JP2022542882A - 神経変性疾患の治療におけるペプチド模倣化合物（ｒ）－２－アミノ－ｎ－（（ｓ）－ｌ－（（（ｓ）－５－アミノ－ｌ－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－ｉ－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド - Google Patents

神経変性疾患の治療におけるペプチド模倣化合物（ｒ）－２－アミノ－ｎ－（（ｓ）－ｌ－（（（ｓ）－５－アミノ－ｌ－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－ｉ－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド Download PDF

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Abstract

本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防を必要とする対象において、それを行うための新規の方法、ＡＬＳに関連する神経学的症状の発症の遅延、ＡＬＳに罹患している対象における生存率の増加、およびＡＬＳに関連する筋力の低下の減弱を必要とする対象において、それを行うための方法を提供する。本開示はまた、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防するための方法を提供する。本方法は、有効量の（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物を対象に投与することを含む。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月２４日に出願された米国特許出願第６２／８７８，２７２号および２０２０年６月３０日に出願された米国特許出願第６３／０４６，２９２号の優先権の利益を主張するものであり、これらの内容はその全体が本明細書に組み込まれる。
本技術は概して、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を改善または治療するための組成物および方法に関する。本技術はまた、概して、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症を含む、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症などの他の神経変性状態を改善または治療するための組成物および方法に関する。追加的に、本技術は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症に罹患しているか、またはそのリスクがある対象に、有効量の、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物を投与することに関する。
以下の説明は、読者の理解を助けるために提供される。提供される情報または引用される参考文献のいずれも、本明細書で開示される組成物および方法に対する先行技術であることは認められない。
神経変性疾患および障害は、バランス、運動、会話、呼吸および／または心臓機能などの身体の活動に影響を及ぼす。神経変性疾患および障害は、概して、神経細胞の進行性の変性および／または死をもたらす不治で衰弱させる状態である。神経変性疾患および障害のいくつかの例としては以下が挙げられる。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、および多系統萎縮症（ＭＳＡ）。いくつかの神経変性疾患は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症として特徴付けることができる。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、脳および脊髄における運動ニューロンの死をもたらす進行性神経変性障害である。この障害は、概して中年期に発症し、典型的には、診断から３～５年後に冷酷に麻痺および死亡をもたらす。ＡＬＳの最大１０％は家族性であり、通常は常染色体優性である。いくつかの原因遺伝子が知られており、これらのうち、変異体スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）および変異体Ｃ９ｏｒｆ７２（すなわち、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子におけるＧ４Ｃ２ヘキサヌクレオチド反復）が最も頻繁に見出される。ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）の改変をもたらすＴＡＲＤＢＰ遺伝子の変異もまた、家族性ＡＬＳを引き起こすことが知られている（Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００８），３１９（５８７０）：１６６８－１６７２を参照）。ＡＬＳに対する有効な治療法はない。したがって、当技術分野において、ＡＬＳについての治療選択肢を開発する必要性が存在する。
一態様において、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の治療または予防を必要とする対象において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を治療または予防するための方法を提供し、対象に、治療有効量の、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのペプチド模倣物を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、対象は、ＡＬＳまたはＦＴＬＤを有すると診断されている。いくつかの実施形態において、ＡＬＳは、家族性である。いくつかの実施形態において、家族性ＡＬＳは、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子における変異、またはＴＡＲＤＢＰ遺伝子における変異によって引き起こされ、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ－４３）の改変をもたらす。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、２週間以上、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上、毎日投与される。
いくつかの実施形態において、治療または予防は、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、および脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加のうちの１つ以上を含むＡＬＳまたはＦＴＬＤの１つ以上の徴候または症状の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における神経突起長の改善（例えば、増加）を示すことを含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における寿命を延長することを含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、中枢神経系（ＣＮＳ）における軸索損傷からの保護を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における神経学的症状の発症の進行を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内に投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象に追加の治療を、別々に、連続して、または同時に施すことをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療は、治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、治療剤は、エラミプレチド（ＳＳ－３１またはベンダビアとしても知られる）である。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせは、ＡＬＳまたはＦＴＬＤの予防または治療における相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物の薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される。
一態様において、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の治療または予防を必要とする対象において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を治療または予防するための薬剤の調製における組成物の使用を提供し、組成物は、治療有効量の、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのペプチド模倣物を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、ＡＬＳまたはＦＴＬＤを有すると診断されている。いくつかの実施形態において、ＡＬＳは、家族性である。いくつかの実施形態において、家族性ＡＬＳは、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子における変異、またはＴＡＲＤＢＰ遺伝子における変異によって引き起こされ、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ－４３）の改変をもたらす。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、２週間以上、毎日投与されることが企図される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上、毎日投与されることが企図される。
いくつかの実施形態において、治療または予防は、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、および脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加のうちの１つ以上のうちの１つ以上を含むＡＬＳまたはＦＴＬＤの１つ以上の徴候または症状の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における神経突起長の改善（例えば、増加）を示すことを含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における寿命を延長することを含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、中枢神経系（ＣＮＳ）における軸索損傷からの保護を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における神経学的症状の発症の進行を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、追加の治療と別々に、連続して、または同時に使用されることが企図される。いくつかの実施形態において、追加の治療は、治療剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、治療剤は、エラミプレチド（ＳＳ－３１またはベンダビアとしても知られる）である。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物および追加の治療の組み合わせは、ＡＬＳまたはＦＴＬＤの予防または治療における相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される。
一態様において、本開示は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）の治療または予防を必要とする対象において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を治療または予防する際の使用のための、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのペプチド模倣物を提供する。
いくつかの実施形態において、対象は、ＡＬＳまたはＦＴＬＤを有すると診断されている。いくつかの実施形態において、ＡＬＳは、家族性である。いくつかの実施形態において、家族性ＡＬＳは、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子における変異、またはＴＡＲＤＢＰ遺伝子における変異によって引き起こされ、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ－４３）の改変をもたらす。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、２週間以上、毎日投与されることが企図される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上、毎日投与されることが企図される。
いくつかの実施形態において、治療または予防は、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、および脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加のうちの１つ以上を含むＡＬＳまたはＦＴＬＤの１つ以上の徴候または症状の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における神経突起長の改善（例えば、増加）を示すことを含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における寿命を延長することを含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、中枢神経系（ＣＮＳ）における軸索損傷からの保護を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、ペプチド模倣物で治療されていない対象と比較して、治療された対象における神経学的症状の発症の進行を遅延させることを含む。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、追加の治療と別々に、連続して、または同時に使用されることが企図される。いくつかの実施形態において、追加の治療は、治療剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、治療剤は、エラミプレチド（ＳＳ－３１またはベンダビアとしても知られる）である。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物および追加の治療の組み合わせは、ＡＬＳまたはＦＴＬＤの予防または治療における相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される。
一態様において、本開示は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象においてαシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防するための方法を提供し、対象に、治療有効量の、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのペプチド模倣物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている。
いくつかの実施形態において、αシヌクレイン病は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症であり、ＴＤＰ－４３タンパク質症は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）である。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、２週間以上、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上、毎日投与される。
いくつかの実施形態において、αシヌクレイン病の治療または予防は、未治療の対照と比較して、対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を減弱させることを含む。いくつかの実施形態において、ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防は、未治療の対照と比較して、対象における神経突起長の増加を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、経口投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、皮下投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内に投与される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象に追加の治療を、別々に、連続して、または同時に施すことをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療は、治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、αシヌクレイン病の治療のためのレボドパを含み、治療剤は、ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療のための選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせは、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または処置における相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される。
一態様において、本開示は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象においてαシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防するための薬剤の調製における組成物の使用を提供し、組成物は、治療有効量の、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのペプチド模倣物を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、αシヌクレイン病は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症であり、ＴＤＰ－４３タンパク質症は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）である。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、２週間以上、毎日投与されることが企図される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上、毎日投与されることが企図される。
いくつかの実施形態において、αシヌクレイン病の治療または予防は、未治療の対照と比較して、対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を減弱させることを含む。いくつかの実施形態において、ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防は、未治療の対照と比較して、対象における神経突起長の増加を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、使用は、対象に追加の治療を、別々に、連続して、または同時に施すことをさらに含む。いくつかの実施形態において、追加の治療は、治療剤の投与を含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、αシヌクレイン病の治療のためのレボドパを含み、治療剤は、ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療のための選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬を含む。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせは、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または処置における相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される。
一態様において、本開示は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象においてαシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防する際の使用のための、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのペプチド模倣物を提供する。
いくつかの実施形態において、対象は、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている。いくつかの実施形態において、αシヌクレイン病は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症であり、ＴＤＰ－４３タンパク質症は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）である。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、２週間以上、毎日投与されることが企図される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上、毎日投与されることが企図される。
いくつかの実施形態において、αシヌクレイン病の治療または予防は、未治療の対照と比較して、対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を減弱させることを含む。いくつかの実施形態において、ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防は、未治療の対照と比較して、対象における神経突起長の増加を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物対象は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、経口投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、皮下投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される。
いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、追加の治療と別々に、連続して、または同時に使用されることが企図される。いくつかの実施形態において、追加の治療は、治療剤の使用を含む。いくつかの実施形態において、治療剤は、αシヌクレイン病の治療のためのレボドパを含み、治療剤は、ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療のための選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせは、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または処置における相乗効果を有する。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される。
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物の全身投与は、雄のＳＯＤ１Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスにおいて、神経学的疾患の症状の発症を遅延し、寿命を延ばす。図１Ａおよび１Ｂは、ビヒクルで処置された対照に対して、０．５ｍｇ／ｋｇまたは５．０ｍｇ／ｋｇの用量で（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）で処置した雄および雌のＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスにおける神経学的症状の発症の進行を示す図である。図１Ｃおよび１Ｄは、ビヒクルで処置された対照に対して、０．５ｍｇ／ｋｇまたは５．０ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）で処置した雄および雌のＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスの寿命を示すカプランマイヤー生存曲線である。＊（Ｉａ）５．０ｍｇ／ｋｇで、ｐ＜０．０５。 （Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）の全身投与は、雄のＳＯＤ１Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスにおいて、握力の喪失を減弱させる。図２Ａおよび２Ｂは、ビヒクルで処置された対照に対して、０．５ｍｇ／ｋｇまたは５．０ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（式Ｉ）を受けた各動物について、ベースライン（８週目）で、および寿命末期を通して決定された握力を示す図である。 （Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）の全身投与は、雄のＳＯＤ１Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスの血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の蓄積を減少させる。図３Ａおよび３Ｂは、雄および雌のＳＯＤ１Ｇ９３Ａマウスにおける（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドまたはビヒクル対照の投与の１０週間後のＮｆＬの血漿レベルを示す図である。 雄のＳＯＤ１Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスにおける血漿ニューロフィラメントレベルと動物生存率との間の相関を示す図である。描かれるのは、人道的寿命末期でのそれらの年齢の関数としてプロットされたこの研究におけるすべての雄マウスについての血漿ＮｆＬレベルである。 ３６時間にわたる、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの脳内の薬物の蓄積を比較したグラフであり、ラットに（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）またはエラミプレチドを皮下注射し、両方とも時点ごとに、５ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝４で投与した。 未処置群および偽群と比較して、５ｍｇ／ｋｇで（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）で処置したＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットから調製した脳ホモジネートにおけるミトコンドリア呼吸の呼吸制御比を比較したグラフである。＊＊ｐ＜０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡ。 未処置群およびＡ５３Ｔ変異体アルファ－シヌクレインバイアル粒子が動物に注射されていない群と比較して、Ａ５３Ｔ変異体アルファ－シヌクレインウイルス粒子を注射し、次いで、０．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇのいずれかの（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド・３ＨＣｌ（Ｉａ）で処置したＣ５７ＢＬ／６マウスの免疫染色ドーパミン作動性ニューロンの画像である。Ａ＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、薬物なし；Ｂ１＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、化合物Ｉａ ０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｂ２＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、化合物Ｉａ ５．０ｍｇ／ｋｇ；Ｃ１＝ウイルスなし、化合物Ｉａ ０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ２＝ウイルスなし、化合物Ｉａ ５．０ｍｇ／ｋｇ。 図６Ａで参照される実験から得られたデータを棒グラフで表したものである。Ａ＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、薬物なし；Ｂ１＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、化合物Ｉａ ０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｂ２＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、化合物Ｉａ ５．０ｍｇ／ｋｇ；Ｃ１＝ウイルスなし、化合物Ｉａ ０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ２＝ウイルスなし、化合物Ｉａ ５．０ｍｇ／ｋｇ。＊＊ｐ＜０．０１対群Ａ、＊＊＊ｐ＜０．００１対群Ａ、OOｐ＜０．００１対群Ｃ１およびＣ２。 図６Ａおよび６Ｂに表される動物群の各々についてのＡ５３Ｔ変異体アルファ－シヌクレインウイルス粒子を注射した後のＣ５７ＢＬ／６マウスの血漿ニューロフィラメント分析についてのデータの棒グラフである。Ａ＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、薬物なし；Ｂ１＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、化合物Ｉａ ０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｂ２＝Ａ５３Ｔ ＡＡＶ、化合物Ｉａ ５．０ｍｇ／ｋｇ；Ｃ１＝ウイルスなし、化合物Ｉａ ０．５ｍｇ／ｋｇ；Ｃ２＝ウイルスなし、化合物Ｉａ ５．０ｍｇ／ｋｇ。 ｐｒｐ－ＴＤＰ－４３A315T－ＵｅＧＦＰマウスモデルに由来する皮質脊髄運動ニューロンに対する様々な濃度での化合物Ｉａの効果の研究についての、細胞当たりの平均神経突起長についてのデータの棒グラフである。＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１対ビヒクル。
