CN118434434A

CN118434434A - 用于治疗、预防、抑制、改善眼科病状或延缓其发作的方法和包括肽模拟物的组合物

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Publication number: CN118434434A
Application number: CN202280084402.7A
Authority: CN
Inventors: D·基夫; M·雷蒙; B·霍奇基斯; A·阿布鲁斯卡托
Original assignee: Kant Biomedical Co ltd
Current assignee: Kant Biomedical Co ltd
Priority date: 2021-10-20
Filing date: 2022-10-19
Publication date: 2024-08-02

Abstract

本公开总体上涉及用于治疗、预防、抑制、改善如人等哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的化合物(即肽模拟物)、组合物(例如，调配物或药物)、方法和相关用途。在一些实施例中，所述眼科疾病、病症或病状可能与所述哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区的完整性的恶化相关。所述方法和用途包括向有需要的哺乳动物受试者施用有效量的肽模拟物(单独施用、如所调配的施用和/或与至少一种另外的治疗剂组合施用)。

Description

用于治疗、预防、抑制、改善眼科病状或延缓其发作的方法和包括肽模拟物的组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年10月20日提交的美国临时申请第63/257,738号、于2022年4月15日提交的美国临时申请第63/331,412号和于2022年10月6日提交的国际专利申请第PCT/US2022/045908号的权益，出于所有目的，所述申请中的每个申请通过引用并入本文。

技术领域

本发明技术总体上涉及用于治疗、预防、抑制、改善哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的化合物(即肽模拟物)、组合物(例如，药物)和方法。在一些实施例中，眼科疾病、病症或病状与哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区的完整性的恶化相关。例如，本发明技术可以涉及以有效量施用一种或多种线粒体靶向肽模拟物(单独施用、如所调配的施用和/或与其它活性药物成分组合施用)来治疗、预防、抑制、改善哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作(例如，黄斑变性(包含(湿性或干性)年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy，LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(通常被称为CPEO或仅PEO，例如，卡恩斯-塞尔综合征(Kearns-Sayre syndrome))和/或莱伯先天性黑蒙症(Leber congenital amaurosis，LCA))。

背景技术

提供以下介绍以帮助读者理解。所提供的信息或引用的参考文献均不承认是本发明技术的现有技术。

视神经和视网膜的疾病、病症和退行性病状是世界上失明的主要原因。许多眼科疾病、病症或病状由线粒体功能障碍引起或与之相关。

视网膜的一种显著退行性病状是年龄相关性黄斑变性(AMD)。在美国，AMD是50岁以上人群中最常见的失明原因，并且其患病率随年龄增长而增加。AMD被分类为湿性(新生血管性)或干性(非新生血管性)。这类疾病的干性形式更常见。当中央视网膜变得扭曲和变薄时，就会发生黄斑变性。这种变化通常与年龄相关，但也具有眼内炎症和血管生成(仅湿性AMD)和/或眼内感染的特征。随后产生的自由基导致氧化性组织损伤、局部炎症以及生长因子(如VEGF和FGF)和炎性介质的产生，这可能导致与湿性形式的AMD相同的不适当的新血管形成。线粒体功能障碍被认为会引发如AMD等年龄相关性病症。(Liu等人,《应用科学(Appl.Sci.)》(2021)11:7385)。Pieramici和Ehlers已报告称：“AMD眼睛中的RPE线粒体经历更加明显的退行性改变，其中线粒体密度、细胞器面积和嵴数目更低(RPE mitochondriain AMD eyes undergo more pronounced degenerative changes,with lowermitochondrial density,organelle area and cristae number)”,(Pieramici和Ehlers,在第54届视网膜学会年会上的演讲,2021年9月30日,幻灯片3)。

视网膜病变是I型糖尿病失明的主要原因，并且在II型糖尿病中也很常见。视网膜病变的程度取决于糖尿病的持续时间，并且通常在糖尿病发作后十年或更长时间开始出现。糖尿病性视网膜病变可分类为非增殖性，在这种情况下，视网膜病变的特征在于毛细血管渗透性、水肿和渗出物增加；或增殖性，在这种情况下，视网膜病变的特征在于从视网膜延伸至玻璃体的新血管形成、瘢痕形成、纤维组织沉积和潜在的视网膜脱离。糖尿病性视网膜病变被认为是由高血糖引发的糖基化蛋白的形成而引起的，并导致眼睛中的小血管的损伤。糖尿病性视网膜病变(通常如果不进行治疗)可能进展为糖尿病性黄斑水肿。糖尿病性黄斑水肿涉及对视网膜中血管的损伤，其进展到一定程度时，血管会泄漏流体到黄斑中，由此导致黄斑肿胀，并且这导致视力模糊。线粒体功能障碍已经与糖尿病性视网膜病变的发病有关。(Wu等人,Hindawi《氧化医学和细胞寿命(Oxidative Medicine and CellularLongevity)》，第2018卷,第3420187条)。

青光眼由一系列眼睛疾病构成，此类疾病通过损伤视神经和视网膜神经节细胞(RGC)导致视力丧失。在没有视神经损伤的情况下，眼内压(IOP)超过21mmHg被称为高眼压。由于眼部引流不足导致升高的IOP是青光眼的主要原因。降低IOP可降低青光眼中的进行性RGC丧失的风险；然而，目前还没有直接预防RGC损伤的治疗。青光眼通常随着眼睛年龄的增长而发展，或者其可能由眼睛受伤、炎症、肿瘤或晚期白内障或糖尿病引起。其也可能是由用类固醇进行的治疗引发的IOP升高而引起。被证明对青光眼有效的药物疗法通过减少玻璃体液的产生或促进眼部引流来降低IOP。此类药剂通常是血管舒张剂，并且因此作用于交感神经系统，并且包含肾上腺素能拮抗剂。有人指出：“…线粒体功能障碍在神经退行性疾病的发病机制中起着重要作用…”以及“…线粒体损伤可能为青光眼的治疗提供潜在策略…”(Liu等人,《应用科学》(2021)11:7385)。

常染色体显性视神经萎缩(DOA)是一种遗传性X连锁神经眼科病状，以双侧视神经变性为特征。其影响着大约1/10,000(丹麦)到1/30,000(全世界)的人。神经损伤将导致视觉丧失。其通常在出生后的第一个十年开始表现出来，并且此后继续进展。疾病本身主要影响视网膜神经节神经。基因中的编码线粒体内膜蛋白的被称为OPA1和OPA3的突变(导致线粒体功能障碍)通常与DOA相关。

莱伯遗传性视神经病变(LHON)是一种基于基因的遗传性疾病，通常在15岁与35岁之间开始表现出来。在LHON中，线粒体突变影响呼吸链中的复合物I亚基基因，导致视网膜神经节细胞(RGC)选择性变性和视神经萎缩，这通常在疾病发作一年内出现。LHON是由MT-NDI1基因、MT-ND4基因、MT-ND4L基因和MT-ND6基因的突变引起的；所有这些都与线粒体基因组编码相关。LHOH影响着全球大约1/50,000的人。通常从一只眼睛开始发病，并迅速进展到另一只眼睛。患有LHON的受试者最终可能通常在50岁之前达到法定失明或完全失明。LHON影响如阅读、驾驶和识别等任务所需的视力。

色素性视网膜炎(RP)是以进行性视力丧失为特征的一组遗传性视网膜退行性病症。在发达国家，RP是遗传性失明的主要原因。在临床上，RP表现为由于视杆光感受器死亡而导致的夜视困难，随后是周边视力的进行性丧失，最终由于视锥光感受器的继发性丧失而导致中心视力损伤。RP由至少87种基因的突变引起。RP的发病机制尚不完全清楚。然而，线粒体功能障碍和氧化损伤被认为在RP中的光感受器细胞死亡的发病机制中起着关键作用。(Gopalakrishnan等人,《科学报告(Scientific Reports)》(2020)10:20382)。

色素性视网膜病变(PR)是色素性视网膜炎的常见特征。色素性视网膜病变是一种非特异性发现，可能存在于若干种线粒体疾病中，如神经源性衰弱、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)。PR是一种遗传性视网膜退行性病症，其以进行性光感受器损伤为特征。此类损伤导致光感受器的萎缩和细胞死亡。患有PR的患者可遵循常染色体显性、常染色体隐性或X连锁隐性模式。患病率为约三千分之一至四千分之一的个体。疾病的症状包含夜盲(夜间失明)、周边视野狭窄，并且有时中央视敏度或视野丧失。

葡萄膜炎是眼睛的一系列眼内炎性疾病，通常会导致不可逆的视觉丧失。在美国，葡萄膜炎每年造成经估计的30,000的新增法定失明病例。据信，此疾病至少部分是由于视网膜组织损伤引起的过度线粒体氧化应激触发了受损免疫应答。

慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)是一种主要以包含眼睛和眼睑运动在内的肌肉功能丧失为特征的病状。这种病状通常在介于18岁与40岁之间的成年人中出现，并随着时间的推移慢慢恶化。CPEO可能由可位于线粒体DNA或核DNA中的若干基因中的任一种基因的基因变化引起。CPEO可作为其它潜在病状的一部分出现，如共济失性神经病谱和卡恩斯-塞尔综合征。这些病状可能不仅涉及CPEO，还涉及大多数患有CPEO的个体不共享的各种另外的特征。

卡恩斯-塞尔综合征是一种会影响身体许多部位，尤其是眼睛的病状。卡恩斯-塞尔综合征的特征通常在20岁之前出现，并且所述病状通过一些特性体征和症状来诊断。患有卡恩斯-塞尔综合征的人患有进行性眼外肌麻痹。受影响的个体还患有一种所谓的色素性视网膜病变的眼睛病状，这是由视网膜破裂(变性)进而出现斑点和条纹所导致的。

莱伯先天性黑蒙症(LCA)是一种影响婴儿的罕见遗传性眼睛病症。婴儿在出生时通常失明。LCA可能与线粒体功能障碍相关。(Castro-Gago等人,《儿童神经病学杂志(J.Child Neurol.)》(1996)11(2):108-11)出生时患有LCA的儿童具有功能失常的视网膜聚光细胞(视杆细胞和视锥细胞)。据估计，LCA为1-2/100,000出生人数。此病症对男性和女性的影响相当。

玻璃疣是视网膜色素上皮与视网膜中布鲁赫氏膜(Bruch's membrane)之间的黄色或白色小斑点，眼科医生可以在散瞳检查或视网膜摄影期间检测到。玻璃疣也可以通过光学相干断层扫描(OCT)来成像和监测。玻璃疣由脂质和蛋白质构成。玻璃疣是黄斑变性的一个定义特征。玻璃疣可为硬性的或软性的。玻璃疣数量越多和玻璃疣尺寸越大表明未来视力丧失风险越高。相较于“软性”玻璃疣，“硬性”玻璃疣小，并且表明未来视力丧失的风险更低。“软性”玻璃疣更大，聚集在一起且边缘不清晰。软性玻璃疣更容易导致视力丧失。

地理性萎缩(GA)通常被认为是晚期年龄相关性黄斑变性(AMD)的一部分，并且是指疾病进展到视网膜区域中的细胞开始衰弱和死亡的程度(即萎缩)。

最佳矫正视敏度(BCVA)是在使用眼镜或矫正镜片后眼睛可达到的最佳可能视力的量度。它通常使用视力表上的斯内伦线(Snellen line)来测量。随时间的推移，BCVA的重复测试可用于确定受试者的视力是稳定、改善还是恶化。

低亮度视敏度(LLVA)涉及在弱光条件下的标准视敏度测试。这通常通过在测试眼睛前添加中性密度滤光片来实现。对于患有地理性萎缩(GA)和新生血管性年龄相关性黄斑变性的人，其是一种有用的视觉功能标志。随时间的推移，LLVA的重复测试可用于确定受试者的视力在弱光条件下是稳定、改善还是恶化。

光学相干断层扫描(OCT)是一种非侵入性成像方法，用于生成眼底(即视网膜)的图片。OCT使用低功率激光来创建视网膜层和视神经层的图片。横截面图像是三维图像，并带有颜色编码。OCT可测量视网膜和视神经的厚度。OCT可用于诊断和处理青光眼、AMD、糖尿病相关视网膜病变、黄斑囊样水肿、黄斑皱褶和黄斑裂孔。

光谱域光学相干断层扫描(SDOCT)是一种干涉测量技术，通过对干涉条纹图案的光谱分析，提供反向散射光的幅度和延迟中编码的深度分辨的组织结构信息。与常规(TD)OCT相比，SDOCT的轴向分辨率提高了2倍至3倍，并且扫描速度提高了60倍至110倍。

可以使用SCOCT绘制椭圆体区，并且可以根据此类绘制/扫描活动确定椭圆体区的完整性(或变化)。(Itoh等人,《英国眼科学杂志(Br J Ophthalmol)》(2016)100(3):295-299)。这一技术能够评估外界膜(ELM)、椭圆体区(EZ)、交叉区(IZ)和视网膜色素上皮(RPE)的结构。出处同上。使用此技术能够评估EZ完整性和EZ-RPE改变。出处同上。具体地，EZ和ELM与如年龄相关性黄斑变性(AMD)等许多黄斑病状的视觉结果和预后有关。出处同上。Itoh等人提出，SDOCT作为临床试验的EZ完整性和疾病预测/管理的评估工具可证明是特别有用的。

扫描源OCT(SS-OCT)和OCT血管造影术(OCTA)是相对新的技术，能够更好地分辨视网膜色素上皮(RPE)、布鲁赫氏膜(BM)和脉络膜毛细血管(CC)结构。(Zhou等人,《生物医学光学快报(Biomedical Optics Express)》(2020)11(4):1834-1850)使用此技术有可能生成RPE-BM-CC复合物的相对距离和厚度图。出处同上。使用这些技术可以更好地从三维角度理解CC，并进一步研究RPE、BM与CC之间的潜在功能关系以及其与年龄相关性眼部疾病的关系。出处同上。

眼睛的椭圆体区(EZ)是一个富含线粒体的组织(Ball等人,《科学进展(Sci.Adv.)》8,eabn2070(2022))。可以使用光学相干断层扫描对椭圆体区成像(Fujita等人,《科学报告》(2019)9:12433)。EZ的完整性可以进行量化。(Fugita等人)。椭圆体区的完整性与视觉功能之间存在明显关系。(Fugita等人,图3)。Ball等人提出，椭圆体中的紧密堆积的线粒体“聚焦”光线以进入到外部区段中，并且健康的线粒体结构(包含嵴结构)可能对产生斯泰尔斯-克劳福德效应(Stiles-Crawford effect，SCE)和维持哺乳动物的视觉分辨率很重要。Pieramici和Ehlers描述了绘制椭圆体区，由此观察椭圆体区并且可能监测椭圆体区的完整性的变化。(Pieramici和Ehlers,在第54届视网膜学会年会上的演讲,2021年9月30日)。Pieramici和Ehlers进一步描述了使用亚RPE隔室图作为发现和监测受试者的玻璃疣形成和RPE萎缩的方式。在所描述的研究中(这项研究描述了来自一项涉及用依拉米肽(elamipretide)治疗的P2临床试验的结果)，Pieramici和Ehlers尤其得出以下结论：(i)“NCGA和HRD患者的平均BCVA和LLVA在[用依拉米肽进行的治疗]的第24周显著改善”，以及(ii)“基线高阶OCT参数，如EZ完整性与依拉米肽治疗的眼睛中的改善的LLVA相关”(Pieramici和Ehlers，幻灯片15)。

简而言之，仍然有许多眼科疾病需要治疗/疗法或改进的治疗/疗法。例如，仍然需要治疗/疗法或改进的治疗/疗法来解决眼科疾病、病症或病状，如黄斑变性(包含(湿性或干性)年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。此前述讨论解决了这些需要。

发明内容

本发明技术总体上涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物来治疗、预防、抑制、改善哺乳动物的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作。此类肽模拟物可为线粒体靶向肽模拟物。例如，此类肽模拟物可为式I化合物(定义如下)或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，肽模拟物为式II化合物(定义如下)，如式II的三HCl盐(下文称为式IIa)。在一些实施例中，肽模拟物为式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

例如，一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₅和R₆独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者R₅和R₆与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

R₈和R₉独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；或者R₈和R₉与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

^*表示X与R₁连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

一方面，本公开提供了组合物用于制备用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的药物的用途：(i)眼科疾病、病症或病状；或(ii)一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化，其中所述组合物包括治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。例如，所述肽模拟物可为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

在一些实施例中，所述组合物是通过将所述肽模拟物溶解或悬浮于稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如水或包括水的溶剂混合物中产生的。在一些实施例中，所述组合物或药物进一步包括防腐剂。在一些实施例中，防腐剂以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于0.5％与1％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于1％与2％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于2％与3％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于组合物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于3％与5％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于5％(wt./vol.)的浓度存在于药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于10％(wt./vol.)的浓度存在于药物中。

一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的调配物或药物：(i)眼科疾病、病症、病状；或(ii)一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化，所述调配物或药物包括治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。例如，调配物中所使用的所述肽模拟物可为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，(式IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

在一些实施例中，所述调配物或药物是通过将所述肽模拟物溶解或悬浮于稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如水或包括水的溶剂混合物中产生的。在一些实施例中，所述调配物或药物进一步包括防腐剂。在一些实施例中，防腐剂以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于0.5％与1％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于1％与2％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于2％与3％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于3％与5％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于5％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于10％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。

一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物。例如，所述肽模拟物可为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(II)或其药学上可接受的盐(例如，(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

一方面，本公开提供了一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的地理性萎缩或延缓其发作的方法，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物。例如，所述肽模拟物可为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(II)或其药学上可接受的盐(例如，(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物，其中AA₁选自AA₂选自 R₁选自R^2a选自R^2b为H；R₃和R₄独立地选自H和甲基；R₅和R₆独立地选自H和甲基；R₇选自H和甲基；R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且

X选自在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物，其中AA₁为 AA₂为R₁为R^2a为 R₇为H；并且X为在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述眼科疾病、病症或病状选自由以下组成的组：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。

在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，所述受试者为人。在一些前述方法的实践中，所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。在一些前述方法的实践中，所述受试者患有玻璃疣。在一些前述方法的实践中，所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(GA)。在一些前述方法的实践中，所述受试者已被诊断为患有青光眼。

在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是口服施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是皮下施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是局部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是鼻内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是全身施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是静脉内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是腹膜内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是皮内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是鞘内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是脑室内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是通过离子电渗施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是经粘膜施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是玻璃体内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是肌肉内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是局部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼内施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，肽模拟物组合物、调配物或药物是眼部施用的。在前述方法、用途、组合物、调配物或药物的一些实施例中，每天施用肽模拟物组合物、调配物或药物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。

