KR100994173B1 - 녹내장 및 다른 로 키나아제-매개 질환 치료용아미노피라진 유사체 - Google Patents

녹내장 및 다른 로 키나아제-매개 질환 치료용아미노피라진 유사체 Download PDF

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Abstract

아미노피라진 유사체를 사용하여 안압을 조절하고, 녹내장을 치료하는 것을 비롯하여, 로 키나아제-매개 질환 또는 로 키나아제-매개 병태를 치료하는 방법이 개시되었다. 안 질환, 예를 들어 녹내장의 치료에 유용하고, 부가적으로는 안압 조절에 유용한 아미노피라진 유사체의 유효량을 포함하는 안용 약제학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

녹내장 및 다른 로 키나아제-매개 질환 치료용 아미노피라진 유사체{AMINOPYRAZINE ANALOGS FOR TREATING GLAUCOMA AND OTHER RHO KINASE-MEDIATED DISEASES}
관련된 출원에 대한 전후-참조
본 발명은 35 U.S.C. §119하에서, 2004년 12월 27일 출원된 미국 가출원 번호 제 60/639,389호를 우선권으로 주장하고, 이의 전체 내용은 본원에서 참고 문헌으로 포함된다.
본 발명은 로 키나아제(rho kinase)-매개 질환 및 병태(conditions)를 치료하기 위한 아미노피라진 유사체의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 정상적이거나, 또는 상승한 안압 (IOP)을 낮추고/낮추거나 조절하고, 녹내장을 치료하는 것에 관한 것이다.
녹내장으로 언급되는 병상은 시신경의 비가역 손상으로 인해 시각적 기능이 영구적으로 손상되는 것을 특징으로 한다. 녹내장의 몇몇 형태적 또는 기능적으로 구별되는 유형은 전형적으로, 상승한 IOP가 특징이며, 이는 질환의 병리적 과정과 인과적으로 연관되었다고 생각된다. 고안압증은 안압이 상승하지만, 시각적 기능의 눈에 띄는 손상은 발생하지 않는 병태이다; 이러한 환자는 녹내장과 연관된 시각 손상이 언젠가 발생할 위험이 높은 것으로 생각된다. 녹내장성 시야 손상을 가진 일부 환자는 상대적으로 낮은 안압을 갖는다. 이들 정상 압 또는 낮은 압 녹내장 환자 또한 IOP를 낮추고, 조절하는 약제로부터 이익을 얻을 수 있다. 만약 녹내장 또는 고안압증이 초기에 검출되고, 상승한 안압을 효과적으로 감소시키는 약제로 즉각적으로 치료되면, 시각 기능의 손상, 또는 그의 점진적인 저하는 일반적으로 경감될 수 있다.
안압의 감소에 효과적인 것으로 증명된 약물 요법은 눈방수 생성을 감소시키는 약제 및 방수유출율을 증가시키는 약제를 모두 포함한다. 이러한 요법은 일반적으로, 국소적 (눈에 직접 적용) 또는 경구적인 두 개의 가능한 경로중 하나를 통해 투여된다. 그러나, 약제학적 안구 혈압강하 접근은 다양한 원하지 않은 부작용을 나타내었다. 예를 들어, 축동제, 예를 들어 필로카르핀은 시력혼탁, 두통, 및 다른 부정적인 시각 부작용을 일으킬 수 있다. 전신적으로 투여되는 탄산탈수효소 저해제는 또한, 메스꺼움, 소화불량, 피로, 및 대사산증을 일으킬 수 있다. 특정 프로스타글란딘은 충혈, 안구 가려움증, 및 속눈썹 및 안와주위 피부의 흑화를 야기한다. 추가로, 특정 베타-차단제는 폐 조직중 베타-2 수용체에 대한 이들의 효과 때문에 심각한 폐 부작용과 더욱 연관되었다. 교감신경성약은 빈맥, 부정맥 및 고혈압을 야기한다. 이러한 부정적인 부작용은 감소된 환자 순응도, 또는 요법의 종료를 유도하여 정상 시각이 계속하여 저하된다. 부가적으로, 특정한 이미 존재하는 녹내장 요법으로 치료할 때 단순히 잘 반응하지 않는 개인이 있다. 따라서, IOP를 조절하는 다른 치료제에 대한 수요가 있다.
작은 GTPase 로 (Rho)는 세포 부착, 세포 운동, 세포 이동, 및 세포 수축을 포함하는 많은 세포성 기능에 관련된다. 이러한 세포성 기능의 주요한 효과기의 하나는 로-연결 이중 코일 형성(coiled-coil-forming) 단백질 키나아제 (로 키나아제)이고, 이는 평활근 수축의 힘 및 속도의 조절, 종양 세포 전이 및 신경돌기 생성의 저해에서 중요한 역할을 갖는 것으로 나타났다. 로 키나아제는 두개의 동류형으로 존재하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제이다: ROCK1 (ROKβ) 및 ROCK2 (ROKα) [N. Wettschureck, S. Offersmanns, Journal of Molecular Medicine 80:629-638, 2002; M. Uehata et al, Nature 389:990-994, 1997; T. Ishizaki et al, Molecular Pharmacology 57:976-983, 2000, C. Loge et al, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 17:381-390, 2002].
로 키나아제의 특정 저해제는 정상적인, 및 상승한 IOP를 효과적으로 낮추고, 조절한다는 것이 발견되었다 [M. Honjo, et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:137-144, 2001; M. Honjo et al, Archives of Ophthalmology 119:1171-1178, 2001; P.V. Rao et. al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 42:10291690, 2001; M. Waki, Current Eye Research 22:47-474, 2001; B. Tian et al, Archives of Ophthalmology 122:1171-1177, 2004]. 로 키나아제 저해제, 예를 들어 H-7 및 Y-27632는 섬모체근 수축 및 섬유주 세포 수축을 저해하고, 효과는 화합물의 이 분류의 안구 강하 효과와 연관될 수 있다 [H. Thieme et al, Investigative Ophthalmology and Visual Science 41:4240-4246, 2001; C. Fukiage et al, Biochemical and Biophysical Research Communications 288:296-300, 2001].
로 키나아제 저해제로 작용하는 화합물은 잘 알려져 있으며, 다양한 용도를 나타내었다. 키나아제 활성을 갖는 피리딘, 인다졸, 및 이소퀴놀린 화합물은 Takami et al, Biorganic and Medicinal Chemistry 12:2115-2137, 2004에 기술되었다. 미국 특허 6,218,410 및 6,451,825호는 고혈압, 망막병증, 뇌혈관 수축, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환 등의 치료를 위한, 로 키나아제 저해제의 용도를 개시한다. 미국 특허 6,794,398호는 간 질환의 예방 또는 치료를 위한, 로 키나아제 활성을 가진 화합물의 용도를 개시한다. 미국 특허 6,720,341호는 신장 질환의 치료를 위한, 로 키나아제 활성을 가진 화합물의 용도를 개시한다. WO 99/23113는 신경돌기 생성의 저해를 막기 위한 로 키나아제 저해제의 용도를 개시한다. WO 03/062227는 로 키나아제 저해제로서의 2,4-디아미노피리미딘 유도체를 개시한다. WO 03/059913는 로 키나아제 저해제로서의 비사이클릭 4-아미노피리미딘 유사체를 개시한다. WO 02/100833는 로 키나아제 저해제로서의 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다. WO 01/68607는 로 키나아제 저해제로서의 아미드 유도체를 개시한다. WO 04/024717은 로 키나아제 저해제로서의 아미노 이소퀴놀린 유도체를 개시한다. WO 04/009555는 녹내장, 기관지 천식 및 만성폐쇄성 폐 질환의 치료에 유용한 로 키나아제 저해제로서 5-치환 이소퀴놀린 유도체를 개시한다. EP 1034793은 녹내장 치료용 로 키나아제 저해제의 용도를 개시한다.
미국 특허 6,503,924, 6,649,625, 및 6,673,812은 녹내장 치료용 로 키나아 제 저해제인 아미드 유도체의 용도를 개시한다. 미국 특허 5,798,380 및 6,110,912은 세린/트레오닌 키나아제 저해제를 사용하는 녹내장 치료 방법을 개시한다. 미국 특허 6,586,425는 세린/트레오닌 키나아제 저해제를 사용하는 녹내장 치료 방법을 개시한다. 미국 특허 출원 공개번호 20020045585호는 세린/트레오닌 키나아제 저해제를 사용하는 녹내장 치료 방법을 개시한다.
다음의 참조문헌은 로 키나아제 저해제로서의 이소퀴놀린 설폰아미드 유사체의 활성을 개시한다: Y. Sasaki, Cellular Biology Molecular Letters 6:506, 2001; S. Satoh et al., Life Sciences 69:1441-1453, 2001; Y. Sasaki, Pharmacology and Therapeutics 93:225-232, 2002; C. Loge et al., Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 18:127-138. 녹내장의 치료를 위한 특정한 이소퀴놀린설포닐 화합물의 용도는 미국 특허 6,271,224 및 6,403,590에 개시되었다. 또한, WO 04/000318은 AKT-1 키나아제 조정자로서 아미노-치환 단환의 용도를 개시한다.
몇몇 문헌은 피라진의 합성을 기술하였다. WO 04/084824는 나트륨 통로 차단제로서 비아릴 치환 6-원 헤테로사이클의 제조를 기술한다. WO 04/085409는 피라진을 포함하는 화합물의 라이브러리의 제조를 기술하고, 이는 단백질 키나아제의 활성 부위에 결합할 수 있다. 다른 피라진 합성 문헌은 다음을 포함한다: Sato et al., Journal of Chemical Research 7:250-1, 1997; Sato et al., Synthesis 9:931-4, 1994; Sato, Journal of the Chemical Society 7:885-8, 1994; Sato, Journal of Organic Chemistry 43(2):341-3, 1978; Adachi, J et al., Journal of Organic Chemistry 37(2):221-5, 1972.
