 디플루오로메틸 )-4,5- 디하이드록시 - N -페 닐피페리 딘-1- 카르보티오아미드(9e; X = S; R 5 = 페닐 ). 일반 절차 E를 따라서, 페닐 이소티오시아네이트(0.16g, 1.2mmol)를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.31g, 86%)을 획득하였다. MH+ = 303. 1H NMR (DMSO-d 6 ) 9.5 (s, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.1 (t, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.35 (2d, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.2 (t, 1H), 3.0 (t, 1H), 2.05 (br d, 1H).
본 발명의 화합물은 또한 하기 일반 반응식을 사용하여 당업자에 의해 만들어 질 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00027

[반응식 4]
Figure pct00028

[반응식 5]
Figure pct00029

[반응식 6]
Figure pct00030

[반응식 7]
Figure pct00031

염, 용매화물 및 전구약물
본 발명의 화합물은 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn과 같은 무기 염기로부터 유래되는 염; N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 수산화물, 디사이클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민과 같은 유기 염기의 염; 알킬페닐아민, 글리시놀, 페닐 글리시놀과 같은 키랄 염기, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 노르루신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미딘, 리신, 아르기닌, 세린과 같은 천연 아미노산의 염; D-이성질체 또는 치환된 아미노산과 같은 비천연 아미노산; 구아니딘, 치환기가 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄 염 및 알루미늄 염으로부터 선택된 치환된 구아니딘을 포함한다. 염은 적절하다면 하이드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말리에이트, 시트레이트, 숙시네이트, 팔모에이트, 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트인 산 부가 염을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다.
“용매화물”은 하나 이상의 용매 분자와 화합물의 물리적 회합을 나타낸다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한 이온 결합 및 공유 결합의 정도를 다양화하는 것을 포함한다. 특정 경우에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 포함될 때 분리될 수 있을 것이다. “용매화물”은 용액 상 및 분리가능한 용매화물을 모두 포함한다. “수화물”은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다. 적합한 용매화물의 다른 비제한적인 예는 알코올(예컨대, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등)을 포함한다.
전구약물은 생체 내에서 활성 형태로 전환되는 화합물이다(예컨대, 문헌[R. B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chapter 8]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함되어 있음). 추가적으로, 전구약물의 논의는 문헌[T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되며, 이들 모두 본원에 참조로 포함된다. 전구약물은 (예컨대, 통상적으로 프로테아제의 반응 자리로 들어가지 않을 화합물을 허용하는) 생체내분포(biodistribution) 또는 특정 화합물에 대한 약동학을 바꾸는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 카르복시산기는 예컨대 메틸기 또는 에틸기와 에스테르화되어 에스테르를 생성할 수 있다. 상기 에스테르가 개체에 투여될 때, 에스테르는 효소로 또는 비효소로, 환원으로, 산화로 또는 가수분해로 절단되어 음이온기가 나타난다. 음이온기는 절단되는 부분(예컨대, 아실옥시메틸 에스테르)과 에스테르화되어 이후 분해될 중간체 화합물을 나타내어 활성 화합물을 생성할 수 있다.
전구약물의 예 및 이의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예컨대, 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci. 66:1-19] 참조). 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일계 내에서, 또는 정제된 화합물을 적합한 유도체화제와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 하이드록시 기는 촉매의 존재 하에서 카르복시산을 이용한 처리를 통하여 에스테르로 전환될 수 있다. 절단가능한 알코올 전구약물 부분의 예는 치환 및 비치환, 분지 또는 미분지 저급 알킬 에스테르 부분(예컨대, 에틸 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르(예컨대, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르, 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예컨대, 피바로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예컨대, 벤질 에스테르), (예컨대 메틸, 할로 또는 메톡시 치환기로) 치환된 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 하이드록시 아미드를 포함한다.
(본원에 개시된 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물뿐만 아니라 전구약물의 염 및 용매화물의 입체이성질체를 포함하여) 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인하여 존재할 수 있는 입체이성질체와 같은, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하이성질체, 광학이성질체 등), 예를 들어 거울상이성질체(비대칭 탄소의 부재시에서 조차도 존재할 수 있음), 회전이성질체(rotameric), 회전억제이성질체(atropisomer) 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 이들 화합물의 각각의 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체와, 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 상기 언급된 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 Recommendations에 한정된 바와 같이 S 또는 R 배치를 가질 수 있다. 용어 “염”, “용매화물”, “전구약물” 등의 사용은 본원에 개시된 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
제형
치료제(들)는 정제 또는 캡슐 또는 액상의 형태로, 또는 주사용 멸균 수용액으로 임의의 투여 경로, 예를 들어 경구 투여에 적합하게 제형화될 수 있다. 치료제(들)가 경구 투여용으로 제형화될 때, 정제 또는 캡슐은 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제(예컨대, 전호화분(pregelatinized) 옥수수 녹말, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예컨대, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예컨대, 감자 녹말 또는 소듐 스타치 글리콜레이트); 또는 습윤제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제조물은 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 구성되는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제조물은 약학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁제(예컨대, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 하이드로제네이티드 식용 지방); 에멀션화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예컨대, 아몬드 오일, 유상 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별 식물성 오일); 또는 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산)와 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 액상 제조물은 또한 적절하게 완충염, 향미제, 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제조물은 방출 제어형 또는 서방형의 치료제(들)를 제공하도록 적합하게 제형화될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 치료제(들)는 전신 흡수를 허용하는 투여형으로 투여되어 치료제(들)가 혈액-뇌장벽을 가로질러 뉴런 세포에 효과를 발휘할 수 있도록 한다. 