本技術のある特定の態様、様式、実施形態、変形および特徴は、本技術の実質的な理解を提供するために、様々なレベルの詳細で以下に記載されることが理解されるべきである。本明細書において使用される特定の用語の定義を以下に提供する。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、概して、本技術が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本技術の実践においては、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、免疫学、微生物学、および組換えＤＮＡにおける多くの従来の技法が使用される。これらの技法は周知であり、例えば、以下において説明されている。それぞれ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｓ．Ｉ－ＩＩＩ，Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｅｄ．（１９９７）、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８９）、ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｖｏｌｓ．Ｉ ａｎｄ ＩＩ，Ｇｌｏｖｅｒ，Ｅｄ．（１９８５）、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇａｉｔ，Ｅｄ．（１９８４）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ，Ｈａｍｅｓ＆Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｅｄｓ．（１９８５）、Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ，Ｈａｍｅｓ＆Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｅｄｓ．（１９８４）、Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ，Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｅｄ．（１９８６）、Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８６）、Ｐｅｒｂａｌ，Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８４）、Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ，Ｍｉｌｌｅｒ＆Ｃａｌｏｓ，Ｅｄｓ．（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎ Ｙ，１９８７）、およびＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，Ｖｏｌｓ．１５４ ａｎｄ １５５，Ｗｕ＆Ｇｒｏｓｓｍａｎ，ａｎｄ Ｗｕ，Ｅｄｓ。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容が他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「細胞（ａ ｃｅｌｌ）」への言及は、２つ以上の細胞の組み合わせなどを含む。
本明細書で使用される場合、対象への薬剤、薬物、治療剤、ペプチドまたはペプチド模倣物の「投与」は、対象に、その企図された機能を実施するための化合物を導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口投与などの任意の適切な経路によって実施され得る。投与は、皮下に実施され得る。投与は、静脈内に実施され得る。投与は、眼内に実施され得る。投与は、全身的に実施され得る。代替的に、投与は、局所的、鼻腔内、腹腔内、皮内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内に実施され得る。投与は、自己投与および別の者による投与を含む。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および非天然アミノ酸の両方を含む。「アミノ酸」という用語は、別段の指示がない限り、単離されたアミノ酸分子（すなわち、アミノ結合水素およびカルボニル炭素結合ヒドロキシルの両方を含む分子）およびアミノ酸の残基（すなわち、アミノ結合水素またはカルボニル炭素結合ヒドロキシルのいずれか１つまたは両方が除去される分子）の両方を含む。アミノ基は、アルファアミノ基、ベータアミノ基などであり得る。例えば、「アミノ酸アラニン」という用語は、単離されたアラニンＨ－Ａｌａ－ＯＨ、またはアラニン残基Ｈ－Ａｌａ－、－Ａｌａ－ＯＨ、または－Ａｌａ－のうちのいずれか１つを指すことができる。別段の指示がない限り、本明細書に記載される化合物中に見出されるすべてのアミノ酸は、ＤまたはＬ配置のいずれかであり得る。Ｄ配置にあるアミノ酸は、「Ｄ」がアミノ酸の略語の前になるように書かれ得る。例えば、「Ｄ－Ａｒｇ」は、Ｄ配置のアルギニンを表す。「アミノ酸」という用語は、薬学的に許容される塩を含む、その塩を含む。任意のアミノ酸は、保護され得るか、または非保護であり得る。保護基は、アミノ基（例えば、アルファアミノ基）、骨格カルボキシル基、または側鎖の任意の官能基に結合することができる。例として、アルファアミノ基上のベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）によって保護されたフェニルアラニンは、Ｚ－Ｐｈｅ－ＯＨとして表されるであろう。
Ｎ末端アミノ酸を除いて、本開示におけるアミノ酸（例えば、Ｐｈｅ）のすべての略語は、－ＮＨ－Ｃ（Ｒ）（Ｒ’）－ＣＯ－の構造を表し、式中、ＲおよびＲ’各々は、独立して、水素またはアミノ酸の側鎖（例えば、ＰｈｅについてはＲ＝ベンジルおよびＲ’＝Ｈ）である。したがって、フェニルアラニンはＨ－Ｐｈｅ－ＯＨである。これらのアミノ酸、またはペプチド（例えば、Ｌｙｓ－Ｖａｌ－Ｌｅｕ－ＯＨ）についての「ＯＨ」という表記は、Ｃ末端が遊離酸であることを示す。例えば、Ｐｈｅ－Ｄ－Ａｒｇ－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－ＮＨ2における「ＮＨ2」という表記は、保護されたペプチド断片のＣ末端がアミド化されていることを示す。さらに、特定のＲおよびＲ’は、別個に、または環構造として組み合わせて、液相または固相合成中に保護を必要とする官能基を含み得る。
アミノ酸が異性体の形態を有する場合、特に明示的にＤ体として、例えば、Ｄ－Ａｒｇと示されない限り、表されるのはアミノ酸のＬ体である。特に、多くのアミノ酸残基は、Ｄ体およびＬ体の両方で市販されている。例えば、Ｄ－Ａｒｇは、市販のＤ－アミノ酸である。
アミノ酸残基の略語と併せて使用される大文字「Ｄ」は、アミノ酸残基のＤ体を指す。
「ＤＭＴ」という用語は、２，６－ジ（メチル）チロシン（例えば、２，６－ジメチル－Ｌ－チロシン、ＣＡＳ１２３７１５－０２－６）を指す。
本明細書で使用される場合、「の発症を遅延させること」という語句は、統計的試料において、未処置の対照試料に対して、処置された試料において、障害、症状、状態または兆候の１つ以上の症状を延期、妨害、または引き起こして、正常よりも遅く発生させることを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、所望の治療および／または予防効果を達成するのに十分な量、例えば、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の１つ以上の症状の部分的または完全な改善をもたらす量を指す。治療的または予防的用途の文脈において、いくつかの実施形態において、対象に投与される組成物の量は、疾患の種類、程度、および重症度、ならびに一般的な健康、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの個体の特徴に依存する。当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な投薬量を決定することができるであろう。組成物はまた、１つ以上の追加の治療用化合物と組み合わせて投与することもできる。本明細書に記載の方法において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベラート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）などの（Ｉａ）、モノ酢酸塩（すなわち、１つの酢酸部分を含む塩）、ビス酢酸塩（すなわち、２つの酢酸部分を含む塩）、トリ酢酸塩（すなわち、３つの酢酸部分を含む塩）、モノトリフルオロ酢酸塩（すなわち、１つのトリフルオロ酢酸部分を含む塩）、ビストリフルオロ酢酸塩（すなわち、２つのトリフルオロ酢酸部分を含む塩）、トリトリフルオロ酢酸塩（すなわち、３つのトリフルオロ酢酸部分を含む塩）、モノ塩酸塩（すなわち、ＨＣｌの含有物から生じる、または生じるとみなされる１つの塩化アニオンを含む塩、「モノＨＣｌ塩」）、ビス塩酸塩（すなわち、２つのＨＣｌの含有物から生じる、または生じるとみなされる２つの塩化物アニオンを含む塩、「ビスＨＣｌ塩」）、トリ塩酸塩（すなわち、３つのＨＣｌの含有物から生じる、または生じるとみなされる３つの塩化物アニオンを含む塩、「トリＨＣｌ塩」）、モノトシル酸塩（すなわち、１つのトシル酸部分を含む塩）、ビストシル酸塩（すなわち、２つのトシル酸部分を含む塩）、またはトリトシル酸塩（すなわち、３つのトシル酸部分を含む塩）など、などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加、およびニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積を含むがこれらに限定されない、ＡＬＳまたはＦＴＬＤの１つ以上の徴候、症状、または危険因子を有する対象に投与され得る。
本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、水と会合した化合物を指す。化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して確定された比率であってもよい（またはそうでなくてもよい）。
本明細書で使用される場合、「ペプチド模倣物」という用語は、２つ以上のアミノ酸を含むが、非ペプチド様改変も含む小さなペプチド様ポリマーを指す。ペプチド模倣は、既存のペプチドの改変によって、またはペプチド機能を模倣する類似の分子を設計することによって生じ得る。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」および「担体」という用語は、化合物とともに投与されるか、または投与のために製剤化される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、水、生理食塩水、および油などの液体、ならびにアカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などの固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、および着色剤を使用してもよい。適切な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｂｙ Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、障害または状態の「予防」または「予防すること」は、統計的試料において、未処置対照試料に対して、処置試料における障害または状態の発生を低減させるか、または未処置対照試料に対して、障害または状態の１つ以上の症状の発症を遅延させる化合物を指す。本明細書で使用される場合、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の症状の開始を予防または遅延させることを含む。本明細書で使用される場合、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防はまた、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の１つ以上の徴候または症状の再発を予防することを含む。
本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用される。
治療的使用または投与の文脈において、「別々の」または「別々に」という用語は、異なる経路、製剤、および／または医薬組成物による少なくとも２つの活性成分の投与を指す。
「同時」治療的使用という用語は、少なくとも２つの活性成分を同時にまたは実質的に同じ時間で投与することを指す。いくつかの実施形態において、同時投与は、少なくとも２つの活性成分を含む単一の組成物または製剤の投与、少なくとも２つの別々の活性成分の同じ経路による同時投与、および少なくとも２つの別々の活性成分の異なる経路による同時投与を含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「連続的」治療使用という用語は、異なる時間での少なくとも２つの活性成分の投与を指し、投与経路は同一であるか、または異なる。より具体的には、連続的使用は、他（複数可）の投与が開始される前の活性成分のうちの１つの投与全体を指す。したがって、活性成分のうちの１つを、他の活性成分（複数可）を投与の数分、数時間、または数日前にわたって投与することが可能である。この場合、同時治療はない。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、生きている動物を指す。様々な実施形態において、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、ミニブタ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長動物を含むが、これらに限定されない非ヒト哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と会合した化合物（例えば、ペプチドまたはペプチド模倣物）の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、酢酸エチル、アセトン、ヘキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、水素原子および電子の転位が変化する化合物を指す。したがって、２つの構造は、π電子および原子（通常はＨ）の移動を介して平衡状態であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれかでの処置によって急速に相互変換されるため、互変異性体である。互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物活性の達成に関連し得る。
本明細書で使用される場合、「相乗的治療効果」は、少なくとも２つの薬剤の組み合わせによって生成され、そうでなければ、薬剤の個々の投与からの結果を上回る、相加的よりも大きい治療効果を指す。例えば、より低用量の１つ以上の薬剤を、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療において使用することができ、治療効果の増加および副作用の減少をもたらす。
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」または「緩和」は、治療的処置を指し、目的は、標的化された病理学的状態または障害の進行または進展を低減、緩和または遅延させること、および／または逆転させることである。本明細書に記載の方法に従って、治療量の、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、または、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、もしくはトリトシル酸塩などのその薬学的に許容される塩（例えば、（Ｉａ））などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を受けた後に、対象が、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の１つ以上の徴候および症状の観察可能および／もしくは測定可能な低減またはそれらの非存在を示した場合、対象は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症について成功裏に「治療」されている。例えば、ＡＬＳにおいて、そのような徴候および症状には、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加、およびニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、治療は、本明細書に記載の神経学的採点によって評価されるＡＬＳの神経学的症状の発症の遅延を指す。
本明細書に記載の医学的状態の治療または予防の様々な様式は、「実質的な」を意味することが企図されており、これには、全体的であるが全体的に満たない治療または予防が含まれ、いくつかの生物学的または医学的に関連する結果が達成されることも理解されたい。
本明細書で使用される場合、「（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド」、「（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）」、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル］カルバモイル｝－２－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）エチル］－５－カルバムイミドアミドペンタンアミド、「化合物７ａ」、および「７ａ」という用語は、同じミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を指し、本明細書で交換可能に使用され、以下の式（Ｉ）の化合物を指す。
Figure 2022542882000002
「（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド」、（２Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（１Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル］カルバモイル｝－２－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）エチル］－５－カルバムイミドアミドペンタンアミド、「（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）」、「化合物７ａ」、および「７ａ（以下に示すように）」という用語は、以下の式Ｉａのトリ（またはトリス）ＨＣｌ塩などの薬学的に許容される塩形態を含むことを企図する。
Figure 2022542882000003
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリッグ病としても知られる）は、虚弱、筋消耗、攣縮、および反射の増加によって特徴付けられる進行性神経筋状態である。現在、約３００００人のアメリカ人がこの疾患に罹患している。年間発症率は１００，０００人当たり１～２例である。この疾患は中年期に最も一般的に診断され、女性よりも男性に多く影響を及ぼす。ＡＬＳは、前角細胞ならびに上部および下部運動ニューロンの成人発症、特発性、進行性の変性によって特徴付けられ、進行性の筋力低下、消耗、および攣縮をもたらす。前角細胞の萎縮および線維性星細胞による大運動ニューロンの置き換え（グリオーシス）は、影響を受ける脊髄の前方および側方の柱が硬くなることを引き起こし、したがって、「側索硬化症」という用語が使われる。ＡＬＳの典型的な徴候および症状には、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、および早死が含まれる。
ＡＬＳの最大１０％は家族性であり、通常は常染色体優性である。いくつかの原因遺伝子が知られており、これらのうち、変異体スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）および変異体Ｃ９ｏｒｆ７２（すなわち、Ｃ９ｏｒｆ７２遺伝子におけるＧ4Ｃ2ヘキサヌクレオチド反復）が家族性ＡＬＳ（ｆＡＬＳ）および散発性ＡＬＳ（ｓＡＬＳ）の中で最も頻繁に見出される。他のいくつかの遺伝子は、古典的なＡＬＳの原因であることが知られているが、これらは変異体ＳＯＤ１よりも症例の割合が低い。これらの遺伝子は、変異体ＦＵＳ（肉腫で融合）、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）の改変をもたらす変異体ＴＡＲＤＢＰ遺伝子、およびオプチニューリンを含む。
臨床所見は、損傷を受ける神経系の領域および病理学的変化の進行に応じて変化する。ＡＬＳの古典的な所見は、神経学的徴候、特に痙攣および反射亢進とともに、潜行性、進行性で、非対称性の筋力低下および萎縮である。通常、筋力低下に起因する器用さや歩行の問題を示す。話すことまたは飲み込むことが困難であることは、疾患の延髄型の初期症状である。数ヶ月または数年の期間にわたって、ＡＬＳを有する患者は、上部および下部運動ニューロンの両方における機能喪失によって引き起こされる重度の進行性筋力低下およびその他の症状を発症する。括約筋の制御、感覚機能、知的能力、皮膚の完全性が維持される。患者は完全に障害を持つようになり、多くの場合、換気補助および胃瘻造設を必要とする。死亡は通常、診断から５年以内に発生し、呼吸不全または悪液質に起因する。ＡＬＳの診断は、身体のいくつかの領域に影響を及ぼす進行性虚弱、萎縮、痙攣、および反射亢進の特徴的な徴候に基づいて、臨床的である。初期の鑑別診断は、筋骨格、神経学的、または全身的な状態を含み得る。疾患の病因は不明である。現在の管理には、症状および合併症の積極的で個別化された緩和が含まれる。ＡＬＳについての治療法はない。
現在、ＡＬＳ治療として表示されている薬剤は、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））およびエダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））のみである。少なくとも１つの他の薬物（メカセルミン）が、米国食品医薬品局によって検討されている。バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））などの抗痙攣薬、アアミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））を含む様々な症状治療が有用であり得る。
ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）
ＡＬＳの特徴を反映するバイオマーカーは、疾患の診断アルゴリズムを助けるだけでなく、患者の均質な下位群を定義する上で価値がある可能性がある。これらはまた、疾患の進行および治療応答を追跡するのに役立ち得る。ニューロフィラメント（ＮＦ）は、種々の神経学的状態において広範囲に研究されており、急性および慢性神経傷害のマーカーとして有用であると考えられている（Ｂａｃｉｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ９１：５６－６６（２０１６））。ニューロフィラメントは、異なるサブユニット、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）、ニューロフィラメント中鎖（ＮｆＭ）、およびニューロフィラメント重鎖（ＮｆＨ）のヘテロポリマーで構成される、ニューロン中の１０ｎｍの中間フィラメントである（Ｌｅｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：１８７－２１７（１９９６））。ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）は、神経細胞に特有であり、脳脊髄液（ＣＳＦ）に流出し、末梢血中に低濃度で検出可能である。ＣＳＦ、血清、および血漿ＮｆＬレベルは、高い感度および特異度でＡＬＳを有する患者を健常な対照から区別し、ＡＬＳを有する患者における疾患進行または生存と相関することが示されている（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１５ Ｊｕｎ ２；８４（２２）：２２４７－５７）。ＡＬＳのＳＯＤ１マウスモデルにおいて、運動ニューロンの変性は、血液ＮＦレベルの漸進的上昇を伴うことが示されており、これらのレベルは、治療応答を捕捉することができることが示されている（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７：ｅ４０９９８（２０１２）、Ｂｏｙｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１１１：１１８２－１１９１（２００９））。
