CN102647905A - 用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的新颖组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的新颖的组合物以及方法。具体地讲，本发明提供了用于预防和/或治疗高雪病的方法。

Description

用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的新颖组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2009年10月19日提交的美国临时申请号61/252,806的权益，其内容通过引用结合在此。
技术领域
本发明提供了新颖的化合物(称为药物分子伴侣)连同使用它们用于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法。具体地讲，本发明提供了用于预防和/或治疗高雪病的方法。
发明背景
溶酶体贮积失调是由一种导致物质在细胞溶酶体之内积聚的溶酶体功能缺陷引起的。这种缺陷通常是一种对于脂类、糖原、糖蛋白、或粘多糖类的代谢所需的单个酶缺乏的结果。高雪病，最常见的溶酶体贮积失调，其特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡糖神经酰胺)的积聚。高雪病的症状包括脾脏和肝脏增大、肝脏机能失常、可能疼痛的骨骼疾病以及骨损害、严重的神经并发症、淋巴结以及(偶尔地)邻近关节的肿胀、腹部膨胀、皮肤呈褐色的色泽、贫血、低血小板以及巩膜上黄色脂肪沉积。此外，患有高雪病的人还可能对感染更加敏感。
对于预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法存在一种需要，这些方法给患者提供了更高的生命质量并且达到了更好的临床结果。具体地讲，对于预防和/或治疗高雪病的方法存在一种需要，这些方法给患者提供了更高的生命质量并且达到了更好的临床结果。
发明概述
本发明提供了新颖的化合物连同组合物以及使用它们在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种在此描述的化合物。
在一方面，在此提供了一种化合物连同组合物以及使用它们在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种由化学式I所定义的化合物：
Figure BDA00001755499600021
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或C1-8烷基；
R4是卤素、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基、取代的芳基、烷基环烷基或取代的烷基环烷基；
R3和R4可以与它们所附连上的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以是任选地取代的，优选用卤素并且更优选地用一个或多个氟原子取代；
R6是氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、或取代的烷芳基；
Z是任选的，当存在时，Z是-(CH2)1-8-、-C(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-、
-C(＝S)NH-、-S(＝O)2-CH3、C(＝O)-NH-、-S(＝O)2-NR9R10、-C(＝O)C1-8烷基或
-C(＝O)CH(NH2)CH3；
R9是氢、C1-8烷基或取代的C1-8烷基；
R10是氢、C1-8烷基或取代的C1-8烷基；
R5是氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基、取代的芳基、C1-8链烯基、取代的C1-8链烯基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、氨基芳烷基或取代的氨基芳烷基；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或C1-8烷基，
条件是，当R4是一个卤素，Z不存在，R7是-OH，R5、R6和R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢。
本领域的一名普通技术人员应理解到，所述化学式I、II、以及III中的R2、R3以及R4并非被选择为以致产生一种不稳定的分子。
在另一方面，在此提供了一种化合物连同组合物以及使用它们在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种由化学式II所定义的化合物：
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或-CH3；
R4是卤素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、环己基甲基，其中当R4是一个卤素时，R2和R3两者都不是氢；
R3和R4可以与它们所附连上的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以任选地用一个或多个卤素原子取代；
R6是氢、苯基烷基或取代的苯基烷基；
Z是任选的，当存在时，Z是-(CH2)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-CH3、C(＝O)-NH-、-S(＝O)2NR9R10、-C(＝S)-NH-或-C(＝O)2-CH3，R9是氢或CH3；
R10是氢或CH3；
R5是氢或氨基苯基烷基；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或-CH3；
条件是，当R4是卤素，Z不存，R7是-OH，R5、R6和R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢。
在又另一方面，在此提供了一种化合物连同组合物以及使用它们在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种由化学式III所定义的化合物：
Figure BDA00001755499600041
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或-CH3；
R4是卤素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、环己基甲基，其中当R4是一个卤素时，R2和R3两者都不是氢；
R3和R4可以与它们所附连上的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以任选地用一个或多个卤素原子取代；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或-CH3；
条件是，当R4是一个卤素，R7是-OH并且R6和R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢。
在仍另一方面，在此提供了一种化合物连同组合物以及使用它们在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的选自以下的一种化合物：
Figure BDA00001755499600051
Figure BDA00001755499600061
Figure BDA00001755499600071
Figure BDA00001755499600081
Figure BDA00001755499600091
Figure BDA00001755499600101
Figure BDA00001755499600111
Figure BDA00001755499600131
或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
在一个实施方案中，该化合物是(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇，或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该化合物是(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该化合物是(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该化合物是(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是与至少一种糖脂的积聚相关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是与至少一种糖鞘脂的积聚相关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是与葡糖脑苷脂的积聚相关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是与葡糖脑苷脂酶的缺乏相关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是与葡糖脑苷脂酶的突变相关。在一个实施方案中，该溶酶体贮积病是尼曼-皮克病。在一个实施方案中，该溶酶体贮积病是高雪病。在一个实施方案中，该方法进一步包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。在一个实施方案中，该方法包括的至少一种其他的治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5-双脱氧-D-葡萄糖醇。
本发明还提供了用于在有危险发展或被诊断为具有高雪病的患者体内预防和/或治疗高雪病的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予一个有效量的一种组合物，该组合物包括一种具有化学式I的化合物，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
在一个实施方案中，该方法包括给予化合物(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇，或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予化合物(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予化合物(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。在一个实施方案中，该方法包括给予化合物(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇，或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
在一个实施方案中，该方法进一步包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。在一个实施方案中，至少一种其他的治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5-双脱氧-D-葡萄糖醇。
