KR20220041118A - 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 펩타이드모방체 화합물인 (r)-2-아미노-n-((s)-l-(((s)-5-아미노-l-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 - Google Patents

신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 펩타이드모방체 화합물인 (r)-2-아미노-n-((s)-l-(((s)-5-아미노-l-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 Download PDF

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바니아 브로콜리
데니스 키프
궈주 쳉
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스텔스 바이오테라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료 또는 예방하기 위한 신규 방법, ALS와 연관된 신경학적 증상의 발병을 지연시키는 방법, ALS를 앓고 있는 대상체의 생존을 증가시키는 방법, 및 필요로 하는 대상체에서 ALS와 연관된 근력 저하를 약화시키는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물과 같은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 펩타이드모방체 화합물인 (R)-2-아미노-N-((S)-L-(((S)-5-아미노-L-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 24일자로 출원된 미국 출원 번호 제62/878,272호 및 2020년 6월 30일자로 출원된 미국 출원 번호 제63/046,292호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 그 내용은 본 명세서에 전문이 원용된다.
기술분야
본 기술은 일반적으로 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)을 호전시키거나 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 기술은 또한 일반적으로 전두측두엽 변성(FTLD), 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD(PD with dementia), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies) 및 다계통 위축을 포함하는, α-시누클레인병증(α-synucleinopathy) 또는 TDP-43 단백병증(proteinopathy)과 같은 다른 신경퇴행성 상태를 호전시키거나 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 기술은 유효량의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물(mitochondria-targeting peptidomimetic compound), 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을, ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 앓고 있거나 이에 대한 위험이 있는 대상체에게 투여하는 것에 관한 것이다.
이하의 설명은 독자의 이해를 돕기 위해 제공된다. 제공된 정보 또는 인용된 참고 문헌 중 어느 것도 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 대한 선행 기술로 인정한 것은 아니다.
신경퇴행성 질환 및 장애는 균형, 움직임, 말하기, 호흡 및/또는 심장 기능과 같은 신체 활동에 영향을 미친다. 신경퇴행성 질환 및 장애는 일반적으로 신경 세포의 진행성 퇴행 및/또는 사멸을 초래하는 치유가 불가능하고 쇠약성이다. 신경퇴행성 질환 및 장애의 몇 가지 예로는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 전두측두엽 변성(FTLD), 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 및 다계통 위축(MSA)d을 포함한다. 일부 신경퇴행성 질환은 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증으로 특징지어질 수 있다.
근위축성 측삭 경화증(ALS)은 뇌 및 척수에서 운동 뉴런의 사멸을 초래하는 진행성 신경퇴행성 장애이다. 이 장애는 일반적으로 중년에 발병하여, 전형적으로 진단 후 3 내지 5년에 가차없이 마비 및 사망을 초래한다. ALS의 최대 10%는 가족성이며 일반적으로 상염색체 우성이다. 몇 가지 원인 유전자는 공지되어 있고, 이들 중 돌연변이 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 및 돌연변이 C9orf72(즉, C9orf72 유전자의 G4C2 헥사뉴클레오타이드 반복체)가 가장 빈번하게 발견된다. TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)의 변형을 초래하는 TARDBP 유전자의 돌연변이는 또한 가족성 ALS를 유발하는 것으로 알려져 있다(문헌[Sreedharan et al., Science(2008), 319(5870): 1668-1672] 참조). ALS에 대한 이용가능한 효과적인 치료법은 없다. 따라서, 본 기술분야에는 ALS에 대한 치료 옵션을 개발할 필요가 있다.
일 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을, 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(Frontotemporal Lobar Degeneration: FTLD)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 ALS 또는 FTLD를 갖는 것으로 진단되었다. 일부 실시형태에서, ALS는 가족성이다. 일부 실시형태에서, 가족성 ALS는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자의 돌연변이 또는 TAR DNA 결합 단백질(TDP-43)의 변형을 초래하는 TARDBP 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 2주 이상 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 매일 투여된다.
일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현 중 하나 이상을 포함하는 ALS 또는 FTLD의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 신경미세섬유 경쇄(neurofilament light chain: NfL)의 혈장 축적의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 신경돌기 길이의 개선(예를 들어, 증가)을 입증하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 수명을 연장하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 중추신경계(CNS)에서 축삭 손상으로부터의 보호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 신경학적 증상 발병의 진행을 지연시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적(iontophoretically), 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여된다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료는 치료제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 릴루졸(riluzole)(Rilutek®), 에다라본(edaravone)(Radicava®), 메카세르민(mecasermin), 바클로펜(baclofen)(Lioresal®), 디아제팜(diazepam)(Valium®), 단트롤렌(dantrolene)(Dantrium®), 비스테로이드성 항-염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(carbamazepine)(Tegretol) 또는 페니토인(phenytoin)(Dilantin®)), 아미트립틸린(amitriptyline)(Elavil®), 노르트립틸린(nortriptyline)(Pamelor™), 로라제팜(Lorazepam)(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 엘라미프레티드(elamipretide)(SS-31 또는 벤다비아(bendavia)로도 알려짐)이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 및 추가의 치료적 치료의 조합은 ALS 또는 FTLD의 예방 또는 치료에서 상승작용적 효과(synergistic effect)가 있다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체의 약제학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다, 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용되는 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 조성물은 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물과 같은 펩타이드모방체의 치료학적 유효량을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 ALS 또는 FTLD를 갖는 것으로 진단되었다. 일부 실시형태에서, ALS는 가족성이다. 일부 실시형태에서, 가족성 ALS는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자의 돌연변이 또는 TARDBP 유전자의 돌연변이에 의해 유발되어 TAR DNA 결합 단백질(TDP-43)의 변형을 초래한다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다.
일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현 중 하나 이상을 포함하는 ALS 또는 FTLD의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 신경돌기 길이의 개선(예를 들어, 증가)을 입증하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 수명을 연장하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 중추신경계(CNS)에서 축삭 손상으로부터의 보호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 신경학적 증상 발병의 진행을 지연시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 추가 치료와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 사용되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료는 치료제의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항-염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 및 로라제팜(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 엘라미프레티드(SS-31 또는 벤다비아(bendavia)로도 알려짐)이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 및 추가 치료의 조합은 ALS 또는 FTLD의 예방 또는 치료에서 상승작용적 효과가 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다, 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물과 같은 펩타이드모방체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 ALS 또는 FTLD를 갖는 것으로 진단되었다. 일부 실시형태에서, ALS는 가족성이다. 일부 실시형태에서, 가족성 ALS는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자의 돌연변이 또는 TARDBP 유전자의 돌연변이에 의해 유발되어 TAR DNA 결합 단백질(TDP-43)의 변형을 초래한다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다.
일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현 중 하나 이상을 포함하는 ALS 또는 FTLD의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 신경돌기 길이의 개선(예를 들어, 증가)을 입증하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 수명을 연장하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 중추신경계(CNS)에서 축삭 손상으로부터의 보호를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 펩타이드모방체로 치료되지 않은 대상체와 비교하여 치료된 대상체에서 신경학적 증상 발병의 진행을 지연시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 추가 치료와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 사용되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료는 치료제의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항-염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 로라제팜(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 엘라미프레티드(SS-31 또는 벤다비아로도 알려짐)이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 및 추가 치료의 조합은 ALS 또는 FTLD의 예방 또는 치료에서 상승작용적 효과가 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다, 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된다.
일 양상에서, 본 개시내용은 치료적 유효량의 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체에서 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 진단되었다.
일부 실시형태에서, α-시누클레인병증은 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 또는 다계통 위축이고, TDP-43 단백병증은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 2주 이상 동안 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 매일 투여된다.
일부 실시형태에서, α-시누클레인병증의 치료 또는 예방은 미처리 대조군과 비교하여 대상체에서 도파민성 뉴런의 손실을 약화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방은 미처리 대조군과 비교하여 대상체에서 신경돌기 길이의 개선(예를 들어, 증가)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 경구 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 피하 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여된다.
일부 실시형태에서, 방법은 대상체에게 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료는 치료제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 α-시누클레인병증의 치료를 위한 레보도파를 포함하고, 치료제는 TDP-43 단백병증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 항우울제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 및 추가 치료적 치료의 조합은 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체의 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용되는 조성물의 용도를 제공하며, 상기 조성물은 치료적 유효량의 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는 것이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로서 진단되었다. 일부 실시형태에서, α-시누클레인병증은 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 또는 다계통 위축이고, TDP-43 단백병증은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다.
일부 실시형태에서, α-시누클레인병증의 치료 또는 예방은 미처리 대조군과 비교하여 대상체에서 도파민성 뉴런의 손실을 약화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방은 미처리 대조군과 비교하여 대상체에서 신경돌기 길이의 개선(예를 들어, 증가)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 사용은 대상체에게 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 추가 치료는 치료제의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 α-시누클레인병증의 치료를 위한 레보도파를 포함하고, 치료제는 TDP-43 단백병증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 항우울제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체와 추가 치료적 치료의 조합은 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에서 상승작용적 효과가 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-)산 염)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된다.
일 측면에서, 본 개시내용은 필요로 하는 대상체에서 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물과 같은 펩타이드모방체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로서 진단되었다. 일부 실시형태에서, α-시누클레인병증은 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 또는 다계통 위축이고, TDP-43 단백병증은 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된다.
일부 실시형태에서, α-시누클레인병증의 치료 또는 예방은 미처리 대조군과 비교하여 대상체에서 도파민성 뉴런의 손실을 약화시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방은 미처리 대조군과 비교하여 대상체에서 신경돌기 길이의 개선(예를 들어, 증가)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 포유동물 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 피하 투여용으로 제형화된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 추가 치료와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 사용되도록 의도된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료는 치료제의 사용을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 α-시누클레인병증의 치료를 위한 레보도파를 포함하고, 치료제는 TDP-43 단백병증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 항우울제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체와 추가 치료적 치료의 조합은 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에서 상승작용적 효과가 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-)산 염)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된다.
도 1A 내지 도 1D: (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 전신 투여는 수컷 SOD1 G93A 트랜스제닉 마우스에서 신경학적 질환 증상 발병을 지연시키고 수명을 연장시킨다. 도 1A 및 도 1B는 비히클 처리된 대조군에 비해 0.5 ㎎/㎏ 또는 5.0 ㎎/㎏의 용량으로 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia)로 처리된 수컷 및 암컷 SOD1 G93A 마우스에서 신경학적 증상 발병의 진행을 보여주는 차트이다. 도 1C 및 도 1D는 비히클 처리된 대조군에 상대적인 0.5 ㎎/㎏ 또는 5.0 ㎎/㎏ (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia)로 처리된 수컷 및 암컷 SOD1 G93A 마우스의 수명을 도시한 캐플란-마이어 생존 곡선이다. *(Ia)@5.0 ㎎/㎏, p < 0.05.
도 2A 내지 도 2B: (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia)의 전신 투여는 수컷 SOD1 G93A 트랜스제닉 마우스에서 악력(grip strength) 손실을 약화시킨다. 도 2A 및 도 2B는 비히클 처리된 대조군에 상대적으로 0.5 ㎎/㎏ 또는 5.0 ㎎/㎏ (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(화학식 I)를 투여받은 각 동물의 기준선(8주) 및 수명 말기를 통해 결정된 악력을 보여주는 차트이다.
도 3A 내지 도 3B: (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia)의 전신 투여는 수컷 SDO1 G93A 트랜스제닉 마우스의 혈장에서 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 축적을 감소시킨다. 도 3A 및 도 3B는 수컷 및 암컷 SOD1 G93A 마우스에서 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 또는 비히클 대조군 투여 10주 후 NfL의 혈장 수준을 도시한 차트이다.
도 4는 수컷 SOD1 G93A 트랜스제닉 마우스에서 혈장 신경미세섬유 수준과 동물 생존 사이의 상관관계를 보여주는 차트이다. 이 연구에서 모든 수컷 마우스에 대한 혈장 NfL 수준은 인도적 수명 말기에 연령의 함수로서 플로팅되어 도시된다.
도 5A는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia) 또는 엘라미프레티드가 피하 주사된 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 뇌에서 약물의 축적을 36 시간에 걸쳐 비교한 그래프이다; 둘 다 5 ㎎/㎏으로 투여됨. 시점당 n=4.
도 5B는 미처리 그룹 및 거짓 그룹과 비교하여, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia) 5 ㎎/㎏으로 처리된 스프라그-돌리 래트로부터 제조된 뇌 파쇄액 중 미토콘드리아 호흡(mitochondrial respiration)의 호흡 제어 비율을 비교한 그래프이다. ** p<0.01, 일원 ANOVA.
도 6A는 A53T 돌연변이 알파-시누클레인 바이러스 입자를 주사한 후, 0.5 ㎎/㎏ 또는 5 ㎎/㎏의 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드·3HCl(Ia)로 처리한 C57BL/6 마우스를 미처리 그룹 및 A53T 돌연변이 알파-시누클레인 바이러스 입자를 동물에게 주사하지 않은 그룹과 비교한, 면역염색된 도파민성 뉴런의 이미지이다. A = A53T AAV, 약물 없음; B1 = A53T AAV, 화합물 Ia 0.5 ㎎/㎏; B2 = A53T AAV, 화합물 Ia 5.0 ㎎/㎏; C1 = 바이러스 없음, 화합물 Ia 0.5 ㎎/㎏; C2 = 바이러스 없음, 화합물 Ia 5.0 ㎎/㎏.
도 6B는 도 6A에 언급된 실험으로부터 얻은 데이터에 대한 막대 그래프 표현이다. A = A53T AAV, 약물 없음; B1 = A53T AAV, 화합물 Ia 0.5 ㎎/㎏; B2 = A53T AAV, 화합물 Ia 5.0 ㎎/㎏; C1 = 바이러스 없음, 화합물 Ia 0.5 ㎎/㎏; C2 = 바이러스 없음, 화합물 Ia 5.0 ㎎/㎏. **p<0.01 대 그룹 A; ***p<0.001 대 그룹 A; oop<0.001 대 그룹 C1 및 C2.
도 6C는 도 6A 및 6b에 나타낸 동물 그룹 각각에 대해 A53T 돌연변이체 알파-시누클레인 바이러스 입자를 주사한 후 C57BL/6 마우스의 혈장 신경미세섬유 분석에 대한 데이터의 막대 그래프이다. A = A53T AAV, 약물 없음; B1 = A53T AAV, 화합물 Ia 0.5 ㎎/㎏; B2 = A53T AAV, 화합물 Ia 5.0 ㎎/㎏; C1 = 바이러스 없음, 화합물 Ia 0.5 ㎎/㎏; C2 = 바이러스 없음, 화합물 Ia 5.0 ㎎/㎏.
도 7은 prp-TDP-43A315T-UeGFP 마우스 모델로부터 유래된 피질척수 운동 뉴런에 대한 다양한 농도의 화합물 Ia의 효과를 연구하기 위한 세포당 평균 신경돌기 길이 데이터의 막대 그래프이다. *** p<0.001 대 비히클; **** p<0.0001 대 비히클.
