KR20080077652A - 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진 - Google Patents
로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진Info
- Publication number
- KR20080077652A KR20080077652A KR1020087015628A KR20087015628A KR20080077652A KR 20080077652 A KR20080077652 A KR 20080077652A KR 1020087015628 A KR1020087015628 A KR 1020087015628A KR 20087015628 A KR20087015628 A KR 20087015628A KR 20080077652 A KR20080077652 A KR 20080077652A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- independently
- membered ring
- formula
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 title claims abstract description 9
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 title claims abstract description 9
- UMRCHZNOQHLOGW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroindol-2-one;pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1.C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 UMRCHZNOQHLOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- GTHRBGRAVFPOMM-UHFFFAOYSA-N 5-pyrazin-2-yl-1h-indazole Chemical class C1=C2C=NNC2=CC=C1C1=CN=CC=N1 GTHRBGRAVFPOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- -1 amino, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 5
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 11
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 9
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- PBSHSOGGJFGOLH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1-(phenylmethoxymethyl)indazole Chemical compound C12=CC=C(Br)C=C2C(C)=NN1COCC1=CC=CC=C1 PBSHSOGGJFGOLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDJNHYAQZWCIAH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-2h-indazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C(C)NN=C21 XDJNHYAQZWCIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- OASPGGSWQLTGFB-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[(2-amino-3-phenylpropyl)amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1N=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=NC=1NCC(N)CC1=CC=CC=C1 OASPGGSWQLTGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OASPGGSWQLTGFB-KRWDZBQOSA-N 5-[6-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C([C@@H](CNC=1N=C(C=NC=1)C=1C=C2CC(=O)NC2=CC=1)N)C1=CC=CC=C1 OASPGGSWQLTGFB-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010067013 Normal tension glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000729528 Rattus norvegicus Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 229940121742 Serine/threonine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 201000002978 low tension glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DFRNGPOBNCSWQM-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-n-[6-(1h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C([C@@H](CNC=1N=C(C=NC=1)C=1C=C2C=NNC2=CC=1)N)C1=CC=CC=C1 DFRNGPOBNCSWQM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RFPWFCWAYZTJJQ-INIZCTEOSA-N (2s)-1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C([C@H](N)CNC=1C=NC=C(N=1)C1=CC=C2NN=C(C2=C1)C)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F RFPWFCWAYZTJJQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- MMGWEPPKARLEGJ-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C([C@H](N)CNC=1C=NC=C(N=1)C1=CC=C2NN=C(C2=C1)C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MMGWEPPKARLEGJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JBGRZWNLARISEG-KRWDZBQOSA-N (2s)-1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C([C@H](N)CNC=1C=NC=C(N=1)C1=CC=C2NN=C(C2=C1)C)C1=CC=CC=C1 JBGRZWNLARISEG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GVAWTAGXPYDKCT-RMRYJAPISA-N (2s)-1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-phenylpropane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](N)CNC=1C=NC=C(N=1)C1=CC=C2NN=C(C2=C1)C)C1=CC=CC=C1 GVAWTAGXPYDKCT-RMRYJAPISA-N 0.000 description 1
- CZRLMUVCBFZDOT-KRWDZBQOSA-N (2s)-3-(4-bromophenyl)-1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]propane-1,2-diamine Chemical compound C([C@H](N)CNC=1C=NC=C(N=1)C1=CC=C2NN=C(C2=C1)C)C1=CC=C(Br)C=C1 CZRLMUVCBFZDOT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XNRQIHIOKXQSPG-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1F XNRQIHIOKXQSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRNGPOBNCSWQM-UHFFFAOYSA-N 1-n-[6-(1h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1N=CC(C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=NC=1NCC(N)CC1=CC=CC=C1 DFRNGPOBNCSWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGWEPPKARLEGJ-UHFFFAOYSA-N 1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CC=C1C(N=1)=CN=CC=1NCC(N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MMGWEPPKARLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBGRZWNLARISEG-UHFFFAOYSA-N 1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CC=C1C(N=1)=CN=CC=1NCC(N)CC1=CC=CC=C1 JBGRZWNLARISEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZRLMUVCBFZDOT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1-n-[6-(3-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrazin-2-yl]propane-1,2-diamine Chemical compound C1=C2C(C)=NNC2=CC=C1C(N=1)=CN=CC=1NCC(N)CC1=CC=C(Br)C=C1 CZRLMUVCBFZDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDALZVDRIDQUEZ-UHFFFAOYSA-N 5-[5-amino-6-[(2-amino-3-phenylpropyl)amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound N=1C(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=CN=C(N)C=1NCC(N)CC1=CC=CC=C1 IDALZVDRIDQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDALZVDRIDQUEZ-INIZCTEOSA-N 5-[5-amino-6-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C([C@@H](CNC=1C(=NC=C(N=1)C=1C=C2CC(=O)NC2=CC=1)N)N)C1=CC=CC=C1 IDALZVDRIDQUEZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RWBCRCMATUTEOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[(2-amino-4-methylpentyl)amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(C)CC(N)CNC1=CN=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=N1 RWBCRCMATUTEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLPVRFPNUHKNN-KRWDZBQOSA-N 5-[6-[[(2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C([C@@H](CNC=1N=C(C=NC=1)C=1C=C2CC(=O)NC2=CC=1)N)C1=CC=C(Br)C=C1 IYLPVRFPNUHKNN-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BFKYZFHYFWREAG-INIZCTEOSA-N 5-[6-[[(2s)-2-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C([C@@H](CNC=1N=C(C=NC=1)C=1C=C2CC(=O)NC2=CC=1)N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BFKYZFHYFWREAG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PABNPKQOPCCHOW-KRWDZBQOSA-N 5-[6-[[(2s)-2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C([C@@H](CNC=1N=C(C=NC=1)C=1C=C2CC(=O)NC2=CC=1)N)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PABNPKQOPCCHOW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RWBCRCMATUTEOQ-AWEZNQCLSA-N 5-[6-[[(2s)-2-amino-4-methylpentyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CNC1=CN=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=N1 RWBCRCMATUTEOQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IYLPVRFPNUHKNN-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[2-amino-3-(4-bromophenyl)propyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1N=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=NC=1NCC(N)CC1=CC=C(Br)C=C1 IYLPVRFPNUHKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKYZFHYFWREAG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[2-amino-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1N=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=NC=1NCC(N)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F BFKYZFHYFWREAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PABNPKQOPCCHOW-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propyl]amino]pyrazin-2-yl]-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C=1N=CC(C=2C=C3CC(=O)NC3=CC=2)=NC=1NCC(N)CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PABNPKQOPCCHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C=O MMFGGDVQLQQQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSHGKVAJCQEAA-UHFFFAOYSA-N 6-(1h-indazol-5-yl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=CC(C=2C=C3C=NNC3=CC=2)=N1 LPSHGKVAJCQEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010066470 Amniorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100322915 Caenorhabditis elegans akt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100030011 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000669917 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088493 Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical class C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZCYMXZJQCAJU-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=NC=CC2=C1 GZZCYMXZJQCAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003351 stiffener Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(인다졸-5-일)피라진 및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진을 사용하여 안압을 조절하고, 녹내장을 치료하는 것을 비롯하여, 로 키나제(rho kinase) 매개 질환 또는 로 키나제 매개 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 안 질환, 예를 들어 녹내장의 치료에 유용하고, 추가로 안압 조절에 유용한 유효량의 (인다졸-5-일)피라진 및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진을 포함하는 안용 약제학적 조성물이 또한 개시된다.