本发明还提供了药盒，包括：
一个容器，具有一个有效量的本发明的任意化合物，单独地或组合地；以及
用于使用它以预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的说明书。
在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是高雪病。
本发明还提供了使用5-(氟甲基)哌啶-3，4二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或两种或更多种它们的任意组合用于增强葡糖脑苷脂酶在一种离体细胞中的活性的方法。
此外，本发明提供了用于诊断易于治疗的患者的方法，包括将来自有危险发展或被诊断为具有一种溶酶体贮积失调的一名患者的一种离体细胞与一种治疗剂进行接触，该治疗剂是5-(氟甲基)哌啶-3，4-二醇、5-(氯甲基)哌啶-3，4-二醇、或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体、或两种或更多种它们的任意组合，并且测定一种细胞溶解物以用于溶酶体葡糖脑苷脂酶活性，其中溶酶体葡糖脑苷脂酶活性的增加(相对于没有用该治疗剂处理的另一种细胞)表明该患者应是易于治疗的。在一个实施方案中，该溶酶体贮积失调是高雪病。
本发明的详细说明
如在此所使用的，下列术语应该具有以下所阐明的定义。
如在此所使用的，术语“治疗”是指改善与所引用的疾病相关的一种或多种症状。
如在此所使用的，术语“预防”是指减轻所引用的疾病的一种症状。
如在此所使用的，短语“一个有效量”是指对于预防和/或治疗有危险发展或被诊断为具有所引用的疾病的患者有效的、并且因此产生所希望的治疗效果的一个量。
如在此所使用的，术语“患者”是指一种哺乳动物(例如一个人)。
如在此所使用的，短语“溶酶体贮积失调”是指一组起因于导致一种基质在溶酶体中积聚的异常代谢的疾病中的任意一种。表1包括示例性的溶酶体贮积失调和它们的相关的缺陷酶的一个非限制性列表。
表1溶酶体贮积失调
最常见的溶酶体贮积失调，高雪病，其特征在于糖脂葡糖脑苷脂(也称为葡糖神经酰胺)的积聚。对于高雪病描述了三种表现型，这些表现型是由神经累及(neurologic involvement)在童年期不存在(类型1)或存在(类型2)或在青春期存在(类型3)来表示的。例如，参见Grabowski，Gaucher’sdisease.Adv Hum Genet 1993；21：377-441。
这三种类型的高雪病是以一种常染色体隐性方式来遗传的。对于受侵袭的一名孩子，父母两者必须是携带者。如果父母两者都是携带者，每次妊娠有四分之一(或25％)的可能性侵袭孩子。对于可能是突变的携带者的家庭，建议进行遗传咨询和遗传测试。每一种类型关联特定的突变。总共存在大约80种已知的导致高雪病的突变(参见，例如，McKusick，V.A.：Mendelian Inheritance in Man.A Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.Baltimore：Johns Hopkins University Press，1998(12th edition))。
类型1高雪病是泛种族的(panethnic)，但是在德系犹太人(AshkenaziJewish)血统人群中尤其普遍，携带者比例是17个德系犹太人中有一人。在德系犹太人中葡糖脑苷脂酶基因上的最常发生的突变是N370S和84GG突变，在总体上健康的德系犹太人群中，比例是：对于N370S，17.5人中有1人，以及对于84GG，400人中有1人，并且分别与轻微的和严重的高雪病相关。84GG突变几乎唯一地发生在德系犹太人中。在患有高雪病的德系犹太人血统患者中鉴定的其他罕见的葡糖脑苷脂酶基因变异体包括：L444P、IVS2+1G→A、V394L、以及R496H。与德系犹太人中的类型1高雪病的表象相比，在日本人患者中的类型1高雪病是倾向于严重的并且进行性的(参见Ida et al.，Type 1 Gaucher Disease Patients：Phenotypic Expression and Natural History inJapanese Patients，Blood Cells，Molecules and Diseases，1984，24(5)：73-81)。此外，类型3高雪病(与葡糖脑苷脂酶基因变异体L444P的一个或两个复制相关)在来自Norrbotten地区的瑞典患者中是普遍的。
高雪病的决定性诊断是由遗传测试来作出的。由于存在众多不同的突变，葡糖脑苷脂酶基因的序列测定对于确定诊断有时是必要的。出生之前的诊断是可用的，并且当存在一个已知的遗传危险因素时是有用的。然而，高雪病的诊断还可以由生物化学异常情况(如高的碱性磷酸酶、血管紧张素转化酶(ACE)以及免疫球蛋白水平)或由细胞分析(显示“皱纸”细胞质以及充满糖脂的巨噬细胞)来暗示。值得注意地，尼曼-皮克病的相似之处是，其特征在于除了葡糖脑苷脂外还有GM2-神经节苷脂和GM1-神经节苷脂的积聚(Vanier et al.，Brain Pathology.1998；8：163-74)。
高雪病的症状包括以下各项：
无痛性肝大和脾大(脾脏的大小可以是1500-3000ml，相对于正常大小50-200ml)
脾功能亢进：血细胞的快速且过早的破坏，导致贫血、中性白细胞减少以及血小板减少(感染和出血的危险性增加)
肝硬化，虽然罕见
神经学症状仅仅发生在一些类型的高雪病中(参见以下)：
o  类型II：严重的惊厥、张力过强、精神发育迟缓、呼吸暂停。
o  类型III：肌肉颤搐，称为肌阵挛、惊厥、痴呆、眼肌失用。
骨质疏松症：由于积聚的葡糖神经酰胺，75％发展可见的骨异常。远端股骨的畸形，通常描述为一种锥形瓶(Erlenmeyer flask)的形状。
黄棕色的皮肤色素沉着
化合物
以下提供了本发明的新颖化合物：
Figure BDA00001755499600181
Figure BDA00001755499600201
Figure BDA00001755499600221
Figure BDA00001755499600231
Figure BDA00001755499600241
Figure BDA00001755499600251
Figure BDA00001755499600261
化学过程
可以根据一种或多种以下方案来制作本发明的组合物。
工艺方案1：
Figure BDA00001755499600271
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)甲醇盐酸盐(2)。将1(20.0g，55.0mmol)在MeOH(500mL)中的溶液与Pd(OH)2(4-6g)以及甲酸铵(14g，220mmol)合并，并且将混合物在50℃-55℃下加热。经下一个8小时加入额外量(3x 100.0mmol)的甲酸铵。在最终的加入之后，将反应混合物进一步搅拌并且在50℃-55℃下加热额外的16小时。通过过滤将催化剂去除，并且将滤液在真空中蒸发。将粗产物溶解在丙酮(150mL)中、进行过滤，并且加入在2-PrOH中的HCl。进行引晶并且然后在一个冰浴中冷却之后，将产物收集，为一种白色结晶固体(11.0g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，4.80(t，1H，ex)，3.85(m，1H)，3.0-3.75(m，11H)，2.8(q，2H)，1.95(m，1H)，1.2(2，6H)。
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)甲醇(3)。向2(14.85g，50.0mmol)在DMF(200mL)中的溶液中加入K2CO3(17.25g，125mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌大约4小时。在这时，一次性加入BnCl(5.7mL，50.0mmol)并且将反应在40℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物悬浮在水(600mL)中，并且加入HCl以溶解残余物。将溶液用Et2O洗涤并且然后用Na2CO3进行碱化。将溶液用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的萃取物用水然后是盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将溶液过滤并且将滤液在真空中蒸发以给出标题化合物(17.2g，＞95％)，为一种无色至非常浅黄色的粘性油，将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，3.6-3.8(m，2H)，3.5(s，3H)，3.4(t，1H)，3.26(s，3H)，3.268(s，3H)，2.9(m，2H)，2.2(br s，1H)，2.05(m，1H)，1.85(t，1H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)羧醛(通用步骤A)(4)。向在CH2Cl2(150mL)中的冷却到-78℃的DMSO(7.3g，96.9mmol)溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的草酰氯(6.1mL，72.8mmol)溶液。在加入完成后，将反应混合物搅拌额外30分钟，在这时逐滴加入在CH2Cl2中的3(17.0g，48.4mmol)的溶液。在加入完成后，将反应在-78℃下搅拌1小时并且然后逐滴加入二异丙基乙胺(34.4mL，193mmol)。在这次加入完成后，当加入饱和NaHCO3时，将冷却浴去除并且允许反应混合物加温到0℃。将混合物用一些额外的CH2Cl2稀释并且然后将有机层分离并且经MgSO4干燥。在过滤后，将溶剂在真空中蒸发并且将粗产物通过硅胶层析法(Hex/EtOAc)进行纯化以给出标题化合物(12.7g，75％)，为一种粘性油。1H NMR(CDCl3)9.73(s，1H)，7.2(m，5H)，3.75(m，2H)，3.5(q，2H)，3.2(2s，6H)，2.7-3.0(m，3H)，2.05(m，2H)，1.25(2s，6H)。
((2S，3S，4aR，8S，8aR)-6-苄基-8，8-二氟甲基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶盐酸盐(通用步骤B)(5)。向在CH2Cl2(50mL)中的冷却到-15℃的DAST(1.4mL，10.3mmol)溶液中逐滴加入4(2.4g，6.9mmol)的溶液。10分钟后，将冰浴去除并且将反应在室温下搅拌过夜。在这时，将反应混合物在一个冰浴中再次冷却并且通过加入饱和NaHCO3(开始时逐滴加入，由于这确实产生了轻微的放热)将反应骤冷。将有机层分离并且经Na2SO4干燥、进行过滤并且将溶剂在真空中蒸发以给出一种黄色的油。通过在硅胶(Hex/EtOAc)上进行层析纯化残余物以给出标题化合物(1.6g，62％)，为一种无色油。1H NMR(CDCl3)7.2(m，5H)，6.0(dt，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，3H)，3.2(2s，6H)，2.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.3(m，2H)，1.5(br s，1H)，1.2(2s，6H).