본 기술의 실질적인 이해를 제공하기 위해 본 기술의 특정 양상, 모드, 실시형태, 변형예 및 특징이 이하에 다양한 세부 수준으로 설명되는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 특정 용어의 정의는 이하에 제공된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 본 기술이 속하는 기술 분야에 통상의 기술을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 기술을 실행함에 있어서, 분자 생물학, 단백질 생화학, 세포 생물학, 면역학, 미생물학 및 재조합 DNA에서의 많은 통상적인 기술이 사용된다. 이러한 기술은 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Vols. I-III, Ausubel, Ed. (1997); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Ed. (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989); DNA Cloning: A Practical Approach, Vols. I and II, Glover, Ed. (1985); Oligonucleotide Synthesis, Gait, Ed. (1984); Nucleic Acid Hybridization, Hames & Higgins, Ed. (1985); Transcription and Translation, Hames & Higgins, Eds. (1984); Animal Cell Culture, Freshney, Ed. (1986); Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning; the series, Meth. Enzymol., (Academic Press, Inc., 1984); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells, Miller & Calos, Eds. (Cold Spring Harbor Laboratory, N Y, 1987); 및 Meth. Enzymol., Vols. 154 and 155, Wu & Grossman, and Wu, Eds.]에 각각 설명되어 있다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 내용에 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 2 이상의 세포의 조합 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체에게 작용제(agent), 약물, 치료제, 펩타이드 또는 펩타이드모방체의 "투여"는 대상체에게 화합물을 이의 의도된 기능을 수행하도록 도입시키거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 경구 투여와 같은 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있다. 투여는 피하로 수행될 수 있다. 투여는 정맥내로 수행될 수 있다. 투여는 안구내로(intraocularly) 수행될 수 있다. 투여는 전신으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 투여는 국소적으로, 비강내로, 복강내로, 피부내로, 안과적으로, 척추강내로, 뇌실내로, 이온영동적으로, 경점막으로, 유리체내로, 또는 근육내로 수행될 수 있다. 투여는 자가투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "아미노산"은 천연 발생 아미노산 및 비-천연 아미노산 모두를 포함한다. "아미노산"이라는 용어는 달리 표시되지 않는 한, 단리된 아미노산 분자(즉, 아미노 부착 수소 및 카보닐 탄소 부착 하이드록실 둘 다를 포함하는 분자) 및 아미노산 잔기(즉, 아미노 부착 수소 또는 카보닐 탄소 부착 하이드록실 중 하나 또는 둘 다가 제거된 분자) 모두를 포함한다. 아미노기는 알파-아미노기, 베타-아미노기 등일 수 있다. 예를 들어, 용어 "아미노산 알라닌"은 단리된 알라닌 H-Ala-OH 또는 알라닌 잔기 H-Ala-, -Ala-OH 또는 -Ala- 중 어느 하나를 지칭할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물에서 발견되는 모든 아미노산은 D 또는 L 배열(configuration)일 수 있다. D 배열인 아미노산은 "D"가 아미노산 약어 앞에 오도록 작성될 수 있다. 예를 들어, "D-Arg"는 D 배열의 아르기닌을 나타낸다. 용어 "아미노산"은 약제학적으로 허용 가능한 염을 비롯한, 그의 염을 포함한다. 임의의 아미노산은 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 보호기는 아미노기(예를 들어, 알파-아미노기), 백본 카복실기, 또는 측쇄의 임의의 작용기에 부착될 수 있다. 일 예로서, 알파 아미노기가 벤질옥시카보닐기(Z)에 의해 보호된 페닐알라닌은 Z-Phe-OH로 표시될 것이다.
N-말단 아미노산을 제외하고, 본 개시내용 중 아미노산의 모든 약어(예를 들어, Phe)는 -NH-C(R)(R')-CO-의 구조를 나타내며, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 아미노산의 측쇄(예를 들어, Phe의 경우 R=벤질 및 R'=H)이다. 따라서, 페닐알라닌은 H-Phe-OH이다. 이러한 아미노산 또는 펩타이드(예를 들어, Lys-Val-Leu-OH)에서 "OH"는 C-말단이 유리산임을 나타낸다. 예를 들어, Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2에서 "NH2"라는 표시는 보호된 펩타이드 단편의 C-말단이 아마이드화된 것을 나타낸다. 또한, 특정 R 및 R'는 개별적으로 또는 고리 구조로서 조합되어, 액상 또는 고상 합성 동안 보호를 필요로 하는 작용기를 포함할 수 있다.
아미노산이 이성질체 형태를 갖는 경우, 달리 명시적으로 D 형태, 예를 들어 D-Arg로 나타내지 않는 한, 표현되는 아미노산은 L 형태이다. 특히, 많은 아미노산 잔기는 D- 및 L-형태 모두가 상업적으로 이용가능하다. 예를 들어, D-Arg는 상업적으로 이용가능한 D-아미노산이다.
아미노산 잔기에 대한 약어와 함께 사용되는 대문자 "D"는 아미노산 잔기의 D-형태를 지칭한다.
용어 "DMT"는 2,6-다이(메틸)티로신(예를 들어, 2,6-다이메틸-L-티로신; CAS 123715-02-6)을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "~의 발병을 지연시키는"이라는 어구는 통계 샘플에서 장애, 증상, 상태 또는 적응증의 하나 이상의 증상이 미처리된 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 정상보다 더욱 느리게 발생하도록 연기, 방해 또는 유발하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 양, 예를 들어 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 하나 이상의 증상이 부분적으로 또는 완전하게 호전되도록 하는 양을 지칭한다. 치료적 또는 예방적 적용예의 맥락에서, 일부 실시형태에 따르면, 대상체에게 투여되는 조성물의 양은 질병의 유형, 정도 및 중증도, 및 개체의 특성, 예컨대, 일반적인 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물 내성에 의존적일 것이다. 숙련된 기술자는 이러한 요인 및 기타 요인에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 조성물은 또한 하나 이상의 추가 치료 화합물과 조합으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에서, 미토콘드리아 표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia), 예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염(즉, 하나의 아세테이트 모이어티를 포함하는 염), 비스-아세테이트염(즉, 2개의 아세테이트 모이어티를 포함하는 염), 트라이-아세테이트염(즉, 3개의 아세테이트 모이어티를 포함하는 염), 모노-트라이플루오로아세테이트염(즉, 하나의 트라이플루오로아세테이트 모이어티를 포함하는 염), 비스-트라이플루오로아세테이트염(즉, 2개의 트라이플루오로아세테이트 모이어티를 포함하는 염), 트라이-트라이플루오로아세테이트염(즉, 3개의 트라이플루오로아세테이트 모이어티를 포함하는 염), 모노하이드로클로라이드염(즉, HCl의 포함으로부터 생성되거나 HCl의 포함으로부터 생성되는 것으로 간주될 수 있는 하나의 클로라이드 음이온을 포함하는 염; "모노-HCl염"), 비스-하이드로클로라이드염(즉, 2개의 HCl의 포함으로부터 생성되거나 2개의 HCl의 포함으로부터 생성되는 것으로 간주될 수 있는 2개의 클로라이드 음이온을 포함하는 염; "비스-HCl염"), 트라이하이드로클로라이드염(즉, 3개의 HCl의 포함으로부터 생성되거나 3개의 HCl의 포함으로부터 생성되는 것으로 간주될 수 있는 3개의 클로라이드 음이온을 포함하는 염; "트라이-HCl염"), 모노-토실레이트염(즉, 하나의 토실레이트 모이어티를 포함하는 염), 비스-토실레이트염(즉, 2개의 토실레이트 모이어티를 포함하는 염), 또는 트라이-토실레이트염(즉, 3개의 토실레이트 모이어티를 포함하는 염)은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현, 및 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적을 포함하되, 이에 제한되지 않는 ALS 또는 FTLD의 하나 이상의 징후, 증상, 또는 위험 인자를 갖는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 물과 연관된 화합물을 지칭한다. 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 중 화합물 분자 수에 대해 일정한 비율일 수 있다(또는 그렇지 않을 수 있음).
본 명세서에 사용된 용어 "펩타이드모방체"는 2개 이상의 아미노산을 포함하지만 비-펩타이드-유사 변형도 함유하는 작은 펩타이드-유사 중합체를 지칭한다. 펩타이드모방체는 기존 펩타이드의 변형에 의해, 또는 펩타이드 기능을 모방하는 유사 분자의 설계에 의해 생성될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체" 및 "담체"는 화합물이 투여되거나 투여를 위해 제형화되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예는 물, 식염수 및 오일과 같은 액체; 및 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 요소 등과 같은 고체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 향미제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함되는 문헌[E.W. Martin의 Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 장애 또는 상태의 "예방" 또는 "예방하는"은 통계 샘플에서 미처리된 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 상태의 발생을 감소시키거나, 또는 미처리된 대조군 샘플에 비해 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 예방하는 것은 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방은 또한 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 하나 이상의 징후 또는 증상의 재발을 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다.
치료적 사용 또는 투여의 맥락에서, 용어 "개별적인" 또는 "개별적으로"는 상이한 경로, 제형, 및/또는 약제학적 조성물에 의한 적어도 2개의 활성 성분의 투여를 지칭한다.
용어 "동시" 치료적 사용은 동시에 또는 실질적으로 동시에 적어도 2개의 활성 성분의 투여를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 동시 투여는 적어도 2개의 활성 성분을 포함하는 단일 조성물 또는 제형의 투여, 동일한 경로에 의한 적어도 2개의 개별 활성 성분의 공동-투여, 및 상이한 경로에 의해 적어도 2개의 개별 활성 성분의 공동-투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "순차적" 치료적 사용은 적어도 2개의 활성 성분을 상이한 시간에 투여하는 것을 지칭하며, 투여 경로는 동일하거나 상이하다. 보다 구체적으로, 순차 사용은 다른 활성 성분 또는 다른 활성 성분들의 투여가 시작되기 전에 활성 성분 중 하나의 전체 투여를 지칭한다. 따라서, 활성 성분 중 하나는 다른 활성 성분 또는 성분들을 투여하기 전에 몇 분, 몇 시간 또는 며칠에 걸쳐 투여하는 것이 가능하다. 이 경우 동시 치료는 없다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 살아있는 동물을 지칭한다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 제한 없이 마우스, 래트, 햄스터, 기니피그, 토끼, 양, 염소, 고양이, 개, 돼지, 미니피그, 말, 소 또는 비인간 영장류를 포함하는, 비인간 포유동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 연관되는 화합물(예를 들어, 펩타이드 또는 펩타이드모방체)의 형태를 지칭한다. 이 물리적 연관은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 아세톤, 헥산(들), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "호변이성질체"는 특정 화합물 구조의 상호교환가능한 형태이며 수소 원자 및 전자의 전치가 다른 화합물을 지칭한다. 따라서, 2개의 구조는 π 전자 및 원자(보통 H)의 움직임을 통해 평형 상태에 있을 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산 또는 염기 처리에 의해 빠르게 상호전환되기 때문에 호변이성질체이다. 호변이성질체 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물학적 활성의 달성과 관련될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "상승작용적 치료 효과"는 적어도 2종의 작용제의 조합에 의해 생성되고, 작용제의 개별 투여로부터 달리 초래되는 것을 초과하는 부가적 치료 효과보다 더 큰 치료 효과를 지칭한다. 예를 들어, 하나 이상의 작용제는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료하는데 있어서 더 낮은 용량으로 사용되어, 증가된 치료 효능 및 감소된 부작용을 초래할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료" 또는 "완화"는 치료적 치료를 지칭하며, 여기서 목적은 표적화된 병리학적 상태 또는 장애의 진행 또는 진전을 감소, 완화 또는 감속시키고, 및/또는 그 진행을 역전시키는 것이다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료량의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia)), 예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 투여받은 후, 대상체가 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 하나 이상의 징후 및 증상의 관찰가능한 및/또는 측정가능한 감소 또는 부재를 나타낸다면, 대상체는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증에 대해 성공적으로 "치료된" 것이다. 예를 들어, ALS에서 이러한 징후 및 증상으로는 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현, 및 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 치료는 본 명세서에 기재된 바와 같은 신경학적 채점에 의해 평가된 것으로서, ALS의 신경학적 증상의 발병 지연을 지칭한다.
또한, 본 명세서에 기재된 바와 같이 의학적 상태를 치료 또는 예방하는 다양한 방식은 "실질적인"을 의미하는 것으로 의도되며, 즉, 완전하지만, 완전한 것보다 적은 치료 또는 예방을 포함하고, 약간의 생물학적 또는 의학적 관련 결과가 달성되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드," "(D-Arg-DMT-NH((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜트-1-일)", (2R)-2-아미노-N-[(1S)-1-{[(1S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸]카르바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)에틸]-5-카르밤이미드아미도펜탄아마이드, "화합물 7a" 및 "7a"는 동일한 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체를 지칭하고, 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 하기 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다:
Figure pct00001
(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드
용어 "(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드,", (2R)-2-아미노-N-[(1S)-1-{[(1S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸]카르바모일}-2-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)에틸]-5-카르바미미드아미도펜탄아마이드, "(D-Arg-DMT-NH((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜트-1-일)," 화합물 7a" 및 "7a(하기 예시됨)"는 화학식 (Ia)의 트라이-(또는 트리스)-HCl염과 같은 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다:
Figure pct00002
근위축성 측삭 경화증(ALS)
근위축성 측삭 경화증(ALS; 루게릭병으로도 알려짐)은 쇠약, 근육 소모, 다발수축 및 증가된 반사를 특징으로 하는 진행성 신경근 상태이다. 현재 약 30,000명의 미국인이 이 질병에 시달리고 있다. 연간 발병률은 100,000명당 1 내지 2건이다. 이 질환은 중년에 가장 흔히 진단되며 여성보다 남성에게 더 많이 영향을 미친다. ALS는 전각 세포 및 상위 및 하위 운동 뉴런의 성인 발병, 특발성, 진행성 퇴행을 특징으로 하여 점진적 근육 쇠약, 소모 및 다발수축을 초래한다. 전각 세포의 위축 및 거대 운동 뉴런의 섬유성 성상세포로의 대체(신경교증)는 영향을 받은 척수의 전방 및 가측 기둥이 단단해지게 하며, 따라서 "측삭 경화증"이라 불린다. ALS의 전형적인 징후 및 증상은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 및 조기 사망을 포함한다.
ALS의 최대 10%는 가족성이고, 일반적으로 상염색체 우성이다. 몇 가지 원인 유전자가 알려져 있으며, 이들 중 돌연변이 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 및 돌연변이 C9orf72(즉, C9orf72 유전자의 G4C2 헥사뉴클레오타이드 반복체)가 가족성 ALS(fALS) 및 산발성 ALS(sALS)에서 가장 자주 발견된다. 여러 다른 유전자는 고전적 ALS의 원인인 것으로 알려져 있지만, 이들은 돌연변이 SOD1보다 더 낮은 비율의 사례를 차지한다; 이러한 유전자로는 돌연변이 FUS(육종에서의 융합형), TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)의 변형을 야기하는 돌연변이 TARDBP 유전자, 및 옵티뉴린을 포함한다.
임상적 표현은 손상된 신경계의 영역 및 병리학적 변화의 진행에 따라 다양하다. ALS의 고전적인 표현은 신경학적 징후, 특히 다발수축 및 과다반사(hyperreflexia)와 함께 교활하고 진행성이며 비대칭적인 근육 쇠약 및 위축이다. 이것은 일반적으로 근육 쇠약으로 인한 손재주 또는 보행 문제와 함께 표현된다. 말하기 또는 삼키기의 어려움은 이 질환의 연수 형태의 초기 증상이다. ALS가 있는 환자에게는 수개월 또는 수년에 걸쳐 중증 진행성 근육 쇠약 및 상위 및 하위 운동 뉴런 모두의 기능 상실로 인한 기타 증상이 발생한다. 괄약근 조절, 감각 기능, 지적 능력 및 피부 온전성은 보존된다. 환자는 완전히 무력해지며 종종 인공호흡과 위루술을 필요로 한다. 사망은 일반적으로 진단 후 5년 이내에 발생하며 호흡 부전 또는 악액질에 기인한다. ALS의 진단은 신체의 여러 영역에 영향을 미치는 진행성 쇠약, 위축, 다발수축 및 과다반사의 특징적인 징후를 기반으로 하는 임상이다. 조기 감별 진단은 근골격계, 신경학적 또는 전신 상태를 포함할 수 있다. 질병의 원인은 알려져 있지 않다. 현재 관리법은 증상 및 합병증에 대한 공격적이고 개별화된 완화를 수반한다. ALS에 대한 치료법은 없다.
현재 ALS의 치료용으로 표지된 유일한 작용제는 릴루졸(Rilutek®) 및 에다라본(Radicava®)이다. 적어도 하나의 다른 약물(메카세르민)이 미국 식약청(FDA)에서 고려 중이다. 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항염증제, 항경련 약제, 예컨대, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™) 또는 로라제팜(Ativan®)을 비롯한 다양한 증상 치료가 도움이 될 수 있다.
신경미세섬유 경쇄(NfL)
ALS의 특징을 반영하는 바이오마커는 질병의 진단 알고리즘에 도움을 줄 뿐만 아니라 동종의 환자 하위그룹을 정의하는 데에도 가치가 있을 수 있다. 또한, 질병 진행 및 치료 반응을 추적하는 데에도 도움이 될 수 있다. 신경미세섬유(NF)는 다양한 신경학적 상태에서 광범위하게 연구되어 있고, 급성 및 만성 신경 손상의 마커로서 유용한 것으로 간주된다(Bacioglu et al., Neuron 91:56-66(2016)). 신경미세섬유는 뉴런에 있는 10nm의 중간 미세섬유로서, 서로 다른 서브유닛인, 신경미세섬유 경쇄(NfL), 신경미세섬유 중간 쇄(NfM) 및 신경미세섬유 중쇄(NfH)의 이종중합체로 구성된다(Lee, Ann. Rev. Neurosci. 19:187-217(1996)). 신경미세섬유 경쇄(NfL)는 신경세포에 고유하며, 뇌척수액(CSF)으로 흘러, 말초 혈액에서 낮은 농도로 검출가능하다. CSF, 혈청 및 혈장 NfL 수준은 ALS 환자를 높은 민감도 및 특이성으로 건강한 대조군으로부터 구별하고 ALS 환자의 질병 진행 또는 생존과 상관관계가 있는 것으로 밝혀져 있다(Lu et al., Neurology 2015 Jun 2; 84(22):2247-57). ALS의 SOD1 마우스 모델에서 운동 뉴런의 퇴행은 혈액 NF 수준의 점진적인 상승을 동반하는 것으로 나타났으며, 이러한 수준은 치료 반응을 포착할 수 있는 것으로 나타났다(Lu et al., PLoS ONE 7:e40998(2012); Boylan et al., J. Neurochem. 111:1182-1191(2009)).