예를 들어, 비경구용/주사용 사용에 적합한 치료제(들)의 약학적 제형은 일반적으로 멸균 수용액(수용성인 경우), 또는 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조용 분산제 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 제형은 멸균형이어야 하며 주사가 용이한 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 방제되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)을 포함하는 용매 또는 분산 매질, 이의 적합한 혼합물 또는 식물성 오일일 수 있다. 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산제의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 작용 방제는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 벤질 알코올, 소르빈산 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어 당 또는 소듐 클로라이드를 포함하는 것이 합리적일 것이다. 주사용 조성물의 장기 흡수는 조성물 중 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사용액은 필요에 따라 상기 열거된 여러 가지의 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양으로 치료제(들)를 포함시킨 후, 여과살균 또는 종말살균법에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클로 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과한 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동 건조 기법이다.
제형은 부형제를 함유할 수 있다. 제형에 포함될 수 있는 약학적으로 허용되는 부형제로는 시트레이트 완충제,포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 바이카르보네이트 완충제와 같은 완충제, 아미노산, 요소, 알코올, 아스코르브산, 인지질; 혈청 알부민, 콜라겐 및 젤라틴과 같은 단백질; EDTA 또는 EGTA와 같은 염, 및 소듐 클로라이드; 리포좀; 폴리비닐피롤리돈; 덱스트란, 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤과 같은 당; 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG-4000, PEG-6000); 글리세롤; 글리신 또는 다른 아미노산; 및 지질이 있다. 제형과의 사용을 위한 완충제 시스템은 시트레이트; 아세테이트; 바이카르보네이트; 및 포스페이트 완충제를 포함한다. 포스페이트 완충제가 바람직한 실시형태이다.
또한 제형은 비이온성 세정제를 함유할 수 있다. 바람직한 비이온성 세정제는 폴리소르베이트(Polysorbate) 20, 폴리소르베이트 80, 트리톤(Triton) X-100, 트리톤 X-114, Nonidet P-40, 옥틸 α-글루코시드, 옥틸 β-글루코시드, Brij 35, 플루로닉(Pluronic) 및 트윈(Tween) 20을 포함한다.
투여 경로
치료제(들)는 경구, 또는 정맥내, 피하, 동맥내, 복강내, 눈, 근육내, 볼, 직장, 질, 안와내, 뇌내, 진피내, 두개내, 척수내, 뇌심실내(intraventricularly), 척추 강내, 낭내(intracisternally), 관절내, 폐내, 비강내, 경점막, 경피 또는 흡입을 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 치료제(들)는 경구로 투여된다.
치료제(들)의 투여는 제형의 주기적인 볼루스 주사에 의할 수 있거나, 또는 외부(예컨대, 정맥주사 백) 또는 내부(예컨대, 생분해성 임플란트)의 저장체로부터 정맥내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 예컨대, 미국 특허 제4,407,957호 및 제5,798,113호를 참조하며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. 폐내 전달 방법 및 장치는 예를 들어 미국 특허 제5,654,007호, 제5,780,014호 및 제5,814,607호에 기술되어 있으며, 각각은 본원에 참조로 포함된다. 다른 유용한 비경구 전달 시스템은 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투성 펌프, 이식형 주입 시스템, 펌프 전달, 캡슐화된 세포 전달, 리포솜 전달, 바늘을 이용한 주사(needle-delivered injection), 무침 주사(needle-less injection), 네뷸라이저, 분무기(aerosolizer), 전기천공 및 경피 패치를 포함한다. 무침 주사기 장치는 미국 특허 제5,879,327호; 제5,520,639호; 제5,846,233호 및 제5,704,911호에 기술되어 있으며, 이들의 명세서는 본원에 참조로 포함된다. 상기 기술된 임의의 제형은 이러한 방법을 사용하여 투여될 수 있다.
피하 주사는 자가 투여가 가능한 이점이 있으며, 또한 정맥 투여에 비하여 혈장 반감기가 길어진다. 게다가, 리필이 가능한 펜 및 무침 주사 장치와 같이 환자 편의를 위해 고안된 다양한 장치가 본원에 논의된 본 발명의 제형과 함께 사용될 수 있다.
투여량
적합한 약학적 제조물은 단위 투여형이다. 이러한 형태에서, 제조물은 활성 성분의 적절한 양, 예컨대 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적절한 크기의 단위 용량으로 세분된다. 특정 실시형태에서, 치료제(들)는 매일 하나 이상의 용량(예컨대, 하루 한번, 하루 2번, 하루 3번)으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 치료제(들)는 간헐적으로 투여된다.
예시적인 투약 요법은 2008년 6월 11일에 WO 제2008/134628호로 공개된 국제 특허출원 PCT/US08/61764호 및 2008년 10월 24일에 출원된 미국 가출원 제61/108,192호에 기술되어 있으며, 이들 모두 전체적으로 본원에 참조로 포함된다. 하나의 실시형태에서, 치료제(들)는, 초기에 매일 “부하 용량(loading dose)”이 주어진 후 매일이 아닌 간격으로 투여되는 것을 포함하는 간헐적인 투약 요법으로 투여된다.
언급된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 치료제(들)의 유효량은 당업자가 사례별로 결정할 수 있다. 치료제(들)의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체격과 같은 인자뿐만 아니라 질환의 발병 위험 또는 치료할 언급된 질환의 증상의 중증도를 고려하여 주치의(내과의)의 판단에 따라서 조절될 것이다.
조합 약물 치료
본 발명의 치료제(들)는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 본 발명의 치료제(들)의 투여는 순차적 또는 동시 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 하나의 실시형태에서, 치료제는 개별 투여형으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 2 이상의 치료제가 동일한 투여형으로 동시에 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는, 항운동장애제(anti-dyskinesia agent)(예컨대, 카비도파, 레보도파), 항감염제(예컨대, 미글루스타트), 항종양제(예컨대, 부설팬, 사이클로포스파미드), 위장관제(예컨대, 메틸프레드니솔론), 미량영양소(예컨대, 칼시트리올, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 비타민 D), 혈관수축제(예컨대, 칼시트리올)인 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여된다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 질환이 고셰병일 때 상기 언급한 다른 치료제가 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)은 알로프레그나놀론, 저콜레스테롤식, 또는 스타틴(예컨대, Lipitor®)과 같은 콜레스테롤 저하제; 페노피브레이트(Lipidil®)와 같은 피브레이트; 니아신; 및/또는 콜레스티라민(Questran®)과 같은 결합 수지와 조합하여 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는 유전자 치료와 조합하여 투여된다. 유전자 치료는 글루코세레브로시다아제와 같은 대체 유전자와 함께 또는 SNCA 유전자에 대한 억제 RNA(siRNA)와 함께 고려될 수 있다. 유전자 치료는 2004년 2월 17일에 출원된 미국 특허 제7,446,098호에 보다 상세히 기술되어 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는 항염제(예컨대, 이부프로펜 또는 다른 NSAID)인 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는 N-부틸-데옥시노지리마이신(Zavesca®; Actelion Pharmaceuticals, US 사(社)로부터 입수가능한 미글루스타트, South San Francisco, CA, US)과 같은 글루코세레브로시다아제에 대한 기질 억제제와 조합하여 투여된다.