(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶3，4-二醇盐酸盐(通用步骤C)(6)。将化合物5(1.6g，4.3mmol)在EtOH/H2O/HCl(40mL/40mL/5mL)的混合物中在回流下加热并且将该反应通过HPLC进行监控直到不再检测到起始材料。将溶剂在真空中蒸发并且然后用EtOH共蒸发两次。将残余物溶解在MeOH中并且经Pd(OH)2氢化。当完成后，通过过滤将催化剂去除，并且将滤液在真空中蒸发。将残余物从EtOH(50mL)再结晶以给出标题化合物(0.55g，66％)，为一种白色固体(mp 168℃-170℃)。1H NMR(D2O)6.15(dt，1H)，4.3-4.8(m，2H)，3.0(t，1H)，2.85(t，1H)，2.3(m，1H)。
(R)和(S)-1-((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)乙醇通用步骤D(15/16)。向在干THF(100mL)中的4(7.0g，20.0mmol)的溶液中加入MeMgBr(20.0mL，1.4M在3∶1THF/甲苯中)，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应用饱和NH4Cl骤冷，并且将混合物用EtOAc(2x)进行萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤、经Na2SO4干燥，并且将滤液在真空中蒸发。将残余物通过硅胶层析法(己烷/2-PrOH)进行纯化以给出主要异构体(15)(1.6g，24.6％)。1H NMR(CDCl3).7.3(m，5H)，4.15(m，1H)，3.5-3.9(m，3H)，3.3(2s，6H)，2.85(m，2H)，2.0(2m，4H)，1.3(2s，6H)，1.2(d，3H)。还分离出次要异构体(16)(0.55g，7.5％)7.3(m，5H)，3.75(m，2H)，3.5(m，2H)，3.2(2s，6H)，2.8(m，2H)，2.0(t，1H)，1.75(m，2H)，1.2(2s，6H)，1.0(d，3H)。
(3R，4R，5R)-5((R)-1-羟乙基)哌啶3，4-二醇(17)。将化合物15(0.55g，1.5mmol)在9/1TFA∶H2O(20mL)的混合物中搅拌直到通过HPLC不再检测到起始材料。将挥发性物质去除并且将残余物用EtOH共蒸发2-3次并且溶解在EtOH中并且用固体K2CO3处理。在将固体过滤之后，将滤液在真空中蒸发，并且将残余物转化成一种HCl盐并且经Pd(OH)2氢化。将催化剂过滤并且将滤液在真空中蒸发。使用一种离子交换树脂(Dowex 50WX8-200)(用0.1N NH4OH洗脱)将粗产物纯化。将合适的部分合并、并且冻干以给出标题化合物(0.12g，50％)。1H NMR(D2O)4.2(q，1H)，3.65(m，1H)，3.45(m，3H)，2.8(m，2H)，1.65(m，1H)，1.15(d，3H)。
(3R，4R，5R)-5((S)-1-羟乙基)哌啶3，4-二醇(10)。如以上所描述将化合物16(0.34g，0.93mmol)脱保护以给出标题化合物(0.11g，75％)。1HNMR(D2O)4.15(m，2H)，3.5(m，1H)，3.35(t，1H)，3.15(m，2H)，1.8(m，1H)，1.1(d，3H)。
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-8(S)-(1氟乙基)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶(11)。使用通用步骤B将化合物15(1.8g，5.0mmol)氟化。硅胶层析法(Hex/EtOAc)给出了标题化合物(0.42g，23％)。1H NMR(CDCl3)7.25(m，5H)，4.7-4.9(dq，1H)，3.75(m，2H)，3.4(m，2H)，3.2(2s，6H)，2.8(m，2H)，2.0(m，3H)，1.35(dd，3H)，1.2(2s，6H)。
(3R，4R，5R)-5((S)-1-氟乙基)哌啶3，4-二醇盐酸盐(13)。如在通用步骤C中所描述，将化合物11(0.42g，1.14mmol)脱保护。将催化剂去除之后，将滤液在真空中蒸发并且然后用EtOH(2x)共蒸发。将生成的残余物用丙酮研磨以给出标题化合物(0.20g，88％)，为一种白色固体。1H NMR(DMSO-d6)9.0(br s，2H)，5.6(d，1H，ex)，5.4(d，1H，ex)，5.0-5.2(dq，1H)，3.55(m，1H)，3.2(m，2H)，2.9(t，1H)，2.7(t，1H)，2.2(m，1H)，1.3(dd，3H)。
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-8(R)-(1氟乙基)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶(12)。使用通用步骤B将化合物16(0.55g，1.5mmol)氟化以给出标题化合物(0.22g，40％)。1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，5.0(dq，1H)，3.8(m，1H)，3.5-3.75(m，3H)，3.3(2s，6H)，3.0(d，1H)，2.9(m，1H)，2.1(m，2H)，1.85(m，1H)，1.3(2s，6H)。
(3R，4R，5R)-5((R)-1-氟乙基)哌啶3，4-二醇盐酸盐(14)。如在通用步骤C中所述，将化合物12(0.22g，0.6mmol)脱保护。将催化剂去除之后，将滤液在真空中蒸发并且然后用EtOH(2x)共蒸发。将生成的残余物用丙酮研磨以给出标题化合物(0.08g，67％)，为一种白色固体。1H NMR(D2O)5.1(dq，1H)，3.5(m，4H)，2.8(m，2H)，1.8(m，1H)，1.3(dd，3H)。
工艺方案2：
Figure BDA00001755499600321
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)甲醇盐酸盐(2)。将在MeOH(500mL)中的1(20.0g，55.0mmol)的溶液与Pd(OH)2(4-6g)以及甲酸铵(14g，220mmol)合并，并且将混合物在50℃-55℃下加热。经下一个8小时加入额外量(3x 100.0mmol)的甲酸铵。在最终的加入之后，将反应混合物进一步搅拌并且在50℃-55℃下加热额外的16小时。通过过滤将催化剂去除，并且将滤液在真空中蒸发。将粗产物溶解在丙酮(150mL)中，过滤，并且加入在2-PrOH中的HCl。进行引晶并且然后在一个冰浴中冷却之后，将产物收集，为一种白色结晶固体(11.0g，71％)。1H NMR(DMSO-d6)9.45(s，2H)，4.80(t，1H，ex)，3.85(m，1H)，3.0-3.75(m，11H)，2.8(q，2H)，1.95(m，1H)，1.2(2，6H)。
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)甲醇(3)。向在DMF(200mL)中的2(14.85g，50.0mmol)的溶液中加入K2CO3(17.25g，125mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌大约4小时。在这时，一次性加入BnCl(5.7mL，50.0mmol)并且将反应在40℃下搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物悬浮在水(600mL)中，并且加入HCl以溶解残余物。将溶液用Et2O洗涤并且然后用Na2CO3进行碱化。将溶液用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的萃取物用水然后是盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。将溶液过滤并且将滤液在真空中蒸发以给出标题化合物(17.2g，＞95％)，为一种无色至非常浅黄色的粘性油，将其使用而未经进一步纯化。1H NMR(CDCl3)7.3(m，5H)，3.6-3.8(m，2H)，3.5(s，3H)，3.4(t，1H)，3.26(s，3H)，3.268(s，3H)，2.9(m，2H)，2.2(br s，1H)，2.05(m，1H)，1.85(t，1H)，1.28(s，3H)，1.26(s，3H)。
((2S，3S，4aR，8R，8aR)-6-苄基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶-8-基)羧醛(通用步骤A)(4)。向在CH2Cl2(150mL)中的冷却到-78℃的DMSO(7.3g，96.9mmol)溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的草酰氯(6.1mL，72.8mmol)溶液。在加入完成后，将反应混合物搅拌额外30分钟，在这时逐滴加入在CH2Cl2中的3(17.0g，48.4mmol)的溶液。在加入完成后，将反应在-78℃下搅拌1小时并且然后逐滴加入二异丙基乙胺(34.4mL，193mmol)。在这次加入完成后，当加入饱和NaHCO3时，将冷却浴去除并且允许反应混合物加温到0℃。将混合物用一些额外的CH2Cl2稀释并且然后将有机层分离并且经MgSO4干燥。在过滤后，将溶剂在真空中蒸发并且将粗产物通过硅胶层析法(Hex/EtOAc)进行纯化以给出标题化合物(12.7g，75％)，为一种粘性油。1H NMR(CDCl3)9.73(s，1H)，7.2(m，5H)，3.75(m，2H)，3.5(q，2H)，3.2(2s，6H)，2.7-3.0(m，3H)，2.05(m，2H)，1.25(2s，6H)。
((2S，3S，4aR，8S，8aR)-6-苄基-8，8-二氟甲基-2，3-二甲氧基-2，3-二甲基八氢-[1，4]二氧杂并[2，3-c]吡啶盐酸盐(通用步骤B)(5)。向在CH2Cl2(50mL)中的冷却到-15℃的DAST(1.4mL，10.3mmol)溶液中逐滴加入4(2.4g，6.9mmol)的溶液。10分钟后，将冰浴去除并且将反应在室温下搅拌过夜。在这时，将反应混合物在一个冰浴中再次冷却并且通过加入饱和NaHCO3(开始时逐滴加入，由于这确实产生了轻微的放热)将反应骤冷。将有机层分离并且经Na2SO4干燥、进行过滤并且将溶剂在真空中蒸发以给出一种黄色的油。通过在硅胶(Hex/EtOAc)上进行层析纯化残余物以给出标题化合物(1.6g，62％)，为一种无色的油。1H NMR(CDCl3)7.2(m，5H)，6.0(dt，1H)，3.75(m，1H)，3.55(m，3H)，3.2(2s，6H)，2.95(m，1H)，2.85(m，1H)，2.3(m，2H)，1.5(br s，1H)，1.2(2s，6H)。
