JP2003520245A - 高眼圧症を治療するための眼科組成物 - Google Patents

高眼圧症を治療するための眼科組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、緑内障及びその他の眼圧亢進に至る患者の眼障害を治療するための強力なカリウムチャンネルブロッカーまたはその配合物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果を与えるためのこのような化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） 緑内障は、眼圧の亢進によって正常な眼機能が損なわれる眼の変性疾患である
。その結果として、視神経乳頭が損傷され、回復不能な視力低下が生じる。治療
しないで放置すると、緑内障から失明に至ることもある。現在では大多数の眼科
医が、高眼圧、即ち、視神経乳頭の損傷または緑内障固有の視野欠損が見られな
い眼圧亢進状態だけでも緑内障の発症の最も初期の段階を表すと考えている。
【０００２】 緑内障の治療に従来から使用されていた薬剤の多くは十分な効果を示すことは
できなかった。緑内障の初期の治療方法ではピロカルピンを使用していた。ピロ
カルピンは、望ましくない局所作用を生じたので、薬効はあったが最良の薬剤と
しては不十分であった。より最近になって臨床医は、多くのβアドレナリンアン
タゴニストが眼圧の降下に有効であることに注目した。これらの薬剤の多くがこ
の目的に有効であるが、この治療が有効でないかまたは十分に有効でない患者も
ある程度存在する。また、これらの薬剤の多くはまた、別の特性、例えば、膜安
定化活性を有しており、この活性は用量増加に伴っていっそう明白になるので、
長期にわたる眼内使用は許容できない。この活性はまた、心血管作用を生じ得る
。
【０００３】 ピロカルピン及びβアドレナリンアンタゴニストは眼圧を降下させるが、これ
らの薬剤はいずれも酵素炭酸脱水酵素を阻害することによって作用するものでは
ない。従ってこれらの薬剤は、炭酸脱水酵素経路による房水形成の原因を抑制す
ることによって作用するものではない。
【０００４】 炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸脱水酵素を阻害することによって
房水形成を抑制する。このような炭酸脱水酵素阻害剤は現在、眼圧治療のために
全身性経路及び局所性経路によって使用されているが、これらの薬剤を使用する
現行の治療方法、特に全身性経路で使用する現行の治療方法はまだ望ましくない
副作用から免れることができない。炭酸脱水酵素阻害剤は基本的な生理プロセス
に深在的に作用するので、全身性経路を避けることができれば、代謝性アシドー
シス、嘔吐、麻痺、刺痛、全身の倦怠感、などのような炭酸脱水酵素の阻害によ
って生じる副作用を完全には除去できないまでも軽減できる。局所的に有効な炭
酸脱水酵素阻害剤は米国特許第４，３８６，０９８号、第４，４１６，８９０号
、第４，４２６，３８８号、第４，６６８，６９７号、第４，８６３，９２２号
、第４，７９７，４１３号、第５，３７８，７０３号、第５，２４０，９２３号
及び第５，１５３，１９２号に記載されている。
【０００５】 プロスタグランジン及びプロスタグランジン誘導体も眼圧を降下させることが
知られている。Ｂｉｔｏの米国特許第４，８８３，８１９号は、眼圧を降下させ
るＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣの使用及び合成を記載している。Ｇｏｈらの米国特
許第４，８２４，８５７号は、眼圧を降下させるためにＰＧＤ２及びその誘導体
を使用及び合成することを記載している。誘導体はＣ−１０が窒素で置換された
誘導体を包含する。Ｕｅｎｏらの米国特許第５，００１，１５３号は、眼圧を降
下させる１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジン及びプロスタグ
ランジン誘導体の使用及び合成を記載している。米国特許第４，５９９，３５３
号は、眼圧を降下させるためにプロスタグランジン及びプロスタグランジン阻害
剤のようなエイコサノイド及びエイコサノイド誘導体を使用することを記載して
いる。
【０００６】 プロスタグランジン及びプロスタグランジン誘導体は、ブドウ膜強膜流出を増
加させることによって眼圧を降下させる。Ｆ型及びＡ型のプロスタグランジンは
確かにこの眼圧降下効果を示し、また、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型及びＪ型のプロ
スタグランジン及びそれらの誘導体も同じ効果を有すると推測される。眼圧降下
の目的でプロスタグランジン誘導体を使用したときに生じる問題は、これらの化
合物がしばしば眼圧の初期上昇を誘発したり、眼球色素を変色させたり、眼球周
囲のある種の組織を増殖させたりすることである。
【０００７】 上記から明らかなように、緑内障及び眼圧亢進を治療するために現行の治療方
法が幾つか存在しているが、これらの薬剤の効能及び副作用プロフィルは理想的
なものではない。最近には、カリウムチャンネルブロッカーが眼圧を降下させ、
従って、高眼圧症及びこれに関連した眼の変性状態のもう１つの治療方法を提供
することが知見された。カリウムチャンネルの遮断は、流体分泌を減退させ、あ
る種の状況下では平滑筋収縮を増進し、ＩＯＰを降下させて眼の神経保護効果を
有することが期待された（米国特許第５，５７３，７５８号及び第５，９２５，
３４２号；Ｍｏｏｒｅら，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃ
ｉ ３８，１９９７；国際特許ＷＯ８９／１０７５７、ＷＯ９４／２８９００及
びＷＯ９６／３３７１９参照）。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、患者の眼の緑内障及び眼圧亢進に関連するその他の異常を治療する
ための強力なカリウムチャンネルブロッカーまたはその配合物の使用に関する。
本発明はまた、哺乳動物種、特にヒトの眼に神経保護効果を与えるためのこれら
の化合物の使用に関する。より特定的には本発明は、構造式Ｉ：
【０００９】
【化１２】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６を表す〕のインドール化合物または医
薬として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはそれらの混
合物を使用する緑内障及び／または高眼圧症（眼圧亢進）の治療に関する。
【００１０】 本発明の上記及びその他の特徴は本明細書全体を検討することによって明らか
に理解されよう。
【００１１】 （詳細な説明） 本発明は、式Ｉのカリウムチャンネルブロッカーと医薬として許容される担体
とを含有する組成物の投与、好ましくは局所投与または眼腔内投与による眼圧亢
進の抑制または緑内障の治療方法を提供する。
【００１２】 本発明の１つの実施態様では、Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール
、アルキルシリルまたはＣ３−１０シクロアルキルでありその他の全部の変形が
上記の記載と同じである。
【００１３】 本発明の別の実施態様では、Ｒ３ｂがＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール
、アルキルシリルまたはＣ３−１０シクロアルキルでありその他の全部の変形が
上記の記載と同じである。
【００１４】 本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１がＣ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ ３ｂ が独立にＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、アルキルシリルまたはＣ ３−１０ シクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＣ１−６アルコキシ
、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ６がハロゲンまたはＣ１− ６ アルキルである。
【００１５】 本発明のより好ましい実施態様では、Ｒ１がＣ１−３アルキルであり、Ｒ２及
びＲ３ｂが独立にＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、アルキルシリルまた
はＣ５−１０シクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＣ１−３アルコ
キシ、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ６がハロゲンである。
【００１６】 本発明に使用される好ましい化合物は：
【００１７】
【化１３】 である。
【００１８】 他に特定されていなければ以下に定義の用語を使用して本発明を詳細に説明す
る。
【００１９】 “アルキル”なる用語は、他に定義されていなければ１−１０個の炭素原子を
含んでいる一価のアルカン（炭化水素）由来の基を意味する。これは直鎖状でも
分枝状でも環状でもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである
。アルキル基がアルキル基によって置換されているというとき、これは“分枝状
アルキル基”と互換的に使用されている。
【００２０】 シクロアルキルは３−１５個の炭素原子を含んでいるアルキルの１種であり、
炭素原子間に交互二重結合または共振二重結合が存在しない。シクロアルキルは
融合した１−４個の環を含有し得る。
【００２１】 アルコキシはＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−を意味しており、このアルキル基は
ここに記載の通りに置換されていてもよい。これらの基は直鎖状構造または分枝
状構造の指定された長さの基であり、２個以上の炭素原子の長さである場合、二
重結合または三重結合を含み得る。このようなアルコキシ基の代表例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒ
ｔｉａｒｙブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキ
シ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、などである。
【００２２】 ハロゲン（ｈａｌｏ）は塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を意味する。
【００２３】 アリールは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェニルなど、及び、融合環、
例えばナフチル、フェナントレニルなどを意味する。従ってアリール基は、少な
くとも６個の原子を有する少なくとも１個の環を含んでおり、５個以下のこのよ
うな環が存在でき、２２個以下の原子が含まれており、隣り合う炭素原子または
適当なヘテロ原子間に交互（共振）二重結合が存在する。好ましいアリール基は
、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。アリール基もまた上記の定
義通りに置換されていてもよい。好ましい置換アリールはフェニル及びナフチル
である。
【００２４】 “ヘテロシクロアルキル”なる用語は、環の炭素原子の１個がＯ、ＳまたはＮ
から選択されたヘテロ原子によって置換されており、３個以下の追加の炭素原子
がヘテロ原子によって置換されているシクロアルキル基（非芳香族）を意味する
。
【００２５】 “ヘテロ原子”なる用語は、独立に選択されたＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００２６】 “ヘテロアリール”なる用語は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓもしくは
Ｎを含む８−１０個の原子を有しており、炭素原子もしくは窒素原子が結合点で
あり、１個もしくは２個の追加の炭素原子がＯもしくはＳから選択されたヘテロ
原子によって置換されていてもよく、１−３個の追加の炭素原子が窒素ヘテロ原
子によって置換されていてもよい、５個もしくは６個の環原子を有している単環
式芳香族炭化水素基または環式芳香族基を意味する。このようなヘテロアリール
基は場合によっては本文中に記載のように置換されていてもよい。この種類の例
は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンである。追
加の窒素原子が第一の窒素及び酸素またはイオウと共存して例えばチアジアゾー
ルを形成してもよい。
【００２７】 アルキルシリルなる用語は、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ
エチルシリル（ＴＥＳ）、トリベンジルシリル、トリブチルシリル、トリイソブ
チルシリル、トリメチルシリルなどを意味する。
【００２８】 本発明はまた、式Ｉの化合物の１つを、チモロールのようなβアドレナリン遮
断薬、ピロカルピンのような副交感神経刺激薬、ドルゾラミド、アセタゾラミド
、メタゾラミドまたはブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害薬、ラタノプロ
スト、レスキュラまたはＳ１０３３のようなプロスタグランジン、ＰＧＦ２αプ
ロスタグランジンから誘導された低圧脂質のようなプロスタグランジン誘導体と
組合せて、必要な患者に投与することから成る高眼圧症または緑内障の治療方法
に関する。低圧脂質（基本プロスタグランジン構造のα−鎖リンクのカルボン酸
基が電気化学的に中性の置換基によって置換されている）の一例は、カルボン酸
基がＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ基で置換された脂質（ＰＧＦ２ａ １
−ＯＣＨ３）またはヒドロキシ基で置換された脂質（ＰＧＦ２ａ １−ＯＨ）で
ある。
【００２９】 好ましいカリウムチャンネルブロッカーは、カルシウム依存性カリウムチャン
