CN108395377A - 一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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胡立文
皱培欢
徐成浩
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

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Abstract

本发明公开了一种3‑氯‑4‑甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，以4‑甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中与磺酰氯在室温下反应，通过重结晶进行纯化，其中4‑甲氧基苄胺与所述磺酰氯的摩尔比为1:1.02。本发明提供的改进方法具有副产物少，反应条件温和，能耗低，收率与纯度高的特点。

Description

一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐是合成阿伐那非的中间体侧链。阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5( PDE-5) 抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍。其原研是是日本田边三菱制药，授权美国Vivus公司开发，2012年4月，阿伐那非在美国获准上市。阿伐那非相对于竞争产品起效更快，有明显优势。
3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐有两种合成方法：第一种以4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中，与磺酰氯反应制得；第二种4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中通入氯气反应制得。由于氯气为剧毒气体，安全隐患大，且对设备要求高，故常采用第一种方法制备,反应路线如下：
文献Organic Letters, 3(25), 4063-4066;2001中产品的收率仅为44%，文献Synthesis, (3), 403-407; 2003中收率可达80%，但是其纯化过程中用闪点较低的乙醚与甲醇混合溶剂重结晶，在生产过程中乙醚存在较大的安全隐患，应尽量避免使用，且混合溶剂的回收套用比较困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种副产物少，反应条件温和，能耗低，收率与纯度高的3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，以4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中与磺酰氯在室温下反应，通过重结晶进行纯化，其中4-甲氧基苄胺与所述磺酰氯的摩尔比为1:1.02。
重结晶溶剂为乙酸乙酯。
重结晶溶剂为1,2-二氯乙烷。
反应温度为15-30℃。
反应时间为3h。
具体反应步骤如下：取适量4-甲氧基苄胺加入到反应容器中，加入适量醋酸，室温下滴加磺酰氯，滴加完室温下进行反应，反应后，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入适量乙酸乙酯重结晶，即得。
本发明所达到的有益效果：改进后的工艺通过减少磺酰氯的使用，减少了副产物的产生，并且在室温条件下即可完成反应，反应温和，副反应少，能耗低；使用安全性高的单一溶剂1,2-二氯乙烷或乙酸乙酯，反应收率高，纯度好。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1：
取100g 4-甲氧基苄胺加入到三口瓶中，加入1L醋酸，室温下滴加100.5g磺酰氯，滴加完25℃反应3小时，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入500ml乙酸乙酯重结晶得产品136.5g，收率90%，纯度：99.5%。
实施例2：
取100g 4-甲氧基苄胺加入到三口瓶中，加入1L醋酸，室温下滴加100.5g磺酰氯，滴加完25℃反应3小时，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入500ml 1,2-二氯乙烷重结晶得产品138g，收率90.9%，纯度：99.4%。
实施例3：
称取3kg 4-甲氧基苄胺加入到50L反应釜中，加入30L醋酸，室温下滴加3.015kg磺酰氯，滴加完25℃反应3小时，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入15L乙酸乙酯重结晶得产品4.16kg，收率91.4%，纯度：99.5%。
实施例4：
称取3kg 4-甲氧基苄胺加入到50L反应釜中，加入30L醋酸，室温下滴加3.015kg磺酰氯，滴加完25℃反应3小时，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入15L1,2-二氯乙烷重结晶得产品4.14kg，收率91%，纯度：99.4%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，以4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸溶剂中与磺酰氯在室温下反应，通过重结晶进行纯化，其中4-甲氧基苄胺与所述磺酰氯的摩尔比为1:1.02。
2.如权利要求1所述的一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为乙酸乙酯。
3.如权利要求1所述的一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为1,2-二氯乙烷。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应温度为15-30℃。
5.如权利要求4所述的一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，反应时间为3h。
6.如权利要求5所述的一种3-氯-4-甲氧基苄胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，具体反应步骤如下：取适量4-甲氧基苄胺加入到反应容器中，加入适量醋酸，室温下滴加磺酰氯，滴加完室温下进行反应，反应后，冷却至0-5度，过滤得粗品，加入适量乙酸乙酯重结晶，即得。
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