Description
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에 2005년 12월 22일자로 출원된 미국 임시 출원 제 60/753,136호를 우선권으로 주장하고, 그의 전체 내용은 본 원에 참고로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 (인다졸-5-일)피라진 및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진, 및 로 키나제(rho kinase)-매개 질환 및 증상(condition)을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 정상 또는 상승 안압 (IOP)을 낮추고/낮추거나 조절하고, 녹내장을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
녹내장으로 일컬어지는 병상은 시신경의 비가역 손상으로 인해 시각적 기능이 영구적으로 상실되는 특징을 갖는다. 녹내장의 몇몇 형태적 또는 기능적으로 차별화되는 유형은 전형적으로 IOP 상승이 특징이며, 이는 질환의 병리적 과정과 인과적으로 관련이 있을 것으로 생각된다. 고 안압증은 안압이 상승하지만, 시각적 기능의 눈에 띄는 손상은 발생하지 않는 증상이다; 이러한 환자는 녹내장과 연관된 시각 상실이 언젠가 발생할 위험이 높은 것으로 생각된다. 녹내장성으로 시야가 손실된 일부 환자는 상대적으로 낮은 안압을 갖는다. 이들 정상 안압 또는 저 안압 녹내장 환자는 또한 IOP를 낮추고, 조절하는 약제로부터 이득을 얻을 수 있다. 녹내장 또는 고 안압증이 초기에 검출되고, 상승된 안압을 효과적으로 감소시키는 약제로 즉각 치료되면, 시각 기능 손상 또는 그의 진행성 악화는 일반적으로 개선될 수 있다.
안압 감소에 효과적인 것으로 입증된 약물 치료제는 안구 방수 생성을 감소시키는 약제 및 방수 유출률을 증가시키는 약제 둘 다를 포함한다. 이러한 치료제는 일반적으로, 국소 (눈에 직접 적용) 또는 경구적으로 가능한 두 경로중 하나를 통해 투여된다. 그러나, 약제학적 안압 강하 접근은 바람직하지 않은 다양한 부작용을 나타내었다. 예를 들어, 축동제, 이를테면 필로카르핀은 시력 혼탁, 두통 및 다른 부정적인 시각 부작용을 일으킬 수 있다. 전신적으로 투여되는 탄산탈수효소 저해제는 또한, 메스꺼움, 소화불량, 피로 및 대사산증을 일으킬 수 있다. 특정 프로스타글란딘은 충혈, 눈 가려움증, 및 속눈썹과 안와주위 조직의 흑화를 야기한다. 또한, 특정 베타-차단제는 폐 조직내 베타-2 수용체에 대한 이들의 효과 때문에 심각한 폐 부작용과 연관성이 더욱 높아진다. 교감신경성약은 빈맥, 부정맥 및 고혈압을 야기한다. 이러한 부정적인 부작용은 환자 순응도 감소 또는 치료 종료로 이어져 정상 시각이 계속하여 저하된다. 더욱이, 특정한 기존 녹내장 치료제로 치료하는 경우 절대로 반응하지 않는 개인이 있다. 따라서, IOP를 조절하는 다른 치료제가 요망된다.
소형 로 GTPase는 세포 부착, 세포 운동, 세포 이동 및 세포 수축을 비롯한 많은 세포 기능에 관여한다. 이러한 단백질류와 관련된 세포 기능의 주요 이펙터(effector)중 하나는 로-관련 코일된 코일 형성(coiled-coil-forming) 단백질 키나제 (로 키나제)이고, 이는 평활근 수축력 및 속도 조절, 종양 세포 전이 및 신경돌기 성장 저해에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 로 키나제는 두개의 아이소형으로 존재하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다: ROCK1 (ROKβ) 및 ROCK2 (ROKα) [N. Wettschureck, S. Offersmanns, Journal of Molecular Medicine 80:629-638, 2002; M. Uehata et al, Nature 389:990-994, 1997; T. Ishizaki et al, Molecular Pharmacology 57:976-983, 2000, C. Loge et al, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17:381-390, 2002].
