KR20240027693A - α1-항트립신 결핍의 치료를 위한 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
α1-항트립신 결핍의 치료를 위한 조성물 및 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 포함하는 제약 조성물 및 그의 의학적 용도, 예를 들어 α1-항트립신 결핍 (AATD)의 치료에서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 포함하는 제약 조성물 및 그의 의학적 용도에 관한 것이다.
α1-항트립신 (A1AT)은 세르핀 슈퍼패밀리의 구성원으로서 간에 의해 생산되고 혈액 내로 분비된다. 이는 다양한 세린 프로테아제, 특히 호중구 엘라스타제를 억제한다. A1AT의 혈액 수준이 낮은 경우에, 과도한 호중구 엘라스타제 활성은 폐 조직을 분해하여 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)과 같은 호흡기 합병증을 유발한다.
혈액 중 A1AT의 참조 범위는 0.9-2.3 g/L이다. 이것보다 더 낮은 수준은 A1AT를 코딩하는 SERPINA1 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발되는 유전 장애인 전형적인 α1-항트립신 결핍 (A1AD 또는 AATD)이다. AATD의 가장 흔한 원인인 Z 돌연변이는 성숙 단백질 (Z A1AT)의 위치 342에 상응하는 A1AT의 위치 366에서의 글루타메이트의 리신으로의 치환 (유니프롯(UniProt)KB - P01009 (A1AT_HUMAN))이다. Z 돌연변이는 A1AT의 폴딩에 영향을 미쳐, 적은 분율만이 자연/활성 상태를 획득하도록 한다. 나머지는 미스폴딩된 단백질로서 제거되거나 또는 안정한 중합체로서 간에 축적된다. 미스폴딩의 결과로서, Z 돌연변이의 동형접합 보인자 (ZZ)는 COPD에 대한 정상적 소인 보인자의 10-15%인 A1AT의 혈장 수준을 갖는다. 간 세포에서의 Z A1AT 중합체의 축적은 보인자가 간경변증, 간암 및 다른 간 병리상태에 걸리기 쉽게 한다.
AATD의 폐 징후에 대한 현행 치료는 혈액 공여자의 혈장으로부터 제조된 A1AT 농축물을 사용하는 증강 요법을 포함한다. US FDA는 4종의 A1AT 제품: 프롤라스틴(Prolastin), 제마이라(Zemaira), 글라시아(Glassia) 및 아랄라스트(Aralast)의 사용을 승인하였다. 투약은 매주 1회 정맥내 주입을 통해 이루어진다. 증강 요법은 COPD의 진행을 늦추는 것으로 입증되었다. AATD의 간 징후 (예를 들어 간경변증 및 암)는 스테로이드 및 간 이식으로 치료된다. 간 징후의 개선된 치료에 대한 연구 접근법은 Z A1AT 중합의 억제 및 자가포식의 활성화를 통한 중합체의 클리어런스의 증가를 포함한다. 폐 및 간 징후 둘 다의 개선된 치료에 대한 연구 접근법은 Z A1AT 폴딩 및 분비의 개선에 관한 것이다.
문헌 [Elliott et al. (Protein Science, 2000, 9, 1274-1281)]은 A1AT의 X선 결정 구조를 기재하였고, Z A1AT 중합에 영향을 미칠 작용제를 개발하기 위한 합리적 약물 설계에 대한 잠재적 타겟인 5개의 공동을 확인하였다.
문헌 [Parfrey et al. (J. Biol. Chem., 2003, 278, 35, 33060-33066)]은 Z A1AT 중합에 영향을 미칠 작용제를 개발하기 위한 합리적 약물 설계에 대한 잠재적 타겟인 단일 공동을 추가로 정의하였다.
문헌 [Knaupp et al. (J. Mol. Biol., 2010, 396, 375-383)]은 비스-ANS (4,4'-디아닐리노-1,1'-비나프틸-5,5'-디술포네이트)가 1:1 화학량론 및 700nM의 Kd로 Z A1AT에는 결합할 수 있지만 야생형 A1AT (M)에는 결합하지 않는다는 것을 제시하였다.
문헌 [Chang et al. (J. Cell. Mol. Med., 2009, 13, 8B, 2304-2316)]은 Z A1AT 중합을 억제하는 Ac-TTAI-NH2를 포함한 일련의 펩티드를 보고하였다.
문헌 [Burrows et al. (Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97, 4, 1796-1801)]은 4-페닐부티르산, 글리세롤 및 트리메틸아민 옥시드를 포함한 일련의 비-선택적 샤페론이 세포 상청액 및 마우스 모델에서 Z A1AT 수준을 증가시킬 수 있다는 것을 제시하였다.
문헌 [Bouchecareilh et al. (Journal of Biological Chemistry, 2012, 287, 45, 38265-38278)]은 세포로부터 M 및 Z A1AT 둘 다의 분비를 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제 억제제, 특히 SAHA (수베로일아닐리드 히드록삼산)의 용도를 기재한다.