ネルブロッカーである。より好ましいカリウムチャンネルブロッカーは、高コン
ダクタンスのカルシウム依存性カリウム（Ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルブロッカー
である。Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは、ニューロン組織、平滑筋組織及び上皮組織
中の主要なイオンチャンネルのファミリーであり、膜電位及び細胞内Ｃａ２＋に
依存してチャンネルゲートが開閉する。
【００３０】 眼圧（ＩＯＰ）は、房水の動力学（ｄｙｎａｍｉｃｓ）によってコントロール
される。房水は毛様体無色素上皮の処で産生され、主として線維柱帯から流出す
るという経路で除去される。房水の流入はイオン輸送プロセスによってコントロ
ールされる。毛様体無色素上皮細胞中のｍａｘｉ−Ｋチャンネルは２つのメカニ
ズムによって塩化物の分泌を間接的にコントロールすると考えられている。これ
らのチャンネルは過分極膜電位（内側が負）を維持しており、この電位は細胞か
ら塩化物を流出させる駆動力を提供する。これらのチャンネルはまた、塩化物イ
オンを運動させる対イオン（Ｋ＋）を提供する。水はＫＣｌによって受動的に運
動し、房水が産生される。この組織でｍａｘｉ−Ｋチャンネルが阻害されると、
流入が抑制される。ｍａｘｉ−Ｋチャンネルはまたある種の平滑筋組織の収縮性
をコントロールすることが判明し、また幾つかの場合にはチャンネルブロッカー
が非活動筋を収縮させたり、随意活動組織の筋原性活動を強化したりする。毛様
体筋の収縮は、ピロカルピンで見られるのと同様に、線維柱帯を開いて房水流出
を刺激する。従って、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルは房水の動力学に幾つかの方法で
深在的に作用する。このチャンネルを遮断すると、流出プロセスもしくは流入プ
ロセスに変化が生じるか、または、流入／流出プロセスの双方に変化が生じるこ
とによってＩＯＰが降下する。
【００３１】 本発明は、ｍａｘｉ−Ｋチャンネルが遮断されると溶質及びＨ２Ｏの実質的な
流出が阻害されることによって房水の産生が阻害され従ってＩＯＰが降下すると
いう知見に基づく。この知見は、ｍａｘｉ−チャンネルブロッカーが黄斑浮腫及
び黄斑変性のような別の眼性機能不全の治療に有用であることを示唆する。ＩＯ
Ｐの降下が網膜視神経に対する血流を促進することは公知である。従って、本発
明の化合物は黄斑浮腫及び／または黄斑変性を治療するために有用である。
【００３２】 黄斑浮腫は、眼の眼底後極部の極めて重要な中心視野に生じる網膜内部の膨潤
である。網膜内部に流体が貯留すると神経細胞が互いからまたそれぞれの局所血
液供給源から剥離し易く、該領域で視覚機能の休止が生じる。
【００３３】 緑内障は進行性の視神経萎縮を特徴としており、眼圧（ＩＯＰ）亢進が高頻度
で併発する。しかしながら、神経保護効果を与える薬剤を使用することによって
必ずしもＩＯＰに作用することなく緑内障を治療することが可能である。Ａｒｃ
ｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｏｌ．１１２，Ｊａｎ １９９４，ｐｐ．３７−
４４；Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．＆ Ｖｉｓｕａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ，３２，５，Ａｐｒｉｌ １９９１，ｐｐ．１５９３−９９参照
。ＩＯＰを降下させるｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは神経保護効果を与え
るために有用であると考えられている。これらはまた、網膜視神経乳頭血液速度
を増加させるため、及び、網膜視神経酸素を増加させるために有効であると考え
られている。上記の２つの効果の組合せは視神経の健康を増進させる。その結果
として本発明は更に、網膜視神経乳頭の血液速度を増加する方法、網膜視神経酸
素圧を上昇させる方法、神経保護効果を与える方法あるいはその組合せに関する
。
【００３４】 上記に指摘したように、カリウムチャンネルアンタゴニストは、ヒトを含む哺
乳動物の多くの生理的障害に有用である。カリウムチャンネルも含めたイオンチ
ャンネルはすべての哺乳動物細胞で見出され、種々の生理的プロセス及び正常な
細胞ホメオスタシスの変調に関与する。カリウムイオンは一般に、静止膜電位を
コントロールし、カリウムイオンの流出は細胞脱分極後の原形質膜の再分極を生
じさせる。カリウムチャンネルアンタゴニストは再分極を阻止し、細胞を脱分極
した励起状態に維持し得る。
【００３５】 カリウムチャンネルには異なる多くのサブタイプが存在する。生理的に最も重
要なカリウムチャンネルサブタイプの１つは、ニューロン組織、平滑筋及び上皮
組織に存在するＭａｘｉ−Ｋチャンネルである。これらのチャンネルのゲート開
閉は細胞内カルシウム濃度（Ｃａ２＋ｉ）及び膜電位に依存する。例えば、細胞
内Ｃａ２＋濃度の増加によってまたは膜の脱分極（電位の変化）によってＭａｘ
ｉ−Ｋチャンネルが開くとカリウムイオンが流出し得る。神経伝達物質の放出に
は細胞内カルシウム濃度の上昇が必要である。従って、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル
活動の変調は、膜電位をコントロールし、これによって電圧依存性カルシウムチ
ャンネルを通る細胞外Ｃａ２＋の流入に作用することによって神経終末からの伝
達物質放出に作用する。従って、本発明の化合物は神経伝達物質の放出が損傷さ
れている神経障害の治療に有用である。
【００３６】 多くの市販薬はカリウムチャンネルアンタゴニストとして機能する。これらの
うちで最も重要なものはグリブリド、グリピジド及びトルブタミドのような化合
物である。これらのカリウムチャンネルアンタゴニストは抗糖尿病薬として有用
である。本発明の化合物は糖尿病を治療するために１種または複数のこれらの化
合物と併用し得る。
【００３７】 カリウムチャンネルアンタゴニストはまた、クラス３の抗不整脈薬としてヒト
の急性梗塞を治療するために使用される。アパミン、イベリオトキシン、チャリ
ブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、（１種または複数の）デ
ンドロトキシン、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド及びβ−ブンガロトキシ
ン（β−ＢＴＸ）のような多くの天然毒素がカリウムチャンネルを遮断すること
は公知である。本発明の化合物は不整脈を治療するために１種または複数のこれ
らの化合物と併用し得る。
【００３８】 抑鬱は神経伝達物質の放出減少に関連する。現行の抑鬱治療では神経伝達物質
吸収の遮断薬、神経伝達物質の分解に関与し神経伝達物質の寿命を延長させる作
用をもつ酵素の阻害剤を使用する。
【００３９】 アルツハイマー病もまた、神経伝達物質の放出減少を特徴とする。アルツハイ
マー病は、認識及び機能の重篤な損傷につながる脳の神経変性疾患である。この