발명의 요약
본 발명은 로 키나아제-매개 질환 및 병태를 치료하기 위한 본원에 개시된 아미노피라진 유사체, 예를 들어 2-아미노피라진 및 5-치환 2,3 디아미노피라진 및 유도체의 용도에 관한 것이다. 하기에 기술된 화학식 (I)의 주요 화합물은 인간을 포함하는 온혈 동물에서 정상 안압 녹내장, 고안압증, 및 녹내장과 연관된 IOP를 낮추고/낮추거나 조절하도록 사용될 수 있다. 특정한 구체예에서, 정상 안압 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위해 사용되는 경우, 상기 화합물은 눈에 국소 전달하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 조성물로 제제화될 수 있다.
다른 구체예에서, 기술된 화학식 (I)의 로 키나아제 저해제는 녹내장의 치료, 안압의 저하, 및/또는 안압 조절에 사용될 수 있다.
본 발명의 구체예는 녹내장의 치료 및 안압의 조절에 유용하고, 하기에 개시된 화학식 (I)에 따른 화합물의 유효량을 포함하는, 눈의 약제학적 조성물을 계획하였다.
본 발명의 다른 구체예는 녹내장의 치료 및 안압 조절에서 유용한 눈의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 인간 또는 다른 포유류의 감염된 눈에 투여하는 것을 포함하는 안압 조절 방법을 포함하고, 여기에서 조성물은 하기 개시된 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 로 키나아제-매개 질환 또는 로 키나아제-매개 병태를 치료하는 방법을 포함하고, 이는 화합물 또는 하기에 개시된 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 인간 또는 다른 포유류에 투여하는 것을 포함한다.
본원에서, "로 키나아제-매개 질환" 또는 "로 키나아제-매개 병태"는 로 키나아제가 영향을 미치는 임의의 질환 또는 다른 해로운 병태를 의미한다. 이러한 병태는 제한 없이, 고혈압, 녹내장, 망막병증, 뇌혈관 수축, 고안압증, 정상 안압 녹내장, 만성폐쇄성 폐 질환, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환을 포함한다.
상기의 간단한 요약은 본 발명의 특정한 구체예의 특징 및 기술적인 장점을 대강 기술한 것이다. 부가적인 특징 및 기술적인 장점은 이후의 본 발명의 상세한 설명에서 기술되었다. 본 발명의 특징으로 믿어지는 신규한 특징은 임의의 동반되는 도면 또는 표와 연관하여 생각할 때, 본 발명의 상세한 설명에서 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 여기에서 제공되는 특징 또는 표는 본 발명을 예시하는 것을 돕거나, 또는 본 발명의 이해를 발달시키는 것을 돕기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하기 위함이 아니다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 구체예에서 개시되고, 이용되는 화합물은 하기의 화학식을 갖는다:
Figure 112007053588325-pct00001
상기식에서,
Y는 하기의 그룹에서 선택되며:
Figure 112007053588325-pct00002
여기에서,
X는 OR1, NR2R3이고;
z는 H, OR6, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이며;
R은 OH, OR4, 또는 S(O)nR6이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
R1, R2, R3은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이고;
R2 및 R3은 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
R4, R5는 독립적으로 H; OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R6은 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 CF3이며;
B는 NR7R8이고;
R7, R8은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이며;
R7 및 R8은 함께 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
바람직한 구체예에서 이용되는 화합물은 Y가 하기의 그룹에서 선택되는, 화학식 (I)에 따른 구조이다:
Figure 112007053588325-pct00003
여기에서,
z는 H, C1 알킬이고;
X는 OR1, NR2R3이며;
R1은 NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되는 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 4-8 원 헤테로사이클릭 환이고;
R2는 H; NR4R5, OH, OR6로 임의로 치환되는 C2-C4 알킬이며;
R3는 NR4R5, OH, OR6로 임의로 치환되는 C2-C4 알킬; NR4R5, OH, OR6로 임의로 치환되는 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 4-8 원 헤테로사이클릭 환이고;
R2 및 R3은 함께, 4-8 원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
R4, R5는 독립적으로 H; OH, OR6으로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이고;
R6는 C1-C4 알킬이며;
B는 NR7R8이고;
R7, R8은 독립적으로 = H; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬; NR4R5, OH, OR6, 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환되는 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로 사이클릴이며;
R7 및 R8은 함께 4-7 원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 인정된다. 본 발명은 모든 에난티오머, 디아스테레오머, 및 그의 혼합물을 생각한다. 추가적으로, 본 발명의 특정한 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본원의 "아릴"은 전체 5 - 14개의 환 원(ring member)을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기에서 시스템중 적어도 하나의 환은 방향족이며, 여기에서 시스템중 각 환은 3 - 7개의 환 원을 포함한다. "아릴"은 "아릴 환"과 교환하여 사용될 수 있다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클릭"은 본원에서, 3 - 14개의 환 원을 갖는 비-방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기에서 하나 이상의 환 원은 헤테로원자이며, 여기에서 시스템중 각 환은 3 - 7 개의 환 원을 함유한다.
"헤테로아릴"은 3 - 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 환 시스템을 의미하고, 여기에서 시스템중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템중 적어도 하나의 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 여기에서 시스템중 각 환은 3 - 7 개의 환원을 함유한다.
상기의 정의에서, 치환기중 탄소 원자의 전체 개수는 Ci -j 접두사로 나타내었고, 여기에서 숫자 i 및 j는 탄소 원자의 수를 정의하며; 이 정의는 직쇄, 분지쇄, 및 사이클릭 알킬 또는 (사이클릭 알킬)알킬 기를 포함한다.
치환기가 지시된 구조 단위로 포함되었을 때 단일 또는 다중으로 존재할 수 있다는 것을 인식하는 것이 중요하다. 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미하는 치환기 할로겐은 이것이 부착될 단위(unit)가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다는 것을 나타내고, 이는 같거나 또는 다를 수 있다.
합성:
화학식 (I)에 따른 화합물은 하기 나타낸 일반적인 및 구체적인 실시예를 사용하여 합성될 수 있다.
실험 도입부:
달리 언급하지 않으면, 시약 및 용매를 상업적인 공급처로부터 받은 대로 사용하였다. '컬럼' 표시를 사용하는 정제는 구배 혼합 시스템, 폭시 (Foxy) 200 분획 수집기 및 UV/가시광 검출기로 구성된 자동화된 컴비플래시 단위 (Combiflash unit)에서 수행하였다. 양성자 및 탄소 핵자기공명 스펙트라를 브루커 (Bruker) AC 300 또는 브루커 AV 300 분광계상에서 양성자에 대하여 300 MHz, 탄소에 대하여 75 MHz로, 또는 브루커 AMX 500 분광계에서 양성자에 대하여 500 MHz, 탄소에 대하여 125 MHz로 수득하였다. 스펙트라를 ppm (δ)으로 제시하고, 커플링 상수, J를 Hertz로 보고하였다. 테트라메틸실란을 양성자 스펙트라용 내표준으로 사용하고, 용매 최고치를 탄소 스펙트라용 참조 최고치로 사용하였다. 질량 스펙트라를 핀내건 (Finnigan) LCQ Duo LCMS 이온 포착 전기스프레이 이온화 (ESI) 질량분광계상에서 수득하였다. 박막 크로마토그래피 (TLC)를 아날테크 (Analtech) 실리카겔 플레이트를 사용하여 수행하고, 달리 언급되지 않으면 자외선광 (UV)으로 시각화하였다. HPLC 분석을 루나 (Luna) C18(2) 컬럼 (250 × 4.6 mm, Phenonemex)을 사용하여, 254 nm에서 UV 검출로 표준 용매 구배 프로그램을 사용하여 수득하였다 (표 1). 액체 크로마토그래피-질량 분광법을 베리언 (Varian) 1200L 싱글 쿼드로폴 (quadrapole) 질량분광계상에서, ESI 및 루나 (Luna) C18(2) 컬럼 (50 × 4.6 mm, Phenonemex)을 사용하여 254 nm에서 UV 검출로 표준 용매 구배 프로그램을 사용하여 수득하였다 (표 2).
Figure 112007053588325-pct00004
일반 합성 도식
Figure 112007053588325-pct00005
기본수순 1: 일차 아민 1에서 치환 아민 2의 제조
Figure 112007053588325-pct00006
무수 DMF (3 mL)중 아민 1 (1.0 mmol)의 교반 용액에 수소화 나트륨 (광물유중 60 % 분산, 2.2 mmol) 및 알킬 아이오다이드 (4.0 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소하, 실온에서 25 분 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 (6 mL), 디에틸 에테르 (2 × 12 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 염수로 세척하여 소듐 설페이트상에서 건조시키고 농축시켰다. Biorg . Med . Chem . 2001, 9, 1149-1154.
기본수순 2: 클로로피라진 3에서 아미노피라진 4의 제조
Figure 112007053588325-pct00007
클로로피라진 3 (5.0 mmol) 및 HNR1R2 (10.0 mmol)의 혼합물을 100 ℃, 밀봉 튜브에서 15 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 (50 mL), 포화 소듐 비카보네이트 용액으로 세척하고 (10 mL), 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 4를 수득하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제될 수 있으나, 보통 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
기본수순 3: 아미노피라진 4에서 3,5-디브로모피라진-2-아민 2의 제조
Figure 112007053588325-pct00008
디메틸 설폭사이드 (10 mL)/물 (0.20 mL)중 아미노피라진 4 (5.0 mmol)의 교반시킨 용액에 10 ℃에서 N-브로모숙신이미드 (10 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물이 천천히 실온으로 가온 되도록 두고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. N-브로모숙신이미드 (10 mmol)의 부가적인 분할량을 그 후 실온에서 첨가하였다. 6.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 (30 g) 위에 부었다. 침전물을 수집하고, 찬 물 (2 × 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 생성물 2를 수득하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제될 수 있으나, 보통 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
기본수순 4: 2-아미노-3,5-디브로모피라진의 아미노화
Figure 112007053588325-pct00009
방법 1
아민 (1 ml)을 2-아미노-3,5-디브로모피라진 2 (0.791 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃로 밀봉 튜브에서 가열하였다. 반응을 18 시간 동안 진행시켰다. 용액을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 및 물 (1:1, 200 ml)로 분할하고, 유기상을 제거하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드 (50 ml)로 추출하고, 결합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 5를 수득하였다.