문헌 [Berthelier et al. (PLOS ONE, May 11, 2015)]는 S-(4-니트로벤질)-6-티오구아노신이 시험관내 Z A1AT 중합을 방지할 수 있음을 입증하였다.
문헌 [Mallya et al. (J. Med. Chem., 2007, 50, 22, 5357-5363)]은 시험관내 Z A1AT의 중합을 차단할 수 있는 N-(4-히드록시-3,5-디메틸페닐)-2,5-디메틸티오펜-3-술폰아미드를 포함한 일련의 페놀을 기재한다.
헌팅턴(Huntington) (프로테이나제, 억제제 및 생물학적 조절에 관한 제13회 국제 심포지엄, 2012년 9월 23일, 및 세르핀 생물학, 구조 및 기능에 관한 제7회 국제 심포지엄, 2014년 4월 1일)은 Z A1AT 중합에 영향을 미칠 작용제를 개발하기 위한 합리적인 약물 설계에 대한 잠재적 타겟인 Z A1AT의 X선 결정 구조로부터의 공동에 대해 논의하였다.
US8,436,013B2는 마이크로몰 범위에서 세포로부터 Z A1AT의 분비를 증가시킬 수 있는 매우 다양한 구조를 개시한다.
문헌 [Angewandte Chemie International Edition vol 56, no 33, 2017, 9881-9885]는 제초제로서의 1-((4-클로로페닐)술포닐)피페리딘-4-카르복실산을 개시한다.
문헌 [Journal of Applicable Chemistry vol 2, no 6, 2013, 1501-1508]은 항박테리아제로서의 1-(4-(트리플루오로메틸)페닐술포닐)피페리딘-4-카르복실산의 합성을 개시한다.
US2011/0065707A1은 시약으로서의 1-(2-클로로벤젠-술포닐)-피페리딘-4-카르복실산의 용도를 개시한다.
EP0520336A2는 1-(8-퀴노일-술포닐)-피페리딘-4-카르복실산을 개시한다.
WO2019/243841A1은 알파-1-항트립신의 조정제로서의 옥소인돌린-4-카르복스아미드 화합물, 및 그의 알파-1-항트립신과 연관된 질환을 치료하는 데 있어서의 용도를 개시한다.
WO2020/081257A1은 알파-1-항트립신의 조정제로서의 피롤로-인다졸릴-프로판산 화합물을 개시한다.
US2020/0361939A1은 알파-1-항트립신의 조정제로서의 추가적인 피롤로-인다졸릴-프로판산 화합물을 개시한다.
1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 구조에 기초한 선행 기술 조사는 본 발명이 만들어진 후에 수행되었다. 연구에 의해 사후적으로 확인된 가장 가까운 선행 기술 분자는 라세미 화합물인 1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (CAS 등록 번호 891392-68-0)이었다. 이 화합물은 오로라(Aurora), 켐디브(ChemDiv) 및 FCH 그룹으로부터 상업적으로 입수가능한 것으로 열거되어 있지만, 어떤 공보에도 기록되어 있지 않다. 또 다른 밀접한 선행 기술 분자는 1-(1-토실-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)에탄-1-온 (US9084782B2에서의 실시예 16)이다. 상기 화합물은 혈관신생을 억제하고 세포 콜레스테롤 수준을 저하시키는 것으로 언급된다 (그러나, US9084782B2에서 이 화합물에 대한 생물학적 데이터는 제공되지 않음).
본 발명의 제1 측면에 따르면, 화합물 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 포함하는 제약 조성물로서,
인간 대상체에게 약 1-6 mg/kg (즉, 인간 대상체의 질량 (kg) 당 약 1-6 mg의 제약 조성물)의 1일 용량으로 투여되는, 인간 대상체에서 A1AT의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 제공된다.
조성물은 인간 대상체에게 약 2-5 mg/kg, 또는 예를 들어 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 또는 약 6 mg/kg의 1일 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 조성물은 인간 대상체에게 상이한 간격으로, 예를 들어 2일, 3일, 4일, 5일 또는 6일마다, 또는 매주 본원에 명시된 1일 용량과 동등한 용량으로 투여될 수 있다.
아래에 상술된 바와 같이, 본 발명자들은 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 놀랍게도 시험관내 및 생체내 둘 다에서 Z A1AT의 수준을 증가시키는 데 매우 효과적이지만, M A1AT 또는 A1AT의 시이야마(Siiyama) 변이체의 시험관내 분비에는 효과가 없음을 발견하였다.
또한, 실시예 7, 8 및 14에 제시된 바와 같이, (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산은 이것이 AATD를 그의 거울상이성질체 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산보다 놀라울 정도의 훨씬 더 낮은 용량으로 치료하는 데 효과적일 것임을 나타내는 약동학적 특성을 나타낸다:
본 발명의 제약 조성물 중의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 모노 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 이는 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 1-데옥시-2-(메틸아미노)-D-글루시톨, 수산화마그네슘, 수산화아연, 수산화알루미늄, 수산화제1철 또는 수산화제2철, 수산화암모늄 또는 유기 아민, 예컨대 N-메틸글루카민, 콜린, 아르기닌 등으로부터 유도된 것들을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 다른 예에 대해서는, 문헌 [Gould (1986, Int J Pharm 33:201-217)]을 참조할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 제약상 또는 치료상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "제약상 또는 치료상 허용되는 부형제 또는 담체"는 활성 성분의 유효성 또는 생물학적 활성을 방해하지 않고, 투여되는 인간 또는 동물일 수 있는 숙주에게 독성이 아닌 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 특정한 투여 경로에 따라, 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 제약상 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 비제한적 예는 당, 전분, 셀룰로스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충제 용액, 유화제, 등장성 염수 및 발열원-무함유 물을 포함한다.