在一些实施例中，本文所公开的方法的实践可以进一步包括施用另外的治疗剂(除了所述一种或多种肽模拟物之外)。所述另外的治疗剂可例如选自由以下组成的组：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。在一个实施例中，抗氧化剂为维生素A、维生素C、维生素E、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶Q、谷胱甘肽或类胡萝卜素。在一个实施例中，所述方法的实践可以进一步包括选自由以下组成的组的另外的治疗剂的施用：α-硫辛酸、醋克立定(aceclidine)、乙酰唑胺(acetazolamide)、阿奈可他(anecortave)、阿可乐定(apraclonidine)、阿托品(atropine)、氮杂戊省(azapentacene)、氮卓斯汀(azelastine)、杆菌肽(bacitracin)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他米松(betamethasone)、倍他洛尔(betaxolol)、比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)、布林佐胺(brinzolamide)、卡巴胆碱(carbachol)、卡替洛尔(carteolol)、塞来昔布(celecoxib)、氯霉素(chloramphenicol)、金霉素(chlortetracycline)、金圣草黄素(chrysoeriol)、环丙沙星(ciprofloxacin)、色甘酸盐(cromoglycate)、色甘酸(cromolyn)、环喷托酯(cyclopentolate)、环孢菌素(cyclosporin)、达哌唑(dapiprazole)、地美溴铵(demecarium)、地塞米松(dexamethasone)、双氯芬酸(diclofenac)、二氯苯二磺胺(dichlorphenamide)、地匹福林(dipivefrin)、多佐胺(dorzolamide)、碘依可酯(echothiophate)、依美斯汀(emedastine)、依匹斯汀(epinastine)、肾上腺素(epinephrine)、红霉素(erythromycin)、依索唑胺(ethoxzolamide)、优卡托品(eucatropine)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟米龙(fluorometholone)、氟比洛芬(flurbiprofen)、福米韦森(fomivirsen)、弗兰西汀(framycetin)、更昔洛韦(ganciclovir)、加替沙星(gatifloxacin)、庆大霉素(gentamycin)、后马托品(homatropine)、人源肽(humanin)、氢化可的松(hydrocortisone)、碘苷(idoxuridine)、吲哚美辛(indomethacin)、异氟磷(isoflurophate)、酮咯酸(ketorolac)、酮替芬(ketotifen)、拉坦前列素(latanoprost)、左倍他洛尔(levobetaxolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、左卡巴斯汀(levocabastine)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛度沙胺(lodoxamide)、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、二甲双胍(metformin)、醋甲唑胺(methazolamide)、美替洛尔(metipranolol)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘甲唑林(naphazoline)、纳他霉素(natamycin)、坏死他汀类药物(necrostatins)、奈多罗米(nedocromil)、新霉素(neomycin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、奥洛他定(olopatadine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、吡嘧司特(pemirolast)、哌加他尼(pegaptanib)、苯肾上腺素(phenylephrine)、毒扁豆碱(physostigmine)、匹鲁卡品(pilocarpine)、吲哚洛尔(pindolol)、吡诺克辛(pirenoxine)、多粘菌素B(polymyxin B)、泼尼松龙(prednisolone)、丙美卡因(proparacaine)、PU-61、雷珠单抗(ranibizumab)、白藜芦醇(resveratrol)、利美索龙(rimexolone)、东莨菪碱(scopolamine)、司佐胺(sezolamide)、角鲨胺(squalamine)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、舒洛芬(suprofen)、丁卡因(tetracaine)、四环素(tetracyclin)、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、四氢唑啉(tetryzoline)、噻吗洛尔(timolol)、妥布霉素(tobramycin)、TPP-烟酸(TPP-Niacin)、曲伏前列素(travoprost)、曲安奈德(triamcinulone)、三氟醋甲唑胺(trifluoromethazolamide)、三氟尿苷(trifluridine)、甲氧苄啶(trimethoprim)、托品酰胺(tropicamide)、乌诺前列酮(unoprostone)、阿糖腺苷(vidarbine)、赛洛唑啉(xylometazoline)、ZLN005、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包含但不限于以下的施用：卡巴胆碱(或)、匹鲁卡品噻吗洛尔倍他洛尔(或)、卡替洛尔(或)、左布诺洛尔溴莫尼定(或)、阿可乐定拉坦前列素曲伏前列素比马前列素他氟前列素(tafluprost，)、乌诺前列酮异丙酯(unoprostone isopropyl，)、多佐胺布林佐胺乙酰唑胺醋甲唑胺酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔(brimonidine tartrate/timolol maleate，)、噻吗洛尔-多佐胺曲伏前列素-噻吗洛尔和/或拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔(timolol maleate，)。

在一些实施例中，组合物、调配物或药物可以进一步包括另外的治疗剂。所述另外的治疗剂可例如选自由以下组成的组：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。在一个实施例中，抗氧化剂为维生素A、维生素C、维生素E、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶Q、谷胱甘肽或类胡萝卜素。在一个实施例中，所述方法的实践可以进一步包括选自由以下组成的组的另外的治疗剂的施用：α-硫辛酸、醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、氮杂戊省、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、塞来昔布、氯霉素、金霉素、金圣草黄素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美溴铵、地塞米松、双氯芬酸、二氯苯二磺胺、地匹福林、多佐胺、碘依可酯、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、依索唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟比洛芬、福米韦森、弗兰西汀、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、人源肽、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟松、二甲双胍、醋甲唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘甲唑林、纳他霉素、坏死他汀类药物、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素B、泼尼松龙、丙美卡因、PU-61、雷珠单抗、白藜芦醇、利美索龙、东莨菪碱、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、四氢唑啉(tetryzoline)、噻吗洛尔、妥布霉素、TPP-烟酸、曲伏前列素、曲安奈德、三氟醋甲唑胺、三氟尿苷、甲氧苄啶、托品酰胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、ZLN005、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包含但不限于以下的施用：卡巴胆碱(或)、匹鲁卡品噻吗洛尔倍他洛尔(或)、卡替洛尔(或)、左布诺洛尔溴莫尼定(或)、阿可乐定拉坦前列素曲伏前列素比马前列素他氟前列素乌诺前列酮异丙酯多佐胺布林佐胺乙酰唑胺醋甲唑胺酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔噻吗洛尔-多佐胺曲伏前列素-噻吗洛尔和/或拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔

附图说明

图1A是比较皮下(SC)注射后的不同时间点时的兔血浆中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。图1B是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔血浆中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图2A是比较皮下(SC)注射后的不同时间点时的兔的视网膜中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。图2B是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔的视网膜中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图3是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔的结膜中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图4是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔的角膜中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图5是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔的眼房水中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图6是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔的巩膜中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图7是比较每天两次局部施用滴眼液5天后的不同时间点时的兔的视神经头部中的依拉米肽或式IIa化合物的浓度的数据的图。

图8A是使用具有亚硝酸盐改性的细胞外基质(ECM)作为老化布鲁赫氏膜模型的实验方法的示意图。RPE细胞＝视网膜色素上皮细胞。

图8B-8G是示出了人类诱导的多能干细胞(iPSC)衍生的视网膜色素上皮(RPE)细胞从供体成纤维细胞分化的图像。成纤维细胞(图8B)被重新编程为未分化的人iPSC集落(图8C)。在漂浮培养物中诱导iPSC成为胚状体(EB)(图8D)。分化后第14天诱导神经花环(图8E)和分化后第45天形成iPSC衍生的RPE细胞的经着色的单层(图8F和8G)。

图8H是示出了在分化之后，来自年龄相关性黄斑变性(AMD)供体的iPSC衍生的RPE细胞系对ZO-1、NA-K ATP酶和RPE65染色呈阳性的图像。将细胞核用DAPI染色。比例尺＝20μm。

图8I是经着色的iPSC衍生的RPE细胞的图像。

图8J是示出了依拉米肽(309)和式IIa化合物(146c)对亚硝酸盐改性的ECM上的iPSC衍生的RPE细胞活力的影响。^*p<0.05。

图8K是示出了在亚硝酸盐改性的ECM上培养的AMD衍生的RPE细胞相对于在未改性的ECM上培养的AMD衍生的RPE的分层聚类分析(HCA)的热图。

图8L-8T是示出了依拉米肽(309)和式IIa化合物(146c)对在体外布鲁赫氏膜模型上培养的AMD衍生的RPE细胞中的补体相关基因表达的影响的图表。在每个图表上，从左到右示出了以下组：AMD-未改性的；AMD亚硝酸盐；AMD亚硝酸盐146c 10nM；AMD亚硝酸盐146c100nM；AMD亚硝酸盐146c 1000nM；AMD亚硝酸盐309 10nM；AMD亚硝酸盐309 100nM；以及亚硝酸盐309 1000nM。

图8U是示出了在亚硝酸盐改性相对于未改性的ECM上培养的AMD衍生的RPE细胞中的13个线粒体编码的基因的HCA的热图。

图8V是示出了在亚硝酸盐改性相对于未改性的ECM上培养的AMD衍生的RPE细胞中的293个线粒体相关的基因的HCA的热图。

图8W-8Z是示出了依拉米肽(309)和式IIa化合物(146c)对线粒体相关基因的基因表达水平的影响的图表。在每个图表上，从左到右示出了以下组：AMD-未改性的；AMD亚硝酸盐；AMD亚硝酸盐146c 10nM；AMD亚硝酸盐146c 100nM；AMD亚硝酸盐146c 1000nM；AMD亚硝酸盐309 10nM；AMD亚硝酸盐309 100nM；以及亚硝酸盐309 1000nM。

图8AA-8AL是示出了依拉米肽(309)和式IIa化合物(146c)对患者源性RPE细胞中的线粒体功能的影响的图表：ATP产生(图8AA-8AC)；基础呼吸(图8AD-8AF)；最大呼吸(图8AG-8AI)；和备用呼吸量(图8AJ-8AL)。

图9示出了实例4中描述的注射部位的每日轮换。

具体实施方式

应了解到，本发明技术的某些方面、方式、实施例、变体和特征在以下以不同的详细水平进行了描述以便提供对本发明技术的实质上的理解。如本说明书中所使用的某些术语的定义提供在下文中。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语通常具有与本发明技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。

在实践本发明技术时，使用了分子生物学、蛋白质生物化学、细胞生物学、免疫学、微生物学和重组DNA中的许多常规技术。这些技术是众所周知的并且在例如以下文献中有所解释：例如，《当代分子生物学实验指南(Current Protocols in Molecular Biology)》,第I-III卷,Ausubel编辑(1997)；Sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(MolecularCloning:A Laboratory Manual)》,第二版,(纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社(ColdSpring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY),1989)；《DNA克隆：实用方法(DNA Cloning:A Practical Approach),第I卷和第II卷,Glover编辑,(1985)；《寡核苷酸合成(Oligonucleotide Synthesis)》，Gait编辑,(1984)；《核酸杂交(Nucleic AcidHybridization)》，Hames和Higgins编辑,(1985)；《转录和转译(Transcription andTranslation)》,Hames和Higgins编辑,(1984)；《动物细胞培养(Animal Cell Culture)》,Freshney编辑,(1986)；《固定化细胞和酶(Immobilized Cells and Enzymes)》(IRL出版社(IRL Press)，1986)；Perbal,《分子克隆实用性指南(A Practical Guide to MolecularCloning)》；丛书,《酶学方法(Meth.Enzymol.)》(学术出版社公司(Academic Press,Inc.)1984)；《哺乳动物细胞基因转移载体(Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells)》，Miller和Calos编辑,(纽约冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory,NY),1987)；以及《酶学方法》,第154卷和第155卷，分别由Wu和Grossman以及Wu编辑。

定义：

如本说明书中所使用的某些术语的定义提供在下文中。除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语通常具有与本发明技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。

如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，除非内容另外明确指明，否则单数形式的“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包含复数指示物。例如，提及“细胞”包含两种或更多种细胞的组合等等。

如本文所使用的，“约”将被本领域普通技术人员理解并且将根据其所使用的上下文而在一定程度上有所不同。如果存在本领域的普通技术人员不清楚的术语使用，则考虑到所述术语使用的上下文，“约”将意指列举的值的至多±10％。

如本文所使用的，向受试者“施用”药剂、药物、治疗剂、肽或肽模拟物包含向受试者引入或递送化合物、组合物或调配物以发挥其预期功能的任何途径。可通过任何合适的途径，如口服施用来执行施用。可通过皮下施用来执行施用。可通过玻璃体内施用来执行施用。可通过局部施用来执行施用。可通过眼内施用来执行施用。可通过眼部施用来执行施用。可通过全身施用来执行施用。可替代地，可以通过鼻内、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、离子电渗、经粘膜或肌肉内施用来执行施用。施用包含自我施用和由他人施用。

如本文所使用的，“改善(ameliorate)”或“改善(ameliorating)”疾病、病症或病状是指在统计学样品或具体受试者中，相对于对照样品或受试者，使施用有治疗剂的样品或受试者的疾病、病症或病状(或其体征、症状或病状)的发生更好地或更可耐受。

如本文所使用的，术语“氨基酸”包含天然存在的氨基酸和合成的氨基酸以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。除非另外指出，术语“氨基酸”包含分离的氨基酸分子(即，包含氨基连接的氢和羰基碳连接的羟基两者的分子)和氨基酸残基(即，其中氨基连接的氢或羰基碳连接的羟基中的一者或两者被去除的分子)。氨基可为α-氨基、β-氨基等。例如，术语“氨基酸丙氨酸”可指分离的丙氨酸H-Ala-OH或丙氨酸残基H-Ala-、-Ala-OH或-Ala-中的任一者。除非另外指出，本文所描述的化合物中发现的所有氨基酸可以呈D或L构型。呈D构型的氨基酸可写成“D”在氨基酸缩写前面。例如，“D-Arg”表示呈D构型的精氨酸。术语“氨基酸”包含其盐，包含药学上可接受的盐。任何氨基酸都可受保护或不受保护。保护基团可连接到氨基(例如，α-氨基)、主链羧基或侧链的任何官能团。作为实例，受α-氨基上的苄氧羰基(Z)保护的苯丙氨酸将表示为Z-Phe-OH。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的氨基酸以及之后被修饰的那些氨基酸，例如，羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，即，与氢、羧基、氨基和R基结合的α-碳，例如，高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。此类类似物具有经修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或经修饰的肽主链，但是保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化学化合物。氨基酸在本文中可以通过其通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生物化学命名法委员会(the IUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commission)推荐的单字母符号来指代。

术语“DMT”、“Dmt”、“2',6'-DMT”或“2',6'-Dmt”是指2,6-二(甲基)酪氨酸(例如，2,6-二甲基-L-酪氨酸；CAS123715-02-6)。

如本文所使用的，短语“延缓……的发作”是指在统计样品中，相对于对照样品或受试者，推迟、阻碍施用有治疗剂的样品或受试者的疾病、病症或病状的发生，或使疾病、病症或病状的一种或多种体征、症状或病状比正常情况发生得更慢。

如本文所使用的，术语“有效量”是指足以实现期望的治疗和/或预防效果的量，例如，预防、减少与眼科病状相关的症状或延缓其发作的量。施用于受试者的组合物的量将取决于疾病的类型和严重程度并且取决于个体的特性，如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。其还取决于疾病的程度、严重程度和类型。本领域技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。组合物还可以与一种或多种另外的治疗剂/治疗化合物组合施用。在本文所描述的方法中，可以向患有眼科病状的一或多个体征或症状的受试者施用肽模拟物。例如，肽模拟物的“治疗有效量”意指其中眼科病状的生理效应在进展和/或严重程度方面至少得到改善或延缓的水平。

如本文所使用的，术语“水合物”是指与水缔合的化合物。化合物的水合物中含有的水分子的数量与水合物中的化合物分子的数量可能(或者可能不)成一定比率。

如本文所使用的，“抑制(inhibit)”或“抑制(inhibiting)”是指与对照相比，与疾病、病症或病状相关的体征、症状或病状(例如，风险因素)减少了可客观测量的量或程度。在一个实施例中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)是指与对照(或对照受试者)相比，减少了至少统计学上显著的量。在一个实施例中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)是指与对照(或对照受试者)相比，减少了至少5％。在各个单独的实施例中，抑制(inhibit)或抑制(inhibiting)是指与对照(或对照受试者)相比，减少了至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、33％、40％、50％、60％、67％、70％、75％、80％、90％、95％或99％。

如本文所使用的，术语“肽模拟物”是指包括两个或更多个氨基酸但也含有非肽样修饰的小肽样聚合物。肽模拟物可以通过修饰现有肽或设计模拟肽功能的类似分子来产生。在一些实施例中，肽模拟物具有如本文所定义的式I、式II、式IIa、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

如本文所使用的，疾病、病症或病状的“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指在统计样品中，相对于对照样品或受试者，施用有治疗剂的样品或受试者表现出疾病、病症或病状的发生有所减少，或者相对于对照样品或受试者，表现出疾病、病症或病状的一种或多种症状的发作有所延缓的结果。此类预防有时被称为预防性治疗。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的载剂”和“载剂”是指与化合物一起施用或调配的以用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。此类药学上可接受的载剂的非限制性实例包含液体，如水、盐水和油；和固体，如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素。另外，可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂和着色剂。合适的药物载剂的其它实例描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》，所述文献通过引用整体并入本文。

如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性化合物的盐，其可以根据存在于本文所描述的化合物上的特定取代基用相对无毒的酸或碱制备。当化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的碱纯净地或于合适的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包含钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机胺盐或镁盐或类似盐。当化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包含铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包含伯胺、仲胺和叔胺的盐，包含经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺(NEt₃)、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等，如其中盐包含有机碱的质子化形式(例如，[HNEt₃]⁺)。衍生自药学上可接受的无机酸的盐包含以下酸的盐：硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸。衍生自药学上可接受的有机酸的盐包含以下酸的盐：脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、帕莫酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、对甲苯磺酸(PTSA))、昔萘酸(xinafoic acid)等等。在一些实施例中，药学上可接受的抗衡离子选自由以下组成的组：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、氯茶碱、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、sapsylate、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。在一些实施例中，所述盐是酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、乳酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、三氟乙酸盐、盐酸盐或甲苯磺酸盐。还包含如精氨酸等氨基酸的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见例如Berge等人,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science)》,66:1-19(1977))。本发明申请的某些具体化合物可含有允许所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐或以两性离子形式存在的碱性官能团和酸性官能团两者。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载剂适用于本发明技术。

在治疗使用或施用的上下文中，术语“单独”或“单独地”是指通过不同的途径、调配物和/或药物组合物施用至少两种活性成分。

如本文所使用的，术语“单独”治疗使用是指通过不同途径同时施用或者基本上同时施用至少两种活性成分。

如本文所使用的，术语“依次”治疗使用是指在不同时间施用至少两种活性成分，施用途径相同或不同。更具体地，依次使用是指在另一种或其它有效成分开始施用之前，完全施用一种有效成分。因此，在施用一种或多种其它有效成分前几分钟、几小时或几天，可以施用一种有效成分。在此情况下不存在同时治疗。

如本文所使用的，术语“同时”治疗使用是指以相同的途径并同时或基本上同时施用至少两种活性成分。

如本文所使用的，术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物形式(例如，肽或肽模拟物)。此物理缔合可以包含氢键合。常规的溶剂包含水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、乙酸乙酯、丙酮、己烷、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、乙醚等。

如本文所使用的，术语“受试者”和“患者”可互换地使用。

如本文所使用的，“协同治疗效果”是指由至少两种药剂的组合产生的大于相加的治疗效果，并且所述效果超过了所述药剂以其它方式单独施用所产生的效果。例如，较低剂量的一种或多种药剂可以用于治疗ALS、α-突触核蛋白病或TDP-43蛋白病，从而提高治疗功效并降低副作用。

如本文所使用的，术语“互变异构体”是指作为特定化合物结构的可互换形式且在氢原子和电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两个结构可以通过π电子和一个原子(通常是H)的运动达到平衡。例如，烯醇与酮为互变异构体，因为其可通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构形式可与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。

如本文所使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“缓解”是指治疗性治疗，其中目的是减少、缓解或减缓(减轻)先前存在的疾病或病症或其相关体征、症状或病状。作为实例但不限于此，如果在接受有效量的化合物/组合物/药品或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物之后，受试者表现出与疾病、病症或病状相关的一种或多种体征、症状或病症的可观察到的和/或可测量的减少或不存在，则成功“治疗”了受试者的所述疾病。还应理解，如所描述的各种治疗医学病状的模式旨在表示“基本的”，其包含疾病或病症的病状、体征或症状的完全改善，以及“部分的”，其中实现了一些生物学或医学相关的结果。

如本文所使用的，“(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺”、“(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)”、“(2R)-2-氨基-N-[(1S)-1-{[(1S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基]氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙基]-5-氨基甲脒戊酰胺”、“化合物7a”和“7a”是指相同的肽模拟物，在本文中可互换使用，并且指以下式II化合物：

术语“(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺”、“(2R)-2-氨基-N-[(1S)-1-{[(1S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基]氨基甲酰基}-2-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)乙基]-5-氨基甲脒戊酰胺”、“(D-Arg-DMT-NH((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)”、“化合物7a”和“7a”旨在包含其药学上可接受的盐形式，如式IIa的三(tri或tris)HCl盐：

肽模拟物：

在一些实施例中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为

在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为在一些实施例中，AA₁为

在一些实施例中，AA₂为在一些实施例中，AA₂为在一些实施例中，AA₂为

在一些实施例中，R₁为在一些实施例中，R₁为在一些实施例中，R₁为在一些实施例中，R₁为

在一些实施例中，R₁为在一些实施例中，R₁为在一些实施例中，R₁为

在一些实施例中，R₁为

在一些实施例中，R₁为在一些实施例中，R₁为

在一些实施例中，R^2a为在一些实施例中，R^2a为

在一些实施例中，R^2a为在一些实施例中，R^2a为在一些实施例中，R^2a为

在一些实施例中，R^2a为

在一些实施例中，R^2b为H。在一些实施例中，R^2b为甲基。

在一些实施例中，R₃为H。在一些实施例中，R₃为(C₁-C₆)烷基。在一些实施例中，R₃为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，R₃为甲基。在一些实施例中，R₃为乙基。

在一些实施例中，R₄为H。在一些实施例中，R₄为(C₁-C₆)烷基。在一些实施例中，R₄为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，R₄为甲基。在一些实施例中，R₄为乙基。

在一些实施例中，R₃和R₄相同。在一些实施例中，R₃和R₄不同。

在一些实施例中，R₅为H。在一些实施例中，R₅为甲基。

在一些实施例中，R₆为H。在一些实施例中，R₆为甲基。

在一些实施例中，R₅和R₆相同。在一些实施例中，R₅和R₆不同。

在一些实施例中，R₅和R₆与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施例中，杂环基为4-6元环。在一些实施例中，杂环基为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基。

在一些实施例中，R₇为H。在一些实施例中，R₇为(C₁-C₆)烷基。在一些实施例中，R₇为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，R₇为甲基。