α-시누클레인병증
시누클레인병증 또는 α-시누클레인병증은 뉴런, 신경 섬유 또는 신경교 세포에 α-시누클레인 단백질 응집체의 비정상적인 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이다. 이러한 상태는 또한 흑색질 도파민성 뉴런의 손실과 관련이 있다. 이러한 질병으로는 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 및 다계통 위축을 포함한다. α-시누클레인병증의 신경병리학적 진단은 조직에서 변경된 α-시누클레인의 검출 및 뇌에서 이러한 변경의 신경해부학적 분포의 기록을 기반으로 한다.
TDP-43 단백병증
TAR-DNA 결합 단백질 43(TDP-43) 단백병증은 ALS 및 전두측두엽 변성(FTLD)을 포함한다. FTLD는 임상적으로, 유전적으로, 신경병리학적으로 이질적인 신경퇴행성 장애 그룹을 지칭하며, 알츠하이머병(AD) 및 루이소체 치매에 이어 세 번째로 가장 흔한 치매 형태이다. 현재 연구 기준은 FTLD를 전두측두엽 치매, 원발성 진행성 비유창성 실어증, 및 문의성 치매인 3가지 임상 증후군으로 나눈다. 가장 흔한 임상 형태인 전두측두엽 치매는 주로 성격 및 행동 변화로 드러나는 반면, 원발성 진행성 비유창성 실어증 및 문의성 치매는 주로 언어 기능장애로 드러난다. 또한, 환자는 파킨슨병 및 운동 뉴런 질환과 같은 운동 이상을 발달시킬 수 있다.
전두측두엽 변성이라는 용어는 신경병리학적 검사에 의해 이들 환자에서 보이는 현저한 전두엽 및 측두엽 위축을 반영한다. 대부분의 FTLD 뇌에서 특징적인 소견은 뉴런 및 신경교 세포에 비정상적인 단백질 개재물의 형성이다. TAR-DNA 결합 단백질 43(TDP-43)은 FTLD에서 질병 단백질로서 식별되었다. 돌연변이 TDP-43은 신경돌기 증식을 저해하는 것으로 발견되었고, 야생형(WT) 및 돌연변이 TDP43의 과발현은 운동 뉴런에서 독성을 유발한다.
미토콘드리아 표적화 펩타이드모방체
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00003
식 중,
AA1은
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로부터 선택되고;
AA2는
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택되며;
R1은
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로부터 선택되고;
R2a는
Figure pct00014
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R2b는 H 또는 Me이고;
R3 및 R4는 H 및 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; 또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R7은 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬 및 아릴로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H, (C1-C6)알킬, 사이클로알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되고; 또는 R8 및 R9는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
n은 1, 2 또는 3이고;
X는
Figure pct00017
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로부터 선택되고;
*는 X가 R1에 부착되는 지점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, AA1은
Figure pct00020
이다. 일부 실시형태에서, AA1은
Figure pct00021
이다. 일부 실시형태에서, AA1은
Figure pct00022
이다.
일부 실시형태에서, AA1은
Figure pct00023
이다. 일부 실시형태에서, AA1은
Figure pct00024
이다.
일부 실시형태에서, AA2는
Figure pct00025
이다. 일부 실시형태에서, AA2는
Figure pct00026
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00029
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00030
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00031
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00032
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00033
이다. 일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00038
이다.
일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00039
이다. 일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00040
이다.
일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
이다. 일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00043
이다. 일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
이다.
일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이다.
일부 실시형태에서, R2a는
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이다.
일부 실시형태에서, R2b는 H이다. 일부 실시형태에서, R2b는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R3은 H이다. 일부 실시형태에서, R3은 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 에틸이다.
일부 실시형태에서, R4는 H이다. 일부 실시형태에서, R4는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 에틸이다.
일부 실시형태에서, R3 및 R4는 동일하다. 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 상이하다.
일부 실시형태에서, R5는 H이다. 일부 실시형태에서, R5는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R6은 H이다. 일부 실시형태에서, R6은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R5 및 R6은 동일하다. 일부 실시형태에서, R5 및 R6은 상이하다.
일부 실시형태에서, R5 및 R6은 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 4원 내지 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
일부 실시형태에서, R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, R7은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R7은 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R7은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R7은 아릴이다. 일부 실시형태에서, R7은 페닐이다.
일부 실시형태에서, R8은 H이다. 일부 실시형태에서, R8은 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R8은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, R8은 메틸이다.
일부 실시형태에서, R8은 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R8은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R8은 아릴이다. 일부 실시형태에서, R8은 페닐이다.
일부 실시형태에서, R9는 H이다. 일부 실시형태에서, R9는 (C1-C6)알킬이다. 일부 실시형태에서, R9는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸이다. 일부 실시형태에서, R9는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R9는 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, R9는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 일부 실시형태에서, R9는 아릴이다. 일부 실시형태에서, R9는 페닐이다.
일부 실시형태에서, R8과 R9는 동일하다. 일부 실시형태에서, R8과 R9는 상이하다.
일부 실시형태에서, R8 및 R9는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 4원 내지 6원 고리이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이다.
일부 실시형태에서, X는
Figure pct00052
이다. 일부 실시형태에서, X는
Figure pct00053
이다. 일부 실시형태에서, X는
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이다. 일부 실시형태에서, X는
Figure pct00056
이다. 일부 실시형태에서, X는
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다. 일부 실시형태에서, X는
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이다.
일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다.
본 명세서에 개시된 펩타이드모방체의 키랄 중심은 하기에 더 상세히 논의되는 바와 같이 R- 또는 S-배열일 수 있다.
키랄/입체화학 고려 사항
본 명세서에 기재된 펩타이드모방체는 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물 및 라세미 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 비롯한, 본 기술분야의 가술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있고; 또는 비대칭 합성에 의해 바람직한 이성질체가 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley lnterscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725(1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)] 참조. 펩타이드모방체는 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 본 명세서에 기재된 화합물을 추가로 포함한다.
R(아미노산의 경우 D) 또는 S(아미노산의 경우 L)
본 명세서에 사용된 순수한 거울상이성질체 펩타이드모방체에는 화합물의 다른 거울상 이성질체 또는 입체이성질체가 실질적으로 없다(즉, 거울상이성질체 과잉). 다시 말해서, 화합물의 "S" 형태에는 화합물의 "R" 형태가 실질적으로 없고, 따라서 "R" 형태의 거울상이성질체 과잉이다. 아미노산("D" 및 "L" 거울상 이성질체로 더 일반적으로 기재됨)과 관련하여, "D"-아미노산의 경우 배열이 "R"이고 "L"-아미노산의 경우 배열이 "S"인 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시형태에서, '실질적으로 없는'은 (i) 2% 미만의 "S" 형태를 함유하는 "R" 형태 화합물의 분취량, 또는 (ii) 2% 미만의 "R" 형태를 함유하는 "S" 형태 화합물의 분취량을 지칭한다. 용어 "거울상이성질체적으로 순수한" 또는 "순수한 거울상이성질체"는 화합물이 90 중량% 초과, 91 중량% 초과, 92 중량% 초과, 93 중량% 초과, 94 중량% 초과, 95 중량% 초과, 96 중량% 초과, 97 중량% 초과, 98 중량% 초과, 99 중량% 초과, 99.5 중량% 초과, 또는 99.9 중량% 초과의 거울상이성질체를 포함함을 의미한다. 특정 실시형태에서, 중량은 화합물의 모든 거울상이성질체 또는 입체이성질체의 총 중량을 기준으로 한다.
본 명세서에 제공된 조성물에서, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물은 다른 활성 성분 또는 불활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 "R" 형태 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90% 부형제 및 약 10% 거울상이성질체적으로 순수한 "R" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물에서 거울상이성질체적으로 순수한 "R" 형태 화합물은, 예를 들어 화합물의 총 중량을 기준으로, 적어도 약 95%의 "R" 형태 화합물 및 최대 약 5 중량%의 "S" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체적으로 순수한 "S" 형태 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 약 90%의 부형제 및 약 10%의 거울상이성질체적으로 순수한 "S" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물에서 거울상이성질체적으로 순수한 "S" 형태 화합물은, 예를 들어, 화합물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 95 중량%의 "S" 형태 화합물 및 최대 약 5 중량%의 "R" 형태 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 활성 성분은 부형제 또는 담체가 거의 또는 전혀 없이 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 펩타이드 화합물을 정의하기 위해 사용된 명명법은 N-말단의 아미노기가 왼쪽에 나타나고 C-말단의 카르복실기가 오른쪽에 나타나는 본 기술분야에 일반적으로 사용되는 것이지만, 본 명세서에 개시된 펩타이드모방체는 C-말단에 카복실산 모이어티 또는 아마이드 모이어티를 함유하지 않는다.
아미노산 잔기에 대한 약어와 함께 사용되는 대문자 "D"는 아미노산 잔기의 D-형태를 지칭한다. 예를 들어, D-Arg는 상업적으로 이용가능한 D-아미노산이다.
본 명세서에 개시된 펩타이드모방체는 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 합성 후 펩타이드모방체로부터 모든 용매를 제거하는 것은 어렵거나 불가능하기 때문에 용매화된 형태가 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 출원의 범위 내에 포함된다. 본 출원의 특정 펩타이드모방체는 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 본 출원의 특정 펩타이드모방체는 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 출원의 특정 펩타이드모방체는 다양한 염 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 출원에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하며, 본 출원의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염은 필요로 하는 대상체에서 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증이 있는 것으로 진단되었다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 생존, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현, 및 ALS가 있는 대상체에서 NfL의 혈장 축적을 개선시키는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 ALS가 있는 것으로 진단되었다.
본 기술의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현, 및 NfL의 혈장 축적 중 하나 이상을 포함하는 ALS의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 예방은 본 명세서에 기재된 신경학적 채점에 의해 평가되는 ALS의 신경학적 증상의 발병 지연을 지칭한다.
본 기술의 펩타이드모방체의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 추가 치료제 또는 추가 치료적 치료와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 대상체에게 투여되도록 의도되거나 제형화된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 및 로라제팜(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 엘라미프레티드(SS-31 또는 벤다비아로도 알려짐)이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 펩타이드모방체 및 추가 치료제 또는 치료의 조합이 ALS의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는 용도를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 레보도파이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 펩타이드모방체와 추가 치료제 또는 치료의 조합이 α-시누클레인병증의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는 용도를 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 트라조돈을 포함하는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)와 같은 항우울제이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 펩타이드모방체와 추가 치료제 또는 치료의 조합이 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는 용도를 위한 것이다.
미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 합성
본 기술의 펩타이드모방체 화합물은 전체 또는 부분적으로 펩타이드 합성 방법, 예를 들어 통상적인 액상(용액상으로도 알려짐) 펩타이드 합성 또는 고체상 펩타이드 합성을 사용하여, 또는 자동화된 펩타이드 합성기에 의한 펩타이드 합성을 사용하여 제조할 수 있다(Kelley et al., Genetics Engineering Principles and Methods, Setlow, JK eds., Plenum Press NY. (1990) Vol. 12, pp.1 to 19; Stewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis (1989) W.H., Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1985) 82: p.5132). 이와 같이 생성된 펩타이도모방체는 통상적인 방법, 예를 들어, 겔 여과 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피, 친화도 크로마토그래피, 역상 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC와 같은 크로마토그래피, 황산암모늄 분별, 한외여과, 및 면역흡착에 의해 수집되거나 정제될 수 있다.
고상 펩타이드 합성에서, 펩타이드는 전형적으로 아미노산 사슬의 카보닐기 측(C-말단)으로부터 아미노기 측(N-말단)으로 합성된다. 특정 실시형태에서, 아미노-보호된 아미노산은 아미노산의 카복실기를 통해, 전형적으로 에스터 또는 아미도 결합을 통해, 그리고 선택적으로 연결기를 통해, 고체 지지체 물질에 공유 결합된다. 아미노 기는 탈보호되고 커플링 시약을 사용하여 제2 아미노-보호된 아미노산의 카보닐기와 반응(즉, "커플링")하여 고체 지지체에 결합된 다이펩타이드를 생성할 수 있다. 커플링 후, 수지는 선택적으로 캡핑 시약으로 처리되어 임의의 미반응된 아민 기를 캡핑(이후의 커플링 단계에서 불활성이 되도록 함)한다. 이러한 단계(즉, 탈보호, 커플링 및 선택적으로 캡핑)를 반복하여 원하는 펩타이드 사슬을 형성할 수 있다. 원하는 펩타이드 사슬이 완성되면, 펩타이드는 고체 지지체로부터 절단될 수 있다.
특정 실시형태에서, 아미노산 잔기(펩타이드 및/또는 펩타이드모방체의)의 아미노기에 사용되는 보호기는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐기(Fmoc) 및 t-부틸옥시카보닐(Boc)을 포함한다. Fmoc 기는 염기에 의해 아미노 말단에서 제거되는 반면, Boc 기는 산에 의해 제거된다. 대안적인 실시형태에서, 아미노 보호기는 포르밀, 아크릴릴(Acr), 벤조일(Bz), 아세틸(Ac), 트라이플루오로아세틸, 아르알킬옥시카보닐형의 치환 또는 비치환 기, 예컨대, 벤질옥시카보닐(Z), p-클로로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 2(p-바이페닐릴)이소프로필옥시카보닐, 2-(3,5-다이메톡시페닐)이소프로필옥시카보닐, p-페닐아조벤질옥시카보닐, 트라이페닐포스포노에틸옥시카보닐 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐기(Fmoc), 알킬옥시카보닐형의 치환 또는 비치환 기, 예컨대, tert-부틸옥시카보닐(BOC), tert-아밀옥시카보닐, 다이아이소프로필메틸옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2-메틸설포닐에틸옥시카보닐 또는 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐기, 사이클로알킬옥시카보닐형의 기, 예컨대, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐 또는 아이소보닐옥시카보닐기, 및 헤테로 원자 함유 기, 예컨대, 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐, 메시틸렌설포닐, 메톡시트라이메틸페닐설포닐, 2-나이트로벤젠설포닐, 2-나이트로벤젠술페닐, 4-나이트로벤젠설포닐 또는 4-나이트로벤젠술페닐기일 수 있다.
많은 아미노산은 측쇄에 반응성 작용기를 보유한다. 특정 실시형태에서, 이러한 작용기는 유입되는 아미노산과 작용기가 반응하는 것을 방지하기 위해 보호된다. 이러한 작용기와 함께 사용되는 보호기는 펩타이드 및/또는 펩타이드모방체 합성 조건에 안정해야 하지만, 고체 지지체(지지체가 결합된 경우)로부터 펩타이드를 절단하기 전, 후에 또는 절단과 동시에 제거되거나, 또는 용액상 합성의 경우에는 최종 탈보호 시에 제거될 수 있다. 또한, 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 보호기의 포괄적인 검토(여기서, 보호기는 펩타이드모방체가 펩타이드에서 발견되는 작용기를 포함하는 경우, 펩타이드모방체 합성에도 사용될 수 있음)로서, 문헌[Isidro-Llobet, A., Alvarez, M., Albericio, F., "Amino Acid-Protecting Groups"; Chem. Rev., 109: 2455-2504(2009)]을 참고한다.
특정 실시형태에서, 고체상 펩타이드 합성 방법에 사용되는 고체 지지체 물질은 폴리스티렌, 폴리아크릴아마이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 겔형 지지체이다. 대안적으로, 제어된 기공 유리, 셀룰로스 섬유 또는 폴리스티렌과 같은 물질은 펩타이드 합성을 위한 고체 지지체를 제공하기 위해 표면이 작용기화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 고체상(또는 용액상) 펩타이드 합성에 사용될 수 있는 커플링 시약은 전형적으로 카보다이이미드 시약이다. 카보다이이미드 시약의 예로는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(EDC) 및 이의 HCl염(EDC·HCl), N-사이클로헥실- N'-아이소프로필카보다이이미드(CIC), N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), N-tert-부틸-N'-메틸카보다이이미드(BMC), N-tert-부틸-N'-에틸카보다이이미드(BEC), 비스[[4 -(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔릴)]-메틸]카보다이이미드(BDDC), 및 N,N-다이사이클로펜틸카보다이이미드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. DCC는 바람직한 커플링 시약이다. 다른 커플링제로는, 일반적으로 DIEA와 같은 유기 염기 및 루티딘 또는 콜리딘과 같은 힌더드 피리딘형 염기와 조합으로 사용되는, HATU 및 HBTU를 포함한다.