로 키나제의 특정 저해제는 정상 및 상승한 IOP를 효과적으로 낮추고, 조절한다고 입증되었다 [M. Honjo, et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:137-144, 2001; M. Honjo et al, Archives of Ophthalmology 119:1171-1178, 2001; P.V. Rao et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:10291690, 2001; M. Waki, Current Eye Research 22:47-474, 2001; B. Tian et al, Archives of Ophthalmology 122:1171-1177, 2004]. 로 키나제 저해제, 예를 들어 H-7 및 Y-27632는 이러한 화합물 부류의 저안압 효과와 관련될 수 있는 섬모체근 수축 및 섬유주 세포 수축을 저해한다 [H. Thieme et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science 41:4240-4246, 2001; C. Fukiage et al, Biochemical and Biophysical Research Communications 288:296-300, 2001].
로 키나제 저해제로 작용하는 화합물은 익히 알려졌며, 다양한 용도를 나타내는 것으로 판명되었다. 로 키나제 활성을 갖는 피리딘, 인다졸 및 이소퀴놀린 화합물은 문헌 [Takami et al, Biorganic and Medicinal Chemistry 12:2115-2137, 2004]에 기술되었다. 미국 특허 6,218,410 및 6,451,825호는 고혈압, 망막병증, 뇌혈관 수축, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환 등의 치료를 위한, 로 키나제 저해제의 용도를 개시하였다. 미국 특허 6,794,398호는 간 질환의 예방 또는 치료를 위한, 로 키나제 활성을 지닌 화합물의 용도를 개시하였다. 미국 특허 6,720,341호는 신장 질환의 치료를 위한, 로 키나제 활성을 지닌 화합물의 용도를 개시하였다. WO 99/23113은 신경돌기 생성의 저해를 차단하기 위한 로 키나제 저해제의 용도를 개시하였다. WO 03/062227은 로 키나제 저해제로서의 2,4-디아미노피리미딘 유도체를 개시하였다. WO 03/059913은 로 키나제 저해제로서의 비사이클릭 4-아미노피리미딘 유사체를 개시하였다. WO 02/100833은 로 키나제 저해제로서의 헤테로사이클릭 화합물을 개시하였다. WO 01/68607은 로 키나제 저해제로서의 아미드 유도체를 개시하였다. WO 04/024717은 로 키나제 저해제로서의 아미노 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. WO 04/009555는 녹내장, 기관지 천식 및 만성폐쇄성 폐 질환의 치료에 유용한, 로 키나제 저해제로서의 5-치환 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. EP 1034793은 녹내장 치료용으로의 로 키나제 저해제의 용도를 개시하였다.
미국 특허 6,503,924, 6,649,625 및 6,673,812은 녹내장 치료용 로 키나제 저해제인 아미드 유도체의 용도를 개시하였다. 미국 특허 5,798,380 및 6,110,912은 세린/트레오닌 키나제 저해제를 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하였다. 미국 특허 6,586,425는 세린/트레오닌 키나제 저해제를 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하였다. 미국 특허 출원 공개번호 2002/0045585호는 세린/트레오닌 키나제 저해제를 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하였다.
하기 참조문헌에 로 키나제 저해제로서의 이소퀴놀린 설폰아미드 유사체의 활성이 개시되었다: [Y. Sasaki, Cellular Biology Molecular Letters 6:506, 2001; S. Satoh et al., Life Sciences 69:1441-1453, 2001; Y. Sasaki, Pharmacology and Therapeutics 93:225-232, 2002; C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 18:127-138]. 녹내장의 치료를 위한 특정한 이소퀴놀린설포닐 화합물의 용도는 미국 특허 6,271,224 및 6,403,590에 개시되었다. 또한, WO 04/000318은 AKT-1 키나제 조절제로서 아미노 치환된 모노사이클의 용도를 개시한다.
몇 몇 문헌은 피라진의 합성을 기술하였다. WO 04/084824는 나트륨 통로 차단제로 사용하기 위한 비아릴 치환된 6-원 헤테로사이클의 제조를 기술하였다. WO 04/085409는 단백질 키나제의 활성 부위에 결합할 수 있는 피라진을 비롯한 화합물의 라이브러리의 제조를 기술하였다. 피라진 합성 방법을 포함하는 다른 문헌으로는 다음을 들 수 있다: [Sato et al., Journal of Chemical Research 7:250-1, 1997; Sato et al., Synthesis 9:931-4, 1994; Sato, Journal of the Chemical Society 7:885-8, 1994; Sato, Journal of Organic Chemistry 43(2):341-3, 1978; Adachi, J et al., Journal of Organic Chemistry 37(2):221-5, 1972].
발명의 요약
본 발명은 본 원에 개시된 (인다졸-5-일)피라진, (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진 및 유도체와, 로 키나제-매개 질환 및 증상을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
하기에 기술된 화학식 (I)의 대상 화합물은 인간을 포함하는 온혈 동물에서 정상 안압 녹내장, 고안압증 및 녹내장과 연관된 IOP를 낮추고/낮추거나 조절하도록 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 정상 안압 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위해 사용되는 경우, 상기 화합물은 눈에 국소 전달하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 녹내장의 치료 및 안압의 조절에 유용하고, 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 안용 약제학적 조성물을 대상으로 한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 녹내장의 치료 및 안압 조절에 유용한 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 안용 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함하는 안압 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 그밖의 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물(들)을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 로 키나제-매개 질환 또는 로 키나제-매개 증상의 치료 방법을 포함한다.
본 원에 사용된 "로 키나제-매개 질환" 또는 "로 키나제-매개 증상"이란 용어는 로 키나제가 관여하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. 이러한 증상으로는 고혈압, 녹내장, 망막병증, 뇌혈관 수축, 고안압증, 정상 안압 녹내장, 만성폐쇄성 폐 질환, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 개요는 본 발명의 특정 구체예의 특징 및 기술적인 이점을 대강 기술한 것이다. 추가의 특징 및 기술적인 이점은 이후 본 발명의 상세한 설명에서 기술될 것이다. 본 발명의 특징인 것으로 판단되는 신규 특징은 임의의 동반되는 실시예와 관련하여 고려하는 경우, 본 발명의 상세한 설명으로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 원에 제공되는 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 돕거나, 또는 본 발명의 이해를 전개시키고자 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 영역을 한정하기 위한 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Y는
이고,
여기에서,
R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;
R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;
R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;
R1과 R2는 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;
R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;
R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 인정된다. 본 발명은 모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물을 대상으로 한다.