在一些实施例中，R₇为环烷基。在一些实施例中，R₇为环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一些实施例中，R₇为芳基。在一些实施例中，R₇为苯基。

在一些实施例中，R₈为H。在一些实施例中，R₈为(C₁-C₆)烷基。在一些实施例中，R₈为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，R₈为甲基。在一些实施例中，R₈为乙基。

在一些实施例中，R₈为环烷基。在一些实施例中，R₈为环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一些实施例中，R₈为芳基。在一些实施例中，R₈为苯基。

在一些实施例中，R₉为H。在一些实施例中，R₉为(C₁-C₆)烷基。在一些实施例中，R₉为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施例中，R₉为甲基。在一些实施例中，R₉为乙基。

在一些实施例中，R₉为环烷基。在一些实施例中，R₉为环丙基、环丁基、环丙基或环己基。在一些实施例中，R₉为芳基。在一些实施例中，R₉为苯基。

在一些实施例中，R₈和R₉相同。在一些实施例中，R₈和R₉不同。

在一些实施例中，R₈和R₉与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基。在一些实施例中，杂环基为4-6元环。在一些实施例中，杂环基为氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基。

在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为在一些实施例中，X为

在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，p为0。在一些实施例中，p为1。

在一些实施例中，AA₁选自

AA₂选自R₁选自R^2a选自R^2b为H；R₃和R₄独立地选自H和甲基；R₅和R₆独立地为H或甲基；R₇选自H和甲基；R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且X选自

在一些实施例中，AA₁为AA₂为 R₁为R^2a为R₇为H；并且X为

在一些实施例中，所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

在一些实施例中，所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中分子的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

本文所公开的肽模拟物的手性中心可为R-构型或S-构型，如下文更详细讨论的。

手性/立体化学考虑因素：

本文所描述的肽模拟物可包括一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所描述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可呈立体异构体混合物的形式，包含外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包含手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可以通过不对称的合成制备。参见例如Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(WileyInterscience,New York),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(纽约的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions)》,第268页(E.L.Eliel编辑,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,IN)1972)。肽模拟物另外涵盖本文所描述的呈基本上不含其它异构体的单独的异构体形式以及可替代地呈各种异构体的混合物形式的化合物。

如本文所使用的，纯对映异构体肽模拟物基本上不含化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换言之，化合物的“S”形式基本上不含所述化合物的“R”形式，并且因此相对于“R”形式而处于对映异构体过量。关于氨基酸(更常见的是根据“D”和“L”对映异构体来描述)，应该理解，对于“D”-氨基酸，构型是“R”，并且对于“L”-氨基酸，构型是“S”(半胱氨酸除外，因为其侧链中存在硫，所以分配是相反的)。在一些实施例中，‘基本上不含’是指：(i)含有少于2％的“S”型的等分“R”型化合物；或(ii)含有少于2％的“R”型的等分“S”型化合物。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包括超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过99重量％、超过99.5重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施例中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文所提供的组合物中，对映异构纯化合物可与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包括对映异构纯“R”型化合物的药物组合物可包括例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯“R”型化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯“R”型化合物可例如包括至少约95重量％的“R”型化合物和至多约5重量％的“S”型化合物。例如，包括对映异构纯“S”型化合物的药物组合物可包括例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯“S”型化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯“S”型化合物可例如包括至少约95重量％的“S”型化合物和至多约5重量％的“R”型化合物。在某些实施例中，活性成分可在极少或无赋形剂或载剂的情况下调配。

用于定义本文所描述的肽化合物的命名法是本领域中通常使用的命名法，其中N端处的氨基出现在左侧，并且C端处的羧基出现在右侧，然而，条件是本文所公开的肽模拟物在C端处不含羧酸部分或酰胺部分。

与氨基酸残基的缩写结合使用的大写字母“D”是指氨基酸残基的D型。例如，D-Arg是一种可商购获得的D-氨基酸。

本文所公开的肽模拟物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式，包含水合形式存在。溶剂化形式可存在，例如，因为其很难或不可能从合成后的肽模拟物中去除所有的溶剂。通常，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且被涵盖在本申请的范围内。本申请的某些肽模拟物可以多种结晶或无定形形式存在。本申请的某些肽模拟物可以各种互变异构形式存在。本申请的某些肽模拟物可以各种盐形式存在。通常，所有物理形式对于由本申请所设想的用途是等效的，并且旨在处于本申请的范围内。

在一些实施例中，本文所公开的肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且受试者已被诊断为患有眼科病状或疾病。在本发明技术的肽模拟物的一些实施例中，治疗或预防包括哺乳动物受试者的以下的治疗或预防：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)、莱伯先天性黑蒙症(LCA)。在一些实施例中，所述受试者是人。

在本发明技术的肽模拟物的一些实施例中，将肽模拟物(以纯的或以调配物或药物的形式)与另外的治疗剂或另外的治疗性治疗单独、依次或同时施用于受试者在一些实施例中，另外的治疗剂选自由以下组成的组：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。在一个实施例中，抗氧化剂为维生素A、维生素C、维生素E、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶Q、谷胱甘肽或类胡萝卜素。在一个实施例中，调配物进一步包括选自由以下组成的组的活性剂：醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、氮杂戊省、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、塞来昔布、氯霉素、金霉素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美溴铵、地塞米松、双氯芬酸、二氯苯二磺胺、地匹福林、多佐胺、碘依可酯、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、依索唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟比洛芬、福米韦森、弗兰西汀、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟松、醋甲唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘甲唑林、纳他霉素、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素B、泼尼松龙、丙美卡因、雷珠单抗、利美索龙、东莨菪碱、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、四氢唑啉(tetryzoline)、噻吗洛尔、妥布霉素、曲伏前列素、曲安奈德、三氟醋甲唑胺、三氟尿苷、甲氧苄啶、托品酰胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。在一些实施例中，另外的治疗剂可以包含但不限于以下的施用：卡巴胆碱(或匹鲁卡品噻吗洛尔倍他洛尔(或卡替洛尔(或)、左布诺洛尔溴莫尼定(或)、阿可乐定拉坦前列素曲伏前列素比马前列素他氟前列素乌诺前列酮异丙酯多佐胺布林佐胺乙酰唑胺醋甲唑胺酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔噻吗洛尔-多佐胺曲伏前列素-噻吗洛尔和拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔

肽模拟物的合成：

本发明技术的肽模拟物化合物可以全部或部分使用肽合成方法制备，如常规液相(也称为溶液相)肽合成或固相肽合成，或通过自动化肽合成仪进行肽合成来进行制备(Kelley等人,《基因工程化原理和方法(Genetic Engineering Principles andMethods)》,Setlow,J.K.编辑,纽约普伦姆出版社(Plenum Press,NY.)(1990)第12卷,第1页至第19页；Stewart等人,《固相肽合成(Solid-Phase Peptide Synthesis)》(1989)W.H.Houghten,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》(1985)82:第5132页)。如此产生的肽模拟物可通过常规方法收集或纯化，例如色谱法，如凝胶过滤色谱法、离子交换柱色谱法、亲和色谱法、反相柱色谱法和HPLC、硫酸铵分级、超滤和免疫吸附。例如，本文所描述的肽模拟物可如题为：线粒体靶向肽的WO2019/118878中所描述的进行制备。

在固相肽合成中，肽通常从氨基酸链的羰基侧(C端)到氨基侧(N端)合成。在某些实施例中，氨基保护的氨基酸通过氨基酸的羧基，通常通过酯或酰胺键，以及任选地通过连接基团与固相载体材料共价地结合。氨基可脱保护，并使用偶联试剂与第二氨基保护的氨基酸的羰基反应(即与其“偶联”)，产生与固相载体结合的二肽。在偶联之后，任选地用封端试剂处理树脂，由此封端(使其对后续偶联步骤失活)任何未反应的胺基。这些步骤(即脱保护、偶联和任选地封端)可重复进行以形成期望的肽链。一旦期望的肽链完成，就可以从固相载体切割肽。

在某些实施例中，(肽和/或肽模拟物的)氨基酸残基的氨基上使用的保护基团包含9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和叔丁氧基羰基(Boc)。用碱从氨基末端去除Fmoc基团，而用酸去除Boc基团。在替代性实施例中，氨基保护基团可为甲酰基、丙烯酰基(Acr)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、芳烷氧基羰基型的经取代或未经取代的基团，如苄氧基羰基(Z)、对氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、2-(对联苯基)异丙氧基羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)异丙氧基羰基、对苯基偶氮苄氧基羰基、三苯基膦酰基乙氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、烷氧基羰基型的经取代或未经取代的基团，如叔丁氧基羰基(BOC)、叔戊氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、2-甲基磺酰基乙氧基羰基或2,2,2-三氯乙氧基羰基、环烷氧基羰基型的基团，如环戊氧基羰基、环己氧基羰基、金刚烷氧基羰基或异冰片氧基羰基，以及含有杂原子的基团，如苯磺酰基、对甲苯磺酰基、均三甲苯磺酰基、甲氧基三甲苯基磺酰基、2-硝基苯磺酰基、2-硝基亚磺酰基、4-硝基苯磺酰基或4-硝基苯亚磺酰基。

许多氨基酸在侧链中携带反应性官能团。在某些实施例中，保护此类官能团，以预防这些官能团与引入的氨基酸反应。与这些官能团一起使用的保护基团必须对肽和/或肽模拟物合成的条件稳定，但是可在从固相载体(如果载体结合的话)切割肽之前、之后或同时去除，或者在液相合成的情况下在最终脱保护时去除。进一步参考了以下文献：Isidro-Llobet,A.,Alvarez,M.,Albericio,F.,“氨基酸保护基团(Amino Acid-ProtectingGroups)”；《化学综述(Chem.Rev.)》,109:2455-2504(2009)，所述文献作为对肽合成中常用的保护基团的全面综述(保护基团也可在肽模拟物合成中使用，其中肽模拟物包括存在于肽中的官能团)。

在某些实施例中，固相肽合成方法中使用的固相载体材料是凝胶型载体，如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺或聚乙二醇。可替代地，可将材料，如可控孔度玻璃、纤维素纤维或聚苯乙烯的表面功能化，以为肽合成提供固相载体。

可在本文所描述的固相(或液相)肽合成中使用的偶联试剂通常为碳二亚胺试剂。碳二亚胺试剂的实例包含但不限于N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和其HCl盐(EDC.HCl)、N-环己基-N'-异丙基碳二亚胺(CIC)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-叔丁基-N'-甲基碳二亚胺(BMC)、N-叔丁基-N'-乙基碳二亚胺(BEC)、双[[4-(2,2-二甲基-1,3-二噁茂)]-甲基]碳二亚胺(BDDC)以及N,N-二环戊基碳二亚胺。DCC是优选的偶联试剂。其它偶联试剂包含(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟磷酸氧化物(HATU)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，通常与如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)等有机碱和如二甲基吡啶或三甲基吡啶等受阻吡啶类碱结合使用。

在一些实施例中，氨基酸可通过形成N-羧酸酐而被激活成与肽或肽模拟物偶联，如Fuller等人在氨基甲酸酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐和肽合成，生物聚合物(Urethane-Protectedα-Amino Acid N-Carboxyanhydrides and Peptide Synthesis,Biopolymers)(《肽科学(Peptide Science)》),第40卷,183-205(1996)和WO2018/034901中所描述的。

在某些示例性实施例中，可用于本文所描述的治疗方法的化合物可根据方案1中描述的固相合成以收敛方式合成。

参考以下方案时，指示其中表示固相载体和任选地连接基团。

方案1

例如，下图所示的化合物可以如方案2所展示的方式合成。

方案2

本发明技术的化合物也可根据常规液相肽合成路线合成，例如，根据方案3。

方案3

例如，下图所示的化合物可以如方案4所展示的方式合成。

方案4

(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(D-Arg-DMT-NH((S)-5- 氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊-1-基)，7a(又称(式IIa))的合成：

在一些实施例中，化合物7a(又称式IIa)可如以下方案5所展示的合成(也参见WO2019/118878，所述文献通过引用并入本文)，其中化合物12a可如以下方案6所展示的进行制备。

方案5

步骤a：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸苄酯(3a)的合成。在0℃下向2,6-Dmt-OBn.HCl(2a，45.0g，134mmol)于ACN(800mL)中的悬浮液中添加NMM(32.7mL，298mmol)。将反应混合物搅拌直至反应混合物变得透明。然后将Boc-D-Arg-OH.HCl(1a，46.3g，149mmol)和HOBt.H₂O(9.11g，59.5mmol)添加到反应混合物中并搅拌15分钟。最后，添加EDC.HCl(38.5g，201mmol)并在0℃下将混合物搅拌4小时。然后添加EtOAc(450mL)、1N HCl/盐水(300mL)。将合并的有机萃取物用1N HCl/盐水(7x 150mL)、NaHCO₃/盐水(300mL，并且直至水层的pH为约pH＝6至7)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到86.0g(97％)的Boc-D-Arg-DMT-OBn(3a)，其无需进一步纯化即可使用。¹H-NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.33-7.18(m,5H),6.43(s,2H),5.06(s,2H)4.71(t,J＝7.8Hz,1H),4.07(t,J＝6.7Hz,1H),3.19-3.09(m,3H),3.03-2.97(m,1H),2.23(s,6H),1.72-1.65(m,1H),1.54-1.43(m,3H),1.45(s,9H)。

步骤b：(S)-2-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-胍基戊酰胺基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)丙酸(4a)的合成。向Boc-D-Arg-DM-Tyr-OBn(3a，84.0g，142mmol)于MeOH(1000mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w，14.0g)。将氢在室温下在反应混合物中吹扫4小时。将反应混合物经滤纸过滤并用MeOH(150mL)洗涤。通过蒸发去除溶剂。获得白色泡沫产物4a(74.0g，93％)，并且其无需进一步纯化即可使用。¹H-NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ6.44(s,2H),4.68(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,1H),3.15-3.09(m,3H),3.02-2.94(m,1H),2.29(s,6H),1.74-1.59(m,1H),1.54-1.43(m,1H),1.45(s,9H)。

步骤c：((6R,9S,12S)-1-氨基-12-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-9-(4-羟基-2,6-二甲基苄基)-1-亚氨基-20,20-二甲基-7,10,18-三氧代-19-氧杂-2,8,11,17-四氮杂二十一烷-6-基)氨基甲酸叔丁盐(6a)的合成。将DMF(200mL)添加到4a(11.17g，24mmol)中并在室温下搅拌15分钟。向所得悬浮液中添加12a(10.65g，20mmol)并在室温下搅拌20分钟。在添加HOBt(612mg，4.00mmol)之后，将悬浮液在冰浴中冷却。一次性添加EDC.HCl(5.38g，28mmol)，并将反应混合物搅拌，同时在冰浴中冷却2.5小时，并且然后在室温下冷却4.5小时。将几乎均质的反应混合物用EtOAc(1500mL)猝灭，并将所得溶液用盐水/0.5M HCl水溶液(1:1；400mL)洗涤10次。在第6次和第9次洗涤期间，在水相中形成凝胶。在添加iPrOH(每种情况下，40mL)并反复振荡之后，各层再次变澄清。之后，将有机相用盐水/饱和NaHCO₃水溶液(9:1；400mL)洗涤6次。在第4次洗涤期间，在水相中形成凝胶。在添加iPrOH(40mL)并反复振荡之后，各层容易地进行分离。将有机相用盐水(200mL)和水(100mL)洗涤，并在减压下去除溶剂。在用水洗涤时不进行剧烈振荡，以避免相分离困难。结果，获得16.8g粗产物(6a，通过HPLC测得的纯度为97.0％，白色无定形固体)。¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄)ppm:δ＝7.33-7.16(m,5H),6.38(s,2H),5.18-5.07(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.10-3.92(m,3H),3.18-2.77(m,6H),2.20(s,6H),1.97-1.76(m,2H),1.75-1.14(m,8H),1.43(s,9H),1.41(s,9H)。

步骤d：(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(7a，但本文中也称为(IIa-化合物I的三盐酸盐))的合成。在将6a(16.8g)溶解于DCM(100mL)中并冷却至0℃之后，逐滴添加TFA(20mL)，并将溶液在0℃下搅拌10分钟，并且然后在室温下持续3小时(LC/MS显示出无起始材料)。然后蒸发反应混合物(在0-5℃下)，并从DCM(100mL，在0-5℃下)中再次蒸发。通过反相快速色谱法(筒C-18，120G)对分成4份的粗材料进行纯化。然后在40℃以下，在减压下蒸发所有溶剂。将白色泡沫溶解于异丙醇(100mL)中，并在0℃下添加含5mL HCl的异丙醇(5-6M)并在减压下蒸发。将此步骤重复3次。另外，添加100mL的ACN，并将悬浮液再蒸发一次。结果，获得作为三盐酸盐的7a白色粉末。¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.36-7.14(m,5H),6.40(s,2H),5.15(dd,J＝8.5,6.3Hz,1H),4.68(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.97(t,J＝6.3Hz,1H),3.18(t,J＝6.9Hz,2H),3.11(dd,J＝14.2,8.8Hz,1H),2.95-2.84(m,3H),2.22(s,6H),2.02-1.59(m,6H),1.57-1.28(m,4H)。MS:EI-MS:m/z 608.4[M+1]。

(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1-胺4-甲基苯磺酸盐(12a)的合成

方案6

步骤a：NH₂OH；步骤b：T₃P，NaHCO₃；步骤c：TEA；步骤d：PTSA。

步骤a：N-羟基-2-苯基乙脒(9a)的合成。向腈8a(1.0mol)于EtOH(1.2L)中的溶液中添加NH₂OH(50％水溶液，130g，2.0mol)。将溶液加热到回流并搅拌12小时(hrs.)。完成后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物重新溶解于EtOH(350mL)中，并在减压下再次浓缩(将此程序重复三次)。将所得固体在己烷(350mL)中研磨，过滤，用己烷(100mL)洗涤，并且然后进行干燥，以得到呈白色固体的期望产物9a。(10.5kg；KF＝1295)，得到良好结果(通过HPLC测得的纯度>98.9A％；测定值＝22.2w％，产率＝91％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.90(s,1H),7.28-7.18(m,5H),5.40(s,2H),3.25(s,2H)ppm。MS:(M+H)⁺:m/z＝151.1。

步骤b：(S)-二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)叔丁酯(11a)的合成。向受保护的对映异构纯N2-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N6-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸(10a，4.31kg，9.2mol)和羟基脒9a(1.1当量，“equiv.”或“eq.”)于乙酸乙酯中的溶液中添加NaHCO₃(3.0当量)。将混合物在25℃下搅拌20分钟(min.)。然后，添加丙烷膦酸酐(T₃P，50％乙酸乙酯溶液，3.0当量(equiv.))并且将反应混合物加热至80℃并搅拌4小时。(基于HPLC，化合物10a的转化率为约60％)。然后添加化合物9a(1.1当量)并将反应混合物在80℃下搅拌另外20小时。(残留约10％的化合物10a)。将反应混合物冷却至室温，添加饱和NaHCO₃水溶液(2.0L)，然后将混合物用乙酸乙酯(3x 1.0L)萃取。然后将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以得到粗残留物，将所述粗残留物通常通过硅胶柱色谱法(石油醚(PE):EtOAc＝5:1)进行纯化，以得到粗产物，(S)-二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)叔丁酯(11a)，ACN溶液(19.7kg，测定值＝20％，手性HPLC纯度＝99.12A％，产率＝73％)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.78(d,J＝7.5Hz,2H),7.61(d,J＝6.3Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.35-7.30(m,7H),5.52(br,1H),5.09-5.05(m,1H),4.56-4.37(m,3H),4.22(t,J＝6.6Hz,1H),4.08(s,2H),1.95-1.86(m,2H),1.48-1.42(m,11H)ppm。MS:(M-100+H)⁺:m/z＝483.2。

步骤c：(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(5a)的合成。向化合物(S)-二氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊烷-1,5-二基)叔丁酯(11a)的溶液中添加TEA(2.5当量)。在20-25℃下将混合物用机械搅拌器持续搅拌15小时。通过自来水和MTBE稀释反应混合物。将经分离的水层通过MTBE萃取一次。将两个MTBE层合并，并且然后通过NH₄Cl洗涤。然后添加无水Na₂SO₄，并搅拌所述溶液，持续至少2小时，然后过滤并用MTBE洗涤，以得到(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(5a)于MTBE中的溶液(32.9kg，测定值＝6.5％，产率＝88％)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.33-7.25(m,5H),6.78(br,1H),5.09-5.05(m,1H),4.56-4.37(m,3H),4.06(s,2H),3.98(t,J＝6.6Hz,1H),2.87-2.84(m,2H),2.10(s,2H),1.38-1.34(m,2H),1.24(s,9H),1.20-1.15(m,2H)ppm。MS:(M+H)⁺:m/z＝361.1。