일부 실시형태에서, 아미노산은 문헌[Fuller et al., Urethane-Protected α-Amino Acid N-Carboxyanhydrides and Peptide Synthesis, Biopolymers (Peptide Science), Vol. 40, 183-205(1996)] 및 WO2018/034901에 기재된 바와 같이 N-카복시안하이드라이드를 형성시킴으로써 펩타이드 또는 펩타이드모방체에 커플링하도록 활성화될 수 있다.
특정 예시적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 치료적 방법에 유용한 화합물은 반응식 1에 도시된 고체상 합성에 따라 수렴 방식으로 합성될 수 있다.
하기 반응식에서 참조를 위해,
Figure pct00061
는
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
를 나타내며, 여기서
Figure pct00064
는 고체 지지체 및 선택적으로 연결기를 나타낸다.
반응식 1
Figure pct00065
예를 들어, 이하에 도시된 화합물은 반응식 2에 예시된 바와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
Figure pct00066
반응식 2
다음 반응식에서 참조를 위해,
Figure pct00067
는
Figure pct00068
를 나타내고, 여기서
Figure pct00069
는 고체 지지체 및 선택적으로 연결기를 나타낸다.
Figure pct00070
본 기술의 화합물은 또한 통상적인 액상 펩타이드 합성 경로, 예를 들어 반응식 3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00071
예를 들어, 이하에 도시된 화합물은 반응식 4에 예시된 바와 같은 방식으로 합성될 수 있다.
Figure pct00072
반응식 4
Figure pct00073
Figure pct00074
(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(D-Arg-DMT-NH((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜트-1-일), 7a)의 합성
일부 실시형태에서, 화합물 7a는 하기 반응식 5에 예시된 바와 같이 합성될 수 있고(또한, 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 WO2019/118878 참조), 여기서 화합물 12a는 하기 반응식 6에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00075
반응식 5
Figure pct00076
단계 a: 벤질 (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-구아니디노펜탄아미도)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)프로파노에이트(3a)의 합성. ACN(800㎖) 중 2,6-Dmt-OBn·HCl(2a, 45.0g, 134m㏖)의 현탁액에 NMM(32.7㎖, 298m㏖)을 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물이 투명해질 때까지 반응 혼합물을 교반했다. 이어서, 반응 혼합물에 Boc-D-Arg-OH·HCl(1a, 46.3g, 149m㏖) 및 HOBt·H2O(9.11g, 59.5m㏖)를 첨가하고 15분 동안 교반했다. 마지막으로, EDC·HCl(38.5g, 201m㏖)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반했다. 이어서, EtOAc(450㎖), 염수 중 1N HCl(300㎖)을 첨가했다. 합한 유기 추출물을 염수 중 1N HCl(7x150㎖), NaHCO3/염수(300㎖ 및 수성 층의 pH가 약 pH=6 내지 7일 때까지)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 86.0g(97%)의 Boc-D-Arg-DMT-OBn(3a)을 제공했고, 이는 추가 정제 없이 사용했다. 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.33 - 7.18 (m, 5H), 6.43 (s, 2H), 5.06 (s, 2H) 4.71 (t, J=7.8Hz, 1H), 4.07 (t, J=6.7Hz,1H), 3.19 - 3.09 (m, 3H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
단계 b: (S)-2-((R)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-구아니디노펜탄아미도)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)프로판산(4a)의 합성. MeOH(1000㎖) 중 Boc-D-Arg-DM-Tyr-OBn(3a, 84.0g, 142m㏖)의 용액에 Pd/C(10% w/w, 14.0g)를 첨가했다. 반응 혼합물에 수소를 실온에서 4시간 동안 퍼징했다. 그 다음, 반응 혼합물을 여과지를 통해 여과하고 MeOH(150 ㎖)로 세척했다. 용매를 증발로 제거했다. 백색 발포체 생성물 4a를 얻었고(74.0g, 93%), 추가 정제 없이 사용했다. 1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 6.44 (s, 2H), 4.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 3H), 3.02 - 2.94 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.74 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 c: tert-부틸((6R,9S,12S)-1-아미노-12-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-9-(4-하이드록시-2,6-다이메틸벤질)-1-이미노-20,20-다이메틸-7,10,18-트리옥소-19-옥사-2,8,11,17-테트라아자헤니코산-6-일)카바메이트(6a)의 합성. DMF(200㎖)를 4a(11.17g, 24m㏖)에 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반했다. 생성된 현탁액에 12a(10.65g, 20m㏖)를 첨가하고 실온에서 20분 동안 교반했다. HOBt(612 ㎎, 4.00 m㏖)를 첨가한 후, 현탁액을 얼음조에서 냉각했다. EDC·HCl(5.38g, 28m㏖)을 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음조에서 2.5시간 동안 냉각하면서 교반하고, 그 다음, 실온에서 4.5시간 동안 교반했다. 거의 균질한 반응 혼합물을 EtOAc(1500 ㎖)로 켄칭하고 생성된 용액을 염수/0.5M HCl 수용액(1:1, 400㎖)로 10회 세척했다. 6차 및 9차 세척 동안 수성 상에 겔이 형성되었다. iPrOH(각 경우마다 40㎖)를 첨가하고 반복적으로 흔들면, 층은 다시 투명해졌다. 그 후, 유기상을 염수/NaHCO3 포화 수용액(9:1; 400㎖)으로 6번 세척했다. 4차 세척 동안, 수성 상에서 겔이 형성되었다. iPrOH(40 ㎖)를 첨가하고 반복적으로 흔들면, 층이 쉽게 분리되었다. 유기상을 염수(200㎖) 및 물(100㎖)로 세척하고 용매를 감압 하에 제거했다. 상 분리의 어려움을 피하기 위해 물로 세척하자마자 격렬한 진탕은 수행하지 않았다. 결과적으로, 16.8g의 미정제 생성물이 수득되었다(6a, HPLC에 의한 순도 97.0%, 백색 무정형 고체). 1H-NMR(300 MHz, 메탄올-d 4) ppm: δ　= 7.33-7.16 (m, 5H), 6.38 (s, 2H), 5.18-5.07 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.18-2.77 (m, 6H), 2.20 (s, 6H), 1.97-1.76 (m, 2H), 1.75-1.14　(m, 8H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
단계 d: (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드( 7a , 뿐만 아니라 본 명세서에서는 ( Ia - 화합물 I의 트라이-하이드로클로라이드염)이라고도 지칭됨)의 합성. 6a(16.8g)를 DCM(100㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 후, TFA(20㎖)를 적가하고 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반했다(LC/MS에서 출발 물질이 전혀 나타나지 않음). 그 다음, 반응 혼합물을 증발시켰고(0 내지 5℃에서), 다시 DCM(100 ㎖, 0 내지 5℃에서)으로부터 재증발시켰다. 4 부분으로 분할하여 미정제물에 대해 역상 플래쉬 크로마토그래피(카트리지 C-18, 120G)에 의한 정제를 수행했다. 그 다음, 모든 용매를 40℃ 미만에서 감압하에 증발시켰다. 백색 발포체를 아이소프로판올(100㎖)에 용해시키고, 아이소프로판올 중 HCl(5 내지 6M) 5㎖를 0℃에서 첨가하고 감압하에 증발시켰다. 이 단계를 3회 반복했다. 추가로, 100㎖의 ACN을 첨가하고 현탁액을 한 번 더 증발시켰다. 결과적으로, 7a의 백색 분말을 트라이-하이드로클로라이드염으로서 수득했다. 1H-NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.36 - 7.14 (m, 5H), 6.40 (s, 2H), 5.15 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 14.2, 8.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.02 - 1.59 (m, 6H), 1.57 - 1.28 (m, 4H). MS: EI-MS: m/z 608.4 [M+1].
(S)-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜탄-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트(12a)의 합성
반응식 6
Figure pct00077
단계 a: NH2OH; 단계 b: T3P, NaHCO3; 단계 c: TEA; 단계 d: PTSA
단계 a: N-하이드록시-2-페닐아세트이미드아마이드(9a)의 합성. EtOH(1.2 L) 중 니트릴 8a(1.0 ㏖)의 용액에 NH2OH(50% 수용액, 130 g, 2.0 ㏖)를 첨가했다. 용액을 환류 가열하고 12시간(hr) 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 EtOH(350㎖)에 재용해하고 다시 감압 하에 농축했다(이 절차를 3회 반복함). 생성된 고체를 헥산(350㎖)에 분쇄하고, 여과하고, 헥산(100㎖)으로 세척한 다음, 건조시켜 원하는 생성물 9a를 백색 고체로서 제공했다. (10.5 ㎏; KF = 1295), 결과가 양호함(HPLC에 의한 순도, >98.9 A%; 검정 = 22.2 w%, 수율 = 91%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.90 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 3.25 (s, 2H) ppm. MS: (M+H)+: m/z = 151.1
단계 b: (9H-플루오렌-9-일)메틸 tert-부틸(1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄-1,5-다이일)(S)-다이카바메이트(11a)의 합성. 에틸 아세테이트 중 보호된 거울상이성질체적으로 순수한 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N6-(tert-부톡시카보닐)-L-리신 (10a, 4.31 ㎏, 9.2 ㏖) 및 하이드록시이미드아마이드 9a(1.1 당량 "equiv." 또는 "eq.")의 용액에 NaHCO3(3.0 당량)을 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 20분(min) 동안 교반했다. 그 다음, 프로판 포스폰산 무수물(T3P, 에틸 아세테이트 중 50% 용액, 3.0 당량(equiv.))을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 4시간 동안 교반했다. (HPLC에 기초한 화합물 10a의 약 60% 전환율). 이어서, 화합물 9a(1.1 equiv.)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 추가로 20시간 동안 교반했다. (약 10%의 화합물 10a가 남음). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(2.0L)를 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x 1.0L)로 추출했다. 이어서, 합한 유기 층을 염수(1L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 미정제 잔류물을 제공했고, 이를 일반적으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터(PE):EtOAc = 5:1)로 정제하여, 미정제 생성물인 ACN 중 (9H-플루오렌-9-일)메틸 tert-부틸 (1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄-1,5-다이일)(S)-다이카바메이트(11a) 용액(19.7㎏, 검정 = 20%, 키랄 HPLC 순도 = 99.12A%, 수율 = 73%)을 제공했다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 7H), 5.52 (br, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.56-4.37 (m, 3H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 11H) ppm. MS: (M-100+H)+: m/z = 483.2.
단계 c: tert-부틸 (S)-(5-아미노-5-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)-카바메이트 (5a)의 합성. 화합물 (9H-플루오렌-9-일)메틸 tert-부틸 (1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜탄-1,5-다이일)(S)-다이카바메이트(11a)의 용액에 TEA(2.5 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 기계적 교반기로 20 내지 25℃에서 15시간 동안 계속 교반했다. 반응 혼합물을 수돗물 및 MTBE로 희석했다. 분리된 수성 층을 MTBE로 1회 추출했다. 두 MTBE 층을 합한 다음 NH4Cl로 세척했다. 그 다음, 무수 Na2SO4를 첨가하고 그 용액을 적어도 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고 MTBE로 세척하여 MTBE 중 tert-부틸 (S)-(5-아미노-5-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)-카바메이트(5a) 용액(32.9㎏, 검정 = 6.5%, 수율 = 88%)을 제공했다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.33-7.25 (m, 5H), 6.78 (br, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.56-4.37 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.20-1.15 (m, 2H) ppm. MS: (M+H)+: m/z = 361.1.
단계 d: (S)-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-5-((tert-부톡시카보닐)-아미노)펜탄-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트(12a)의 합성. p-톨루엔설폰산(PTSA)을 MTBE 중 미정제 tert-부틸 (S)-(5-아미노-5-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)-카바메이트(5a)의 용액에 첨가하여 (S)-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)펜탄-1-아미늄 4-메틸벤젠설포네이트(12a)(2.7 ㎏, 수율 = 85%, HPLC 순도 >99%, ee >99%)를 백색 고체로서 제공했다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.74 (br, 3H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 2.90-2.86 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.39-1.36 (m, 11H), 1.35-1.28 (m, 2H) ppm. MS: (M-172+H)+: m/z = 361.1.
치료 방법
다음 논의는 단지 예로서 제시되며, 제한하려는 의도가 아니다.
본 기술의 일 양상은 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증이 있는 것으로 진단되거나, 있는 것으로 의심되거나, 또는 가질 위험이 있는 대상체에서 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료하는 방법을 포함한다. 치료적 적용예에서, 미토콘드리아 표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)과 같은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체를 포함하는 조성물 또는 약제는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증이 의심되거나 또는 이미 앓고 있는 대상체에게 이 질환의 합병증 및 이 질환의 발달 중 중간 병리학적 표현형을 비롯한 질환의 증상을 치유하거나, 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다.
본 기술의 다른 양상은 필요로 하는 대상체에서 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 조성물의 용도를 포함한다. 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)을 포함하는 조성물 또는 약제는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증이 의심되거나 또는 이미 앓고 있는 대상체에게, 이 대상체의 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 하나 이상의 징후 또는 증상을 완화하기에 충분한 양으로 투여하기에 적합하다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, (Ia))이다.
ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 앓고 있는 대상체는 본 기술분야에 공지된 진단 또는 예후적 검정 중 임의의 것 또는 조합에 의해 식별될 수 있다.
치료적 적용예의 경우, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, 2(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)을 포함하는 조성물은 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 1일 5회 초과로 투여된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 매주, 격주, 3주마다 또는 매월 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 1, 2, 3, 4 또는 5주의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 6주 이상 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 1년 미만의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 1년 초과의 기간 동안 또는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백질병증의 징후 또는 증상이 대상체에서 완화될 때까지 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증이 있거나, 있는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체의 진단 시점부터 생애 마지막까지 의사가 권장하는 프로토콜에 따라 투여된다.
본 발명의 치료적 방법에 따라 치료되는 대상체는 예를 들어 양, 돼지, 소 및 말과 같은 농장 동물; 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스, 및 토끼와 같은 실험 동물을 포함하는 임의의 포유동물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
일부 실시형태에서, ALS로 진단되거나 의심되는 대상체를 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체로 치료하면 ALS의 다음 증상 중 하나 이상이 호전되거나 제거된다: 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 및 조기 사망. 일부 실시형태에서, ALS로 진단되거나 의심되는 대상체를 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체로 치료하면 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현을 호전 또는 감소시킨다. 일부 실시양태에서, ALS로 진단되거나 의심되는 대상체를 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체로 치료하면 NfL의 혈장 축적을 호전시키거나 제거한다. 일부 실시형태에서, ALS로 진단되거나 의심되는 대상체를 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체로 치료하면 대상체의 생존/수명을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료 성공은 다음 중 하나 이상과 비교하여 대상체 증상의 개선을 검출하여 결정한다: (1) 치료 시작 전 또는 치료 시작과 함께 검출된 기준선 측정 또는 증상 수준; (2) 대조군 대상체 또는 대조군 대상체 집단의 측정 또는 증상 수준, 여기서 대조군 대상체는 ALS의 하나 이상의 증상을 나타내고 (i) 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체를 투여받은 적이 없거나, 또는 (ii) 대조군 펩타이드 또는 펩타이드모방체를 투여받은 적이 있음; 또는 (3) 표준.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한, α-시누클레인병증을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 대상체의 치료는 대상체의 도파민성 뉴런의 손실을 포함하지만 이것으로 제한되지 않는 α-시누클레인병증의 하나 이상의 증상을 호전시키거나 제거한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한, TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 진단되거나 의심되는 대상체의 치료는 대상체의 감소된 신경돌기 길이를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 TDP-43 단백병증의 하나 이상의 증상을 호전시키거나 제거한다.
예방적 방법
일 양상에서, 본 발명의 기술은 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖거나 발병할 위험이 있는 대상체에서 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 발병 또는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 하나 이상의 증상을 예방하거나 지연시키는 방법을 제공한다. 예방적 적용예에서, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)과 같은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 약제학적 조성물 또는 약제는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증에 민감하거나 또는 달리 위험이 있는 대상체에게, 그 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 이의 합병증 및 그 질환의 발달 중 표현되는 중간 병리학적 표현형을 비롯한 질환의 위험을 제거하거나 또는 감소시키거나, 질환의 발병을 지연시키기에 충분한 양으로 투여된다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다.