방법 2
아민 (1.58 mmol)을 DMSO 또는 에탄올 (0.5 ml)중 2-아미노-3,5-디브로모피라진 2 (0.791 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃로 밀봉 튜브에서 가열하였다. 만약 아민이 부족하면, 아민 1 당량 및 iPr2NEt의 1 당량을 사용하였다. 반응을 18시간 동안 진행시켰다. 용액을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 및 물 (1:1, 200 ml)로 분할하고, 유기상을 제거하였다. 수상을 메틸렌 클로라이드 (50 ml)로 추출하고, 결합시킨 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 5를 수득하였다.
기본수순 5: 3,5-디브로모피라진-2-아민 2에서 5-브로모-3-알콕시피라진-2-아민 6의 제조.
Figure 112007053588325-pct00010
테트라하이드로푸란 (3 mL)중 알콜 ROH (1.80 mmol)의 교반시킨 용액에 실온에서 수소화 나트륨 (광물유중 60 % 분산; 1.80 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30 분간 교반시켰다. 그 후, 3,5-디브로모피라진-2-아민 2 (0.59 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 퀀칭하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 × 5 mL). 결합시킨 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물 6을 수득하고, 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제될 수 있으나, 보통 정제 없이 다음 단계에서 사용된다.
기본수순 6; 2,3-디아미노-5-브로모피라진/2-아미노-3-알콕시-5-브로모피라진 5 및 6과 보론산의 스즈키(Suzuki) 커플링
Figure 112007053588325-pct00011
방법 1
무수 DMSO (2 mL)중 아릴 브로마이드 5/6 (0.699 mmol)의 교반시킨 용액에 보론산 (2.10 mmol, 3 eq.), K2CO3 (3.50 mmol, 5 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.07 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 고압하에서 10 분간 가스를 제거한 후, 질소로 세척하였다 (flushed). 이 과정을 두 번 더 반복하였다. 그 후, 반응 혼합물을 100 ℃까지 가열하고, 2 시간 동안, 또는 모든 시작 브로마이드를 소진할 때까지 유지하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (100 ml)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 100 ml). 결합시킨 유기상을 포화 NaCl (2 × 100 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 결합한 생성물 7/8을 수득하였다.
방법 2
아릴 브로마이드 5/6 (0.699 mmol), 보론산 (2.10 mmol, 3 eq.) 및 K2CO3 (3.50 mmol, 5 eq.)을 DMF (7 mL) 및 물 (3 mL)에서 교반하고, 수득한 혼합물을 온도가 100 ℃로 증가함에 따라서 질소 흐름으로 가스를 제거하였다. 이 온도에서 10 분간 가스를 제거한 후, Pd(dppf)Cl2 (0.07 mmol, 0.1 equiv)를 첨가하고, 반응을 100 ℃에서 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각시키면서, 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 10 분간 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합시킨 유기물 추출물을 5 % 염화 리튬 (5x)으로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 결합 생성물 7/8을 수득하였다.
기본수순 7: 아릴 브로마이드 5/6에서 아릴 스탄난 9/10의 제조.
Figure 112007053588325-pct00012
아릴 브로마이드 5/6 (2.0 mmol) 및 헥사메틸디틴 (3.0 mmol)을 무수 톨루엔 (10 mL)에서 교반하고, 온도를 100 ℃로 증가시키며, 질소 흐름으로 가스를 제거하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 100 ℃, 질소 대기 하에서, 2 - 16 시간 동안 유지하였다. 냉각시키며, 혼합물을 농축시키고, 워크업 (work-up)없이 정제하여 원하는 스탄난을 수득하였다.
기본수순 8: 비아릴 11/12를 제공하는 스탄난 9/10과 아릴 브로마이드의 스틸레 커플링(Stille-Coupling)
Figure 112007053588325-pct00013
스탄난 9/10 (2.0 mmol) 및 아릴 브로마이드 (3.0 mmol, 1.5 equiv)를 무수 톨루엔 (10 mL)에서 교반하고, 온도를 100 ℃로 증가시키면서, 질소 흐름으로 기체를 제거하였다. 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 (0.2 mmol)을 첨가하고, 반응을 100 ℃, 질소 대기하에서 16 시간 동안 유지하였다. 냉각시키며, 혼합물을 농축시키고, 워크업 없이 정제하여 결합 생성물을 수득하였다.
구체적인 실시예:
실시예 1
3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00014
단계 A: 5-브로모-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민
상업적으로 입수할 수 있는 2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (204 mg, 90 %)을 거무스름한 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00015
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산을 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모 늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 95 %, 그 후, 90 % 및 최종적으로 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물(123 mg, 62 %)을 옅은 녹색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00016
실시예 2
3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(3-메틸피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00017
실시예 1중 단계 A의 생성물 및 3-메틸-4-피리딜보론산으로부터 유사한 조건하에서 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제 후 디에틸 에테르중 2N HCl로 염산염으로 전환하여 표제 화합물 (41 mg, 34 %)을 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00018
실시예 3
3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)-5-( 1H - 피라졸 -3-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00019
단계 A: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (348 mg, 1.8 mmol)을 DMF (5 mL)중 용해시키고, 수소화 나트륨 (60 % 분산, 86 mg, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 5 분간 가열하였다. 냉각시키며 추가적으로 15분간 교반하고, 트리메틸실릴에톡시메틸 클로라이드 (358 mg, 2.15 mmol, 381 μL)를 5 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석시키고, 5 % 염화 리튬 (5x)으로 세척하여, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 40 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 50 % 헥산, 30 분에 걸쳐 30 mL/min으로)로 정제하여, SEM-보호 (SEM-protected) 피라졸 (360 mg, 61 %)을 무색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00020
단계 B: 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민
단계 A의 생성물을 실시예 1의 단계 A의 생성물과 기본수순 6 (방법 2)에 따라 반응시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30 분에 걸쳐 25 mL/min)로 정제하여 결합 생성물 (137 mg, 81 %)을 갈색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00021
단계 C: 단계 B의 생성물 (137 mg, 0.34 mmol)을 60 ℃로 TFA (5 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시키며 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산나트륨 용액으로 분할하고, 유기층을 제거하여 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30 분에 걸쳐 25 mL/min로)로 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 27 %)을 녹색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00022
실시예 4
3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00023
단계 A: 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(트리메틸스탄닐)피라진-2-아민
실시예 1중 단계 A의 생성물 및 헥사메틸디틴으로부터 기본수순 7에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여 아릴 스탄난 (500 mg, 77 %)을 노란 고체로 수득하였다
Figure 112007053588325-pct00024
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-브로모아자인돌 (C. Thibault et.al. Org . Lett. 2003, 5(26), 5023-5025)로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 반-예비 (semi-preparatory) HPLC (아세토니트릴 (0.05 % TFA)/물 (0.05 % TFA)로 용리함; 5 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA) - 90 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA), 40분에 걸침)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg, 26 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00025
실시예 5
5-(1H-인다졸-4-일)-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민 이염산염
Figure 112007053588325-pct00026
단계 A (실시예 4)의 생성물 및 4-브로모인다졸로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피로(메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 75 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서, 그 후 반-예비 HPLC (아세토니트릴 (0.05 % TFA)/물 (0.05 % TFA)로 용리; 5 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA) - 90 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA), 40분에 걸침)의 정제로 노란 오일을 수득하였고, 디에틸 에테르중 2N HCl로 처리하여, 표제 화합물 (12 mg, 8 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00027
실시예 6
5-(1H-인다졸-6-일)-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민 이염산염
Figure 112007053588325-pct00028
단계 A: 6-브로모-1H-인다졸:
6-아미노인다졸 (1.33 g, 10 mmol)을 48 % 브롬화수소산 (5 mL) 및 물 (16 mL)에 용해시켰다. 수득한 용액에 0 ℃에서 물 (9 mL)중 아질산나트륨 (0.77 g, 11 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 우레아 (0.40 g)를 첨가하여, 과량의 아질산을 제거하였다. 10 분간 교반시킨 후, 이 용액을 브 롬화 제 1 구리 (4.3 g, 30 mmol), 48 % 브롬화수소산 (10 mL) 및 물 (24 mL)의 교반하는 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 75 - 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 농축 수산화 암모늄으로 염기화하고, 클로로포름 (4 × 30 mL)으로 추출하였다. 결합 추출물을 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 브로모인다졸 (0.96 g, 48 %)을 녹황색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00029
단계 B: 6-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 및 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸:
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)중 단계 A의 생성물 (0.48 g, 2.4 mmol)의 교반 용액에 실온에서 수소화 나트륨 (광물유중 60 % 분산, 96 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 45 분간 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (0.51 mL, 2.9 mmol)을 적가하였다. 교반을 18 시간 동안 계속하였다. 반응을 물 (10 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (4 × 10 mL). 결합시킨 추출물을 5 % 염화 리튬 (15 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 85 % 헥산)로 정제하여 6-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 (0.45 g, 56 %)을 노란 오일로, 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸 (0.21 g, 27 %)을 노란 오일로 수득하였다.