步骤d：(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)-氨基)戊烷-1-胺4-甲基苯磺酸盐(12a)的合成。将对甲苯磺酸(PTSA)添加到粗(S)-(5-氨基-5-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)-氨基甲酸叔丁酯(5a)于MTBE中的溶液中，以得到呈白色固体的(S)-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1-胺4-甲基苯磺酸盐(12a)(2.7kg，产率＝85％，HPLC纯度>99％，ee>99％)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.74(br,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.26(m,5H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.77(t,J＝5.2Hz,1H),4.82(t,J＝6.8Hz,1H),4,17(s,2H),2.90-2.86(m,2H),2.29(s,3H),1.39-1.36(m,11H),1.35-1.28(m,2H)ppm。MS:(M-172+H)⁺:m/z＝361.1。

治疗方法：

本发明技术的一方面包含用于治疗、预防、抑制、改善哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的方法。因此，一方面，本发明方法通过以下提供对受试者的眼科疾病、病症或病状的管理：向有需要的受试者施用有效量的肽模拟物，如式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。例如，可向受试者施用所述肽模拟物(或包括肽模拟物的组合物、调配物或药物)以试图改善导致眼科疾病、病症或病状的一种或多种因素或方面，其中，例如，疾病、病症或病状为黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。疾病、病症或病状也可为地理性萎缩(GA)。疾病、病症或病状也可为玻璃疣。疾病、病症或病状也可为青光眼。

如上文所讨论的，眼睛的椭圆体区(EZ)是富含线粒体的。本文所公开的肽模拟物是线粒体靶向的。本文所公开的肽模拟物可渗透到眼睛(以及其各个隔室/部分；例如，脉络膜、睫状体、角膜、中央凹、虹膜、晶状体、黄斑、视神经、瞳孔、视网膜、巩膜和玻璃体)中，如实例1中的式II化合物所展示的。因此，另一方面，如下述实例2所展示的，本文所公开的肽模拟物是用于治疗和管理眼科疾病、病症和病状，以及具体地影响椭圆体区的疾病、病症和病状的潜在地非常有益的药物。因此，本发明方法还可以提供对哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区的恶化(即椭圆体区完整性的恶化)的管理。

因此，本技术的一方面包含出于治疗目的解决受试者的眼科疾病、病症或病状的方法。在治疗应用中，可将化合物、组合物、调配物或药物以足以治愈或至少部分阻止疾病的症状，包含其并发症和疾病发展过程中的中间病理表型的量施用于疑似或已患有此类疾病、病症或病状的受试者。因此，本公开提供了用于管理患有眼科疾病、病症或病状的个体的方法。

因此，在一个实施例中，本发明技术涉及一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自 R^2a选自 R^2b为H或CH₃；R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；R₅和R₆独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者R₅和R₆与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；R₈和R₉独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；或者R₈和R₉与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；m为1、2或3；n为1、2或3；p为0或1；X选自并且^*表示X与R₁连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。在一些实施例中，AA₁选自 AA₂选自R₁选自 R^2a选自R^2b为H；R₃和R₄独立地选自H和甲基；R₅和R₆独立地选自H和甲基；R₇选自H和甲基；R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且X选自在一些实施例中，AA₁为 AA₂为R₁为R^2a为或R₇为H；并且X为在一些实施例中，所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

在一些实施例中，本发明技术涉及一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自 AA₂选自

R₁选自 R^2a选自 R^2b为H或CH₃；R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；R₅和R₆独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者R₅和R₆与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；R₈和R₉独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；或者R₈和R₉与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；m为1、2或3；n为1、2或3；p为0或1；X选自并且^*表示X与R₁连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。在一些实施例中，AA₁选自 AA₂选自R₁选自 R^2a选自R^2b为H；R₃和R₄独立地选自H和甲基；R₅和R₆独立地选自H和甲基；R₇选自H和甲基；R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且X选自在一些实施例中，AA₁为 AA₂为R₁为R^2a为 R₇为H；并且X为在一些实施例中，所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

在一些实施例中，本发明技术涉及一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的地理性萎缩或延缓其发作的方法，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自 AA₂选自

R₁选自 R^2a选自 R^2b为H或CH₃；R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；R₅和R₆独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；或者R₅和R₆与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；R₈和R₉独立地选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；或者R₈和R₉与其所连接的N原子一起形成4-6元杂环基；m为1、2或3；n为1、2或3；p为0或1；X选自

并且^*表示X与R₁连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。在一些实施例中，AA₁选自AA₂选自R₁选自R^2a选自R^2b为H；R₃和R₄独立地选自H和甲基；R₅和R₆独立地选自H和甲基；R₇选自H和甲基；R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且X选自在一些实施例中，AA₁为AA₂为R₁为R^2a为R₇为H；并且X为在一些实施例中，所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有黄斑变性(包含但不限于年龄相关性黄斑变性)的受试者。黄斑变性是一种典型的年龄相关性疾病。黄斑变性的一般类别包含湿性黄斑变性、干性黄斑变性和非年龄相关性黄斑变性。干性黄斑变性占所有病例的约80-90％，也称为萎缩性黄斑变性、非渗出性黄斑变性或玻璃疣黄斑变性。对于干性黄斑变性，玻璃疣通常积聚在视网膜色素上皮组织下方。当玻璃疣干扰黄斑中的光感受器的功能时，随后出现视力丧失。干性黄斑生成的症状包含但不限于视力扭曲、中央视力扭曲、明暗扭曲和/或颜色感知变化。干性黄斑变性可能导致视力逐渐丧失。视网膜色素上皮(RPE)细胞的特异性损伤是年龄相关性黄斑变性(AMD)的标志，并且RPE细胞培养物经常用作干性AMD的体外模型。

湿性黄斑变性也称为新生血管形成性黄斑变性、视网膜下新生血管形成性黄斑变性、渗出性黄斑变性或盘状变性黄斑变性。在患有湿性黄斑变性的情况下，黄斑下方会生长异常的血管。血管会将流体渗漏到黄斑中，并损伤光感受器细胞。湿性黄斑变性可迅速进展，并严重损伤中央视力。湿性黄斑变性和干性黄斑变性具有相同的症状。然而，非年龄相关性黄斑变性是罕见的，并且可能与遗传、糖尿病、营养缺乏、损伤、感染或其它因素有关。非年龄相关性黄斑变性的症状还包含但不限于视力扭曲、中央视力扭曲、明暗扭曲和/或颜色感知变化。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有干眼症的受试者。大约2000万美国人患有干眼病。患有干眼病的人产生的泪液质量差和/或不能产生足够量的眼泪来供应营养并润滑角膜，导致眼睛看起来发红并有慢性刺激感、砂砾感以及发痒。干眼病不仅仅泪液不足和/或质量差。所述病状与炎症和组织损伤相关，据信至少部分是由氧化应激引起的。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有糖尿病性视网膜病变的受试者。糖尿病性视网膜病变以毛细血管微动脉瘤和点状出血为特征。此后，微血管阻塞导致在视网膜上形成棉絮状斑块。此外，由于血管高渗透性增加，在患有糖尿病性视网膜病变的个体中可能形成视网膜水肿和/或硬渗出物。随后，出现新血管形成，并且由于玻璃体中生长的结缔组织的牵拉而导致视网膜脱离。虹膜红变和新生血管性青光眼也可能发生，这进而可能导致失明。糖尿病性视网膜病变的症状包含但不限于阅读困难、视力模糊、一只眼睛突然丧失视力、看到灯周围的环、看到黑斑和/或看到灯闪烁。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有糖尿病性黄斑水肿的受试者。糖尿病性黄斑水肿涉及对视网膜中血管的损伤，其进展到一定程度时，血管会泄漏流体到黄斑中，由此导致黄斑肿胀，并且这导致视力模糊。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有白内障的受试者。白内障是一种先天性或获得性疾病，以天然晶状体清晰度降低为特征。患有白内障的个体可能表现出一种或多种症状，包含但不限于晶状体表面混浊、晶状体内侧混浊和/或晶状体肿胀。先天性白内障相关疾病的典型实例是假性白内障、膜性白内障、冠状白内障、板层白内障、点状白内障和丝状白内障。获得性白内障相关疾病的典型实例是老年性白内障、继发性白内障、褐变性白内障、复杂性白内障、糖尿病性白内障和外伤性白内障。获得性白内障也可由电击、辐射、超声波、药物、全身性疾病和营养性病症诱导。获得性白内障进一步包含术后白内障。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有常染色体显性视神经萎缩(DOA)的受试者。DOA是一种遗传性X连锁神经眼科病状，以双侧视神经变性为特征。其影响着大约1/10,000(丹麦)到1/30,000(全世界)的人。神经损伤将导致视觉丧失。其通常在出生后的第一个十年开始表现出来，并且此后继续进展。疾病本身主要影响视网膜神经节神经。基因中的编码线粒体内膜蛋白的被称为OPA1和OPA3的突变(导致线粒体功能障碍)通常与DOA相关。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有莱伯遗传性视神经病变(LHON)的受试者。LHON是一种基于基因的遗传性疾病，通常在15岁与35岁之间开始表现出来。在LHON中，线粒体突变影响呼吸链中的复合物I亚基基因，导致视网膜神经节细胞(RGC)选择性变性和视神经萎缩，这通常在疾病发作一年内出现。LHON是由MT-NDI1基因、MT-ND4基因、MT-ND4L基因和MT-ND6基因的突变引起的；所有这些都与线粒体基因组编码相关。LHOH影响着全球大约1/50,000的人。通常从一只眼睛开始发病，并迅速进展到另一只眼睛。患有LHON的受试者最终可能通常在50岁之前达到法定失明或完全失明。LHON影响如阅读、驾驶和识别等任务所需的视力。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有色素性视网膜病变的受试者(PR)。PR是色素性视网膜炎的常见特征。色素性视网膜病变是一种非特异性发现，可能存在于若干种线粒体疾病中，如神经源性衰弱、共济失调和色素性视网膜炎(NARP)。PR是一种遗传性视网膜退行性病症，其以进行性光感受器损伤为特征。此类损伤导致光感受器的萎缩和细胞死亡。患有PR的患者可遵循常染色体显性、常染色体隐性或X连锁隐性模式。患病率为约三千分之一至四千分之一的个体。疾病的症状包含夜盲(夜间失明)、周边视野狭窄，并且有时中央视敏度或视野丧失。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有色素性视网膜炎的受试者。色素性视网膜炎是一种以视杆细胞和/或视锥细胞损伤为特征的病症。在患有色素性视网膜炎的个体中，视网膜中存在暗线是典型的。患有色素性视网膜炎的个体还存在多种症状，包含但不限于头痛、四肢麻木或刺痛、闪光感和/或视力变化。参见例如Heckenlively等人,色素性视网膜炎的临床发现和常见症状(Clinical findings andcommon symptoms in retinitis pigmentosa),《美国眼科学杂志(Am J Ophthalmol)》105(5):504-511(1988)。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有青光眼的受试者。青光眼是一种以眼内压升高为特征的疾病，其将导致视力下降。压力升高不仅影响视神经，还会影响视网膜的视网膜神经节细胞(RGC)。一些可用于评估青光眼治疗的体外系统是基于RGC的体外系统。青光眼可能源于个体中已经存在的各种眼科病状，如伤口、手术和其它结构畸形。虽然青光眼可发生在任何年龄，但其经常发生在老年个体中并导致失明。青光眼患者的眼内压通常超过21mmHg。然而，在视野和视神经乳头中发现青光眼性改变的正常眼压青光眼可在没有这种眼内压增加，即眼内压大于21mmHg的情况下发生。青光眼的症状包含但不限于视力模糊、眼睛疼痛严重、头痛、看到灯周围的光晕、恶心和/或呕吐。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有高眼压的受试者。在没有视神经损伤的情况下，眼内压(IOP)超过21mmHg被称为高眼压。由于眼部引流不足导致升高的IOP是青光眼的主要原因。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有葡萄膜炎的受试者。葡萄膜炎是眼睛的一系列眼内炎性疾病，通常会导致不可逆的视觉丧失。在美国，葡萄膜炎每年造成经估计的30,000的新增法定失明病例。据信，此疾病至少部分是由于视网膜组织损伤引起的过度线粒体氧化应激触发了受损免疫应答。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有脉络膜新生血管形成的受试者。脉络膜新生血管形成(CNV)是一种以眼睛的脉络膜层中出现新血管为特征的疾病。新形成的血管在脉络膜中生长，穿过布鲁赫氏膜，并侵入视网膜下空间。CNV可能导致视力受损或视力完全丧失。CNV的症状包含但不限于，在受影响的眼睛中看到闪烁、闪光或灰斑、视力模糊、视力扭曲和/或视力丧失。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有视网膜变性的受试者。视网膜变性是一种与视网膜的破裂有关的疾病。视网膜组织可能由于各种原因，如动脉或静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变和/或晶状体后纤维增生而退化。视网膜退化通常包含视网膜劈裂症、格子样变性，并且与进行性黄斑变性有关。视网膜退化的症状包含但不限于视力受损、视力丧失、夜盲症、管状视力、周边视力丧失、视网膜脱离和/或光敏感。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有斯特格氏病(Stargardt's disease)的受试者。也被称为斯特格氏黄斑营养不良(Stargardtmacular dystrophy)、青少年黄斑变性或眼底黄色斑点症，是一种罕见的遗传性病症，影响着1/8,000至1/10,000的人，将导致黄斑进行性变性。斯特格氏病通常会在儿童或青少年期间导致视力丧失，但在某些情况下，可能直到成年后才会注意到视力丧失。ABCA4基因突变是斯特格氏病最常见的原因。此基因产生一种通常会清除光感受器内的维生素A副产物的蛋白质。缺乏ABCA4蛋白的细胞会积聚脂褐素团块，一种会形成淡黄色斑点的脂肪物质。随着黄斑内以及其周围的脂褐素团块增加，中央视力受损。最终，这些脂肪沉积导致光感受器死亡，并且视力进一步受损。斯特格氏病的其它形式与ELOVL4基因或PROM1基因的突变相关。眼底黄色斑点症(FFM)是斯特格氏病的一种等位基因亚型，与ABCA4基因和PRPH2基因突变相关。斯特格氏病是儿童黄斑变性最常见的原因之一。其在7岁与12岁之间发作，病程进展迅速，并且最终视力结果不佳。虽然视敏度严重下降，但周边视野在整个生命过程中保持正常。眼底黄色斑点症是斑点眼底疾病的一种形式，因眼底出现许多分布相当均匀的黄色斑点而得名。在一些老年患者中，随着视网膜色素上皮(RPE)萎缩的增加，斑点会随时间的推移而消退。圆形、线形或鱼形病变分布在后极部，有时延伸至赤道，并涉及黄斑。视网膜色素上皮的网状萎缩和脉络膜血管萎缩是其特征。中央视力丧失、色觉丧失、畏光、副中心暗点和暗适应缓慢是其特征。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有卡恩斯-塞尔综合征的受试者。卡恩斯-塞尔综合征是一种会影响身体许多部位，尤其是眼睛的病状。卡恩斯-塞尔综合征的特征通常在20岁之前出现，并且所述病状通过一些特性体征和症状来诊断。患有卡恩斯-塞尔综合征的人患有进行性眼外肌麻痹。受影响的个体还患有一种所谓的色素性视网膜病变的眼睛病状，这是由视网膜破裂(变性)进而出现斑点和条纹所导致的。

在前述方法的任一种方法的一些实施例中，将肽模拟物施用于患有或疑似患有莱伯先天性黑蒙症(LCA)的受试者。LCA包括一组以视力丧失、眼球震颤和严重视网膜功能障碍为特征的早发性儿童视网膜营养不良症。LCA是一种进行性常染色体隐性疾病，以光感受器丧失、视野缩小和平坦视网膜电图(ERG)跟踪为特征。大多数患者在生命的第二个十年完全失明。患者通常在出生时出现严重视力丧失和摆动性眼球震颤。视网膜电图(ERG)应答通常不可记录。其它临床发现可包含高度远视、畏光、指眼征、圆锥角膜、白内障和眼底变化。已经对LCA的不同亚型进行了描述。不同的亚型是由不同基因的突变引起的。这些亚型中的一些还通过其视力丧失和相关眼睛异常的模式来区分。治疗包含矫正远视和尽可能使用低视力辅助器。在LCA的某些形式中，潜在缺陷存在于RPE65基因中，所述基因编码在RPE细胞中表达并负责生成11-顺式视黄醛的异构酶。在RPE65功能失常的情况下，RPE细胞不能将维生素A递送到光感受器。

预防方法：

眼睛疾病通常是渐进性的，经常导致视力丧失，以至于无法识别物体和人物。在极端情况下，可能导致完全失明。有时疾病、病症或病状进展缓慢，并且有时进展比较快。施用减缓任何视力丧失的进展(即预防疾病或病症的进展、抑制所述进展、改善所述进展或延缓与所述进展相关的某种病状的发作)的药物将对患有导致进行性视力丧失的眼科疾病、病症或病状的受试者非常有益。

因此，根据上文所公开的方法施用肽模拟物在其延缓了受试者的视力丧失的进展的意义上可视为预防性的。因此，一方面，本发明技术提供了一种用于通过以下来预防、抑制、改善受试者的导致视力进行性丧失的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的方法：向受试者施用肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

有风险患上眼科疾病、病症或病状的受试者可通过例如诊断或预后测定中的任一者或其组合来鉴定。在预防性应用中，将包括肽模拟物，如式I的肽模拟物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的药物化合物、组合物或药物以足以消除或降低疾病，包含疾病的生物化学症状、组织学症状和/或行为症状、其并发症和疾病发展期间存在的中间病理表型的风险、减轻所述疾病的严重程度或延缓所述疾病的发作的量施用于易患疾病、病症或病状或有风险患上疾病、病症或病状的受试者。预防性地施用肽模拟物可发生在异常症状特性表现之前，使得预防或者可替代地，抑制、改善或延缓疾病或病症的进展。根据异常的类型，可使用用于增强或改善线粒体功能或减少氧化损伤来发挥作用的肽模拟物，如式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物来治疗受试者。合适的化合物可基于本领域公开的筛选测定来确定。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与黄斑变性(包含但不限于(湿性或干性)年龄相关性黄斑变性)相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与干眼症相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与糖尿病性视网膜病变相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与糖尿病性黄斑水肿相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与白内障相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与常染色体显性视神经萎缩(DOA)相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与莱伯遗传性视神经病变(LHON)相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与色素性视网膜病变相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与色素性视网膜炎相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与青光眼相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与高眼压相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与葡萄膜炎相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与慢性进行性眼外肌麻痹相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与卡恩斯-塞尔综合征相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与莱伯先天性黑蒙症(LCA)相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与脉络膜新生血管形成相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与视网膜变性相关的视力丧失或延缓其发作。

在一些实施例中，将式I、式(II)、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式V肽模拟物(或包括肽模拟物的调配物或药物)或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于受试者，以预防、抑制、改善与斯特格氏病相关的视力丧失或延缓其发作。

用途、组合物、调配物和药物：

本文所公开的肽模拟物可以调配物或药物(本文也称为组合物)的形式施用。可替代地，组合物通常是指含有肽模拟物但也含有如溶剂或旨在帮助制备调配物或药物的组分等其它化合物的混合物。调配物或药物可用于上述任何方法中。通常，调配物或药物是专门制备以用于特定疾病、病症或病状的管理。

在一些实施例中，所述组合物、调配物或药物是通过将所述肽模拟物溶解或悬浮于稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如水或包括水的溶剂混合物中产生的。在一些实施例中，所述调配物或药物进一步包括防腐剂。在一些实施例中，防腐剂以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以小于1％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于0.5％与1％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于1％与2％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于2％与3％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以介于3％与5％(wt./vol.)之间(包含端值)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于5％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。在一些实施例中，肽模拟物以高于10％(wt./vol.)的浓度存在于调配物或药物中。

因此，一方面，本公开提供了一种组合物的用途，其用于制备用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的调配物或药物：(i)眼科疾病、病症或病状；或(ii)一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化，其中所述组合物包括治疗有效量的至少一种肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。例如，所述肽模拟物可为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(即式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

基于肽模拟物的治疗的生物学效应的确定：

在各个实施例中，可执行合适的体外或体内测定以确定特定的基于肽模拟物的治疗的效果以及其施用是用于治疗还是预防。在各个实施例中，可用受试者病症所涉及类型的代表性细胞进行体外测定，以确定给定的基于肽模拟物的治疗是否对细胞类型发挥期望的效果。用于疗法或预防的化合物可在合适的动物模型系统中进行测试。类似地，对于体内测试，可在施用于人类受试者之前使用本领域中已知的任何动物模型系统。在一个实施例中，将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV的肽模拟物或其药学上可接受的盐(例如，(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于表现出与眼科病状相关的症状的受试者将引起受试者所经历的一种或多种疾病、病症或病状的改善(或预防、抑制、改善、延缓发作)。