모든 적합한 투여 방식이 본 발명에 따라 고려된다. 예를 들어, 조성물 또는 의약의 투여는 경구, 피하, 직접 정맥내, 느린 정맥내 주입, 연속 정맥내 주입, 정맥내 또는 경막외 통증 자가 조절법(patient controlled analgesia) (PCA 및 PCEA), 근육내, 척수강내, 경막외, 수조내, 복강내, 경피, 국소, 경점막, 협측, 설하, 경점막, 흡입, 비강내, 관절내, 비강내, 직장 또는 안구 경로를 통한 것일 수 있다. 조성물 또는 의약은 개별 투약 단위로 제제화될 수 있고 (예를 들어, 본 발명의 1일 투약 요법에 의해 요구되는 바와 같음), 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
조성물은 특히 경구 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 정맥내로 투여될 수 있다.
모든 적합한 제약 투약 형태가 고려된다. 의약의 투여는, 예를 들어 경구 용액 및 현탁액, 정제, 캡슐, 로젠지, 발포성 정제, 경점막 필름, 좌제, 협측 제품, 경구 점막체류 제품, 국소 크림, 연고, 겔, 필름 및 패치, 경피 패치, 남용 저지 및 남용 저항성 제제, 비경구 사용을 위한 멸균 용액 현탁액 및 데포 등의 형태일 수 있으며, 즉시 방출, 지속 방출, 지연 방출, 제어 방출, 연장 방출 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 인간 대상체에게 약 1-6 mg/kg의 1일 용량 (상기 언급된 바와 같은 용량 포함)으로 투여되는, 인간 대상체에서 A1AT의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 용도이다.
본 발명은 또한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 약 1-6 mg/kg의 1일 용량 (상기 언급된 바와 같은 용량 포함)으로 투여하는 단계를 포함하는, 인간 대상체에서 A1AT의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포괄한다.
본 발명의 관련 측면에 따른 치료에 적합한 질환 또는 장애는 A1AT의 낮은 혈장 수준, 예를 들어 α1-항트립신 결핍 (AATD)을 특징으로 하는 것이다.
본 설명에서 수치 범위의 사용은 명백히 발명의 범위 내에 그 범위 내의 모든 개별 정수 및 주어진 범위의 가장 넓은 범위 내에서 상한치 및 하한치 숫자의 모든 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "포함하는"은 포함하는 및 이루어진 둘 다를 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 본 발명이 "활성 성분을 포함하는 제약 조성물"인 화합물에 관한 것인 경우에, 이 용어는 다른 활성 성분이 존재할 수 있는 조성물 및 또한 정의된 바와 같은 단지 1종의 활성 성분으로 이루어진 조성물 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 모든 특허 및 모든 다른 참조는 그 전문이 (법적으로 허용되는 경우) 참조로 포함된다.
본 발명의 특정한 비제한적 예는 하기 도면을 참조하여 이제 설명될 것이며, 여기서:
도 1은 Z A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 용량 의존성 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 각각의 플레이트 상에서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 증가하는 농도의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 2는 M A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 10 μM의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 3은 시이야마 A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 1 및 10 μM의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 나타내는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 2가지 농도의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 4는 인간 Z A1AT를 발현하는 마우스 (huZ 마우스)에서 Z A1AT 수준에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 보여주는 그래프이다. 마우스를 연속 14일 동안 1일 2회 경구 위관영양에 의해 비히클, 5, 15 및 50 mg/kg의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산으로 처리하였다. 제-12일, 제-7일 및 제-5일에 혈액을 채취하고, 혈장을 제조하여 인간 Z A1AT의 순환 기저 수준을 결정하였다. 연구의 마지막 3일 (제12일, 제13일 및 제14일)에 수집된 혈장 샘플을 사용하여, 기저 수준과 비교하여 순환 인간 Z A1AT 수준에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 처리의 효과를 결정하였다. x-축은 mg/kg 단위의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 치료 용량이고; y-축은 각각의 치료군에 대한 기준선 수준과 비교한 인간 Z A1AT의 평균 백분율 수준이다.
도 5는 Z A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 용량 의존성 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 각각의 플레이트 상에서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 증가하는 농도의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 6은 M A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 10 μM의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 7은 시이야마 A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 1 및 10 μM의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 나타내는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 2가지 농도의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다.