6-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸:
Figure 112007053588325-pct00030
6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸:
Figure 112007053588325-pct00031
단계 C: 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-6-일)피라진-2-아민:
단계 A (실시예 4) 및 단계 B의 생성물로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 결합 생성물 (0.34 g, 96 %)을 황갈색 고체로 수득하였다:
Figure 112007053588325-pct00032
단계 D: 6 N HCl (20 mL)/에탄올 (20 mL)중 단계 C의 생성물 (0.34 g, 0.75 mmol)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 물 (20 mL)로 희석시키고, 탄산칼륨으로 중화하여 농축시키고, 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 노란 고체를 수득하였다. 분취 (preparative) TLC로 다시 정제하여 노란 점성 오일을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르중 2 M HCl를 사용하여 비스-HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물 (25 mg, 8 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00033
실시예 7
5-(1H-인다졸-5-일)-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민 이염산염
Figure 112007053588325-pct00034
단계 A: 5-브로모-1H-인다졸
5-아미노인다졸로부터 단계 A (실시예 6)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하여 브로모인다졸 (1.32 g, 66 %)을 치자색의 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00035
단계 B: 5-브로모-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸 및 5-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸
단계 A의 생성물로부터 단계 B (실시예 6)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하여, SEM-보호 (SEM-protected) 인다졸 (0.56 g, 85 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00036
단계 C: 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)피라진-2-아민 및 3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(2-((2- (트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-인다졸-5-일)피라진-2-아민
단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 6)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하여, 결합 인다졸 (0.22 g, 68 %)의 혼합물을 황갈색 고체로 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물로부터 단계 D (실시예 6)에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 노란 고체를 수득하였다. 분취 TLC로 재정제하여 노란 점성 오일을 수득하였고, 이를 디에틸 에테르중 2 M HCl을 사용하여 비스-HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물을 노란 고체로 수득하였다 (13 mg, 7 %):
Figure 112007053588325-pct00037
실시예 8
5-(2-아미노피리딘-4-일)-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민 삼염산염
Figure 112007053588325-pct00038
단계 A: 메틸 4-(5-아미노-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)피콜리네이트
단계 A (실시예 4)의 생성물 및 4-클로로피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클 로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여 결합 생성물 (150 mg, 45 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00039
단계 B: 4-(5-아미노-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)피콜린산
단계 A에서의 생성물 (150 mg, 0.44 mmol) 및 수산화리튬일수화물 (52 mg, 2.2 mmol)을 THF (3 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시킨 후, 메탄올 (2 mL)에서 용해시키고, 이솔루트 (Isolute) SCX-2 (5 g) 컬럼에 장착하였다. 메탄올로 용리하고, 용리액을 농축시켜 카복실산 (122 mg, 84 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00040
단계 C: tert-부틸 4-(5-아미노-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)피리딘-2-일카바메이트
단계 B의 생성물 (122 mg, 0.37 mmol), 트리에틸아민 (41 mg, 0.45 mmol, 57 μL) 및 디페닐포라자이드 (122 mg, 0.45 mmol)를 DMF (1 mL) 및 tert-부탄올 (1 mL)의 혼합물에서 90 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5 % 염화 리튬 (5X)으로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 노란 오일을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 (160:18:2) 로 용리하는 예비 (preparatory) TLC로 정제하여 카바메이트 (26 mg, 17 %)를 무색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00041
단계 D: 단계 C의 생성물 (26 mg, 0.065 mmol)을 TFA (2 mL)중 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 이솔루트 (Isolute) SCX-2 (5 g) 컬럼에 장착하였다. 메탄올중 7N NH3으로 용리하고, 용리액을 농축시켜, 유리-염기를 수득하였고, 이를 연속적으로, 디에틸 에테르중 2N HCl을 가지고 트리스 염산염으로 전환시켜, 표제 화합물 (7 mg, 26 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00042
실시예 9
2,2'-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일아잔디일)디에탄올
Figure 112007053588325-pct00043
단계 A: 2,2'-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아잔디일)디에탄올
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 디에탄올아민로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (121 mg, 55 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00044
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 95 %, 그 후, 90 % 및 최종적으로, 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물 (40 mg, 37 %)을 녹색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00045
실시예 10
3-(피페리딘-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00046
단계 A: 5-브로모-3-(피페리딘-1-일)피라진-2-아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 피페리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (199 mg, 97 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00047
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 메탄올로 분쇄하여, 정제함으로서 표제 화합물 (89 mg, 45 %)을 황갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00048
실시예 11
(1-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올
Figure 112007053588325-pct00049
단계 A: (1-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)피페리딘-4-일)메탄올
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 4-하이드록시메틸피페리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 정제함으로서 디아미노피라진 (185 mg, 79 %)을 연한 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00050
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 정제함으로서, 표제 화합물 (102 mg, 56 %)을 연한 노란 고체로 수득하였다.
Figure 112007053588325-pct00051
실시예 12
1-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)피페리딘-4-올
Figure 112007053588325-pct00052
단계 A: 1-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)피페리딘-4-올
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 피페리딘-4-올로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (185 mg, 79 %)을 미색의 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00053
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 정제함으로서 표제 화합물 (39 mg, 19 %)을 미색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00054
실시예 13
3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00055
단계 A: 5-브로모-3-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피라진-2-아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 디아미노피라진 (203 mg, 83 %)을 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00056
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 70 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (69 mg, 34 %)을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00057
실시예 14
N,N-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00058
단계 A: 6-브로모-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민으로부터 기본수 순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여, 정제함으로서 디아미노피라진 (127 mg, 83 %)을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00059
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 실리카전 (plug of silica)을 통과시켜 정제하고, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올으로 용리한 후 (구배 90 % 메틸렌 클로라이드 - 45 % 메틸렌 클로라이드), 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (59 mg, 46 %)을 연한 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00060
실시예 15
N,N-(1-메틸피페리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00061
단계 A: 6-브로모-N2-(1-메틸피페리딘-3-일)피라진-2,3-디아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 3-아미노-1-메틸피페리딘 이염산염으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 75 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 디아미노피라진 (85 mg, 25 %)을 황갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00062
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 40 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 65 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (57 mg, 43 %)을 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00063
실시예 16
N,N-2-(피페리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00064
단계 A: 에틸 4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 에틸-4-아미노-1-피페리딘-카복실레이트로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 메틸렌 클로라이드로 분쇄하여 정제함으로서, 디아미노피라진 (140 mg, 100 %)을 회색에 가까운 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00065
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 보호기를 에탄올/물 (1.5 mL, 6:2)중 수산화 칼륨 (18 equiv)으로 26 시간 동안 환류상태에서 가열하여 결합 생성물로부터 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (19 mg, 2 단계에 걸쳐 18 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00066
실시예 17
N,N-(피페리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00067
단계 A: tert-부틸 3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 3-아미노-1-boc-피페리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (230 mg, 58 %)을 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00068
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 4 ml 메탄올중 결합 생성물을 녹이고, 디에틸 에테르 (5 ml)중 2M HCl을 0 ℃에서 첨가한 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하여, 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키며, 소듐 비카보네이트로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올중 10 % 수산화 암모늄으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 50 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (107 mg, 67 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00069
실시예 18
N,N-메틸-N,N-(1-메틸피페리딘-4-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00070
단계 A: 6-브로모-N2-메틸-N2-(1-메틸피페리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (130 mg, 51 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00071
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 의해 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (90 mg, 61 %)을 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00072
실시예 19
6-(피리딘-4-일)-N2-(피롤리딘-3-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00073
단계 A: tert-부틸 3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일아미노)피롤리디닐-1-카복실레이트
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 3-아미노-1-boc-피롤리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컴비플래시 (Combiflash) 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (475 mg, 52 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00074
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산을 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컴비플래시 (Combiflash) 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올중 10 % 수산화 암모늄으로 용리하는 12g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (114 mg, 63 %)을 오렌지색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00075
단계 C: 단계 B에서 제조한 것을 TFA (2 mL)중 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시켜, 메틸렌 클로라이드 및 포화 탄산나트륨 용액으로 분할하였다. 유기층을 제거하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 노란 오일을 수득하였다. 컴비플래시 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 / 메탄올중 10 % 수산화 암모늄으로 용리하는 12g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 비스-HCl 염으로 전환하여, 표제 화합물 (69 mg, 65 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00076
실시예 20
3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00077
단계 A: 5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)피라진-2-아민:
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 1-메틸-4-하이드록시피페리딘으로부터 기본수순 5에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 알콕시피라진 (0.21 g, 64 %)을 황갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00078
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (0.11 g, 54 %)을 연한 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00079
실시예 21
3-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00080
단계 A: 5-브로모-3-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)피라진-2-아민:
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 1-메틸-3-하이드록시피페리딘으로부터 기본수순 5에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (0.16 g, 57 %)을 연한 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00081
실시예 22
3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00082
단계 A: tert-부틸 4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로부터 기본수순 5에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸 렌 클로라이드)로 정제하여 결합 생성물 (0.24 g, 66 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00083
단계 C: 단계 B의 생성물을 실온에서 메탄올 (4 mL)중 교반시킨 용액에 디에틸 에테르 (2.0 mL)중 2 M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 밤새 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 표제 화합물 (0.12 g, 68 %)을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00084
실시예 23
3-(피페리딘-3-일옥시)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00085
단계 A: tert-부틸 3-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 tert-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로부터 기본수순 5에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제없이 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 3-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 결합 생성물 (0.21 g, 56 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00086
단계 C: 단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 22)에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산 화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (0.11 g, 70 %)을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00087
실시예 24
3-(4-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-일)프로판-1-올
Figure 112007053588325-pct00088
단계 A: tert-부틸 4-(3-아미노-6-브로모피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 tert-부틸피페라진-1-카복실레이트로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 70 % 헥산)로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 디아미노피라진 (406 mg, 57 %)을 미색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00089