基于肽模拟物的治疗对受试者的眼科疾病、病症或病状的效果可通过检查受试者的一只或多只眼睛来确定。在一些实施例中，此类确定可使用例如检查技术来进行，如随时间的推移测量受试者的最佳矫正视敏度(BCVA)以确定受试者的视力是稳定、改善还是恶化。在一些实施例中，此类确定可使用例如检查技术来进行，如随时间的推移测量受试者的低亮度视敏度(LLVA)以确定受试者的视力是稳定、改善还是恶化。在一些实施例中，此类确定可使用例如涉及各种形式的光学相干断层扫描(OCT；包含SDOCT、(TD)OCT或者SS-OCT或OCTA)中的任一种的使用的检查技术来进行，以确定受试者的视力是稳定、改善还是恶化。在一些实施例中，这些检查用于评估外界膜(ELM)、布鲁赫氏膜(BM)、椭圆体区(EZ)、交叉区(IZ)和视网膜色素上皮(RPE)的结构。此技术(特别地，各种形式的OCT)的使用能够评估随时间的推移的EZ完整性和EZ-RPE改变以及其任何恶化。在一些实施例中，将式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV的肽模拟物或其药学上可接受的盐(例如，(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物施用于表现出与眼科病状相关的症状的受试者将引起受试者所经历的一种或多种疾病、病症或病状(包含在一些情况下，受试者的椭圆体区完整性的恶化)的改善(或预防、抑制、改善、延缓发作)。

实例1、3和4中呈现的数据表明，式II化合物(具体地，式IIa的盐形式)积聚在眼睛(包含眼睛的亚结构)中的量预期将是治疗有效量。实例1中的数据展示了式IIa化合物积聚在兔子眼睛(以及其亚结构)中的浓度高于(无论是局部施用的还是皮下施用的)依拉米肽的浓度；在最近的包含与改善的LLVA和改善的EZ完整性相关的相关性的P1和P2人类临床试验中，依拉米肽是一种显示出治疗活性的化合物，(参见上文介绍)。依拉米肽和式I的肽模拟物都是线粒体靶向的。实例2表明，依拉米肽和式IIa化合物两者在改善源自AMD供体的RPE细胞的线粒体功能方面表现出类似的有益作用。出于这些原因，预期肽模拟物(例如，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或其药学上可接受的盐)可用于治疗、预防、抑制、改善眼科疾病、病症或病状或延缓其发作，通常包含但不限于GA、青光眼和/或湿性或干性年龄相关性黄斑变性。此外，基于这些结果，预计肽模拟物(例如，式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV或其药学上可接受的盐)的施用将有助于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的(富含线粒体的)椭圆体区完整性的恶化或延缓其发作。

动物模型：

可以在人类受试者中测试之前在合适的动物模型系统中测试用于治疗的化合物，所述动物模型系统包含但不限于大鼠、小鼠、鸡、牛、猴子、兔等。类似地，对于体内测试，可以在施用于人类受试者之前使用本领域中已知的任何动物模型系统。在一些实施例中，体外或体内测试涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐(例如，(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的生物学功能。在一些实施例中，体外或体内测试涉及(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的生物学功能。在一些实施例中，动物模型是斯普拉格·道利大鼠(Sprague Dawley rat)。

施用模式和有效剂量：

本领域技术人员已知用于使细胞、器官或组织与式(I)肽模拟物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物接触的任何方法。在一些实施例中，使细胞、器官或组织与(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，式(IIa))、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物接触。合适的方法包含体外、离体或体内方法。体内方法通常包含向如人等哺乳动物施用肽模拟物。当用于体内疗法时，可以使用肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。剂量和给药方案将取决于受试者的疾病、病症或病状的程度、所使用的特定肽模拟物的特性，例如，其治疗指数、受试者和受试者病史。

有效量可通过内科医师和临床医师所熟悉的方法在临床前试验和临床试验期间确定。可用于所述方法的有效量的肽模拟物可通过用于施用药物化合物的多种众所周知的方法中的任一种方法施用于有需要的哺乳动物。例如，肽模拟物可通过皮下、玻璃体内、局部、眼内、眼部、口服、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、离子电渗、经粘膜或肌肉内施用的。

肽模拟物可被调配成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是由可为施用于如哺乳动物等患者所接受的碱或酸制备的盐(例如，对于给定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解，盐不需要是药学上可接受的盐，如不旨在施用于患者的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可以衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱并且衍生自药学上可接受的无机酸或有机酸。另外，当肽或肽模拟物含有如胺、吡啶或咪唑等碱性部分和如羧酸或四唑等酸性部分两者时，两性离子可形成并且包含在如本文所使用的术语“盐”中。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包含铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包含伯胺、仲胺和叔胺的盐，包含经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺(NEt₃)、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等，如其中盐包含有机碱的质子化形式(例如，[HNEt₃]⁺)。衍生自药学上可接受的无机酸的盐包含以下酸的盐：硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸。衍生自药学上可接受的有机酸的盐包含以下酸的盐：脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)、葡萄糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、帕莫酸、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和对甲苯磺酸(PTSA))、昔萘酸等等。在一些实施例中，药学上可接受的抗衡离子选自由以下组成的组：乙酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、氯化物、氯茶碱、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、sapsylate、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。在一些实施例中，所述盐是酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、乳酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或马来酸盐(在每种情况下，单酸盐、双酸盐或三(tri/tris)酸盐)、单乙酸盐、双乙酸盐、三乙酸盐、单三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐、三三氟乙酸盐、单盐酸盐、双盐酸盐、三(tri/tris)盐酸盐(例如，式IIa)、单甲苯磺酸盐、双甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐。在一些实施例中，肽模拟物被调配成单HCl、双HCl盐或三(tri或tris)HCl盐(例如，式IIa)。

本文所描述的肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可以并入到药物组合物(例如，调配物或药物)中以单独或组合施用于受试者以便治疗或预防本文所描述的疾病、病症或病状。肽模拟物可以与其它化合物一起调配，如治疗剂、肽、另一种肽模拟物或其混合物。在本发明技术的方法的一些实施例中，肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。此类药物组合物通常包含活性剂和药学上可接受的载剂。在一些实施例中，药物组合物可用作药物或用于制备药物，所述药物用于施用于患有眼科病状或疾病的受试者。药学上可接受的载剂包含与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂等等。补充性活性化合物也可并入到组合物中。

药物组合物(例如，调配物或药物)可被调配成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包含肠胃外(例如，静脉内、皮内、腹膜内或皮下)施用、口服施用、全身施用、玻璃体内施用、吸入施用、经皮(局部)施用、眼内施用、眼部施用、鞘内施用、脑室内施用、离子电渗施用、经粘膜施用、玻璃体内施用和肌肉内施用。在一些实施例中，施用途径是口服施用。在一些实施例中，施用途径是皮下施用。在一些实施例中，施用途径是局部施用。在一些实施例中，施用途径是眼内施用。在一些实施例中，施用途径是眼部施用。

用于肠胃外、皮内、皮下或眼内施用的溶液或悬浮液(例如，调配物或药物)可包含以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的药剂，如氯化钠或右旋糖。pH可以用酸或碱调节，如盐酸或氢氧化钠。可将肠胃外制剂密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。为了患者或治疗医师的方便，给药调配物可单独提供或提供在含有用于治疗过程(例如，7天或更长时间的治疗)的全部必要设备(例如，药物小瓶、稀释剂小瓶、注射器和针头)的试剂盒中。

适于可注射使用的药物组合物(例如，调配物或药物)可包含无菌水溶液(在水溶性的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包含生理盐水、抑菌水、CREMOPHOR EL^TM(新泽西州帕西波尼市的巴斯夫公司(BASF,Parsippany,N.J.))或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。用于注射施用的组合物通常将是无菌的并且应具有达到易于注射的程度的流动性。其应当在制造和储存条件下是稳定的并且必须抵抗如细菌和真菌等微生物的污染作用而保存。

含有肽模拟物的组合物(例如，调配物或药物)可包含载剂，所述载剂可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)以及其合适的混合物的溶剂或分散介质。恰当的流动性可以例如通过使用如卵磷脂等包衣、通过在分散液的情况下维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现对微生物的作用的预防。可以包含谷胱甘肽和其它抗氧化剂以防止氧化。在许多情况下，将有利的是，在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包含延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝或明胶来实现。

根据需要，可通过将活性化合物以所需量并入在具有以上列举的成分中的一种或组合的适当溶剂中，随后进行无菌过滤来制备无菌可注射溶液(例如，调配物或药物)。通常，分散液通过将活性化合物掺入到无菌媒剂中来制备，所述无菌媒剂含有基础分散介质以及来自以上列举的那些成分的所需其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，典型的制备方法包含真空干燥和冷冻干燥，所述真空干燥和冷冻干燥可以产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的期望成分的粉末。

口服组合物(例如，调配物或药物)通常包含惰性稀释剂或可食用载剂。出于口服治疗施用的目的，活性化合物可与赋形剂合并并且以片剂、锭剂或胶囊剂，例如明胶胶囊剂的形式使用。口服组合物还可使用用作嗽口水的流体载剂进行制备。可包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有下述成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；分散剂，如海藻酸、或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或硬脂酸盐；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味料。

可用惰性材料稀释或增加包括化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的调配物或药物的体积。这些稀释剂可包含碳水化合物，尤其是甘露醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可用作填料，包含三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。一些可商购获得的稀释剂为STARCH和

崩解剂可包含在包括化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物与惰性材料一起以形成固体剂型的调配物或药物中。用作崩解剂的材料包含但不限于淀粉，包含基于淀粉的商业崩解剂，例如，羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉、海藻酸钠、明胶、橘皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可用作崩解剂。崩解剂的另一种形式是不溶性阳离子交换树脂。粉末树胶可用作崩解剂和粘合剂，并且这些可以包含如琼脂、卡拉亚胶(karaya)或黄芪胶等粉末树胶。海藻酸和其钠盐也可用作崩解剂。

粘合剂可用于将调配物中的化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物与惰性材料保持在一起以形成坚硬的片剂，并且包含来自天然产物，如阿拉伯胶、黄芪胶、淀粉和明胶的材料。其它粘合剂包含甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)都可用于在乙醇溶液中形成颗粒剂调配物。

抗摩擦剂可包含在包括化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的调配物或药物中，以防止调配过程期间出现粘附。润滑剂可用作治疗剂与模具壁之间的层，并且这些可包含但不限于：硬脂酸，包含其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。还可使用水溶性润滑剂，如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax^TM4000和6000。

可以添加助流剂，所述助流剂可改善药物在调配期间的流动性并有助于压缩期间的重排。助流剂可包含淀粉、滑石、气相二氧化硅、热解二氧化硅和水合硅铝酸盐。

为了帮助化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物溶解于水性环境中，可以添加表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可包含阴离子洗涤剂，如月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠。可以使用的阳离子洗涤剂可包含苯扎氯铵和苄索氯铵。可作为表面活性剂包含在调配物中的潜在非离子洗涤剂包含聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可单独或作为不同比率的混合物存在于包括本技术的化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的调配物或药物或衍生物中。

可口服使用的药物制剂(例如，调配物或药物)包含由明胶制成的推合式胶囊以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨糖醇制成的软的密封胶囊。这种推合式胶囊可含有活性成分，所述活性成分与如乳糖等填料、如淀粉等粘合剂和/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及任选地稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇等合适的液体中。另外，可以添加稳定剂。还可使用被调配用于口服施用的微球。此类微球已经在本领域中进行了详细的定义。所有口服施用的调配物或药物都应该是适合此类施用的剂量。

对于根据本申请使用的调配物、药物或化合物的吸入施用可通过使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾形式方便地递送。在一些实施例中，调配物、药物或化合物可从含有适合的推进剂，例如，气体(如二氧化碳)的加压容器或分配器或者从喷雾器以气溶胶喷雾形式递送。此类方法包含于美国专利第6,468,798号中描述的那些。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如，明胶)可被调配成含有化合物和合适的粉末基质，如乳糖或淀粉的粉末混合物。

化合物、组合物(例如，调配物或药物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物可在吸入时递送至哺乳动物的肺，并横跨肺上皮内层到达血流。吸入分子的其它报告包含Adjei等人,《药学研究(Pharm Res)》7:565-569(1990)；Adjei等人,《国际药学杂志(Int JPharmaceutics)》63:135-144(1990)(醋酸亮丙瑞林)；Braquet等人,《心血管药理学杂志(JCardiovasc Pharmacol)》13(增刊5):143-146(1989)(内皮素-1)；Hubbard等人,《内科学年鉴(Annal Int Med)》3:206-212(1989)(抗胰蛋白酶)；Smith等人,1989,《临床研究杂志(JClin Invest)》84:1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein等人,1990,“蛋白质的气溶胶化(Aerosolization of Proteins)”,《呼吸道药物递送II研讨会论文集(Proceedings ofSymposium on Respiratory Drug Delivery II)》,科罗拉多州基斯通(Keystone,Colorado),3月,(重组人生长激素)；Debs等人,1988,《免疫学杂志(JImmunol)》140:3482-3488(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人,美国专利第5,284,656号(粒细胞集落刺激因子；通过引用并入)。用于药物的肺部递送以发挥全身性作用的方法和组合物描述于美国专利第5,451,569号(通过引用并入),于1995年9月19日授予Wong等人。

设想了在此技术的实践中使用的是被设计用于经肺部递送治疗产品的机械装置，包含但不限于喷雾器、计量剂量吸入器以及粉末吸入器，这些全部是本领域技术人员所熟悉的。

适于实践此技术的可商购获得的装置的一些具体实例为由密苏里州圣路易斯的马林克罗制药公司(Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.)制造的Ultravent^TM喷雾器；由科罗拉多州恩格尔伍德的Marquest医药产品公司(Marquest Medical Products,Englewood,Colo.)制造的喷雾器；由北卡罗来纳州三角研究园的葛兰素公司(Glaxo Inc.,Research Triangle Park,North Carolina)制造的计量剂量吸入器；以及由马萨诸塞州贝德福德的菲森斯公司(Fisons Corp.,Bedford,Mass)制造的粉末吸入器。

对于眼科或眼内调配物，可使用任何合适的模式将肽模拟物，如式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物(含有或不含治疗剂、肽或其它肽模拟物)递送至眼睛或眼周区域。例如，肽模拟物可为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。对于一般的眼科调配物，参见Mitra(编辑),眼科药物递送系统(Ophthalmic Drug Delivery Systems),纽约州纽约市的马塞尔德克尔公司(MarcelDekker,Inc.,New York,N.Y.),(1993)并且还参见Havener,W.H.,《眼部药理学(OcularPharmacology)》,圣路易斯的莫斯比公司(C.V.Mosby Co.),(1983)。适于眼内或眼周施用的调配物的非限制性实例包含但不限于眼部插入物、微型片剂和局部调配物，如滴眼液、软膏和原位凝胶。在一个实施例中，隐形眼镜涂覆有肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、药学上可接受的盐(例如式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，施用于眼睛的肽模拟物的单剂量介于0.1ng与5000μg、1ng与500μg或10ng与100μg之间。

滴眼液可包括可直接用于眼睛的无菌液体调配物。在一些实施例中，可使用包括本文所描述的一种或多种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的滴眼液，并且所述滴眼液可进一步包括一种或多种防腐剂。在一些实施例中，滴眼液的最佳pH值等于泪液的pH值，并且为约7.4。

原位凝胶是粘性液体，在受到外部因素，如适当的pH值、温度和电解质的存在影响时，显示出能够经历溶胶-凝胶转变。这一特性导致药物从眼球表面排出的速度减慢，并且活性成分的生物利用度增加。原位凝胶调配物中常用的聚合物包含但不限于结冷胶、泊洛沙姆(poloxamer)、含硅调配物和邻苯二甲酸乙酸纤维素。在一些实施例中，化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物被调配成原位凝胶(作为药物组合物)。

对于局部眼科施用，化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物可被调配成溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等，如本领域众所周知的。软膏是外用的半固体剂型，如用于眼睛或皮肤的局部使用。在一些实施例中，软膏包括熔点或软化点接近人体核心温度的固体或半固体烃基质。在一些实施例中，施涂于眼睛的软膏分解成小液滴，在结膜囊内停留更长时间，从而提高生物利用度。

眼部插入物是固体或半固体剂型，没有传统眼科药物剂型的缺点。其不易受防御机制(如通过鼻泪管流出)的影响，能够在结膜囊内停留更长时间，并且比常规剂型更稳定。其还提供了一些优点，如一种或多种肽模拟物的精确给药、一种或多种肽模拟物的恒速缓慢释放以及限制一种或多种肽模拟物的全身吸收。在一些实施例中，眼部插入物包括本文所描述的一种或多种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，以及一种或多种聚合材料。聚合材料可以包含但不限于甲基纤维素以及其衍生物(例如，羟丙基甲基纤维素(HPMC))、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90)、聚乙烯醇、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、明胶以及上述聚合物的各种混合物。

微型片剂是可生物降解的固体药物剂型，在施涂于结膜囊后会转变为凝胶，由此延长活性成分与眼球表面的接触时间，这进而提高活性成分的生物利用度。微型片剂的优点包含易于施涂于结膜囊，不受防御机制(如流泪或通过鼻泪管流出)的影响，由于粘膜粘附聚合物的存在而与角膜接触更长，以及由于外部载剂层的溶胀而在施涂位置从调配物中逐渐释放活性成分。微型片剂可包括本文所描述的一种或多种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物以及一种或多种聚合物。适于在微型片剂调配物中使用的聚合物的非限制性实例包含纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、丙烯酸酯(例如，聚丙烯酸以及其交联形式)、卡波普或卡波姆、壳聚糖和淀粉(例如，转鼓干燥的蜡质玉米淀粉)。在一些实施例中，微型片剂进一步包括一种或多种赋形剂。赋形剂的非限制性实例包含甘露醇和硬脂酸镁。

眼科或眼内制剂可含有无毒的辅助物质，如供使用的无害的抗细菌组分，例如，硫柳汞、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、溴化苯度氯铵、苯甲醇或苯乙醇；缓冲成分，如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠或葡萄糖酸盐缓冲液；和其它常规成分，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸酯、乙二胺四乙酸等等。

在一些实施例中，增加包括本文所描述的一种或多种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物的眼部调配物的粘度以改善与角膜的接触和在眼睛中的生物利用度。可通过添加高分子量的亲水性聚合物来增加粘度，所述亲水聚合物不会通过生物膜扩散，并且在水中形成三维网络。此类聚合物的非限制性实例包含聚乙烯醇、泊洛沙姆、透明质酸、卡波姆和多糖、纤维素衍生物、结冷胶和黄原胶。

如本文所描述的，化合物、组合物(例如，调配物或药物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的全身施用还可通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮施用，在调配物中使用适于要渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常是本领域中已知的，并且例如对于经粘膜施用，包含洗涤剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻腔喷雾来完成。对于经皮施用，活性化合物被调配成如本领域通常已知的软膏、药膏、凝胶或乳膏。在一个实施例中，经皮施用可以通过离子电渗执行。

可以在载剂系统中调配化合物、组合物(例如，调配物或药物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物。载剂可为胶体系统。胶体系统可为脂质体、磷脂双层媒剂。在一个实施例中，化合物、组合物(例如，调配物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物被包封在脂质体中，同时维持化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的完整性。本领域技术人员将理解，存在多种制备脂质体的方法。(参见Lichtenberg等人,《生化分析方法(Methods Biochem.Anal.)》,33:337-462(1988)；Anselem等人,脂质体技术(Liposome Technology),CRC出版社(CRCPress)(1993))。脂质体调配物可延迟清除并增加细胞摄取(参见Reddy,《药物疗法年鉴(Ann.Pharmacother.)》,34(7-8):915-923(2000))。例如，还可以将活性剂装载到由药学上可接受的成分制备的颗粒中，所述成分包含但不限于可溶性、不溶性、可渗透性、不可渗透性、可生物降解或胃滞留性聚合物或脂质体。此类颗粒包含但不限于纳米颗粒、可生物降解纳米颗粒、微粒、可生物降解微粒、纳米球、可生物降解纳米球、微球、可生物降解微球、胶囊、乳液、脂质体、胶束和病毒载体系统。

载剂也可为聚合物，例如，可生物降解聚合物基质、生物相容性聚合物基质。在一个实施例中，化合物、组合物(例如，调配物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物可嵌入在聚合物基质中，同时维持组合物的完整性。聚合物可以是天然的，如多肽、蛋白质或多糖，或者是合成的，如聚α-羟基酸。实例包含由例如胶原、纤连蛋白、弹性蛋白、乙酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶以及其组合制成的载剂。在一个实施例中，聚合物是聚乳酸(PLA)或共聚乳酸/乙醇酸(PLGA)。聚合物基质可以多种形式和大小制备并分离，包含微球和纳米球。聚合物调配物可延长治疗效果的持续时间。(参见Reddy,《药物疗法年鉴》,34(7-8):915-923(2000))。用于人生长激素(hGH)的聚合物调配物已经用于临床试验。(参见Kozarich和Rich,《化学生物学(Chemical Biology)》,2:548-552(1998))。