예방적 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 투여는 질환 또는 장애가 예방되거나 대안적으로 진행이 지연되도록 질환 또는 장애의 특징적인 증상의 발현 전에 일어날 수 있다.
예방적 적용예의 경우, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)과 같은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체를 포함하는 조성물은 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 1일 5회 초과로 투여된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 매일, 격일로, 3일마다, 4일마다, 5일마다 또는 6일마다 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 매주, 격주, 3주마다 또는 매월 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체 조성물은 1, 2, 3, 4 또는 5주의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 6주 이상 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 12주 이상 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 1년 미만의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 1년 초과의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖거나, 갖는 것으로 의심되거나, 가질 위험이 있는 대상체의 진단 시점부터 생애 마지막까지 의사가 권장하는 프로토콜에 따라 투여된다.
일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료는 다음 증상 중 하나 이상의 발병을 예방하거나 지연시킬 것이다: 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 및/또는 조기 사망. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료는 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현의 발병을 예방하거나 또는 지연시킬 것이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료는 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적의 발병을 예방하거나 지연시킬 것이다. 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료는 조기 사망을 예방하거나 지연시킬 것이다. 일부 실시형태에서, 치료는 본 명세서에 기재된 신경학적 채점에 의해 평가되는 것으로서 ALS의 신경학적 증상의 발병 지연을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료는 대상체의 도파민성 뉴런의 손실을 예방하거나 지연시키거나 또는 약화시킬 것이다.
일부 실시양태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체에 의한 치료는 대상체에서 신경돌기 길이의 감소를 예방하거나 지연시킬 것이다.
본 발명의 예방적 방법에 따라 치료되는 포유동물은, 예를 들어, 양, 돼지, 소 및 말과 같은 농장 동물; 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 토끼와 같은 실험 동물을 비롯한 임의의 포유동물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체-기반 치료제의 생물학적 효과 결정
다양한 실시형태에서, 특정 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체-기반 치료제의 효과 및 그의 투여가 치료로 나타나는지 여부를 결정하기 위해 적합한 시험관내 또는 생체내 검정이 수행된다. 다양한 실시형태에서, 시험관내 검정은 주어진 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체-기반 치료제가 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 징후 및/또는 증상을 감소 또는 제거하는데 원하는 효과를 발휘하는지를 결정하기 위해 대표적인 동물 모델에 의해 수행될 수 있다.
동물 모델
치료법에 사용하기 위한 화합물은 인간 대상체에서 테스트하기 전에 래트, 마우스, 닭, 소, 원숭이, 토끼 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 동물 모델 시스템에서 테스트될 수 있다. 유사하게, 생체내 테스트를 위해, 본 기술분야에 공지된 임의의 동물 모델 시스템은 인간 대상체에 투여하기 전에 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 시험관내 또는 생체내 테스트는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)의 생물학적 기능에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 동물 모델은 ALS의 SOD1 G93A 마우스 모델이다. 일부 실시형태에서, 동물 모델은 스프라그 돌리 래트이다. 일부 실시형태에서, 동물 모델은 돌연변이체 알파-시누클레인 형질도입된 마우스이다. 일부 실시형태에서, 동물 모델은 prp-TDP-43A315T-UeGFP 마우스 모델이다(Gautam, et al. Acta Neuropathol. 2019 Jan; 137(1): 47-69).
투여 방식 및 유효 투여량
본 기술의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염, 아세테이트염, 타르트레이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 클로라이드염, 트리스-HCl염, 비스-HCl염, 모노-HCl염 또는 토실레이트염)과 세포, 기관 또는 조직을 접촉시키기 위한 본 기술분야의 기술자에게 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 적합한 방법은 시험관내, 생체외 또는 생체내 방법을 포함한다. 생체내 방법은 전형적으로 포유동물, 적합하게는 인간에 대한 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 투여를 포함한다. 치료를 위해 생체내에서 사용되는 경우, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)과 같은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 대상체에게 유효량(즉, 원하는 치료 효과를 갖는 양)으로 투여된다. 용량 및 투여 요법은 대상체의 질환, 장애 또는 상태의 정도, 사용된 특정 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 특성, 예를 들어, 치료 지수, 대상체 및 대상체의 이력에 따라 달라질 것이다.
유효량은 의사 및 임상의에게 친숙한 방법에 의해 전임상 시험 및 임상 시험 동안 결정될 수 있다. 상기 방법에 유용한 펩타이드모방체의 유효량은 약제학적 화합물을 투여하기 위한 임의의 다수의 널리 공지된 방법에 의해 필요로 하는 포유동물에게 투여될 수 있다. 펩타이드모방체는 전신으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
펩타이드모방체는 약제학적으로 허용 가능한 염으로서 제형화될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 환자, 예컨대, 포유동물에 대한 투여용으로 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염(예를 들어, 주어진 투여 요법에 대해 허용되는 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러나, 환자에게 투여하기 위한 것이 아닌 중간체 화합물의 염과 같은 염이 약제학적으로 허용 가능한 염일 필요는 없는 것으로 이해되어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산으로부터 유도될 수 있다. 또한, 펩타이드 또는 펩타이드모방체가 아민, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 모이어티 및 카복실산 또는 테트라졸과 같은 산성 모이어티를 모두 함유하는 경우, 양쪽성이온(zwitterion)이 형성될 수 있으며, 이는 본 명세서에 사용된 용어 "염"에 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유도된 염은 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간성, 2가 망간성, 칼륨, 나트륨 및 아연 염 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 치환된 아민, 환형 아민, 천연 발생 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 아이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트라이메틸아민(NEt3), 트라이메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함하며, 예컨대, 여기서 염은 유기 염기의 양성자화된 형태(예를 들어, [HNEt3]+)를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 무기 산에서 유도된 염은 붕산, 탄산, 할로겐화수소산(브롬화수소산, 염산, 플루오르화수소산 또는 요오드화수소산), 질산, 인산, 설팜산 및 황산의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 유기산에서 유도된 염은 지방족 하이드록실산(예를 들어, 시트르산, 글루콘산, 글리콜산, 락트산, 락토비온산, 말산 및 타르타르산), 지방족 모노카복실산(예를 들어, 아세트산, 부티르산, 포름산, 프로피온산 및 트라이플루오로아세트산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 및 글루탐산), 방향족 카복실산(예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, 다이페닐아세트산, 젠티스산, 히푸르산 및 트라이페닐아세트산), 방향족 하이드록실산(예를 들어, o-하이드록시벤조산, p-하이드록시벤조산, 1-하이드록시나프탈렌-2-카복실산 및 3-하이드록시나프탈렌-2-카복실산), 아스코르브산, 다이카복실산(예를 들어, 푸마르산, 말레산, 옥살산 및 석신산), 글루쿠론산, 만델산, 뮤신산, 니코틴산, 오로트산, 파모인산, 판토텐산, 설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, 캄포설폰산, 에디실산, 에탄설폰산, 이세티온산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 나프탈렌-2,6-다이설폰산 및 p-톨루엔설폰산(PTSA)), 크시나포산 등의 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 반대이온은 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드, 캄포설포네이트, 클로라이드, 클로로테오필리네이트, 시트레이트, 에탄다이설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루코로네이트, 히푸레이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 삽실레이트, 나이트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 석시네이트, 술페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 및 트라이플루오로아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 염은 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다, 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염이다. 일부 실시형태에서, 펩타이드모방체는 모노-HCl, 비스-HCl염 또는 트라이-(또는 트리스)-HCl염(예를 들어, (Ia))으로서 제형화된다.
본 명세서에 기재된 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)은 본 명세서에 기재된 질환, 장애, 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 단독으로 또는 조합으로 대상체에게 투여하기 위한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 펩타이드모방체는 치료제, 펩타이드, 또 다른 펩타이드모방체 또는 이의 혼합물과 같은 다른 화합물과 함께 제형화될 수 있다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 이러한 조성물은 전형적으로 활성제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 ALS, α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한 약제로서 또는 이 약제의 제조에 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 투여와 화합성인 식염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
약제학적 조성물은 전형적으로 이의 의도된 투여 경로와 화합성이도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구(예를 들어, 정맥내, 피부내, 복강내 또는 피하), 경구, 유리체내, 흡입, 경피(국소), 안구내, 안과적, 척추강내, 뇌실내, 이온영동적 및 경점막 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 투여 경로는 경구이다. 일부 실시형태에서, 투여 경로는 피하이다. 비경구, 피부내 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질알코올 또는 메틸파라벤 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌다이아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성(tonicity) 조정제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기에 의해 조정될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 만든 다중 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 환자 또는 치료하는 의사의 편의를 위해, 투여 제형은 단독으로 또는 모든 필요 장비(예를 들어, 약물 바이알, 희석제 바이알, 주사기 및 주사바늘)를 함유하는 키트로 치료 과정(예를 들어, 7일의 치료) 동안 제공될 수 있다.
주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체로는 생리 식염수, 정균수, CREMOPHOR EL™(BASF, 뉴저지주 파시파니 소재) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 비경구 투여용 조성물은 멸균성이어야 하고 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유동성이어야 한다. 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 함유 조성물은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있는 담체를 포함할 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티오메라솔 등에 의해 달성될 수 있다. 산화를 방지하기 위해 글루타치온 및 다른 산화방지제가 포함될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 유리할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
멸균 주사성 용액은, 필요한 경우, 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께, 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기에 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 함유하는, 멸균 비히클에 활성 화합물을 혼입시킴에 의해 제조된다. 멸균 주사성 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 전형적인 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조를 포함하며, 이는 사전에 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분 및 임의의 추가적인 바람직한 성분의 분말을 산출할 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제에 혼입될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세정제로 사용하기 위한 유동 담체를 사용하여 제조할 수도 있다. 약제학적으로 화합성인 결합제 및/또는 보조 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 다음 성분 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 미세결정형 셀룰로스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스과 같은 부형제; 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제.
화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이의 혼합물의 부피는 불활성 물질로 희석하거나 증가시킬 수 있다. 이러한 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, 락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 특정 무기 염은 또한 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함하는 충전제로 사용될 수도 있다. 시판되는 일부 희석제는 Fast-Flo, Emdex, STA-Rx 1500, Emcompress 및 Avicel이다.
붕해제는 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물을 불활성 물질과 함께 고체 투여 형태로 제형화하는 데 포함될 수 있다. 붕해물로 사용되는 물질은 전분을 기반으로 하는 상업용 붕해제인 Explotab을 비롯한, 전분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전분글리콜산나트륨, 앰버라이트(Amberlite), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 울트라밀로펙틴, 알긴산 나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산성 카복시메틸 셀룰로스, 천연 스펀지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말 검은 붕해제 및 결합제로서 사용될 수 있으며, 한천, 카라야(Karaya) 또는 트래거캔스와 같은 분말 검이 포함될 수 있다. 알긴산 및 이의 나트륨염도 붕해제로서 유용하다.
결합제는 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물을 불활성 물질과 함께 유지하여 경질 정제의 형성에 사용될 수 있으며, 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴과 같은 천연 산물로부터의 물질을 포함할 수 있다. 다른 예로는 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC) 및 카복시메틸 셀룰로스(CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)는 둘 다 치료제를 과립화하기 위해 알코올 용액에 사용될 수 있다.
마찰방지제는 제형화 과정 동안 점착을 방지하기 위해 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물의 제형화에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이(die) 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있으며, 스테아르산의 마그네슘 염 및 칼슘 염을 포함하는 스테아르산, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 유동 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜, Carbowax 4000 및 6000과 같은 가용성 윤활제도 사용될 수 있다.
제형화 동안 약물의 유동 특성을 개선하고 압축 동안 재배열을 도울 수 있는 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 활석, 발연 실리카, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물이 수성 환경에 용해되는 것을 돕기 위해 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 소듐 라우릴 술페이트, 다이옥틸 소듐 설포석시네이트 및 다이옥틸 소듐 설포네이트와 같은 음이온성 세제를 포함할 수 있다. 양이온성 세제도 사용될 수 있으며 염화벤잘코늄 및 염화벤제토늄을 포함할 수 있다. 제형에 계면활성제로서 포함될 수 있는 잠재적인 비이온성 세제로는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스터, 메틸 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면활성제는 단독으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 본 기술의 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물 또는 유도체의 제형에 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제와 젤라틴으로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 활성 성분을 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 선택적으로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여용으로 제형화된 미소구체(microsphere)가 또한 사용될 수 있다. 이러한 미소구체는 본 기술분야에 잘 정의되어 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본 출원에 따라 사용하기 위한 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 적합한 추진제, 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스의 사용에 의해 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 외형 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 분무기 또는 이산화탄소와 같은 가스 등의 적합한 추진제를 함유하는 가압 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달될 수 있다. 이러한 방법으로는 미국 특허 제6,468,798호에 기재된 것을 포함한다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴 등의 캡슐 및 카트리지는 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스와 화합물의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 흡입하는 동안 포유동물의 폐로 전달될 수 있고 폐 상피 내층을 가로질러 혈류로 횡단할 수 있다. 흡입 분자에 대한 다른 보고서로는 문헌[Adjei et al., Pharm Res 7:565-569 (1990); Adjei et al., Int J Pharmaceutics 63:135-144 (1990)](류프롤라이드 아세테이트); 문헌[Braquet et al., J Cardiovasc Pharmacol 13(suppl. 5):143-146 (1989) (엔도텔린-1); 문헌[Hubbard et al., Annal Int Med 3:206-212 (1989)(안티트립신); 문헌[Smith et al., 1989, J Clin Invest 84:1145-1146](a-1-프로테이나제); 문헌[Oswein et al., 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March](재조합 인간 성장 호르몬); 문헌[Debs et al., 1988, J Immunol 140:3482-3488](인터페론-감마 및 종양 괴사 인자 알파) 및 Platz 등의 미국 특허 제5,284,656호(과립구 콜로니 자극 인자; 참고로 포함됨)를 포함한다. 전신 효과를 위해 약물을 폐 전달하기 위한 방법 및 조성물은 Wong 등에게 1995년 9월 19일자로 특허 허여된 미국 특허 제5,451,569호(참고로 포함됨)에 기재되어 있다.
본 기술의 실시에 사용되는 것으로 고려된 것은 치료 생성물의 폐 전달을 위해 설계된 광범위한 기계적 장치로서, 그 예로는 본 기술분야의 기술자에게 모두 익숙한 분무기, 정량 흡입기 및 분말 흡입기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 기술의 실시에 적합한 상업적으로 이용가능한 장치의 일부 구체적인 예는 미주리주 세인트루이스 소재의 Mallinckrodt, Inc.의 제품인 Ultravent 분무기; 콜로라도주 앵글우드에 소재하는 Marquest Medical Products의 제품인 Acorn II 분무기; 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크 소재의 Glaxo Inc.의 제품인 Ventolin 정량 흡입기; 및 매사추세츠주 베드포드 소재의 Fisons Corp.의 제품인 Spinhaler 분말 흡입기이다.
안과용 또는 안구내용 제형의 경우, 본 명세서에 기재된 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체(치료제, 펩타이드 또는 다른 펩타이드모방체의 존재 또는 부재하에, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 (예를 들어, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 또는 이의 약제학적 조성물을 눈 또는 눈 부근의 영역으로 전달하는 임의의 적합한 방식이 사용될 수 있다. 안과용 제형에 대해서는 일반적으로 문헌[Mitra(ed.), Ophthalmic Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y. (1993)] 및 또한 문헌[Havener, W. H.,　Ocular Pharmacology, C.V. Mosby Co., St. Louis (1983)]을 참조한다. 눈에 또는 눈 부근에 투여하기에 적합한 제형의 비제한적 예로는 안구 삽입물, 미니정제, 및 점안제, 연고 및 인시투(in situ) 겔과 같은 국소 제형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 콘택트렌즈는 본 명세서에 기재된 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)에 의해 코팅된다. 일부 실시형태에서, 단일 용량은 눈에 투여되는 0.1ng 내지 5000㎍, 1ng 내지 500㎍, 또는 10ng 내지 100㎍의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체를 포함한다.
점안제는 눈에 직접 투여될 수 있는 멸균 액체 제형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)은 하나 이상의 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 점안제에 대한 최적 pH는 눈물의 pH와 동일하고 약 7.4이다.
