CN105992758B - 包括含硫部分的糖衍生物和制备它们的方法以及使用它们治疗mps iiic的方法 - Google Patents

包括含硫部分的糖衍生物和制备它们的方法以及使用它们治疗mps iiic的方法 Download PDF

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Abstract

在此描述了经修饰的糖、亚氨基糖和氮杂糖化合物及其制备方法。这些经修饰的化合物中的一种或多种包含硫酸盐、亚硫酸盐、氨基磺酸盐、和/或磺酰胺类。还描述了包括这些化合物的药物组合物/配制品，连同使用这些经修饰的糖化合物治疗MPS IIIC(又称圣菲利柏氏类型C)的方法。

Description

包括含硫部分的糖衍生物和制备它们的方法以及使用它们治 疗MPS IIIC的方法
技术领域
本发明总体上涉及新颖的经修饰的糖化合物，并且更具体涉及含硫酸盐、亚硫酸盐、氨基磺酸盐、和磺酰胺类的糖、亚氨基糖和氮杂糖。
背景
溶酶体贮积病/障碍描述了几十种罕见遗传代谢性疾病。溶酶体贮积失调是由溶酶体异常引起的，通常其结果是脂质、糖蛋白或糖胺聚糖(以前称为黏多糖)的代谢中使用的酶的缺陷。溶酶体通过酶分解不想要的物质。当一种特定的酶被破坏或丢失时，发生溶酶体障碍。其结果是，所不希望的物质在细胞中积累。
溶酶体贮积病可以引起严重的症状和/或可以大大地缩短患者的寿命。虽然已经尝试了酶替代疗法(ERT)获得一定的成功，但是没有治愈溶酶体贮积病并且治疗主要是症状治疗。然而，用于ERT的至少一些酶不能通过血脑屏障，从而限制其对神经症状的作用，这可以在一些溶酶体贮积病中是相当严重的。
例如，黏多糖贮积症(MPS)是疾病，其中用于降解葡糖胺多糖(GAGS) 的代谢途径中的一个或多个步骤是被破坏的，并且身体不能适当地降解葡糖胺多糖。身体生产α-葡糖酰胺N-乙酰转移酶的能力被破坏导致MPS IIIC，又称圣菲利柏氏综合征类型C。圣菲利柏氏综合征的临床症状包括行为障碍、智力残疾、粗造的面部特征和行走困难，并且通常，患有综合征的人们具有只能延长到其青少年时期的寿命长度。目前，不存在已知的、满意地解决以上症状，特别是神经症状的治疗。虽然可以生产受影响的酶并且作为ERT给到患者，但是该ERT酶不能穿过血脑屏障，并且因此不能达到脑来治疗神经症状的病因。
药物分子伴侣可以帮助稳定由患有溶酶体贮积失调的患者产生的有缺陷的酶。然而，分子伴侣往往是针对某些溶酶体贮积失调，并且许多疾病仍没有已知的药物。因此，对于可以用于预防和/或治疗各种溶酶体贮积失调(如MPS IIIC)的新的治疗性化合物存在需要，这些化合物给患者提供了更高的生命质量并且达到了更好的临床结果。
概述
本发明的一方面涉及具有由化学式I或II表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000021
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2、R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；并且
X是-OH或-NR1R2；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一个或多个实施例中，该化合物具有由化学式Ia表示的结构：
Figure BDA0001076907340000022
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的另一方面涉及具有由化学式III或IV表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000023
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2和R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；
X和Y各自独立地是O或孤对电子；并且
每个Z独立地是O或NH；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一个或多个实施例中，该化合物具有由化学式IIIa表示的结构：
Figure BDA0001076907340000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一些实施例中，该化合物具有由化学式IIIb表示的结构：
Figure BDA0001076907340000032
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的第三方面涉及具有由任何化学式(V)-(XI)表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000033
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的其他方面涉及制备具有由任何化学式(V)-(XI)表示的结构的化合物的方法。在一个或多个实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(V)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将1-脱氧半乳糖野尻霉素与EtOCOCl反应以产生中间体；并且将中间体与SOCl2和吡啶反应。
在一些实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(VI)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将1-脱氧半乳糖野尻霉素与EtOCOCl反应以产生中间体；并且将中间体与SO2Cl2和吡啶反应。