αシヌクレイン病
シヌクレイン病またはαシヌクレイン病は、ニューロン、神経線維、またはグリア細胞におけるαシヌクレインタンパク質の凝集体の異常な蓄積によって特徴付けられる神経変性疾患である。これらの状態はまた、黒質ドーパミン作動性ニューロンの喪失と関連している。これらの疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、および多系統萎縮を含む。αシヌクレイン病の神経病理学的診断は、組織内の変化したαシヌクレインの検出および脳内のこの変化の神経解剖学的分布の登録に基づいている。
ＴＤＰ－４３タンパク質症
ＴＡＲ－ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）タンパク質症には、ＡＬＳおよび前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）が含まれる。ＦＴＬＤは、神経変性障害の臨床的、遺伝的、および神経病理学的に不均一な群を指し、アルツハイマー病（ＡＤ）およびレビー小体型認知症に次いで３番目に一般的な認知症の形態である。現在の研究基準では、ＦＴＬＤを、次の３つの臨床症候群、前頭側頭型認知症、原発性進行性非流暢性失語症、および意味性認知症に分けている。最も一般的な臨床形態である前頭側頭型認知症は、主に性格および行動の変化として現れるが、原発性進行性非流暢性失語症および意味性認知症は主に言語機能障害として現れる。加えて、患者はパーキンソニズムおよび運動ニューロン疾患などの運動異常を発症する可能性がある。
前頭側頭葉変性という用語は、神経病理学的検査によってこれらの患者で見られる顕著な前頭側頭葉萎縮を反映している。ほとんどのＦＴＬＤ脳における特徴的な特徴は、ニューロンおよびグリア細胞における異常なタンパク質含有物の形成である。ＴＡＲ－ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ－４３）が、ＦＴＬＤにおける疾患タンパク質として同定されている。変異体ＴＤＰ－４３は、神経突起が伸び出るのを阻害することが見出されており、野生型（ＷＴ）および変異体ＴＤＰ４３の過剰発現は、運動ニューロンにおいて毒性を引き起こす。
ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物
いくつかの実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を提供する。
Figure 2022542882000004
 （ＩＩ）
式中、
ＡＡ1は、
Figure 2022542882000005
 から選択され、
ＡＡ2は、
Figure 2022542882000006
 から選択され、
Ｒ1は、
Figure 2022542882000007
 から選択され、
Ｒ2aは、
Figure 2022542882000008
 から選択され、
Ｒ2bは、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈおよび（Ｃ1－Ｃ6）アルキルから選択され、
Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、もしくはシクロブチルであり、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合するＮ原子とともに、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ7は、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、
Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、（Ｃ1－Ｃ6）アルキル、シクロアルキル、およびアリールから選択され、またはＲ8およびＲ9は、それらが結合するＮ原子とともに、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｘは、
Figure 2022542882000009
 から選択され、
※は、Ｒ1へのＸの結合点を表す。
いくつかの実施形態において、ＡＡ1は、
Figure 2022542882000010
 である。いくつかの実施形態において、ＡＡ1は、
Figure 2022542882000011
 である。いくつかの実施形態において、ＡＡ1は、
Figure 2022542882000012
 である。いくつかの実施形態において、ＡＡ1は、
Figure 2022542882000013
 である。いくつかの実施形態において、ＡＡ1は、
Figure 2022542882000014
 である。
いくつかの実施形態において、ＡＡ2は、
Figure 2022542882000015
 である。いくつかの実施形態において、ＡＡ2は、
Figure 2022542882000016
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000017
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000018
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000019
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000020
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000021
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000022
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000023
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000024
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は、
Figure 2022542882000025
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000026
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000027
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000028
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000029
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000030
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000031
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000032
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ2aは、
Figure 2022542882000033
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ2bは、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ2bは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、（Ｃ1－Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ4は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は、（Ｃ1－Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ3およびＲ4は、同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、異なる。
いくつかの実施形態において、Ｒ5は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ6は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、異なる。
いくつかの実施形態において、Ｒ5およびＲ6は、それらが結合するＮ原子とともに、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、４～６員環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、（Ｃ1－Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ7は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ8は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ8は、（Ｃ1－Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ8は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ8は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ8は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ8は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ8は、アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ8は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ9は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、（Ｃ1－Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ9は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ9は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ8およびＲ9は、同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ8およびＲ9は、異なる。
いくつかの実施形態において、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合するＮ原子とともに、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、４～６員環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022542882000034
 である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022542882000035
 である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022542882000036
 である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022542882000037
 である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022542882000038
 である。いくつかの実施形態において、Ｘは、
Figure 2022542882000039
 である。
いくつかの実施形態において、ｎは、１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、３である。
本明細書で開示されるペプチド模倣物のキラル中心は、以下でより詳細に考察されるように、ＲまたはＳ配置のいずれかにあってもよい。
キラル／立体化学の考慮事項
本明細書に記載のペプチド模倣物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離し得るか、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。追加的に、ペプチド模倣物は、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体として、代替的に様々な異性体の混合物として本明細書に記載される化合物を包含する。
Ｒ（アミノ酸の場合はＤ）またはＳ（アミノ酸の場合はＬ）
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマーペプチド模倣物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」体は、化合物の「Ｒ」体を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」体のエナンチオマー過剰である。アミノ酸（「Ｄ」および「Ｌ」エナンチオマーに関してより一般的に記載される）に関して、「Ｄ」アミノ酸については、配置が「Ｒ」であり、「Ｌ」アミノ酸については、配置が「Ｓ」であることを理解される必要がある。いくつかの実施形態において、「実質的に含まない」とは以下を指す。（ｉ）２％未満の「Ｓ」体を含む「Ｒ」体化合物のアリコート、または（ｉｉ）２％未満の「Ｒ」体を含む「Ｓ」体化合物のアリコート。「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」という用語は、化合物が、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態において、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書で提供される組成物において、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性成分または不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋な「Ｒ」体化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋な「Ｒ」体化合物を含むことができる。ある特定の実施形態において、そのような組成物中のエナンチオマー的に純粋な「Ｒ」体化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％の「Ｒ」体化合物、および最大約５重量％の「Ｓ」体化合物を含むことができる。例えば、エナンチオマー的に純粋な「Ｓ」体化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋な「Ｓ」体化合物を含むことができる。ある特定の実施形態において、そのような組成物中のエナンチオマー的に純粋な「Ｓ」体化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％の「Ｓ」体化合物、および最大約５重量％の「Ｒ」体化合物を含むことができる。ある特定の実施形態において、活性成分は、ほとんど、または全く賦形剤または担体を含まず製剤化され得る。
本明細書に記載のペプチド化合物を定義するために使用される命名法は、典型的には、Ｎ末端のアミノ基が左側に現れ、Ｃ末端のカルボキシル基が右側に現れる当技術分野において使用されるものであるが、ただし、本明細書で開示されるペプチド模倣物は、Ｃ末端にカルボン酸部分またはアミド部分を含まないことを提供する。
アミノ酸残基の略語と併せて使用される大文字「Ｄ」は、アミノ酸残基のＤ体を指す。例えば、Ｄ－Ａｒｇは、市販のＤ－アミノ酸である。
本明細書で開示されるペプチド模倣物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。溶媒和形態は、例えば、合成後のペプチド模倣物から溶媒をすべて除去することが困難または不可能であるために存在する可能性がある。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と相当であり、本出願の範囲内に包含される。本出願の特定のペプチド模倣物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。本出願のある特定のペプチド模倣物は、様々な互変異性形態で存在し得る。本出願のある特定のペプチド模倣物は、様々な塩形態で存在し得る。概して、すべての物理的形態は、本出願によって企図される使用について相当であり、本出願の範囲内であることが企図される。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩などなどの本明細書で開示されるミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象において、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防する際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば、（Ｉａ））である。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている。
他の実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ）、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩）などなどの本明細書で開示されるミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、ＡＬＳを有する対象において、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加、およびニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積を改善する際に使用するためのものである。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。いくつかの実施形態において、対象は、ＡＬＳを有すると診断されている。
本技術のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物のいくつかの実施形態において、治療または予防は、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加およびＮｆＬの血漿蓄積のうちの１つ以上を含むＡＬＳの１つ以上の徴候または症状の治療または予防を含む。いくつかの実施形態において、治療または予防は、本明細書に記載の神経学的採点によって評価されるＡＬＳの神経学的症状の発症の遅延を指す。
本技術のペプチド模倣物のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、追加の治療剤または追加の治療的処置と、別々に、連続して、またはと同時に、対象に投与されることが意図されるか、またはそのように投与されるように製剤化される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、治療剤は、エラミプレチド（ＳＳ－３１またはベンダビアとしても知られる）である。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、ペプチド模倣物および追加の治療剤または治療の組み合わせが、ＡＬＳの予防または治療における相乗効果を有する使用のためのものである。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、レボドパである。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、ペプチド模倣物および追加の治療剤または治療の組み合わせが、αシヌクレイン病の予防または治療における相乗効果を有する使用のためのものである。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、トラゾドンを含む、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）などの抗うつ剤である。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、ペプチド模倣物、追加の治療剤または治療の組み合わせが、ＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または治療における相乗効果を有する使用のためのものである。
ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の合成
本技術のペプチド模倣化合物は、従来の液相（溶液相としても知られる）ペプチド合成もしくは固相ペプチド合成などのペプチド合成方法を使用して、または自動化ペプチド合成装置によるペプチド合成によって全体的または部分的に調製され得る（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｅｔｌｏｗ，Ｊ．Ｋ．ｅｄｓ．，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ ＮＹ．（１９９０）Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．１ ｔｏ １９、Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８９）Ｗ．Ｈ．、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８５）８２：ｐ．５１３２）。このようにして生成されたペプチド模倣物を、慣例の方法、例えば、ゲル濾過クロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、親和性クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、およびＨＰＬＣなどのクロマトグラフィー、硫酸アンモニウム分画、限外濾過、ならびに免疫吸着によって収集または精製し得る。
固相ペプチド合成において、ペプチドは、典型的には、アミノ酸鎖のカルボニル基側（Ｃ末端）からアミノ基側（Ｎ末端）に合成される。ある特定の実施形態において、アミノ保護されたアミノ酸は、アミノ酸のカルボキシル基を介して、典型的にはエステルまたはアミド結合を介して、および任意選択で連結基を介して、固体支持材料に共有結合される。アミノ基を脱保護し、カップリング試薬を使用して第２のアミノ保護されたアミノ酸のカルボニル基と反応させて（すなわち、「カップリング」させて）、固体支持体に結合したジペプチドを生成し得る。カップリング後、任意選択で樹脂をキャッピング試薬で処置し、それによって任意の未反応のアミン基をキャップする（後続のカップリングステップに向かって不活性にする）。これらのステップ（すなわち、脱保護、カップリング、および任意選択でキャッピング）を繰り返して、所望のペプチド鎖を形成し得る。所望のペプチド鎖が完成すると、ペプチドは固体支持体から切断され得る。
ある特定の実施形態において、アミノ酸残基（ペプチドおよび／またはペプチド模倣物）のアミノ基に使用される保護基は、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）およびｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含む。Ｆｍｏｃ基は塩基でアミノ末端から除去され、Ｂｏｃ基は酸で除去される。代替的な実施形態において、アミノ保護基は、ホルミル、アクリリル（Ａｃｒ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アセチル（Ａｃ）、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、２（ｐ－ビフェニリル）イソプロピルオキシカルボニル、２－（３，５－ジメトキシフェニル）イソプロピルオキシカルボニル、ｐ－フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、トリフェニルホスホノエチルオキシカルボニルまたは９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）などのアラルキルオキシカルボニル型の置換されたまたは非置換の基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔｅｒｔ－アミルオキシカルボニル、ジイソプロピルメチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２メチルスルホニルエチルオキシカルボニルまたは２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル基などのアルキルオキシカルボニル型の置換されたまたは非置換の基、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたはイソボルニルオキシカルボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル型の基、およびベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、メシチレンスルホニル、メトキシトリメチルフェニルスルホニル、２－ニトロベンゼンスルホニル、２－ニトロベンゼンスルフェニル、４－ニトロベンゼンスルホニルまたは４－ニトロベンゼンスルフェニル基などのヘテロ原子を含む基であり得る。
多くのアミノ酸は側鎖に反応性官能基を有する。ある特定の実施形態において、そのような官能基は、入ってくるアミノ酸と官能基とが反応することを予防するために保護される。これらの官能基とともに使用される保護基は、ペプチドおよび／またはペプチド模倣合成の条件に対して安定でなければならないが、固体支持体からのペプチドの切断（支持体が結合している場合）の前、後、もしくはそれに付随して、または溶液相合成の場合には最終的な脱保護時に除去され得る。さらに、以下についても参照される。ペプチド合成において一般的に使用される保護基の包括的なレビューとして、Ｉｓｉｄｒｏ－Ｌｌｏｂｅｔ，Ａ．，Ａｌｖａｒｅｚ，Ｍ．，Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．，“Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ－Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０９：２４５５－２５０４（２００９）（この保護基は、ペプチド模倣物がペプチドに見られる官能基を含むペプチド模倣物合成においても使用できる）。
ある特定の実施形態において、固相ペプチド合成方法において使用される固体支持体材料は、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、またはポリエチレングリコールなどのゲル型支持体である。代替的に、制御された孔ガラス、セルロース繊維、またはポリスチレンなどの材料は、それらの表面で官能化され、ペプチド合成のための固体支持体を提供し得る。