인시투 겔은 점성 액체이며, 적절한 pH, 온도 및 전해질의 존재와 같은 외부 요인에 의해 영향을 받을 때 졸에서 겔로의 전이를 겪을 수 있는 능력을 나타낸다. 이 성질은 안구 표면으로부터 약물 배액의 감속 및 활성 성분의 생체이용률 증가를 유발한다. 인시투 겔 제형에 일반적으로 사용되는 중합체로는 겔란 검, 폴록사머 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
국소 투여의 경우, 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 본 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 연고는 눈이나 피부에 국소 사용과 같은 외용성 반고체 투여 형태이다. 일부 실시형태에서, 연고는 인간 코어 온도에 가까운 융점 또는 연화점의 고체 또는 반고체 탄화수소 베이스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 눈에 적용된 연고는 작은 방울로 분해되어 결막낭에 더 장기간 동안 머물러, 생체이용률을 증가시킨다.
안구 삽입물은 전통적인 안과용 약물 형태의 단점이 없는 고체 또는 반고체 투여 형태이다. 이들은 비루관을 통한 유출과 같은 방어 메커니즘에 덜 민감하고 결막낭에 더 오랜 기간 동안 머무를 수 있는 능력을 보여주며 기존의 투여 형태보다 더 안정적이다. 이들은 또한 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 정확한 투약, 일정한 속도로 하나 이상의 미토콘드리아-표적성 펩타이드 모방체의 느린 방출 및 하나 이상의 미토콘드리아-표적성 펩타이드 모방체의 전신 흡수 제한과 같은 이점을 제공한다. 일부 실시형태에서, 안구 삽입물은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염) 및 하나 이상의 중합체 물질을 포함한다. 중합체 물질로는 메틸셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)), 에틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP K-90), 폴리비닐 알코올, 키토산, 카복시메틸 키토산, 젤라틴, 및 전술한 중합체의 다양한 혼합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
미니정제는 생분해성 고체 약물 형태로, 결막낭에 적용 후 겔로 변이되어 활성 성분과 안구 표면 사이에 접촉 기간을 연장시키고, 결국 활성 성분의 생체이용률을 증가시킨다. 미니정제의 장점은 결막낭에 용이한 적용, 눈물흘림과 같은 방어 메커니즘 또는 비루관을 통한 유출에 대한 저항성, 점막접착성 중합체의 존재로 인한 각막과의 더 오랜 접촉, 및 외측 담체 층의 팽창으로 인한 적용 위치에서 제형으로부터의 활성 성분의 점진적인 방출을 포함한다. 미니정제는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염) 및 하나 이상의 중합체를 포함한다. 미니정제 제형에 사용하기에 적합한 중합체의 비제한적인 예로는 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 아크릴레이트(예를 들어, 폴리아크릴산 및 이의 가교 형태), Carbopol 또는 Carbomer, 키토산 및 전분(예를 들어, 드럼 건조된 왁스성 옥수수 전분)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 미니정제는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함한다. 부형제의 비제한적인 예는 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
안과용 또는 안구내용 제제는 무독성 보조 물질, 예컨대, 사용시 해롭지 않은 항균 성분, 예를 들어 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질도데시늄 브로마이드, 벤질 알코올, 또는 페닐에탄올; 완충 성분, 예컨대, 염화나트륨, 붕산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 또는 글루콘산염 완충액; 및 다른 통상적인 성분, 예컨대, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미틸레이트, 에틸렌다이아민 테트라아세트산 등을 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다, 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)을 포함하는 안구 제형의 점도는 각막과의 접촉 및 눈에서의 생체이용률을 개선시키기 위해 증가된다. 점도는 생물학적 막을 통해 확산되지 않고 물에서 3차원 망구조를 형성하는 고분자량의 친수성 중합체의 첨가에 의해 증가될 수 있다. 이러한 중합체의 비제한적인 예로는 폴리비닐 알코올, 폴록사머, 히알루론산, 카르보머, 및 다당류, 셀룰로스 유도체, 젤란 검 및 잔탄 검을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물의 전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 투과하고자 하는 장벽에 적합한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 투여의 경우, 세제, 담즙산염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 본 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다. 일 실시형태에서, 경피 투여는 이온영동법에 의해 수행될 수 있다.
화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 담체 시스템에 제형화될 수 있다. 담체는 콜로이드 시스템일 수 있다. 콜로이드 시스템은 인지질 이중층 비히클인 리포솜일 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물의 온전성을 유지하면서 리포솜에 캡슐화된다. 본 기술분야의 기술자는 리포솜을 제조하는 다양한 방법이 있음을 이해할 것이다. (문헌[Lichtenberg, et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462 (1988); Anselem, et al., Liposome Technology, CRC Press (1993)] 참조). 리포솜 제형은 제거를 지연시키고 세포 흡수를 증가시킬 수 있다(문헌[Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923(2000)] 참조). 활성제는 또한 가용성, 불용성, 투과성, 불투과성, 생분해성 또는 위장체류 중합체 또는 리포솜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 약제학적으로 허용 가능한 성분으로부터 제조된 입자에 로딩될 수 있다. 이러한 입자는 나노입자, 생분해성 나노입자, 마이크로입자, 생분해성 마이크로입자, 나노구체, 생분해성 나노구체, 미소구체, 생분해성 미소구체, 캡슐, 에멀션, 리포솜, 마이셀 및 바이러스 벡터 시스템을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
담체는 또한 중합체, 예를 들어 생분해성, 생체적합성 중합체 매트릭스일 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 조성물의 온전성을 유지하면서 중합체 매트릭스에 매립될 수 있다. 중합체는 폴리펩타이드, 단백질 또는 다당류와 같은 천연, 또는 폴리 α-하이드록시산과 같은 합성일 수 있다. 예로는 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 나이트레이트, 다당류, 피브린, 젤라틴, 및 이들의 조합 등으로 제조된 담체를 포함한다. 일 실시형태에서, 중합체는 폴리-락트산(PLA) 또는 코폴리 락트산/글리콜산(PLGA)이다. 중합체 매트릭스는 미소구체 및 나노구체를 비롯한, 다양한 형태와 크기로 제조 및 단리될 수 있다. 중합체 제형은 치료 효과의 장기 지속기간을 야기할 수 있다(문헌[Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923(2000)] 참조). 인간 성장 호르몬(hGH)용 중합체 제형은 임상 시험에 사용된 바 있다(문헌[Kozarich and Rich, Chemical Biology, 2:548-552 (1998)] 참조).
중합체 미소구체 지속 방출 제형의 예는 PCT 공개 WO 99/15154(Tracy 등), 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호(둘 다 Zale 등), PCT 공개 WO 96/40073(Zale 등), PCT 공개 WO 00/38651(Shah 등)에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호 및 PCT 공개 WO 96/40073은 염과의 응집에 대해 안정화된 에리트로포이에틴 입자를 함유하는 중합체 매트릭스를 기술한다.
일부 실시형태에서, 치료 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한, 제어 방출 제형과 같이, 신체로부터 빠른 제거에 대하여 치료 화합물을 보호할 담체에 의해 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스터 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형은 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 물질은 또한, 예를 들어 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 있다. 리포솜 현탁액(세포 특이적 항원에 대한 단클론 항체에 의해 특정 세포에 대해 표적화된 리포솜 포함)도 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 것과 같이, 본 기술분야의 기술자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
치료 화합물은 또한 세포내 전달을 향상시키도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 전달 시스템은 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[Chonn and Cullis, "Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems," Current Opinion in Biotechnology 6:698-708 (1995); Weiner, "Liposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes", Immunomethods, 4(3):201-9 (1994); 및 Gregoriadis, "Engineering Liposomes for Drug Delivery: Progress and Problems", Trends Biotechnol., 13(12):527-37(1995)]을 참조한다. 문헌[Mizguchi, et al., Cancer Lett., 100:63-69 (1996)]은 생체내 및 시험관내 모두에서 세포로 단백질을 전달하기 위한 융합생성 리포솜의 사용을 기술한다.
상기 기재된 제형 외에도, 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀션으로서) 또는 이온 교환 수지에 의해 제형화되거나, 또는 예를 들어 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다.
화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 입자 또는 중합체 미소구체에 제공될 수 있다. 중합체 미소구체 지속 방출 제형의 예는 PCT 공개 WO 99/15154(Tracy 등), 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호(둘 다 Zale 등), PCT 공개 WO96/40073(Zale 등), 및 PCT 공개 WO 00/38651(Shah 등)에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,674,534호 및 제5,716,644호, 및 PCT 공개 WO 96/40073은 염과의 응집에 대해 안정화된 에리트로포이에틴 입자를 함유하는 중합체 매트릭스를 기술한다. 입자는 장용 코팅을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 코팅에 의해 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 또한 입자 전체에 분산될 수도 있다. 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 또한 입자에 흡착될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출, 및 이들의 임의의 조합 등을 포함하는 임의의 차수의 방출 동역학을 가질 수 있다. 입자는 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물 외에도, 침식성, 비침식성, 생분해성 또는 비생분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약학 및 의학 분야에서 일상적으로 사용되는 임의의 물질을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태에서 본 기술의 화합물을 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 모양일 수 있다.
비-생분해성 물질 및 생분해성 중합체 물질은 모두 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물을 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 폴리펩타이드, 단백질 또는 다당류와 같은 천연, 또는 폴리 α-하이드록시산과 같은 합성일 수 있다. 예로는 콜라겐, 피브로넥틴, 엘라스틴, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 나이트레이트, 다당류, 피브린, 젤라틴, 및 이들의 조합 등으로 제조된 담체를 포함한다. 특히 관심 있는 생체접착성 중합체는 교시 내용이 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 문헌[Sawhney H S et al. (1993) Macromolecules 26:581-7]에 기재된 생침식성 하이드로겔을 포함한다. 이들로는 폴리히알루론산, 카제인, 젤라틴, 글루틴, 폴리안하이드라이드, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(아이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(아이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(아이소프로필 아크릴레이트), 폴리(아이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트) 및 폴리카프로락톤을 포함한다.
화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물은 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제형으로부터 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하는 것으로 의도된다. 이것은 즉시뿐만 아니라 비-즉시 방출 제형을 지칭하며, 비-즉시 방출 제형은 지속 방출 및 지연 방출 제형를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "지속 방출"("연장 방출"로도 지칭됨)이라는 용어는 장기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고, 바람직하게는 반드시 그렇지는 않지만, 장기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈중 농도를 초래하는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. "지연 방출"이라는 용어는 제형의 투여와 이로부터 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다. "지연 방출"은 장기간에 걸친 약물의 점진적 방출을 수반하거나 수반하지 않을 수 있으며, 따라서 "지속 방출"일 수도 있고 아닐 수도 있다.
장기간 지속 방출 임플란트의 사용은 만성 상태의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본 명세서에 사용된 "장기간" 방출은 임플란트(데포)가 활성 성분(즉, 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물)의 치료 수준을 적어도 7일, 바람직하게는 30 내지 60일 동안 전달하도록 구성되고 배열됨을 의미한다. 장기간 지속 방출 임플란트는 본 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며 상기 기술된 방출 시스템 중 일부를 포함한다.
임의의 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물의 투여량, 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위한, 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로서 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 유리하다. 독성 부작용을 나타내는 화합물이 사용될 수 있지만, 비감염된 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하여 부작용을 감소시키기 위하여 환부 조직으로 상기 화합물을 표적화하는 전달 시스템을 설계하기 위해 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 검정 및 동물 연구에서 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 일정 범위의 투여량을 제형화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 독성이 거의 또는 전혀 없이 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 이내일 수 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다. 방법에 임의의 화합물이 사용되는 경우, 치료적 유효 용량은 먼저 세포 배양물 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 결정된 IC50(즉, 증상의 최대 저해의 절반을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 중의 수준은, 예를 들어, 고성능액체크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
전형적으로, 치료 또는 예방 효과를 달성하기에 충분한 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 유효량은 1일 체중 ㎏당 약 0.000001㎎ 내지 1일 체중 ㎏당 약 10,000㎎ 범위이다. 적합하게는, 투여량 범위는 1일 체중 ㎏당 약 0.0001㎎ 내지 1일 체중 ㎏당 약 100㎎이다. 예를 들어, 투여량은 매일, 2일마다 또는 3일마다 1 ㎎/㎏ 체중 또는 10 ㎎/㎏ 체중이거나, 또는 매주, 2주마다 또는 3주마다 1 내지 10 ㎎/㎏ 범위 내일 수 있다. 일 실시형태에서, 펩타이드 또는 펩타이드모방체의 단일 투여량은 체중 ㎏당 0.001-10,000 마이크로그램 범위이다. 일 실시형태에서, 담체 내 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 농도는 전달된 밀리리터당 0.2 내지 2000 마이크로그램 범위이다. 예시적인 치료 요법은 1일 1회 또는 주 1회 투여를 수반한다. 치료적 적용예에서는 질환의 진행이 감소되거나 종결될 때까지, 또는 대상체가 질환의 증상의 부분적 또는 완전한 호전을 보일 때까지 비교적 짧은 간격으로 비교적 높은 투여량이 때로 요구된다. 그 후, 환자는 예방 요법으로 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 치료적 유효량은 10-12 내지 10-6 몰, 예를 들어, 대략 10-7 몰의 표적 조직에서의 펩타이드모방체 농도로서 정의될 수 있다. 이 농도는 0.001 내지 100 ㎎/㎏의 전신 용량 또는 체표면적 기준의 등가 용량으로 전달될 수 있다. 투여 일정은, 예컨대, 1일 1회 또는 주 1회 투여에 의해서 뿐만 아니라 연속 투여(예를 들어, 비경구 주입 또는 경피 적용) 등에 의해 표적 조직에서 치료 농도를 유지하도록 최적화될 것이다.
숙련된 기술자는 질병 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 다른 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특정 요인이 대상체를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량 및 타이밍에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이다. 더욱이, 본 명세서에 기재된 화합물, 치료제, 펩타이드, 펩타이드모방체 또는 이들의 혼합물의 치료적 유효량에 의한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
조합 요법
일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예를 들어 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)은 ALS의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가 요법과 조합될 수 있다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법으로는 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 및 로라제팜(Ativan®)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 엘라미프레티드(일명 SS-31 또는 벤다비아)의 공동-투여를 포함한다.
일부 실시형태에서, 릴루졸은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체(들)와 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 릴루졸의 용량은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 75 ㎎/㎏, 또는 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 레스베라트롤의 용량은 0.8 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 25 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏, 약 60 ㎎/㎏, 약 75 ㎎/㎏, 약 80 ㎎/㎏, 약 90 ㎎/㎏, 약 100 ㎎/㎏, 약 110 ㎎/㎏, 약 120 ㎎/㎏, 약 125 ㎎/㎏, 약 130 ㎎/㎏, 약 140 ㎎/㎏, 약 150 ㎎/㎏, 약 160 ㎎/㎏, 약 175 ㎎/㎏, 약 180 ㎎/㎏, 약 190 ㎎/㎏, 약 200 ㎎/㎏ 이상이다. 일부 실시형태에서, 릴루졸은 1일 2회, 매일, 48시간마다, 72시간마다, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 6개월마다 1회로 투여된다. 일부 실시형태에서, 릴루졸의 용량은 대상체의 체중 및/또는 연령에 따라 달라진다.
일부 실시형태에서, 메카세르민은 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체(들)와 개별적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 메카세르민의 용량은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 2 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 75 ㎎/㎏, 또는 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏이다. 일부 실시형태에서, 레스베라트롤의 용량은 0.8 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏, 약 25 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏, 약 40 ㎎/㎏, 약 50 ㎎/㎏, 약 60 ㎎/㎏, 약 75 ㎎/㎏, 약 80 ㎎/㎏, 약 90 ㎎/㎏, 약 100 ㎎/㎏, 약 110 ㎎/㎏, 약 120 ㎎/㎏, 약 125 ㎎/㎏, 약 130 ㎎/㎏, 약 140 ㎎/㎏, 약 150 ㎎/㎏, 약 160 ㎎/㎏, 약 175 ㎎/㎏, 약 180 ㎎/㎏, 약 190 ㎎/㎏, 약 200 ㎎/㎏ 이상이다. 일부 실시형태에서, 메카세르민은 1일 2회, 매일, 48시간마다, 72시간마다, 주 2회, 주 1회, 2주마다 1회, 월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 6개월마다 1회로 투여된다. 일부 실시형태에서, 메카세르민의 용량은 대상체의 체중 및/또는 연령에 따라 달라진다.
일 실시형태에서, 추가 치료제는 상승작용적 치료 효과가 생성되도록 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체와 조합으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, ALS의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 투여는 질환의 예방 또는 치료에 있어서 부가 효과보다 더 큰 효과를 나타낼 것이다. 따라서, 하나 이상의 임의의 개별 치료제는 더 낮은 용량이 ALS를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있어 치료 효능을 증가시키고 부작용을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 ALS의 예방 또는 치료의 상승작용적 효과가 초래되도록 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 또는 로라제팜(Ativan®) 중 하나 이상과 조합으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가 치료제는 엘라미프레티드(SS-31 또는 벤다비아로도 알려짐)이다.
