TWI763683B - 作爲PDE1抑制劑之1H-吡唑并[4,3-b]吡啶 - Google Patents

作爲PDE1抑制劑之1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑的具有化學式(I)之1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。

Description

作為PDE1抑制劑之1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑的化合物及其作為藥劑特別是用於治療神經退行性(neurodegenerative)障礙和精神障礙之用途。本發明還提供了包含本發明的化合物的藥物組成物和使用本發明的化合物治療障礙之方法。
貫穿本申請，對不同出版物進行完整地引用。該等出版物的揭露藉由引用而特此結合在本申請中，以便更加完整地描述本發明涉及的先前技術情況。
藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP活化的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-閘控的陽離子通道，第二傳訊者環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內信號轉導級聯中發揮重要作用。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨後蛋白質的磷酸化，該等蛋白質的磷酸化參與突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活。cAMP和cGMP的胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)的降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵的催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’-單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸 cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸傳訊中發揮必不可少的作用。PDE的催化活性在所有細胞中在一系列cN-濃度上提供了cN的分解，並且其變化的調控機制提供了與無數傳訊通路的整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內的區室(Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓).Physiol Rev(生理學評論)2011,91：651-690)。
在底物特異性的基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，一種16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，參見Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓).Physiol Rev(生理學評論)2011,91：651-690)。因此，PDE1代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變活化子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的活化常數、組織分佈以及分子量。鑒定了超過10種人類同功型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調控結構域區分其對應的蛋白並且調節其生化功能，該N-末端調控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和 兩個磷酸化位點。PDE1係雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對cAMP和cGMP具有相等活性(Km
Figure 106122235-A0202-12-0003-194
1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km
Figure 106122235-A0202-12-0003-195
1-3μM並且對cAMP的Km
Figure 106122235-A0202-12-0003-196
10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬迴(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種是保守的(Amy Bernard(艾米．伯納德)等人Neuron(神經元)2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳訊者cN的水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內傳訊通路的治療靶標(較佳的是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二傳訊者cAMP/cGMP的水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養蛋白以及神經保護分子的表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑的良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經藥理學前沿)(2011)，5(2月)，21)已經說明瞭PDE1抑制劑在神經障礙(像例如阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症)和在精神障礙(像例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS))以及不寧腿症候群中的治療用途的潛力。還存在專利申請，其提出PDE1抑制劑在可以藉 由增強孕酮傳訊而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的(例如，WO 2008/070095)。
本發明的化合物可以為神經退行性和/或精神障礙的當前市售治療提供替代方案，該等當前市售治療並非在所有患者中是有效的。因此，對這樣的疾病的替代性治療方法仍存在需要。
PDE1酶表現於中樞神經系統(CNS)中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標的有吸引力的來源。
因此，本發明涉及具有化學式(I)之化合物
Figure 106122235-A0202-12-0004-4