在一个或多个实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(VII)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将1-脱氧野尻霉素与EtOCOCl反应以产生中间体；并且将中间体与SO2Cl2和吡啶反应。
在一些实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(X)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将具有由以下表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000041
与甲磺酰氯(MsCl)和NET3反应以产生中间体；并且将中间体与HCl反应。
在一些实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(XI)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将具有由以下表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000042
与LiN3反应以产生中间体；并且将中间体与Pd/C和H2、MeSO2Cl和NEt3、和HCl反应。
在一个或多个实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(IX)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将具有由以下表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000051
与SOCl2和吡啶反应。
在一些实施例中，本发明涉及制备具有由化学式(VIII)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将具有由以下表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000052
与SOCl2和吡啶反应。
本发明的另一方面涉及包括根据任何以上化合物的化合物的药物组合物；和至少一种药学上可接受的载体。在又另一方面，本发明涉及制备药物组合物的方法。在一个或多个实施例中，该方法包括向至少一种药学上可接受的载体添加具有由任何化学式I-XI代表的结构的化合物。
本发明的又另一方面设计预防和/或治疗MPS IIIC的方法。在一个或多个实施例中，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有由化学式I 或II表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000053
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2、R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；并且
X是-OH或-NR1R2；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一些实施例中，该化合物具有由化学式Ia表示的结构：
Figure BDA0001076907340000061
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一个或多个本发明的实施例中，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的具有由化学式III或IV表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000062
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2和R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；
X和Y各自独立地是O或孤对电子；并且
每个Z独立地是O或NH；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在另外的实施例中，该化合物具有由化学式IIIa表示的结构：
Figure BDA0001076907340000063
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一些实施例中，该化合物具有由化学式IIIb表示的结构：
Figure BDA0001076907340000064
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的另一方面涉及试剂盒，该试剂盒包括：
a.具有有效量的化合物的容器，该化合物具有由化学式I或II表示的结构：
Figure BDA0001076907340000071
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2、R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；并且
X是-OH或-NR1R2；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，或其两种或更多种的前药任意组合；
以及
b.对于使用其预防和/或治疗MPS IIIC的说明书。
在一个或多个实施例中，该化合物具有由化学式Ia表示的结构：
Figure BDA0001076907340000072
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的又另一方面涉及试剂盒，该试剂盒包括：