聚合物微球缓释调配物的实例描述于以下中：PCT公开WO 99/15154(Tracy等人)、美国专利第5,674,534号和第5,716,644号(两者为Zale等人)、PCT公开WO 96/40073(Zale等人)和PCT公开WO 00/38651(Shah等人)。美国专利第5,674,534号和第5,716,644号以及PCT公开WO 96/40073描述了含有促红细胞生成素颗粒的聚合物基质，所述促红细胞生成素颗粒用盐稳定以防止聚集。

在一些实施例中，治疗性化合物与载剂一起制备，所述载剂将保护化合物、组合物(例如，调配物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物免于从体内快速消除，如控释调配物，包含植入物和微囊化递送系统。可使用可生物降解的聚合物、生物相容的聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。此类调配物可使用已知的技术制备。这些材料还可例如从阿尔扎公司(Alza Corporation)和新星制药有限公司(NovaPharmaceuticals,Inc.)商购获得。脂质体悬浮液(包含靶向具有针对细胞特异性抗原的单克隆抗体的脂质体)还可用作药学上可接受的载剂。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利第4,522,811号中描述的。

治疗性化合物还可被调配成增强细胞内递送。例如，脂质体递送系统是本领域已知的，参见例如Chonn和Cullis,“脂质体药物递送系统的最新进展(Recent Advances inLiposome Drug Delivery Systems)”,《生物技术当前观点(Current Opinion inBiotechnology)》6:698-708(1995)；Weiner,“用于蛋白质递送的脂质体：选择制备和开发过程(Liposomes for Protein Delivery:Selecting Manufacture and DevelopmentProcesses)”,《免疫方法(Immunomethods)》,4(3):201-9(1994)；以及Gregoriadis,“用于药物递送的工程脂质体：进展和问题(Engineering Liposomes for Drug Delivery:Progress and Problems)”,《生物科技趋势(Trends Biotechnol.)》13(12):527-37(1995)。Mizguchi等人,《癌症快报(Cancer Lett.)》,100:63-69(1996)描述了一种融合脂质体将蛋白质在体内和在体外递送到细胞的用途。

除了上述调配物之外，化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物也可被调配为贮库制剂。这种长效调配物可用合适的聚合物或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂调配，或者被调配为微溶衍生物，例如，微溶盐。

化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物可以颗粒或聚合物微球的形式提供。聚合物微球缓释调配物的实例描述于以下中：PCT公开WO 99/15154(Tracy等人)、美国专利第5,674,534号和第5,716,644号(两者为Zale等人)、PCT公开WO 96/40073(Zale等人)和PCT公开WO 00/38651(Shah等人)。美国专利第5,674,534号和第5,716,644号以及PCT公开WO 96/40073描述了含有促红细胞生成素颗粒的聚合物基质，所述促红细胞生成素颗粒用盐稳定以防止聚集。颗粒可在被包衣包围的芯中含有治疗剂，所述包衣包含但不限于肠溶包衣。化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物还可分散于颗粒中。化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物还可被吸附到颗粒中。颗粒可具有任意阶释放动力学，包含零阶释放、一阶释放、二阶释放、延迟释放、缓释、速释以及其任何组合等。除了化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物之外，颗粒可包含药学和医学领域中常规使用的那些材料中的任何材料，包含但不限于可侵蚀的、不可侵蚀的、可生物降解的或不可生物降解的材料或其组合。颗粒可为含有本技术的呈溶液或半固体状态的化合物的微胶囊。颗粒实际上可呈任何形状。

不可生物降解的聚合材料和可生物降解的聚合材料两者均可用于制备用于递送化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的颗粒。此类聚合物可以是天然聚合物或合成聚合物。聚合物可以是天然的，如多肽、蛋白质或多糖，或者是合成的，如聚α-羟基酸。实例包含由例如胶原、纤连蛋白、弹性蛋白、乙酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶以及其组合制成的载剂。特别关注的生物粘附性聚合物包含Sawhney H S等人,(1993)《大分子(Macromolecules)》26:581-7描述的可生物侵蚀的水凝胶，所述文献的教导并入本文。这些包含聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷基酯)和聚己内酯。

化合物、组合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物可含在控释系统中。术语“控释”旨在指任何含有药物的调配物，其中药物从调配物中释放的方式和曲线是受控的。这是指速释调配物和非速释调配物，其中非速释调配物包含但不限于缓释调配物和延迟释放调配物。术语“缓释”(也称为“延长释放”)以其常规含义使用，以指代在延长的时间段内提供药物的逐渐释放，并且优选地但不一定在延长的时间段内导致药物的血液水平基本上恒定的药物调配物。术语“延迟释放”以其常规含义使用，以指代在施用调配物与从中释放药物之间存在时间延迟的药物调配物。“延迟释放”可能涉及或可能不涉及在延长的时间段内逐渐释放药物，并且因此可能是或可能不是“缓释”。

使用长期缓释植入物可能特别适于慢性病状的治疗。如本文所使用的，“长期”释放意指植入物(贮库)被构建和布置成递送治疗水平的活性成分(即化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物)，持续至少7天、至少30天、至少60天、至少90天、至少120天、至少180天或至少365天。在一些实施例中，“长期”释放意指30-60天、60-90天、90-120天、120-180天或180-365天。长期缓释植入物为本领域普通技术人员所熟知，并且包含上述释放系统中的一些。

任何化合物、组合物(例如，调配物)、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物的剂量、毒性和治疗功效可通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来测定，例如以测定LD50(对50％的群体致死的剂量)和ED50(在50％的群体中治疗有效的剂量)。毒性作用与治疗效果之间的剂量比为治疗指数并且可被表示为比率LD50/ED50。表现出高治疗指数的化合物是有利的。尽管可使用展现出有毒副作用的化合物，但是应该注意设计将此类化合物靶向到受影响组织的部位的递送系统，从而使对未感染细胞的潜在损伤最小化并由此减少副作用。

从细胞培养物测定和动物研究获得的数据可用于调配用于在人类中使用的一系列剂量。此类化合物的剂量可处于包含ED50在内的具有很小毒性或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可根据所采用的剂型和所利用的施用途径而在这个范围内变化。对于这些方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初根据细胞培养物测定估计。在动物模型中可将剂量调配为实现包含如在细胞培养物中测定的IC50(即，测试化合物的实现症状的半数最大抑制的浓度)在内的循环血浆浓度范围。可以使用此类信息来精确地确定人类中的有用剂量。可以例如通过高效液相色谱法来测量血浆中的水平。

典型地，足以实现治疗或预防作用的肽模拟物的有效量的范围为约0.000001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适地，剂量范围为约0.0001mg/千克体重/天至约100mg/千克体重/天。例如，剂量可为0.5-1mg/kg体重/天、两天或三天或1-10mg/kg体重/天、两天或三天或者在1-10mg/kg体重/周、两周或三周的范围内。在一个实施例中，肽或肽模拟物的单剂量范围为0.001-10,000微克/千克体重。在一个实施例中，线粒体靶向肽模拟物在载剂中的浓度范围为0.2微克/递送毫升至2000微克/递送毫升。示例性治疗方案需要每天一次或每周一次地施用。在治疗性应用中，有时要求相对短的间隔下相对高的剂量，直到疾病进展减少或终止或者直到受试者显示出疾病症状的部分或完全改善。此后，可对患者施用预防方案。

在一些实施例中，治疗有效量的肽模拟物可被定义为靶组织处10^-12摩尔至10^-6摩尔的肽模拟物浓度，例如，大约10^-7摩尔。此浓度可根据0.001mg/kg到100mg/kg的全身剂量或按体表面积计的等效剂量进行递送。将优化剂量计划表以维持靶组织的治疗浓度，如通过每天或每周单次施用，也包含连续施用(例如，肠胃外输注或经皮应用)。

本领域技术人员应理解，某些因素可能影响有效治疗受试者所需的剂量和时间安排，包含但不限于疾病或病症的严重程度、先前治疗、受试者的一般健康状况和/或年龄，和存在的其它疾病。此外，用本文所描述的治疗有效量的化合物、治疗剂、肽、肽模拟物或其混合物治疗受试者可包含单次治疗或一系列治疗。

组合疗法：

在一些实施例中，肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可与一种或多种另外的治疗剂组合，以用于预防或治疗眼科病状或疾病。在本发明技术的方法的一些实施例中，肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。在一些实施例中，另外的治疗剂包含但不限于以下的施用：卡巴胆碱(或)、匹鲁卡品噻吗洛尔倍他洛尔(或)、卡替洛尔(或)、左布诺洛尔溴莫尼定(或)、阿可乐定拉坦前列素曲伏前列素比马前列素他氟前列素乌诺前列酮异丙酯多佐胺布林佐胺乙酰唑胺醋甲唑胺酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔噻吗洛尔-多佐胺曲伏前列素-噻吗洛尔和拉坦前列素和马来酸噻吗洛尔

在一些实施例中，肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可与选自以下的一种或多种另外的治疗剂(单独或组合在调配物中)组合：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。在一些实施例中，抗氧化剂为维生素A、维生素C、维生素E、番茄红素、硒、α-硫辛酸、辅酶Q、谷胱甘肽或类胡萝卜素。在一些实施例中，另外的治疗剂选自由以下组成的组：醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、氮杂戊省、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、塞来昔布、氯霉素、金霉素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美溴铵、地塞米松、双氯芬酸、二氯苯二磺胺、地匹福林、多佐胺、碘依可酯、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、依索唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟比洛芬、福米韦森、弗兰西汀、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟松、醋甲唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘甲唑林、纳他霉素、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素B、泼尼松龙、丙美卡因、雷珠单抗、利美索龙、东莨菪碱、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、四氢唑啉(tetryzoline)、噻吗洛尔、妥布霉素、曲伏前列素、曲安奈德、三氟醋甲唑胺、三氟尿苷、甲氧苄啶、托品酰胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。

在一些实施例中，将前述另外的治疗剂中的任一种与线粒体靶向肽模拟物单独、依次或同时施用。在一些实施例中，另外的治疗剂的剂量为约0.5mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约2mg/kg、约0.5mg/kg至约5mg/kg、约5mg/kg至约100mg/kg、约10mg/kg至约75mg/kg或约25mg/kg至约50mg/kg。在一些实施例中，白藜芦醇的剂量为0.8mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约40mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约110mg/kg、约120mg/kg、约125mg/kg、约130mg/kg、约140mg/kg、约150mg/kg、约160mg/kg、约175mg/kg、约180mg/kg、约190mg/kg、约200mg/kg或更多。在一些实施例中，每天两次、每天一次、每48小时、每72小时、每周两次、每周一次、每两周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一次或每6个月一次施用另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂的剂量取决于受试者的体重和/或年龄。

在一个实施例中，将另外的治疗剂与至少一种肽模拟物组合施用于受试者，从而产生协同治疗效果。例如，施用至少一种肽模拟物和一种或多种用于预防或治疗眼科病状或疾病的另外的治疗剂将在预防或治疗所述病状或疾病方面具有大于相加的效果。因此，可使用较低剂量的任何单独的治疗剂中的一种或多种来治疗或预防眼科病状或疾病，从而提高治疗效果并降低副作用。

在一些实施例中，多种治疗剂可以按任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时施用，则多种治疗剂可以单一、统一的形式提供，也可以多种形式(仅作为实例，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)提供。其中一种治疗剂可以多剂量给药，或者两种治疗剂都可以多剂量给药。如果不是同时施用，则多剂量之间的时间可能从多于零周到少于四周不等。另外，组合方法、组合物和调配物不限于仅使用两种药剂。

在一些实施例中，肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可与一种或多种另外的治疗技术(包含基因疗法)组合，以用于预防或治疗疾病，例如眼科单基因病症。因此，在一些实施例中，肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)、其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物可与基因疗法组合施用于受试者。

实例

通过以下实例进一步展示本发明技术，所述实例不应被解释为以任何方式进行限制。

实例1-比较依拉米肽和式IIa化合物在兔模型中的血浆和眼睛的各个隔室中的摄取

A.测试制品：

(i)依拉米肽

(ii)式IIa化合物

B.所研究的各个组的调配物：

(i)第1组和第3组：依拉米肽(校正效力)或式IIa化合物的皮下施用

以1.5mg/kg皮下给药含3mg/mL依拉米肽或式IIa化合物的盐水。通过将81mg依拉米肽溶解于总体积为27mL的无菌盐水中并充分混合来制备3mg/mL依拉米肽或式IIa化合物调配物。

(ii)第2组和第4组：用于施用依拉米肽或式IIa化合物的局部眼部调配物

对于每种制剂(即，依拉米肽或式IIa化合物)，在混合的情况下，将氯化钠(105mg)溶解于16mL注射用水中。在混合的情况下，然后添加82.8mg磷酸二氢钠一水合物。在混合的情况下，然后添加0.400mL的5mg/mL苯扎氯铵水溶液(通过将0.100mL的50％苯扎氯铵水溶液用注射用水稀释至10mL制得)。在混合的情况下，然后添加两百(200)mg的依拉米肽或式IIa化合物，并用1M氢氧化钠水溶液将调配物pH调节至5.8(+/-0.1)。然后使用注射用水将调配物的最终体积调节至20mL。将每种调配物(依拉米肽或式IIa化合物)以50μL/眼睛OU的剂量用于局部眼部施用。

在所有情况下，调配物都是在制备当天进行施用。

C.动物和动物数量：

研究中使用了总共48只雄性荷兰腰带兔。每只动物大约2kg。

D.饲养：

根据所有适用的法律、法规和指南对动物进行单独圈养。没有其它物种被圈养在同一个房间里。动物暴露于12小时光照/12小时黑暗作为光循环，除了在黑暗循环期间，将开灯进行任何与研究相关的活动。室温保持介于16℃与22℃之间，并且相对湿度保持介于30％与70％之间。

所有动物都可以随意获得兔食。每只动物可通过带有吸管的水瓶随意获得水。在第一天给药之前，动物在进入设施后适应其圈养环境至少5天。

E.研究前动物的健康和护理：

在运送之前两只眼睛，供应商对所有研究动物的进行了检查，以确保眼睛没有任何异常或缺陷。对所有接受这项研究的动物的总体健康状况进行了评估。在适应过程中，观察每只动物是否存在任何异常或出现传染病。

根据研究方案对所有动物进行治疗。所述方案中的程序经动物护理和使用委员会(IACUC)的批准，并且符合可接受的动物福利和人道主义护理标准。

F.表1：研究设计汇总：

G.测试制品施用/给药：

对于皮下施用，通过1.5mg/kg的单次皮下注射并使用具有附接的27G x1/2英寸针头(或类似针头)的注射器在肩胛骨之间的颈背处向兔给药。检查注射部位，以确保施用之后不会立即出现剂量泄漏。

对于局部施用，在将下眼睑拉离眼球的同时使用经校准的Gilson正排量移液器将50μL调配物施用到眼球上。每天施用两次(即BID)。每8小时至12小时对两只眼睛施用剂量，共11次剂量。

H.终止程序：

在指定时间点或出于人道原因需要，通过过量巴比妥酸盐对动物实施安乐死。

在给药后大约0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时，通过中央耳动脉从两只动物/组/时间点收集终末血液样品(大约6mL)。将血液样品收集到含有K₂EDTA作为抗凝血剂的管中，并倒置若干次以确保血液和抗凝血剂充分混合，并置于冰上。在收集的30分钟内，对样品进行离心分离以采集血浆，并在-80℃下储存直至分析。

血液收集后，通过过量巴比妥酸盐对指定的动物实施安乐死。安乐死后，采集每只兔子的两只眼睛并解剖以收集眼部组织和流体。从第1组和第3组动物中收集视神经和视网膜，并且从第2组和第4组动物中收集眼房水、视网膜、结膜、角膜、巩膜和视神经。解剖后，将所有流体和组织放置在预配衡的管中，收集重量，并且然后在干冰上快速冷冻，并置于-80℃或更低温度的冷冻机中，直至分析。利用CRO先前开发的方法测定了眼部组织(ng/g组织)和流体(ng/mL流体)中的血浆中的测试制品的浓度。

I.结果：

图1A至7中以图形方式展示了结果。参考图1A和1B，不管施用模式如何，血浆中的依拉米肽和式IIa化合物的浓度大致相当。参考图2A和2B，然而，不管施用模式如何(即，局部或皮下)，积聚在视网膜中的依拉米肽的浓度远低于式IIa化合物的浓度。参考图3至7(所有这些仅用于局部施用)，巩膜除外(图6)，在所有情况下，在检查的眼睛组织中，式IIa化合物的浓度高于依拉米肽的浓度。

J.总结：

数据表明，无论是局部给药还是皮下注射，通常积聚在兔的血浆中的式IIa化合物的浓度与依拉米肽的浓度大致相当。然而，无论是皮下施用还是局部施用(即通过滴眼液)，各种眼睛组织(例如，视网膜、结膜、角膜、眼房水和视神经乳头)中，式IIa化合物积聚的浓度都高于依拉米肽的浓度。

实例2-干性AMD的iPSC衍生的RPE临床前模型中的依拉米肽和式IIa化合物的功效

介绍：

年龄相关性黄斑变性(AMD)的特征在于布鲁赫氏膜的变化，随后是视网膜色素上皮(RPE)细胞的功能障碍和萎缩，这是AMD发病机制的关键特征。从AMD患者中采集的体细胞可以被重新编程以形成RPE并为患者特异性疾病建模。此实例结合使用了布鲁赫氏膜的年龄相关性变化的体外模型与来自患有AMD的患者的诱导多能干细胞(iPSC)衍生的RPE细胞(如Gong等人,《干细胞转化医学(STEM CELLS Transl Med.)》9:364-376(2020)中所描述的，并在下文进行了简要描述)，并且证明了依拉米肽和式IIa化合物在用于治疗、预防、抑制、改善干性AMD或延缓其发作的方法中的功效。

方法：

综述。iPSC衍生的RPE来自AMD患者(2例萎缩性AMD；1例渗出性AMD)和无AMD病史的患者(n＝3)。为了测试依拉米肽和式IIa化合物的治疗功效，在亚硝酸盐改性的细胞外基质(ECM)(老化布鲁赫氏膜的典型修饰)上分析细胞活力，持续24小时。使用DNA微阵列以阐明在亚硝酸盐改性的ECM上培养的AMD衍生的RPE中的基因表达。

原代成纤维细胞培养。分离来自AMD患者和无AMD病史的患者的成纤维细胞，如Fields等人,《公共科学图书馆综合(PLoS One)》12:e0177763(2017)中所描述的。表2提供了患者的详细信息。从含有10％胎牛血清(FBS；马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA))的杜氏改性伊格尔培养基(DMEM；赛默飞世尔科技公司)中获得培养物，并在潮湿的37℃下在5％ CO₂温育箱中培养。

表2：患者供体人口统计特征

AMD，年龄相关性黄斑变性；GA，地理性萎缩；RPE，视网膜色素上皮

无饲养层和非整合重新编程。使成纤维细胞生长至5x 10⁴个细胞/孔，并且然后如Paull等人,《自然方法(Nat Methods)》12:885-892(2015)中所描述的使用全自动平台纽约干细胞基金会(NYSCF)研究所全球干细胞阵列或根据制造商的方案使用Stemgent StemRNA第3代重新编程试剂盒(马里兰州贝尔茨维尔(Beltsville,MD)的美国REPROCELL公司，www.reprocell.com)用编码重新编程因子、八聚体结合转录因子3、4(Oct3/4)、SRY(性别决定区Y)-框2(Sox2)、Kruppel样因子4(Klf4)、c-Myc、NANOG同源框蛋白(NANOG)和Lin-28同源物A(Lin-28)的经修饰的信使核糖核酸(mRNA)进行处理。iPSC培养物通过使用Accutase(密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)，www.sigmaaldrich.com)每5-7天传代一次进行扩增，并培养用于下游实验。

免疫荧光。在分化之后，对iPSC衍生的RPE细胞系进行固定并染色，如Fields等人,(2017)中所描述的。表3提供了示例性抗体。将细胞核用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI；西格玛-奥德里奇公司)进行标记通过Zeiss LSM 800共聚焦激光扫描显微镜并使用Zen显微镜软件(德国奥伯科亨卡尔蔡司公司(Carl Zeiss,Oberkochen,Germany)，www.zeiss.com)观察细胞。