其中L選自由以下各項組成之群組：NH、CH2、S和O；R1選自由以下各項組成之群組：氫，直鏈或支鏈C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，以及飽和單環C3-C5環烷基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基和四氫哌喃基；其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基和甲氧基； R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0005-197
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的甲基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0005-198
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的乙基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被以下基團取代的NH：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0005-199
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被5-員雜芳基取代的NH，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被一個或多個選自 下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係4員、5員或6員飽和雜環，其全部可以視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：側氧基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；及其藥學上可接受的鹽。
對化合物I的提及包括化合物I的遊離鹼、化合物I的藥學上可接受的鹽(如化合物I的酸加成鹽)、化合物I的外消旋混合物、或化合物I的相應的鏡像異構物和/或旋光異構物以及化合物I的多晶和非晶形形式連同化合物I的互變異構形式。此外，本發明的化合物能以未溶劑合形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合形式存在。通常，將溶劑合形式視為等效於非溶劑合形式用於本發明之目的。
在一個實施方式中，本發明涉及根據化學式(I)之化合物，用於在治療中使用。
在一個實施方式中，本發明涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括根據化學式(I)之化合物，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方式中，本發明涉及根據化學式(I)之化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
在一個實施方式中，本發明涉及一種用於治療選自下組的神經退行性障礙之方法，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據化學式(I)之化合物。
在一個實施方式中，本發明涉及根據化學式(I)之化合物用於製造以下藥劑之用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
定義
PDE1酶：
PDE1同功酶家族包括眾多剪接變體PDE1同功型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同功型。在本發明的上下文中，除非另有說明，PDE1和PDE1酶係同義的並且 是指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶、以及它們的同功型。
PDE1抑制劑：
在本發明的上下文中，如果達到三種PDE1同功型中的任何一種的IC50水平所需的量係10微莫耳或更低，更較佳的是低於9微莫耳，例如8微莫耳或更低、例如7微莫耳或更低、例如6微莫耳或更低、例如5微莫耳或更低、例如4微莫耳或更低、例如3微莫耳或更低，更較佳的是2微莫耳或更低、例如1微莫耳或更低，尤其是500nM或更低，則該化合物被視為PDE1抑制劑。
通常，本發明的化合物對PDE1B同功型顯示出選擇性，這意味著所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑更強。在較佳的實施方式中，所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑強至少兩倍、五倍、或十倍。在更較佳的實施方式中，所述化合物作為PDE1B抑制劑比作為PDE1A和/或PDE1C抑制劑強至少十五倍或二十倍。
在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的所需量係400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。對PDE1B同功型的選擇性可以潛在地阻止與PDE1A和/或PDE1C抑制相關的不想要的作用。例如潛在的不需要的周邊效應。
取代基：
在本發明上下文中，“視情況被取代”意指，所指的部分可以被取代或可以未被取代，並且當被取代時係單取代、二取代、或三取代。 應理解，針對“視情況被取代”的部分未指出取代基時，則該位置被氫原子佔據。
如在本發明的上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且是指氟、氯、溴或碘。
可用“-”(短橫線)或“到”互換地指示給定的範圍，例如術語“C1-C3烷基”等同於“C1到C3烷基”。
術語“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”和“C1-C8烷基”係指具有一到八個碳原子(包括端值)的直鏈(即，不分支的)或分支的飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、正己基、正庚基以及正辛基。
術語“C1-C3氟烷基”係指被一個或多個氟取代的C1-C3烷基。
術語“C1-C4氘烷基”和“C1-C3氘烷基”係指其中一個或多個氫原子被指定為氘的C1-C4烷基和C1-C3烷基。“C1-C3氘烷基”的實例包括但不限於，三氘甲基、1,1-二氘乙基、2,2,2-三氘乙基和1,1,2,2,2-五氘乙基。
術語飽和單環C3-C8環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。
術語“5-員雜芳基”係指含有1至4個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的5員芳香族單環。實例包括但不限於，噻唑基、
Figure 106122235-A0202-12-0009-200
唑基、異
Figure 106122235-A0202-12-0009-201
唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、