a.具有有效量的化合物的容器，该化合物具有由化学式III或IV表示的结构：
Figure BDA0001076907340000073
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2和R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；
X和Y各自独立地是O或孤对电子；并且
每个Z独立地是O或NH；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，或其两种或更多种的任意组合；
以及
b.对于使用其预防和/或治疗MPS IIIC的说明书。
在该方面的一些实施例中，该化合物具有由化学式IIIa表示的结构：
Figure BDA0001076907340000081
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一个或多个实施例中，该化合物具有由化学式IIIb表示的结构：
Figure BDA0001076907340000082
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一个或多个实施例中，预防和/或治疗MPS IIIC的方法进一步包括向患者给予包括重组MPS IIIC酶的第二治疗剂。类似地，在一些实施例中，该试剂盒进一步包括包含重组MPS IIIC酶的第二治疗剂。
详细说明
在描述本发明若干示例性实施例之前，应当理解的是，本发明不限于以下描述中列出的构建或工艺步骤的细节。本发明能够有其他的实施例，并且能够以不同的方式被实施或进行。
在此描述了经修饰的糖、亚氨基糖和氮杂糖化合物。这些经修饰的化合物可以包含硫酸盐、亚硫酸盐、氨基磺酸盐、和/或磺酰胺类。还描述了包括这些化合物的药物组合物/配制品。据认为，这些化合物可以用作在溶酶体贮积失调中是有缺陷的一种或多种酶的潜在的药物分子伴侣和/或抑制剂。虽然不希望受任何具体理论的束缚，然而据认为，这些化合物中的一种或多种适合作为药物分子伴侣，因为它们可以类似于一种或多种酶的一种或多种靶标底物。
例如，包含硫酸盐、亚硫酸盐、氨基磺酸盐、和/或磺酰胺类的这些经修饰的糖化合物中的某些可以适用于用作α-葡糖酰胺N-乙酰转移酶的药物分子伴侣和/或抑制剂。这种酶参与如以下方案1中所示的用于降解硫酸乙酰肝素的代谢途径，：
方案1：通过α-葡糖酰胺N-乙酰转移酶降解硫酸乙酰肝素
Figure BDA0001076907340000091
如以上方案中所示，硫酸乙酰肝素酰辅酶A：α-葡糖酰胺N-乙酰转移酶 (HGSNAT)催化中间体1的乙酰化。当这种酶的异常与MPS IIIC有关时，这些糖化合物适用于治疗MPSIIIC，因为它们类似于以上方案1中所示的靶标底物。还描述了试剂盒，这些试剂盒包括用于治疗MPS IIIC的这些化合物和说明书。
如在此使用的，术语“药物分子伴侣”或有时“具体的药物分子伴侣” (“SPC”)是指一种分子，该分子特异性结合到一种蛋白、具体地一种酶，并且具有以下作用的一种或多种：(i)增强蛋白质的稳定分子构象的形成(野生型和突变型蛋白)；(ii)增强蛋白从内质网(ER)到另一个细胞位置(优选地原细胞定位)的适当的运输，即，防止蛋白的ER相关的降解；(iii)防止构象方面不稳定的、即错误折叠的蛋白的聚集；(iv)恢复或增强蛋白的至少部分野生型功能、稳定性、和/或活性；和/或(v)改进了携带突变蛋白的细胞的表型或功能。因此，药物分子伴侣是一种分子，该分子特异性地结合到一种蛋白，导致该蛋白的适当的折叠、运输、非聚集、和/或活性。在本发明的上下文中，特异性药物分子伴侣是酶的底物、或底物类似物或衍生物。
野生型活性/量可以在体内和/或针对用于ERT的共配制品增加。该突变型可以通过内质网等在体内变得稳定/提高。在同一名患者中，如果突变型和野生型蛋白都存在，那么它们可以保持稳定(如患有X染色体连锁疾病的情况下)。因此，本发明的一个或多个实施例涉及酶的增强(重组体或天然/突变型)和不同类型的给药(具有重组体的共配制品，与重组体共同给药，针对内源性产生的突变型酶的单一疗法，及以上的任何组合)。
如在此使用的，术语“底物”是指藉由酶起作用(即，修饰)的分子。根据本发明，该术语是指通过人为干涉未经修饰的酶的天然或生理底物。
术语“治疗有效剂量”和“有效量”是指足以带来治疗反应的具体药物分子伴侣的量。治疗反应可以是用户(例如临床医生)识别为针对治疗的有效反应的任何反应，包括前述症状和替代性临床标记。因此，治疗反应通常是疾病或失调(例如溶酶体贮积病)的一种或多种症状的改善，如本领域中对该疾病或失调(例如神经症状)已知的那些。
如在此所使用的，术语“患者”是指哺乳动物(例如，人)。
短语“药学上可接受的”是指生理学可耐受的并且当给予人时不会典型地产生不良反应的分子实体和组合物。优选地，如在此所用，术语“药学上可接受”表示联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的在动物体内并且更特别地在人体内的使用。术语“载体”是指稀释剂、辅助剂、赋形剂、或与化合物一起给予的运载体。这些药学载体可以是无菌液体，如水和油类。优选地，将水或水性盐溶液和水性葡萄糖和甘油溶液作为载体施用，具体地用于注射溶液。适合的药物载体描述于由E.W.马丁(Martin)编辑的“雷明顿药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)”第18版，或其他版本。
如在此使用的，“芳基”是指具有约6个至约14个范围内碳原子的芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基。术语“芳烷基”是指如以上定义的直接结合到烷基基团的芳基基团，例如，-CH2C6H5、和-C2H4C6H5。
化合物