본 발명의 치료제(들)와 하나 이상의 다른 리소좀 효소에 대한 치료제인 적어도 하나의 다른 치료제의 조합이 또한 고려된다. 표 2는 리소좀 효소에 대한 치료제의 비제한적인 목록을 포함한다.
리소좀 효소 치료제
α-글루코시다아제
GenBank 기탁번호 제Y00839호		 1-데옥시노지리마이신(DNJ)
α-호모노지리마이신
카스타노스페르민
산성 β-글루코시다아제 (β-글루코세레브로시다아제)
GenBank 기탁번호 제J03059호		 이소파고민
C-벤질 이소파고민 및 유도체
N-알킬(C9-12)-DNJ
글루코이미다졸(및 유도체)
C-알킬-IFG(및 유도체)
N-알킬-β-발레인아민
플루페노진
칼리스테진 A3, B1, B2 및 C1
α-갈락토시다아제 A
GenBank 기탁번호 제NM000169호		 1-데옥시갈락토노지리마이신(DGJ)
α-알로-호모노지리마이신
α-갈락토-호모노지리마이신
β-1-C-부틸-데옥시노지리마이신
칼리스테진 A2 및 B2
N-메틸 칼리스테진 A2 및 B2
산성 β-갈락토시다아제
GenBank 기탁번호 제M34423호		 4-에피-이소파고민
1-데옥시갈락토노지리마이신
갈락토세레브로시다아제(산성 β-갈락토시다아제)
GenBank 기탁번호 제D25283호		 4-에피-이소파고민
1-데옥시갈락토노지리마이신
산성 α-만노시다아제
GenBank 기탁번호 제U68567호		 1-데옥시만노지리마이신
스와인소닌
만노스타틴 A
산성 β-만노시다아제
GenBank 기탁번호 제U60337호		 2-하이드록시-이소파고민
산성 α-L-푸코시다아제
GenBank 기탁번호 제NM_000147호		 1-데옥시푸코노지리마이신
β-호모푸코노지리마이신
2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-L-글루시톨
2,5-데옥시-2,5-이미노-D-푸시톨
2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-D-알트리톨
α-N-아세틸글루코사미니다아제
GenBank 기탁번호 제U40846호		 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-노지리마이신
α-N-아세틸갈락토사미니다아제
GenBank 기탁번호 제M62783호		 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-갈락토노지리마이신
β-헥소사미니다아제 A
GenBank 기탁번호 제NM_000520호		 2-N-아세틸아미노-이소파고민
1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신
나그스타틴
β-헥소사미니다아제 B
GenBank 기탁번호 제NM_000521호		 2-N-아세트아미도-이소파고민
1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신
나그스타틴
α-L-이두로니다아제
GenBank 기탁번호 제NM_000203호		 1-데옥시이두로노지리마이신
2-카르복시-3,4,5-트리데옥시피페리딘
β-글루쿠로니다아제
GenBank 기탁번호 제NM_000181호		 6-카르복시-이소파고민
2-카르복시-3,4,5-트리데옥시피페리딘
시알리다아제
GenBank 기탁번호 제U84246호		 2,6-디데옥시-2,6, 이미노-시알산 시아스타틴 B
이두로네이트 술파타아제
GenBank 기탁번호 제AF_011889호		 2,5-안하이드로만니톨-6-술페이트
산성 스핑고마이엘리나아제
GenBank 기탁번호 제M59916호		 데시프라민, 포스파티딜이노시톨-4,5-디포스페이트
특정 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는 항운동장애제(예컨대, 카비도파, 레보도파), 항감염제(예컨대, 사이클로스포린, 미글루스타트, 피리메타민), 항종양제(예컨대, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 아자티오프린, 부설팬, 클로파라빈, 사이클로포스파미드, 멜파란, 메토트렉세이트, 리툭시맙), 항류마티즘제(예컨대, 리툭시맙), 위장관제(예컨대, 메틸프레드니솔론), 미량영양소(예컨대, 칼시트리올, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 폴산, 비타민 D), 생식제어제(reproductive control agent)(예컨대, 메토트렉세이트), 호흡기관제(예컨대, 테트라하이드로졸린), 혈관수축제(예컨대, 칼시트리올, 테트라하이드로졸린)인 적어도 하나의 다른 치료제와 조합하여 투여된다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는 β-헥소사미니다아제 A에 대한 치료제 및/또는 산성 β-갈락토시다아제에 대한 치료제인 적어도 하나의 치료제와 조합하여 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 치료제(들)는 항감염제(예컨대, 미그루스타트), 항종양제(예컨대, 알렘투주맙, 부설팬, 사이클로포스파미드), 위장관제(예컨대, 메틸프레드니솔론)인 적어도 하나의 치료제와 조합하여 투여된다. 하나의 실시형태에서, 상기 언급한 조합이 니만피크병(예컨대, 니만피크병 유형 C)의 위험이 있거나 이로 진단된 개체에 투여된다.
실시예
본 발명은 하기 제시된 실시예에 의하여 추가적으로 기술된다. 이러한 실시예의 사용은 단지 예시적인 것이며 결코 본 발명 또는 임의의 예시된 것의 범주 및 의미를 제한하는 것이 아니다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 특정한 바람직한 실시형태로 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에 따라 본 발명의 다수의 변형 및 수정이 당업자에게 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명은 청구범위에 부여된 등가의 전체 범주와 함께 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.
실시예 1: 저해 상수의 결정
본 발명의 신규 화합물에 대한 Gcase의 결합 친화력(Ki 결합 상수로 정의함)은 효소 억제 분석을 사용하여 경험적으로 결정하였다. 간단히, 효소 억제 분석을 사용하여 결합하는 시험 화합물의 능력 및 농도 의존적 방식으로 형광생성 기질의 가수분해를 방지하는 시험 화합물의 능력을 모니터링하였다. 구체적으로, 재조합 인간 GCase(rhGCase; Cerezyme®, Genzyme Corp.)의 효소 활성은 각각의 시험 화합물의 부재시 또는 각각의 시험 화합물의 다양한 양의 존재시 4-메틸움베리페릴-β-D-글루코피라노시드(4-MU-β-D-Glc) 형광생성 기질을 사용하여 측정하였다. 결과 데이터는 저해 대조 물질이 없는 샘플(화합물이 없음; 100% 효소 활성에 해당함)에 대하여 모든 시험 샘플을 비교함으로써 분석하여 시험 화합물의 존재시 잔여 효소 활성을 결정하였다. 그 다음 정규화된 잔여 활성 데이터(y축)를 시험 화합물의 농도(x축)에 대하여 그래프로 나타내어 효소 활성을 50% 저해하게 되는 시험 화합물 농도(IC50로 정의함)를 추론하였다. 그 다음 각각의 시험 화합물에 대한 IC50 값을 Cheng-Prusoff 방정식(하기 상술함)에 대입하여 시험 화합물에 대한 Gcase의 결합 친화력을 정확하게 반영하는 절대 저해 상수 Ki를 도출하였다. 효소 저해 분석은 pH 7.0(소포체 pH) 및 pH 5.2(리소좀 pH)에서 수행하여 소포체 및 리소좀에서 Gcase에 대한 화합물의 결합 친화력(즉, 효능)을 통찰하였다.
시험관내 분석
다양한 농도의 시험 화합물을 pH 7.0 및 pH 5.2에서 0.25% 소듐 타우로콜레이트가 있는 50mM 소듐 포스페이트 완충제로 이루어진 완충제 “M” 중에 제조하였다. 또한 효소(Cerezyme®, 인간 효소 β-글루코세레브로시다아제의 재조합 형태)를 pH 7.0 및 pH 5.2에서 동일한 완충제 “M” 중에 희석하였다. 기질 용액은 2가지 pH에서 0.15% 트리톤 X-100이 있는 완충제 “M” 중 3mM 4-메틸움베리페론 β-D-글루코피라노시드로 이루어졌다. 희석된 효소 5㎕를 다양한 농도의 억제제 또는 완충제 “M” 단독 15㎕에 첨가하고, 기질 제조물 50㎕와 함께 37℃에서 1시간 동안 항온처리하여 pH 7.0 및 pH 5.2에서 β-글루코시다아제 활성을 평가하였다. 동일한 부피의 pH 10.6, 0.4M 글리신 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 355nm 여기 및 460nm 방출을 사용하여 웰당 1초 동안 플레이트 판독기 상에서 형광을 측정하였다. 효소의 첨가없이 또는 억제제의 첨가없이 한 항온처리를 사용하여 각각 효소 활성이 없는 것 및 최대 활성을 정의하고 주어진 분석에 대하여 저해율(%)을 정규화하였다. 참조 화합물 IFG-타르트레이트 및 몇 가지 시험 화합물에 대한 이러한 시험관내 저해 분석 결과가 하기 표 2A에 요약되어 있다.
[표 2A]
Figure pct00032

동일계 내 분석
리소좀 Gcase 활성에 대한 본 발명의 신규 화합물의 영향을 정상 개체로부터 생성된 섬유아세포를 사용하여 동일계 내에서 분석하였다. 48웰 플레이트에 파종된 세포를 표시된 농도의 화합물과 함께 16시간 내지 24시간 동안 배양하였다. 용량 반응 분석을 위하여, 세포를 동일계 내에서 기질인 5-(펜타플루오로벤조일아미노)플루오레세인 디-β-D-글루코피라노시드(PFBFDβGlu)와 함께 1시간 동안 배양하였고, 이어서 세포를 용해하여 화합물의 존재시 기질 가수분해의 정도를 측정하였다. 분석은 IC50을 중심으로 하여, 5자리수를 포함하는 12개의 농도 범위를 이용하였다. 구체적으로, 다음의 농도 범위를 이용하였다: (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올: 1.0 x 10-3 내지 3.0 x 10-9M; (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올: 1.0 x 10-4 내지 3.0 x 10-10M; 및 (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올: 1.0 x 10-3 내지 3.0 x 10-11M; 여기에서 화합물은 명시된 범위에서 가장 높은 농도로부터 1:3으로 연속적으로 희석하였다. 화합물의 부재시 활성에 대한 화합물의 존재시 활성의 비율로서 저해를 결정하였다. 워시아웃 분석을 위하여, 세포를 16시간 내지 24시간 동안 IC90과 동일한 농도에서 화합물로 처리하였다. 세포를 광범위하게 세척하고 약물이 없는 배지에서 배양하여 세포로부터의 순 화합물 유출량을 차감하였다. 그 다음 세포를 리소좀 Gcase 활성에 대하여 화합물 제거 후 총 8시간에 걸쳐서 2시간 간격으로 시험하였다. 시간 경과에 따른 활성의 증가를 단일 지수 함수로 맞추어 화합물의 제거 시간을 결정하였다. 참조 화합물 IFG-타르트레이트 및 몇 가지 시험 화합물에 대한 이러한 동일계 내 저해 분석 결과가 하기 표 2B에 요약되어 있다.
[표 2B]
Figure pct00033

참조 화합물 IFG-타르트레이트와 비교하여, 다음과 같은 주목할 만한 점이 있다: (i) 시험 화합물 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올은 Gcase 활성이 농도 의존적으로 증가하고, 훨씬 더 낮은 농도에서 참조 화합물 IFG-타르트레이트와 동일한 최대 수준으로 효소 활성이 향상되었음이 발견되었다; (ii) 시험 화합물 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올은 참조 화합물 IFG-타르트레이트보다 상당히 더 빠르게 리소좀 격막이 세척으로 제거되었다(동일계 내 제거); (iii) 시험 화합물 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올은 Gcase 활성을 저해하였다.
실시예 2: 혈액- 뇌장벽 투과
참조 화합물 IFG-타르트레이트와 본 발명의 몇 가지 화합물(즉, (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올)의 혈액-뇌장벽(BBB) 투과를 마우스에 경구 투여한 후 분석하였다. 이를 위하여, 8주령의 야생형 수컷 마우스(C57BL/6)에 참조 화합물 또는 시험 화합물의 단일 30mg/kg(유리 염기 당량)의 경구(p.o.) 복용량을 위관으로 투여하였다(n = 시점 당 마우스 3마리). 복용 용액은 수중으로 제조하였다. 복용 후, 마우스를 복용 후 0시간, 0.5시간, 1시간 및 4시간 후의 시점에 CO2로 안락사시켰다. 안락사 후, 전혈을 하대정맥에서 리튬 헤파린 튜브로 수집하였다. 유사하게, 뇌를 각각의 마우스에서 수집하였다. 혈장은 전혈을 2,700 x g에서 10분 동안 4℃에서 회전시킴으로써 얻은 후, 드라이아이스 상에 저장하였다. 전뇌(whole brain)는 차가운 PBS로 세척하여 오염 혈액을 제거하고, 닦아서 건조시키며, 드라이아이스 상에서 급속냉동하고, 최종적으로 분석 때까지 -80℃에서 저장하였다. 분석용 뇌 샘플을 준비하기 위하여, 조직 50mg 내지 100mg을 조직 mg 당 400㎕의 물로 균질화하였다. 그 다음에 샘플을 원심분리에 의하여 정화하였다. 그 다음에, 뇌 호모게네이트 상청액 25㎕ 또는 혈장 25㎕를 아세토니트릴:물(95/5) 25㎕와 합하였다. 여기에 아세토니트릴 25㎕ 및 내부 표준 50㎕(아세토니트릴:메탄올(70:30) 중 0.5% 포름산 중 100ng/mL IFG-타르트레이트 13C2-15N)으로 보충하였다. 샘플을 다시 원심분리로 정화하고 상층액 75㎕를 아세토니트릴 75㎕와 합하였다. 그 다음에 PPD 사(社)에서 LC-MS/MS(3230 Deming Way, Middleton, WI 53562)로 화합물 수준에 대하여 샘플을 분석하였다. 간단히, (A) 95:5 아세토니트릴:물 또는 (B) 70:20:10 메탄올:물:아세토니트릴 중 5mM 암모늄포메이트 및 0.05% 포름산으로 이루어진 이동상의 혼합물로 평형시킨 Thermo Betasil, Silica-100, 50 x 3mm, 5μ 컬럼을 이용하였다. 분석을 위해 20㎕ 내지 30㎕의 샘플을 주입하였다. 약물 농도를 계산하기 위하여 혈장(ng/mL) 및 뇌(ng/g)에 대한 원데이터(raw data)를 각각의 화합물의 분자량을 사용하고 조직 1g은 1mL 부피와 대등한 것으로 가정하여 nM으로 전환하였다. 시간의 함수로서 농도를 GraphPad Prism version 4.02에서 플롯팅하였다.
참조 화합물(즉, IFG-타르트레이트) 또는 시험 화합물(즉, (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5R)-5-(1-하이드록시에틸)-피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 또는 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올)의 단일 30mg/kg(유리 염기 당량)의 경구 복용량을 투여한 마우스에서 검출된 혈장 수준 및 뇌 수준은 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올이 IFG-타르트레이트와 비교하여 혈액-뇌장벽을 더 용이하게 가로지르는 것을 반영한다. 추가적으로, IFG-타르트레이트의 투여 후에 관찰된 것보다 더 높은 수준의 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올이 뇌에서 검출되었다.
실시예 3: GCase 향상
경구 투여된 시험 화합물 ((3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 또는 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올)의 Gcase 수준을 상승시키는 능력을 마우스에서 평가하였다. 이를 위하여, 8주령의 야생형 수컷 마우스(C57BL/6)에 본 발명의 화합물(즉, (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-((R)-1-플루오로프로필)피페리딘-3,4-디올 하이드로클로라이드 또는 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올)의 단일 경구 복용량을 (위관으로) 투여하였다. 각각의 화합물에 대하여 투여된 상세한 용량은 표 3A 및 표 3B에 제공되어 있다. 복용 용액은 수중으로 제조하였다. 화합물은 2주일에 거쳐서 하기와 같이 투여하였다: 제1주, 월요일부터 금요일(투여함), 토요일부터 일요일(투여하지 않음); 제2주, 월요일부터 목요일(투여함); 금요일에 부검함. 따라서, 전체 9개 복용량(매일 새로 제조한 복용 용액)이 각각의 마우스에게 주여졌으며, 마지막 복용과 부검 사이에 24시간 동안 워시아웃하였다.
복용을 완료한 후, 마우스는 CO2로 안락사시켰으며, 전혈을 하대정맥에서 리튬 헤파린 튜브로 수집하였다. 혈장은 혈액을 2700g에서 10분 동안 4℃에서 회전시킴으로써 수집하였다. 간, 비장, 폐 및 뇌 조직을 제거하고, 차가운 PBS로 세척하며, 닦아서 건조시키고, 드라이아이스 상에서 급속냉동하며, 분석 때까지 -80℃에서 저장하였다. pH 5.2에서 3초 내지 5초 동안 얼음 상에서 마이크로 호모게나이저를 이용하여 500μL McIlvane(MI) 완충제(100mM 소듐 시트레이트, 200mM 소듐 포스페이트 디베이직, 0.25% 소듐 타우로콜레이트, 및 0.1% 트리톤 X-100, pH 5.2) 중에서 대략 50mg의 조직을 균질화함으로써 Gcase 수준을 측정하였다. 그 다음 호모게네이트를 실온에서 2.5mM 콘두리톨-B-에폭시드(CBE) 없이 및 2.5mM 콘두리톨-B-에폭시드(CBE)와 함께 30분 동안 항온처리하였다. 마지막으로, 3.7mM 4-메틸움베리페릴-β-글루코시드(4-MUG) 기질을 첨가하고 37℃에서 60분 동안 항온처리하였다. pH 10.6, 0.4M 글리신 첨가에 의해 반응을 중지시켰다. 355nm 여기 및 460nm 방출을 사용하여 웰당 1초 동안 플레이트 판독기 상에서 형광을 측정하였다. 제조자 지시에 따라 MicroBCA 키트를 사용하여 용해물 중 전체 단백질을 측정하였다. 1.0nM 내지 50μM 범위인 4-메틸움베리페론(4-MU) 표준 곡선은 원 형광 데이터(raw fluorescence data)의 (CBE의 존재시 및 부재시) 절대 Gcase 활성으로의 전환을 위하여 동시에 실행하고, 시간당 단백질의 mg 당 방출된 4-MU의 nmol(nmol/mg 단백질/hr)로서 표현하였다. Microsoft Excel(Redmond, WA) 및 GraphPad Prism 버젼 4.02를 사용하여 Gcase 수준 및 단백질 수준을 계산하였다.
표 3A 및 표 3B는 상기 기술된 바와 같이 마우스에서 시험한 각각의 화합물에 대하여 투여한 용량뿐만 아니라 뇌 및 비장 각각에서 Gcase 향상의 결과 수준, 조직에서 화합물 농도, GCase 분석에서 화합물 농도 및 저해 상수(Ki)를 요약한다.
[표 3A]
Figure pct00034
Figure pct00035

[표 3B]
Figure pct00036
Figure pct00037
표 3A 및 표 3B에 반영된 바와 같이, (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올 또는 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올이 투여된 마우스는 뇌 및 비장에서 유의한 Gcase 향상을 입증하였다.
실시예 4: 래트 약동학
약동학(PK) 데이터를 래트에서 획득하여 시험 화합물의 생체이용가능성을 평가하였다. 특히, 농도/시간 곡선(AUC) 하의 면적에 의하여 측정된 생체이용가능성, 이용가능한 용량의 분획(%F; 하기에서 더 정의함), 클리어런스(CL), 분포 용적(Vd) 및 반감기(t½)의 PK 파라미터를 계산하였다. 이를 위하여, 8주령의 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 수컷 래트에게 유리 염기의 3mg/kg과 동등한 단일 정맥내(IV) 용량 또는 유리 염기의 10mg/kg, 30mg/kg 및 100mg/kg과 동등한 시험 화합물의 단일 점증(escalating) 경구 복용량을 (위관으로) 제공하였다. 복용 그룹당 3마리의 래트를 사용하였다. 혈액을 24시간에 걸쳐서 수집하였다. 정맥내 투여 후 혈액 수집 시점은 0분, 2.5분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간이었고, 경구 투여 후 혈액 수집 시점은 0분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간이었다. PPD에서 LC-MS/MS로 화합물 수준에 대하여 혈장 샘플을 분석하였다. VD, %F, CL 및 t½를 계산하기 위하여 Win-nonLin에서 비구획 분석에 의하여 원데이터를 분석하였다.
상기 언급된 연구에 기초한 (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올에 대한 다양한 약동학 파라미터는 하기 표 4A 내지 표 4D에 상술되어 있다.
[표 4A]
Figure pct00038

[표 4B]
Figure pct00039

[표 4C]
Figure pct00040

[표 4D]
Figure pct00041
표 4A 내지 표 4D에 반영된 바와 같이, (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올은 약물 개발에 대하여 유리한 약동학 프로파일을 가진다. 특히, (3R,4R,5S)-5-(디플루오로메틸)피페리딘-3,4-디올, (3R,4R,5S)-5-(1-플루오로에틸)피페리딘-3,4-디올 및 (3R,4R,5S)-5-벤질피페리딘-3,4-디올은 우수한 경구용 생체이용가능성(대략 50% 내지 100%) 및 용량 비례, 1.0시간 내지 4.0시간의 반감기, 및 말초 조직으로의 적절한 투과를 시사하는 분포 용적을 나타낸다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00042

    여기에서,
    R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
    R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
    R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 C1 -8 알킬이고;
    R4는 할로겐, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬사이클로알킬 또는 치환된 알킬사이클로알킬이며;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이는 선택적으로 바람직하게 할로겐, 보다 바람직하게는 하나 이상의 플루오린 원자로 치환될 수 있으며;
    R6은 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴이고;
    Z는 선택적이며, 존재한다면 Z는 -(CH2)1-8-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -C(=S)NH-, -S(=O)2-CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2-NR9R10, -C(=O)C1-8 알킬 또는 -C(=O)CH(NH2)CH3이고;
    R9는 수소, C1 -8 알킬 또는 치환된 C1 -8 알킬이며;
    R10은 수소, C1 -8 알킬 또는 치환된 C1 -8 알킬이고;
    R5는 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1 -8 알케닐, 치환된 C1 -8 알케닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아미노아릴알킬 또는 치환된 아미노아릴알킬이며;
    R7은 -OH 또는 할로겐이고;
    R8은 수소, 할로겐 또는 C1 -8 알킬이며,
    만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, Z는 존재하지 않고, R7은 -OH이며, R5, R6 및 R8은 수소이다.
  2. 화학식 II의 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00043

    여기에서,
    R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
    R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
    R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 -CH3이고;
    R4는 할로겐, -CH3, 페닐, 플루오로페닐, 메틸페닐, 사이클로헥실메틸이며, 여기에서 R4가 할로겐일 때, R2 및 R3은 둘 다 수소일 수 없고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
    R6 은 수소, 페닐알킬 또는 치환된 페닐알킬이며;
    Z는 선택적이고, 존재한다면 Z는 -(CH2)-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -S(=O)2-CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2NR9R10, -C(=S)-NH- 또는 -C(=O)2-CH3이며;
    R9는 수소 또는 CH3이고;
    R10은 수소 또는 CH3이며;
    R5는 수소 또는 아미노페닐알킬이고;
    R7은 -OH 또는 할로겐이며;
    R8은 수소, 할로겐 또는 -CH3이고,
    만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, Z는 존재하지 않으며, R7은 -OH이고, R5, R6 및 R8은 수소이다.
  3. 화학식 III의 화합물의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure pct00044

    여기에서,
    R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
    R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
    R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 -CH3이고;
    R4는 할로겐, -CH3, 페닐, 플루오로페닐, 메틸페닐, 사이클로헥실메틸이며, 여기에서 R4가 할로겐일 때, R2 및 R3은 둘 다 수소일 수 없고;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있으며, 이는 선택적으로 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
    R7은 -OH 또는 할로겐이며;
    R8은 수소, 할로겐 또는 -CH3이고,
    만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, R7은 -OH이며, R6 및 R8은 수소이다.
  4. 하기로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 둘 이상의 임의의 조합의 유효량을 리소좀 축적 질환의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 리소좀 축적 질환을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법.
    Figure pct00045

    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050

    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053

    Figure pct00054

    Figure pct00055

    Figure pct00056

    Figure pct00057
  5. 제4항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00058
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00059
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00060
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00061
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 화합물.
  9. 제4항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00062
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 리소좀 축적 질환은 니만피크병인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 리소좀 축적 질환은 고셰병인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 이미글루세라제 또는 1,5-(부틸이미노)-1,5-디데옥시-D-글루시톨인 방법.
  15. 화합물
    Figure pct00063
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물의 유효량을 고셰병의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고셰병을 발병시키거나 진단될 위험이 있는 환자에서 고셰병을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제의 유효량을 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 적어도 하나의 다른 치료제는 이미글루세라제 또는 1,5-(부틸이미노)-1,5-디데옥시-D-글루시톨인 방법.
  18. ● 화학식 I 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물, 또는 이의 2가지 이상의 임의의 조합의 유효량을 포함하는 용기; 및
    [화학식 I]
    Figure pct00064

    (여기에서,
    R1은 C(R2)(R3)(R4)이고;
    R2는 수소, -OH 또는 할로겐이며;
    R3은 수소, -OH, 할로겐 또는 C1 -8 알킬이고;
    R4는 할로겐, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알킬사이클로알킬 또는 치환된 알킬사이클로알킬이며;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소와 결합하여 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있고, 이는 선택적으로 바람직하게 할로겐, 보다 바람직하게는 하나 이상의 플루오린 원자로 치환될 수 있으며;
    R6은 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬아릴 또는 치환된 알킬아릴이고;
    Z는 선택적이며, 존재한다면 Z는 -(CH2)1-8-, -C(=O)-, -S(=O)2NH-, -S(=O)2-, -C(=S)NH-, -S(=O)2-CH3, C(=O)-NH-, -S(=O)2-NR9R10, -C(=O)C1-8 알킬 또는 -C(=O)CH(NH2)CH3이고;
    R9는 수소, C1 -8 알킬 또는 치환된 C1 -8 알킬이며;
    R10은 수소, C1 -8 알킬 또는 치환된 C1 -8 알킬이고;
    R5는 수소, C1 -8 알킬, 치환된 C1 -8 알킬, 아릴, 치환된 아릴, C1 -8 알케닐, 치환된 C1 -8 알케닐, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아미노아릴알킬 또는 치환된 아미노아릴알킬이며;
    R7은 -OH 또는 할로겐이고;
    R8은 수소, 할로겐 또는 C1 -8 알킬이며,
    만약 R4가 할로겐일 때 R2 및 R3이 둘 다 수소일 수 없다면, Z는 존재하지 않고, R7은 -OH이며, R5, R6 및 R8은 수소이다.)
    ● 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 키트의 사용 지침;
    을 포함하는 키트.
  19. 제18항에 있어서, 리소좀 축적 질환은 고셰병인 키트.
  20. 제19항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00065
    , 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물인 키트.
KR1020127012937A 2009-10-19 2010-10-05 리소좀 축적 질환을 예방 및/또는 치료하는 신규 조성물 KR101848938B1 (ko)

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