Figure 106122235-A0202-12-0009-202
二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
術語“C1-C3烷氧基”係指具有化學式-OR’的部分，其中R’指如以上定義的C1-C3烷基。
術語“C1-C3氟烷氧基”係指具有化學式-OR’的部分，其中R’指如以上定義的C1-C3氟烷基。
術語“C1-C3氘烷氧基”係指其中一個或多個氫原子被指定為氘的C1-C3烷氧基。實例包括但不限於，三氘甲氧基、1,1-二氘乙氧基、2,2,2-三氘乙氧基和1,1,2,2,2-五氘乙氧基。
術語“4員、5員或6員飽和雜環”係指含有1至3個、4個或5個碳原子和一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的飽和單環，實例包括但不限於
Figure 106122235-A0202-12-0010-203
唑啶-2-酮、氮雜環丁-2-酮、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、咪唑啶-2,4-二酮、
Figure 106122235-A0202-12-0010-204
唑啶-2,4-二酮或哌啶-2-酮。
同分異構形式和互變異構形式：
在本發明的化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一個將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物的混合物。例如，化合物實例15被製備為外消旋體，並且覆蓋(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺以及任意比例的這兩種鏡像異構物的混合物(包括外消旋混合物)。化合物實例15的R-鏡像異構物被指定為“15a”，而S-鏡像異構物被指定為“15b”。
當本發明的化合物用尾碼“鏡像異構物體1”或“鏡像異 構物2”表示時，應理解所述鏡像異構物可以是S-鏡像異構物或R-鏡像異構物。即“鏡像異構物1”可以是S-鏡像異構物或R-鏡像異構物，並且“鏡像異構物2”可以是S-鏡像異構物或R-鏡像異構物。當對化合物例示鏡像異構物1和鏡像異構物2兩者時，由此斷定一個係S-鏡像異構物且另一個係R-鏡像異構物。例如，化合物實例123係5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0011-205
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；並且化合物實例124係5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0011-206
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2。由此，如果例如化合物實例123可以被確定為R-鏡像異構物，則化合物實例124將是S-鏡像異構物，並且反之亦然。
本發明的一些化合物以僅一種鏡像異構物形式例示，像例如化合物實例125：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)，其已經從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)製備。在這種情況下，由此相應的鏡像異構物(“鏡像異構物1”)可以藉由類似方法從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)製備。因此，相應鏡像異構物(“鏡像異構物1”)也可以是單獨要求保護的本發明之化合物。因此，實例125覆蓋了兩種鏡像異構物形式，它們可以各自獨立地要求保護，儘管在PDE1測定中僅製備並測試了“鏡像異構物2”。化合物實例125的R-鏡像異構物被指定為“125a”，而S-鏡像異構物被指定為“125b”。相同的原理適用於僅製備一種鏡像異構物的其它示例性化合物。
可以藉由X射線結晶學或振動圓二色性來確定本發明的化合物之絕對立體化學。
此外，本發明的一些化合物能以不同的互變異構形式存在並且意圖在於，該等化合物能夠形成的任何互變異構形式都被包括在本發明的範圍內。
氘化的化合物：
本發明還包括氘化的化合物。術語“氘化的化合物”表示包含一個或多個被指定為氘的原子之化合物。
應認識到，在大多數合成化合物中，元素以天然同位素豐度存在並導致氘的固有摻入。氫同位素如氘的天然同位素豐度為約0.015%。因此，如本文所使用的，在一個位置處原子指定為氘表明氘的豐度顯著大於氘的天然豐度。任何未被指定為特定同位素的原子旨在表示該原子的任何穩定同位素，如對於熟習該項技術者顯而易見的。沒有指定為氘的任何原子以其天然同位素豐度存在。
在一些實施方式中，化合物中指定為“D”的的位置具有在該位置處大於50%的最小氘摻入。在一些實施方式中，化合物中指定為“D”的的位置具有在該位置處大於60%，如大於65%，如大於70%，如大於75%，如大於80%的最小氘摻入。在一個較佳的實施方式中，化合物中指定為“D”的的位置具有在該位置處大於85%，如大於90%的最小氘摻入。在一個更較佳的實施方式中，化合物中指定為“D”的的位置具有在該位置處大於95%，如大於97%，如大於99%的最小氘摻入。
本發明的氘化化合物係其中R4位置中的取代基的一個或多 個原子被指定為氘的化合物。
藥學上可接受的鹽：
發明的化合物通常以遊離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。當具有化學式(I)之化合物含有遊離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有化學式(I)之遊離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。
在本發明上下文中的藥學上可接受的鹽旨在指示無毒的，即生理上可接受的鹽。術語藥學上可接受的鹽包括與無機酸和/或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞硝酸、硫酸、苯甲酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、馬來酸、富馬酸、穀胺酸、焦穀胺酸、水楊酸、水楊酸、糖精和磺酸(例如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的鹽。以上列出的一些酸係二元酸或三元酸，即含有兩個或三個酸性氫的酸(例如磷酸、硫酸、富馬酸和馬來酸)。
有用於形成藥學上可接受的鹽的酸和鹼的另外實例可以例如在Stahl(斯特爾)和Wermuth(韋穆特)(編輯)“Handbook of Pharmaceutical salts.Properties,selection,and use(《藥用鹽手冊：特性，選擇和使用》)”，Wiley-VCH(威利-VCH出版社)，2008中找到。
治療有效量：
在本發明上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及 一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