本明細書に記載の固相（または溶液相）ペプチド合成において使用され得るカップリング試薬は、典型的にはカルボジイミド試薬である。カルボジイミド試薬の例としては、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）およびそのＨＣｌ塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’－イソプロピルカルボジイミド（ＣＩＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ’－メチルカルボジイミド（ＢＭＣ）、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、ビス［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソリル）］－メチル］カルボジイミド（ＢＤＤＣ）、およびＮ，Ｎ－ジクロペンチルカルボジイミドが挙げられるが、これらに限定されない。ＤＣＣは好ましいカップリング試薬である。他のカップリング剤としては、概してＤＩＥＡなどの有機塩基およびルチジンまたはコリジンなどのヒンダードピリジン型塩基と組み合わせて使用されるＨＡＴＵおよびＨＢＴＵが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｆｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｕｒｅｔｈａｎｅ－Ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ α－Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｎ－Ｃａｒｂｏｘｙａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ），Ｖｏｌ．４０，１８３－２０５（１９９６）およびＷＯ２０１８／０３４９０１に記載されているように、アミノ酸は、Ｎ－カルボキシ無水物を形成することによって、ペプチドまたはペプチド模倣物へのカップリングに向けて活性化され得る。
特定の例示的な実施形態において、本明細書に記載の治療方法に有用な化合物は、スキーム１に示される固相合成に従って収束的方法で合成され得る。
以下のスキームにおける参照のために、
Figure 2022542882000040
 は、
Figure 2022542882000041
Figure 2022542882000042
 は、固体支持体および任意選択で連結基を表す。
Figure 2022542882000043
例えば、以下に示す化合物は、スキーム２に示すように、そのような方法で合成され得る。
Figure 2022542882000044
 スキーム２
以下のスキームにおける参照のために、
Figure 2022542882000045
 は、
Figure 2022542882000046
 を示し、
Figure 2022542882000047
 は、固体支持体および任意選択で連結基を表す。
Figure 2022542882000048
本技術の化合物は、従来の液相ペプチド合成経路、例えば、スキーム３に従って合成することもできる。
Figure 2022542882000049
例えば、以下に示す化合物は、スキーム４に示すそのような方法で合成され得る。
Figure 2022542882000050
Figure 2022542882000051
 （Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＮＨ（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタ－１－イル）、７ａ）の合成
いくつかの実施形態において、化合物７ａは、以下のスキーム５に示されるように合成され得る（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１９／１１８８７８も参照されたい）。化合物１２ａは、以下のスキーム６に示されるように調製され得る。
Figure 2022542882000052
 化合物７ａ
Figure 2022542882000053
ステップａ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパノアート（３ａ）の合成。ＡＣＮ中の２，６－Ｄｍｔ－ＯＢｎ・ＨＣｌ（２ａ、４５．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液（８００ｍＬ）に、ＮＭＭ（３２．７ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物が透明になるまで反応混合物を撹拌した。次に、Ｂｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＯＨ・ＨＣｌ（１ａ、４６．３ｇ、１４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（９．１１ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌した。最後に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃ（４５０ｍＬ）、ブライン中の１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。合わせた有機抽出物を、ブライン中の１ＮのＨＣｌ（７×１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3／ブライン（３００ｍＬ、および水層のｐＨが約ｐＨ＝６～７になるまで）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８６．０ｇ（９７％）のＢｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭＴ－ＯＢｎ（３ａ）を得、それをさらに精製することなく使用した。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ4）δ７．３３－７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）４．７１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９－３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０３－２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．７２－１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ステップｂ：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）プロパン酸（４ａ）の合成。ＭｅＯＨ中のＢｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ－ＤＭ－Ｔｙｒ－ＯＢｎ（３ａ、８４．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液（１０００ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１４．０ｇ）を添加した。水素を室温で４時間、反応混合物中にパージした。次いで、反応混合物を濾紙に通して濾過し、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発によって除去した。白色泡生成物４ａを得て（７４．０ｇ、９３％）、さらに精製することなく使用した。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ4）δ６．４４（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０２－２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．７４－１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５４－１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ）－１－アミノ－１２－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－９－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）－１－イミノ－２０，２０－ジメチル－７，１０，１８－トリオキソ－１９－オキサ－２，８，１１，１７－テトラアザヘニコサン－６－イル）カルバマート（６ａ）の合成。ＤＭＦ（２００ｍＬ）を４ａ（１１．１７ｇ、２４ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１５分間撹拌した。得られた懸濁液に１２ａ（１０．６５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。ＨＯＢｔ（６１２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の添加後、懸濁液を氷浴中で冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．３８ｇ、２８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を氷浴中で冷却しながら２．５時間、次いで室温で４．５時間撹拌した。ほぼ均質な反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で抑え、得られた溶液をブライン／０．５ＭのＨＣｌ水溶液（１：１、４００ｍＬ）で１０回洗浄した。６回目および９回目の洗浄中に、水相中にゲルを形成した。ｉＰｒＯＨ（各場合において４０ｍＬ）を添加し、繰り返し振盪した後、層は再び明確になった。その後、有機相をブライン／ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（９：１、４００ｍＬ）で６回洗浄した。４回目の洗浄中に、水相中にゲルを形成した。ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）を添加し、繰り返し振盪した後、層は容易に分離した。有機相をブライン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。相分離の困難を回避するために、水で洗浄した際に激しい振盪を実施しなかった。結果として、１６．８ｇの粗生成物を得た（６ａ、ＨＰＬＣによる純度９７．０％、白色非晶質固体）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ4）ｐｐｍ：δ＝７．３３－７．１６（ｍ、５Ｈ）、６．３８（ｓ、２Ｈ）、５．１８－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１０－３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．１８－２．７７（ｍ、６Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．９７－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．１４（ｍ、８Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
ステップｄ：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（７ａ、ただし、本明細書では（Ｉａ－化合物Ｉのトリ塩酸塩）とも称される）の合成。６ａ（１６．８ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した後、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下して添加し、溶液を０℃で１０分間、次いで室温で３時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳは出発物質を示さない）。次いで、反応混合物を蒸発させ（０～５℃）、追加的にＤＣＭから再蒸発させた（１００ｍＬ、０～５℃）。逆相のフラッシュクロマトグラフィー（カートリッジＣ－１８、１２０Ｇ）による精製を、４つに分割した粗物質に対して実施した。次いで、すべての溶媒を減圧下、＜４０℃で蒸発させた。白色の泡をイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解し、５ｍＬのイソプロパノール中のＨＣｌ（５～６Ｍ）を０℃で添加し、減圧下で蒸発させた。このステップを３回繰り返した。追加的に、１００ｍＬのＡＣＮを添加し、懸濁液をもう一度蒸発させた。結果として、７ａの白色粉末をトリ塩酸塩として得た。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ4）δ７．３６－７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．０２－１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．５７－１．２８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ＥＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０８．４［Ｍ＋１］。
（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナート（１２ａ）の合成
Figure 2022542882000054
 ステップａ：ＮＨ2ＯＨ、ステップｂ：Ｔ3Ｐ、ＮａＨＣＯ3、ステップｃ：ＴＥＡ、ステップｄ：ＰＴＳＡ
ステップａ：Ｎ－ヒドロキシ－２－フェニルアセトイミドアミド（９ａ）の合成。ＥｔＯＨ中のニトリル８ａ（１．０ｍｏｌ）の溶液（１．２Ｌ）に、ＮＨ２ＯＨ（５０％水溶液、１３０ｇ、２．０ｍｏｌ）を添加した。溶液を加熱還流し、１２時間（時間（ｈｒｓ．））撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）に再溶解し、再び減圧下で濃縮した（この手順を３回繰り返した）。得られた固体をヘキサン（３５０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて、所望の生成物９ａを白色固体として得た。（１０．５ｋｇ、ＫＦ＝１２９５）良好な結果（ＨＰＬＣによる純度、＞９８．９Ａ％、アッセイ＝２２．２ｗ％、収率＝９１％）を有する。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+：ｍ／ｚ＝１５１．１
ステップｂ：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ａ）の合成。酢酸エチル中の保護されたエナンチオマー的に純粋なＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（１０ａ、４．３１ｋｇ、９．２ｍｏｌ）およびヒドロキシイミドアミド９ａ（１．１当量「当量（ｅｑｕｉｖ．）」または「当量（ｅｑ．）」）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で２０分間（分（ｍｉｎ．））撹拌した。次いで、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ3Ｐ、酢酸エチル中の５０％溶液、３．０当量（当量（ｅｑｕｉｖ．）））を添加し、反応混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した（ＨＰＬＣに基づく化合物１０ａの変換は約６０％）。次いで、化合物９ａ（１．１当量）を添加し、反応混合物を８０℃でさらに２０時間撹拌した。（約１０％の化合物１０ａが残った）。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２．０Ｌ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１．０Ｌ）。次いで、合わせた有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗残留物を得、これを概してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル（ＰＥ）：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、ＡＣＮ中の粗生成物、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ａ）、溶液を得た（１９．７ｋｇ、アッセイ＝２０％、キラルＨＰＬＣ純度＝９９．１２Ａ％、収率＝７３％）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ、７Ｈ）、５．５２（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．３７（ｍ、３Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、１．９５－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．４８－１．４２（ｍ、１１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ－１００＋Ｈ）+：ｍ／ｚ＝４８３．２。
ステップｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）－カルバマート（５ａ）の合成。化合物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンタン－１，５－ジイル）（Ｓ）－ジカルバマート（１１ａ）の溶液に、ＴＥＡ（２．５当量）を添加した。混合物を機械的撹拌器で２０～２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水道水およびＭＴＢＥによって希釈した。分離した水層をＭＴＢＥで１回抽出した。両方のＭＴＢＥ層を合わせ、次いでＮＨ4Ｃｌで洗浄した。次いで、無水Ｎａ2ＳＯ4を添加し、その溶液を少なくとも２時間撹拌し、次いで濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、ＭＴＢＥ中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）－カルバマート（５ａ）溶液で得た（３２．９ｋｇ、アッセイ＝６．５％、収率＝８８％）。1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ７．３３－７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．３７（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、２Ｈ）、１．３８－１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）、１．２０－１．１５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+：ｍ／ｚ＝３６１．１。
ステップｄ：（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナート（１２ａ）の合成。ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を、ＭＴＢＥ中の粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－アミノ－５－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）－カルバマート（５ａ）の溶液に添加して、（Ｓ）－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン－１－アミニウム４－メチルベンゼンスルホナート（１２ａ）を白色固体として得た（２．７ｋｇ、収率＝８５％、ＨＰＬＣ純度＞９９％、ｅｅ＞９９％）。1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ８．７４（ｂｒ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４，１７（ｓ、２Ｈ）、２．９０－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．３９－１．３６（ｍ、１１Ｈ）、１．３５－１．２８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：（Ｍ－１７２＋Ｈ）+：ｍ／ｚ＝３６１．１。
治療方法
以下の議論は、例としてのみ提示され、限定することを企図するものではない。
本技術の一態様は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されたか、それを有すると疑われるか、またはそれを有するリスクがある対象において、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療する方法を含む。治療用途において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ）、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩）などなどのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を含む組成物または薬剤は、ＡＬＳ、α－シヌクレイノパチー、またはＴＤＰ－４３プロテオパチーであると疑われるか、またはすでに罹患している対象に、疾患の発症におけるその合併症および中間の病理学的表現型を含む疾患の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。
本技術の他の態様には、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象において、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防するための薬剤の調製における組成物の使用が含まれる。（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を含む組成物または薬剤は、ＡＬＳ、α－シヌクレイノパチー、またはＴＤＰ－４３プロテオパチーであると疑われるか、またはすでに罹患している対象に、対象におけるＡＬＳ、α－シヌクレイノパチー、またはＴＤＰ－４３プロテオパチーの１つ以上の徴候または症状を緩和するのに十分な量で投与するのに適している。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。
ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症に罹患している対象は、当技術分野で既知の診断または予後アッセイのいずれかまたは組み合わせによって同定され得る。
治療用途のために、２（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書で開示されるミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、１日に１回、２回、３回、４回、または５回投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、１日に５回を超えて投与される。追加的または代替的に、いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、毎日、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、または６日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、毎週、２週毎、３週毎、または毎月投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、１、２、３、４、または５週間の期間投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、６週間以上投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１年未満の期間投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１年を超える期間、または対象においてＡＬＳ、αシヌクレイン病、もしくはＴＤＰ－４３タンパク質症の徴候もしくは症状が緩和されるまで、投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有するか、それを有すると疑われるか、またはそれを有するリスクがあるとの対象の診断時から寿命末期まで、医師が推奨するプロトコルに従って投与される。
本治療方法に従って治療される対象は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、およびウマなどの農場動物；イヌおよびネコなどのペット動物；ラット、マウス、およびウサギなどの実験室動物を含む任意の哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
いくつかの実施形態において、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でのＡＬＳと診断されるか、またはＡＬＳを有すると疑われる対象の治療は、ＡＬＳの以下の症状のうちの１つ以上を改善または排除する。筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、および早死。いくつかの実施形態において、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でのＡＬＳと診断されるか、またはＡＬＳを有すると疑われる対象の治療は、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加を改善または低減する。いくつかの実施形態において、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でのＡＬＳと診断されるか、またはＡＬＳを有すると疑われる対象の治療は、ＮｆＬの血漿蓄積を改善または排除する。いくつかの実施形態において、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でのＡＬＳと診断されるか、またはＡＬＳを有すると疑われる対象の治療は、対象の生存／寿命を増加させる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療の成功は、以下のうちの１つ以上と比較した対象の症状の改善を検出することによって決定される。（１）治療開始前にもしくは治療開始とともに検出されるベースライン測定値または症状レベル、（２）対照対象もしくは対照対象の集団からの測定値もしくは症状レベルであって、対照対象がＡＬＳの１つ以上の症状を示し、かつ（ｉ）ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を投与されていないか、もしくは（ｉｉ）対照のペプチドまたはペプチド模倣物を投与されているかのいずれかである、測定値または症状レベル、または（３）標準物質。
いくつかの実施形態において、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でのαシヌクレイン病と診断されるか、またはαシヌクレイン病を有すると疑われる対象の治療は、対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を含むが、これらに限定されない、αシヌクレイン病の症状のうちの１つ以上を改善または排除する。
いくつかの実施形態において、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でのＴＤＰ－４３タンパク質症と診断されるか、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると疑われる対象の治療は、対象における神経突起長の低減を含むがこれらに限定されない、ＴＤＰ－４３タンパク質症の症状のうちの１つ以上を改善または排除する。