도 1은 Z A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 용량 의존성 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 각각의 플레이트 상에서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 증가하는 농도의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 2는 M A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 10 μM의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 3은 시이야마 A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 1 및 10 μM의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 나타내는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 2가지 농도의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 4는 인간 Z A1AT를 발현하는 마우스 (huZ 마우스)에서 Z A1AT 수준에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 보여주는 그래프이다. 마우스를 연속 14일 동안 1일 2회 경구 위관영양에 의해 비히클, 5, 15 및 50 mg/kg의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산으로 처리하였다. 제-12일, 제-7일 및 제-5일에 혈액을 채취하고, 혈장을 제조하여 인간 Z A1AT의 순환 기저 수준을 결정하였다. 연구의 마지막 3일 (제12일, 제13일 및 제14일)에 수집된 혈장 샘플을 사용하여, 기저 수준과 비교하여 순환 인간 Z A1AT 수준에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 처리의 효과를 결정하였다. x-축은 mg/kg 단위의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 치료 용량이고; y-축은 각각의 치료군에 대한 기준선 수준과 비교한 인간 Z A1AT의 평균 백분율 수준이다.
도 5는 Z A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 용량 의존성 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 각각의 플레이트 상에서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 증가하는 농도의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 6은 M A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 10 μM의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 보여주는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다;
도 7은 시이야마 A1AT 플라스미드를 함유하는 HEK-EBNA 세포를 사용한 시험관내 A1AT 세포 분비 검정에서 1 및 10 μM의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 나타내는 그래프이다. 비히클 및 10 μM SAHA를 대조군으로서 시험하였다. x-축은 세포의 다양한 처리: 비히클, SAHA 및 2가지 농도의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 나타내고, y-축은 세포 상청액 중 인간 A1AT의 농도 (ng/ml)이다.
실험
실시예 1: (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산
(S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 하기 합성 절차를 사용하여 제조하였다.
(S)-피페리딘-3-카르복실산 (1g, 7.7 mmol), 수산화칼륨 (434mg, 7.7 mmol) 및 탄산칼륨 (2.14g, 15.4 mmol)을 물 (20ml)에 첨가하고, 교반하였다. 2-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐 클로라이드 (1.89g, 7.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2M 염산으로 산성화시켜 백색 침전물을 수득하였다. 이 침전물을 건조시키고, n-펜탄으로 연화처리하여 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 수득하였다.
Tlc Rf 0.3 헥산 중 70% 에틸 아세테이트.
m/z: 337.98 (계산치 338.03)
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 12.33 (1H, s), 8.04 (2H, m), 7.90 (2H, m), 3.69 (1H, dd), 3.50 (1H, dd), 2.93 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.50 (2H, m).
실시예 2: (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산
(R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산과 동일한 방식으로 제조하되, (R)-피페리딘-3-카르복실산을 사용하였다.
Tlc Rf 0.3 헥산 중 70% 에틸 아세테이트.
m/z: 338.03 (계산치 338.03)
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 12.53 (1H, s), 8.04 (2H, m), 7.90 (2H, m), 3.69 (1H, dd), 3.49 (1H, dd), 2.93 (1H, m), 2.81 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.49 (2H, m).
실시예 3: HEK-Z 세포를 사용한 A1AT 세포 분비 검정에서 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
방법
인간 Z A1AT 유전자로 안정하게 형질감염된 인간 배아 신장 세포주인 HEK-Z 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 분위기 하에 37℃에서 96 웰 플레이트 (3.0 x 105개 세포/ml, 200 μl의 배지/웰)에 밤새 플레이팅하였다. 인큐베이션 후에 세포를 200 μl 무혈청 배지로 3회 세척하고, 배지를 48시간 동안 37℃ 인큐베이터에서, 비히클, 10 μM 수베라닐로히드록삼산 (SAHA), (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 또는 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (10, 33, 100 및 333 nM의 농도에서)을 함유하는 무혈청 배지를 사용하여 200 μl의 최종 부피로 사중으로 처리하여 대체하였다. 인큐베이션 단계 종료 시, 상청액을 웰로부터 제거하고, 1000 x g로 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 제조업체의 지침에 따라 ELISA (인간 세르핀 A1/α1-항트립신 듀오 세트 ELISA, 알앤디 시스템즈(R&D Systems), DY1268)에 의해 인간 A1AT 수준에 대해 검정하였다.
간략하게, 96 웰 플레이트를 실온에서 밤새 인간 A1AT 포획 항체로 코팅 (스톡으로부터 1:180 희석, 100 μl 최종 부피/웰)하였다. 이어서 포획 항체를 제거하고, 웰을 300 μl 세척 완충제 (PBS 중 0.05% 트윈 20)로 3회 세척한 다음, 각각의 웰에서 200 μl 시약 희석제 (PBS 중 25% 트윈 20)를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 희석된 샘플, 표준물 (125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 및 8000 pg/ml A1AT) 또는 블랭크를 각각의 웰에 이중으로 첨가하고, 플레이트를 플레이트 실러로 덮고, 실온에서 2시간 동안 두었다. 샘플 인큐베이션 단계의 종료 시, 샘플을 제거하고, 모든 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 검출 항체 (스톡으로부터 1:180 희석)를 각각의 웰에 첨가하고, 추가로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 항체와 함께 인큐베이션한 후, 상청액을 제거하고, 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 스트렙타비딘-HRP 용액 (스톡으로부터 1:200 희석)을 암실에서 20분 동안 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 50 μl 정지 용액 (2M H2SO4)을 첨가하고, 각각의 웰의 광학 밀도 (OD)를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 판독하고 각각의 웰로부터 570 nm 블랭크를 차감하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 7을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선을 구축하고, 표준 곡선으로부터 내삽하고 적절한 희석 인자를 곱하여 각각의 샘플에서 A1AT 농도를 결정하였다.