또한, 본 발명의 특정 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 앨러지 반응 또는 독성과 같은 바람직하지 않은 부적당한 효과없이 질환을 치료하는데 적합한 화학식 (I)의 화합물의 가용성 또는 분산 형태를 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염의 대표적인 것으로는 아세테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 락테이트 또는 포스페이트 등의 산 부가염 및 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 알루미늄 등의 염기성 부가염을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 멤버를 갖고 시스템중 적어도 하나의 환은 방향족이며, 시스템중 각 환은 3 내지 7개의 환 멤버를 포함하는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호호환적으로 사용될 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 환 멤버의 하나 이상이 헤테로원자이며 시스템중 각 환은 3 내지 7 개의 환 원을 함유하는 3 내지 14 환 멤버의 비-방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 시스템중 적어도 하나의 환이 방향족이고 시스템중 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 시스템중 각 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유하는 3 내지 14 환 멤버의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다.
상기의 정의에서, 치환기중 탄소 원자의 총 수는 Ci-j 접두어로 나타내었고, 여기에서 숫자 i 및 j는 탄소 원자의 수를 의미하며; 이 정의는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 알킬 또는 (사이클릭 알킬)알킬 기를 포함한다.
중요하게 인식할 것은 치환기가 제시된 구조 단위에 도입되는 경우, 단일 또는 복수개로 존재할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 치환기 할로겐은 이것이 부착되는 단위가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음을 나타낸다.
하기 화합물들이 특히 바람직하다:
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-브로모페닐)프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-브로모페닐)프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
5-[6-((S)-2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-4-메틸펜틸아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-4-메틸펜틸아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[5-아미노-6-((S)-2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온; 및
5-[5-아미노-6-(2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온.
합성예
화학식 (I)의 화합물은 수개의 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 6-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일아민은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 적절히 보호된 5-브로모-3-메틸인다졸 및 6-클로로-피라진-2-일아민으로부터 제조될 수 있다. 본 원에 사용된 "Pg"는 제시된 화학 반응동안 특정 원자가 변형되지 않도록 하기 위한 적절한 보호기를 나타낸다.
반응식 1
화학식 (I)의 다른 화합물이 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 당업계에 공지된 스틸 커플링(Stille coupling)을 통해 동일한 출발물질로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
화학식 (I)의 특정 화합물이 출발물질 9 (하기 예시됨) 및 4 (하기 예시됨)로부터 제조될 수 있다. 중간체 11을 통해 화합물 12를 제조하기 위한 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 또는 스틸 커플링은 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 당업계에 주지의 사실이다.
반응식 3
상기 반응식 1 내지 3, 하기 실시예 1에 예시된 절차 및 익히 공지된 절차를 이용하여 당업자들은 본 원에 개시된 화합물들을 제조할 수 있다.
전달 방법
화학식 (I)의 화합물은 다양한 형태의 안과적 전달용 제제에 도입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 눈에 직접(예: 국소적 점안제 또는 연고; 지속 방출형 장치, 예컨대 막힌 낭(cul-de-sac)에 이식되거나, 공막에 인접하거나 눈내에 이식된 약물 전달 스폰지; 안구 주위, 결막, 테논하(sub-tenon), 전방내, 유리체내 또는 소관내 주사) 또는 당업자들에게 널리 알려진 기법을 이용하여 전신적으로 (예를 들어: 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사; 비경구적, 피부 또는 비강내 전달) 전달될 수 있다. 본 발명의 약제가 안내용 삽입물 또는 이식 장치중에 제제화될 수 있는 것도 또한 고려 대상으로 한다.
화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 눈 전달을 위해 pH 약 4 내지 8의 국소적 안과용 제제에 도입된다. 화합물은 안과학적으로 허용되는 방부제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 증진제, 완충제, 염화나트륨 및 물과 배합되어 수성의 멸균 안과용 현탁액제 또는 액제를 형성할 수 있다. 안과용 액제는 화합물을 생리학적으로 허용되는 수성 등장 완충액에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안과용 제제는 화합물이 용해되는 것을 돕기 위하여 안과적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 결막낭에서 제제의 정체를 개선하기 위하여 안과용 액제는 점성을 증진시키기 위한 제제, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다. 또한, 겔화제, 제한하는 것은 아니지만, 겔란 및 크산탄검을 포함할 수 있다. 멸균 안과용 연고제를 제조하기 위하여, 활성 성분을 광유, 액상 라놀린 또는 백색 바셀린과 같은 적절한 비히클중 방부제와 배합한다. 멸균 안과용 겔 제제는 화합물을, 유사 안과용 제제에 대하여 공개된 제법에 따라, 예를 들어 카보폴-974 등과 배합하여 제조된 친수성 염기에 현탁시켜 제조될 수 있고; 보존제 및 강성제가 도입될 수 있다.
바람직한 구체예에서 화합물은 녹내장 환자에서 IOP 상승의 경험이 있고/있거나 정상 IOP 수준을 유지하고 있는 환자에 IOP를 저하시키기에 충분한 양으로 조성물중에 함유된다. 이러한 양은 본 원에서 "IOP를 조절하기에 유효한 양" 또는 보다 간략하게는 "유효량"으로 언급된다. 화합물은 일반적으로 이들 제제중에 0.01 내지 5 중량/부피 퍼센트("w/v%")로 함유될 것이나, 바람직한 양은 0.25 내지 2 w/v% 이다. 따라서, 국소적 전달의 경우, 전문 임상의의 재량에 따라 이들 제제의 1 내지 2 적이 눈 표면에 1 일 1 내지 4회 전달될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다른 녹내장 치료제, 예를들어 제한적인 것은 아니지만 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 탈수효소 억제제, α2 작용제, 축동제(miotics) 및 신경 보호제와 배합하여 사용될 수 있다.