일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)은 α-시누클레인병증의 예방 또는 치료를 위해 하나 이상의 추가 요법과 조합될 수 있다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 레보도파 투여를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 추가 치료제는 상승작용적 치료 효과가 생성되도록 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체와 조합으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, α-시누클레인병증의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 투여는 질병의 예방 또는 치료에서 부가 효과보다 큰 효과를 나타낼 것이다. 따라서, 하나 이상의 임의의 개별 치료제는 더 낮은 용량이 α-시누클레인병증을 치료 또는 예방하는데 사용되어 치료 효능을 증가시키고 부작용을 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염(예를 들어, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염)은 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가 요법과 조합될 수 있다. 본 기술의 방법의 일부 실시형태에서, 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, (Ia))이다. 일부 실시형태에서, 추가 요법은 트라조돈을 비롯한 SSRI 항우울제와 같은 항우울제의 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 추가 치료제는 상승작용적 치료 효과가 생성되도록 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체와 조합으로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료를 위한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 적어도 하나의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체의 투여는 질병의 예방 또는 치료에 부가 효과보다 큰 효과를 나타낼 것이다. 따라서, TDP-43 단백병증을 치료하거나 예방하는데 있어서 하나 이상의 임의의 개별 치료제는 더 낮은 용량이 사용되어, 증가된 치료 효능 및 감소된 부작용을 초래할 수 있다.
일부 실시형태에서, 다중 치료제는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여인 경우, 다중 치료제는 단일, 통합 형태 또는 다중 형태(오로지 예시적으로, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약으로서)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공되거나 둘 다 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우 다중 용량 사이의 타이밍은 0주 초과 내지 4주 미만으로 다양할 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제형은 2가지 작용제의 사용에만 제한되지는 않는다.
실시예
본 기술은 이하 실시예에 의해 더욱 상세히 예시되는데, 이는 어떤 식으로든지 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1 - 동물 모델에서 ALS의 치료에 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물의 사용
이 실시예는 질환의 동물 모델에서 ALS의 치료에 사용되는 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물, 예컨대, R2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 용도를 입증한다.
방법
연구 설계. n=20(수컷 10마리, 암컷 10마리)의 3개의 실험 그룹인 SOD1 G93A 높은 카피 트랜스제닉 마우스에게 비히클 대조군; (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(이의 트리스-HCl염 - (Ia)로서) 0.5 ㎎/㎏; 또는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(이의 트리스-HCl염 - (Ia)로서) 5.0 ㎎/㎏을 복강내 투여를 통해 매일 투여했다. 동물에게 8주령부터 투여되었고 투약은 인도적 수명 말기까지 지속되었다(동물을 옆으로 눕혔을 때 어느 한쪽으로부터 30초 이내에 동물 스스로 일어서기 불능으로 정의됨). 실험 종말점과 생애 수집 및 관찰은 다음과 같다:
1. 체중 측정. 체중 일일 기록.
2. 신경학적 채점. 주간 신경점수, 5점 등급 시스템을 기반으로 하는 신경학적 질환 진행의 정성적 평가. 점수는 다음과 같이 정의된다:
점수 0: 마우스가 꼬리로 매달릴 때, 가측 정중선으로부터 뒷다리를 완전히 펼침, 및 마우스가 이 펼침을 2초 동안 유지할 수 있고, 연속해서 3회 매달림.
점수 1: 꼬리 매달림 동안 가측 정중선 쪽으로 다리 펼침이 접힘 또는 부분 접힘 또는 뒷다리 떨림.
점수 2: 12인치를 걷는 동안 발가락이 적어도 두 번 아래로 말리거나 발의 일부가 케이지 바닥이나 테이블을 따라 끌림.
점수 3: 경직된 마비 또는 최소한의 관절 움직임, 발이 전진 동작에 사용되지 못함.
점수 4: 마우스가 어느 쪽으로부터도 30초 이내에 스스로 일어설 수 없음.
3. 악력 테스트. 다음과 같이 수행된 주간 앞발 악력:
a. 대상체의 체중을 측정하고 최소 60분 동안 시험실에 적응시킨다.
b. 장비: 마우스에 적합한 잡기용 그리드가 장착된 Bioseb 악력 측정기.
c. 마우스가 꼬리로 그리드 쪽으로 내려가 보이게 자리잡고 마우스가 앞발로 그리드를 잡을 수 있도록 함.
d. 대상체를 3회 연속 시험 동안 그리드로부터 수평으로 단단하게 당기고(벤치에 평행으로), 시험 사이에 벤치에서 짧은(약 30초) 휴식 기간을 갖게 함.
e. 3회의 앞발 및 3회의 모든 발 시험의 그램 단위의 평균 악력을 체중에 대한 정규화 및 정규화 없이 분석함.
4. 안구후방 혈액 수집. 인간 환자의 ALS 질병 진행과 상관관계가 있는 것으로 보이는 축삭 손상의 바이오마커인 신경미세섬유 경쇄의 수준뿐만 아니라 약물 노출 수준을 결정하기 위해 격주로 안와후방 안구에서 채혈함. 간단히 말해서, 마우스를 O2 중 아이소플루란(5% 유도, 2% 유지)으로 진정시킨다. 마취 안정기에 도달하면, 마우스를 아이소플루란으로부터 꺼내어, 연속 채혈을 위해 안구후방 부비강으로부터 교대로 25 μL 유리 모세관으로 혈액을 수집한다. 200 μL의 전체 혈액을 3.5 μL의 25X HALT 프로테아제 저해제 칵테일을 함유하는 BD K2EDTA Microtainer 수집 튜브에 수집하고 프로세싱을 위해 얼음 상에 유지한다. 마우스를 마취에서 회복시킨 뒤, 우리로 돌려보낸다.
결과
(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드의 전신 투여는 ALS의 신경학적 증상 진행을 지연시킨다. 위에서 기술된 바와 같이, 마우스는 8주령부터 인도적 생애 마지막까지 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(Ia) 또는 비히클 대조군을 복강내 주사로 매일 처리했다. 신경학적 질환의 진행은 5점 신경학적 채점 등급 척도를 사용하여 매주 측정했다(위에 제시된 채점 측정기준에 대한 연구 설계 참조). 5.0 ㎎/㎏ 용량의 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(이의 트리스-HCl염(Ia)으로서)는 양방향 ANOVA에 의해 결정된 바와 같이(도 1A), 비히클 처리된 동물에 비해 수컷 동물에서 신경학적 증상 발병의 진행을 지연시켰다. 암컷 마우스에서는 어떠한 효과도 없었고, 이는 이 트랜스제닉 모델에서 더 경미한 표현형으로 표시된다(도 1B).
(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드의 전신 투여는 ALS 마우스 모델에서 수명을 연장시킨다. 5.0 ㎎/㎏의 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드가 투약된 수컷 동물의 수명은 비히클 대조군에 비해 유의하게 증가했다(도 1C). 암컷 마우스에서는 어떠한 효과도 없었고, 이는 이 트랜스제닉 모델에서 더 경미한 질병 표현형으로 표시된다(도 1D).
(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-yl)-5-구아니디노펜탄아마이드의 전신 투여는 ALS 마우스 모델에서 근력의 저하를 약화시킨다. 도 2A 및 표 1A에 나타낸 바와 같이, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(이의 트리스-HCl염 - (Ia)로서)의 전신 투여는 수컷 SOD1 G93A 트랜스제닉 마우스에서 악력의 손실을 약화시킨다. 악력 값은 기준선(8주차) 및 각 동물의 생애 마지막 동안 결정했다. 개별 동물의 저하 평균은 약물 투여 10주 후의 동물에 대해 도시된 것이다. 고용량(5.0 ㎎/㎏) (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(이의 트리스-HCl염 - (Ia)로서)로 처리된 수컷 동물은 효과의 규모가 통계적 유의성(p=0.08)에는 약간 미치지 못하지만 악력 손실로부터 보호하는 경향을 입증했다.
Figure pct00078
Figure pct00079
(R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드의 전신 투여는 ALS 마우스 모델에서 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적을 감소시킨다. (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드는 수컷 SOD1 G93A 트랜스제닉 마우스의 혈장에서 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 축적을 감소시킨다. 도 3A-3b(및 표 2A-2B)에는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 또는 비히클 대조군 투여 10주 후 축삭 손상의 마커인 NfL의 혈장 수준이 도시된다. (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(이의 트리스-HCl염 (Ia)로서)는 5.0 ㎎/㎏에서 수컷 트랜스제닉 마우스에서 NfL의 축적에 통계적으로 유의한 영향을 미쳤고, 이는 CNS에서 축삭 손상에 대한 보호를 시사한다(도 3A). 암컷 마우스는 NfL의 전반적인 수준이 더 낮았으며, 이것은 이 모델에서 암컷 마우스와 연관된 더 경미한 질병 표현형과 일치한다(도 3B).
Figure pct00080
Figure pct00081
도 4(및 표 3)에 나타낸 바와 같이, 수컷 SOD1 G93A 트랜스제닉 마우스에서 혈장 신경미세섬유 수준과 동물 생존 간에는 유의한 상관관계가 있다. 이 연구의 모든 수컷 마우스에 대한 혈장 NfL 수준이 인도적 생애 마지막에서의 연령의 함수로서 플로팅된다. 축삭 손상 바이오마커의 축적과 동물 수명 간의 상관관계는 매우 유의미하며, 이는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (Ia)가 수컷 SOD1 G93A 마우스의 수명을 적어도 부분적으로 CNS의 축삭 손실 또는 손상의 보호를 통해 연장시킨다는 것을 시사한다.
Figure pct00082
이러한 결과는 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물, 예컨대, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물이 다음 증상 중 하나 이상을 호전시키는데 유용하기 때문에 ALS의 치료에 유용하다는 것을 입증한다: ALS의 신경학적 증상의 발병 지연, 생존 증가, 근력의 저하 약화, 및/또는 혈장 신경미세섬유 경쇄(NfL) 수준의 감소. 따라서, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드는 ALS의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 유용하다.
실시예 2 - ALS 치료에서 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물의 용도
이 실시예는 필요로 하는 대상체에서 ALS의 치료에 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다, 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물의 사용을 예언적으로 입증한다.
방법
ALS를 갖는 것으로 의심되거나, 갖는 것으로 진단된 대상체에게 1 ㎎/㎏체중의 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 단독으로 또는 ALS를 치료 또는 예방하기 위한 하나 이상의 추가 치료제와 조합으로 매일 투여한다. 펩타이드모방체 및/또는 추가 치료제는 본 기술분야에 공지된 방법에 따라 경구, 국소, 전신, 정맥내, 피하, 유리체내, 복강내 또는 근육내 투여된다. 대상체는, 예를 들어, 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현, 및 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 ALS와 연관된 증상 및 징후의 존재 및/또는 중증도에 대해 매주 평가될 것이다. 치료는 ALS의 하나 이상의 징후 또는 증상이 호전되거나 제거되는 시기까지 유지된다.
결과
ALS를 갖는 것으로 의심되거나 갖는 것으로 진단되고 치료적 유효량의 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜타아마이드 (I) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 투여받은 대상체는 ALS와 연관된 하나 이상의 증상의 중증도 감소 또는 제거를 나타낼 것으로 예측된다. 또한, 하나 이상의 추가 치료제와 조합으로 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I)의 투여는 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물 또는 추가 치료제 단독으로 처리된 대상체에서 관찰된 것과 비교 시, 이와 관련하여 상승작용적 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
이러한 결과는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물이 ALS의 치료에 유용하다는 것을 보여줄 것이다. 이러한 결과는 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (I), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 타르트레이트염, 푸마레이트염, 시트레이트염, 벤조에이트염, 석시네이트염, 수베레이트염, 락테이트염, 옥살레이트염, 프탈레이트염, 메탄설포네이트염, 벤젠설포네이트염 또는 말레에이트염(각 경우마다 모노-, 비스- 또는 트라이-(트리스-) 산 염), 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이-트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이-하이드로클로라이드염(즉, (Ia)), 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염), 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물이 다음 중 하나 이상의 증상을 호전시키는데 유용하다는 것을 보여줄 것이다: 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현, 및 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적. 따라서, 펩타이드모방체는 ALS의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 유용하다.
실시예 3 - 본 기술의 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물은 엘라미프레티드에 비해 더 높은 뇌 노출을 나타내고 미토콘드리아 보호 효과를 입증한다
이 실시예는 래트 모델에서 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드 (Ia), 및 엘라미프레티드를 뇌 흡수 및 미토콘드리아 반응성 산소종(ROS) 감소 및 산화 스트레스 조건하에 ATP 생산 보존에 대한 화합물 Ia의 약리학적 효과에 대하여 비교한다.
방법
스프라그 돌리 래트에게 5 ㎎/㎏의 화합물 Ia 또는 엘라미프레티드(시점당 n=4)를 피하 주사했다. 표시된 시점에서 동물을 희생시키고 경심장 관류를 수행했다. 전체 뇌 파쇄액 중 약물 수준은 LC-MS/MS에 의해 결정했다. 결과는 도 5A에 제시된다.
허혈성 뇌졸중은 혈관수축성 펩타이드 엔도텔린-1(ET-1; 주사당 240 p㏖)을 이용한 중간 대뇌동맥 폐색을 통해 스프라그 돌리 래트에서 유도했다. 화합물 Ia를 5 ㎎/㎏의 피하 주사를 통해 허혈 발병 24시간 및 4시간 전에 각 래트에게 투여했다. 미토콘드리아 호흡은 고분해능 호흡측정법(OxyGraph O2K)을 사용하여 허혈 발병 24시간 후 경색 영역으로부터 절제된 뇌 파쇄액에서 측정했다. 호흡 제어 비율은 복합체 I 지지된 산화적 인산화를 복합체 I 연결된 누출 호흡으로 나눈 값으로 계산했다. 결과는 도 5B에 예시된다, ** p<0.01, 일원 ANOVA.
결과
화합물 Ia의 뇌 노출은 엘라미프레티드의 뇌 노출보다 높았고(도 5A), 화합물 Ia는 산화 스트레스 조건 하에 뇌에서 미토콘드리아 호흡을 복원시켰다(도 5B). 이러한 발견은 화합물 Ia가 중추신경계의 미토콘드리아 손상이 병리 메커니즘에 기여하는 신경퇴행성 질환의 치료에 적합하다는 것을 입증한다.
실시예 4 - 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물은 돌연변이 알파-시누클레인 형질도입된 마우스의 흑색질에서 도파민성 뉴런 손실을 약화시킨다
이 실시예는 신경퇴행성 질환 모델에서 가능성 있는 약물 효능을 조사하는 수단으로서, 돌연변이 알파-시누클레인-유도된 도파민성 뉴런 손실의 마우스 모델에서 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸)-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(Ia)의 사용을 입증한다.
방법
흑색질치밀부(substantia nigra pars compacta, SNc)에서의 도파민성 뉴런 손실은 병원성 A53T 돌연변이를 보유하는 인간 알파-시누클레인의 AAV9 매개 바이러스 전달을 사용하여 야생형 C57BL/6 마우스에서 유도했다. SNc당 4x1010 바이러스 입자를 정위 수술을 통해 양측에 주사했다. 바이러스 형질도입이 수행되었을 때 동물은 9주령이었다. 동물은 바이러스 형질도입 24시간 전부터 시작하여 5주 동안 계속하여 (Ia)의 복강내 투여로 매일 처리했다. 실험 그룹은 다음과 같다.
1. 그룹 A - AAV A53T 주사됨, 비히클 처리(n=7)
2. 그룹 B1 - AAV A53T 주사됨, (Ia) 0.5 ㎎/㎏ 처리(n=8)
3. 그룹 B2 - AAV A53T 주사됨, (Ia) 5.0 ㎎/㎏ 처리(n=8)
4. 그룹 C1 - 거짓 AAV9 주사됨, (Ia) 0.5 ㎎/㎏ 처리(n=6)
5. 그룹 C2 - 거짓 AAV9 주사됨, (Ia) 5.0 ㎎/㎏ 처리(n=7)
바이러스 형질도입 5주 후, 동물을 희생시키고 뇌를 제거하고 면역조직화학을 위해 처리하고 흑색질 치밀부의 세포 계수(즉, TH 양성 뉴런의 수)를 자동화 입체학을 통해 수행했다. 도파민성 뉴런의 수를 계수하기 위해 일련의 절편을 절단하고 티로신 하이드록실라제(TH)로 염색했다. 결과는 도 6A 및 6b에 예시된다; ** p<0.01 vs 그룹; *** p<0.001 vs 그룹 A; oo p<0.001 vs 그룹 C1 및 C2.