단계 B: tert-부틸 4-(3-아미노-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄하여 정제함으로서, 결합 생성물 (394 mg, 97 %)을 연한 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00090
단계 C: 3-(피페라진-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (2.5 mL, 0.324 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (5 mL)중 단계 B의 생성물 (393 mg, 1.10 mmol)의 냉각시킨 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2O 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 탈보호한(de-protected) 피페라진 (879 mg, quant)을 녹색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00091
Figure 112007053588325-pct00092
단계 D: 아세토니트릴 10 mL중 단계 C의 생성물 (879 mg, 2.37 mmol), 3-클로로프로판올 (224 mg, 2.37 mmol), 요오드화칼륨 (788 mg, 4.75 mmol) 및 탄산칼륨 (656 mg, 4.75 mmol)을 15 시간 동안 환류시켰다. 냉각시키며, 혼합물을 포화 소듐 비카보네이트에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 0.1 N NaS2O3으로 세척하여, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켰다. 메탄올/헥산으로 분쇄하여 정제함으로서, 표제 화합물 (52 mg, 15 %)을 미색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00093
실시예 25
N-메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00094
단계 A: N-메틸피라진-2-아민
2-클로로피라진 및 디에탄올아민으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미노피라진 (700 mg, quant.)을 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00095
단계 B: 3,5-디브로모-N-메틸피라진-2-아민
단계 A의 생성물로부터 기본수순 3에 따라 제조하여, 디브로모피라진 (700 mg, 44 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00096
단계 C: 5-브로모-N-메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (374 mg, 95 %)을 금색 오일로 수득하였으며, 이는 일부 반응하지 않은 1-메틸호모피페라진을 함유하였다;
Figure 112007053588325-pct00097
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터, 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 95 %, 그 후, 90 % 및 최종적으로 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여,표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 이것을 HCl 염(에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여 염 (325 mg, 78 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00098
실시예 26
N2-메틸-N3-(피페리딘-3-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00099
단계 A: tert-부틸 3-(6-브로모-3-(메틸아미노)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
단계 B의 생성물 및 3-아미노-1-boc-피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 80 % 헥산)로 정제하여, 디아미노피라진 (188 mg, 37 %)을 회색이 도는 백색 거품같은 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00100
단계 B: tert-부틸 3-(3-(메틸아미노)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일아미노)피 페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 0 % 헥산)으로 정제하여, 결합 생성물 (75 mg, 41 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00101
단계 C: 단계 B의 생성물 (75 mg, 0.195 mmol)을 메탄올 (3 ml)에서 용해시키고, 에테르중 2 N HCl (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이후 노란 침전물이 형성되었다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 용액중 10 % 수산화 암모늄 (5 ml)에 용해시키고, 재농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 4 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 %, 그 후, 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 이를 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (50 mg, 80 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00102
실시예 27
N-(2-메톡시에틸)-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00103
단계 A: N-(2-메톡시에틸)피라진-2-아민
단계 A: 2-클로로피라진 및 1-메톡시에틸아민으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미노피라진 (490 mg, 52 %)을 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00104
단계 B: 3,5-디브로모-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-아민
단계 A의 생성물로부터 기본수순 3에 따라 제조하여, 디브로모피라진 (435 mg, 44 %)을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00105
단계 C: 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2- 아민
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진을 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (221 mg, quant.)을 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00106
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 %, 및 최종적으로는 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 이를 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (170 mg, 70 %)을 노란 고체로 수득하였고, 정치시 거무스름하게 되었다;
Figure 112007053588325-pct00107
실시예 28
2-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-일아미노)에탄올 염산염
Figure 112007053588325-pct00108
단계 A: 2-(피라진-2-일아미노)에탄올
2-클로로피라진 및 에탄올아민으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미노피라진 (800 mg, 94 %)을 오일로 수득하였다; ES-MS: (M + H) = 140 m/z.
단계 B: 2-(3,5-디브로모피라진-2-일아미노)에탄올
단계 A의 생성물로부터, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할한다는 것을 제외하고 기본수순 3에 따라 제조하였다. 유기상을 그 후, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 디브로모피라진 (1.7 g, quant)을 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00109
단계 C: 2-(5-브로모-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일아미노)에탄올
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (339 mg, 61 %)을 거무스름한 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00110
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 95 %, 그 후, 90 % 및 최종적으로 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 이를 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (209 mg, 56 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00111
실시예 29
N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00112
단계 A: 3,5-디브로모-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸피라진-2-아민 수소화 나트륨 (광물유중 60 % 현탁, 35 mg, 0.89 mmol)을 테트라하이드로푸란 (2 ml)중 단계 B의 생성물의 용액 (실시예 15) (230 mg, 0.74 mmol)에 질소하, 실온에서 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (115 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 유지하였다. LC-MS 분석은 시작 물질이 여전히 남아 있음을 나타내고, 따라서, 수소화 나트륨의 추가 분할량, 이후 메틸 아이오다이드를 첨가하였다. 30분 후, 남아 있는 시작 물질은 없었다. 혼합물을 물 (50 ml)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 × 50 ml). 결합시킨 유기층을 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 치환된 아미노피라진 (233 mg, 97 %)을 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00113
단계 B: 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민
단계 A의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (101 mg, 40 %)을 투명한 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00114
단계 C: 단계 B의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 95 %, 그 후, 90 % 및 최종적으로, 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 이것을 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (96 mg, 86 %)을 오렌지색 고체로 수득하고, 이를 정치시 거무스름하게 되었다;
Figure 112007053588325-pct00115
실시예 30
2-(4-(3-(디메틸아미노)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)피페라진-1-일)에탄올 염산염
Figure 112007053588325-pct00116
단계 A: 3,5-디브로모-N,N-디메틸피라진-2-아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 아이오도메탄 (568 mg, 4.00 mmol)으로부터 기본수순 1에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 70 % 헥산)로 정제하여, 치환된 아미 노피라진 (171 mg, 61 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00117
단계 B: 2-(4-(6-브로모-3-(디메틸아미노)피라진-2-일)피페라진-1-일)에탄올
단계 A의 생성물 및 2-(피페라진-1-일)에탄올로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라서 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (121 mg, 63 %)을 미색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00118
단계 C: 단계 B의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 70 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르중 2M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환하여, 표제 화합물 (106 mg, 80 %)을 오렌지색-노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00119
실시예 31
2-(4-(3-(디메틸아미노)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피라진-2-일)피페 라진-1-일)에탄올
Figure 112007053588325-pct00120
단계 A: 2-(4-(3-(디메틸아미노)-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-일)피페라진-1-일)에탄올
단계 B의 생성물 (실시예 30) 및 헥사메틸디틴으로부터 기본수순 7에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 50 % 헥산)로 정제하여, 스탄난 (158 mg, 62 %)을 투명한 무색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00121
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-브로모인다졸로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올중 10 % 수산화 암모늄으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (63 mg, 45 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00122
실시예 32
N,N-디메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00123
단계 A: 5-브로모-N,N-디메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민
단계 A의 생성물 (실시예 23) 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (245 mg, 76 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00124
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 이후 디에틸 에테르중 2M HCl로 HCl 염으로 전환하여, 표제 화합물 (78 mg, 61 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00125
실시예 33
N,N-디메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)피라진-2-아민 이염산염
Figure 112007053588325-pct00126
단계 A: N,N-디메틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(트리메틸스탄닐)피라진-2-아민
실시예 32의 단계 A의 생성물 및 헥사메틸디틴으로부터 기본수순 7에 따라 제조하였다. 컴비플래시 (Combiflash) 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄 올로 용리하는 4Og ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 스탄난 (577 mg, 72 %)을 갈색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00127
단계 B: 2-클로로-4-(5-(디메틸아미노)-6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)니코틴알데히드
단계 A의 생성물 및 2-클로로-4-아이오도피리딘-3-카복스알데히드로부터 기본수순 8에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 결합 생성물 (76 mg, 61 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00128
단계 C: 단계 B (76 mg, 0.20 mmol)의 생성물을 에탄올 (2 mL)중 용해시키고, 아세틱 하이드라지드 (acetic hydrazide) (74 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 농축시켜 히드라진 일수화물 (3 mL) 및 에탄올 (1 ml)을 첨가하고, 8 시간 동안 계속 환류시켰다. 반응을 농축시키고, 반-예비 HPLC (아세토니트릴 (0.05 % TFA)/물 (0.05 % TFA)로 용리함; 5 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA) - 90 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA)으로 40 분에 걸쳐)로 정제하여 노란 오일 (41 mg)을 수득하였다. 이 오일을 Et2O중 2N HCl으로 비스 염산염으로 전환하여, 표제 화합물 (41 mg, 26 %)을 붉은 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00129
실시예 34
N,N-(피페리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2,3-디아민
Figure 112007053588325-pct00130
단계 A: tert-부틸 3-(6-브로모-3-(디메틸아미노)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 (실시예 30) 및 3-아미노-1-boc-피페리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로 라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (127 mg, 33 %)을 갈색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00131
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 결합 생성물을 메탄올 (4 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (10 ml)중 2M HCl를 0 ℃에서 첨가하여 보호기를 제거하였다; 혼합물을 그 후, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석하고, 소듐 비카보네이트로 중화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켰다. 분취 (preparative) 박막 크로마토그래피 (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화 암모늄으로 용리하는 아날테크 No.21521 플레이트)로 정제하여, 표제 화합물 (32 mg, 2 단계에 걸쳐 16 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00132
실시예 35
N,N-디메틸-3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00133
단계 A: tert-부틸 4-(6-브로모-3-(디메틸아미노)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 (실시예 30) 및 4-하이드록시-N-Boc-피페리딘으로부터 기본수순 5에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 4-(3-(디메틸아미노)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트:
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 22)에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에테르중 1M HCl을 사용하여 이를 HCl염으로 전환하여 염 (197 mg, 3 단계에 걸쳐 58 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00134
실시예 36
3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-N,N-디메틸-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00135
단계 A: 5-브로모-3-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-N,N-디메틸피라진-2-아민:
단계 A의 생성물 (실시예 30) 및 3-(N,N-디메틸)-프로판-1-올로부터 기본수순 5에 따라 제조하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 표제 화합물을 유리 염기로 수득하였다. 에테르중 1M HCl을 사용하여 이를 HCl 염으로 전환하여 염 (143 mg, 42 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00136
실시예 37
N,N-디에틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 염산염
Figure 112007053588325-pct00137
단계 A: 3,5-디브로모-N,N-디에틸피라진-2-아민
2-아미노-3,5-디브로모피라진 및 아이오도에탄으로부터 기본수순 1에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 50 % 헥산)로 정제하여, 치환된 아미노피라진 (220 mg, 59 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00138
단계 B: 5-브로모-N,N-디에틸-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-아민
단계 A의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (144 mg, 59 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00139
단계 C: 단계 B의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 70 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르중 2M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환시켜, 표제 화합물 (154 mg, 98 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00140
실시예 38
1-메틸-4-(6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판 염산염
Figure 112007053588325-pct00141
단계 A: 2-(피롤리딘-1-일)피라진
클로로피라진 및 피롤리딘으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미노피라진을 황갈색 고체 (0.92 g, 미정제 (crude))로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00142
단계 B: 3,5-디브로모-2-(피롤리딘-1-일)피라진
단계 A의 생성물 및 N-브로모숙신이미드로부터 기본수순 3에 따라 제조하여, 디브로모피라진 (0.46 g, 30 %)을 황갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00143
단계 C: 1-(6-브로모-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-1,4-디아제판
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진 (0.20 mL, 1.5 mmol)으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (400 mg, quant)을 갈색 오일로 수득하였다.