予防方法
一態様において、本発明技術は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有するまたは発症するリスクがある対象において、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の発症、またはＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の１つ以上の症状を予防または遅延させるための方法を提供する。予防用途において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の医薬組成物または薬剤は、ＡＬＳ、α－シヌクレイノパチー、またはＴＤＰ－４３プロテオパチーの感受性が強いか、またはそうでなければそのリスクがある対象に、疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状、その合併症、および疾患の発症中に現れる中間の病理学的表現型を含む、疾患のリスクを排除または低減する、または疾患の発症を遅延させるのに十分な量で投与される。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。
予防的ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の投与は、疾患または障害が予防されるか、または代替的にその進行が遅延されるように、疾患または障害の特徴的な症状の発現前に行われ得る。
予防用途のために、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、対象に投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、１日に１回、２回、３回、４回、または５回投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、１日に５回を超えて投与される。追加的または代替的に、いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、毎日、隔日、３日毎、４日毎、５日毎、または６日毎に投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、毎週、２週毎、３週毎、または毎月投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣組成物は、１、２、３、４、または５週間の期間投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、６週間以上投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１２週間以上投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１年未満の期間投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、１年を超える期間投与される。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有するか、それを有すると疑われるか、またはそれを有するリスクがあるとの対象の診断時から寿命末期まで、医師が推奨するプロトコルに従って投与される。
いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療は、以下の症状のうちの１つ以上の発症を予防または遅延させるであろう。筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、および／または早死。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療は、増加した脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の発症を予防または遅延させるであろう。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療は、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の発症を予防または遅延させるであろう。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療は、早死を予防または遅延させるであろう。いくつかの実施形態において、治療は、本明細書に記載の神経学的採点によって評価されるＡＬＳの神経学的症状の発症の遅延を指す。
いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療は、対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を予防または遅延または減弱させるであろう。
いくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物での治療は、対象における神経突起長の低減を予防または遅延させるであろう。
本予防方法に従って治療される哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、およびウマなどの農場動物；イヌおよびネコなどのペット動物；ラット、マウス、およびウサギなどの実験室動物を含む任意の哺乳動物であり得る。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物ベースの治療薬の生物学的効果の決定
様々な実施形態において、適切なインビトロまたはインビボアッセイを実施して、特定のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物ベースの治療薬の効果、およびその投与が治療のために示されるかどうかを決定する。様々な実施形態において、代表的な動物モデルでインビトロアッセイを実施して、所与のミトコンドリア標的化ペプチド模倣性ベースの治療薬が、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症の徴候および／または症状を低減または排除する所望の効果を発揮するかどうかを決定することができる。
動物モデル
療法において使用するための化合物を、ヒト対象における試験の前に、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ウサギなどを含むがこれらに限定されない適切な動物モデル系において試験することができる。同様に、インビボ試験のために、当技術分野で既知の動物モデル系のうちのいずれかを、ヒト対象への投与前に使用することができる。いくつかの実施形態において、インビトロまたはインビボ試験は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）の生物学的機能に向けられる。いくつかの実施形態において、動物モデルは、ＡＬＳのＳＯＤ１ Ｇ９３Ａマウスモデルである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、変異体αシヌクレイン形質導入マウスである。いくつかの実施形態において、動物モデルは、ｐｒｐ－ＴＤＰ－４３A315T－ＵｅＧＦＰマウスモデルである（Ｇａｕｔａｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１９ Ｊａｎ；１３７（１）：４７－６９）。
投与様式および有効投薬量
細胞、器官または組織を、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、塩化物塩、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、モノＨＣｌ塩またはトシル酸塩など）などの本技術のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物と接触させるための当業者に既知の任意の方法を採用することができる。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。適切な方法には、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの方法が含まれる。インビボの方法は、典型的には、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を哺乳動物、適切にはヒトに投与することを含む。療法のためにインビボで使用される場合、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、有効量（すなわち、所望の治療効果を有する量）で対象に投与される。用量および投与レジメンは、対象における疾患、障害または状態の程度、使用される特定のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の特徴、例えば、その治療指数、対象、および対象の病歴に依存するであろう。
有効量は、前臨床試験および臨床試験中に、医師および臨床医に精通した方法によって決定され得る。本方法において有用な有効量のペプチド模倣物は、薬学的化合物を投与するためのいくつかの周知の方法のいずれかによって、それを必要とする哺乳動物に投与され得る。ペプチド模倣物は、全身的または局所的に投与され得る。
ペプチド模倣物は、薬学的に許容される塩として製剤化され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与のために許容される塩基または酸から調製される塩（例えば、所与の投与レジメンについて許容される哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。しかしながら、患者への投与を企図していない中間化合物の塩などの塩は、薬学的に許容される塩である必要はないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、および薬学的に許容される無機または有機酸に由来し得る。加えて、ペプチドまたはペプチド模倣物が、アミン、ピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分、およびカルボン酸またはテトラゾールなどの酸性部分の両方を含むとき、双性イオンが形成され得、本明細書で使用される「塩」という用語内に含まれる。薬学的に許容される無機塩基に由来する塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリメチルアミン（ＮＥｔ3）、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど、プロトン化された形態の有機塩基（例えば、［ＨＮＥｔ3］+）を塩が含む場合など、置換アミン、環状アミン、天然アミンなどを含む、一級、二級、および三級アミンの塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸に由来する塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸に由来する塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ－クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ－ヒドロキシ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸および３－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、およびコハク酸）、グルクロン酸、マンデル酸、粘液性、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ））、キシナホ酸が含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される対イオンは、酢酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物、カンファースルホン酸塩、塩化物、クロロテオフィリナート（ｃｈｌｏｒｏｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルコロナート（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、馬尿酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、サプシラート（ｓａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、塩は、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩である。いくつかの実施形態において、ペプチド模倣物は、モノＨＣｌ、ビスＨＣｌ塩、またはトリ（またはトリス）ＨＣｌ塩（例えば、（Ｉａ））として製剤化される。
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書に記載のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、本明細書に記載の疾患、障害または状態の治療または予防のために、単独でまたは組み合わせて、対象に投与するための医薬組成物に組み込まれ得る。ペプチド模倣物は、治療剤、ペプチド、別のペプチド模倣物、またはそれらの混合物などの他の化合物とともに製剤化され得る。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。そのような組成物は、典型的には、活性剤および薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＡＬＳ、αシヌクレイン病、またはＴＤＰ－４３タンパク質症に罹患している対象への投与のための薬剤として、または薬剤の調製において使用され得る。薬学的に許容される担体には、生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれ、薬学的投与と適合する。また、補助的な活性化合物も組成物に組み込まれ得る。
医薬組成物は、典型的には、その企図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、腹腔内、または皮下）、経口、硝子体内、吸入、経皮（局所）、眼内、眼科、髄腔内、脳室内、イオン泳動、および経粘膜の投与が挙げられる。いくつかの実施形態において、投与経路は、経口である。いくつかの実施形態において、投与経路は、皮下である。非経口、皮内、または皮下適用のために使用される溶液または懸濁物として、以下の成分を含むことができる。注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝液、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調整するための薬剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整され得る。非経口調製物を、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量バイアルに封入することができる。患者または治療する医師の便宜のために、投薬する製剤は、単独で、または治療の進行（例えば、治療の７日間）必要なすべての機器（例えば、薬物のバイアル、希釈剤のバイアル、シリンジ、および針）を含むキットで提供され得る。
注射用の使用に適した医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）、または滅菌注射用溶液もしくは分散液を即時調製するための分散液および滅菌粉末を含むことができる。静脈内投与の場合、適切な担体として、生理食塩水、静菌水、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いかなるの場合も、非経口投与用の組成物は無菌である必要があり、容易に注射可能性である程度まで流体である必要がある。組成物は製造および保存条件下で安定である必要があり、また細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護される必要がある。
ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を含む組成物は、担体を含み得、それは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チオメラゾールなどによって達成され得る。グルタチオンおよび他の酸化防止剤を含んで酸化を予防することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを組成物中に含むことが有利である。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによってもたらすことができる。
滅菌注射用溶液は、必要な量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した成分の１つまたは組み合わせを含む適切な溶媒に組み込んだ後、濾過滅菌することによって調製され得る。概して、分散液は、基本の分散媒、および上に列挙されるものから必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルに活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、予め滅菌濾過したその溶液から活性成分に加えて任意の追加の所望の成分の粉末を得ることができる真空乾燥および凍結乾燥を含む。
経口組成物は、概して、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤とともに組み込まれ得、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤の形態で使用され得る。経口組成物を、洗口液として使用するための流体担体を使用して調製することもできる。薬学的に適合する結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または同様の性質の化合物のうちのいずれかを含むことができる。微結晶性セルロース、トラガントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸塩などの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ風味料などの香味剤。
１つは、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物を不活性材料とともに希釈するか、または体積を増加させることができる。これらの希釈剤は、炭水化物、特にマンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、改変デキストラン、およびデンプンを含み得る。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを含む特定の無機塩もまた、充填剤として使用され得る。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ－Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ－Ｒｘ１５００、ＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓおよびＡｖｉｃｅｌである。
崩壊剤は、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物と不活性物質との固体剤形への製剤中に含まれ得る。崩壊剤として使用される材料には、デンプンに基づく市販の崩壊剤であるＥｘｐｌｏｔａｂを含むデンプンが含まれるが、これらに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジおよびベントナイトすべてを使用してもよい。崩壊剤の別の形態は、不溶性陽イオン交換樹脂である。粉末ゴムは、崩壊剤および結合剤として使用され得、これらには、寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉末ゴムが含まれ得る。アルギン酸およびそのナトリウム塩は、崩壊剤としても有用である。
結合剤を使用して、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物を不活性材料とともに保持して硬質錠剤を形成し、アカシア、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然生成物由来の材料を含み得る。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、両方とも、治療薬を造粒するためにアルコール溶液中で使用され得る。
抗摩擦剤は、製剤化プロセス中の付着を予防するために、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物の製剤中に含まれてもよい。潤滑剤は、治療剤と打ち型の壁との間の層として使用され得、これらには、マグネシウムおよびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、液体パラフィン、植物油およびワックスが含まれ得るがこれに限定されない。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、カルボワックス４０００および６０００などの可溶性潤滑剤も使用され得る。
製剤化中に薬物の流動特性を改善し、圧縮中の再配置を補助し得る流動促進剤を添加し得る。流動促進剤は、デンプン、タルク、ヒュームドシリカ、焼成シリカ、および水和シリコアルミナートを含み得る。
化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物を水性環境に溶解させるのを助けるために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびスルホン酸ジオクチルナトリウムなどの陰イオン性洗剤が含まれ得る。使用可能であり、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含むことができる陽イオン性洗剤。界面活性剤として製剤に含まれ得る潜在的な非イオン性洗剤には、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油１０、５０、および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５、および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。これらの界面活性剤は、この技術の化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、もしくはそれらの混合物または誘導体の製剤中に、単独でまたは異なる比率の混合物としてのいずれかで存在し得る。
経口で使用され得る医薬品には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた軟質の密封カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した活性成分に含むことができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁し得る。加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与用に製剤化したマイクロスフェアも使用し得る。そのような微粒子は、当技術分野において十分に定義されている。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適切な投薬量である必要がある。
吸入による投与の場合、本出願に従った使用のための化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物またはそれらの混合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧されたパックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で便宜的に送達され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧された容器もしくはディスペンサーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達され得る。そのような方法には、米国特許第６，４６８，７９８号に記載されているものが含まれる。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または注入器においての使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化され得る。
化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、吸入中に哺乳動物の肺に送達され、肺上皮内層を横断して血流に渡ることができる。吸入された分子の他の報告には、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ７：５６５－５６９（１９９０）、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１３５－１４４（１９９０）（酢酸ロイプロリド）、Ｂｒａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３（ｓｕｐｐｌ．５）：１４３－１４６（１９８９）（エンドセリン－１）、Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ３：２０６－２１２（１９８９）（抗トリプシン）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８４：１１４５－１１４６（ａ－１－プロテイナーゼ）、Ｏｓｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，“Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＩ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｍａｒｃｈ，（組換えヒト成長ホルモン）、Ｄｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４０：３４８２－３４８８（インターフェロンガンマおよび腫瘍壊死因子アルファ）およびＰｌａｔｚら 米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子、参照により組み込まれる）が挙げられる。全身効果のための薬物の肺内送達のための方法および組成物は、Ｗｏｎｇらに１９９５年９月１９日に発行された米国特許第５，４５１，５６９号（参照により組み込まれる）に記載されている。
本技術の実施において使用が企図されるのは、ネブライザー、計量用量吸入器、および粉末吸入器が含まれるがこれらに限定されない治療用生成物の肺送達のために設計された広範囲の機械器具であり、これらはすべて、当業者に精通している。
本技術の実施に適切な市販の器具のいくつかの具体例は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．によって製造されたＵｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー、Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏ．によって製造されたＡｃｏｒｎ ＩＩネブライザー、Ｇｌａｘｏ，Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａによって製造されたＶｅｎｔｏｌｉｎ計量用量吸入器、およびＦｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．、Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．によって製造されたＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器である。