혈장 신경미세섬유 경쇄 수준은 희생 시에 수집된 혈액으로부터 SIMOA 검정에 의해 결정했고 그 결과는 도 6C에 제시된다. 그룹간에 어떠한 통계적 유의성도 일원 ANOVA에 의해 관찰되지 않는다.
결과
흑색질에서 도파민성 뉴런의 돌연변이 알파-시누클레인-유도된 손실은 화합물 Ia에 의해 유의적으로 약화되었다, 도 6A 및 도 6B. 신경미세섬유 수준은 이 유도 프로토콜에 의해 상승되지 않았다(도 6C). 따라서, 화합물 Ia에 의한 처리는 돌연변이 알파-시누클레인 독성 후 흑색질에서 도파민성 뉴런의 손실을 방지했다. 따라서, 이들 데이터는 화합물 Ia가 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 및 다계통 위축과 같은 알파-시누클레인병증에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방 방법에 유용할 수 있음을 입증한다.
실시예 5 - 미토콘드리아-표적화 펩타이드모방체 화합물은 일차 돌연변이 TDP43을 발현하는 상위 운동 뉴런에서 신경보호적이다
이 실시예는 prp-TDP-43A315T-UeGFP 마우스 모델로부터 유래된 일차 세포에서 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드(Ia)의 신경보호 효과를 조사한다.
방법
연구는 prp-TDP-43A315T-UeGFP 마우스 모델로부터 유래된 일차 세포에서 수행했다(Gautam, et al. Acta Neuropathol. 2019 Jan; 137(1): 47-69). 간단히 말해서, 이 마우스는 eGFP 리포터 마우스의 배경에서 미토콘드리아, 핵 및 소포체에 심각한 구조적 변경을 초래하는 병원성 인간 TDP43 전이유전자를 발현한다. 전이유전자(prp)와 리포터(UCHL1) 모두 조직 특이적 프로모터 요소에 의해 유도되어 TDP43 돌연변이를 운반하는 형광 녹색 피질척수 운동 뉴런의 생성을 초래한다. eGFP 리포터의 내인성 형광을 활용하면, 피질척수 운동 뉴런을 인시투에서 직접 가시화할 수 있다. 혼합 피질 배양물은 prp-TDP-43A315T-UeGFP 마우스의 뇌에서 유래되었고 3가지의 세포 분열을 위해 무혈청 최소 배지에서 분열시켰다. 배양 배지 +/- 약물을 제거하고 매일 보충했다. 실험에 활용된 화합물 Ia의 용량은 10 nM; 100 nM 및 1000 nM이었다. 약물은 DMSO 비히클에 준비했고 DMSO는 비히클 대조군으로서 사용했다(<1% 부피/부피). 세포는 표준 형광 현미경 기술을 사용하여 이미지화했다. 신경돌기 길이는 GFP 발현 세포에서 자동 이미징 소프트웨어(NIH Image J)를 사용하여 계산했다. 3개의 독립적인 생물학적 반복이 수행되었고, 각 반복당 최소 10개의 운동 뉴런이 이미지화되었다. 세포당 평균 신경돌기 길이는 도 7에 제시된다. 통계 분석은 Dunnett의 다중 비교 테스트를 사용하여 일원 ANOVA에 의해 수행했다. *** p<0.001 vs 비히클; **** p<0.0001 vs 비히클.
결과
화합물 Ia에 의한 처리는 A315T 돌연변이 TDP43 트랜스제닉 마우스로부터 유래된 일차 상위 운동 뉴런 배양물에서 평가된 모든 용량에서 신경돌기 길이를 개선시켰다. 따라서, 이들 데이터는 화합물 Ia가 ALS 및 전두측두엽 변성(FTLD)을 비롯한, TDP-43 단백병증의 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 효과적일 수 있음을 입증한다.
등가물
본 기술은 본 기술의 개별 양상의 단일 예시로서 의도된 본 출원에 기술된 특정 실시형태에 의거하여 제한되지 않는다. 본 기술의 많은 수정 및 변형은 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이기 때문에 그 취지 및 범위에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본 명세서에 열거된 것에 더하여, 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 전술한 상세한 설명으로부터 본 기술분야의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 속하는 것으로 의도된다. 본 기술은 이러한 청구항이 표제로 붙은 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되어야 한다. 이러한 본 기술은 물론 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 조성 또는 생물학적 시스템으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 설명하기 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양상이 마쿠쉬(Markush) 그룹에 의거하여 기술되는 경우, 본 기술분야의 기술자는 본 개시내용이 마쿠쉬 그룹의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위그룹에 의거하여 기술된다는 것을 인식할 것이다.
본 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 서면 설명을 제공하는 것에 의거하여, 본 명세서에 개시된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위범위 및 이의 하위범위의 조합을 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 절반, 1/3, 1/4, 1/5, 1/10 등으로 나눌 수 있고 충분히 설명한 것으로서 쉽게 인식될 수 있다. 비제한적인 예로서, 본 명세서에 논의된 각 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나눌 수 있다. 또한, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 언어는 본 기술분야의 기술자가 이해하는 바와 같이, 언급된 숫자를 포함하고 위에서 논의한 바와 같이 하위범위로 후속적으로 나뉠 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 본 기술분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 1 내지 3개의 세포를 갖는 그룹은 1개, 2개 또는 3개의 세포를 갖는 그룹을 지칭한다. 마찬가지로, 1 내지 5개의 세포를 갖는 그룹은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 세포를 갖는 그룹 등을 지칭한다.
본 명세서에 언급되거나 인용된 모든 특허, 특허 출원, 가출원 및 공개공보는 본 명세서의 명시적 교시와 모순되지 않는 정도까지 모든 도면 및 표를 포함한 전체가 참고로 포함된다.
다른 실시형태가 이하 청구범위 내에서 설명된다.

Claims (105)

  1. 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체의 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 펩타이드모방체인 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 ALS를 갖는 것으로 진단되었던 적이 있는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 ALS는 가족성인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 가족성 ALS는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자 또는 TARDBP 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체(peptidomimetic)가 2주 이상 동안 매일 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 12주 이상 동안 매일 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현 중 하나 이상을 포함하는 ALS의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 신경미세섬유 경쇄(neurofilament light chain: NfL)의 혈장 축적의 치료 또는 예방을 포함하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 인간인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 경구 또는 피하로 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적(iontophoretically), 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 추가 치료가 치료제의 투여를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 치료제가 릴루졸(riluzole)(Rilutek®), 에다라본(edaravone)(Radicava®), 메카세르민(mecasermin), 바클로펜(baclofen)(Lioresal®), 디아제팜(diazepam)(Valium®), 단트롤렌(dantrolene)(Dantrium®), 비스테로이드성 항-염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(carbamazepine)(Tegretol) 또는 페니토인(phenytoin)(Dilantin®)), 아미트립틸린(amitriptyline)(Elavil®), 노르트립틸린(nortriptyline)(Pamelor™) 및 로라제팜(Lorazepam)(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 펩타이드모방체와 추가 치료적 치료의 조합이 ALS의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염이 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화되는, 방법.
  19. 근위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용되는 조성물의 용도로서, 상기 조성물이 치료적 유효량의 펩타이드모방체인 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는, 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 대상체가 ALS를 갖는 것으로 진단되었던 적이 있는, 용도.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 ALS는 가족성인, 용도.
  22. 제21항에 있어서, 상기 가족성 ALS는 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자 또는 TARDBP 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는, 용도.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도되는, 용도.
  24. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도되는, 용도.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현 중 하나 이상을 포함하는 ALS의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함하는, 용도.
  26. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적의 치료 또는 예방을 포함하는, 용도.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 인간인, 용도.
  29. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 경구 또는 피하 투여용으로 제형화되는, 용도.
  30. 제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화되는, 용도.
  31. 제19항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 추가 치료와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 사용되도록 의도되는, 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 추가 치료가 치료제의 사용을 포함하는, 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 치료제가 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항-염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 및 로라제팜(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체 및 추가 치료의 조합이 ALS의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는, 용도.
  35. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염이 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함하는, 용도.
  36. 제19항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화되는, 용도.
  37. 필요로 하는 대상체에서 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물인 펩타이드모방체.
  38. 제37항에 있어서, 상기 대상체가 ALS를 갖는 것으로 진단되었던 적이 있는, 펩타이드모방체.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 ALS는 가족성인, 펩타이드모방체.
  40. 제39항에 있어서, 상기 가족성 ALS가 수퍼옥사이드 디스뮤타제 1(SOD1) 유전자 또는 TARDBP 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는, 펩타이드모방체.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된, 펩타이드모방체.
  42. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도된, 펩타이드모방체.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 근육 쇠약, 근육 소모(위축), 근육 다발수축, 근육 경직, 움직임 저하, 균형 불량, 조화운동 불량, 음성의 질 변경, 구음장애, 연하곤란, 불완전한 눈 감음, 침흘림, 가성연수 영향, 조기 사망, 및 증가된 뇌 전위 단백질-18 kDa(TSPO) 발현 중 하나 이상을 포함하는 ALS의 하나 이상의 징후 또는 증상의 치료 또는 예방을 포함하는, 펩타이드모방체.
  44. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방이 신경미세섬유 경쇄(NfL)의 혈장 축적의 치료 또는 예방을 포함하는, 펩타이드모방체.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 펩타이드모방체.
  46. 제45항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 인간인, 펩타이드모방체.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 경구 또는 피하 투여용으로 제형화된, 펩타이드모방체.
  48. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화된, 펩타이드모방체.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 추가 치료와 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 사용되도록 의도된, 펩타이드모방체.
  50. 제49항에 있어서, 상기 추가 치료가 치료제의 사용을 포함하는, 펩타이드모방체.
  51. 제50항에 있어서, 상기 치료제가 릴루졸(Rilutek®), 에다라본(Radicava®), 메카세르민, 바클로펜(Lioresal®), 디아제팜(Valium®), 단트롤렌(Dantrium®), 비스테로이드성 항-염증제, 항경련 약물(예를 들어, 카르바마제핀(Tegretol) 또는 페니토인(Dilantin®)), 아미트립틸린(Elavil®), 노르트립틸린(Pamelor™), 및 로라제팜(Ativan®)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 펩타이드모방체.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체 및 추가 치료의 조합이 ALS의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는, 펩타이드모방체.
  53. 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염이 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함하는, 펩타이드모방체.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된, 펩타이드모방체.
  55. α-시누클레인병증(α-synucleinopathy) 또는 TDP-43 단백병증(proteinopathy)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체의 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 치료적 유효량의 펩타이드모방체인 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 대상체가 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 진단되었던 적이 있는, 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 상기 α-시누클레인병증이 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 또는 다계통 위축이고, 상기 TDP-43 단백병증이 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)인, 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 2주 이상 동안 매일 투여되는, 방법.
  59. 제55항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 12주 이상 동안 매일 투여되는, 방법.
  60. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-시누클레인병증의 치료 또는 예방이 미처리 대조군과 비교하여 상기 대상체에서 도파민성 뉴런의 손실을 약화시키는 것을 포함하는, 방법.
  61. 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방이 미처리 대조군과 비교하여 상기 대상체에서 신경돌기 길이의 증가를 포함하는, 방법.
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 인간인, 방법.
  64. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 경구 또는 피하 투여되는, 방법.
  65. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여되는, 방법.
  66. 제55항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 추가 치료가 치료제의 투여를 포함하는, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 상기 치료제가 α-시누클레인병증의 치료를 위한 레보도파를 포함하고, 상기 치료제가 TDP-43 단백병증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 항우울제를 포함하는, 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체와 추가 치료적 치료의 조합이 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는, 방법.
  70. 제55항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염이 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함하는, 방법.
  71. 제55항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화된 것인, 방법.
  72. 필요로 하는 대상체에서 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 사용되는 조성물의 용도로서, 상기 조성물이 치료적 유효량의 펩타이드모방체인 (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물을 포함하는, 용도.
  73. 제72항에 있어서, 상기 대상체가 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 진단되었던 적이 있는, 용도.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, 상기 α-시누클레인병증이 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 또는 다계통 위축이고, 상기 TDP-43 단백병증이 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)인, 용도.
  75. 제72항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도되는, 용도.
  76. 제72항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도되는, 용도.
  77. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-시누클레인병증의 치료 또는 예방이 미처리 대조군과 비교하여 상기 대상체에서 도파민성 뉴런의 손실을 약화시키는 것을 포함하는, 용도.
  78. 제72항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방이 미처리 대조군과 비교하여 상기 대상체에서 신경돌기 길이의 증가를 포함하는, 용도.
  79. 제72항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 용도.
  80. 제79항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 인간인, 용도.
  81. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 경구 또는 피하 투여되도록 제형화되는, 용도.
  82. 제72항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화되는, 용도.
  83. 제72항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 용도.
  84. 제83항에 있어서, 상기 추가 치료가 치료제의 투여를 포함하는, 용도.
  85. 제84항에 있어서, 상기 치료제가 α-시누클레인병증의 치료를 위한 레보도파를 포함하고, 상기 치료제가 TDP-43 단백병증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 항우울제를 포함하는, 용도.
  86. 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체와 추가 치료적 치료의 조합이 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는, 용도.
  87. 제72항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염이 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함하는, 용도.
  88. 제72항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화되는, 용도.
  89. α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, (R)-2-아미노-N-((S)-1-(((S)-5-아미노-1-(3-벤질-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)펜틸)아미노)-3-(4-하이드록시-2,6-다이메틸페닐)-1-옥소프로판-2-일)-5-구아니디노펜탄아마이드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 수화물 및/또는 용매화물인 펩타이드모방체.
  90. 제89항에 있어서, 상기 대상체가 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증을 갖는 것으로 진단되었던 적이 있는, 펩타이드모방체.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 상기 α-시누클레인병증이 파킨슨병(PD), 치매 동반 PD, 루이소체 치매 또는 다계통 위축이고, 상기 TDP-43 단백병증이 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 전두측두엽 변성(FTLD)인, 펩타이드모방체.
  92. 제89항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 2주 이상 동안 매일 투여되도록 의도되는, 펩타이드모방체.
  93. 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 12주 이상 동안 매일 투여되도록 의도되는, 펩타이드모방체.
  94. 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-시누클레인병증의 치료 또는 예방이 미처리 대조군과 비교하여 상기 대상체에서 도파민성 뉴런의 손실을 약화시키는 것을 포함하는, 펩타이드모방체.
  95. 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TDP-43 단백병증의 치료 또는 예방이 미처리 대조군과 비교하여 상기 대상체에서 신경돌기 길이의 증가를 포함하는, 펩타이드모방체.
  96. 제89항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 펩타이드모방체.
  97. 제96항에 있어서, 상기 포유동물 대상체가 인간인, 펩타이드모방체.
  98. 제89항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 경구 또는 피하 투여용으로 제형화되는, 펩타이드모방체.
  99. 제89항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 국소, 비강내, 전신, 정맥내, 복강내, 피부내, 안구내, 안과적, 척수강내, 뇌실내, 이온영동적, 경점막, 유리체내 또는 근육내 투여용으로 제형화되는, 펩타이드모방체.
  100. 제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 추가 치료를 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 사용되도록 의도되는, 펩타이드모방체.
  101. 제100항에 있어서, 상기 추가 치료가 치료제의 사용을 포함하는, 펩타이드모방체.
  102. 제101항에 있어서, 상기 치료제가 α-시누클레인병증의 치료를 위한 레보도파를 포함하고, 상기 치료제가 TDP-43 단백병증의 치료를 위한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI) 항우울제를 포함하는, 펩타이드모방체.
  103. 제100항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체와 추가 치료적 치료의 조합이 α-시누클레인병증 또는 TDP-43 단백병증의 예방 또는 치료에 상승작용적 효과가 있는, 펩타이드모방체.
  104. 제89항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염이 타르트레이트염, 푸마레이트염, 모노아세테이트염, 비스-아세테이트염, 트라이-아세테이트염, 모노-트라이플루오로아세테이트염, 비스-트라이플루오로아세테이트염, 트라이플루오로아세테이트염, 모노하이드로클로라이드염, 비스-하이드로클로라이드염, 트라이하이드로클로라이드염, 모노-토실레이트염, 비스-토실레이트염 또는 트라이-토실레이트염을 포함하는, 펩타이드모방체.
  105. 제89항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드모방체가 트리스-HCl염, 비스-HCl염 또는 모노-HCl염으로서 제형화되는, 펩타이드모방체.
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