생물학적 활성의 결정
화학식 (I)의 특정 화합물의 로 키나제 저해능은 시험관내 어세이로 평가된다. 인간 재조합 로 키나제(ROKα/ROCK-II, (aa 11-552), 인간 활성, catalog #14-451, Upstate Biotechnology Co., Lake Placid, NY), MgCl2/ATP 칵테일 및 효소 기질(Upstate)이 사용된다.
96-웰 플레이트 포맷에서 Biomek 2000 Robotic Workstation(Beckman Instruments, Palo Alto, CA)을 이용하여 형광 편광 어세이가 수행된다. 어세이는 IMAP ROCK II 키트(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 다음과 같이 수행된다. 사용된 기질 및 ATP의 농도는 각각 20O nM 및 lO μM이며, 효소 농도는 웰당 3.96×lO-3 단위이다. 기질, 효소 및 ATP 용해는 판매업자가 공급한 반응 완충액으로 실시하였다. 시험 화합물을 10:10 DMSO-에탄올(vol/vol)에서 희석하였다. 실질적 어세이를 위해, 다양한 성분들을 투명한 바닥의 블랙 96-웰 플레이트(Costar, Corning, NY)에 웰당 20 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 효소 반응(23 ℃에서 60 분) 후, 웰마다 60 μl의 결합 용액(IMAP 키트, 판매업자 공급)을 가하고, 23 ℃에서 어두운 상태로 30 분 더 인큐베이션하였다. 이어서, 반응 혼합물의 형광 편광을 Analyst™ HT 장비(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 측정하였다.
생성된 데이터를 IDBS로부터 구입한 비선형 반복 S 자형 적합(sigmoidal-fit) 컴퓨터 프로그램(Emeryville, CA)을 이용하여 전술한 바와 같이 분석하여(Sharif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 286:1094-1102, 1998; Sharif et al., J. Pharmacol. Expt. Ther. 293:321-328, 2000; Sharif et al., J. Ocular Pharmacol. Ther. 18:141-162, 2002a; Sharif et al., J. Pharmac. Pharmacol. 54:539-547, 2002b) 시험 화합물에 대한 억제 상수를 구하였다.
하기 화학식 (I)의 화합물을 분석하는데 상기 프로토콜을 이용하여 이들의 IC50 상수를 결정하였다:
표 1은 상기 화합물에 대한 분석 결과를 나타내는데, 이들 화합물이 생물학적으로 활성이고 로 키나제 활성을 저해함을 제시한다.
표 1: 로 키나제 II 결합 데이터
| 실시예 | IC50, nM |
| 1 | 190 |
| 2 | 57 |
| 3 | 590 |
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 설명하고자 제공되는 것이며, 청구 범위를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
실시예 1 :
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민 디하이드로클로라이드의 제조
제조예 1: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸의 제조
단계 A: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에타논
무수 에테르 (100 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드 (5.00 g, 24.6 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 MeMgBr (에테르중 3M 용액, 10 mL, 30 mmol)을 질소 가스하에 시린지를 통해 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 붓고, 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 농축하여 점성 오일을 얻었다. 오일을 아세톤 (100 mL)과 혼합하고, 존스 시약(Jones reagent) (1.1M, 40 mL, 1.79 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 아세톤을 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (50 mL)에 이어 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 증발시켜 케톤을 오일 (4.63 g, 87%)로 얻고, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸
에틸렌 글리콜 (5 mL) 중의 단계 A로부터의 케톤 (0.64 g, 2.95 mmol) 혼합물을 밀봉 바이얼에 도입하고, 165 ℃에서 밤새 가열하였다 (약 15 시간). 혼합물을 물 (50 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 43%)을 황색 고체로 수득하였다.
LC/MS (+APCI) 211, 213 m/z.
제조예 2 :
((S)-2-아미노-1-벤질-1-벤질에틸)카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
단계 A: ((S)-2-아지도-1-벤질-1-벤질에틸)카밤산 t-부틸 에스테르
무수 THF 중의 (S)-1-벤질-2-하이드록시-에틸)카밤산 t-부틸 에스테르 (5.00 g, 19.9 mmol), 트리에틸아민 (6.03 g, 59.7 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 메탄설폰산 무수물 (4.50 g, 25.9 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 20 분 후, 빙조를 제거하고, 반응을 약 10 분간 진행시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔사에 소듐 아지드 (6.47 g, 99.5 mmol) 및 무수 DMSO (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하고, 냉각 후, 물 (100 mL)과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카겔, 0% - 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 LC/MS(+APCI) m/z 177 (M+H-BOC)에 준해 순수한 표제 화합물 (3.56 g, 65%)을 수득하였다.
단계 B: ((S)-2-아미노-1-벤질-1-벤질에틸)카밤산 t-부틸 에스테르
메탄올 (100 mL) 중의 단계 A로부터의 아지드 (3.56 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 Pd/C (10%, 0.27 g)에 첨가하고, 탈기시킨 뒤, 수소 가스하에 두고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 농축시켜 오일 (3.17 g, 98%)을 얻었다. LCMS (+APCI) m/z 251 (M+H).
실시예 제조
단계 A: 1-벤질옥시메틸-5-브로모-3-메틸인다졸 (4)
무수 DMF (30 mL) 중의 5-브로모-3-메틸인다졸 (제조예 1로부터 제조됨, 1.00 g, 4.33 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 수소화나트륨 (광유중 60%, 0.21 g, 5.19 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 30 분 후, 벤질 클로로메틸 에테르 (60%, 1.47 g, 5.63 mmol)를 시린지를 통해 약 1 분간 첨가하였다. 1 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합해 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 오일을 얻고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 NMR에 의해 순수한 것으로 확인된 표제 화합물 (0.72 g, 50%)을 수득하였다.