疾患では記憶及び学習した機能が漸進的に退行する。アルツハイマー病はコリン
作動性ニューロン、セロトニン系、ノルアドレナリン系及びその他の中枢神経伝
達物質系が冒される複合疾患である。アルツハイマー病の徴候は記憶喪失の範囲
を越え、人格変化、神経筋変化、発作、場合によっては精神病性特徴を含む。
【００４０】 アルツハイマー病は米国で最も多い種類の痴呆症である。ある推計によれば、
８５歳以上の高齢者の４７％がアルツハイマー病である。人口の平均年齢は上が
りつつあるので、アルツハイマー病の頻度は増加しつつあり、速やかな対策が要
望されている。アルツハイマー病の予防または治療に有効な適正方法が現在は全
く存在しないので、アルツハイマー病は医学界の難題となっている。
【００４１】 アルツハイマー病を治療するために３クラスの薬剤が研究開発中である。第一
クラスは、アセチルコリン神経伝達物質機能を増進させる化合物から成る。現在
、抗コリンエステラーゼ薬のようなコリン作動性相乗因子がアルツハイマー病の
治療に使用されている。特に、アセチルコリンエステラーゼの阻害剤であるフィ
ゾスチグミン（エセリン）がアルツハイマー病の治療に使用されてきた。フィゾ
スチグミンは、作用半減期が短い、経口による体内利用効率がよくない、用量限
定性副作用が特に消化系に対して強い、などによってその投与が著しい制約を受
けるという欠点がある。タクリン（テトラヒドロアミノクリジン）は使用されて
きた別種類のコリンエステラーゼ阻害剤である。しかしながらこの化合物は肝毒
性を生じる恐れがある。
【００４２】 アルツハイマー病を治療するために研究開発中の第二クラスの薬剤はニューロ
ン代謝に作用するがそれ以外には殆ど作用しないヌートロピック（精神刺激薬）
である。これらの薬剤は、ニューロン代謝活動を増進させることによって神経細
胞機能を改善する。ピラセタムは、アセチルコリン前駆体と併用すると有効であ
り、ニューロン中にある程度の機能性アセチルコリン放出が維持されているアル
ツハイマー患者に有効なヌートロピックである。オキシラセタムはアルツハイマ
ー病治療用に研究開発された別の近縁薬剤である。
【００４３】 第三クラスの薬剤は、脳脈管系に作用する薬剤である。痴呆を治療するために
エルゴロイドメシラートの混合物を使用する。エルゴロイドメシラートは、血管
抵抗を減少させ、これによって脳血流を増加させる。また、主として脳脈管に作
用する選択的カルシウムチャンネルブロッカーであるニモジピンのようなカルシ
ウムチャンネル遮断薬も使用されている。
【００４４】 その他の様々の薬剤はアルツハイマー病に見出されるその他の欠陥を修正する
ことを目標としている。ある種のアルツハイマー病患者では脳のドーパミン及び
ノルエピネフリンを増加させるモノアミンＢインヒビターであるセレジリンによ
って穏やかな改善が得られたと報告されている。アルツハイマー病の原因がアル
ミニウム毒性であると考えられる患者にはアルミニウムキレート化剤が有益であ
った。神経弛緩剤、不安寛解剤のような行動に作用する薬剤も使用されていた。
神経弛緩剤の副作用は、嗜眠状態、抗コリン作動性作用から錯体外路副作用まで
の範囲に及ぶ。これらの薬剤の別の副作用としては、発作、抗利尿ホルモンの不
適正分泌、黄疸、体重増加、錯乱、などがある。穏やかな精神安定剤である不安
寛解剤は神経弛緩剤よりも作用は弱いが、副作用も穏やかである。しかしながら
これらの行動作用薬の使用にはまだ議論の余地がある。本発明は、カリウムチャ
ンネルアンタゴニストとして有用な新規な化合物に関する。抑鬱、記憶障害及び
アルツハイマー病のような幾つかの疾患は神経伝達物質放出が損傷された結果で
あると考えられている。従って本発明のカリウムチャンネルアンタゴニストは、
アセチルコリン、セロトニン及びドーパミンのような神経伝達物質の非特異的放
出を刺激する細胞興奮剤として使用され得る。神経伝達物質放出の増進は、抑鬱
及びアルツハイマー病に付随する症状を後退させる。
【００４５】 本発明の範囲内の化合物はカリウムチャンネルアンタゴニスト活性を示し、従
ってカリウムチャンネルの機能不全に付随する障害に有効である。アルツハイマ
ー病、記憶喪失または抑鬱のような多くの認識障害はセロトニン、ドーパミンま
たはアセチルコリンなどのような神経伝達物質の放出増進によって好転し得る。
Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの遮断は細胞の脱分極を維持し、従ってこれらの生体神
経伝達物質の分泌を増進させる。
【００４６】 本発明の化合物はアルツハイマー病を治療するために、フィソスチグミン（エ
セリン）及びタクリン（テトラヒドロアミノクリジン）のような抗コリンエステ
ラーゼ薬、ピラセタム、オキシラセタム、エルゴロイドメシラートのようなヌー
トロピック、ニモジピンのような選択的カルシウムチャンネルブロッカー、また
は、セレジリンのようなモノアミンオキシダーゼＢインヒビターと併用し得る。
本発明の化合物はまた、不整脈を治療するために、アパミン、イベリオトキシン
、チャリブドトキシン、ノキシウストキシン、カリオトキシン、（１種または複
数の）デンドロトキシン、マスト細胞脱顆粒（ＭＣＤ）ペプチド、β−ブンガロ
トキシン（β−ＢＴＸ）またはそれらの組合せと併用し得る。本発明の化合物は
更に、糖尿病を治療するためにグリブリド、グリピジド、トルブタミドまたはそ
れらの組合せと併用し得る。
【００４７】 本文中の実施例は特許請求の範囲に記載の本発明の代表例であるが本発明は実
施例の記載に限定されない。特許請求の範囲に記載の化合物の各々は、カリウム
チャンネルアンタゴニストであり、従って、神経伝達物質の放出を最大にするた
めに細胞を脱分極状態に維持することが望まれる上記のような神経障害に有効で
ある。本発明で製造される化合物は医薬として許容される公知の適当な賦形剤と
容易に組合せて、カリウムチャンネルを効果的に遮断するためにヒトを含む哺乳
動物に投与し得る組成物を製造し得る。
【００４８】 使用されるｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーは治療有効量で、静脈内、皮下
、局所、経皮、非経口または当業者に公知のその他の任意の方法で投与できる。
眼科薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態でまたは固体インサート
として眼に局所投与できるのが好ましい。この化合物の眼科用製剤は、０．０１
−５％、特に０．５−２％の医薬を含有し得る。例えば約１０％という高い薬用
量またはそれ以下の薬用量は、眼圧降下、緑内障治療、血液速度または酸素圧の
増加に有効な用量であるならば使用し得る。一回の用量としては、０．００１−
５．０ｍｇ、好ましくは０．００５−２．０ｍｇ、特に０．００５−１．０ｍｇ
の化合物をヒトの眼に適用し得る。
【００４９】 化合物を含有する医薬調製物を、有機性の無毒の医薬担体または無機性の無毒
の医薬担体と適宜混合する。医薬として許容される担体の典型例は例えば、水、
水と低級アルカノールもしくはアラルカノールのような水混和性溶媒との混合物
、植物油、ポリアルキレングリコール、石油を主成分とするジェリー、エチルセ
ルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチル−セルロース、ポリビニルピロ
リドン、ミリスチン酸イソプロピル及びその他の慣用の適格な担体である。医薬
調製物はまた、乳化剤、保存剤、湿潤剤、並びに、例えばポリエチレングリコー
ル２００、３００、４００及び６００、カーボワックス１，０００、１，５００
、４，０００、６，０００及び１０，０００などの増粘剤のような無毒性補助物
質、第四アンモニウム化合物、低温殺菌性を有することが知られており使用中に
無害のフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン、ベンジル
アルコール、フェニルエタノールのような抗菌性成分、硼酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム、グルコネートバッファのような緩衝成分、ソルビタンモノラウレート
、トリエタノールアミン、オレイン酸塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノパ
ルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリセロー
ル、チオソルビトール、エチレジアミン四酢酸のようなその他の慣用成分、など
を含有し得る。更に、慣用のリン酸塩バッファビヒクル系、等張性ホウ酸ビヒク
ル、等張性塩化ナトリウムビヒクル、等張性ホウ酸ナトリウムビヒクルなどの適
当な眼科用ビヒクルを本発明の担体として使用し得る。医薬調製物はまた、微粒
子製剤の形態でもよい。医薬調製物はまた、固体インサートの形態でもよい。例
えば、水溶性固体ポリマーを医薬担体として使用し得る。インサートの形成に使
用されるポリマーは無毒の任意の水溶性ポリマー、例えば、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキルセルロース
）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチ
ルアクリレート、ポリアクリルアミドのようなアクリレート類；ゼラチン、アル
ギン酸塩、ペクチン、トラガカントゴム、カラヤゴム、コンドラス（ｃｈｏｎｄ
ｒｕｓ）、寒天、アラビアゴムのような天然産物；デンプンアセテート、ヒドロ
キシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプン、のようなデンプン
誘導体、並びに、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメ
チルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポール及びキサンタンガム、
ジェラン（ｇｅｌｌａｎ）ガム及び上記ポリマーの混合物のようなその他の合成
誘導体でよい。
【００５０】 本発明製剤の適当な投与対象は霊長類、ヒト及びその他の動物、特にヒト並び
にネコ及びイヌのような家畜である。
【００５１】 医薬調製物は、例えば、チメロサール、ベンズアルコニウムクロリド、メチル
及びプロピルパラベン、ベンジルドデシニウムブロミド、ベンジルアルコールま
たはフェニルエタノールのような使用中に無害な抗菌成分；塩化ナトリウム、ホ
ウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムまたはグルコネートバッ
ファのような緩衝成分；及び、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミ
ン、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、エチレンジアミン四酢
酸などのその他の慣用成分のような無毒の補助物質を含有し得る。
【００５２】 眼科用溶液剤または懸濁液剤は眼のＩＯＰを許容レベルに維持するために必要
な頻度で投与し得る。哺乳動物の眼に対する投与は１日あたり約１回または２回
であろうと考えられる。
【００５３】 眼内に局所投与するための本発明の新規な製剤は、単位剤形が治療有効量の有
効成分を含有するかまたは併用療法の場合にはその複合量を含むような溶液、ゲ
ル、軟膏、懸濁液または固体インサートの形態を有し得る。
【００５４】 代表例として与えられた以下の実施例によって本発明を説明する。
【００５５】 実施例１ インドメタシンＤＣＵアダクトの合成
【００５６】
【化１４】 室温のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のインドメタシン（１０ｇ）に、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（５．７７ｇ）及びシクロプロパンメタノール（２．２７ｍ
Ｌ）を順次添加した。溶液を室温（ＲＴ）で２時間熟成した。次いでこの溶液に
氷酢酸（４０滴）を添加し、溶液を更に３日間熟成した。白色固体を濾過によっ
て除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮して黄色油とし、
これにジエチルエーテルを添加した。これらの処理で生じた固体を濾過し廃棄し
た。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×）及び水（４×）で洗浄し
た。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固すると、８．６８ｇの
粗生成物が得られた。この残渣を標準強度２００のエタノール（１５０ｍＬ）に
溶解し、蒸気浴で溶液が均質になるまで加温した。溶液を室温で３０分間熟成し
、次いで４℃に冷却して一夜維持した。静置によって形成された固体を濾過によ
って取り出し、低温エタノールで丁寧に洗浄した（４．６４ｇ）。濾液を濃縮乾
固した（３．４６ｇ）。３．４６ｇのサンプルを３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを
溶出剤としてシリカゲルクロマトグラフィー精製すると、純粋な生成物（１．９
２ｇ）が得られた。４．６４ｇのサンプルを３／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出
剤としてシリカゲルクロマトグラフィー精製すると、純粋な生成物（１．９４ｇ
）が得られた。２つの精製サンプルを合わせると、３．８６ｇの所望生成物が得
られた。生成物を１Ｈ ＮＭＲ及び質量分析法によって特性決定した（ｍ／ｚ：
５６４．２（Ｍ＋１））。
【００５７】
【化１５】 室温のＴＨＦ（７５ｍＬ）中のインドメタシン（５．１ｇ）に、ジイソプロピ
ルカルボジイミド（２．２６ｍＬ）及びシクロプロパンメタノール（１．１３ｍ
Ｌ）を順次添加した。溶液を室温（ＲＴ）で２時間熟成した。次いでこの溶液に
氷酢酸（４０滴）を添加し、溶液を更に３日間熟成した。白色固体を濾過によっ
て除去し、ジエチルエーテルで洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮して黄色油とし、
これにジエチルエーテルを添加した。これらの処理で生じた固体を濾過し廃棄し