眼科用または眼内用製剤の場合、本明細書に記載のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物（治療剤、ペプチドまたは他のペプチド模倣物の有無にかかわらず、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、その薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）またはそれらの医薬組成物を眼または眼付近の領域に送達する任意の適切な様式が使用され得る。眼科用製剤については、概してＭｉｔｒａ（ｅｄ．），Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９９３）およびまたはＨａｖｅｎｅｒ，Ｗ．Ｈ．，Ｏｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃ．Ｖ．Ｍｏｓｂｙ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（１９８３）を参照されたい。眼内または眼付近への投与に適切な製剤の非限定的な例としては、眼用インサート、ミニタブレット、および点眼薬、軟膏、およびインサイチュゲルなどの局所製剤が挙げられるがこれに限定されない。一実施形態において、コンタクトレンズは、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書に記載のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物でコーティングされる。いくつかの実施形態において、単回用量は、眼に投与される０．１ｎｇ～５０００μｇ、１ｎｇ～５００μｇ、または１０ｎｇ～１００μｇのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を含む。
点眼薬は、眼に直接投与され得る滅菌液体製剤を含む。いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書に記載の１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を含む点眼薬は、１つ以上の防腐剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、点眼薬の最適ｐＨは、涙液のｐＨに等しく、約７．４である。
インサイチュゲルは粘性のある液体であり、適切なｐＨ、温度、および電解質の存在などの外部要因によって影響を受けた場合に、ゾルからゲルへの転移する能力を示す。この特性は、眼球表面からの薬物排出が遅延し、活性成分の生物学的利用能が増加する。インサイチュゲル製剤に一般的に使用されるポリマーには、ジェランガム、ポロキサマー、および酢酸セルロースフタレートが含まれるが、これらに限定されない。
局所投与の場合、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、当技術分野で周知のように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。軟膏は、眼または皮膚についての局所使用などの外部使用のための半固体剤形である。いくつかの実施形態において、軟膏は、ヒトの中心部温度に近い融点または軟化点の固体または半固体炭化水素基材を含む。いくつかの実施形態において、眼に塗布された軟膏は、小さな滴に分解され、これは、結膜嚢内でより長い期間滞留し、したがって、生物学的利用能を増加させる。
眼用インサートは、従来の眼科用薬物形態の欠点を有さない固体または半固体剤形である。それらは、鼻涙管を通る流出のような防御機構に影響を受けにくく、結膜嚢に長期間滞留する能力を示し、従来の剤形よりも安定している。これらはまた、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の正確な投薬、１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の一定の速度でのゆっくりとした放出、および１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の全身吸収の制限などの利点を提供する。いくつかの実施形態において、眼用インサートは、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書に記載の１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物および１つ以上のポリマー材料を含む。ポリマー材料には、メチルセルロースおよびその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ Ｋ－９０）、ポリビニルアルコール、キトサン、カルボキシメチルキトサン、ゼラチン、ならびに前述のポリマーの様々な混合物が含まれるが、これらに限定されない。
ミニタブレットは、生分解性の固体剤形であり、結膜嚢への適用後にゲル中に移行し、それによって活性成分と眼球表面との間の接触期間が延長され、次いで活性成分の生物学的利用能を増加させる。ミニタブレットの利点としては、結膜嚢への適用が容易であること、鼻涙管を通る涙または流出のような防御機構への耐性があること、粘膜接着性ポリマーの存在によって引き起こされる角膜とのより長い接触、および外側担体層の膨張により適用場所において製剤から活性成分が漸進的に放出されることが挙げられる。ミニタブレットは、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書に記載の１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物および１つ以上のポリマーを含む。ミニタブレット製剤中における使用に適切なポリマーの非限定的な例としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースのようなセルロース誘導体、アクリレート（例えば、ポリアクリル酸およびその架橋形態）、カルボポールまたはカルボマー、キトサン、およびデンプン（例えば、ドラム乾燥蝋状トウモロコシデンプン）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミニタブレットは、１つ以上の賦形剤をさらに含む。賦形剤の非限定的な例としては、マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
眼科用または眼内用調製物は、使用中に非傷害性である抗菌成分、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、またはフェニルエタノールなどの非毒性補助物質；塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはグルコン酸緩衝液などの緩衝成分；ならびにソルビタンモノラウラート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチラート、エチレンジアミン四酢酸などの他の従来の成分を含み得る。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などの本明細書に記載の１つ以上のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を含む眼用製剤の粘度を増加させて、角膜との接触および眼における生物学的利用能を改善する。粘度は、生体膜を介して拡散せず、水中で三次元ネットワークを形成する高分子量の親水性ポリマーを添加することによって増加させることができる。そのようなポリマーの非限定的な例としては、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、ヒアルロン酸、カルボマー、ならびに多糖、セルロース誘導体、ゲランガム、およびキサンタンガムが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物の全身投与も、経粘膜または経皮手段によるものであり得る。経粘膜または経皮投与のために、浸透されるバリアに適した浸透剤を製剤において使用する。そのような浸透剤は、概して当技術分野で既知であり、例えば、経粘膜投与用、洗剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻用スプレーの使用を介して達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、概して当技術分野で既知の、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル、またはクリームに製剤化される。一実施形態において、経皮投与は、イオン泳動によって実施されてもよい。
化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、担体系において製剤化され得る。担体はコロイド系であり得る。コロイド系は、リポソーム、リン脂質二重層ビヒクルであり得る。一実施形態において、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物の完全性を維持しながら、リポソーム内に封入される。当業者は、リポソームを調製するための様々な方法があることを理解するであろう。（Ｌｉｃｈｔｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．，３３：３３７－４６２（１９８８）、Ａｎｓｅｌｅｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９３）を参照されたい）。リポソーム製剤は、クリアランスを遅延させ、細胞取り込みを増加させることができる（Ｒｅｄｄｙ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３４（７－８）：９１５－９２３（２０００）を参照されたい）。活性剤はまた、可溶性、不溶性、透過性、不透過性、生分解性、または消化促進性ポリマーまたはリポソームを含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される成分から調製される粒子内に担持され得る。そのような粒子には、ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、マイクロ粒子、生分解性マイクロ粒子、ナノスフェア、生分解性ナノスフェア、マイクロスフェア、生分解性マイクロスフェア、カプセル、エマルション、リポソーム、ミセル、およびウイルスベクター系が含まれるが、これらに限定されない。
担体はまた、ポリマー、例えば、生分解性の生体適合性ポリマーマトリックスであり得る。一実施形態において、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、組成物の完全性を維持しながら、ポリマーマトリックスに埋め込まれ得る。ポリマーは、ポリペプチド、タンパク質もしくは多糖類などの天然物、またはポリα－ヒドロキシ酸などの合成物であってもよい。例としては、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖類、フィブリン、ゼラチン、およびこれらの組み合わせで作られた担体が挙げられる。一実施形態において、ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはコポリ乳酸／グリコール酸（ＰＬＧＡ）である。ポリマーマトリックスは、マイクロスフェアおよびナノスフェアを含む様々な形態およびサイズで調製および単離され得る。ポリマー製剤は、治療効果の持続期間の延長をもたらし得る。（Ｒｅｄｄｙ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３４（７－８）：９１５－９２３（２０００）を参照されたい）。ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）についてのポリマー製剤は、臨床試験において使用されている。（Ｋｏｚａｒｉｃｈ ａｎｄ Ｒｉｃｈ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２：５４８－５５２（１９９８）を参照されたい）。
ポリマーマイクロスフェア持続放出製剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／１５１５４（Ｔｒａｃｙら）、米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号（いずれもＺａｌｅら）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００７３（Ｚａｌｅら）、およびＰＣＴ公開ＷＯ００／３８６５１（Ｓｈａｈら）に記載されている。米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００７３は、塩との凝集に対して安定化されたエリスロポエチンの粒子を含むポリマーマトリックスを記載している。
いくつかの実施形態において、治療用化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、体からの急速な排除から治療用化合物を保護する担体とともに調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤は、既知の技法を使用して調製され得る。材料を、例えば、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁物（細胞特異的抗原に対するモノクローナル抗体を有する特定の細胞に標的化されるリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用され得る。これらを、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に既知の方法に従って調製し得る。
治療用化合物もまた、細胞内送達を増強するために製剤化され得る。例えば、リポソーム送達系は、当技術分野で既知であり、例えば、Ｃｈｏｎｎ ａｎｄ Ｃｕｌｌｉｓ，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｌｉｐｏｓｏｍｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：６９８－７０８（１９９５）、Ｗｅｉｎｅｒ，“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，４（３）：２０１－９（１９９４）、およびＧｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，“Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，”Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１３（１２）：５２７－３７（１９９５）を参照されたい。Ｍｉｚｇｕｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，１００：６３－６９（１９９６）は、インビボおよびインビトロの両方で、タンパク質を細胞に送達するための融合リポソームの使用を記載している。
上記の製剤に加えて、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはこれらの混合物もまた、デポー調製物として製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、適切なポリマーのまたは疎水性の材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）もしくはイオン交換樹脂で、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。
化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、粒子またはポリマーマイクロスフェア中で提供され得る。ポリマーマイクロスフェア持続放出製剤の例は、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／１５１５４（Ｔｒａｃｙら）、米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号（いずれもＺａｌｅら）、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００７３（Ｚａｌｅら）、およびＰＣＴ公開ＷＯ００／３８６５１（Ｓｈａｈら）に記載されている。米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号、ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００７３は、塩との凝集に対して安定化されたエリスロポエチンの粒子を含むポリマーマトリックスを記載している。粒子は、腸溶性コーティングを含むがこれらに限定されないコーティングによって囲まれた中心部内に治療剤を含み得る。化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物はまた、粒子全体に分散され得る。化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物はまた、粒子内に吸着され得る。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびこれらの任意の組み合わせなどを含む、任意の次数の放出動態であり得る。粒子は、化合物に加えて、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物、薬学および医薬の分野で慣例的に使用されるそれらの材料のうちのいずれかを含んでもよく、これらには、侵食性、非侵食性、生分解性、または非生分解性の材料、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。粒子は、溶液中または半固体状態の本技術の化合物を含むマイクロカプセルであり得る。粒子は、実質的に任意の形状であってもよい。
非生分解性および生分解性ポリマー材料の両方を、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物またはそれらの混合物を送達するための粒子の製造に使用し得る。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、ポリペプチド、タンパク質もしくは多糖類などの天然物、またはポリα－ヒドロキシ酸などの合成物であってもよい。例としては、例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖類、フィブリン、ゼラチン、およびこれらの組み合わせで作られた担体が挙げられる。特定の目的の生体接着性ポリマーには、Ｓａｗｈｎｅｙ Ｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２６：５８１－７に記載されている生体侵食性ヒドロゲルが含まれ、これらの教示は本明細書に組み込まれる。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）およびポリカプロラクトンが含まれる。
化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物、またはそれらの混合物は、制御放出系に含まれ得る。「制御放出」という用語は、製剤からの薬物放出の様式およびプロファイルが制御される任意の薬物を含む製剤を指すことが企図される。これは、即時ならびに非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤には、持続放出および遅延放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。「持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」（「徐放（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）」とも称される）という用語は、その従来の意味で使用され、長期間にわたって薬物の漸進的放出を提供し、好ましくは、必ずしもそうではないが、長期間にわたって薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらす薬物製剤を指す。「遅延放出」という用語は、その従来の意味で使用され、製剤の投与とそこからの薬物の放出との間に時間の遅延がある薬物製剤を指す。「遅延放出」は、長期間にわたる薬物の漸進的放出を伴っても、または伴わなくてもよく、したがって、「持続放出」であっても、またはそうでなくてもよい。
長期持続放出性インプラントの使用は、慢性疾患の治療に特に適切であり得る。「長期」放出は、本明細書で使用する場合、インプラント（デポー）が、少なくとも７日間、好ましくは３０～６０日間、治療レベルの活性成分（すなわち、化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物またはそれらの混合物）を送達するように構築および配置されることを意味する。長期持続放出性インプラントは、当業者に周知であり、上述の放出系のいくつかを含む。
任意の化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物またはそれらの混合物の投薬量、毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療的有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって、決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が有利である。毒性の副作用を示す化合物を使用してもよいが、未感染細胞への潜在的損傷を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、かかる化合物を罹患組織の部位に標的化する送達システムを設計するように注意する必要がある。
細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータを、ヒトにおける使用のためのある範囲の投薬量を製剤化する際に使用することができる。そのような化合物の投薬量は、毒性がほとんどないか、または全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内であり得る。投薬量は、採用される投与形態および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。本方法において使用される任意の化合物の場合、治療有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、細胞培養において決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤化され得る。そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量を正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定され得る。
典型的には、治療または予防効果を達成するために十分なミトコンドリア標的化ペプチド模倣物の有効量は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００００１ｍｇ～１日当たり体重１キログラム当たり約１０，０００ｍｇの範囲である。適切には、用量範囲は、１日当たり体重１キログラム当たり約０．０００１ｍｇ～１日当たり体重１キログラム当たり約１００ｍｇである。例えば、投薬量は、毎日、２日毎もしくは３日毎に１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重、または毎週、２週間毎もしくは３週間毎に１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。一実施形態において、ペプチドまたはペプチド模倣物の単回投薬量は、体重１ｋｇ当たり０．００１～１０，０００マイクログラムの範囲である。一実施形態において、担体中のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物濃度は、送達された１ミリリットル当たり０．２～２０００マイクログラムの範囲である。例示的な治療レジメンは、１日に１回または１週間に１回の投与を伴う。治療用途において、疾患の進行が低減または終結されるまで、または対象が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔での比較的高い投薬量が必要とされることがある。その後、患者は、予防レジメンを施され得る。
いくつかの実施形態において、治療有効量のミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、１０-12～１０-6モル、例えば、およそ１０-7モルの標的組織でのペプチド模倣物の濃度として定義され得る。この濃度は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの全身用量または体表面積による相当用量によって送達され得る。用量のスケジュールは、単回の毎日または毎週の単回投与によってなど、標的組織での治療濃度を維持するように最適化されるだろうが、継続的投与（例えば、非経口注入または経皮的適用）も含む。
当業者であれば、特定の因子が、対象を効果的に治療するために必要な投薬量および時機選択に影響を及ぼし得ることを理解するであろう。これには、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の一般的な健康および／または年齢、ならびに存在する他の疾患が含まれるが、これらに限定されない。さらに、治療有効量の本明細書に記載の化合物、治療剤、ペプチド、ペプチド模倣物またはそれらの混合物での対象の治療は、単一の治療または一連の治療を含むことができる。
併用療法
いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を、ＡＬＳの予防または治療のための１つ以上の追加の療法と組み合わせ得る。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。いくつかの実施形態において、追加の療法には、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））の投与が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、追加の療法は、エラミプレチド（ＳＳ－３１またはベンダビアとしても知られる）の同時投与を含む。
いくつかの実施形態において、リルゾールは、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物と別々に、同時に、またはと連続して投与される。いくつかの実施形態において、リルゾールの用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、レスベラトロールの用量は、０．８ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、リルゾールは、１日に２回、毎日、４８時間毎に、７２時間毎に、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態において、リルゾールの用量は、対象の体重および／または年齢に依存する。