단계 B: 1-벤질옥시메틸-3-메틸-5-인다졸 보론산 (5)
무수 톨루엔/THF (5 mL/3 mL) 중의 단계 A로부터의 화합물 (0.72 g, 2.18 mmol)의 -78 ℃ 교반 용액에 트리이소프로필 보레이트 (0.53 g, 2.83 mmol)를 질소하에 첨가한 뒤, 부틸 리튬 (헥산중 2.5M, 1.22 mL, 3.05 mmol)을 약 10 분간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 10 분 후, 드라이아이스를 제거하고, 20 분동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 트리이소프로필 보레이트 (0.32 g, 1.71 mmol) 및 부틸 리튬 (헥산중 2.5M, 0.85 mL, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 드라이아이스를 제거하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하여 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 퀀칭하기 전에 20 분 더 추가로 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)과 연마하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.47 g, 81%)을 수득하였다.
단계 C: [(S)-1-벤질-2-(6-클로로피라진-2-일아미노)에틸]카밤산 t-부틸 에스테르
무수 THF (50 mL) 중의 2,6-디클로로피라진 (3.00 g, 20.1 mmol), 제조예 2로부터의 화합물 (3.18 g, 12.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.80 g, 14.0 mmol)의 용액을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 디이소프로필에틸아민 (1.11 g, 8.6 mmol)을 첨가하고, 3 시간 더 환류를 계속하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 20% → 80%로 구배 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (1.38 g, 30%)을 수득하였다. LCMS (+APCI) m/z 251 (M+H).
단계 D: {1-벤질-2-[6-(1-벤질옥시메틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일아미노]에틸}카밤산 t-부틸 에스테르
DMF/물 (5 mL/ 2mL) 중의 단계 C로부터의 화합물 (0.42 g, 1.17 mmol), 단계 B로부터의 보론산 5 (0.47 g, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 탈기시켜 질소하에 두고, PdC12(dppf) (29 mg, 0.035 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 11 시간동안 질소하에 가열하고, 냉각시킨 뒤, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 20% → 70%로 구배 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.54 g, 81%)을 수득하였다. LCMS (+APCI) m/z 579 (M+H).
단계 E:
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
단계 D로부터의 화합물 (0.53 g, 0.92 mmol)을 에틸 알콜 (8 mL) 및 2N HCl (8 mL)과 혼합하고, 90 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴/물을 10% → 60%로 구배하면서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 소정 분획을 건조되도록 증발시키고, 2N HCl/에탄올로 처리하여 HCl 염을 얻었다. 염을 고 진공하에 78 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (0.18 g, 45%)을 수득하였다. LCMS (+APCI) 359 (M+H).
실시예 2
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (I)의 화합물 | 0.01-2% |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 | 0.5% |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
실시예 3
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (I)의 화합물 | 0.01-2% |
| 메틸 셀룰로오스 | 4.0% |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
실시예 4
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (II)의 화합물 | 0.01-2% |
| 구아검 | 0.4-6.0% |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
실시예 5
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (I)의 화합물 | 0.01-2% |
| 백색 바셀린, 광유 및 라놀린 | 연고 점조도 |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
본 발명 및 그의 구체예가 상세하게 기술되었다. 그러나, 본 발명의 영역이 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 구체예로 제한하고자 하지 않는다. 다양한 변형, 치환 및 변화가 본 발명의 취지 및/또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 당업자들은 개시된 내용으로부터 본 원에 기술한 구체예와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 이루는 차후 변형, 치환 및/또는 변화가 이와 같은 본 발명의 관련 구체예에 따라 이용될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다. 요컨대, 이후 청구범위는 그의 영역 범위내에, 본 원에 개시된 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변화를 포함하고자 한다.
Claims (15)
- 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 안용 약제학적 조성물:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
- 제 1 항에 있어서, 안과적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 촉진제, 젤화제, 소수성 염기, 비히클, 완충제, 염화나트륨 및 물로 구성되는 그룹중에서 선택되는 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물외에, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 녹내장 치료제가 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 신경보호제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약 0.01 w/v% 내지 약 5 w/v%의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약 0.25 w/v% 내지 약 2 w/v%의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 치료적 유효량의 안용 약제학적 조성물을 인간 또는 다른 포유류의 감염된 눈에 적용하는 것을 포함하는, 안압 조절 방법:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
- 제 7 항에 있어서, 적용이 약 0.01 w/v% 내지 약 5 w/v%로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 1 내지 2 방울을 1일 1 내지 4 회 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 조성물이 화학식 (I)의 화합물외에, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 녹내장 치료제가 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 신경보호제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 비히클을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 로 키나제(rho kinase) 매개 질환 또는 로-키나제 매개 증상의 치료 방법:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
- 제 11 항에 있어서, 투여가 약 0.01 w/v% 내지 약 5 w/v%로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 1 내지 2 방울을 1일 1 내지 4 회 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 조성물이 화학식 (I)의 화합물외에, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 녹내장 치료제가 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 신경보호제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75313605P | 2005-12-22 | 2005-12-22 | |
| US60/753,136 | 2005-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080077652A true KR20080077652A (ko) | 2008-08-25 |
Family
ID=37963712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087015628A KR20080077652A (ko) | 2005-12-22 | 2006-12-19 | 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7655662B2 (ko) |
| EP (1) | EP1962853A1 (ko) |
| JP (1) | JP2009521494A (ko) |
| KR (1) | KR20080077652A (ko) |
| CN (1) | CN101340912A (ko) |
| AR (1) | AR058618A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0620463A2 (ko) |
| CA (1) | CA2629342A1 (ko) |
| MX (1) | MX2008008328A (ko) |
| RU (1) | RU2008130111A (ko) |
| TW (1) | TW200733964A (ko) |
| UY (1) | UY30058A1 (ko) |
| WO (1) | WO2007076360A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200804497B (ko) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2580108T3 (es) | 2005-07-11 | 2016-08-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc | Compuestos de isoquinolina |