た。エーテル層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×）及び水（４×）で洗浄し
た。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固すると、５．４３ｇの
粗生成物が得られた。純粋な物質を４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶出剤として
シリカゲフラッシュルクロマトグラフィーによって精製した。このようにして得
られた純粋な生成物（２．２５ｇ）を１Ｈ ＮＭＲ及び質量分析法によって特性
決定した（ｍ／ｚ：４８４．１（Ｍ＋１））。
【００５８】 インドメタシンは市販製品でもよく、または、米国特許第３，１６１，６５４
号に開示されたように製造してもよい。該特許は参照によって本発明に含まれる
ものとする。
【００５９】 機能アッセイ Ａ．Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル Ｍａｘｉ−Ｋチャンネル阻害剤の同定は、Ａｕｒｏｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃ
ｅｓテクノロジイを使用して行うことができる。この同定は、一過性トランスフ
ェクション後にＴｓＡ−２０１細胞中のチャンネルのαサブユニット及びβサブ
ユニットの双方に細胞静止電位を設定する発現Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの能力に
基づく。阻害剤の非存在下では、Ｍａｘｉ−Ｋチャンネルの活動の結果として細
胞がＥｋ（−８０ｍＶ）に近い過分極膜電位を示し、内側が負である。Ｍａｘｉ
−Ｋチャンネルの遮断は細胞の脱分極を生じさせるであろう。膜電位の変化は、
２成分、即ちドナーであるクマリン（ＣＣ２ＤＭＰＥ）とアクセプターであるオ
キサノール（ＤｉＳＢＡＣ２（３））とを使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギ
−移動（ＦＲＥＴ）色素の対によって測定し得る。オキサノールは親油性アニオ
ンであり、膜電位に従って膜全体に分布する。細胞の内側が外側に対して負にな
っている正常な条件下では、オキサノールが膜の外側葉状部に蓄積し、クマリン
の励起によってＦＲＥＴが誘発される。膜を脱分極させる条件ではオキサノール
が細胞の内部に再分配され、その結果としてＦＲＥＴを減少させる。従って、膜
の脱分極後に比の変化（ドナー／アクセプター）が増大する。
【００６０】 ＴｓＡ−２０１細胞中のＭａｘｉ−Ｋチャンネルの一過性トランスフェクショ
ンは、ＦＵＧＥＮＥ６３をトランスフェクション試薬として使用し文献（Ｈａｎ
ｎｅｒら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３，１６２８９−１６２９
６）に既出の方法で行うことができる。トランスフェクションの２４時間後、細
胞をＣａ２＋−Ｍｇ２＋−を含まないダルベッコのリン酸塩緩衝整理食塩水（Ｄ
−ＰＢＳ）中に集め、遠心処理し、ポリ−ｄ−リシンをコートした９６ウェルの
プレートで６０，０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、一夜インキュベート
する。次に細胞をＤ−ＰＢＳで１回洗浄し、４μＭのＣＣ２ＤＭＰＥ−０．０２
％プルロニック−１２７を含む１００μｌのＤ−ＰＢＳＩを充填する。細胞を暗
所で室温で３０分間インキュベートする。その後、細胞をＤ−ＰＢＳで２回洗浄
し、１４０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭ
のＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ，ｐＨ７．４、１０ｍＭのグル
コース中に６μＭのＤｉＳＢＡＣ２（３）を加えた１００μｌを充填する。被験
化合物をこの溶液に希釈し、同時に添加する。細胞を暗所で室温で３０分間イン
キュベートする。
【００６１】 プレートを電圧／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）器具に導入し、ＣＣ２ ＤＭＰＥ及びＤｉＳＢＡＣ２（３）の双方の蛍光発生を１０秒間記録する。この
時点で、１４０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２０
ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＫＯＨ，ｐＨ７．４、１０ｍＭのグルコースを含む１００μ
ｌの高カリウム溶液を添加し、双方の色素の蛍光発生を更に１０秒間記録する。
高カリウムを添加する前のＣＣ２ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）の比は１に等
しい。阻害剤が全く存在しないとき、高カリウム溶液添加後の比は１．６５−２
．０の範囲である。既知の標準または被験化合物によってＭａｘｉ−Ｋチャンネ
ルが完全に阻害されたとき、この比は１に維持される。従って、蛍光比の濃度依
存性変化をモニターすることによってＭａｘｉ−Ｋチャンネルの活性を滴定する
ことが可能である。
【００６２】 本発明の化合物は蛍光比の濃度依存性阻害を約１ｎＭ−約１μＭ、より好まし
くは約１０ｎＭ−約２００ｎＭの範囲のＩＣ５０で生じさせることが知見された
。
【００６３】 Ｂ．高コンダクタンスカルシウム依存性カリウムチャンネルに対する化合物の 効果を検定する電気生理学的アッセイ ヒト毛様体無色素上皮細胞 ヒト毛様体無色素上皮細胞中の高コンダクタンスカルシウム依存性カリウム（
ｍａｘｉ−Ｋ）チャンネルの活性を電気生理学的方法を使用して決定した。ピペ
ット溶液をチャンネルの細胞外部側に接触させ、浴溶液を細胞内部側に接触させ
るパッチクランプ法の裏返し配置（ｉｎｓｉｄｅ−ｏｕｔ ｃｏｎｆｉｇｕｒａ
ｔｉｏｎ）でｍａｘｉ−Ｋチャンネルを流れる電流を記録した。切り出したパッ
チは１−約５０のｍａｘｉ−Ｋチャンネルを含んでいた。大きい単一チャンネル
コンダクタンス（２５０−３００ｐＳ）を有していること、及び、チャンネルゲ
ート開閉が膜電位と細胞内カルシウム濃度とに感受性であること、によってＭａ
ｘｉ−Ｋチャンネルを同定した。膜電流は標準電気生理学的技術を使用して記録
した。ガラスピペット（Ｇａｒｎｅｒ ７０５２）をＫｏｐｆ ｐｕｌｌｅｒ（
７５０モデル）で２段階で引張り、生理食塩水を満たしたときの電極抵抗は１−
３メガオームであった。膜電流をＥＰＣ９（ＨＥＫＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
）またはＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）の増幅
器で記録し、ＩＴＣ−１６インターフェース（Ｉｎｓｔｒｕｔｅｃｈ Ｃｏｒｐ
．）によってディジタル変換した。ピペットに１５０ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭの
Ｈｅｐｅｓ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭのＣａＣｌ２、３．６５ｍＭの
ＫＯＨ，ｐＨ７．２０を充填した。浴（細胞内）溶液も同じ溶液であったが、い
くつかの場合には、チャンネルゲート開閉のカルシウム感受性を試験するために
、カルシウムを除去して１ｍＭのＥＧＴＡを添加し、２０ｍＭのＫＣｌを２０ｍ
ＭのＫＦで置換した。浴還流によってチャンネルの細胞内部側に薬剤を適用した
。
【００６４】 ヒトの毛様体無色素上皮細胞を文献（Ｍａｒｔｉｎ−Ｖａｓａｌｌｏ，Ｐ．，
Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．，＆ Ｃｏｃａ−Ｐｒａｄｏｓ，Ｍ．，１９８９，Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４１，２４３−２５２）に記載されているような組織培
養で増殖させ、使用前にガラスカラースリップに平板培養した。高抵抗シール（
＞１ Ｇｏｈｍ）をピペットと細胞表面との間に形成し、裏返しパッチを切り出
した。パッチのＭａｘｉ−Ｋチャンネルを、ゲート開閉特性によって同定した。
チャンネルが開く確率は膜の脱分極及び細胞内カルシウム増加に応じて上がった
。薬理学的分析に使用したパッチでは、細胞内カルシウムの除去によって電圧依
存性電流が消失した。チャンネルを開かせた電圧の段階または勾配を脱分極させ
た後、Ｍａｘｉ−Ｋ電流を測定した。
【００６５】 本発明の化合物をチャンネルの細胞内部側に適正濃度（０．００１−１０μＭ
）で適用した。化合物はチャンネルが開く確率を下げた。この結果は実験チャン
バから化合物を洗い流すと逆転した。これらの条件下でｍａｘｉ−Ｋチャンネル
を遮断する本発明化合物のＩＣ５０は約０．５ｎＭ−約３００ｎＭの範囲であっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/06 9/06 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 Ｃ０７Ｄ 209/26 Ｃ０７Ｄ 209/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カクゾロウスキー，グレゴリー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 マクマナス，オーエン・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 AA22 BB11 BB24 BB31 EE30 GG46 4C084 AA19 MA02 MA17 MA23 MA58 MA63 MA66 NA14 ZA121 ZA161 ZA331 ZA361 ZC351 4C086 AA01 AA02 BC15 MA01 MA02 MA17 MA23 MA58 MA63 MA66 NA14 ZA12 ZA16 ZA33 ZA36 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB03 DB22 EB03 FB21 GB25

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
    ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
    ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルを表す〕の化合物または医薬
    として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体またはそれらの混合
    物を治療有効量で治療を要する患者に投与することから成る高眼圧症または緑内
    障の治療方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物が局所製剤として適用されることを特徴とする
    請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、アルキル
    シリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、その他のすべての変形が上記と
    同じであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ３ｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、アルキ
    ルシリルまたはＣ３−１０シクロアルキルであり、その他のすべての変形が上記
    と同じであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ１がＲ１−６アルキルであり、Ｒ２及びＲ３ｂが独立にＣ １−６ アルキル、Ｃ６−１０アリール、アルキルシリルまたはＣ３−１０シクロ
    アルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アル
    キルであり、Ｒ３ａが水素であり、Ｒ６が水素またはＣ１−６アルキルであり、
    その他のすべての変形が上記の定義と同じであることを特徴とする請求項１に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、Ｒ１−３アルキルであり、Ｒ２及びＲ３ｂが独立に
    Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、アルキルシリルまたはＣ５−１０シク
    ロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＣ１−３アルコキシであり、Ｒ６ がハロゲンであり、その他のすべての変形が上記の定義と同じであることを特徴
    とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ｍａｘｉ−Ｋチャンネルブロッカーが、 【化２】 であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 局所製剤が溶液剤または懸濁液剤であることを特徴とする請
    求項２に記載の方法。
  9. 【請求項９】 βアドレナリン遮断薬、副交感神経刺激薬、炭酸脱水酵素阻
    害薬、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体から成るグループに
    属する有効成分が場合によって製剤に添加されていることを特徴とする請求項２
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 βアドレナリン遮断薬がチモロールであり、副交感神経刺
    激薬がピロカルピンであり、炭酸脱水酵素阻害薬がドルゾラミド、アセタゾラミ
    ド、メタゾラミドまたはブリンゾラミドであり、プロスタグランジンがラタノプ
    ロストまたはレスキュラであり、プロスタグランジン誘導体がＰＧＦ２αプロス