治療(Treatment和treating)：
在本發明上下文中，“治療(treatment)”或“治療(treating)”旨在指示管理並護理患者，用於緩解、抑制、部分抑制疾病的臨床表現或延遲其進展或者治癒疾病的目的。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
給藥途徑：
藥物組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經頰、舌下、經皮和非經腸(例如皮下、肌內和靜脈內)途徑；較佳的是口服途徑。
將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
藥物配製物和賦形劑：
在下文中，術語“賦形劑”或“藥物上可接受的賦形劑”係指藥物賦形劑，包括但不限於填充劑、抗黏合劑、黏合劑、包衣、著色劑、崩散劑、調味劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、吸著劑、甜味劑、溶劑、媒介物和佐劑。
本發明還提供了包括具有化學式(I)之化合物(例如在本文實驗部分中所揭露的化合物之一)之藥物組成物。本發明還提供了用於製造包括具有化學式(I)之化合物的藥物組成物之方法。根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的賦形劑根據常規技術進行配製，該等常規技 術係例如在以下中揭露的那些技術：Remington,The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第22版(2012)，Allen,Loyd V.,Jr.(艾倫，勞埃德V.，Jr)。
用於口服給予的藥物組成物包括：固體口服劑型，例如片劑、膠囊、粉劑和顆粒劑；和液體口服劑型，例如溶液、乳液、懸浮液和糖漿以及溶解或懸浮在合適液體中的粉劑和顆粒劑。
固體口服劑型可以作為離散的單位(例如片劑、或硬或軟膠囊)存在，每個單位含有預定量的活性成分，並且較佳的是含有一種或多種合適的賦形劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等固體劑型可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以被配製以提供活性成分的調節釋放，例如延遲或延長釋放。適當時，固體劑型可以是在唾液中崩散的劑型，例如口腔分散片劑。
適於固體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：微晶纖維素、玉米澱粉、乳糖、甘露醇、聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、果膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級烷基醚。類似地，固體配製物劑可包括本領域已知的、延遲或延長釋放配製物的賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯或羥丙甲纖維素。如果固體材料用於口服給予，配製物可以藉由例如將活性成分與固體賦形劑混合，並且然後在常規壓片機中壓制該混合物來製備；或者可以將配製物例如置於硬膠囊(例如粉劑、丸劑或微型片劑形式)中。固體賦形劑的量將廣泛變化，但典型地將在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。
液體口服劑型可以作為例如酏劑、糖漿、口服滴劑或液體填 充膠囊存在。液體口服劑型也可以作為在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液的粉劑存在。適於液體口服配製物的賦形劑的實例包括但不限於：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨酸酯、甘油單酯和甘油二酯、環糊精、椰子油、棕櫚油和水。液體口服劑型可以藉由例如將活性成分溶解或懸浮在水性或非水性液體中，或藉由將活性成分摻入水包油或油包水液體乳液中來製備。
其他賦形劑可用於固體和液體口服配製物，例如著色劑、調味劑和防腐劑等。
用於非經腸給予的藥物組成物包括用於注射或輸注的無菌水性及非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，用於注射或輸注的濃縮物，以及在使用之前用於注射或輸注的在無菌溶液或分散液中重構的無菌粉劑。適於非經腸配製物的賦形劑的實例包括但不限於：水、椰子油、棕櫚油和環糊精溶液。必要時應該適當緩衝水性配製物並且用足夠鹽水或葡萄糖調至等滲。
其他類型的藥物組成物包括栓劑、吸入劑、乳膏劑、凝膠劑、皮膚貼片(patch)、植入物和經鼻或經頰給予的配製物。
用於任何藥物配製物的賦形劑必須符合預期的給藥途徑並且與活性成分相容。
劑量：
在一個實施方式中，每天以從約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重的量給予本發明的化合物。具體而言，每日劑量可以處於每天0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重的範圍內。精確劑量將取決於給予頻率及模 式，待治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，待治療的病症、任何待治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度，所希望的治療效果以及熟習該項技術者已知的其他因素。
針對成人的典型口服劑量在以下範圍內：0.1-1000mg/天的本發明的化合物，例如1-500mg/天，例如1-100mg/天或1-50mg/天。方便地，將本發明的化合物以單位劑型給予，該單位劑型以約0.1至500mg，例如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本發明的化合物的量包含所述化合物。
本發明的諸位發明人已經識別出作為PDE1抑制劑並且正因為如此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙的化合物。因此，本發明提供了有效抑制PDE1的具有化學式(I)之化合物，其用作治療哺乳動物，較佳的是人的藥劑。
本發明提供了一種用於在治療可以為神經退行性障礙或精神障礙的腦部疾病中使用的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及含有這樣的化合物的藥物組成物。在較佳的實施方式中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症。在另一個較佳的實施方式中，該精神障礙選自由以下各項組成之群組：注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