| WO2007008942A2 (en) * | 2005-07-11 | 2007-01-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Phenylamino-acetic acid [1-(pyridin-4-yl)-methylidene]-hydrazide derivatives and related compounds as modulators of g protein-coupled receptor kinases for the treatment of eye diseases |
| EP2068878B1 (en) | 2006-09-20 | 2019-04-10 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Rho kinase inhibitors |
| KR101129868B1 (ko) * | 2006-10-04 | 2012-04-12 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 칼슘 수용체 길항제로서의 피리도［4,3-ｄ］피리미딘-4(3Ｈ)-온 유도체 |
| US20100022517A1 (en) * | 2006-12-18 | 2010-01-28 | Richards Lori A | Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound |
| US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
| US8455514B2 (en) * | 2008-01-17 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-and 7-amino isoquinoline compounds and methods for making and using the same |
| EP2299820A4 (en) * | 2008-06-18 | 2012-11-14 | Inspire Pharmaceuticals Inc | OPHTHALMOLOGICAL FORMULATION OF RHO KINASE INHIBITOR COMPOUND |
| US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
| RU2011123647A (ru) | 2008-11-10 | 2012-12-20 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы |
| SG172248A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-07-28 | Vertex Pharma | Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| ES2834451T3 (es) | 2009-05-01 | 2021-06-17 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades |
| PT2516433E (pt) | 2009-12-21 | 2014-09-03 | Array Biopharma Inc | Compostos de n-(1h-indazol-4-il)imidazo[1,2- a]piridina-3 carboxamida substituída como inibidores de cfms |
| EP2569287B1 (en) | 2010-05-12 | 2014-07-09 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2011143419A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase |
| US9062008B2 (en) | 2010-05-12 | 2015-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| EP2569284B1 (en) | 2010-05-12 | 2015-07-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2011143399A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| CA2798763A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| NZ605627A (en) | 2010-06-23 | 2015-06-26 | Vertex Pharma | Pyrrolo-pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2012138938A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase |
| EP2723747A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2012178125A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| WO2012178123A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-12-27 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8853217B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| CN103957917A (zh) | 2011-09-30 | 2014-07-30 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用atr抑制剂治疗胰腺癌和非小细胞肺癌 |
| US8765751B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-07-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| EP3878851A1 (en) | 2011-09-30 | 2021-09-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8846686B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| WO2013071094A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| US8846917B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| US8841337B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| EP2776419B1 (en) | 2011-11-09 | 2016-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| EP2776420A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| PL2833973T3 (pl) | 2012-04-05 | 2018-02-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Związki użyteczne jako inhibitory kinazy ATR i ich terapie skojarzone |
| EP2904406B1 (en) | 2012-10-04 | 2018-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage |
| WO2014062604A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of atr kinase |
| BR112015012454B1 (pt) | 2012-12-07 | 2022-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compostos inibidores de atr quinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| CN110396085A (zh) | 2013-03-15 | 2019-11-01 | 爱瑞制药公司 | 联合治疗 |
| US9663519B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
| US9328200B2 (en) * | 2013-07-17 | 2016-05-03 | Ultrasci Discovery Llp | Branched polymeric quaternary ammonium compounds and their uses |
| SG11201604519PA (en) | 2013-12-06 | 2016-07-28 | Vertex Pharma | 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, its preparation, different solid forms and radiolabelled derivatives thereof |
| EP3152212B9 (en) | 2014-06-05 | 2020-05-27 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof |
| WO2015195740A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors |
| US11464774B2 (en) | 2015-09-30 | 2022-10-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors |
| AU2015414743B2 (en) | 2015-11-17 | 2019-07-18 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
| US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
| MX2019002396A (es) | 2016-08-31 | 2019-07-08 | Aerie Pharmaceuticals Inc | Composiciones oftalmicas. |
| KR20190135027A (ko) | 2017-03-31 | 2019-12-05 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 아릴 시클로프로필-아미노-이소퀴놀리닐 아미드 화합물 |
| EP3849555A4 (en) | 2018-09-14 | 2022-05-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | ARYL CYCLOPROPYL AMINO ISOCHINOLINYL AMIDE COMPOUNDS |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| AU2021285850A1 (en) * | 2020-06-03 | 2023-02-09 | Glaukos Corporation | Rho kinase inhibitor releasing implants and related methods of use |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| ATE289815T1 (de) * | 1995-12-21 | 2005-03-15 | Alcon Lab Inc | Verwendung von substituierten isochinolinsulfonyl-verbindungen zur herstellung eines medikaments für die behandlung von glaukom und okularer ischämie |
| US6586425B2 (en) * | 1996-02-21 | 2003-07-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy |
| US5798380A (en) * | 1996-02-21 | 1998-08-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cytoskeletal active agents for glaucoma therapy |
| SI0956865T2 (sl) * | 1996-08-12 | 2011-04-29 | Mitsubishi Pharma Corp | Zdravila, ki obsegajo inhibitor Rho-kinaze |
| CA2214841A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-04-30 | Lisa Mckerracher | Rho antagonists and their use to block inhibition of neurite outgrowth |