    タグランジンから誘導された低圧脂質であることを特徴とする請求項２に記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】 構造式Ｉ： 【化３】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
    ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
    ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６を表す〕 の化合物または医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
    またはそれらの混合物を医薬的に有効な量で治療を要する患者に投与することか
    ら成る黄斑浮腫または黄斑変性の治療方法。
  12. 【請求項１２】 式Ｉの化合物が局所製剤として適用されることを特徴とす
    る請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 化合物が、 【化４】 であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 構造式Ｉ： 【化５】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
    ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
    ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６を表す〕 の化合物または医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
    またはそれらの混合物から成るカリウムチャンネルブロッカーを含有する有効な
    高眼圧治療薬を治療を要する患者に投与することから成る網膜視神経乳頭血液速
    度を増加するまたは網膜視神経酸素圧を増加する方法。
  15. 【請求項１５】 式Ｉの化合物が局所製剤として適用されることを特徴とす
    る請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 化合物が、 【化６】 であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 構造式Ｉ： 【化７】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
    ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
    ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６を表す〕 の化合物または医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
    またはそれらの混合物を治療有効量で治療を要する患者に投与することから成る
    神経保護効果を与える方法。
  18. 【請求項１８】 式Ｉの化合物が局所製剤として適用されることを特徴とす
    る請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 化合物が、 【化８】 であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 局所製剤が場合によっては、キサンタンガムまたはゲラン
    ガムを含有することを特徴とする請求項２に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 構造式Ｉ： 【化９】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
    ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
    ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６を表す〕 の化合物または医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
    またはそれらの混合物を治療有効量で治療を要する患者に投与することから成る
    高眼圧症または緑内障の治療方法。
  22. 【請求項２２】 化合物が、 【化１０】 であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 構造式Ｉ： 【化１１】 〔式中、 Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｒ２、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは独立に、水素、アルキルシリル、Ｃ１−１０アルキ
    ル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ４−１０ ヘテロアリール、ＮＨ２またはＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールは１−３個の基Ｒｘで置換されていてもよく、 ＲｘはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ １ またはＮＯ２またはＮＨ２を表し、 Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３またはハロゲ
    ンを表し、 Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはハロゲンを表し、 Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＣ１−６を表す〕 の化合物または医薬として許容されるその塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体
    またはそれらの混合物から成るカリウムチャンネルブロッカーを薬理学的に有効
    な量で治療を要するヒトを含む哺乳動物に投与することから成る、カリウムチャ
    ンネルを含有する哺乳動物細胞の再分極または過分極の防止方法。
  24. 【請求項２４】 医薬として有効な量の請求項２３に記載の化合物を投与す
    ることから成る治療を要する患者のアルツハイマー病の治療方法。
  25. 【請求項２５】 医薬として有効な量の請求項２３に記載の化合物を投与す
    ることから成る治療を要する患者の抑鬱の治療方法。
  26. 【請求項２６】 医薬として有効な量の請求項２３に記載の化合物を投与す
    ることから成る治療を要する患者の認識障害の治療方法。
  27. 【請求項２７】 医薬として有効な量の請求項２３に記載の化合物を投与す
    ることから成る治療を要する患者の不整脈の治療方法。
  28. 【請求項２８】 医薬として有効な量の請求項２３に記載の化合物を投与す
    ることから成る治療を要する患者の糖尿病の治療方法。
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