表3：针对iPSC所使用的抗体和RPE细胞标志物的列表

iPSC，诱导多能干细胞；RPE，视网膜色素上皮；OCT4，八聚体结合转录因子4；Sox2，SRY(性别决定区Y)-框2；SSEA-4，阶段特异性胚胎抗原4；TRA-1-60，硫酸角质素相关抗原-1-60；ZO-1，闭锁小带-1；Na-K ATP酶，钠钾ATP酶；RPE65，视网膜色素上皮-特异性65kDa蛋白。

人iPSC分化为RPE细胞。人iPSC衍生的RPE细胞系如Fields等人,(2017)和Gong等人,《公共科学图书馆综合》10:e0143272(2015)所描述的进行分化。将着色的iPSC衍生的RPE细胞的斑块进行显微解剖并平板接种到层粘连蛋白涂覆的板上直至汇合。将细胞培养物维持在RPE细胞分化培养基中，并允许形成单层。

RPE细胞衍生的ECM和亚硝酸盐改性的ECM的制备。由ARPE-19细胞制备RPE细胞衍生的ECM板，如Wang等人,《当代眼科研究(Curr Eye Res.)》30:691-702(2005)；Fields等人,(2017)；和Moreira等人,《转化视觉科学与技术(Transl Vis Sci Technol.)》4:10(2015)所描述的。用96孔板上的ECM创建两个实验性平板接种表面(未经处理的ECM和亚硝酸盐改性的ECM)。通过向ECM中添加100mM亚硝酸钠，然后在37℃下温育7天，来制备亚硝酸盐改性的ECM。然后用DPBS洗涤板，并与DPBS一起温育4小时以完全去除亚硝酸盐。

细胞活力测定。将来自AMD供体(n＝3；2例萎缩性AMD伴GA，1例渗出性AMD)的iPSC衍生的RPE细胞用如下文所描述的药物(依拉米肽、式IIa化合物、环吡酮胺或媒剂)处理，并将来自非患病对照(n＝2)的iPSC衍生的RPE细胞在未经处理的ECM和亚硝酸盐改性的ECM上在体外布鲁赫氏膜模型中培养24小时。只有来自AMD供体的细胞接受了药物。实验方法展示于图8A中。

实验组：

·仅AMD供体(n＝3，单个供体)

о用10nM、100nM和1000nM的依拉米肽(在图中也称为“309”)处理的细胞

о用10nM、100nM和1000nM的式IIa化合物(在图中也称为“146c”)处理的细胞

о用优化剂量的阳性对照、环吡酮胺(在图中也称为“环匹罗司(ciclopirox)”)处理的细胞

о媒剂处理的细胞

·非患病对照(n＝2)

根据制造商的方案，通过实时-Glo MT细胞活力测定(威斯康星州麦迪逊市普洛麦格公司(Promega,Madison,WI)，www.promega.com)测量细胞活力。这项测定测量活细胞减少的潜力，并且是三磷酸腺苷(ATP)-非依赖性的。使用BioTek FLx800读板器(伯腾公司，BioTek)获得发光信号。

线粒体功能的测量。使用XFe96细胞外通量分析仪(美国加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司(Agilent Technologies,Santa Clara,California)，www.agilent.com)和Seahorse XF细胞Mito应激测试(CMST)试剂盒(安捷伦科技公司)对以下进行线粒体功能分析：来自AMD供体(n＝3；2例萎缩性AMD伴GA，1例渗出性AMD)的用如下文所描述的药物(依拉米肽、式IIa化合物或媒剂)处理的活iPSC衍生的RPE细胞；以及来自非患病对照(n＝2)的iPSC衍生RPE细胞。将iPSC衍生的RPE细胞接种到层粘连蛋白涂覆的Seahorse XF板上，并生长直至汇合。数据通过细胞计数进行归一化。在测定之前24小时开始药物治疗。

实验组：

·仅AMD供体(n＝3，单个供体)

о媒剂处理的细胞

·非患病对照(n＝2)

将细胞用DAPI染色，并通过ImageJ软件(马里兰州贝塞斯达的美国国立卫生研究院(National Institute of Health Bethesda,Maryland)，www.nih.gov)进行计数。然后将细胞用CMST测定培养基(补充有2mM谷氨酰胺、5.5mM葡萄糖和1mM丙酮酸钠的XF基础培养基DMEM，pH 7.4；安捷伦科技公司)洗涤，随后在37℃下在非CO₂温育箱中温育1小时。在基础条件下检测耗氧率，随后通过依次添加寡霉素、羰基氰4-(三氟甲氧基)苯腙(FCCP)、鱼藤酮和抗霉素A。根据这些依次添加，可推导出以下参数：基础呼吸、ATP产生、最大呼吸和备用呼吸量。

微阵列分析。将来自AMD供体(n＝3；2例萎缩性AMD伴GA，1例渗出性AMD)的iPSC衍生的RPE细胞用如下文所描述的药物(依拉米肽或式IIa化合物)处理，并在体外布鲁赫氏膜模型上培养24小时。

实验组：

·仅AMD供体(n＝3，单个供体)

使用Affymetrix GeneChip Human Clariom^TM S测定进行微阵列研究，如Gong等人,(2020)中所描述的进行。

统计分析。数据、统计分析和绘图，如Gong等人,(2020)中所描述的进行。

结果：

人iPSC分化为RPE细胞。如图8B-8D所示，来自成纤维细胞的iPSC被诱导形成胚状体(EB)。然后在培养物中出现RPE样细胞之前，附着的EB形成了神经花环(图8E)。六边形着色的单层RPE细胞在培养物中形成(图8F和8G)。这些iPSC衍生的PRE细胞表达RPE标志物，包含视觉周期蛋白、视网膜色素上皮-特异性65kDa蛋白(RPE65)、紧密连接蛋白闭锁小带-1(ZO-1)和钠-钾ATP酶(NA-K ATP酶)(图8H)。图8I示出了着色的iPSC衍生的RPE。

亚硝酸盐改性的ECM的细胞活力。如图8J所示，AMD衍生的RPE在亚硝酸盐改性的ECM(“无药物”媒剂处理的细胞)上表现出存活能力有所降低，而依拉米肽和式IIa化合物两者显著增强了AMD衍生的亚硝酸盐改性的ECM(患病布鲁赫氏膜模型)上的RPE细胞活力。

亚硝酸盐改性的ECM基因表达谱。如图8K所示，分层聚类分析(HCA)表明ECM的亚硝酸盐改性诱导基因表达谱聚类为两个不同的组。

检查了依拉米肽和式IIa化合物对补体相关基因表达的影响。如图8L-8T所示，ECM的硝化增加了补体组分基因、补体C1R(C1R)、补体组分3(C3)和补体C4A(C4A)等的表达。依拉米肽和式IIa化合物两者逆转了这一趋势(图8L-8P)。依拉米肽和式IIa化合物两者增加了补体调控基因的表达，包含补体因子H相关蛋白2(CFHR2)(图8S)，一种抑制C3替代性途径的主要补体调控因子。CFHR2缺乏已被证明与全身补体激活和AMD风险增加有关。参见例如Zhang等人,《BMC医学遗传学(BMC Med Genet)》9:51(2008)；Kubista等人,《分子视界(MolVis)》17:2080-2092(2011)；Eberhardt等人,《公共科学图书馆综合》8:e78617(2013)；以及Cantsilieris等人,《美国国家科学院院刊》115:E4433-4442(2018)。

依拉米肽和式IIa化合物对线粒体相关基因表达的影响。对于线粒体基因，HCA似乎不能分离未改性相对于亚硝酸盐改性的ECM上的iPSC衍生的RPE(图8U)；然而，此组中的个体基因存在显著变化(图8V)。如图8W-8Z所示，依拉米肽和式IIa化合物两者均改变了线粒体相关基因的表达，如CYP24A1(图8W)和GLS(谷氨酰胺酶；图8Z)。CYP24A1(编码维生素D途径的分解代谢酶的基因)中的单点变体已被证明会影响AMD。参见Morrison等人,《人类基因组学(Hum Genomics)》5(6):538-568(2011)。

线粒体功能。如图8AA-8AL所示，依拉米肽和式IIa化合物两者均显示出改善AMD衍生的RPE细胞中的线粒体功能(ATP产生(图8AA-8AC)；基础呼吸(图8AD-8AF)；最大呼吸(图8AG-8AI)；和备用呼吸量(图8AJ-8AL)的功效。

结论：

总之，这些结果表明用依拉米肽和式IIa化合物进行的处理显著提高了AMD衍生的RPE细胞在亚硝酸盐改性的ECM上的存活的能力，并且用依拉米肽和式IIa化合物进行的处理改变了在ECM硝化之后的线粒体和补体相关基因的表达。因此，这些结果表明，依拉米肽和式IIa化合物可用于治疗、预防、抑制、改善年龄相关性黄斑变性，包含干性AMD或延缓其发作的方法。此外，考虑到结果和已知的肽模拟物(例如，式IIa)在眼睛各部分的渗透以及其倾向于靶向线粒体，预期这些肽模拟物将可用于治疗、预防、抑制、改善眼科疾病、病症和病状，通常包含但不限于GA、青光眼和/或湿性或干性年龄相关性黄斑变性或延缓其发作。此外，基于这些结果，预计肽模拟物的施用将可用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的(富含线粒体的)椭圆体区完整性的恶化或延缓其发作。

实例3-式IIa化合物在非人灵长类动物模型中的眼部组织中的摄取

此实例证明了当通过皮下注射施用于食蟹猴，持续28天时，由眼部组织摄取的式IIa化合物的浓度通常适于产生治疗效果。

总结

这项研究评估了当每天一次皮下注射(SC)施用，持续28天时，式IIa化合物在食蟹猴的眼部组织中的摄取。

雄性和雌性食蟹猴被分成四组(第1组至第4组)。第1组和第4组各自由五只雄性和五只雌性组成，并且第2组和第3组各自由三只雄性和三只雌性组成。通过SC注射向动物给药，每天一次，连续28天。第1组动物接受对照制品，0.9％氯化钠注射液，USP(盐水)。第2组、第3组和第4组动物分别以2mg/kg/天、5mg/kg/天和15mg/kg/天的剂量水平接受测试制品，即式IIa化合物。来自第1组至第3组的三只雄性和三只雌性，以及来自第4组的三只雄性和一只雌性在第29天进行尸检(终末尸检)。在13天的无治疗期之后，来自第1组和第4组的两只雄性和两只雌性在第42天进行尸检(恢复尸检)。在第25天和第27天进行早期尸检的两只雌性对15mg/kg/天的给药(第4组)耐受不良。安全性终点包含每日临床观察和每周详细观察、食物评估、注射部位的皮肤评分、体重、眼科、心电图(ECG)、血液学、凝血、血清化学和尿液分析。在多个时间点收集血液。终止时，记录大体观察结果和器官重量，并收集眼睛/视神经组织样品进行显微镜评估和生物分布测定。

方法

测试制品。测试制品是式IIa化合物。

给药调配物的制备。使用清洁技术在生物安全柜中每周进行一次给药调配物制备。通过将100mg/mL(标称浓度)的式IIa化合物储备溶液稀释于适当体积的0.9％氯化钠注射液，USP中来制备测试制品给药调配物。使用0.22μm聚醚砜(PES)注射器过滤器过滤所有调配物(包含第1组，对照)。测量并记录渗透压和pH，然后将给药调配物等分到足够数量的无菌玻璃小瓶中，供一周内的每天使用。将所有等分试样储存在设定为维持处于4℃的冰箱中，并在制备后7天内使用。

在使用当天，从4℃储存区中取出每个要使用的容器，并转移到动物室进行给药。从4℃储存区取出后6小时内完成剂量施用。每天施用之后，丢弃留在“每日使用”容器中的任何残留给药调配物。

测试系统。测试系统是由全球灵长类动物机构(Worldwide Primates)供应的源自柬埔寨的食蟹猴。所述动物通过独特的皮肤纹身被鉴定。开始给药时，所述动物的体重范围为1.6kg至2.4kg，并且年龄范围为2.0至3.1岁。为了适应，有18只雄性和18只雌性。给药时使用了16只雄性和16只雌性。

动物福利。测试设施获得了国际实验动物护理评估和认可委员会(Associationfor Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care，AAALAC)的认可，持有经实验室动物福利办公室(Office of Laboratory Animal Welfare，OLAW)批准的动物福利保证，在美国农业部(USDA)注册，并拥有机构动物护理和使用委员会(InstitutionalAnimal Care and Use Committee，IACUC)，所述委员会负责测试设施遵守与实验动物的人道护理和使用相关的适用法律法规。

圈养和环境条件。将动物圈养在温度和湿度可控的环境中。目标温度和相对湿度范围分别为18℃至29℃和30％至70％。自动照明系统设置为提供12小时光照/黑暗循环。黑暗循环因研究或设施相关活动而中断。动物被群居圈养在符合《动物福利法(AnimalWelfare Act)》和《实验动物的护理和使用指南(Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals)》(国家研究委员会(National Research Council)，2011年)中所阐述的建议的笼子里。

饮食和饲喂。PMI's猴子饮食5049以适当的每日配给量提供。在抽血进行血清化学分析、尿液收集之前，或在进行涉及镇静或麻醉的程序时，动物需禁食。对饲料中的污染物进行了常规分析，并且没有任何污染物达到会干扰研究结果的水平。

饮用水。随意提供新鲜饮用水。对水中的污染物进行了常规分析，并且没有任何污染物达到会干扰研究结果的水平。

环境富集。在整个研究过程中，提供了水果、蔬菜、零食以及富集装置。

兽医治疗。作为实现研究目标的测试系统，没有影响任何动物的任何兽医治疗，如腹泻治疗(pepto-bismol/乳杆菌属/纤维和/或泰乐菌素)。当观察到组织胺能或过敏应答临床观察结果时，根据需要对一些动物使用苯海拉明(Diphenhydramine)或地西泮(Diazepam)。

实验设计。将动物从测试设施的畜群转移到研究中。在转移之前，兽医工作人员对选定的动物进行了检查，以确认其健康状况良好。在开始给药之前至少14天的时间段内让动物适应实验室程序。

随机化和动物分配。为了控制偏差，根据既定的社会单位将动物随机分组，并分配研究特定的动物编号。

研究实验设计。表4提供了实验设计。

表4：研究实验设计。

Conc.＝浓度；F＝雌性；M＝雄性；NA＝不适用

^a根据最近的体重计算单独剂量体积(mL)。

给药调配物的施用。使用一次性注射器和针头，将给药调配物通过皮下注射到肩胛间区域施用于合适的动物，每天一次，持续28天。使用在适应环境期间中放置的永久标志物或纹身在背部指定了四个皮下给药部位(左上/右上和左下/右下)，避开脊柱，没有边缘重叠，并且给药部位之间保持最大实际距离。对指定的给药部位进行剃毛，并且在其之间轮换注射。如果指定部位不适于施用(例如，由于伤口、结痂/痂皮等)，使用下一个合适的部位进行给药并适当地进行记录。

SC施用途径的暴露与所提出的人体施用途径的暴露一致。

临床观察结果。每天进行两次死亡率检查，以评估动物的总体健康状况(除了在生命阶段期间的第一天和最后一天进行至少一次)。从适应期的第二天开始，每天进行一次笼侧临床观察。在给药日，在给药后2小时(±0.5小时)进行临床观察。在第1天进行详细的临床检查，并且此后在整个生命阶段期间每周进行一次(在第7天、第14天、第21天、第28天、第29天、第35天和第42天，在给药日给药之前)。将动物置于程序笼中进行检查。

体重。在适应期间(包含第1天)测量两次体重，然后在生命阶段期间(第7天、第14天、第21天、第28天、第35天和第41天)每周测量一次，并在对应尸检当天(第29天或第42天)测量一次。

眼科。在适应期间(第-12天)和第24天(第4周)进行一次眼科检查。施用局部散瞳剂。由于在第4周没有式IIa化合物相关的发现结果，因此没有进行恢复期检查。

尸检。在终止前，使动物禁食过夜。尸检当天采血后，对动物进行镇静、称重，并通过过量的安乐死溶液实施安乐死，随后用磷酸盐缓冲盐水进行全身灌注冲洗。对动物进行全面的宏观检查并收集组织。在进行预定的尸检时由胸骨制备骨髓涂片。在第25天和第27天时对两只雌性动物进行了早期尸检。在安乐死之前收集血液样品(血液学、凝血和血清化学)，之后进行完整的宏观检查。

组织收集和保存。将左眼和视神经固定在2.5％ NBF和3％戊二醛溶液中，并且将右眼和视神经冷冻以用于生物分布。

生物分布分析-右眼和视神经。在液氮中快速冷冻10-20秒后，将样品置于干冰上，然后储存在设定为维持处于-80℃的冷冻机中。将所有样本在干冰上冷冻通过过夜速递运输至测试设施，以用于眼睛和视神经中的式IIa化合物的生物分布分析。

研究测试站点处接收到总共32只食蟹猴眼睛。将眼睛储存在-80℃下，直到采集组织以收集眼房水(AH)、人类玻璃体(VH)、结膜、角膜、虹膜/睫状体(ICB)、晶状体、视网膜、脉络膜、视神经和巩膜。所述方法利用蛋白质沉淀(PPT)，然后使用HPLC-MS/MS进行仪器分析。

组织均质化。为了使眼部组织样品均质化，将称取量的对照组牛结膜、ICB、晶状体、角膜、视网膜、巩膜、脉络膜和视神经(由密歇根州波蒂奇市的PharmOptima公司(PharmOptima,Portage,Michigan)提供)在含有2.8mm陶瓷珠的美国科学抗冲击性微管中进行均质化。将未知的食蟹猴结膜、ICB、晶状体、角膜、视网膜、巩膜、脉络膜和视神经样品在含有2.8mm陶瓷珠的美国科学抗冲击性微管中进行均质化。使用水:乙腈:甲酸(75:25:0.1，v/v/v)的稀释剂，将角膜和结膜样品以1:19(部分组织与部分稀释剂)稀释，将视网膜样品以1:4稀释，将巩膜、晶状体和视神经样品以1:9稀释，将脉络膜和ICB样品以1:14稀释。使组织在5500rpm下均质化(Evolution温度为4℃)，3×30秒循环，循环之间有20秒的停顿，直到均质化。结膜、角膜、脉络膜和巩膜样品经历四轮均质化，并且ICB、晶状体、视网膜和视神经样品经历一轮均质化。

校准标准。通过用水:甲酸(1000:1，v/v)单独稀释称取量的式IIa化合物以得到1000μg/mL的最终浓度来制备储备标准液。通过用360μL的水:甲酸(1000:1，v/v)单独稀释40μL的1000μg/mL储备标准液，使式IIa化合物的最终浓度为100μg/mL，以制备工作储备液。通过在10.0ng/mL至20,000ng/mL的范围内连续稀释工作储备标准液来制备式IIa化合物的工作校准标准液。通过在50.0ng/mL至100,000ng/mL的范围内连续稀释工作储备标准液来制备晶状体样品的式IIa化合物的工作校准标准液。

质量控制。通过用水:甲酸(1000:1，v/v)单独稀释称取量的式IIa化合物以得到1000μg/mL的最终浓度来制备储备标准液。通过用180μL的水:甲酸(1000:1，v/v)稀释20.0μL的1000μg/mL储备液，使式IIa化合物的最终浓度为100μg/mL，以制备工作QC储备液。通过连续稀释工作QC储备液以使基质中的浓度为6.00、100和1,600ng/mL的低、中等和高QC水平来制备QC样品。通过连续稀释工作QC储备液以使基质中的浓度为12.0ng/mL、200ng/mL和3,200ng/mL的低、中等和高QC水平来制备玻璃体QC。通过连续稀释QC储备液以使基质中的浓度为15.0g/mL、500ng/mL和8,000ng/mL的低、中等和高QC水平来制备视神经QC。

眼房水、玻璃体和组织基质的空白、含IS的空白、未知物和提取程序。在2mL 96孔板中，添加100μL未知的玻璃体、眼房水或未知的组织匀浆、QC、标准或空白对照基质匀浆。将二十(20)μL WIS(5000ng/mL式IIb水溶液:乙腈[1:1v/v])添加到空白中，或者将20μL乙腈:水(1:1v/v)添加到双空白(无内标的空白)中。将两百(200)μL乙腈添加到所有样品中。式IIb化合物是式IIa化合物的氘代形式。此化合物是通过在用于制备式II化合物和其盐的制剂中用氘代L-赖氨酸取代标准L-赖氨酸来制备的。

对于视神经样品，添加50.0μL未知组织匀浆、QC、标准或空白对照基质匀浆。将二十(20)μL WIS(5000ng/mL式IIb水溶液:乙腈[1:1v/v])添加到空白中，或者将20μL乙腈:水(50:50v/v)添加到双空白(无内标的空白)中。将两百(200)μL乙腈添加到所有样品中。

将样品涡旋混合5分钟，并以4000rpm(4℃)下离心10分钟。在96孔收集板中，将一百(100)μL水:甲酸(1000:2v/v)添加到100μL上清液中，并用多通道移液管混合并通过LC-MS/MS进行分析。

将视神经样品涡旋混合5分钟，并以4000rpm(4℃)离心10分钟。在96孔收集板中，将两百(200)μL水:甲酸(1000:2v/v)添加到50.0μL上清液中，并用多通道移液管混合并通过LC-MS/MS进行分析。

MS条件：

仪器：Thermo Quantum Ultra LC-MS/MS

数据收集系统：LC Quan，2.5.6版

极性：阳性

MS模式：选择性反应监测(SRM)

扫描时间：300毫秒/转变

电离：加热电喷雾(HESI)

转变：式IIa化合物：608.5303.3(CE 33V)

式IIa化合物：608.5591.4(CE 28V)

式IIb：616.3303.3(CE 35V)

喷雾电压：4500V

汽化器温度：300℃

鞘气压：10

辅助气压：40

毛细管温度：270℃

HPLC条件：

注射体积：10μL

流速：0.400mL/分钟

流动相：A：水:甲酸(1000:1，v/v)

B：乙腈:甲酸(1000:1，v/v)

`梯度：0.0-0.2分钟：等度0％ B

0.2-2.5分钟：线性梯度30％ B

2.5-2.6分钟：线性梯度90％ B

2.6-4.4分钟：等度90％ B

4.4-4.5分钟：线性梯度0％ B

4.5-5.5分钟：重新平衡0％ B

柱：Thermo Hypersil Gold，50x 2.1mm，1.9微米

针洗液1：乙腈:甲酸(1000:1，v/v)

针洗液2：乙腈:水:甲酸(50:50:0.1，v/v/v)

计算。使用变异系数百分比作为估计值的精度。变异系数百分比(CV％)＝(标准偏差/平均值)^*100。二次最小二乘法分析：使用1/x²加权的二次方程确定标准曲线拟合：y＝ax²+bx+c，其中y＝校准标准与内标的峰面积比；x＝校准标准的浓度；a＝x²的二次系数；b＝x的二次系数；并且c＝常数，作为校准曲线的y轴截距。二次分析物浓度：使用上文计算的校准曲线参数计算分析物的浓度，并且然后求解x值。

结果

眼部基质中的药物浓度。各个眼部组织中的式IIa化合物的平均浓度呈现于表5中。式IIa化合物眼部基质的单个浓度结果包含于表6-15中。

表5：SC施用后的食蟹猴眼部组织中的式IIa化合物的平均浓度。

单位：ng/mL，AH和VH；ng/g，巩膜、结膜、角膜、晶状体、ICB、视网膜、脉络膜和视神经

第29天-终末尸检

第42天-恢复尸检

LLOQ＝定量下限

表6：SC施用后的食蟹猴眼房水中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL

ISD-测定数据不足

表7：SC施用后的食蟹猴玻璃体中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mLISD-测定数据不足

表8：SC施用后的食蟹猴结膜中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，20.0ng/g

^*通过重复分析确认值(1.58ng/mL)，已报告原始值。

ISD-测定数据不足。

表9：SC施用后的食蟹猴巩膜中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，10.0ng/g

ISD-测定数据不足。

表10：SC施用后的食蟹猴角膜中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，20.0ng/g

ISD-测定数据不足

表11：SC施用后的食蟹猴晶状体中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，10.0ng/g

ISD-测定数据不足

表12：SC施用后的食蟹猴ICB中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，15.0ng/g

ISD-测定数据不足

表13：SC施用后的食蟹猴视网膜中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，5.00ng/g

ISD-测定数据不足

表14：SC施用后的食蟹猴脉络膜中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝1.00ng/mL，15.0ng/g

ISD-测定数据不足

表15：SC施用后的食蟹猴视神经中的式IIa化合物的浓度。

LLOQ＝5.00ng/mL，50.0ng/g

ISD-测定数据不足

总结

数据表明，当皮下施用时，式IIa化合物以剂量依赖性方式积聚在食蟹猴的眼部组织中。预期达到的浓度(10秒到100秒或更长时间的ng/g)足以产生治疗效果。

实例4-式IIa化合物在非人灵长类动物模型中的视网膜中的摄取

此实例证明了当通过皮下注射施用于食蟹猴，持续10天时，以预期足以在视网膜中产生治疗效果的浓度摄取式IIa化合物。

总结

研究设计汇总于表16中。

表16：实验设计。

^a基于最近的体重测量。

^b食蟹猴；动物供应商：加拿大魁北克拉瓦尔Boul des Prairies 531号的查尔斯河实验室(邮编：H7V 1B7)；动物来源：亚洲；雄性数量：3；开始给药时的年龄：18月龄至60月龄；

开始给药时的重量：1.4kg至5.0kg。

研究期间无死亡病例。在整个研究过程中，没有发现被视为与式IIa化合物的施用有关的体重差异。食蟹猴对以5mg/kg/天的水平通过皮下注射施用的式IIa化合物耐受良好。

方法

动物筛选和鉴定。在从畜群转移之前，所有动物都要进行健康评估，以确保动物健康并适合用于研究。纹身和/或皮下植入电子识别芯片用于动物识别。

环境适应。动物转移与外科手术之间允许存在至少5天。外科手术与开始给药之间允许存在至少5天的时间段。

饲养。每只动物被圈养在单独的不锈钢笼中。在指定的程序/活动期间将动物分开，并在研究负责人或临床兽医认为合适的情况下，出于监测和/或健康目的的要求将动物分开。动物室环境保持在18℃至24℃的温度范围内，湿度为30％至70％，12小时光照和12小时黑暗(除指定程序期间外)。除指定程序期间外，每天两次给动物饲喂Envigo Teklad认证的高纤维灵长类动物饮食编号7195C。向动物提供通过反渗透和紫外线照射处理的免费市政自来水。

在整个研究过程中提供了兽医护理，并且兽医工作人员根据临床体征或其它变化对动物进行检查。

式IIa化合物的施用。每天通过皮下注射将测试药剂(式IIa化合物)施用于肩胛骨和背部中部区域，持续10天。给药的第一天被指定为第1天。在给药之前，视情况允许给药调配物在环境温度下温热至少30分钟。暂时限制动物的剂量施用并且不给服镇静剂。每次剂量的体积在指定区域内1次(优选的)或2次(根据需要)分开的注射施用。每天轮换注射部位，如图9所示。如果给定动物的指定注射部位在任何一天不可用，则使用轮换中的下一可用测试部位。根据需要频繁地标记注射区域，以使施用部位适当可见。在每个象限的最后一次注射时，最后一次注射的部位被圈出，并且所圈出的部位被收集用于尸检。

生命中程序、观察和测量。表17汇总了对每只动物进行的一般生命中评估。

表17：一般生命中评估-所有动物。

安乐死的方法。通过肌肉内注射盐酸氯胺酮和乙酰丙嗪的组合使动物镇静，并且然后通过静脉内注射过量戊巴比妥钠，随后放血使动物安乐死。

组织收集、保存和分析。在第10天最后一次给药之后的大约24小时收集眼睛组织(视网膜)。将所收集的用于生物分布分析的左眼(视网膜)在液氮中快速冷冻，置于干冰中，并储存在-70℃下。

通过类似于上述实例3中所描述的方法制备和分析组织样品。简而言之，使用式IIb作为标准，通过LC-MS/MS测定视网膜中的测试物品(式IIa化合物)的浓度(ng/g组织)。

结果

结果在表18中示出。

表18：第11天时视网膜中的式IIa化合物的浓度。

受试者	浓度(ng/g)
		1001	382
1002	336
		1003	126

总结

数据进一步表明，当皮下施用时，式IIa化合物积聚在食蟹猴的视网膜中。预期达到的浓度(100秒的ng/g)足以产生治疗效果。

等效物

本发明技术不限于本申请中所描述的特定实施例，这些特定实施例旨在作为本发明技术的单个方面的单独绘示。在不脱离本发明技术的精神和范围的情况下，可以对本发明技术进行许多修改和改变，这对于本领域的技术人员来说是显而易见的。根据以上描述，除了本文所列举的那些方法和设备之外，在本发明技术的范围内的在功能上等效的方法和设备对本领域技术人员而言将是显而易见的。此类修改和变化旨在落入所附权利要求书的范围之内。本发明技术应仅由所附权利要求书以及此类权利要求书有权获得的等效物的全部范围限制。应当理解，本发明技术不限于特定方法、试剂、化合物、组合物或生物系统，当然，所述特定方法、试剂、化合物、组合物或生物系统可以变化。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不旨在进行限制。

另外，在按照马库什(Markush)组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域的技术人员将认识到，本公开也由此按照马库什组中的任何单独成员或成员子组进行描述。

如本领域的技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文所公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围以及其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被公认为充分地描述和实现分解为至少相等两份、三份、四份、五份、十份等的相同范围。作为非限制性实例，本文中所讨论的每个范围可以容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域的技术人员还将理解的，如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等所有语言包含列出的数字并且是指随后可以被分解为如上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域的技术人员将理解的，范围包含每个单独成员。因此，例如，具有1-3个细胞的组是指具有1个、2个或3个细胞的组。类似地，具有1-5个细胞的组是指具有1个、2个、3个、4个或5个细胞的组等等。

在本文中提到或引用的所有专利、专利申请、临时申请和公开在其不与本说明书中的明确教导不一致的程度上通过引用整体并入本文中，包含所有附图和表格。

在以下权利要求书中阐述了其它实施例。

Claims

1.一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的眼科疾病、病症或病状或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

3.根据权利要求2所述的方法，其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H；

R₃和R₄独立地选自H和甲基；

R₅和R₆独立地选自H和甲基；

R₇选自H和甲基；

R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且

X选自

4.根据权利要求3所述的方法，其中

AA₁为AA₂为

R₁为R^2a为R₇为H；并且X为

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述眼科疾病、病症或病状选自由以下组成的组：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是皮下或玻璃体内施用的。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是局部、眼内或眼部施用的。

11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是口服、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜或肌肉内施用的。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中每天施用所述肽模拟物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其进一步包括单独、依次或同时向所述受试者施用另外的治疗。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述另外的治疗包括施用治疗剂，所述治疗剂选自由以下组成的组：抗氧化剂、金属络合物、抗炎药物、抗生素和抗组胺药。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述治疗剂选自由以下组成的组：醋克立定、乙酰唑胺、阿奈可他、阿可乐定、阿托品、氮杂戊省、氮卓斯汀、杆菌肽、苯呋洛尔、倍他米松、倍他洛尔、比马前列素、溴莫尼定、布林佐胺、卡巴胆碱、卡替洛尔、塞来昔布、氯霉素、金霉素、环丙沙星、色甘酸盐、色甘酸、环喷托酯、环孢菌素、达哌唑、地美溴铵、地塞米松、双氯芬酸、二氯苯二磺胺、地匹福林、多佐胺、碘依可酯、依美斯汀、依匹斯汀、肾上腺素、红霉素、依索唑胺、优卡托品、氟氢可的松、氟米龙、氟比洛芬、福米韦森、弗兰西汀、更昔洛韦、加替沙星、庆大霉素、后马托品、氢化可的松、碘苷、吲哚美辛、异氟磷、酮咯酸、酮替芬、拉坦前列素、左倍他洛尔、左布诺洛尔、左卡巴斯汀、左氧氟沙星、洛度沙胺、氯替泼诺、甲羟松、醋甲唑胺、美替洛尔、莫西沙星、萘甲唑林、纳他霉素、奈多罗米、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、奥洛他定、羟甲唑啉、吡嘧司特、哌加他尼、苯肾上腺素、毒扁豆碱、匹鲁卡品、吲哚洛尔、吡诺克辛、多粘菌素B、泼尼松龙、丙美卡因、雷珠单抗、利美索龙、东莨菪碱、司佐胺、角鲨胺、磺胺醋酰、舒洛芬、丁卡因、四环素、四氢唑啉、四氢唑啉、噻吗洛尔、妥布霉素、曲伏前列素、曲安奈德、三氟醋甲唑胺、三氟尿苷、甲氧苄啶、托品酰胺、乌诺前列酮、阿糖腺苷、赛洛唑啉、其药学上可接受的盐以及前述中的两者或更多者的组合。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括酒石酸盐、富马酸盐、单乙酸盐、双乙酸盐、三乙酸盐、单三氟乙酸盐、双三氟乙酸盐、三氟乙酸盐、单盐酸盐、双盐酸盐、三盐酸盐、单甲苯磺酸盐、双甲苯磺酸盐或三甲苯磺酸盐。

17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中其中所述肽模拟物被调配为三HCl盐、双HCl盐或单HCl盐。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述受试者患有玻璃疣。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(GA)。

21.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有青光眼。

22.组合物用于制备用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的药物的用途：

(i)眼科疾病、病症或病状；或

(ii)椭圆体区完整性的恶化，

其中所述组合物包括治疗有效量的肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，式IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

23.根据权利要求22所述的用途，其中所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

24.根据权利要求23所述的用途，其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H；

R₃和R₄独立地选自H和甲基；

R₅和R₆独立地选自H和甲基；

R₇选自H和甲基；

R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且

X选自

25.根据权利要求24所述的用途，其中

AA₁为AA₂为R₁为R^2a为R₇为H；并且X为

26.根据权利要求22所述的用途，其中所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

27.根据权利要求22所述的用途，其中所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

28.根据权利要求22至27中任一项所述的用途，其中所述眼科疾病、病症或病状选自由以下组成的组：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。

29.根据权利要求22至28中任一项所述的用途，其中所述受试者为人。

30.根据权利要求22至30中任一项所述的用途，其中所述药物是皮下或玻璃体内施用的。

31.根据权利要求22至30中任一项所述的用途，其中所述药物是局部、眼内或眼部施用的。

32.根据权利要求22至30中任一项所述的用途，其中所述药物是口服、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜或肌肉内施用的。

33.根据权利要求22至32中任一项所述的用途，其中每天施用所述药物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。

34.根据权利要求22至33中任一项所述的用途，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。

35.根据权利要求22至34中任一项所述的用途，其中所述受试者患有玻璃疣。

36.根据权利要求34或35所述的用途，其中所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(GA)。

37.根据权利要求22至33中任一项所述的用途，其中所述受试者已被诊断为患有青光眼。

38.一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的以下各项或延缓其发作的调配物或药物：

(i)眼科疾病、病症或病状；或

(ii)一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化，

所述调配物或药物包括治疗有效量的至少一种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

39.根据权利要求38所述的调配物或药物，其中所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

40.根据权利要求39所述的调配物或药物，其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H；

R₃和R₄独立地选自H和甲基；

R₅和R₆独立地选自H和甲基；

R₇选自H和甲基；

R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且

X选自

41.根据权利要求40所述的调配物或药物，其中

AA₁为AA₂为R₁为R^2a为R₇为H；并且X为

42.根据权利要求38所述的调配物或药物，其中所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

43.根据权利要求38所述的调配物或药物，其中所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中分子的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

44.根据权利要求38至43中任一项所述的调配物或药物，其中所述眼科病状选自由以下组成的组：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。

45.根据权利要求38至44中任一项所述的调配物或药物，其中所述受试者为人。

46.根据权利要求38至45中任一项所述的调配物或药物，其中所述调配物是皮下或玻璃体内施用的。

47.根据权利要求38至45中任一项所述的调配物或药物，其中所述药物是局部、眼内或眼部施用的。

48.根据权利要求38至45中任一项所述的调配物或药物，其中所述调配物是口服、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜或肌肉内施用的。

49.根据权利要求38至48中任一项所述的调配物或药物，其中每天施用所述肽模拟物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。

50.根据权利要求38至49中任一项所述的调配物或药物，其中所述调配物或药物是通过将所述肽模拟物溶解或悬浮于稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂，如水或包括水的溶剂混合物中产生的。

51.根据权利要求38至50中任一项所述的调配物或药物，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。

52.根据权利要求38至51中任一项所述的调配物或药物，其中所述受试者患有玻璃疣。

53.根据权利要求51或52所述的调配物或药物，其中所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(GA)。

54.根据权利要求38至50中任一项所述的调配物或药物，其中所述受试者已被诊断为患有青光眼。

55.一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的一只或多只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化或延缓其发作的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且^*表示X与R₁连接的点，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

57.根据权利要求56所述的方法，其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H；

R₃和R₄独立地选自H和甲基；

R₅和R₆独立地选自H和甲基；

R₇选自H和甲基；

R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且

X选自

58.根据权利要求56所述的方法，其中

AA₁为AA₂为R₁为R^2a为R₇为H；并且X为

59.根据权利要求55所述的方法，其中所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

60.根据权利要求55所述的方法，其中所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

61.根据权利要求55至60中任一项所述的方法，其中椭圆体区完整性的恶化与眼科疾病、病症或病状相关，所述眼科疾病、病症或病状选自由以下组成的组：黄斑变性(包含年龄相关性黄斑变性)、干眼症、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、白内障、常染色体显性视神经萎缩(DOA)、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、色素性视网膜病变、色素性视网膜炎、青光眼、高眼压、葡萄膜炎、慢性进行性眼外肌麻痹(例如，卡恩斯-塞尔综合征)和/或莱伯先天性黑蒙症(LCA)。

62.根据权利要求55至61中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。

63.根据权利要求55至61中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是皮下或玻璃体内施用的。

64.根据权利要求55至61中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是局部、眼内或眼部施用的。

65.根据权利要求55至61中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是口服、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜或肌肉内施用的。

66.根据权利要求55至65中任一项所述的方法，其中每天施用所述肽模拟物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。

67.根据权利要求55至66中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)。

68.根据权利要求55至67中任一项所述的方法，其中所述受试者患有玻璃疣。

69.根据权利要求67或68所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(GA)。

70.根据权利要求55至66中任一项所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有青光眼。

71.一种用于治疗、预防、抑制、改善有需要的哺乳动物受试者的地理性萎缩或延缓其发作的方法，其中所述受试者已被诊断为患有年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种肽模拟物，如(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物。

72.根据权利要求71所述的方法，其中所述肽模拟物为式I的肽模拟物或其药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和/或溶剂化物：

其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H或CH₃；

R₃和R₄独立地选自H和(C₁-C₆)烷基；

R₇选自H、(C₁-C₆)烷基、环烷基和芳基；

m为1、2或3；

n为1、2或3；

p为0或1；

X选自并且

73.根据权利要求72所述的方法，其中

AA₁选自

AA₂选自

R₁选自

R^2a选自

R^2b为H；

R₃和R₄独立地选自H和甲基；

R₅和R₆独立地选自H和甲基；

R₇选自H和甲基；

R₈和R₉独立地选自H和甲基；并且

X选自

74.根据权利要求72所述的方法，其中

AA₁为AA₂为R₁为R^2a为R₇为H；并且X为

75.根据权利要求71所述的方法，其中所述肽模拟物为式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV或式XV的肽模拟物；

76.根据权利要求71所述的方法，其中所述肽模拟物为(R)-2-氨基-N-((S)-1-(((S)-5-氨基-1-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)戊基)氨基)-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-1-氧代丙-2-基)-5-胍基戊酰胺(式II)或其药学上可接受的盐(例如，IIa)、立体异构体、互变异构体、水合物和/或溶剂化物，并且其中所述肽模拟物的氢原子中的一个或多个氢原子任选地被氘原子或氟原子取代。

77.根据权利要求71至76中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物的施用延缓所述受试者的一只或两只眼睛中的椭圆体区完整性的恶化的发作。

78.根据权利要求71至77中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。

79.根据权利要求71至78中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是皮下或玻璃体内施用的。

80.根据权利要求71至78中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是局部、眼内或眼部施用的。

81.根据权利要求71至78中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物是口服、鼻内、全身、静脉内、腹膜内、皮内、鞘内、脑室内、通过离子电渗、经粘膜或肌肉内施用的。

82.根据权利要求71至81中任一项所述的方法，其中每天施用所述肽模拟物，持续2周或更长时间、12周或更长时间、24周或更长时间、52周或更长时间或2年或更长时间。

83.根据权利要求71至83中任一项所述的方法，其中所述受试者患有玻璃疣。

84.根据权利要求84所述的方法，其中所述受试者已被诊断为患有地理性萎缩(GA)。

85.根据权利要求71至83中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物的施用延缓被诊断为患有年龄相关性黄斑变性的哺乳动物受试者的地理性萎缩的发作。

86.根据权利要求71至83中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物的施用抑制被诊断为患有年龄相关性黄斑变性的哺乳动物受试者的地理性萎缩的发作。

87.根据权利要求71至83中任一项所述的方法，其中所述肽模拟物的施用预防被诊断为患有年龄相关性黄斑变性的哺乳动物受试者的地理性萎缩的发展。

88.根据权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述受试者患有玻璃疣。