いくつかの実施形態において、メカセルミンは、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物と別々に、同時に、またはと連続して投与される。いくつかの実施形態において、メカセルミンの用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、レスベラトロールの用量は、０．８ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、メカセルミンは、１日に２回、毎日、４８時間毎に、７２時間毎に、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態において、メカセルミンの用量は、対象の体重および／または年齢に依存する。
一実施形態において、追加の治療剤は、相乗的な治療効果が生成されるように、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物と組み合わせて対象に投与される。例えば、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を、ＡＬＳの予防または治療のための１つ以上の追加の治療剤とともに投与することは、疾患の予防または治療における相加効果よりも大きいであろう。したがって、低用量の任意の個々の治療剤のうちの１つ以上をＡＬＳの治療または予防において使用し、治療有効性の増加および副作用の減少をもたらし得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、ＡＬＳの予防または治療における相乗効果がもたらされるように、１つ以上のリルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、またはロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、エラミプレチド（ＳＳ－３１またはベンダビアとしても知られる）である。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を、αシヌクレイン病の予防または治療のために、１つ以上の追加の療法と組み合わせ得る。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。いくつかの実施形態において、追加の療法には、レボドパの投与が含まれるが、これに限定されない。一実施形態において、追加の治療剤は、相乗的な治療効果が生成されるように、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物と組み合わせて対象に投与される。例えば、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を、αシヌクレイン病の予防または治療のための１つ以上の追加の治療剤とともに投与することは、疾患の予防または治療における相加効果よりも大きいであろう。したがって、低用量の任意の個々の治療剤のうちの１つ以上をαシヌクレイン病の治療または予防において使用し、治療有効性の増加および副作用の減少をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物を、ＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または治療のために、１つ以上の追加の療法と組み合わせ得る。本技術の方法のいくつかの実施形態において、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣物は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（例えば（Ｉａ））である。いくつかの実施形態において、追加の療法には、トラゾドンを含むＳＳＲＩ抗うつ薬などの抗うつ薬の投与が含まれるが、これに限定されない。一実施形態において、追加の治療剤は、相乗的な治療効果が生成されるように、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物と組み合わせて対象に投与される。例えば、少なくとも１つのミトコンドリア標的化ペプチド模倣物をＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または治療のための１つ以上の追加の治療剤とともに投与することは、疾患の予防または治療における相加効果よりも大きいであろう。したがって、低用量の任意の個々の治療剤のうちの１つ以上をＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防において使用し、治療有効性の増加および副作用の減少をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、複数の治療剤は、任意の順序で、または同時にさえ投与され得る。同時の場合、複数の治療剤は、単一の、統一された形態で、または複数の形態で提供され得る（例としてのみ、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤としてのいずれか）。治療剤のうちの１つは、複数の用量で与えられ得るか、または両方が複数の用量として与えられ得る。同時でない場合、複数回投与の間の時機選択は、０週間超から４週間未満まで変化し得る。加えて、組み合わせの方法、組成物、および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではない。
本技術は、以下の実施例によってさらに例示され、これは、いかなる形でも限定するものとして解釈されるべきではない。
実施例１－動物モデルにおけるＡＬＳの治療におけるミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物の使用
本実施例は、疾患の動物モデルにおけるＡＬＳの治療において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物の使用を示す。
方法
研究設計。ｎ＝２０（雄１０、雌１０）ＳＯＤ１ Ｇ９３Ａ高コピートランスジェニックマウスの３つの実験群に、ビヒクル対照、０．５ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（そのトリスＨＣｌ塩（Ｉａ）として）、または５．０ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（そのトリスＨＣｌ塩（Ｉａ）として）の腹腔内投与を介して毎日投薬した。動物は８週齢から投薬され、人道的寿命末期（動物が横に置かれたときに３０秒以内にいずれの側からも自身を直すことができないことによって定義される）まで投薬された。実験的エンドポイントおよび生存中収集および観察は以下の通りであった。
１．体重測定。体重の毎日記録。
２．神経学的採点。毎週のＮｅｕｒｏＳｃｏｒｅは、５点の等級付けシステムに基づく神経学的疾患の進行の定性的評価である。採点は以下のように定義される。
点数０：マウスが尻尾で吊り下げられたときに後ろ足を横正中線から完全に伸展し、マウスはこの伸展を２秒間保持することができ、３回連続して吊り下げられる。
点数１：尻尾で吊り下げられている間、脚の伸展部が横正中線に向かって倒れたり、部分的に倒れたり、後ろ足が震えたりする。
点数２：１２インチの歩行中、つま先は少なくとも２回下に曲がるか、または、足の任意の部分がケージの底またはテーブルに沿って引きずられる。
点数３：硬直した麻痺または最小限の関節運動、足は前進運動には使用されていない。
点数４：マウスは、いずれの側からも３０秒以内に自身を直すことはできない。
３．握力試験。毎週の前肢の握力は以下のように実施される。
ａ．対象の体重を測定し、少なくとも６０分間試験室に適応させる。
ｂ．装置：マウスに適した握り用グリッドを装備したＢｉｏｓｅｂグリップ強度計。
ｃ．マウスは、視覚的に配置でき、マウスが前足でグリッドを握るように、尻尾によってグリッドに向かって下げられる。
ｄ．対象は、３回連続の試行の間、グリッドから水平方向にしっかりと引き離され（ベンチに平行）、試行の合間にベンチで短い休憩時間（約３０秒）がある。
ｅ．３回の前足および３回の全足試行のグラム単位の平均力を体重に対する正規化の有無で解析する。
４．後眼窩採血。２週間毎の後眼窩の眼の出血により、薬物曝露レベルならびにヒト患者におけるＡＬＳ疾患の進行と相関することが示されている軸索損傷のバイオマーカーであるニューロフィラメント軽鎖のレベルを決定する。簡単に述べると、マウスをＯ2中のイソフルラン（５％誘導、２％維持）で鎮静化する。麻酔の水平面に到達すると、マウスをイソフルランから断ち、血液を後眼窩洞から２５μＬのガラスキャピラリーチューブで採取し、側面を交互に連続出血させる。２００μＬの全血を、３．５μＬの２５Ｘ ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテルを含むＢＤ Ｋ2ＥＤＴＡマイクロテナー収集チューブに収集し、処理のために氷上に保持する。マウスを麻酔から回復させ、その後家のケージに戻す。
結果
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの全身投与は、ＡＬＳにおける神経症状の進行を遅延させる。上述のように、マウスを、８週齢から人道的寿命末期まで、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉａ）、またはビヒクル対照の腹腔内注射で毎日処置した。神経学的疾患の進行を、５点の神経学的採点評価尺度を使用して毎週測定した（上記に示される採点測定基準については、試験設計を参照されたい）。５．０ｍｇ／ｋｇの用量での（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（そのトリスＨＣｌ塩（Ｉａ）として）は、二元配置ＡＮＯＶＡによって決定されたように、ビヒクルで処置された動物に対して雄動物における神経症状発症の進行を遅延させた（図１Ａ）。このトランスジェニックモデルにおいては、より軽度の表現型を示す雌マウスにおいて効果はなかった（図１Ｂ）。
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの全身投与は、ＡＬＳマウスモデルにおいて寿命を延ばす。５．０ｍｇ／ｋｇで（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドを投薬された雄動物の寿命は、ビヒクル対照と比較して有意に増加した（図１Ｃ）。このトランスジェニックモデルにおいて、より軽度の疾患表現型を示す雌マウスにおいては効果がなかった（図１Ｄ）。
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの全身投与は、ＡＬＳマウスモデルにおいて筋力の低下を減弱させる。図２Ａおよび表１Ａに示すように、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（そのトリスＨＣｌ塩（Ｉａ）として）の全身投与は、雄のＳＯＤ１ Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスにおける握力の喪失を減弱する。握力の値は、ベースライン（８週目）および各動物の寿命末期を通して決定された。個々の動物の減少の平均を、薬物の１０週間後の動物について示す。高用量（５．０ｍｇ／ｋｇ）の（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（そのトリスＨＣｌ塩（Ｉａ）として）で処置された雄動物は、効果の大きさが統計的有意性をわずかに下回ったが、握力の喪失からの保護の傾向を示した（ｐ＝０．０８）。
Figure 2022542882000055

Figure 2022542882000056
（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの全身投与は、ＡＬＳマウスモデルにおいてニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積を減少させる。（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドの全身投与は、雄のＳＯＤ１ Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスの血漿中のニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の蓄積を減少させる。（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドまたはビヒクル対照の投与の１０週間後の軸索損傷のマーカーであるＮｆＬの血漿レベルが、図３Ａおよび３Ｂ図（および表２Ａ～２Ｂ）に示される。５．０ｍｇ／ｋｇでの（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（そのトリスＨＣｌ塩（Ｉａ）として）は、雄のトランスジェニックマウスにおけるＮｆＬの蓄積に統計的に有意な影響を与え、ＣＮＳにおける軸索損傷からの保護を示唆した（図３Ａ）。雌マウスは、ＮｆＬの全体的なレベルは低く、このモデルにおける雌マウスに関連するより軽度の疾患表現型と一致していたことに留意されたい（図３Ｂ）。
Figure 2022542882000057

Figure 2022542882000058
図４（および表３）に示すように、雄のＳＯＤ１ Ｇ９３Ａトランスジェニックマウスにおいて、血漿ニューロフィラメントレベルと動物生存率との間に有意な相関がある。描かれるのは、人道的寿命末期でのそれらの年齢の関数としてプロットされたこの研究におけるすべての雄マウスについての血漿ＮｆＬレベルである。軸索損傷バイオマーカーの蓄積と動物の寿命との間の相関は非常に重要であり、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉａ）が、にＣＮＳ内の軸索喪失または損傷の保護を介して少なくとも部分的雄のＳＯＤ１ Ｇ９３Ａマウスの寿命を延ばすことを示唆する。
Figure 2022542882000059
これらの結果は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物が、以下の症状のうちの１つ以上を改善するのに有用であるため、ＡＬＳの治療において有用であることを示す。ＡＬＳの神経学的症状の発症の遅延、生存率の増加、筋力の低下の減弱、および／または血漿ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）レベルの減少。したがって、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミドは、それを必要とする対象へのＡＬＳの治療のための方法において有用である。
実施例２－ＡＬＳの治療におけるミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物の使用
本実施例は、ＡＬＳの治療を必要とする対象におけるＡＬＳの治療において、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物などのミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物の使用を予言的に示す。
方法
ＡＬＳを有すると疑われるか、またはＡＬＳを有すると診断された対象は、１ｍｇ／ｋｇ体重の（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を単独で、またはＡＬＳの治療または予防のための１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、毎日の投与を受ける。ペプチド模倣物および／または追加の治療剤は、当技術分野で既知の方法に従って、経口、局所的、全身的、静脈内、皮下、硝子体内、腹腔内、または筋肉内に投与される。対象は、例えば、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加、およびニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積が含まれるがこれらに限定されないＡＬＳに関連する徴候および症状の存在および／または重症度について毎週評価させるであろう。治療は、ＡＬＳの１つ以上の徴候または症状が改善または排除されるまで維持される。
結果
ＡＬＳを有すると疑われるか、またはＡＬＳを有すると診断され、治療有効量の（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を受けている対象は、ＡＬＳに関連する１つ以上の症状の重症度の低減または消失を示すだろうと予測される。１つ以上の追加の治療剤と組み合わせた（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）の投与は、することは、ミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物または追加の治療剤単独で処置した対象において観察されるものと比較して、この点で相乗効果を有するであろうことがさらに期待される。
これらの結果は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物が、ＡＬＳの治療において有用であることを示すだろう。これらの結果は、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩（酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベレート塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩もしくはマレイン酸塩（各場合においてモノ、ビスまたはトリ（トリス）酸塩）、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリトリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩（例えば、（Ｉａ））、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩など）、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物が、以下の症状のうちの１つ以上を改善するのに有用であることを示すだろう。筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加、およびニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積。したがって、ペプチド模倣物は、ＡＬＳの治療のためのその治療を必要とする対象を治療する方法において有用である。
実施例３－本技術のミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物は、エラミプレチドと比較して高い脳露出を示し、ミトコンドリア保護効果を示す
本実施例は、ラットモデルにおいて、脳取り込みおよびミトコンドリア活性酸素種（ＲＯＳ）を低減し、酸化ストレスの条件下でＡＴＰ生成を維持することに対する化合物Ｉａの薬理学的効果に関して、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉａ）とエラミプレチドとを比較する。
方法
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉａまたはエラミプレチド（時点当たりｎ＝４）を皮下注射した。示された時点で動物を屠殺し、経心臓灌流を実施した。全脳ホモジネート中の薬物レベルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。結果を図５Ａに示す。
血管収縮ペプチドエンドセリン－１（ＥＴ－１、注射当たり２４０ｐｍｏｌ）での中大脳動脈閉塞を介してＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおいて虚血性脳卒中を誘導した。虚血発症の２４時間前および４時間前に、５ｍｇ／ｋｇの皮下注射を介して、化合物Ｉａを各ラットに投与した。高分解能呼吸測定（ＯｘｙＧｒａｐｈ Ｏ２Ｋ）を使用して、虚血発症の２４時間後に梗塞部から摘出した脳ホモジネートにおいてミトコンドリア呼吸を測定した。呼吸制御比を、複合体Ｉに支持される酸化的リン酸化を複合体Ｉに連結したリーク呼吸で割ったものとして算出した。結果を図５Ｂに示す、＊＊ｐ＜０．０１、一元配置ＡＮＯＶＡ。
結果
化合物Ｉａの脳への曝露は、エラミプレチドの曝露よりも高く（図５Ａ）、化合物Ｉａは、酸化ストレスの条件下で脳内のミトコンドリア呼吸を回復した（図５Ｂ）。これらの知見は、化合物Ｉａが、中枢神経系におけるミトコンドリア損傷が病態機構に寄与する神経変性疾患の治療に適切であることを示している。
実施例４－ミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物は、変異体αシヌクレイン形質導入マウスの黒質におけるドーパミン作動性ニューロン喪失を減弱させる
本実施例は、神経変性疾患のモデルで可能な薬効を調べる手段としての変異体アルファシヌクレイン誘発性ドーパミン作動性ニューロン喪失のマウスモデルにおける（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉａ）の使用を示す。
方法
病原性Ａ５３Ｔ変異を保有するヒトアルファシヌクレインのＡＡＶ９媒介ウイルス送達を使用して、黒質緻密部（ＳＮｃ）におけるドーパミン作動性ニューロン喪失を野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘導した。ＳＮｃ当たり４×１０10個のウイルス粒子を定位手術を介して両側に注射した。ウイルス形質導入を実施したとき、動物は９週齢であった。動物は、ウイルス形質導入の２４時間前に開始し、５週間継続して、（Ｉａ）の腹腔内投与で毎日処置された。実験群は以下の通りであった。
１．群Ａ－ＡＡＶ Ａ５３Ｔ注入、ビヒクル処置（ｎ＝７）
２．群Ｂ１－ＡＡＶ Ａ５３Ｔ注入、０．５ｍｇ／ｋｇでの（Ｉａ）処置（ｎ＝８）
３．群Ｂ２－ＡＡＶ Ａ５３Ｔ注入、５．０ｍｇ／ｋｇでの（Ｉａ）処置（ｎ＝８）
４．群Ｃ１－偽ＡＡＶ９注入、０．５ｍｇ／ｋｇでの（Ｉａ）処置（ｎ＝６）
５．群Ｃ２－偽ＡＡＶ９注入、５．０ｍｇ／ｋｇでの（Ｉａ）処置（ｎ＝７）
ウイルス形質導入の５週間後、動物を屠殺し、脳を取り出し、免疫組織化学のために処理し、黒質緻密部における細胞数計測（すなわち、ＴＨ陽性ニューロンの数）を自動化された立体的解析を介して実施した。連続切片を切断し、チロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）で染色して、ドーパミン作動性ニューロンの数を数えた。結果を図６Ａおよび図６Ｂに示す、＊＊ｐ＜０．０１対群、＊＊＊ｐ＜０．００１対群Ａ；OOｐ＜０．００１対群Ｃ１およびＣ２。
血漿ニューロフィラメント軽鎖レベルを、屠殺時に収集された血液からのＳＩＭＯＡアッセイによって決定し、結果を図６Ｃに示す。群間に一元配置ＡＮＯＶＡによる統計的有意性は見られない。
結果
黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの変異体アルファシヌクレイン誘発性喪失は、化合物Ｉａによって有意に減弱された、図６Ａおよび６Ｂ。ニューロフィラメントレベルは、この誘導プロトコルによって上昇しなかった（図６Ｃ）。したがって、化合物Ｉａでの処置は、変異体アルファシヌクレイン毒性に続く黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を予防した。したがって、これらのデータは、化合物Ｉａが、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、および多系統萎縮などのアルファシヌクレイン病によって引き起こされる神経変性疾患の治療または予防のための方法において有用であり得ることを示している。
実施例５－ミトコンドリア標的化ペプチド模倣化合物は、上位運動ニューロンを発現する一次変異体ＴＤＰ４３において神経保護的である
本実施例は、ｐｒｐ－ＴＤＰ－４３A315T－ＵｅＧＦＰマウスモデルに由来する一次細胞における（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド（Ｉａ）の神経保護効果を調べる。
方法
ｐｒｐ－ＴＤＰ－４３A315T－ＵｅＧＦＰマウスモデルに由来する初代細胞において研究を行った（Ｇａｕｔａｍ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．２０１９ Ｊａｎ；１３７（１）：４７－６９）。簡潔に述べると、これらのマウスは、病原性ヒトＴＤＰ４３導入遺伝子を発現し、これは、ｅＧＦＰレポーターマウスの背景で、ミトコンドリア、核、および小胞体において重度の構造変化をもたらす。導入遺伝子（ｐｒｐ）およびレポーター（ＵＣＨＬ１）の両方が、組織特異的プロモーター要素によって駆動され、ＴＤＰ４３変異を担持する蛍光性緑色の皮質脊髄運動ニューロンの発生をもたらす。ＥＧＦＰレポーターの内因性蛍光を利用して、皮質脊髄運動ニューロンをインサイチュで直接可視化することができる。混合された皮質培養物は、ｐｒｐ－ＴＤＰ－４３A315T－ＵｅＧＦＰマウスの脳に由来し、３回の細胞分裂のために無血清最小培地で分割させた。培地＋／－薬物を除去し、毎日補充した。実験で利用した化合物Ｉａの用量は、１０ｎＭ、１００ｎＭおよび１０００ｎＭであった。薬物をＤＭＳＯビヒクル中で調製し、ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用した（＜１％体積／体積）。標準的な蛍光顕微鏡法を使用して細胞を画像化した。ＧＦＰ発現細胞に対して自動画像化ソフトウェア（ＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｊ）を使用して、神経突起長を算出した。３つの独立した生物学的複製を実施し、各複製ごとに少なくとも１０個の運動ニューロンを画像化した。細胞当たりの平均神経突起長を図７に示す。統計分析を、ダネットの多重比較試験を使用した一元配置ＡＮＯＶＡによって実施した。＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１対ビヒクル。
結果
化合物Ｉａを用いた処置は、Ａ３１５Ｔ変異体ＴＤＰ４３トランスジェニックマウスに由来する初代上位運動ニューロン培養物において評価したすべての用量で神経突起長を改善した。したがって、これらのデータは、化合物Ｉａが、ＡＬＳおよび前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）を含むＴＤＰ－４３タンパク質症の疾患を治療または予防するための方法において有効であり得ることを示している。
均等物
本技術は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではなく、本技術の個々の態様の単一の例示として企図される。当業者には明らかであろうように、本技術の多くの修正および変形は、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に均等な方法および装置は、前述の説明から当業者に明白であろう。かかる修正および変形は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが企図される。本技術は、添付の特許請求の範囲の条件によってのみ、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲とともに限定される。本技術は、特定の方法、試薬、化合物組成物、または生物学系に限定されず、もちろん、変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを企図するものではないことも理解されたい。
加えて、本開示の特徴または態様がマーカッシュ群の観点で説明される場合、当業者は、それにより、本開示がマーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群の観点でも説明されることを認識するであろう。
当業者には理解されるであろうように、ありとあらゆる目的のために、特に書面による説明を提供する点で、本明細書で開示されるすべての範囲はまた、ありとあらゆる可能な部分的範囲およびそれらの組み合わせの部分的範囲を包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されることを十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、および上３分の１などに容易に分解することができる。また、当業者によって理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての言語は、列挙された数を含み、その後上述の部分的範囲に分解されることができる範囲を指す。最後に、当業者に理解されるであろうように、範囲は、各個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の細胞を有する群は、１、２、または３個の細胞を有する群を指す。同様に、１～５個の細胞を有する群は、１、２、３、４、または５個の細胞を有する群を指す。
本明細書で参照または引用されるすべての特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、それらが本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲で、すべての図および表を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に記載される。

Claims (105)

  1. 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防を必要とする対象において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療または予防するための方法であって、前記対象に、治療有効量のペプチド模倣物（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
  2. 前記対象が、ＡＬＳを有すると診断されている、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＡＬＳが、家族性である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記家族性ＡＬＳが、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子またはＴＡＲＤＢＰ遺伝子における変異によって引き起こされる、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ペプチド模倣物が、２週間以上、毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記ペプチド模倣物が、１２週間以上、毎日投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記治療または予防が、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、および脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加のうちの１つ以上を含むＡＬＳの１つ以上の徴候または症状の前記治療または予防を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記治療または予防が、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の前記治療または予防を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記対象が、哺乳動物である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ペプチド模倣物が、経口または皮下に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ペプチド模倣物が、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記対象に追加の治療を、別々に、連続して、または同時に施すことをさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記追加の治療が、治療剤の投与を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記治療剤が、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせが、前記ＡＬＳの予防または治療における相乗効果を有する、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記薬学的に許容される塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ペプチド模倣物が、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防を必要とする対象において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療または予防するための薬剤の調製における組成物の使用であって、前記組成物が、治療有効量のペプチド模倣物（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を含む、使用。
  20. 前記対象が、ＡＬＳを有すると診断されている、請求項１９に記載の使用。
  21. 前記ＡＬＳが、家族性である、請求項１９または２０に記載の使用。
  22. 前記家族性ＡＬＳが、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子またはＴＡＲＤＢＰ遺伝子における変異によって引き起こされる、請求項２１に記載の使用。
  23. 前記ペプチド模倣物が、２週間以上、毎日投与されることが企図される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の使用。
  24. 前記ペプチド模倣物が、１２週間以上、毎日投与されることが企図される、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の使用。
  25. 前記治療または予防が、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、および脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加のうちの１つ以上のうちの１つ以上を含むＡＬＳの１つ以上の徴候または症状の前記治療または予防を含む、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の使用。
  26. 前記治療または予防が、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の前記治療または予防を含む、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の使用。
  27. 前記対象が、哺乳動物である、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、請求項２７に記載の使用。
  29. 前記ペプチド模倣物が、経口または皮下投与のために製剤化される、請求項１９～２８のいずれか一項に記載の使用。
  30. 前記ペプチド模倣物が、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される、請求項１９～２８のいずれか一項に記載の使用。
  31. 前記ペプチド模倣物が、追加の治療と別々に、連続して、または同時に使用されることが企図される、請求項１９～３０のいずれか一項に記載の使用。
  32. 前記追加の治療が、治療剤の使用を含む、請求項３１に記載の使用。
  33. 前記治療剤が、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される、請求項３２に記載の使用。
  34. ペプチド模倣物および追加の治療の組み合わせが、前記ＡＬＳの予防または治療における相乗効果を有する、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の使用。
  35. 前記薬学的に許容される塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む、請求項１９～３４のいずれか一項に記載の使用。
  36. 前記ペプチド模倣物が、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される、請求項１９～３４のいずれか一項に記載の使用。
  37. 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療または予防を必要とする対象において筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を治療または予防する際の使用のための、ペプチド模倣物（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物。
  38. 前記対象が、ＡＬＳを有すると診断されている、使用のための、請求項３７に記載のペプチド模倣物。
  39. 前記ＡＬＳが、家族性である、請求項３７または３８に記載のペプチド模倣物。
  40. 前記家族性ＡＬＳが、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ１）遺伝子またはＴＡＲＤＢＰ遺伝子における変異によって引き起こされる、請求項３９に記載のペプチド模倣物。
  41. 前記ペプチド模倣物が、２週間以上、毎日投与されることが企図される、使用のための、請求項３７～４０のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  42. 前記ペプチド模倣物が、１２週間以上、毎日投与されることが企図される、使用のための、請求項３７～４０のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  43. 前記治療または予防が、筋力低下、筋消耗（萎縮）、筋痙攣、筋痙縮、動作緩慢、バランス不良、協調運動障害、声質の変化、構音障害、嚥下障害、不完全な閉眼、流涎、情動調節障害、早死、および脳トランスロケータタンパク質－１８ｋＤａ（ＴＳＰＯ）発現の増加のうちの１つ以上を含むＡＬＳの１つ以上の徴候または症状の前記治療または予防を含む、使用のための、請求項３７～４２のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  44. 前記治療または予防が、ニューロフィラメント軽鎖（ＮｆＬ）の血漿蓄積の前記治療または予防を含む、使用のための、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の使用。
  45. 前記対象が、哺乳動物である、使用のための、請求項３７～４４のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  46. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、使用のための、請求項４５に記載のペプチド模倣物。
  47. 前記ペプチド模倣物が、経口または皮下投与のために製剤化される、使用のための、請求項３７～４６のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  48. 前記ペプチド模倣物が、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される、使用のための、請求項３７～４６のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  49. 前記ペプチド模倣物が、追加の治療と別々に、連続して、または同時に使用されることが企図される、使用のための、請求項３７～４８のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  50. 前記追加の治療が、治療剤の使用を含む、使用のための、請求項４９に記載のペプチド模倣物。
  51. 前記治療剤が、リルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））、エダラボン（Ｒａｄｉｃａｖａ（登録商標））、メカセルミン、バクロフェン（Ｌｉｏｒｅｓａｌ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、ダントロレン（Ｄａｎｔｒｉｕｍ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症剤、抗痙攣薬（例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ）またはフェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標）））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（商標））、およびロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標））からなる群から選択される、使用のための、請求項５０に記載のペプチド模倣物。
  52. ペプチド模倣物および追加の治療の組み合わせが、前記ＡＬＳの予防または治療における相乗効果を有する、使用のための、請求項４９～５１のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  53. 前記薬学的に許容される塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む、使用のための、請求項３７～５２のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  54. 前記ペプチド模倣物が、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される、使用のための、請求項３７～５３のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  55. αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象においてαシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防するための方法であって、前記対象に、治療有効量のペプチド模倣物（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
  56. 前記対象が、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記αシヌクレイン病が、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症（ＭＳＡ）であり、前記ＴＤＰ－４３タンパク質症が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）である、請求項５５または５６に記載の方法。
  58. 前記ペプチド模倣物が、２週間以上、毎日投与される、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記ペプチド模倣物が、１２週間以上、毎日投与される、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記αシヌクレイン病の治療または予防が、未治療の対照と比較して、前記対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を減弱させることを含む、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防が、未治療の対照と比較して、前記対象における神経突起長の増加を含む、請求項５５～５９のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記対象が、哺乳動物である、請求項５５～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記ペプチド模倣物が、経口または皮下に投与される、請求項５５～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記ペプチド模倣物が、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内に投与される、請求項５５～６３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記対象に追加の治療を、別々に、連続して、または同時に施すことをさらに含む、請求項５５～６５のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記追加の治療が、治療剤の投与を含む、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記治療剤が、前記αシヌクレイン病の治療のためのレボドパを含み、前記治療剤が、前記ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療のための選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬を含む、請求項６７に記載の方法。
  69. ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせが、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または処置における相乗効果を有する、請求項６６～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記薬学的に許容される塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む、請求項５５～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記ペプチド模倣物が、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される、請求項５５～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象においてαシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防するための薬剤の調製における組成物の使用であって、前記組成物が、治療有効量のペプチド模倣物（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物を含む、使用。
  73. 前記対象が、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている、請求項７２に記載の使用。
  74. 前記αシヌクレイン病が、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症（ＭＳＡ）であり、前記ＴＤＰ－４３タンパク質症が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）である、請求項７２または７３に記載の使用。
  75. 前記ペプチド模倣物が、２週間以上、毎日投与されることが企図される、請求項７２～７４のいずれか一項に記載の使用。
  76. 前記ペプチド模倣物が、１２週間以上、毎日投与されることが企図される、請求項７２～７５のいずれか一項に記載の使用。
  77. 前記αシヌクレイン病の治療または予防が、未治療の対照と比較して、前記対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を減弱させることを含む、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の使用。
  78. 前記ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防が、未治療の対照と比較して、前記対象における神経突起長の増加を含む、請求項７２～７６のいずれか一項に記載の使用。
  79. 前記対象が、哺乳動物である、請求項７２～７８のいずれか一項に記載の使用。
  80. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、請求項７９に記載の使用。
  81. 前記ペプチド模倣物が、経口または皮下投与のために製剤化される、請求項７２～８０のいずれか一項に記載の使用。
  82. 前記ペプチド模倣物が、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される、請求項７２～８０のいずれか一項に記載の使用。
  83. 前記対象に追加の治療を、別々に、連続して、または同時に施すことをさらに含む、請求項７２～８２のいずれか一項に記載の使用。
  84. 前記追加の治療が、治療剤の投与を含む、請求項８３に記載の使用。
  85. 前記治療剤が、前記αシヌクレイン病の治療のためのレボドパを含み、前記治療剤が、前記ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療のための選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬を含む、請求項８４に記載の使用。
  86. ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせが、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または処置における相乗効果を有する、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の使用。
  87. 前記薬学的に許容される塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む、請求項７２～８６のいずれか一項に記載の使用。
  88. 前記ペプチド模倣物が、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される、請求項７２～８７のいずれか一項に記載の使用。
  89. αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防を必要とする対象においてαシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を治療または予防する際の使用のための、ペプチド模倣物（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－５－アミノ－１－（３－ベンジル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）ペンチル）アミノ）－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルフェニル）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－グアニジノペンタンアミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物、および／もしくは溶媒和物。
  90. 前記対象が、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症を有すると診断されている、使用のための、請求項８９に記載のペプチド模倣物。
  91. 前記αシヌクレイン病が、パーキンソン病（ＰＤ）、認知症を伴うＰＤ、レビー小体型認知症、または多系統萎縮症（ＭＳＡ）であり、前記ＴＤＰ－４３タンパク質症が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）である、請求項８９または９０に記載のペプチド模倣物。
  92. 前記ペプチド模倣物が、２週間以上、毎日投与されることが企図される、使用のための、請求項８９～９１のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  93. 前記ペプチド模倣物が、１２週間以上、毎日投与されることが企図される、使用のための、請求項８９～９２のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  94. 前記αシヌクレイン病の治療または予防が、未治療の対照と比較して、前記対象におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を減弱させることを含む、使用のための、請求項８９～９３のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  95. 前記ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療または予防が、未治療の対照と比較して、前記対象における神経突起長の増加を含む、使用のための、請求項８９～９３のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  96. 前記対象が、哺乳動物である、使用のための、請求項８９～９５のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  97. 前記哺乳動物対象が、ヒトである、使用のための、請求項９６に記載のペプチド模倣物。
  98. 前記ペプチド模倣物が、経口または皮下投与のために製剤化される、使用のための、請求項８９～９７のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  99. 前記ペプチド模倣物が、局所的、鼻腔内、全身的、静脈内、腹腔内、皮内、眼内、眼科的、髄腔内、脳室内、イオン泳動的、経粘膜的、硝子体内、または筋肉内投与のために製剤化される、使用のための、請求項８９～９８のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  100. 前記ペプチド模倣物が、追加の治療と別々に、連続して、または同時に使用されることが企図される、使用のための、請求項８９～９９のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  101. 前記追加の治療が、治療剤の使用を含む、使用のための、請求項１００に記載のペプチド模倣物。
  102. 前記治療剤が、前記αシヌクレイン病の治療のためのレボドパを含み、前記治療剤が、前記ＴＤＰ－４３タンパク質症の治療のための選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）抗うつ薬を含む、使用のための、請求項１０１に記載のペプチド模倣物。
  103. ペプチド模倣物および追加の治療的処置の組み合わせが、αシヌクレイン病またはＴＤＰ－４３タンパク質症の予防または処置における相乗効果を有する、使用のための、請求項１００～１０２のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  104. 前記薬学的に許容される塩が、酒石酸塩、フマル酸塩、モノ酢酸塩、ビス酢酸塩、トリ酢酸塩、モノトリフルオロ酢酸塩、ビストリフルオロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、モノ塩酸塩、ビス塩酸塩、トリ塩酸塩、モノトシル酸塩、ビストシル酸塩、またはトリトシル酸塩を含む、使用のための、請求項８９～１０３のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
  105. 前記ペプチド模倣物が、トリスＨＣｌ塩、ビスＨＣｌ塩、またはモノＨＣｌ塩として製剤化される、使用のための、請求項８９～１０４のいずれか一項に記載のペプチド模倣物。
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