(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶3，4-二醇盐酸盐(通用步骤C)(6)。将化合物5(1.6g，4.3mmol)在EtOH/H2O/HCl(40mL/40mL/5mL)的混合物中在回流下加热并且将该反应通过HPLC进行监控直到不再检测到起始材料。将溶剂在真空中蒸发并且然后用EtOH共蒸发两次。将残余物溶解在MeOH中并且经Pd(OH)2氢化。当完成后，通过过滤将催化剂去除，并且将滤液在真空中蒸发。将残余物从EtOH(50mL)再结晶以给出标题化合物(0.55g，66％)，为一种白色固体(mp 168℃-170℃)。1H NMR(D2O)6.15(dt，1H)，4.3-4.8(m，2H)，3.0(t，1H)，2.85(t，1H)，2.3(m，1H)。
Figure BDA00001755499600351
(3R，4R，5S)-1.丁基-5-(二氟甲基)哌啶3，4-二醇(通用步骤D)(7a；R5＝Bu)。将6(0.30g，1.4mmol)、K2CO3(0.48g，3.5mmol)与BuBr(0.20g，1.4mmol)的混合物在DMF(10mL)中合并，并且在60℃下加热过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物溶解在EtOAc中，用水然后是盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液在真空中蒸发以给出粗产物，将其通过层析(CH2Cl2/(9∶1)MeOH/NH4OH)进行纯化以给出标题化合物(0.25g，80％)，为一种无色浆。MH+＝224.1H NMR(DMSO-d6)6.2(t，1H，J＝57Hz)，5.13(d，1H，ex)，4.91(d，1H，ex)，3.3(m，1H)，3.1(m，1H)，2.9(m，2H)，2.3(m，2H)，1.95(m，2H)，1.75(t，1H)，1.2-1.5(2m，4H)，0.9(t，3H)。
(3R，4R，5S)-1.烯丙基-5-(二氟甲基)哌啶3，4-二醇(7b；R5＝哌啶)。遵循通用步骤D，使用烯丙基溴(0.17g，1.4mmol)，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.22g，76％)。MH+＝208.1H NMR(DMSO-d6)6.2(t，1H，J＝57Hz)，5.8(m，1H)，5.2(m，3H)，4.92(d，1H)，3.3(m，1H)，3.1(1H)，2.95(d，2H)，2.85(d，2H)，1.9(br m，2H)，1.75(t，1H)。
(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)-1-(4-氟苄基)哌啶3，4-二醇(7c；R5＝4-氟苄基)。除了在室温下进行反应并且使用4-氟苄基溴(0.26g，1.4mmol)外，遵循通用步骤D，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.22g，56％)。MH+＝276.1H NMR(DMSO-d6)7.4(m，2H)，7.15(m，2H)，6.2(t，1H，J＝57Hz)，5.2(d，1H，ex)，4.9(d，1H，ex)，3.5(q，2H)，3.3(m，1H)，3.1(m，1H)，2.8(m，2H)，2.0(m，2H)，1.8(t，1H)。
(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)-1-(4-甲苄基)哌啶3，4-二醇(7d；R5＝4-甲苄基)。除了在室温下进行反应并且使用4-甲苄基溴(0.26g，1.4mmol)外，遵循通用步骤D，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.30，81％)。MH+＝272.1H NMR(DMSO-d6)7.2(m，4H)，6.2(t，1H，J＝57Hz)，5.2(d，1H，ex)，4.9(d，1H，ex)，3.5(q，2H)，3.3(1H)，3.05(m，1H)，2.8(m，2H)，2.5(s，3H)，1.95(m，2H)，1.8(t，1H)。
(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶3，4-二醇(7e；R5＝4-甲氧基苄基)。除了在室温下进行反应并且使用4-甲氧基苄基氯(0.26g，1.4mmol)外，遵循通用步骤D，得到了标题化合物，为一种无色浆(0.19g，49％)。MH+＝288.1H NMR(DMSO-d6)7.3(m，1H)，6.85(m，3H)6.2(t，1H，J＝57Hz)，5.2(d，1H，ex)，4.9(d，1H，ex)，3.75(s，3H)，3.5(q，2H)，3.4(m，1H)，3.1(m，1H)，2.85(m，2H)，1.95(m，2H)，1.8(t，1H)。
1-((3S，4R，5R)-3-(二氟甲基)-4，5-二羟基哌啶-1-基)戊烷-1-酮(8a；Z＝CO；R5＝丁基)。除了在室温下进行反应并且使用戊酰基氯(0.17g，1.4mmol)外，遵循通用步骤D，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.26g，71％)。MH+＝252.1H NMR(DMSO-d6)5.9-6.5(dt，1H)，5.35(m，1H，ex)，5.25(m，1H)，ex)，4.2(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.35(m，2H)，3.1(m，1H)，2.85(m，1H)，2.3(t，2H)，1.9br m，1H)，1.4(m，2H)，1.25(m，2H)，0.85(t，3H)。
(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)-1-(甲磺酰基)哌啶3，4-二醇(8b；Z＝SO2；R5＝Me)除了在室温下进行反应并且使用甲磺酰氯(0.16g，1.4mmol)外，遵循通用步骤D，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.17g，51％)。1HNMR(DMSO-d6)6.2(t，1H，J＝53Hz)，5.43(d，1H，ex)，5.38(d，1H，ex)，3.2-3.7(m，4H)，2.95(s，3H)，2.85(m，1H)，2.7(t，1H)，2.1(br s，1H)。(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)-1-甲苯磺酰基哌啶3，4-二醇(8b；Z＝SO2；R5＝Ph)除了在室温下进行反应并且使用甲苯磺酰氯(0.26，1.4mmol)外，遵循通用步骤D，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.35g，67％)。1H NMR(DMSO-d6)7.6(d，2H)，7.45(d，2H)，6.25(t，1H，J＝53Hz)，5.4(2d，2H，ex)，3.3-3.55(m，4H)，3.2(m，1H)，2.5(m，3H)，2.4(t，1H)，2.1(m，1H)。
Figure BDA00001755499600371
(3S，4R，5R)-3-(二氟甲基)-4，5-二羟基-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(通用步骤E)(9a；X＝O；R5＝丙基)。向在干DMF(5mL)中的6(游离碱)(0.29g，1.2mmol)的溶液中加入异氰酸丙酯(0.10g，1.2mmol)并且将反应在室温下搅拌过夜。将溶剂在真空中蒸发，并且将残余物通过层析法进行纯化(CH2Cl2/MeOH)以给出标题化合物，为一种白色固体(0.14g，48％)。MH+＝253.1H NMR(DMSO-d6)6.7(t，1H)，6.22(t，1H，J＝53Hz)，5.25(d，1H，ex)，5.15(d，1H，ex)，4.05(d，1H)，3.9(d，1H)，3.3(m，2H)，3.0(q，2H)，2.5(m，1H)，1.8(br d，1H)，1.4(m，2H)，0.85(t，3H)。
(3S，4R，5R)-3-(二氟甲基)-4，5-二羟基-N-苯基哌啶-1-甲酰胺(9b；X＝O；R5＝苯基)。遵循通用步骤E，使用异氰酸苯酯(0.14g，1.2mmol)，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.21g，62％)。MH+＝287.1H NMR(DMSO-d6)8.7(s，1H)，7.45(d，2H)，7.3(t，2H)，6.95(t，1H)，6.3(t，1H，J＝53Hz)，5.35(d，1H)，5.25(d，1H)，4.1(t，2H)，3.3(m，2H)，2.85(t，1H)，2.75(t，1H)，1.95(br d，1H)。
(3S，4R，5R)-3-(二氟甲基)-4，5-二羟基-N-丁基哌啶-1-甲酰胺(9c；X＝O；R5＝丁基)。遵循通用步骤E，使用异氰酸丁酯(0.12g，1.2mmol)，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.24g，76％)。MH+＝267.1H NMR(DMSO-d6)6.6(t，1H)，6.2(t，1H，J＝53Hz)，5.25(d，1H)，5.1(d，1H)，4.05(d，1H)，3.9(d，1H)，3.35(m，2H)，3.05(q，2H)，2.65(t，1H)，2.45(m，1H)，1.8(br d，1H)，1.2-1.4(2m，4H)，0.85(t，3H)。
(3S，4R，5R)-3-(二氟甲基)-4，5-二羟基-N-丁基哌啶-1-硫代甲酰胺(9d；X＝S；R5＝丁基)。遵循通用步骤E，使用异硫氰酸丁酯(0.14g，1.2mmol)，得到了标题化合物，为一种无色浆(0.21g，63％)。MH+＝283.1H NMR(DMSO-d6)7.85(t，1H)，6.25(t，1H)，5.35(2d，2H)，4.8(d，1H)，4.45(d，1H)，3.45(m，2H)，3.25(m，1H)，3.05(t，1H)，2.8(t，1H)，1.85(br d，1H)，1.4(m，2H)，1.35(m，2H)，1.1(m，1H)，0.95(t，3H)。