本发明的一方面涉及具有由化学式I或II表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000101
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2、R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；并且
X是-OH或-NR1R2；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。在一些实施例中，该化合物具有由化学式Ia表示的结构：
Figure BDA0001076907340000111
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的另一方面涉及具有由化学式III或IV表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000112
其中：A1是-COR2、-SO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3；
R1、R2和R3各自独立地是H、芳烷基、芳基、或C1-4烷基；
X和Y各自独立地是O或孤对电子；并且
每个Z独立地是O或NH；或
其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
在一个或多个实施例中，该化合物具有由化学式IIIa表示的结构：
Figure BDA0001076907340000113
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。具有化学式IIIa的化合物可以称为N-((4aR,7S,8R,8aR)-5-苄基-8-羟基-2-氧桥六氢-4H-[1,3,2]二氧硫杂环己 [5,4-b]吡啶-7-基)乙酰胺。在其他实施例中，该化合物具有由化学式IIIb表示的结构：
Figure BDA0001076907340000114
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
本发明的第三方面涉及具有由任何化学式(V)-(XI)表示的结构的化合物：
Figure BDA0001076907340000121
Figure BDA0001076907340000131
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药。
合成
本发明的另一个方面是涉及生产以上化合物的方法。例如，用于生产具有化学式IIIa的化合物的一种方法包括将N-苄基(N-乙酰基1,2二脱氧野尻霉素) 与SOCl2和吡啶(pyr)反应。根据化学式IIIa所述的化合物可以根据以下合成方案2来制备：
方案2：
Figure BDA0001076907340000132
基于以上方案2，本领域中普通技术人员可以通过选择不同适当的起始化合物生产根据化学式I-IV和IIIb的化合物。具体地而言，该氨基磺酸盐(其中X＝NR1R2)可以以类似方式通过使用磺酰氯进行生产。
根据化学式V和VI的化合物可以通过如下方法进行生产，该方法包括将1-脱氧半乳糖野尻霉素与EtOCOCl反应来生产中间体，并且将中间体与SOCl2和吡啶或SO2Cl2和吡啶反应。示例性方法示于以下合成方案3中：
方案3：
Figure BDA0001076907340000141
根据化学式VIII的化合物可以根据以下方式来制备，该方法包括将1-脱氧野尻霉素与EtOCOCl反应来生产中间体，并且将该中间体与SO2Cl2和吡啶反应。示例性方法示于以下合成方案4中：
方案4：
Figure BDA0001076907340000142
应注意，可以将该中间体与SOCl2反应以形成具有化学式VII的亚硫酸盐形式。
根据化学式X和XI所述的化合物可以根据以下合成方案5来制备：
方案5：
Figure BDA0001076907340000151
根据化学式IX所述的化合物可以根据以下合成方案6来制备：
方案6：
Figure BDA0001076907340000152
根据化学式VIII所述的化合物可以根据以下合成方案7来制备：
方案7：
Figure BDA0001076907340000153
组合物/配制品
本发明的其他方面涉及包括任何在此描述的化合物的组合物/配制品。因此，本发明的一个或多个实施例涉及包括以下项的药物组合物或配制品：根据化学式(I)-(XI)中任一项的化合物的任一种、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药；和至少一种药学上可接受的载体。可以通过将根据化学式(I)-(XI) 中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药添加到至少一种药学上可接受的载体中来制备药物组合物。
本发明的化合物包括在此披露的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物以及前药。药学上可接受的盐包括：源自无机碱的盐，如Li、Na、K、Ca、Mg、 Fe、Cu、Zn、Mn；有机碱的盐，如N,N’-二乙酰乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、三烷基胺、硫胺素；手性碱，像烷基苯胺、甘氨醇、苯甘氨醇；天然氨基酸的盐，如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸；非天然氨基酸的盐，如D-异构体或取代的氨基酸；胍、取代的胍，其中该取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或取代的铵盐和铝盐。盐可以包括酸加成盐，其中合适的是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。在一个实施例中，在此披露的药学上可接受的盐是盐酸盐。
“溶剂化物”表示一种化合物与一种或多种溶剂分子的一种物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，该溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。“水合物”是一种溶剂化物，其中的溶剂分子是H2O。合适的溶剂化物的其他非限制性实例包括醇(例如，乙醇化物、甲醇化物，等)。
前药是在体内转化成活性形式的化合物(参见，例如，R.B.西尔弗曼(Silverman)，1992，“药物设计和药物作用的有机化学(The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action)”，学术出版社，第8章，通过引用结合在此)。此外，前药的讨论提供于：T.樋口(Higuchi)和V.斯特拉(Stella)，新递送系统的前药(Pro-drugs as NovelDelivery Systems)，A.C.S.研讨会系列 (A.C.S.Symposium Series)的第14卷，和药物设计的生物可逆性载体 (Bioreversible Carriers in Drug Design)，爱德华(Edward)B.罗克(Roche)，编辑，美国药学协会和佩加蒙出版社，1987，两者都通过引用到其上而结合在此。前药可以用于改变一种特定化合物的生物学分布(例如，允许了典型地不进入蛋白酶的反应性位点的化合物)或药物代谢动力学。例如，可以将羧酸基团例如用甲基基团或乙基基团进行酯化以产生酯。当将该酯给予受试者时，该酯是酶促地或非酶促地、还原地、氧化地、或水解地裂解的，以露出阴离子基团。阴离子基团可以使用裂解以露出中间体化合物的部分进行酯化(例如酰氧基甲基酯)，该中间体化合物随后分解而产出活性化合物。
前药及其用途的例子实例是本领域熟知的(参见，例如，贝格(Berge) 等人，(1977)“药物盐(Pharmaceutical Salts)”，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.) 66:1-19)。这些前药可以在这些化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备，或者通过分开地使纯化的化合物与合适的衍生化试剂反应来制备。例如，通过在催化剂的存在下用羧酸进行处理，可以将羟基基团转化成酯。可裂解的醇前药部分的实例包括：取代的和未取代的、支链的或无支链的低级烷基酯部分(例如乙基酯)、低级链烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如，二甲基氨乙基酯)、酰氨基低级烷基酯、酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如用甲基、卤素、或甲氧基取代基)芳基以及芳基-低级烷基酯、酰胺、低级-烷基酰胺、二-低级烷基酰胺、以及羟基酰胺。
可以配制适合于任何给药途径的本发明的化合物，包括例如，处于片剂或胶囊或液体的口服形式，或处于用于注射的无菌水溶液的形式。当配制化合物用于口服给药时，可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂来制备片剂或胶囊剂，如：结合剂(例如，糯性玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；滑润剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。可以用本领域熟知的方法将这些片剂进行包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以作为一种干产品(在使用前用水或其他合适的载体进行组合)而存在。这种液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受添加剂来制备，如：悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性运载体(例如，杏仁油、油酯、乙醇或分馏的植物油)；或防腐剂(例如，甲基或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。这些液体制剂还可以含有如适当的缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。可以适当地配制用于口服给药的制剂从而给出该化合物的受控的或持续的释放。
在一些实施例中，给药途径是皮下的。其他给予途径可以是口服的或肠胃外的，包括静脉内、动脉内、腹膜内、眼内、肌内、口颊、直肠、阴道、眼眶内、脑内、真皮内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、经粘膜、经皮肤、或通过吸入。
在本发明的一个或多个实施例中，该化合物是以一种允许全身分布或摄取的剂型来给予的，这样使得该化合物可以穿过血脑屏障从而对神经元细胞发挥作用。允许全身性分布或摄取的这种剂型可以是口服的或肠胃外的。在一些实施例中，该化合物可以是全身性分布的，包括穿过血脑屏障。
例如，适合用于肠胃外的/可注射的用途的化合物的药物配制品总体上包括：无菌水溶液(在水溶性的情况下)、或分散体、以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的并且必须是流动的(达到存在容易的可注射性的程度)。它在制造和保存的条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用来保存。载体可以是一种溶剂或分散介质，包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，它们的合适的混合物、或植物油。例如，可以通过使用包衣如卵磷脂，通过在分散的情况下维持所需颗粒大小并且通过使用表面活性剂，来维持适当的流动性。可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等)带来微生物的作用的预防。在许多情况下，包括等渗剂例如糖类或氯化钠将是合理的。可以通过在这些组合物中使用吸收延迟剂(例如单硬脂酸铝或明胶)带来可注射的组合物的延长的吸收。
无菌的可注射溶液是通过将化合物以所要求的量在合适的溶剂中与不同的以上列举的其他成分(如果需要的话)进行结合、随后通过过滤或末端灭菌来制备的。总体上，分散体是通过将不同的已灭菌的活性成分结合到无菌载体 (该无菌载体含有碱性分散介质以及来自那些以上列举的所要求的其他成分) 中来制备的。在用于制备无菌的可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是从它的以前无菌过滤的溶液进行真空干燥以及冷冻干燥的技术，它们给出了活性成分加上任何另外的所希望的成分的一种粉末。
该配制品可以含有赋形剂。在配制品中包括的药学上可接受的赋形剂是缓冲液，如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、和碳酸氢盐缓冲液、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸、磷脂；蛋白质，诸如血清白蛋白、胶原、以及明胶；盐，诸如EDTA或EGTA、以及氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，诸如右旋糖酐、甘露醇、山梨糖醇、以及甘油；丙二醇以及聚乙二醇(例如， PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂类。用于与配制品一起使用的缓冲液系统包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；和磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液是一种常用的赋形剂。
该配制品还可以包含非离子洗涤剂。非离子洗涤剂的实例包括：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、曲通X-100、曲通X-114、诺纳德P-40(Nonidet P-40)、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij 35、普卢兰尼克(Pluronic)、以及吐温20。
治疗试剂盒和方法
本发明的另一方面涉及包括如下的试剂盒：容器，该容器具有有效量的根据化合物(I)-(IV)中任一项的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药，或其两种或多种的任何组合；和使用其来预防和/或治疗MPS IIIC的说明书。在一个或多个实施例中，该试剂盒进一步包括有效量的第二治疗剂，如重组MPS IIIC酶。
因此，本发明的又另一方面涉及预防和/或治疗MPS IIIC的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的任何以上讨论的化合物。具体而言，用于治疗MPS IIIC的化合物可以是根据化学式(I)-(IV)中任一项所述的化合物中的任一种、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或前药、或其两种或更多种的任何组合。在一个或多个实施例中，该方法进一步包括给予有效量的第二治疗剂。例如，该第二治疗剂可以包括重组MPS IIIC酶。可以通过酶替代疗法(ERT)给予重组MPS IIIC。
这一种或多种治疗剂可以口服地或胃肠外地(包括静脉内地、皮下地、动脉内地、腹膜内地、眼地、肌内地、口腔地、经直肠地、经阴道地、眶内地、脑内地、真皮内地、颅内地、脊柱内地、心室内地、鞘内地、脑池内地、囊内地、肺内地、鼻内地、经粘膜地、经皮地、或通过吸入)给予。在一个优选的实施例中，这一种或多种治疗剂是口服给予的。
一种或多种治疗剂的给予可以是通过周期性注射配制品的推注，或可以从一个储库通过静脉内或腹膜内给药来给予，该储库可以是外部的(例如静脉注射袋)或内部的(例如生物可蚀性植入物)。参见，例如美国专利号4,407,957 和5,798,113，各自通过引用结合在此。例如，于美国专利号5,654,007、 5,780,014、和5,814,607中描述了肺内递送方法和设备，各自通过引用结合在此。其他有用的肠胃外递送系统包括：乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、泵递送、包封的细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、喷雾器、雾化器、电穿孔、以及经皮贴剂。无针注射器装置描述于美国专利号5,879,327；5,520,639；5,846,233和5,704,911，它们的说明书通过引用结合在此。以上描述的任何配制品可以使用这些方法来给予。
皮下注射具有允许自己给药的优点，与静脉内给药相比，还导致了血浆半衰期的延长。此外，为了患者的方便而设计的多种装置，如可再装的注射笔以及无针注射装置，可以与在此讨论的本发明的配制品使用。
一种合适的药物制剂是处于一种单位剂型的形式。在这种形式中，该制剂被细分成适当大小的单位剂量，该剂量含有合适量的活性成分，例如一个有效量以达到所希望的目的，如使底物清除。
用于预防或治疗所提及的疾病的一种或多种治疗剂的有效量可以由本领域的普通技术人员根据个案的实际情况、由本说明书和在此的实例来引导进行确定。这一种或多种治疗剂的给药量和给药频率可以根据考虑这些因素(如年龄、患者的病况和大小、连同发展疾病的危险性或治疗的所提及的疾病的症状的严重性)的主治医生(医师)的判断来调整。
本发明的一种或多种治疗剂可以与至少一种其他的治疗剂组合给药。本发明的一种或多种治疗剂与至少一种其他的治疗剂的给药应理解为包括顺序给药或同时给药。在一个实施例中，这些治疗剂是以分开的剂型来给予的。在另一个实施例中，两种或更多种治疗剂是以相同的剂型同时给予的。
在整篇说明书中对“一个实施例”、“某些实施例”、“一个或多个实施例”或“实施例”的引用意味着与实施例相联系地描述的具体的特征、结构、材料、或特性是包括在本发明的至少一个实施例中的。因此，在整篇说明书中多个位置中出现的短语如“在一个或多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定是指本发明中的相同实施例。此外，在一个或多个实施例中，具体的特征、结构、材料、或特性可以是以任何适合的方式进行组合。
尽管此处的发明已参照具体实施例进行了说明，应理解这些实施例对于本发明的原理和应用仅仅是说明性的。对本领域的普通技术人员而言将明显地是，在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以对本发明的方法和设备进行多种修改和变化。因此，意图是本发明包括在所附的权利要求书及其等效物的范围内的修改和变化。

Claims (16)

1.一种作为α-葡糖酰胺N-乙酰转移酶的药物分子伴侣的具有由化学式IIIa表示的结构的化合物：
Figure FDA0003046542050000011
或其药学上可接受的盐。
2.一种作为α-葡糖酰胺N-乙酰转移酶的药物分子伴侣的具有由化学式(V)-(XI)中的任一个表示的结构的化合物：
Figure FDA0003046542050000012
Figure FDA0003046542050000013
或
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，包括：
a.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物；以及
b.至少一种药学上可接受的载体。
4.一种制备根据权利要求3所述的药物组合物的方法，该方法包括向至少一种药学上可接受的载体添加根据权利要求1-2中任一项所述的化合物。
5.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，该方法包括将N-苄基(N-乙酰基1，2脱氧野尻霉素)与SOCl2和吡啶反应。
6.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(V)表示的结构的化合物的方法，该方法包括
a.将1-脱氧半乳糖野尻霉素与EtOCOCl反应以产生中间体；并且
b.将该中间体与SOCl2和吡啶反应。
7.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(VI)表示的结构的化合物的方法，该方法包括
a.将1-脱氧半乳糖野尻霉素与EtOCOCl反应以产生中间体；并且
b.将该中间体与SO2Cl2和吡啶反应。
8.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(VII)表示的结构的化合物的方法，该方法包括
a.将1-脱氧野尻霉素与EtOCOCl反应以产生中间体；并且
b.将该中间体与SO2Cl2和吡啶反应。
9.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(X)表示的结构的化合物的方法，该方法包括
a.将一种具有由如下化学式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003046542050000021
与MsCl和NET3反应以产生中间体；并且
b.将该中间体与HCl反应。
10.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(XI)表示的结构的化合物的方法，该方法包括
a.将一种具有由如下化学式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003046542050000031
与MsCl和NET3反应以产生第一中间体；
b.将该第一中间体与LiN3反应以产生第二中间体；并且
c.将该第二中间体与Pd/C和H2、MeSO2Cl和NEt3、以及HCl反应。
11.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(IX)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将具有由如下化学式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003046542050000032
与SOCl2和吡啶反应。
12.一种制备根据权利要求2所述的具有由化学式(VIII)表示的结构的化合物的方法，该方法包括将具有由如下化学式表示的结构的化合物：
Figure FDA0003046542050000041
与SOCl2和吡啶反应。
13.根据权利要求3所述的药物组合物，用于预防和/或治疗MPS IIIC。
14.如权利要求13所述的药物组合物，进一步包括有效量的第二治疗剂，该第二治疗剂包括重组MPS IIIC酶。
15.一种试剂盒，包括：
a.容器，该容器具有有效量的根据权利要求1所述的化合物；和
b.用于使用该化合物来预防和/或治疗MPS IIIC的说明书。
16.如权利要求15所述的试剂盒，进一步包括有效量的第二治疗剂，该第二治疗剂包括重组MPS IIIC酶。
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