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 에테르중 2M HCl를 사용하여 이를 HCl염으로 전환아고, 염 (215 mg, 76 %)을 등적색의 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00144
실시예 39
4-(6-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 이염산염
Figure 112007053588325-pct00145
단계 A: 1-메틸-4-(3-(피롤리딘-1-일)-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-일)- 1,4-디아제판
단계 C의 생성물 (실시예 38) 및 헥사메틸디틴로부터 기본수순 7에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 아릴 스탄난 (180 mg, 33 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00146
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-브로모아자인돌로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하고, 이어서 반-예비 HPLC (아세토니트릴 (0.05 % TFA)/물 (0.05 % TFA)로 용리; 5 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA) - 90 % 아세토니트릴 (0.05 % TFA), 40 분에 걸침)로 정제하여, 오렌지색 오일 (26 mg)을 수득하였다. 이 오일을 에테르중 2N HCl을 사용하여 비스 염산염으로 전환하여 표제 화합물 (26 mg, 13 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00147
실시예 40
1-(6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판 염산염
Figure 112007053588325-pct00148
단계 A: tert-부틸 4-(6-브로모-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
단계 B의 생성물 (실시예 38) 및 1-boc-호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하여, 디아미노피라진 (1.78 g, quant.)을 거무스름한 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00149
단계 B: tert-부틸 4-(6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 1)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 95 %, 그 후, 90 % 및 최종적으로, 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 결합 생성물 (200 mg, 75 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00150
단계 C: 단계 B의 생성물 (150 mg, 0.354 mmol)을 메탄올 (5 ml)에서 용해시키고, 에테르중 2 N HCl (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 그 후, 노란 침전물이 형성되었다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올 용액중 10 % 수산화 암모늄 (5 ml)을 재-농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 4 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 %, 그 후, 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 오일로 수득하였다. 이를 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (81 mg, 63 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00151
실시예 41
4-(6-(1,4-디아제판-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3- b]피리딘
단계 A: tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-일)- 1,4-디아제판-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 (실시예 40) 및 헥사메틸디틴으로부터 기본수순 7에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 80 % 헥산)로 정제하여, 아릴 스탄난 (190 mg, 79 %)을 진한 오일로 수득하였고, 이는 정치시 고체화하였다.
Figure 112007053588325-pct00152
단계 B: tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-브로모아자인돌로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 0 % 헥산)로 정제하여, 결합 생성물 (86 mg, 50 %)을 노란 거품같은 고체로 수득하였고, 이는 일부 PPh3 잔류물을 함유하였다:
Figure 112007053588325-pct00153
단계 C: 단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 40)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 4 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 %, 그 후, 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (48 mg, 72 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00154
실시예 42
5-(6-(1,4-디아제판-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1H-인다졸 염산염
Figure 112007053588325-pct00155
단계 A: tert-부틸 4-(6-(1H-인다졸-5-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 (실시예 41) 및 5-브로모인다졸로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 0 % 헥산)로 정제하여, 결합 생성물 (105 mg, 46 %)을 노란 거품같은 고체로 수득하였고, 이는 일부 PPh3 잔류물을 함유하였다. 이를 특성 분석없이, 진행시켰다.
단계 B: 단계 A의 생성물로부터 단계 C (실시예 40)에 기술한 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 4 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 %, 그 후 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (73 mg, 81 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00156
실시예 43
5-(6-(1,4-디아제판-1-일)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-3-메틸-1H-인다졸 염산염
Figure 112007053588325-pct00157
단계 A: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에탄올
메틸마그네슘 브로마이드 (테트라하이드로푸란중 3M 용액, 18 ml, 54.2 mmol)를 5-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (10.0 g, 49.3 mmol)의 용액에 질소하, 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 수득한 용액을 14 시간에 걸쳐 실온으로 가온하도록 두었고, 이의 TLC 분석은 남아 있는 시작 물질이 없고, 두 개의 새로운 생성물을 나타내었다. 혼합물을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 제거하여, 소듐 설페이트상에서 건조시켰다. 그 후, 이를 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12O g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 50 % 헥산)로 정제하였다. 생성물로 오일과 같은 알콜 (5.8 g, 53 %)을 수득하며, 제 2 분획을 수집하였다.
Figure 112007053588325-pct00158
단계 B: 1-(5-브로모-2-플루오로페닐)에타논
삼산화크롬 (2.6 g, 26.0 mmol)을 물 (3.7 ml)에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각시켰다. 진한 황산 (2.2 ml)을 5분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 물 (7.4 ml)로 희석시켰다. 그 후, 혼합물을 아세톤중 (17 ml)단계 A의 생성물의 용액 (5.7 g, 26.0 mmol)에 0 - 20 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 수득한 용액을 14 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이를 그 후, 에테르 (300 ml) 및 물 (300 ml)로 분할하고, 유기상을 제거하였다. 수상을 에테르 (100 ml)로 세척하고, 결합시킨 유기상을 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후, 농축시켜 케톤 (5.2 g, 92 %)을 거무스름한 액체 로 수득하였다:
Figure 112007053588325-pct00159
단계 C: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸
히드라진 (20 ml) 및 단계 B의 생성물 (5.1 g, 24.0 mmol)을 환류로 가열하여, 24 시간 유지하였다. 혼합물을 그 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 퀀칭하였다 (250 ml). 침전물이 형성되었다; 이를 여과로 분리하고, 물로 세척한 후, 고체를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기물 혼합물을 소듐 설페이트상에서 건조시킨 후, 농축하여 인다졸 (3.54 g, 71 %)을 베이지색의 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00160
단계 D: tert-부틸 4-(6-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 (실시예 41) 및 단계 C의 생성물로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 25 % 헥산)로 정제하여, 결합 생성물 (109 mg, 47 %)을 노란 거품같은 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00161
단계 E: 단계 D의 생성물로부터 단계 C (실시예 40)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 10:1 메탄올/수산화 암모늄 혼합물로 용리하는 4 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 %, 그 후 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 HCl 염 (에테르중 2N HCl, 1 equiv.)으로 전환하여, 염 (94 mg, 99 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00162
실시예 44
2-(4-(6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)피페라진-1-일)에탄올) 삼염산염
Figure 112007053588325-pct00163
단계 A: 2-(4-(6-브로모-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)피페라진-1-일)에탄올
단계 B의 생성물 (실시예 38) 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하였고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (186 mg, 72 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00164
단계 B: 단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올중 10 % 수산화 암모늄으로 용리하는 12g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드), 이어서 분취 TLC (90:10:1 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화 암모늄으로 용리)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 디에틸 에테르중 2M HCl로 트리스-HCl 염으로 전환하고, 이어서 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여, 염 (141 mg, 59 %)을 오렌지색-노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00165
실시예 45
N-(피페리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-아민 이염산 염
Figure 112007053588325-pct00166
단계 A: tert-부틸 3-(6-브로모-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
단계 B의 생성물 (실시예 38) 및 3-아미노-N-Boc-피페리딘에서 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 40 % 헥산, 30 분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여 디아미노피라진 (168 mg, 24 %)을 투명한 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00167
단계 B: tert-부틸 3-(6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 90 % 헥산 - 10 % 헥산, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 결합 생성물 (95 mg, 57 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00168
단계 C: 단계 B의 생성물 (95 mg, 0.24 mmol)을 TFA (2 mL)에서 2 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 메틸렌 클로라이드 및 포화 탄산나트륨 용액으로 분할하였다. 유기층을 제거하고, 소듐 설페이트상에서 건조시키고, 농축시켜 노란 오일을 수득하였다. 이 오일을 디에틸 에테르중 2N HCl로 처리하여, 표제 화합물 (73 mg, 76 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00169
실시예 46
3-(피페리딘-4-일옥시)-5-(피리딘-4-일)-2-(피롤리딘-1-일)피라진
Figure 112007053588325-pct00170
단계 A: tert-부틸 4-(6-브로모-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 B의 생성물 (실시예 38) 및 4-하이드록시-N-Boc-피페리딘으로부터 기본수순 5에 따라 제조하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 40 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 30 % 헥산, 40 분에 걸쳐, 40 mL/min으로)로 정제하여, 알콕시피라진 (1.10 g, 52 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00171
단계 B: tert-부틸 4-(6-(피리딘-4-일)-3-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 20 % 헥산, 30 분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 결합 생성물 (103 mg, 51 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00172
단계 C: 단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 45)에 기술한 것과 유사한 방식으로, 표제 화합물 (62 mg, 79 %)을 백색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00173
실시예 47
4-(6-(피페리딘-4-일옥시)-5-(피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
Figure 112007053588325-pct00174
단계 A: tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)-6-(트리메틸스탄닐)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 (실시예 46) 및 헥사메틸디틴으로부터 기본수순 7에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 60 % 헥산, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 아릴 스탄난 (285 mg, 79 %)을 무색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00175
단계 B: tert-부틸 4-(3-(피롤리딘-1-일)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)피라진-2-일옥시)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-브로모아자인돌로부터 기본수순 8에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 헥산 - 0 % 헥산, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 결합 생성물 (118 mg, 45 %)을 무색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00176
단계 C: 단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 45)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/암모니아 혼합물 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드, 30분에 걸쳐 25 mL/min에서)로 정제하여, 표제 화합물 (50 mg, 55 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00177
실시예 48
1-메틸-4-(3-(피페리딘-1-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)-1,4-디아제판 염산염
Figure 112007053588325-pct00178
단계 A: 2-(피페리딘-1-일)피라진
클로로피라진 및 피페리딘으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미노피라진 (1.74 g, 미정제)을 황갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00179
단계 B: 3,5-디브로모-2-(피페리딘-1-일)피라진
단계 A의 생성물 및 N-브로모숙신이미드로부터 기본수순 3에 따라 제조하여, 디브로모피라진 (1.0 g, 31 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00180
단계 C: 1-(6-브로모-3-(피페리딘-1-일)피라진-2-일)-4-메틸-1,4-디아제판
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 디아미노피라진 (0.23 g, 65 %)을 녹황색 점성 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00181
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 에테르중 1M HCl을 사용하여 HCl 염으로 전환하여, 염 (56 mg, 21 %)을 붉은 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00182
실시예 49
3-(피페리딘-1-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-아민
Figure 112007053588325-pct00183
단계 A: 6-브로모-3-(피페리딘-1-일)-N-(피페리딘-3-일)피라진-2-아민
단계 B의 생성물 (실시예 48) 및 3-아미노-1-Boc-피페리딘으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 무정제 (crude) 생성물을 갈색 시럽 (0.54 g)으로 수득하였고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 3-(3-(피페리딘-1-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 무정제 생성물을 갈색을 띄는 노란 오일 (0.18 g, 41 %)로 수득하고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 단계 B의 생성물을 단계 C (실시예 22)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물 (41 mg, 29 %)을 노란 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00184
실시예 50
1-(3-(아제판-1-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일)-4-메틸-1,4-디아제판 염산염
Figure 112007053588325-pct00185
단계 A: 1-(피라진-2-일)아제판
클로로피라진 및 헥사메틸렌이민으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미 노피라진 (1.74 g, 무정제)을 황갈색 오일로 수득하였다; ES-MS: (M + H) = 178 m/z.