| US6673812B1 (en) * | 1998-08-17 | 2004-01-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for glaucoma |
| AU4144400A (en) * | 1999-04-27 | 2000-11-10 | Mitsubishi Pharma Corporation | Preventives/remedies for liver diseases |
| JP3430254B2 (ja) | 2000-03-13 | 2003-07-28 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | β−ジケトナートを有する金属錯体及びその製法、光電変換素子並びに、光化学電池 |
| ATE327993T1 (de) | 2000-03-16 | 2006-06-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Amid-verbindung und deren verwendung |
| WO2001074391A1 (fr) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Mitsubishi Pharma Corporation | Agent de prevention / remedes contre les maladies renales |
| JPWO2002100833A1 (ja) | 2001-06-12 | 2004-09-24 | 住友製薬株式会社 | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤 |
| US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
| DE60320933D1 (de) | 2002-01-10 | 2008-06-26 | Bayer Healthcare Ag | Rho-kinase inhibitoren |
| JP4423043B2 (ja) | 2002-01-23 | 2010-03-03 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤 |
| GB0206860D0 (en) * | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| AU2003249369A1 (en) | 2002-06-21 | 2004-01-06 | Cellular Genomics, Inc. | Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators |
| JPWO2004009555A1 (ja) | 2002-07-22 | 2005-11-17 | 旭化成ファーマ株式会社 | ５−置換イソキノリン誘導体 |
| JPWO2004024717A1 (ja) | 2002-09-12 | 2006-01-05 | 麒麟麦酒株式会社 | キナーゼ阻害活性を有するイソキノリン誘導体およびそれを含む医薬 |
| AU2004224392A1 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc. | Biaryl substituted 6-membered heterocyles as sodium channel blockers |
| GB2400101A (en) | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
| WO2005003101A2 (en) * | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Biofocus Discovery Limited | Pyrazine and pyridine derivatives as rho kinase inhibitors |
| US7390907B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| JP2008525453A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | アルコン，インコーポレイティド | 緑内障と、ｒｈｏキナーゼを媒介とした他の疾患および症状を治療するためのアミノピラジン・アナログ |
-
2006
- 2006-12-19 CA CA002629342A patent/CA2629342A1/en not_active Abandoned
- 2006-12-19 EP EP06846689A patent/EP1962853A1/en not_active Withdrawn
- 2006-12-19 KR KR1020087015628A patent/KR20080077652A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-12-19 MX MX2008008328A patent/MX2008008328A/es active IP Right Grant
- 2006-12-19 US US11/612,894 patent/US7655662B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-19 JP JP2008547727A patent/JP2009521494A/ja active Pending
- 2006-12-19 BR BRPI0620463-5A patent/BRPI0620463A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 RU RU2008130111/04A patent/RU2008130111A/ru unknown
- 2006-12-19 ZA ZA200804497A patent/ZA200804497B/xx unknown
- 2006-12-19 WO PCT/US2006/062307 patent/WO2007076360A1/en active Application Filing
- 2006-12-19 CN CNA2006800482845A patent/CN101340912A/zh active Pending
- 2006-12-21 AR ARP060105725A patent/AR058618A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-21 UY UY30058A patent/UY30058A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-12-21 TW TW095148175A patent/TW200733964A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070149548A1 (en) | 2007-06-28 |
| ZA200804497B (en) | 2009-10-28 |
| EP1962853A1 (en) | 2008-09-03 |
| TW200733964A (en) | 2007-09-16 |
| US7655662B2 (en) | 2010-02-02 |
| UY30058A1 (es) | 2007-03-30 |
| MX2008008328A (es) | 2008-09-15 |
| BRPI0620463A2 (pt) | 2011-11-16 |
| WO2007076360A1 (en) | 2007-07-05 |
| JP2009521494A (ja) | 2009-06-04 |
| WO2007076360A8 (en) | 2007-12-06 |
| RU2008130111A (ru) | 2010-01-27 |
| CN101340912A (zh) | 2009-01-07 |
| AR058618A1 (es) | 2008-02-13 |
| CA2629342A1 (en) | 2007-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7655662B2 (en) | (Indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)-pyrazines for treating glaucoma and controlling intraocular pressure | |
| US7820670B2 (en) | 6-aminoimidazo[1,2-b]pyridazine analogs as rho kinase inhibitors for the treatment of rho kinase-mediated diseases and conditions | |
| KR100994173B1 (ko) | 녹내장 및 다른 로 키나아제-매개 질환 치료용아미노피라진 유사체 | |
| ES2374336T3 (es) | Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad ocular posterior que comprende un agonista selectivo no ergótico del receptor d2 como principio activo. | |
| US20070142376A1 (en) | Control of intraocular pressure using alk5 modulation agents | |
| US20210052737A1 (en) | Ophthalmic formulation | |
| TW201408297A (zh) | 磺醯胺化合物之組合 | |
| CN1450896A (zh) | 用吲哚衍生物降低眼内压的方法 | |
| EP2319539A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for axial myopia | |
| EA001752B1 (ru) | Терапевтическое лечение глазных заболеваний, связанных с фактором роста сосудистого эндотелия | |
| CN102686578A (zh) | Pde4的双环杂芳基抑制剂 | |
| KR20200044873A (ko) | 안구 제약학적 조성물 | |
| US9861593B2 (en) | Method for treating or preventing dry eye disorders using alkylamino-polyhydroxyalkanes | |
| CN117551073A (zh) | 用于治疗皮肤疾病噻吩基苯胺化合物 | |
| US7867999B1 (en) | Hydroxyamino- and amino-substituted pyridine analogs for treating rho kinase-mediated diseases and conditions | |
| JP4175801B2 (ja) | 消炎鎮痛点眼剤 | |
| EP3320904B1 (en) | Preventative and/or therapeutic agent containing pyridyl aminoacetic acid compound for treating a disease involving a greatly elevated intraocular pressure | |
| JP2003520245A5 (ko) | ||
| JP2003520245A (ja) | 高眼圧症を治療するための眼科組成物 | |
| AU2006330599B2 (en) | (indazol-5-yl)-pyrazines and (1,3-dihydro-indol-2-one)- pyrazines for treating rho kinase-mediated diseases and conditions | |
| US7060704B2 (en) | Serotonergic 5HT7 receptor compounds for treating ocular and CNS disorders | |
| JPH06102664B2 (ja) | 局所的に有効なカルボニツクアンヒドラーゼ阻害剤としての５―カルバモイルチエノ〔２，３―ｂ〕チオフエン―２―スルホンアミド類及び製造方法 | |
| KR20070121791A (ko) | 각결막 장애 치료제 | |
| CA2434691A1 (en) | Use of propentofylline to control intraocular pressure | |
| CA2955862A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for a posterior ocular disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |