KR20080077652A - 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진 - Google Patents
로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진Info
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Abstract
(인다졸-5-일)피라진 및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진을 사용하여 안압을 조절하고, 녹내장을 치료하는 것을 비롯하여, 로 키나제(rho kinase) 매개 질환 또는 로 키나제 매개 증상을 치료하는 방법이 개시된다. 안 질환, 예를 들어 녹내장의 치료에 유용하고, 추가로 안압 조절에 유용한 유효량의 (인다졸-5-일)피라진 및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진을 포함하는 안용 약제학적 조성물이 또한 개시된다.
Description
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에 2005년 12월 22일자로 출원된 미국 임시 출원 제 60/753,136호를 우선권으로 주장하고, 그의 전체 내용은 본 원에 참고로 포함된다.
발명의 기술분야
본 발명은 (인다졸-5-일)피라진 및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진, 및 로 키나제(rho kinase)-매개 질환 및 증상(condition)을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 정상 또는 상승 안압 (IOP)을 낮추고/낮추거나 조절하고, 녹내장을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
녹내장으로 일컬어지는 병상은 시신경의 비가역 손상으로 인해 시각적 기능이 영구적으로 상실되는 특징을 갖는다. 녹내장의 몇몇 형태적 또는 기능적으로 차별화되는 유형은 전형적으로 IOP 상승이 특징이며, 이는 질환의 병리적 과정과 인과적으로 관련이 있을 것으로 생각된다. 고 안압증은 안압이 상승하지만, 시각적 기능의 눈에 띄는 손상은 발생하지 않는 증상이다; 이러한 환자는 녹내장과 연관된 시각 상실이 언젠가 발생할 위험이 높은 것으로 생각된다. 녹내장성으로 시야가 손실된 일부 환자는 상대적으로 낮은 안압을 갖는다. 이들 정상 안압 또는 저 안압 녹내장 환자는 또한 IOP를 낮추고, 조절하는 약제로부터 이득을 얻을 수 있다. 녹내장 또는 고 안압증이 초기에 검출되고, 상승된 안압을 효과적으로 감소시키는 약제로 즉각 치료되면, 시각 기능 손상 또는 그의 진행성 악화는 일반적으로 개선될 수 있다.
안압 감소에 효과적인 것으로 입증된 약물 치료제는 안구 방수 생성을 감소시키는 약제 및 방수 유출률을 증가시키는 약제 둘 다를 포함한다. 이러한 치료제는 일반적으로, 국소 (눈에 직접 적용) 또는 경구적으로 가능한 두 경로중 하나를 통해 투여된다. 그러나, 약제학적 안압 강하 접근은 바람직하지 않은 다양한 부작용을 나타내었다. 예를 들어, 축동제, 이를테면 필로카르핀은 시력 혼탁, 두통 및 다른 부정적인 시각 부작용을 일으킬 수 있다. 전신적으로 투여되는 탄산탈수효소 저해제는 또한, 메스꺼움, 소화불량, 피로 및 대사산증을 일으킬 수 있다. 특정 프로스타글란딘은 충혈, 눈 가려움증, 및 속눈썹과 안와주위 조직의 흑화를 야기한다. 또한, 특정 베타-차단제는 폐 조직내 베타-2 수용체에 대한 이들의 효과 때문에 심각한 폐 부작용과 연관성이 더욱 높아진다. 교감신경성약은 빈맥, 부정맥 및 고혈압을 야기한다. 이러한 부정적인 부작용은 환자 순응도 감소 또는 치료 종료로 이어져 정상 시각이 계속하여 저하된다. 더욱이, 특정한 기존 녹내장 치료제로 치료하는 경우 절대로 반응하지 않는 개인이 있다. 따라서, IOP를 조절하는 다른 치료제가 요망된다.
소형 로 GTPase는 세포 부착, 세포 운동, 세포 이동 및 세포 수축을 비롯한 많은 세포 기능에 관여한다. 이러한 단백질류와 관련된 세포 기능의 주요 이펙터(effector)중 하나는 로-관련 코일된 코일 형성(coiled-coil-forming) 단백질 키나제 (로 키나제)이고, 이는 평활근 수축력 및 속도 조절, 종양 세포 전이 및 신경돌기 성장 저해에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 로 키나제는 두개의 아이소형으로 존재하는 세린/트레오닌 단백질 키나제이다: ROCK1 (ROKβ) 및 ROCK2 (ROKα) [N. Wettschureck, S. Offersmanns, Journal of Molecular Medicine 80:629-638, 2002; M. Uehata et al, Nature 389:990-994, 1997; T. Ishizaki et al, Molecular Pharmacology 57:976-983, 2000, C. Loge et al, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17:381-390, 2002].
로 키나제의 특정 저해제는 정상 및 상승한 IOP를 효과적으로 낮추고, 조절한다고 입증되었다 [M. Honjo, et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:137-144, 2001; M. Honjo et al, Archives of Ophthalmology 119:1171-1178, 2001; P.V. Rao et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:10291690, 2001; M. Waki, Current Eye Research 22:47-474, 2001; B. Tian et al, Archives of Ophthalmology 122:1171-1177, 2004]. 로 키나제 저해제, 예를 들어 H-7 및 Y-27632는 이러한 화합물 부류의 저안압 효과와 관련될 수 있는 섬모체근 수축 및 섬유주 세포 수축을 저해한다 [H. Thieme et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science 41:4240-4246, 2001; C. Fukiage et al, Biochemical and Biophysical Research Communications 288:296-300, 2001].
로 키나제 저해제로 작용하는 화합물은 익히 알려졌며, 다양한 용도를 나타내는 것으로 판명되었다. 로 키나제 활성을 갖는 피리딘, 인다졸 및 이소퀴놀린 화합물은 문헌 [Takami et al, Biorganic and Medicinal Chemistry 12:2115-2137, 2004]에 기술되었다. 미국 특허 6,218,410 및 6,451,825호는 고혈압, 망막병증, 뇌혈관 수축, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환 등의 치료를 위한, 로 키나제 저해제의 용도를 개시하였다. 미국 특허 6,794,398호는 간 질환의 예방 또는 치료를 위한, 로 키나제 활성을 지닌 화합물의 용도를 개시하였다. 미국 특허 6,720,341호는 신장 질환의 치료를 위한, 로 키나제 활성을 지닌 화합물의 용도를 개시하였다. WO 99/23113은 신경돌기 생성의 저해를 차단하기 위한 로 키나제 저해제의 용도를 개시하였다. WO 03/062227은 로 키나제 저해제로서의 2,4-디아미노피리미딘 유도체를 개시하였다. WO 03/059913은 로 키나제 저해제로서의 비사이클릭 4-아미노피리미딘 유사체를 개시하였다. WO 02/100833은 로 키나제 저해제로서의 헤테로사이클릭 화합물을 개시하였다. WO 01/68607은 로 키나제 저해제로서의 아미드 유도체를 개시하였다. WO 04/024717은 로 키나제 저해제로서의 아미노 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. WO 04/009555는 녹내장, 기관지 천식 및 만성폐쇄성 폐 질환의 치료에 유용한, 로 키나제 저해제로서의 5-치환 이소퀴놀린 유도체를 개시하였다. EP 1034793은 녹내장 치료용으로의 로 키나제 저해제의 용도를 개시하였다.
미국 특허 6,503,924, 6,649,625 및 6,673,812은 녹내장 치료용 로 키나제 저해제인 아미드 유도체의 용도를 개시하였다. 미국 특허 5,798,380 및 6,110,912은 세린/트레오닌 키나제 저해제를 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하였다. 미국 특허 6,586,425는 세린/트레오닌 키나제 저해제를 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하였다. 미국 특허 출원 공개번호 2002/0045585호는 세린/트레오닌 키나제 저해제를 사용하여 녹내장을 치료하는 방법을 개시하였다.
하기 참조문헌에 로 키나제 저해제로서의 이소퀴놀린 설폰아미드 유사체의 활성이 개시되었다: [Y. Sasaki, Cellular Biology Molecular Letters 6:506, 2001; S. Satoh et al., Life Sciences 69:1441-1453, 2001; Y. Sasaki, Pharmacology and Therapeutics 93:225-232, 2002; C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 18:127-138]. 녹내장의 치료를 위한 특정한 이소퀴놀린설포닐 화합물의 용도는 미국 특허 6,271,224 및 6,403,590에 개시되었다. 또한, WO 04/000318은 AKT-1 키나제 조절제로서 아미노 치환된 모노사이클의 용도를 개시한다.
몇 몇 문헌은 피라진의 합성을 기술하였다. WO 04/084824는 나트륨 통로 차단제로 사용하기 위한 비아릴 치환된 6-원 헤테로사이클의 제조를 기술하였다. WO 04/085409는 단백질 키나제의 활성 부위에 결합할 수 있는 피라진을 비롯한 화합물의 라이브러리의 제조를 기술하였다. 피라진 합성 방법을 포함하는 다른 문헌으로는 다음을 들 수 있다: [Sato et al., Journal of Chemical Research 7:250-1, 1997; Sato et al., Synthesis 9:931-4, 1994; Sato, Journal of the Chemical Society 7:885-8, 1994; Sato, Journal of Organic Chemistry 43(2):341-3, 1978; Adachi, J et al., Journal of Organic Chemistry 37(2):221-5, 1972].
발명의 요약
본 발명은 본 원에 개시된 (인다졸-5-일)피라진, (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진 및 유도체와, 로 키나제-매개 질환 및 증상을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
하기에 기술된 화학식 (I)의 대상 화합물은 인간을 포함하는 온혈 동물에서 정상 안압 녹내장, 고안압증 및 녹내장과 연관된 IOP를 낮추고/낮추거나 조절하도록 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 정상 안압 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위해 사용되는 경우, 상기 화합물은 눈에 국소 전달하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 녹내장의 치료 및 안압의 조절에 유용하고, 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 안용 약제학적 조성물을 대상으로 한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 녹내장의 치료 및 안압 조절에 유용한 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 안용 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함하는 안압 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 그밖의 다른 구체예는 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물(들)을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 로 키나제-매개 질환 또는 로 키나제-매개 증상의 치료 방법을 포함한다.
본 원에 사용된 "로 키나제-매개 질환" 또는 "로 키나제-매개 증상"이란 용어는 로 키나제가 관여하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 해로운 증상을 의미한다. 이러한 증상으로는 고혈압, 녹내장, 망막병증, 뇌혈관 수축, 고안압증, 정상 안압 녹내장, 만성폐쇄성 폐 질환, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
상기 개요는 본 발명의 특정 구체예의 특징 및 기술적인 이점을 대강 기술한 것이다. 추가의 특징 및 기술적인 이점은 이후 본 발명의 상세한 설명에서 기술될 것이다. 본 발명의 특징인 것으로 판단되는 신규 특징은 임의의 동반되는 실시예와 관련하여 고려하는 경우, 본 발명의 상세한 설명으로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 원에 제공되는 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 돕거나, 또는 본 발명의 이해를 전개시키고자 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 영역을 한정하기 위한 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
Y는
이고,
여기에서,
R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;
R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;
R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;
R1과 R2는 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;
R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;
R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 인정된다. 본 발명은 모든 에난티오머, 디아스테레오머 및 이들의 혼합물을 대상으로 한다.
또한, 본 발명의 특정 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 앨러지 반응 또는 독성과 같은 바람직하지 않은 부적당한 효과없이 질환을 치료하는데 적합한 화학식 (I)의 화합물의 가용성 또는 분산 형태를 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염의 대표적인 것으로는 아세테이트, 시트레이트, 벤조에이트, 락테이트 또는 포스페이트 등의 산 부가염 및 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 알루미늄 등의 염기성 부가염을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 환 멤버를 갖고 시스템중 적어도 하나의 환은 방향족이며, 시스템중 각 환은 3 내지 7개의 환 멤버를 포함하는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다. "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호호환적으로 사용될 수 있다.
본 원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 환 멤버의 하나 이상이 헤테로원자이며 시스템중 각 환은 3 내지 7 개의 환 원을 함유하는 3 내지 14 환 멤버의 비-방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은 시스템중 적어도 하나의 환이 방향족이고 시스템중 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며 시스템중 각 환은 3 내지 7개의 환 원을 함유하는 3 내지 14 환 멤버의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미한다.
상기의 정의에서, 치환기중 탄소 원자의 총 수는 Ci-j 접두어로 나타내었고, 여기에서 숫자 i 및 j는 탄소 원자의 수를 의미하며; 이 정의는 직쇄, 분지쇄 및 사이클릭 알킬 또는 (사이클릭 알킬)알킬 기를 포함한다.
중요하게 인식할 것은 치환기가 제시된 구조 단위에 도입되는 경우, 단일 또는 복수개로 존재할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 치환기 할로겐은 이것이 부착되는 단위가 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음을 나타낸다.
하기 화합물들이 특히 바람직하다:
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-브로모페닐)프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(4-브로모페닐)프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(3-메틸-1H-이미다졸-5-일)피라진-2-일]-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로판-1,2-디아민;
(S)-N1-[6-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
N1-[6-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민;
5-[6-((S)-2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-4-메틸펜틸아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-4-메틸펜틸아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-(4-브로모페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-((S)-2-아미노-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[6-(2-아미노-3-(2-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온;
5-[5-아미노-6-((S)-2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온; 및
5-[5-아미노-6-(2-아미노-3-페닐프로필아미노)피라진-2-일]-1,3-디하이드로인돌-2-온.
합성예
화학식 (I)의 화합물은 수개의 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 6-(1H-인다졸-5-일)피라진-2-일아민은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 적절히 보호된 5-브로모-3-메틸인다졸 및 6-클로로-피라진-2-일아민으로부터 제조될 수 있다. 본 원에 사용된 "Pg"는 제시된 화학 반응동안 특정 원자가 변형되지 않도록 하기 위한 적절한 보호기를 나타낸다.
반응식 1
화학식 (I)의 다른 화합물이 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 당업계에 공지된 스틸 커플링(Stille coupling)을 통해 동일한 출발물질로부터 제조될 수 있다.
반응식 2
화학식 (I)의 특정 화합물이 출발물질 9 (하기 예시됨) 및 4 (하기 예시됨)로부터 제조될 수 있다. 중간체 11을 통해 화합물 12를 제조하기 위한 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 또는 스틸 커플링은 하기 반응식 3에 예시된 바와 같이 당업계에 주지의 사실이다.
반응식 3
상기 반응식 1 내지 3, 하기 실시예 1에 예시된 절차 및 익히 공지된 절차를 이용하여 당업자들은 본 원에 개시된 화합물들을 제조할 수 있다.
전달 방법
화학식 (I)의 화합물은 다양한 형태의 안과적 전달용 제제에 도입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 눈에 직접(예: 국소적 점안제 또는 연고; 지속 방출형 장치, 예컨대 막힌 낭(cul-de-sac)에 이식되거나, 공막에 인접하거나 눈내에 이식된 약물 전달 스폰지; 안구 주위, 결막, 테논하(sub-tenon), 전방내, 유리체내 또는 소관내 주사) 또는 당업자들에게 널리 알려진 기법을 이용하여 전신적으로 (예를 들어: 경구, 정맥내, 피하 또는 근육내 주사; 비경구적, 피부 또는 비강내 전달) 전달될 수 있다. 본 발명의 약제가 안내용 삽입물 또는 이식 장치중에 제제화될 수 있는 것도 또한 고려 대상으로 한다.
화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 눈 전달을 위해 pH 약 4 내지 8의 국소적 안과용 제제에 도입된다. 화합물은 안과학적으로 허용되는 방부제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 증진제, 완충제, 염화나트륨 및 물과 배합되어 수성의 멸균 안과용 현탁액제 또는 액제를 형성할 수 있다. 안과용 액제는 화합물을 생리학적으로 허용되는 수성 등장 완충액에 용해시켜 제조될 수 있다. 또한, 안과용 제제는 화합물이 용해되는 것을 돕기 위하여 안과적으로 허용되는 계면활성제를 포함할 수 있다. 또한, 결막낭에서 제제의 정체를 개선하기 위하여 안과용 액제는 점성을 증진시키기 위한 제제, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함할 수 있다. 또한, 겔화제, 제한하는 것은 아니지만, 겔란 및 크산탄검을 포함할 수 있다. 멸균 안과용 연고제를 제조하기 위하여, 활성 성분을 광유, 액상 라놀린 또는 백색 바셀린과 같은 적절한 비히클중 방부제와 배합한다. 멸균 안과용 겔 제제는 화합물을, 유사 안과용 제제에 대하여 공개된 제법에 따라, 예를 들어 카보폴-974 등과 배합하여 제조된 친수성 염기에 현탁시켜 제조될 수 있고; 보존제 및 강성제가 도입될 수 있다.
바람직한 구체예에서 화합물은 녹내장 환자에서 IOP 상승의 경험이 있고/있거나 정상 IOP 수준을 유지하고 있는 환자에 IOP를 저하시키기에 충분한 양으로 조성물중에 함유된다. 이러한 양은 본 원에서 "IOP를 조절하기에 유효한 양" 또는 보다 간략하게는 "유효량"으로 언급된다. 화합물은 일반적으로 이들 제제중에 0.01 내지 5 중량/부피 퍼센트("w/v%")로 함유될 것이나, 바람직한 양은 0.25 내지 2 w/v% 이다. 따라서, 국소적 전달의 경우, 전문 임상의의 재량에 따라 이들 제제의 1 내지 2 적이 눈 표면에 1 일 1 내지 4회 전달될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 다른 녹내장 치료제, 예를들어 제한적인 것은 아니지만 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 탈수효소 억제제, α2 작용제, 축동제(miotics) 및 신경 보호제와 배합하여 사용될 수 있다.
생물학적 활성의 결정
화학식 (I)의 특정 화합물의 로 키나제 저해능은 시험관내 어세이로 평가된다. 인간 재조합 로 키나제(ROKα/ROCK-II, (aa 11-552), 인간 활성, catalog #14-451, Upstate Biotechnology Co., Lake Placid, NY), MgCl2/ATP 칵테일 및 효소 기질(Upstate)이 사용된다.
96-웰 플레이트 포맷에서 Biomek 2000 Robotic Workstation(Beckman Instruments, Palo Alto, CA)을 이용하여 형광 편광 어세이가 수행된다. 어세이는 IMAP ROCK II 키트(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 다음과 같이 수행된다. 사용된 기질 및 ATP의 농도는 각각 20O nM 및 lO μM이며, 효소 농도는 웰당 3.96×lO-3 단위이다. 기질, 효소 및 ATP 용해는 판매업자가 공급한 반응 완충액으로 실시하였다. 시험 화합물을 10:10 DMSO-에탄올(vol/vol)에서 희석하였다. 실질적 어세이를 위해, 다양한 성분들을 투명한 바닥의 블랙 96-웰 플레이트(Costar, Corning, NY)에 웰당 20 μl의 최종 부피로 첨가하였다. 효소 반응(23 ℃에서 60 분) 후, 웰마다 60 μl의 결합 용액(IMAP 키트, 판매업자 공급)을 가하고, 23 ℃에서 어두운 상태로 30 분 더 인큐베이션하였다. 이어서, 반응 혼합물의 형광 편광을 Analyst™ HT 장비(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에서 측정하였다.
생성된 데이터를 IDBS로부터 구입한 비선형 반복 S 자형 적합(sigmoidal-fit) 컴퓨터 프로그램(Emeryville, CA)을 이용하여 전술한 바와 같이 분석하여(Sharif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 286:1094-1102, 1998; Sharif et al., J. Pharmacol. Expt. Ther. 293:321-328, 2000; Sharif et al., J. Ocular Pharmacol. Ther. 18:141-162, 2002a; Sharif et al., J. Pharmac. Pharmacol. 54:539-547, 2002b) 시험 화합물에 대한 억제 상수를 구하였다.
하기 화학식 (I)의 화합물을 분석하는데 상기 프로토콜을 이용하여 이들의 IC50 상수를 결정하였다:
표 1은 상기 화합물에 대한 분석 결과를 나타내는데, 이들 화합물이 생물학적으로 활성이고 로 키나제 활성을 저해함을 제시한다.
표 1: 로 키나제 II 결합 데이터
| 실시예 | IC50, nM |
| 1 | 190 |
| 2 | 57 |
| 3 | 590 |
실시예
하기 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 설명하고자 제공되는 것이며, 청구 범위를 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 해석하여서는 안된다.
실시예 1 :
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민 디하이드로클로라이드의 제조
제조예 1: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸의 제조
단계 A: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에타논
무수 에테르 (100 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드 (5.00 g, 24.6 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 MeMgBr (에테르중 3M 용액, 10 mL, 30 mmol)을 질소 가스하에 시린지를 통해 3 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL)에 붓고, 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음 농축하여 점성 오일을 얻었다. 오일을 아세톤 (100 mL)과 혼합하고, 존스 시약(Jones reagent) (1.1M, 40 mL, 1.79 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 아세톤을 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 물 (50 mL)에 이어 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. 증발시켜 케톤을 오일 (4.63 g, 87%)로 얻고, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸
에틸렌 글리콜 (5 mL) 중의 단계 A로부터의 케톤 (0.64 g, 2.95 mmol) 혼합물을 밀봉 바이얼에 도입하고, 165 ℃에서 밤새 가열하였다 (약 15 시간). 혼합물을 물 (50 mL)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 합하여 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 크로마토그래피 (실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 표제 화합물 (0.25 g, 43%)을 황색 고체로 수득하였다.
LC/MS (+APCI) 211, 213 m/z.
제조예 2 :
((S)-2-아미노-1-벤질-1-벤질에틸)카밤산 t-부틸 에스테르의 제조
단계 A: ((S)-2-아지도-1-벤질-1-벤질에틸)카밤산 t-부틸 에스테르
무수 THF 중의 (S)-1-벤질-2-하이드록시-에틸)카밤산 t-부틸 에스테르 (5.00 g, 19.9 mmol), 트리에틸아민 (6.03 g, 59.7 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 메탄설폰산 무수물 (4.50 g, 25.9 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 20 분 후, 빙조를 제거하고, 반응을 약 10 분간 진행시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔사에 소듐 아지드 (6.47 g, 99.5 mmol) 및 무수 DMSO (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하고, 냉각 후, 물 (100 mL)과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 증발시켜 잔사를 얻고, 크로마토그래피 (실리카겔, 0% - 25% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 LC/MS(+APCI) m/z 177 (M+H-BOC)에 준해 순수한 표제 화합물 (3.56 g, 65%)을 수득하였다.
단계 B: ((S)-2-아미노-1-벤질-1-벤질에틸)카밤산 t-부틸 에스테르
메탄올 (100 mL) 중의 단계 A로부터의 아지드 (3.56 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 Pd/C (10%, 0.27 g)에 첨가하고, 탈기시킨 뒤, 수소 가스하에 두고 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과한 뒤, 여액을 농축시켜 오일 (3.17 g, 98%)을 얻었다. LCMS (+APCI) m/z 251 (M+H).
실시예 제조
단계 A: 1-벤질옥시메틸-5-브로모-3-메틸인다졸 (4)
무수 DMF (30 mL) 중의 5-브로모-3-메틸인다졸 (제조예 1로부터 제조됨, 1.00 g, 4.33 mmol)의 0 ℃ 교반 용액에 수소화나트륨 (광유중 60%, 0.21 g, 5.19 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 30 분 후, 벤질 클로로메틸 에테르 (60%, 1.47 g, 5.63 mmol)를 시린지를 통해 약 1 분간 첨가하였다. 1 시간동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합해 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 오일을 얻고, 이를 실리카겔상에서 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 10:1)로 정제하여 NMR에 의해 순수한 것으로 확인된 표제 화합물 (0.72 g, 50%)을 수득하였다.
단계 B: 1-벤질옥시메틸-3-메틸-5-인다졸 보론산 (5)
무수 톨루엔/THF (5 mL/3 mL) 중의 단계 A로부터의 화합물 (0.72 g, 2.18 mmol)의 -78 ℃ 교반 용액에 트리이소프로필 보레이트 (0.53 g, 2.83 mmol)를 질소하에 첨가한 뒤, 부틸 리튬 (헥산중 2.5M, 1.22 mL, 3.05 mmol)을 약 10 분간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 10 분 후, 드라이아이스를 제거하고, 20 분동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 트리이소프로필 보레이트 (0.32 g, 1.71 mmol) 및 부틸 리튬 (헥산중 2.5M, 0.85 mL, 2.14 mmol)을 첨가하였다. 드라이아이스를 제거하고, 혼합물을 주변 온도로 가온하여 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)으로 퀀칭하기 전에 20 분 더 추가로 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산 (1:1)과 연마하고, 건조시켜 표제 화합물 (0.47 g, 81%)을 수득하였다.
단계 C: [(S)-1-벤질-2-(6-클로로피라진-2-일아미노)에틸]카밤산 t-부틸 에스테르
무수 THF (50 mL) 중의 2,6-디클로로피라진 (3.00 g, 20.1 mmol), 제조예 2로부터의 화합물 (3.18 g, 12.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.80 g, 14.0 mmol)의 용액을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 디이소프로필에틸아민 (1.11 g, 8.6 mmol)을 첨가하고, 3 시간 더 환류를 계속하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 (60 mL x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 20% → 80%로 구배 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (1.38 g, 30%)을 수득하였다. LCMS (+APCI) m/z 251 (M+H).
단계 D: {1-벤질-2-[6-(1-벤질옥시메틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일아미노]에틸}카밤산 t-부틸 에스테르
DMF/물 (5 mL/ 2mL) 중의 단계 C로부터의 화합물 (0.42 g, 1.17 mmol), 단계 B로부터의 보론산 5 (0.47 g, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨 (0.16 g, 1.17 mmol)의 혼합물을 탈기시켜 질소하에 두고, PdC12(dppf) (29 mg, 0.035 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 11 시간동안 질소하에 가열하고, 냉각시킨 뒤, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출하였다. 에틸 아세테이트/헥산을 20% → 70%로 구배 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.54 g, 81%)을 수득하였다. LCMS (+APCI) m/z 579 (M+H).
단계 E:
(S)-N1-[6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)피라진-2-일]-3-페닐프로판-1,2-디아민 디하이드로클로라이드
단계 D로부터의 화합물 (0.53 g, 0.92 mmol)을 에틸 알콜 (8 mL) 및 2N HCl (8 mL)과 혼합하고, 90 ℃에서 2 시간동안 가열한 다음, 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 건조되도록 증발시키고, 0.1% TFA와 함께 아세토니트릴/물을 10% → 60%로 구배하면서 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 소정 분획을 건조되도록 증발시키고, 2N HCl/에탄올로 처리하여 HCl 염을 얻었다. 염을 고 진공하에 78 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 (0.18 g, 45%)을 수득하였다. LCMS (+APCI) 359 (M+H).
실시예 2
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (I)의 화합물 | 0.01-2% |
| 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 | 0.5% |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
실시예 3
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (I)의 화합물 | 0.01-2% |
| 메틸 셀룰로오스 | 4.0% |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
실시예 4
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (II)의 화합물 | 0.01-2% |
| 구아검 | 0.4-6.0% |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
실시예 5
| 성분 | 농도 (w/v%) |
| 화학식 (I)의 화합물 | 0.01-2% |
| 백색 바셀린, 광유 및 라놀린 | 연고 점조도 |
| 이염기성 인산나트륨(무수) | 0.2% |
| 염화나트륨 | 0.5% |
| 이나트륨 EDTA (에데테이트 디소듐) | 0.01% |
| 폴리소르베이트 80 | 0.05% |
| 벤잘코늄 클로라이드 | 0.01% |
| 수산화나트륨/염산 | pH 7.3-7.4로 조정하기 위한 양 |
| 정제수 | 100%가 되도록 하기에 충분한 양 |
본 발명 및 그의 구체예가 상세하게 기술되었다. 그러나, 본 발명의 영역이 명세서에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 구체예로 제한하고자 하지 않는다. 다양한 변형, 치환 및 변화가 본 발명의 취지 및/또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않고 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 당업자들은 개시된 내용으로부터 본 원에 기술한 구체예와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나, 실질적으로 동일한 결과를 이루는 차후 변형, 치환 및/또는 변화가 이와 같은 본 발명의 관련 구체예에 따라 이용될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다. 요컨대, 이후 청구범위는 그의 영역 범위내에, 본 원에 개시된 공정, 제조, 물질 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변화를 포함하고자 한다.
Claims (15)
- 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 안용 약제학적 조성물:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
- 제 1 항에 있어서, 안과적으로 허용되는 보존제, 계면활성제, 점성 증진제, 침투 촉진제, 젤화제, 소수성 염기, 비히클, 완충제, 염화나트륨 및 물로 구성되는 그룹중에서 선택되는 화합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물외에, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 녹내장 치료제가 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 신경보호제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약 0.01 w/v% 내지 약 5 w/v%의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 약 0.25 w/v% 내지 약 2 w/v%의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는, 녹내장 치료 및 안압 조절에 유용한 치료적 유효량의 안용 약제학적 조성물을 인간 또는 다른 포유류의 감염된 눈에 적용하는 것을 포함하는, 안압 조절 방법:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
- 제 7 항에 있어서, 적용이 약 0.01 w/v% 내지 약 5 w/v%로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 1 내지 2 방울을 1일 1 내지 4 회 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 조성물이 화학식 (I)의 화합물외에, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항에 있어서, 녹내장 치료제가 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 신경보호제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 비히클을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 로 키나제(rho kinase) 매개 질환 또는 로-키나제 매개 증상의 치료 방법:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
- 제 11 항에 있어서, 투여가 약 0.01 w/v% 내지 약 5 w/v%로 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물 1 내지 2 방울을 1일 1 내지 4 회 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11 항에 있어서, 조성물이 화학식 (I)의 화합물외에, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 녹내장 치료제가 β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 신경보호제 및 이들의 배합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:상기 식에서,Y는이고,여기에서,R1 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 아미노, 알케닐, 알콕시 또는 아릴이며;R2, R3, R4, R6 및 R7은 독립적으로 H, 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록실, 시아노 또는 알콕시이고;R5 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 아민에 의해 치환된 알킬, 하이드록실에 의해 치환된 알킬, (C=O)R1, (C=O)OR1, (C=O)NR1 또는 아릴이며;R2와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있고;R5와 R6은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있으며;R5와 R8은 5 내지 7 원 환을 형성할 수 있다.
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