단계 B: 1-(3,5-디브로모피라진-2-일)아제판
단계 A의 생성물 및 N-브로모숙신이미드로부터 기본수순 3에 따라서 제조하고, 디브로모피라진 (0.78 g, 42 %)을 황갈색 고체로 수득하였다. 이를 특성 분석 없이, 진행시켰다.
단계 C: 1-(3-(아제판-1-일)-6-브로모피라진-2-일)-4-메틸-1,4-디아제판
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 1)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (0.20 g, 54 %)을 갈색을 띄는 노란 점성 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00186
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 수득하였다. 이를 에테르중 1M HCl을 사용해서 HCl 염으로 전환하여 염 (110 mg, 50 %)을 붉은 고 체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00187
실시예 51
3-(아제판-1-일)-N-(피페리딘-3-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-아민 이염산염
Figure 112007053588325-pct00188
단계 A: tert-부틸 3-(3-(아제판-1-일)-6-브로모피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트:
단계 B의 생성물 (실시예 50) 및 3-아미노-1-Boc-피페리딘으로부터 기본수순 4에 따라 제조하였다. 무정제 생성물을 황갈색 점성 오일 (175 mg)로 수득하였고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 B: tert-부틸 3-(3-(아제판-1-일)-6-(피리딘-4-일)피라진-2-일아미노)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제 조하였다. 미정제 생성물을 갈색 점성 오일 (124 mg)로 수득하였고, 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 단계 B의 생성물로부터 단계 C (실시예 22)에 기술한 것과 유사한 방식으로 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올/농축 수산화 암모늄 (10:1)으로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 90 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여 유리 염기를 수득하였다. 이를 에테르중 1M HCl를 사용하여 비스-HCl 염으로 전환하여, 표제 화합물 (43 mg, 37 %)을 붉은 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00189
실시예 52
4-(3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-5-(피리딘-4-일)피라진-2-일)모폴린 삼염산염
Figure 112007053588325-pct00190
단계 A: 4-(피라진-2-일)모폴린
2-클로로피라진 및 모폴린으로부터 기본수순 2에 따라 제조하여, 아미노피라진 (953 mg, 100 %)을 갈색 고체로 수득하였다
Figure 112007053588325-pct00191
단계 B: 4-(3,5-디브로모피라진-2-일)모폴린
단계 A의 생성물 및 N-브로모숙신이미드로부터 기본수순 3에 따라 제조하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 얼음물 (50 g)에 붓고, 1 시간 동안 교반하고, 소듐 비카보네이트로 중화하여, 에틸 아세테이트 (3 × 25 mL)로 추출하고, 유기물을 소듐 설페이트상에서 건조시켜, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 40 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디브로모피라진 (531 mg, 28 %)을 황록색 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00192
단계 C: 4-(5-브로모-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피라진-2-일)모폴린
단계 B의 생성물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 기본수순 4 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올로 용리하는 12 g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 85 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하여, 디아미노피라진 (144 mg, 59 %)을 노란 오일로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00193
단계 D: 단계 C의 생성물 및 4-피리딜보론산으로부터 기본수순 6 (방법 2)에 따라 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드 및 메탄올중 10 % 수산화 암모늄으로 용리하는 40g/12g ISCO 컬럼; 구배 100 % 메틸렌 클로라이드 - 80 % 메틸렌 클로라이드)로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르중 2M HCl을 사용하여 트리스-HCl 염으로 전환시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (28 mg, 49 %)을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112007053588325-pct00194
전달 방식:
화학식 (I)의 화합물을 전달용 안 제제의 다양한 형태로 포함할 수 있다. 화학식 (I) 화합물을 눈에 직접 (예를 들어: 국소적 점안약 또는 연고; 지속방출 장치, 예를 들어 막힌낭에 이식하거나, 또는 공막에 인접하게, 또는 눈 안에 이식한 약제학적 약물 전달 스폰지 (drug delivery sponge); 안구 주위 (periocular), 결막, 눈주변부 (subtenons), 전방내, 유리체내, 또는 세관내 주입) 또는 전신적으로 (예를 들어: 경구적으로, 정맥내, 피하 또는 근육내 주입; 비경구적, 피부 또는 코 전달) 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있는 기술을 사용하여 투여할 수 있다. 본 발명의 약제를 안내 삽입 또는 이식 장치로 제제화할 수 있다는 것을 추가적으로 숙고하였다.
화학식 (I)의 화합물을 눈으로 전달하기 위해 바람직하게, 국소 안제제로 포함하였다. 화합물을 안과적으로 허용가능한 보존제, 계면활성제, 점성 증강제, 침투 촉진제, 완충제, 염화나트륨, 및 물과 결합하여, 수성, 살균 눈 현탁액 또는 용액을 형성할 수 있다. 화합물을 생리학적으로 허용가능한 등장성 수성 완충제에 용해시켜 안 용액 제제를 제조할 수 있다. 추가로, 안 용액은 안과적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하여 화합물의 용해를 보조할 수 있다. 게다가, 안 용액은 점성을 증강시키는 약제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 등이며, 결막낭에서 제제의 유지를 증강시킨다. 젤화제 (Gelling agents) 또한 사용될 수 있고, 제한없이, 젤란 및 크산탄 검을 포함한다. 살균 안 연고 제제를 제조하기 위해, 활성 성분을 보존제와 함께, 적절한 담체, 예를 들어, 광물유, 액체 라놀린, 또는 백색 페트롤레이텀 (white petrolatum)에서 결합시킨다. 유사 안 제제용으로 공개된 제제에 따른, 예를 들어, 카보폴 (carbopol)-974, 등의 배합으로 제조한 친수성 염기중 화합물을 현탁화하여 살균 안 젤 제제를 제조할 수 있고, 보존제 및 강장제가 포함될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 pH가 약 4 - 8인, 국소 눈 현탁액 또는 용액으로 바람직하게 제제화하였다. 상승한 IOP를 경험하는 환자에서 IOP를 낮추고, 및/또는 녹내장 환자에서 보통의 IOP 레벨을 유지하기에 충분한 양으로 화합물을 조성물중 함유시켰다. 이러한 양은 여기에서, "IOP를 조절하기에 유효한 양", 또는 더 간단하게 "유효량"을 의미한다. 이들 제제중 보통 0.01 - 5 중량/부피 % ("w/v %")의 화합물을 함유하지만, 바람직하게는 0.25 - 2 w/v %이다. 따라서, 국소적 수여를 위해, 이들 제제의 1 - 2 방울은, 숙련된 임상의의 결정에 따라 안구 표면에 하루 1 - 4 회 전달한다.
화학식 (I)의 화합물을 또한, 다른 녹내장 치료제, 예를 들어, 제한없이,β-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제, 및 신경보호제와 병용으로 사용할 수 있다.
본 발명의 특정한 구체예를 예시하기 위해 하기의 실시예를 제공하였으나, 청구항에 대한 어떤 제한을 포함하는 것으로 해석하여서는 안된다. 실시예 1 - 5의 "화학식 (I)의 화합물"은 각각의 실시예에 기술한 제제가 화학식 (I)에 따른 어떤 화합물에도 적합하다는 것으로 생각된다.
조성물 실시예 1
성분 농도(w/v %)
화학식 (I)의 화합물 0.01 - 2 %
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5 %
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
디소듐 EDTA (에데트산 나트륨) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/염산 pH를 7.3 - 7.4로 조정하기 위함
정제수 100 %가 되기에 적절한 양
조성물 실시예 2
성분 농도(w/v %)
화학식 (I)의 화합물 0.01 - 2 %
메틸셀룰로오스 4.0 %
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
디소듐 EDTA (에데트산 나트륨) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/염산 pH를 7.3 - 7.4로 조정하기 위함
정제수 100 %가 되기에 적절한 양
조성물 실시예 3
성분 농도(w/v %)
화학식 (I)의 화합물 0.01 - 2 %
구아 검(Guar gum) 0.4 - 6.0 %
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
디소듐 EDTA (에데트산 나트륨) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/염산 pH를 7.3 - 7.4로 조정하기 위함
정제수 100 %가 되기에 적절한 양
조성물 실시예 4
성분 농도(w/v %)
화학식 (I)의 화합물 0.01 - 2 %
백색 페트롤레이텀 및 광물유 및 라놀린 연고 경도 (ointment consistency)
이염기성 인산나트륨 (무수) 0.2 %
염화나트륨 0.5 %
디소듐 EDTA (에데트산 나트륨) 0.01 %
폴리소르베이트 80 0.05 %
벤즈알코늄 클로라이드 0.01 %
수산화나트륨/염산 pH를 7.3 - 7.4로 조정하기 위함
ROCK-II 저해 데이터:
특정 화학식 (I)의 화합물이 로 키나아제를 저해하는 능력을 시험관내 분석으로 평가하였다. 인간 재조합형 로 키나아제 (ROKα/ROCK-II, (aa 11-552), 인간 활성, 카타로그 (catalog) #14-451, 업스테이트 바이오테크놀로지사 (Upstate Biotechnology Co.), 레이크 플라시드 (Lake Placid), NY), MgCl2/ATP 칵테일 (cocktail), 및 효소 기질 (업스테이트)을 사용하였다.
96-웰 플레이트 형식으로 바이오멕 (Biomek) 2000 로보틱 워크스테이션 (Robotic Workstation) (베크만 인스트루먼트사 (Beckman Instruments), 팔로 알토 (Palo Alto), CA)을 사용하여 형광 분극 분석을 수행하였다. IMAP ROCK II 키트 (몰레큘라 디바이스사 (Molecular Devices), 서니베일 (Sunnyvale), CA)를 사용하여 분석을 하기와 같이 수행하였다. 사용한 기질 및 ATP 농축액은 각각 200 nM 및 10 μM이고, 효소 농축액은 웰당 3.96 × 10-3 단위 (unit)였다. 판매자에 의해 제공되는 반응 완충제로 기질, 효소, 및 ATP 희석물을 제조하였다. 시험 화합물을 10:10 DMSO-에탄올 (vol/vol)에서 희석시켰다. 실제적인 분석을 위해, 다양한 성분을 웰당 최종 부피 20 μl인, 어두운, 투명한 바닥의 96-웰 플레이트 (코스타 (Costar), 코닝 (Corning), NY)에 첨가하였다. 효소 반응 (23 ℃에서 60 분) 후, 60 μL의 결합 용액 (IMAP 키트, 판매자에 의해 제공됨)을 웰당 첨가하고, 부가적으로 30 분간 어둠속에서 23 ℃로 배양하였다. 그 후, 반응 혼합물의 형광 분극을 애널리스트 (Analyst)TM 기기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)로 측정하였다.
생성한 데이터를 그 후, IDBS (Emeryville, CA)로부터 구입한 비선형, 반복적인 시그모이드 적합형 (sigmoidal-fit) 컴퓨터 프로그램을 사용하여 이전에 기술된 대로 (Sharif et al., J. Pharmacol . Exp . Ther . 286:1094-1102, 1998; Sharif et al., J. Pharmacol . Expt . Ther . 293:321-328, 2000; Sharif et al., J. Ocular Pharmacol . Ther . 18:141-162, 2002a; Sharif et al., J. Pharmac . Pharmacol. 54:539-547, 2002b) 분석하여, 시험 화합물에 대한 저해 상수를 생성하였다. 하기의 표 3은 상기의 "합성"이라는 표제하에 열거한 실시예 화합물에 대한 저해 상수를 나타낸다. 하기 표 3의 저해 상수는 IC50 또는 Ki (최대치의 50 %로 효소 활성을 저해하는 화합물의 농도) (Sharif et al., ibid.). 이다.
표 3. 인간 재조합형 ROCK-II 효소에 대한 화합물에 대하여 수득한 효소 저해 상수 (IC50)
Figure 112007053588325-pct00195
본 발명 및 그의 구체예가 상세하게 기술되었다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기술한 임의의 프로세스, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정한 구체예에 제한되도록 의도하지 않았다. 다양한 변형, 치환, 및 변화가 공개한 물질에 본 발명의 정신 및/또는 본질적인 특성으로부터 벗어나지 않 고, 행해질 수 있다. 따라서, 해당 분야의 숙련자는 개시한 것으로부터 본원에 기술한 구체예와 실질적으로 같은 기능을 수행하거나 또는 실질적으로 같은 결과를 달성하는, 이러한 연관된 구체예에 따라 이용될 수 있는 이후의 변형, 치환 및/또는 변화를 즉각적으로 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 하기의 청구항은 이들 범위 내에서, 여기에서 개시한 프로세스, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변화를 포함하도록 의도하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물의 유효량 및 그를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 녹내장의 치료 및 안압의 조절용 약제학적 조성물:
    Figure 112009024457117-pct00204
    상기식에서,
    Y는 하기의 그룹에서 선택되며:
    Figure 112009024457117-pct00205
    여기에서,
    X는 OR1, NR2R3이고;
    z는 H, OR6, 할로겐, CF3, 또는 C1-C4 알킬이며;
    R은 OH, OR4, 또는 S(O)nR6이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R1, R2, R3은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2 및 R3은 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R4, R5는 독립적으로 H; OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R6은 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 CF3이며;
    B는 NR7R8이고;
    R7, R8은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이며;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 안과적으로 허용가능한 보존제, 계면활성제, 점성 증강제, 침투 촉진제, 젤화제, 소수성 염기, 담체, 완충제, 염화나트륨 및 물로 구성되는 그룹에서 선택된 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 녹내장 치료제는 β-차단제, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제 및 신경보호제로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식 (I) 화합물을 0.01 w/v % 내지 5 w/v %로 포함하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 화학식 (I) 화합물을 0.25 w/v % 내지 2 w/v %로 포함하는 조성물.
  8. 하기 화학식 (I) 화합물의 유효량 및 그를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며 녹내장의 치료 및 안압 조절용 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 인간이 아닌 포유류의 감염된 눈에 적용하는 것을 포함하는, 안압 조절 방법:
    Figure 112009024457117-pct00206
    상기식에서,
    Y는 하기의 그룹에서 선택되며:
    Figure 112009024457117-pct00207
    여기에서,
    X는 OR1, NR2R3이고;
    z는 H, OR6, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이며;
    R은 OH, OR4 또는 S(O)nR6이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R1, R2, R3은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2 및 R3은 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R4, R5는 독립적으로 H; OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R6은 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 CF3이며;
    B는 NR7R8이고;
    R7, R8은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이며;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  9. 제 8항에 있어서, 적용은 화학식 (I) 화합물을 0.01 w/v % 내지 5 w/v %로 포함하는 조성물을 1 - 2 방울로 하루 1 - 4 회 적용하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 8항에 있어서, 조성물이 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 녹내장 치료제는 β-차단제, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제 및 신경보호제로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  12. 하기 화학식 (I) 화합물의 치료적 유효량 및 그를 위한 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 고혈압, 녹내장, 망막병증, 뇌혈관 수축, 고안압증, 정상 안압 녹내장, 만성폐쇄성 폐 질환, 천식, 염증, 협심증, 말초 순환 장애, 조산, 골다공증, 암, 면역 질환 또는 자가면역 질환 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112009069842495-pct00208
    상기식에서,
    Y는 하기의 그룹에서 선택되며:
    Figure 112009069842495-pct00209
    여기에서,
    X는 OR1, NR2R3이고;
    z는 H, OR6, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이며;
    R은 OH, OR4 또는 S(O)nR6이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R1, R2, R3은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2 및 R3은 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R4, R5는 독립적으로 H; OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R6는 C1-C6 알킬, 아릴 또는 CF3이며;
    B는 NR7R8이고;
    R7, R8은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이며;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  13. 제 12항에 있어서, 화학식 (I) 화합물을 0.01 w/v % 내지 5 w/v %로 포함하는 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 녹내장 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 녹내장 치료제는 β-차단제, 탄산탈수효소 저해제, α2 작용제, 축동제 및 신경보호제로 구성된 그룹에서 선택되는 조성물.
  16. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure 112009024457117-pct00210
    상기식에서,
    Y는 하기의 그룹에서 선택되며:
    Figure 112009024457117-pct00211
    여기에서,
    X는 OR1, NR2R3이고;
    z는 H, OR6, 할로겐, CF3 또는 C1-C4 알킬이며;
    R은 OH, OR4 또는 S(O)nR6이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    R1, R2, R3은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이고;
    R2 및 R3은 함께, 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며;
    R4, R5는 독립적으로 H; OH, OR6, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R6는 C1-C6 알킬, 아릴, 또는 CF3이며;
    B는 NR7R8이고;
    R7, R8은 독립적으로 H; NR4R5, OH, OR6, 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; NR4R5, OH, OR6 또는 헤테로사이클릴로 임의로 치환된 C3-C8 사이클릭 알킬; 또는 헤테로사이클릴이며;
    R7 및 R8은 함께 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  17. 제 16항에 있어서, 화학식 (I)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물.
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