(3S，4R，5R)-3-(二氟甲基)-4，5-二羟基-N-苯基哌啶-1-硫代甲酰胺(9e；X＝S；R5＝苯基)。遵循通用步骤E，使用异硫氰酸苯酯(0.16g，1.2mmol)，得到了标题化合物，为一种白色固体(0.31g，86％)。MH+＝303..1H NMR(DMSO-d6)9.5(s，1H)，7.3(m，4H)，7.1(t，1H)，6.35(t，1H)，5.35(2d，2H)，4.85(d，1H)，4.55(d，1H)，3.45(m，2H)，3.2(t，1H)，3.0(t，1H)，2.05(br d，1H)。
本发明的化合物还可以由本领域的一名普通技术人员使用以下通用方案来制作：
方案3
Figure BDA00001755499600401
方案4
Figure BDA00001755499600411
方案5
Figure BDA00001755499600412
方案6
Figure BDA00001755499600421
方案7
盐、溶剂化物以及药物前体
本发明的化合物包括在此披露的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物以及药物前体。药学上可接受的盐包括：衍生自无机碱如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的盐；有机碱如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素的盐；手性碱如烷基苯胺、甘氨醇(glycinol)、苯甘氨醇(phenyl glycinol)的盐，天然氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸(omithine)、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸的盐；非天然氨基酸如D-异构体或取代的氨基酸类的盐；胍、取代的胍的盐，其中取代基是选自：硝基、氨基、烷基、链烯基、炔基，铵或取代的铵盐以及铝盐。盐可以包括酸加成盐，其中合适的是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。在一个实施方案中，在此披露的药学上可接受的盐是盐酸盐。
“溶剂化物”表示一种化合物与一种或多种溶剂分子的一种物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，该溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。“水合物”是一种溶剂化物，其中的溶剂分子是H2O。合适的溶剂化物的其他非限制性实例包括醇(例如，乙醇化物、甲醇化物，等)。
药物前体是在体内转化成活性形式的化合物(参见，例如R.B.Silverman，1992，″The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″，Academic Press，Chapter 8，通过引用结合在此)。此外，在T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugsas Novel Delivery Systems，Volume 14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了药物前体的讨论，两者都通过引用到其上而结合在此。药物前体可以用于改变一种特定化合物的生物学分布(例如，允许了典型地不进入蛋白酶的反应性位点的化合物)或药物代谢动力学。例如，可以将一种羧酸基团例如用一个甲基基团或一个乙基基团进行酯化以产生一种酯。当将该酯给予受试者时，该酯是酶促地或非酶促地、还原地、氧化地、或水解地裂开的，以露出阴离子基团。一种阴离子基团可以用裂开的部分(例如酰氧基甲基酯)进行酯化以露出一种中间体化合物，该中间体化合物随后分解以给出活性化合物。
药物前体的例子和它们的用途在本领域中是熟知的(参见，例如，Bergeet al.(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.66：1-19)。这些药物前体可以在这些化合物的最终分离和纯化过程中在原处制备，或者通过分别地使纯化的化合物与一种合适的衍生化试剂反应来制备。例如，通过在一种催化剂的存在下用一种羧酸进行处理，可以将羟基基团转化成酯。可裂开的醇药物前体部分的实例包括：取代的和未取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如乙基酯)、低级链烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如，二甲基氨乙基酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如用甲基、卤素、或甲氧基取代基)芳基以及芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺、以及羟基酰胺。
在此披露的化合物(包括这些化合物的那些盐、溶剂化物以及药物前体，连同药物前体的盐和溶剂化物)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如由于不同取代基上的不对称碳而可以存在的那些，包括对映异构体形式(它们甚至可以在没有不对称碳下存在)、旋转异构形式、阻转异构体，以及非对映异构体形式，考虑在本发明的范围之内。这些化合物的单个立体异构体可以例如是实质上不含其他异构体的，或可以是例如作为消旋体或与所有其他的，或其他选择的，立体异构体混合的。上述化合物的手性中心可以具有S或R构型，如由IUPAC 1974 Recommendations所定义的。术语“盐”、“溶剂化物”、“药物前体”等的使用旨在平等地应用在此披露的本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、消旋体或药物前体的盐、溶剂化物、以及药物前体。
配制品
可以配制适合于任何给药途径的一种或多种治疗剂，包括例如，处于片剂或胶囊或液体的口服形式，或处于用于注射的无菌水溶液的形式。当一种或多种治疗剂被配制用于口服给药时，可以通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备片剂或胶囊，这些赋形剂如粘结剂(例如预胶凝玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。可以通过本领域中所熟知的方法将片剂进行包被。用于口服给药的液体配制品可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以作为一种干产品(在使用前用水或其他合适的载体进行构成(constitution))而存在。这些液体制品可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂来制备，这些添加剂如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油状酯、乙醇或分馏的植物油)；或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。这些液体配制品还可以含有如适当的缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。用于口服给药的配制品可以适当地配制以给出控制释放或持续释放的一种或多种治疗剂。
在本发明的某些实施方案中，这一种或多种治疗剂是以一种允许全身摄取的剂型来给予的，这样使得这一种或多种治疗剂可以穿过血脑屏障从而在神经元细胞上发挥作用。例如，适合用于肠胃外的/可注射的用途的治疗剂的药物配制品总体上包括：无菌水溶液(其中水溶性的)、或分散体、以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须是流动的(达到存在容易的可注射性的程度)。它在生产和贮存条件下必须是稳定的并且必须是免受微生物(如细菌和真菌)污染作用而保存的。载体可以是一种溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，它们的合适的混合物、或植物油。例如可以通过使用一种包衣如卵磷脂、通过维持在分散体的情况下所要求的粒度、以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等)带来微生物的作用的预防。在许多情况下，包括等渗剂例如糖类或氯化钠将是合理的。可以通过在这些组合物中使用吸收延迟剂(例如单硬脂酸铝或明胶)带来可注射的组合物的延长的吸收。
无菌的可注射溶液是通过将一种或多种治疗剂以所要求的量在合适的溶剂中与不同的以上列举的其他成分(如所要求的)进行结合、随后通过过滤或末端灭菌来制备的。总体上，分散体是通过将不同的已灭菌的活性成分结合到一种无菌载体(该无菌载体含有一种碱性分散介质以及来自那些以上列举的所要求的其他成分)中来制备的。在用于制备无菌的可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是从它的以前无菌过滤的溶液进行真空干燥以及冷冻干燥的技术，它们给出了活性成分加上任何额外的所希望的成分的一种粉末。
该配制品可以含有一种赋形剂。可以包括在该配制品中的药学上可接受的赋形剂是：缓冲剂如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、以及碳酸氢盐缓冲剂、氨基酸、脲、醇、抗坏血酸、磷脂；蛋白，如血清白蛋白、胶原、以及明胶；盐类，如EDTA或EGTA、以及氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖类，如葡聚糖、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂类。与配制品使用的缓冲剂体系包括：柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐、以及磷酸盐缓冲剂。磷酸盐缓冲剂是一个优选的实施方案。
该配制品还可以包含一种非离子洗涤剂。优选的非离子洗涤剂包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、曲通X-100、曲通X-114、诺纳德P-40、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij 35、普卢兰尼克、以及吐温20。
给药途径
这一种或多种治疗剂可以口服地或胃肠外地(包括静脉内地、皮下地、动脉内地、腹膜内地、眼地、肌内地、口腔地、经直肠地、经阴道地、眶内地、脑内地、真皮内地、颅内地、脊柱内地、室内地、鞘内地、脑池内地、囊内地、肺内地、鼻内地、穿粘膜地、经皮地、或通过吸入)给予。在一个优选的实施方案中，这一种或多种治疗剂是口服给予的。
一种或多种治疗剂的给予可以是通过周期性注射配制品的团，或可以从一个储藏库通过静脉内或腹膜内给药来给予，该储藏库可以是外部的(例如一个i.v.袋子)或内部的(例如一个生物可蚀性植入物)。参见，例如美国专利号4,407,957和5,798,113，各自通过引用结合在此。肺内递送方法和装置例如描述于美国专利号5,654,007、5,780,014和5,814,607，各自通过引用结合在此。其他有用的肠胃外递送系统包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、泵递送、包封的细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、喷雾器、雾化器、电穿孔、以及经皮贴剂。无针注射装置描述于美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233以及5,704,911，它们的说明书通过引用结合在此。以上描述的任何配制品可以使用这些方法来给予。
皮下注射具有允许自己给药的优点，与静脉给药相比，还导致了血浆半衰期的延长。此外，为了患者的方便而设计的多种装置，如可再装的注射笔以及无针注射装置，可以与在此讨论的本发明的配制品使用。
剂量
一种合适的药物制剂是处于一种单位剂型的形式。在这种形式中，该制剂被细分成适当大小的单位剂量，该剂量含有合适量的活性成分，例如一个有效量以达到所希望的目的。在某些实施方案中，该一种或多种治疗剂是以一次或多次日剂量来给予的(例如，一日一次、一日两次、一日三次)。在某些实施方案中，该一种或多种治疗剂是间歇地给予的。
示例性的给药方案描述于：2008年6月11日作为WO 2008/134628公开的国际专利申请PCT/US08/61764、以及2008年10月24日提交的美国临时专利申请61/108,192中，两者都通过引用以其整体结合在此。在一个实施方案中，这一种或多种治疗剂是以一种间歇给药方案来给予的，该剂量方案包括：每日给予一个初始的“负荷剂量”，随后是一段时期的非每日的间隔给药。
用于预防或治疗所引用的疾病的有效的治疗剂的量可以由本领域的一名普通技术人员根据个案的实际情况来确定。这一种或多种治疗剂的给药量和给药频率可以根据考虑这些因素(如年龄、患者的病况和大小、连同发展疾病的危险性或治疗的所引用的疾病的症状的严重性)的主治医生(医师)的判断来调整。
组合药物治疗
本发明的治疗剂可以与至少一种其他的治疗剂组合给药。本发明的治疗剂与至少一种其他的治疗剂的给药应理解为包括顺序给药或同时给药。在一个实施方案中，这些治疗剂是以分开的剂型来给予的。在另一个实施方案中，两种或更多种治疗剂是以相同的剂型同时给予的。
在某些实施方案中，本发明的治疗剂是与至少一种其他的治疗剂组合给予的，该至少一种其他的治疗剂是一种抗运动障碍剂(例如卡比多巴、左旋多巴)、一种抗感染剂(例如麦格司他)、一种抗肿瘤剂(例如白消安、环磷酰胺)、一种胃肠道药物(例如甲基强的松龙)、一种微量营养素(例如骨化三醇、胆钙化甾醇、、麦角钙化醇、维生素D)、一种血管收缩药(例如骨化三醇)。在一个优选的实施方案中，当该疾病是高雪病时给予上述的其他的治疗剂。在某些实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与别孕烯醇酮、一种低胆固醇饮食或降胆固醇剂如他汀类(例如
Figure BDA00001755499600491
)、贝特如非诺贝特
Figure BDA00001755499600492
烟酸、和/或结合树脂(binding resin)如考来烯胺
Figure BDA00001755499600493
组合给予的。
在一个实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与基因治疗组合给予的。就置换基因如葡糖脑苷脂酶基因或用于SNCA基因的抑制性RNA(siRNA)两者考虑了基因治疗。基因治疗更详细地描述于2004年2月17日提交的美国专利号7,446,098中。
在一个实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种其他的治疗剂组合给予的，该至少一种其他的治疗剂是一种抗炎剂(例如布洛芬或其他NSAID)。
在一个实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与葡糖脑苷脂酶的一种底物抑制剂组合给予的，该底物抑制剂如N-丁基-脱氧野尻霉素(
Figure BDA00001755499600494
麦格司他，可从Actelion Pharmaceuticals，US，Inc.，South SanFrancisco，CA，US得到)。
还考虑了本发明的一种或多种治疗剂与至少一种其他的治疗剂的组合，该至少一种其他的治疗剂是用于一种或多种其他溶酶体酶的一种治疗剂。表2包含了用于溶酶体酶的治疗剂的非限制性列表。
表2：
Figure BDA00001755499600495
Figure BDA00001755499600501
在某些实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种治疗剂组合给予的，该至少一种治疗剂是：一种抗运动障碍剂(例如卡比多巴、左旋多巴)、一种抗感染剂(例如环孢霉素、麦格司他、乙胺嘧啶)、一种抗肿瘤剂(例如阿仑单抗、硫唑嘌呤、白消安、氯法拉滨、环磷酰胺、美法仑、氨甲喋呤、利妥昔单抗)、一种抗风湿剂(例如利妥昔单抗)、一种胃肠道药物(例如甲基强的松龙)、一种微量营养素(例如骨化三醇、胆钙化甾醇、麦角钙化醇、叶酸、维生素D)、一种生殖控制剂(例如甲氨蝶呤)、一种呼吸系统药(例如四氢唑啉)、血管收缩药(例如骨化三醇、四氢唑啉)。
在某些实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种治疗剂组合给予的，该至少一种治疗剂是一种用于β-己糖胺酶A的治疗剂和/或一种用于酸性β-半乳糖苷酶的治疗剂。在某些实施方案中，本发明的一种或多种治疗剂是与至少一种治疗剂组合给予的，该至少一种治疗剂是一种抗感染剂(例如麦格司他)、一种抗肿瘤剂(例如阿仑单抗、白消安、环磷酰胺)、一种胃肠道药物(例如甲基强的松龙)。在一个实施方案中，将上述的组合给予有危险发展或被诊断为具有尼曼-皮克病(例如尼曼-皮克病类型C)的患者。
实例
通过以下提出的实例，对本发明进行进一步说明。这些例子的用途仅是用于说明而绝非限制本发明的范围和意义或任何例证术语。同样地，本发明不限于在此所述的任何特定的优选实施方案。的确，经过阅读本说明书，本发明的多种改变和变更对本领域的普通技术人员应是清楚的。因此本发明仅仅由所附的权利要求的术语连同权利要求所给予权利的等效物的全部范围限制。
实例1：抑制常数的确定
对于本发明的新颖化合物的GCase的结合亲和性(在此通过Ki结合常数所定义)是使用酶抑制测定经验地确定的。简要地，所使用的酶抑制测定监测了一种测试化合物以一种依赖浓度的方式结合并且阻止一种荧光底物的水解的能力。确切地，使用4-甲基伞形酮基-β-D-吡喃葡萄糖苷(4-MU-β-D-Glc)荧光底物在不存在或存在不同量的各种测试化合物下测定了重组人GCase(rhGCase；
Figure BDA00001755499600521
Genzyme Corp.)的酶活性。通过将所有测试样品与无抑制对照样品(无化合物；对应于100％酶活性)进行比较以测定在存在测试化合物下的剩余酶活性，将得到的数据进行分析。随后将归一化的剩余活性数据(在y轴上)相对于测试化合物的浓度(在x轴上)作图以推断导致酶活性50％抑制的测试化合物的浓度(定义为IC50)。然后将对于各种测试化合物的IC50值带入Cheng-Prusoff方程(以下详细说明)以得到精确反映测试化合物的对于Gcase的结合亲和性的绝对抑制常数Ki。在pH 7.0(内质网pH)和pH 5.2(溶酶体pH)两者下进行了酶抑制测定以获得在内质网和溶酶体中化合物对GCase的结合亲和性的深入理解(即效能)。
体外测定
在缓冲液“M”(其组成为：50mM磷酸钠缓冲液与0.25％牛磺胆酸钠，在pH 7.0和pH 5.2下)中制备了不同浓度的测试化合物。同样将酶(
Figure BDA00001755499600522
一种重组形式的人酶β-葡糖脑苷脂酶)在相同的缓冲液“M”中在pH 7.0和pH 5.2下稀释。底物溶液的组成为在具有0.15％曲通X-100的缓冲液“M”中的3mM 4-甲基伞形酮β-D-吡喃葡萄糖苷(在两者的pH下)。将5微升的稀释的酶加入到15μl的不同抑制剂浓度或单独缓冲液“M”中并且在37℃下与50μl底物制剂孵育1小时以评定在pH 7.0和pH 5.2下的β-糖苷酶活性。通过加入等体积的0.4M甘氨酸(pH 10.6)使反应停止。使用355nm激发和460nm发射，在一个微孔板检测仪上以1秒/孔测量荧光。使用在没有加入酶或没有加入抑制剂下的孵育以分别定义无酶活性以及最大活性，并且对于一个给定的测定进行归一化％抑制。对于参比化合物IFG-酒石酸盐和一些测试化合物的此类体外抑制测定的结果总结在以下表2A中
Figure BDA00001755499600531
原位测定
使用成纤维细胞(从一个正常受试者建立)在原位测定了本发明的新颖化合物对溶酶体GCase活性的效果。将种在48孔板上的细胞与指示浓度的化合物孵育16-24小时。对于剂量反应测定，将细胞与原位底物5-(五氟苯甲酰氨基)荧光素二-β-D-吡喃葡萄糖苷(PFBFDβGlu)孵育1小时并且随后溶解以测定在化合物存在下底物水解的程度。该测定使用12个浓度的范围，包括5个数量级，中心在IC50上。确切地，使用了以下浓度范围：(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇：1.0x 10-3至3.0x 10-9M；(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇：1.0x 10-4至3.0x 10-10M；以及(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇：1.0x 10-3至3.0x 10-11M；其中化合物从在特定范围内的最高浓度被连续稀释1∶3。抑制测定为存在化合物下的活性与不存在化合物下的活性之比。对于清除测定，将细胞用化合物在等于IC90的浓度下处理16-24小时。将细胞彻底洗涤并且在不含药物的介质中孵育以允许净化合物从细胞流出。然后以2小时的间隔，经过总共8小时的时间，测定细胞的溶酶体GCase活性，随后去除化合物。将随着时间的活性增加与一种单指数函数拟合以测定化合物的清除时间。对于参比化合物IFG-酒石酸盐和一些测试化合物的这些原位抑制测定的结果总结在以下表2B中。
Figure BDA00001755499600541
Figure BDA00001755499600551
当与参比化合物IFG-酒石酸盐相比较时，以下是值得注意的：(i)发现测试化合物(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇引起一种浓度依赖的GCase活性增加并且在更低的浓度下增加的酶活性达到与参比化合物IFG-酒石酸盐同样最大的水平；(ii)测试化合物(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇，(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇比参比化合物IFG-酒石酸盐相当更快地从溶酶体分隔区洗出(原位清除)；以及(iii)，测试化合物(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇抑制了GCase活性。
实例2：血脑屏障穿透
在对小鼠口服给药之后，测定了参比化合物IFG-酒石酸盐以及一些本发明化合物(即，(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇)的血脑屏障(BBB)穿透。为此目的，通过强饲法向8周龄的野生型雄性小鼠(C57BL/6)给予一个单一30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的参比或测试化合物(n＝3小鼠每时间点)。在水中制备了给药溶液。在给药后，在以下时间点：给药后0、0.5、1、以及4小时，用CO2使小鼠安乐死。在安乐死之后，从下腔静脉将全血收集到锂肝素管(lithium heparin tube)中。类似地，从各小鼠收集脑。通过在4℃在2,700x g下旋转全血10分钟得到血浆，随后在干冰上贮存。将全部的脑在冷PBS中洗涤以去除污染的血液、吸干、在干冰上闪冻、并且最后在-80℃下保存，直到进行分析。为了制备脑样品用于分析，将50-100mg组织(以400μl水/mg组织)匀浆化。然后通过离心使样品澄清。然后，将25μl的脑匀浆上清液或25μl的血浆与25μl的乙腈∶水(95/5)合并。向其中补充25μl的乙腈以及50μL的内标物(在(70∶30)乙腈∶甲醇中的0.5％甲酸中的100ng/mL IFG-酒石酸盐13C2-15N)。再一次通过离心使样品澄清，并且将75μl上清液与75μl乙腈合并。然后通过LC-MS/MS于PPD Inc.(3230Deming Way，Middleton，WI 53562)分析样品的化合物水平。简要地，使用一个Thermo Betasil，Silica-100，50x 3mm，5μ柱，用组成为5mM甲酸铵与0.05％甲酸在(A)95∶5乙腈∶水或(B)70∶20∶10甲醇∶水∶乙腈中的流动相的混合物将该柱平衡。注入20μl与30μl之间的样品用于分析。为了计算药物浓度，使用相应化合物的分子量并且假定1g组织相当于1mL体积，将对于血浆(ng/mL)和脑(ng/g)的原始数据转化成nM。在GraphPad Prism版本4.02中以浓度作为时间的函数进行绘图。
在给予一个单一30mg/kg(游离碱当量)口服剂量的参比化合物(例如IFG-酒石酸盐)或测试化合物(即，(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5R)-5-(1-羟乙基)-哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、或(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇)的小鼠中检测到的血浆水平和脑水平反映出(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇相对于IFG-酒石酸盐更容易穿过血脑屏障。此外，在脑中检测到的(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇水平比给予IFG-酒石酸盐后的实测水平高。
实例3：GCase增加
评定了口服给予的测试化合物((3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、或(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇)在小鼠中提高GCase水平的能力。为此目的，向8周龄的野生型雄性小鼠(C57BL/6)给予一个单一口服(强饲法)剂量的一种本发明的化合物(即，(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-((R)-1-氟丙基)哌啶-3，4-二醇盐酸盐、或(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇)。对于各化合物所给予的剂量细节提供于表3A和3B中。在水中制备了给药溶液。化合物经2周给予如下：第一周，周一至周五(给药)，周六至周日(不给药)，第二周，周一至周四(给药)；周五尸体剖检。因此，对于每个小鼠，总共给予9个剂量(每天新鲜制备给药溶液)，在最后一次给药与尸体剖检之间清除(washout)24小时。
在完成给药后，用CO2使小鼠安乐死，然后将全血从下腔静脉提取到锂肝素管中。通过在2700g在4℃下旋转血液10分钟收集血浆。移出肝、脾、肺、以及脑组织，在冷PBS中洗涤、吸干、在干冰上闪冻，并且在-80℃下贮存，直到进行分析。通过将大约50mg组织在500μL McIlvane(MI)缓冲液(100mM柠檬酸钠、200mM磷酸氢二钠、0.25％牛磺胆酸钠、以及0.1％曲通X-100，pH 5.2)中在pH 5.2下在冰上用一个微匀浆器匀浆化处理3-5秒钟，测定GCase水平。然后在室温下，在没有或有2.5mM牛弥菜醇-B-环氧化物(CBE)下，将匀浆孵育30分钟。最后，加入3.7mM 4-甲基伞形酮基-β-葡萄糖苷(4-MUG)底物并且在37℃下孵育60分钟。通过加入0.4M甘氨酸(pH 10.6)使反应停止。使用355nm激发和460nm发射，在一个微孔板检测仪上以1秒/孔测量荧光。根据生产厂家的说明书，在使用MicroBCA试剂盒测定了溶解产物中的总蛋白。平行进行范围从1.0nM至50μM的一个4-甲基伞形酮(4-MU)标准曲线用于将原始荧光数据转化成绝对GCase活性(在存在或不存在CBE下)并且表达为纳摩尔的4-MU释放每毫克蛋白每小时(nmol/mg蛋白/小时)。使用Microsoft Excel(Redmond，WA)和GraphPadPrism版本4.02计算了GCase水平和蛋白水平。
表3A和3B总结了如上所描述的对于所检查的各化合物在小鼠中给予的剂量，连同分别在脑和脾中GCase增加的结果的水平、在组织中的化合物浓度、在GCase测定中的化合物浓度以及抑制常数(Ki)。
Figure BDA00001755499600581
Figure BDA00001755499600592
Figure BDA00001755499600601
如在表3A和3B中所反映出的，给予(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、或(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇的小鼠在脑和脾脏中证明了显著的GCase增加。
实例4：大鼠药物代谢动力学
在大鼠中得到了药物代谢动力学(PK)数据以评定测试化合物的生物利用率。具体地讲，计算以下PK参数：通过浓度/时间曲线下的面积(AUC)测定的生物利用率、可供使用的剂量分数(％F；以下进一步定义)、清除率(CL)、分布体积(Vd)、以及半衰期(t1/2)。为此目的，给予8周龄的斯普拉-道来(Sprague-Dawley)雄性大鼠或者一个单一静脉内(IV)剂量(等于3mg/kg游离碱)或单一的增加的口服(强饲法)剂量的测试化合物(等于10、30、以及100mg/kg游离碱)。每个给药组，使用3只大鼠。经过一个24小时的时间收集血液。在静脉内给药后的血液收集的时间点是：0、2.5、5、10、15、30、45分钟，1、2、4、8、12、以及24小时；在口服给药后的血液收集的时间点是：0、5、15、30、45分钟，1、2、3、4、8、12、以及24小时。通过LC-MS/MS在PPD分析了血浆样品的化合物水平。通过非隔室分析以Win-nonLin分析了原始数据以计算VD、％F、CL、以及t1/2。
对于基于上述研究的(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇的不同的药物代谢动力学参数详细描述于以下表4A-D中。
Figure BDA00001755499600602
Figure BDA00001755499600611
Figure BDA00001755499600622
如在表4A-D中所反映出的，(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇对于药物研制具有有利的药物代谢动力学曲线。具体地讲，(3R，4R，5S)-5-(二氟甲基)哌啶-3，4-二醇、(3R，4R，5S)-5-(1-氟乙基)哌啶-3，4-二醇，、以及(3R，4R，5S)-5-苄基哌啶-3，4-二醇显示出优异的口服生物利用率(大约50％-100％)以及剂量比例性、1.0至4.0小时的半寿期、以及暗示了一个足够的穿透进入外周组织的分布体积。

Claims (20)

1.一种用于在有危险发展或被诊断为有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向该对其有需要的患者给予一个有效量的一种具有化学式I的化合物：
Figure FDA00001755499500011
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或C1-8烷基；
R4是卤素、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基、取代的芳基、烷基环烷基或取代的烷基环烷基；
R3和R4可以与它们所附连的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以是任选地取代的，优选用卤素并且更优选地用一个或多个氟原子取代；
R6是氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、或取代的烷芳基；
Z是任选的，当存在时，Z是-(CH2)1-8、-C(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-、
-C(＝S)NH-、-S(＝O)2-CH3、C(＝O)-NH-、-S(＝O)2-NR9R10、-C(＝O)C1-8烷基或
-C(＝O)CH(NH2)CH3；
R9是氢、C1-8烷基或取代的C1-8烷基；
R10是氢、C1-8烷基或取代的C1-8烷基；
R5是氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基、取代的芳基、C1-8链烯基、取代的C1-8链烯基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、氨基芳烷基或取代的氨基芳烷基；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或C1-8烷基，
条件是，当R4是一个卤素，Z不存在，R7是-OH，R5、R6以及R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢。
2.一种用于在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向该对其有需要的患者给予一个有效量的一种具有化学式II的化合物：
Figure FDA00001755499500021
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或-CH3；
R4是卤素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、环己基甲基，其中当R4是一个卤素时，R2和R3两者都不是氢；
R3和R4可以与它们所附连上的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以任选地用一个或多个卤素原子取代；
R6是氢、苯基烷基或取代的苯基烷基；
Z是任选的，当存在时，Z是-(CH2)-、-C(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-CH3、C(＝O)-NH-、-S(＝O)2NR9R10、-C(＝S)-NH-或-C(＝O)2-CH3，
R9是氢或CH3；
R10是氢或CH3；
R5是氢或氨基苯基烷基；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或-CH3；
条件是，当R4是卤素，Z不存在，R7是-OH，R5、R6和R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢。
3.一种用于在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向该对其有需要的患者给予一个有效量的一种具有化学式III的化合物：
Figure FDA00001755499500031
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或-CH3；
R4是卤素、-CH3、苯基、氟苯基、甲基苯基、环己基甲基，其中当R4是一个卤素时，R2和R3两者都不是氢；
R3和R4可以与它们所附连上的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以任选地用一个或多个卤素原子取代；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或-CH3；
条件是，当R4是一个卤素、R7是-OH并且R6和R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢。
4.一种用于在有危险发展或被诊断为具有溶酶体贮积失调的患者体内预防和/或治疗溶酶体贮积失调的方法，该方法包括向该对其有需要的患者给予一个有效量的以下的一种化合物：
Figure FDA00001755499500041
Figure FDA00001755499500051
Figure FDA00001755499500061
Figure FDA00001755499500071
Figure FDA00001755499500081
Figure FDA00001755499500091
Figure FDA00001755499500101
Figure FDA00001755499500111
Figure FDA00001755499500121
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体，或两种或更多种它们的任意组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中该化合物是：
Figure FDA00001755499500122
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
6.如权利要求4所述的方法，其中该化合物是：
Figure FDA00001755499500131
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
7.如权利要求4所述的方法，其中该化合物是：
Figure FDA00001755499500132
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
8.如权利要求4所述的方法，其中该化合物是：
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
9.如权利要求4所述的方法，其中该化合物是：
Figure FDA00001755499500134
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
10.如权利要求1所述的方法，进一步包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。
11.如权利要求1所述的方法，其中该溶酶体贮积病是尼曼-皮克病。
12.如权利要求1所述的方法，其中该溶酶体贮积病是高雪病。
13.如权利要求1所述的方法，进一步包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中至少一种其他的治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5-双脱氧-D-葡萄糖醇。
15.一种用于在有危险发展或被诊断为具有高雪病的患者体内预防和/或治疗高雪病的方法，该方法包括向该对其有需要的患者给予一个有效量的以下化合物：
Figure FDA00001755499500141
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
16.如权利要求15所述的方法，进一步包括给予一个有效量的至少一种其他的治疗剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中至少一种其他的治疗剂是伊米苷酶或1，5-(丁基亚氨基)-1，5-双脱氧-D-葡萄糖醇。
18.一种药盒，包括：
一个容器，该容器具有一个有效量的一种具有化学式I的化合物：
Figure FDA00001755499500151
其中：
R1是C(R2)(R3)(R4)；
R2是氢、-OH或卤素；
R3是氢、-OH、卤素或C1-8烷基；
R4是卤素、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基、取代的芳基、烷基环烷基或取代的烷基环烷基；
R3和R4可以与它们所附连上的碳联合以形成一种环烷基环，该环烷基环可以是任选地取代的，优选用卤素并且更优选地用一个或多个氟原子取代；
R6是氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、或取代的烷芳基；
Z是任选的，当存在时，Z是-(CH2)1-8-、-C(＝O)-、-S(＝O)2NH-、-S(＝O)2-、
-C(＝S)NH-、-S(＝O)2-CH3、C(＝O)-NH-、-S(＝O)2-NR9R10、-C(＝O)C1-8烷基或
-C(＝O)CH(NH2)CH3；
R9是氢、C1-8烷基或取代的C1-8烷基；
R10是氢、C1-8烷基或取代的C1-8烷基；
R5是氢、C1-8烷基、取代的C1-8烷基、芳基、取代的芳基、C1-8链烯基、取代的C1-8链烯基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、氨基芳烷基或取代的氨基芳烷基；
R7是-OH或卤素；并且
R8是氢、卤素或C1-8烷基，
条件是，当R4是一个卤素，Z不存在，R7是-OH，R5、R6和R8是氢时，R2和R3不能两者都是氢；
或该化合物的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体，或它们的两种或更多种的任意组合；
对于使用其预防和/或治疗一种溶酶体贮积失调的说明书。
19.如权利要求18所述的药盒，其中该溶酶体贮积失调是高雪病。
20.如权利要求19所述的药盒，其中该化合物是：
Figure FDA00001755499500161
或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、或药物前体。
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