결과
형질감염된 HEK-EBNA 세포로부터 배지 내로 분비된 인간 A1AT의 양을 ELISA에 의해 측정하였다. 10 μM의 SAHA를 모든 시험관내 A1AT 분비 실험에 대해 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 1의 데이터는 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 용량 의존성 방식으로 인간 Z A1AT의 분비를 자극한다는 것을 보여준다.
도 5의 데이터는 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 ELISA에 의해 측정된 바와 같이 용량 의존성 방식으로 인간 Z A1AT의 분비를 자극한다는 것을 보여준다.
실시예 4: HEK-M 세포를 사용한 A1AT 세포 분비 검정에서 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
방법
M A1AT로 안정하게 형질감염된 인간 배아 신장 세포주인 HEK-M 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 분위기 하에 37℃에서 밤새 96 웰 플레이트 (3.0 x 105개 세포/ml, 200 μl의 배지/웰)에 플레이팅하였다. 인큐베이션 후에 세포를 200 μl 무혈청 배지로 3회 세척하고, 배지를 48시간 동안 37℃ 인큐베이터에서, 비히클, 10 μM 수베라닐로히드록삼산 (SAHA), (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (10μM에서) 또는 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (10μM에서)을 함유하는 무혈청 배지로 6회 반복으로 최종 부피 200 μl로 대체하였다. 인큐베이션 단계 종료 시, 상청액을 웰로부터 제거하고, 1000 x g로 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 제조업체의 지침에 따라 ELISA (인간 세르핀 A1/α1 항트립신 듀오 세트 ELISA, 알앤디 시스템즈, DY1268)에 의해 인간 A1AT 수준에 대해 검정하였다.
간략하게, 96 웰 플레이트를 실온에서 밤새 인간 A1AT 포획 항체로 코팅 (스톡으로부터 1:180 희석, 100 μl 최종 부피/웰)하였다. 이어서 포획 항체를 제거하고, 웰을 300 μl 세척 완충제 (PBS 중 0.05% 트윈 20)로 3회 세척한 다음, 200 μl 시약 희석제 (PBS 중 25% 트윈 20)를 각각의 웰에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 희석된 샘플, 표준물 (125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 및 8000 pg/ml A1AT) 또는 블랭크를 각각의 웰에 이중으로 첨가하고, 플레이트를 플레이트 실러로 덮고, 실온에서 2시간 동안 두었다. 샘플 인큐베이션 단계의 종료 시, 샘플을 제거하고, 모든 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 검출 항체 (스톡으로부터 1:180 희석)를 각각의 웰에 첨가하고, 추가로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 항체와 함께 인큐베이션한 후, 상청액을 제거하고, 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 스트렙타비딘-HRP 용액 (스톡으로부터 1:200 희석)을 암실에서 20분 동안 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 50 μl 정지 용액 (2M H2SO4)을 첨가하고, 각각의 웰의 광학 밀도 (OD)를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 판독하고 각각의 웰로부터 570 nm 블랭크를 차감하였다. 그래프패드 프리즘 7을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선을 구축하고, 표준 곡선으로부터 내삽하고 적절한 희석 인자를 곱하여 각각의 샘플에서 A1AT 농도를 결정하였다.
결과
형질감염된 HEK-EBNA 세포로부터 배지 내로 분비된 인간 A1AT의 양을 ELISA에 의해 측정하였다. 10 μM의 SAHA를 모든 시험관내 A1AT 분비 실험에 대해 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 2의 데이터는 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 ELISA에 의해 측정 시 10 μM에서 인간 M A1AT의 분비를 자극하지 않는다는 것을 보여준다. 대조적으로, 양성 대조군 10 μM SAHA는 M A1AT 분비의 증가를 자극한다.
도 6의 데이터는 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 ELISA에 의해 측정 시 10 μM에서 인간 M A1AT의 분비를 자극하지 않는다는 것을 보여준다. 대조적으로, 양성 대조군 10 μM SAHA는 M A1AT 분비의 증가를 자극한다.
실시예 5: HEK-시이야마 세포를 사용한 A1AT 세포 분비 검정에서 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
희귀 시이야마 돌연변이 (Ser 53에서 Phe로, 성숙 A1AT 넘버링)가 AATD를 앓는 일본 남성에서 확인되었다 (문헌 [Seyama et al. (J Biol Chem (1991) 266:12627-32]). Ser53은 보존된 세르핀 잔기 중 하나이고, A1AT 분자의 내부 코어의 조직화에 중요한 것으로 생각된다. 단백질의 보존된 백본 상에서의 비하전된 극성에서 큰 비극성 아미노산으로의 변화는 시이야마 A1AT의 폴딩 및 세포내 프로세싱에 영향을 미친다.
방법
시이야마 A1AT 유전자로 안정하게 형질감염된 인간 배아 신장 세포주인 HEK-시이야마 세포를 5% CO2를 함유하는 가습 분위기 하에 37℃에서 밤새 96 웰 플레이트 (3.0 x 105개 세포/ml, 200 μl의 배지/웰)에 플레이팅하였다. 인큐베이션 후에 세포를 200 μl 무혈청 배지로 3회 세척하고, 배지를 48시간 동안 37℃ 인큐베이터에서, 비히클, 10 μM 수베라닐로히드록삼산 (SAHA), (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (1 또는 10 μM에서) 또는 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 (1 또는 10 μM에서)을 함유하는 무혈청 배지로 8회 반복으로 200 μl의 최종 부피로 대체하였다. 인큐베이션 단계 종료 시, 상청액을 웰로부터 제거하고, 1000 x g로 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 제조업체의 지침에 따라 ELISA (인간 세르핀 A1/α1-항트립신 듀오 세트 ELISA, 알앤디 시스템즈, DY1268)에 의해 인간 A1AT 수준에 대해 검정하였다.
간략하게, 96 웰 플레이트를 실온에서 밤새 인간 A1AT 포획 항체로 코팅 (스톡으로부터 1:180 희석, 100 μl 최종 부피/웰)하였다. 이어서 포획 항체를 제거하고, 웰을 300 μl 세척 완충제 (PBS 중 0.05% 트윈 20)로 3회 세척한 다음, 200 μl 시약 희석제 (PBS 중 25% 트윈 20)를 각각의 웰에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 희석된 샘플, 표준물 (125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 및 8000 pg/ml A1AT) 또는 블랭크를 각각의 웰에 이중으로 첨가하고, 플레이트를 플레이트 실러로 덮고, 실온에서 2시간 동안 두었다. 샘플 인큐베이션 단계의 종료 시, 샘플을 제거하고, 모든 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 검출 항체 (스톡으로부터 1:180 희석)를 각각의 웰에 첨가하고, 추가로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 항체와 함께 인큐베이션한 후, 상청액을 제거하고, 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 스트렙타비딘-HRP 용액 (스톡으로부터 1:200 희석)을 암실에서 20분 동안 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 50 μl 정지 용액 (2M H2SO4)을 첨가하고, 각각의 웰의 광학 밀도 (OD)를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 판독하고 각각의 웰로부터 570 nm 블랭크를 차감하였다. 그래프패드 프리즘 7을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선을 구축하고, 표준 곡선으로부터 내삽하고 적절한 희석 인자를 곱하여 각각의 샘플에서 A1AT 농도를 결정하였다.
결과
형질감염된 HEK-EBNA 세포로부터 배지 내로 분비된 인간 A1AT의 양을 ELISA에 의해 측정하였다. 10 μM의 SAHA를 모든 시험관내 A1AT 분비 실험에 대해 양성 대조군으로서 사용하였다.
도 3의 데이터는 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 ELISA에 의해 측정 시 1 또는 10 μM에서 인간 시이야마 A1AT의 분비를 자극하지 않는다는 것을 보여준다. 대조적으로, 양성 대조군 10 μM SAHA는 시이야마 A1AT 분비의 증가를 자극한다.
도 7의 데이터는 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 ELISA에 의해 측정 시 1 또는 10 μM에서 인간 시이야마 A1AT의 분비를 자극하지 않는다는 것을 보여준다. 대조적으로, 양성 대조군 10 μM SAHA는 시이야마 A1AT 분비의 증가를 자극한다.
실시예 6: huZ 마우스에서의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
huZ 마우스 (PiZZ 마우스로도 지칭됨)는 2개의 별개 그룹에 의해 개발된, 인간 A1AT 유전자의 Z 변이체의 다중 카피를 함유하는 트랜스제닉 마우스 계통이다 (문헌 [Dycaico et al. (Science (1988) 242:1409-12)] 및 [Carlson et al. (J. Clin Invest (1989) 83:1183-90)]). HuZ 마우스는 C57Bl/6 배경을 갖고, 간 조직에서 인간 Z A1AT 단백질을 발현한다. 본 연구에 사용된 마우스는 칼슨(Carlson) 및 동료들이 개발한 자손 (트랜스제닉 계통 Z11.03)이다. HuZ 마우스는 혈장에서 Z A1AT의 순환 수준을 증가시키는 것에 대한 화합물의 효과 또는 간 및 연관된 간 병리상태에서 Z A1AT 중합체의 축적에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위한 도구로서 사용되었다.
200-600 μg/ml의 기저 인간 A1AT 혈장 수준을 갖는 HuZ 마우스 (n=4/군; 수컷 또는 암컷)를 연속 14일 동안 1일 2회 경구 위관영양에 의해 비히클 또는 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 5, 15 또는 50 mg/kg으로 처리하였다. 마우스는 음식 (표준 마우스 사료, SAFE 식이) 및 물에 자유롭게 접근하였다. 연구 제14일에, 각각의 마우스에게 최종 절차 1시간 전에 투약하였다. 혈액을 투약전 제-12일, 제-7일 및 제-5일 및 투약 제12일, 제13일 및 제14일에 꼬리 정맥에서 각각의 마우스로부터 채취하였다. 혈액을 EDTA를 함유하는 마이크로벳 내에 수집하고, 혈장을 2700 x g에서 4℃에서 10분 동안 원심분리에 의해 제조하였다. 혈장을 분취하고, 생물분석을 위해 -80℃에서 저장하였다. 투약전 제-12일, 제-7일 및 제-5일로부터의 혈장 샘플을 사용하여 각각의 마우스에 대한 인간 Z A1AT의 평균 기저 수준을 결정하였다. 연구의 마지막 3일의 투약일 (제12일, 제13일 및 제14일)에 수집된 혈장 샘플을 사용하여, 인간 Z A1AT 수준을 측정하고 각각의 마우스에 대한 기저 수준과 비교함으로써 인간 Z A1AT 분비에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 결정하였다. 마우스 혈장 샘플 중 인간 A1AT 수준을 ELISA (인간 세르핀 A1/α1 항트립신 듀오 세트 ELISA, 알앤디 시스템즈, DY1268)에 의해 제조업체의 지침에 따라 측정하였다.
간략하게, 96 웰 플레이트를 실온에서 밤새 인간 A1AT 포획 항체로 코팅 (스톡으로부터 1:180 희석, 100 μl 최종 부피/웰)하였다. 이어서 포획 항체를 제거하고, 웰을 300 μl 세척 완충제 (PBS 중 0.05% 트윈 20)로 3회 세척한 다음, 200 μl 시약 희석제 (PBS 중 25% 트윈 20)를 각각의 웰에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 희석된 샘플, 표준물 (125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 및 8000 pg/ml A1AT) 또는 블랭크를 각각의 웰에 이중으로 첨가하고, 플레이트를 플레이트 실러로 덮고, 실온에서 2시간 동안 두었다. 샘플 인큐베이션 단계의 종료 시, 샘플을 제거하고, 모든 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 검출 항체 (스톡으로부터 1:180 희석)를 각각의 웰에 첨가하고, 추가로 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 항체와 함께 인큐베이션한 후, 상청액을 제거하고, 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl 스트렙타비딘-HRP 용액 (스톡으로부터 1:200 희석)을 암실에서 20분 동안 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, 50 μl 정지 용액 (2M H2SO4)을 첨가하고, 각각의 웰의 광학 밀도 (OD)를 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 판독하고 각각의 웰로부터 570 nm 블랭크를 차감하였다. 그래프패드 프리즘 7을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선을 구축하고, 표준 곡선으로부터 내삽하고 적절한 희석 인자를 곱하여 각각의 샘플에서 A1AT 농도를 결정하였다.
결과
인간 Z A1AT의 순환 수준에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 효과를 huZ 마우스 모델에서 평가하였다. 마우스를 연속 14일 동안 1일 2회 경구 위관영양에 의해 5, 15 또는 50 mg/kg으로 처리하였다.
도 4의 데이터는 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산이 huZ 마우스에서의 기준선 수준과 비교하여 인간 Z A1AT의 분비를 용량 의존성 방식으로 자극한다는 것을 나타낸다.
실시예 7: 마우스에서의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 약동학.
수컷 C57BI/6 마우스에게 정맥내로 (2 mg/kg) 또는 경구로 (10mg/kg) 위관영양에 의해 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 투여하였다. 물로 희석된 전혈을 투약 후 24시간까지의 시간 경과 동안 이들 투약된 동물로부터 제조하여 약물의 혈액 농도가 UPLC-MS/MS에 의해 측정될 수 있도록 하였다. 측정된 약물 수준은 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산에 대한 하기 파라미터의 계산을 가능하게 하였다.
혈액 중 반감기 (t1/2) = 1.2시간
관찰된 클리어런스 = 4.7 ml/분/kg
분포 부피 (Vz) = 0.49 l/kg
경구 Cmax = 33520 ng/ml
AUCall = 54234 ng.h/ml
AUCINF = 54372 ng.h/ml
실시예 8: 마우스에서의 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 약동학.
수컷 C57BI/6 마우스에게 정맥내로 (2 mg/kg) 또는 경구로 (10mg/kg) 위관영양에 의해 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 투여하였다. 물로 희석된 전혈을 투약 후 24시간까지의 시간 경과 동안 이들 투약된 동물로부터 제조하여 약물의 혈액 농도가 UPLC-MS/MS에 의해 측정될 수 있도록 하였다. 측정된 약물 수준은 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산에 대한 하기 파라미터의 계산을 가능하게 하였다.
혈액 중 반감기 (t1/2) = 0.54시간
관찰된 클리어런스 = 8.2 ml/분/kg
분포 부피 (Vz) = 0.38 l/kg
경구 Cmax = 15599 ng/ml
AUCall = 24158 ng.h/ml
AUCINF = 24736 ng.h/ml
실시예 9: (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 마우스 및 인간 간세포 안정성.
(S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 고유 클리어런스 (CLint) 및 반감기를 동결보존된 수컷 C57BL6 마우스 간세포의 간세포 현탁액 또는 동결보존된 인간 간세포의 혼합 간세포 현탁액에서 측정하였다. 간략하게, 화합물을 간세포 현탁액과 함께 37℃에서 시간 과정에 걸쳐 인큐베이션하고, 각각의 시점에서 남아 있는 화합물을 질량 분광측정법 (UPLC-MS/MS)에 의해 평가하였다. 두 화합물에 대해 마우스 간세포의 CLint는 <3 μl/분/106 세포였고, 인간 간세포에서는 <3 μl/분/106 세포였다. 두 화합물에 대해 마우스 간세포에서의 반감기는 >460분이었고, 인간 간세포에서의 반감기는 >460분이었다.
실시예 10: (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 혈장 단백질 결합
인간 또는 마우스 혈액 내에서 혈장 단백질, 예컨대 알부민 및 알파-1 산성 당단백질에 결합된 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 정도를 급속 평형 투석에 의해 결정하였다. 화합물을 5μM로 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산에 대한 마우스 혈장에서의 혈장 단백질 결합은 78.1%였고, 인간 혈장에서의 혈장 단백질 결합은 91.5%였다. (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산에 대한 마우스 혈장에서의 혈장 단백질 결합은 83.8%였고, 인간 혈장에서의 혈장 단백질 결합은 90.5%였다.
실시예 11: 시토크롬 P450에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
특정 프로브 기질과 조합된 이.콜라이(E.coli) CYPEX 막을 사용하여, (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산에 의한 개별 CYP의 억제를 평가하였다 (문헌 [Weaver et al., 2003, Drug Metab Dispos 31:7, 955-966] 참조).
표 1. 시험관내 PK 약물-약물 상호작용
실시예 12: HERG 채널에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
(S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 패치라이너 자동화 패치 클램프를 사용하여 심장 칼륨 (hERG) 채널의 억제에 대해 시험하였다. 6-포인트 농도-반응 곡선은 100μM의 최대 최종 시험 농도로부터 하프-로그 연속 희석을 사용하여 생성하였다. IC50은 농도-반응 데이터의 4 파라미터 로지스틱 피트로부터 얻었다. (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산은 100μM에서 7% 억제로 IC50 >100μM을 갖는 것으로 나타났다. 참조 화합물 값은 문헌 ([Elkins et al., 2013 J.Pharm.Tox.Meth. 68:11-122])에 제시된 것과 일치하였다.
실시예 13: 효소, 이온 채널 및 수용체의 패널에 대한 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 활성
(S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산 및 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산은 디스커버엑스 세이프티(DiscoverX Safety)47™ 패널에 대해 10μM에서 시험한 경우 이례적으로 깔끔한 오프 타겟 프로파일을 나타내었다. 어느 화합물에 대해서도 이 농도에서 타겟이 25% 초과로 억제되지 않았다.
실시예 14: 인간 등가 용량의 결정
지금까지 효능 연구에 사용된 마우스에서의 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산의 최고 용량은 50 mg/kg (데이터는 제시되지 않음)이다. US FDA 약물 평가 및 연구 센터 (CDER)의 ["Guidance for Industry: Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers" (2005년 공개 - https://www.fda.gov/media/72309/download 참조)]의 표 1을 사용하여 이를 인간 등가 용량으로 전환하면, 4 mg/kg의 인간 등가 용량 (HED)이 제시된다.
이에 비해, 실시예 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 거울상이성질체 (R)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산은 마우스에서 2.2배 더 짧은 t1/2 및 2.2배 더 낮은 AUC를 갖는다. 임상 효능이 AUC 또는 주어진 농도 초과 시간에 의해 유도될 것이라는 예상으로부터, 본 발명자들은 R 거울상이성질체의 등가 효능이 S 거울상이성질체와 비교하여 2.2배 더 높은 용량 또는 8.8 mg/kg에서일 것이라고 결론지었다.
Claims (7)
- 화합물 (S)-1-((2-(트리플루오로메틸)페닐)술포닐)피페리딘-3-카르복실산을 포함하는 제약 조성물로서,
인간 대상체에게 약 1-6 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는, 인간 대상체에서 α1-항트립신 (A1AT)의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물. - 제1항에 있어서, 인간 대상체에게 약 2-5 mg/kg, 예를 들어 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg 또는 약 5 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제약상 또는 치료상 허용되는 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 형태로 또는 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
- 인간 대상체에게 약 1-6 mg/kg의 1일 용량으로 투여되는, 인간 대상체에서 A1AT의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 인간 대상체에서 A1AT의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물을 약 1-6 mg/kg의 1일 용량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 α1-항트립신 결핍 (AATD)인 제약 조성물, 화합물 또는 방법.
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