本發明進一步提供了一種治療可以是神經退行性障礙或精神障礙的腦疾病之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予藥學有效量的具 有化學式(I)之化合物。根據本發明可以治療的神經退行性障礙的實例包括阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症，該方法包括向受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。根據本發明可以治療的精神障礙的實例包括注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)。待治療的其他腦部障礙可以是例如不寧腿症候群。
在下文揭露本發明的實施方式。第一實施方式表示為E1，第二實施方式表示為E2，等等
在第一實施方式E1中，本發明涉及具有化學式(I)之化合物
E1.一種根據化學式(I)之化合物
Figure 106122235-A0202-12-0018-5
其中L選自由以下各項組成之群組：NH、CH2、S和O；R1選自由以下各項組成之群組：氫，直鏈或支鏈C1-C5烷基、C1-C3氟烷基，以及飽和單環C3-C5環烷基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8 環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基和甲氧基；R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0019-207
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的甲基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0019-208
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的乙基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被以下基團取代的NH：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0019-209
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被5-員雜芳基取代的NH，該5-員雜芳基視情況被 一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係4員、5員或6員飽和雜環，其全部可以視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：側氧基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；及其藥學上可接受的鹽。
E2.根據實施方式1所述之化合物，其中L選自由以下各項組成之群組：NH、CH2、S和O；R1選自由以下各項組成之群組：氫，直鏈或支鏈C1-C5烷基、C1-C3氟烷基，以及飽和單環C3-C5環烷基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基和甲氧基； R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0021-210
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的甲基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0021-211
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的乙基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各 自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係4員、5員或6員飽和雜環，其全部可以視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：側氧基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基；E3.根據實施方式1或2中任一項所述之化合物，其中L係NH。
E4.根據實施方式1或2中任一項所述之化合物，其中L係CH2。
E5.根據實施方式1或2中任一項所述之化合物，其中L係S。
E6.根據實施方式1或2中任一項所述之化合物，其中L係O。
E7.根據實施方式1所述之化合物，其中L係CH2並且R3係被以下基團取代的NH：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0022-212
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被5-員雜芳基取代的NH，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。
E8.根據實施方式1-7中任一項所述之化合物，其中R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；其全部係未被取代的。
E9.根據實施方式8所述之化合物，其中R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C4烷基、環丙基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基。
E10.根據實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0023-213
基，其全部可以視情況被一個或多個甲基取代。
E11.根據實施方式10所述之化合物，其中R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0023-214
基，其全部可以被一個甲基取代。
E12.根據實施方式10所述之化合物，其中R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0023-215
基，其全部係未被取代的。
E13.根據實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0023-216
基，其全部可以視情況被一個或多個甲基取代。
E14.根據實施方式13所述之化合物，其中R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0023-217
基，其全部可以被一個甲基取代。
E15.根據實施方式13所述之化合物，其中R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0023-218
基，其全部係未被取代的。
E16.根據實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中R3 係被5員雜芳基取代的甲基，該5員雜芳基任選被一個或多個甲基取代。
E17.根據實施方式1-9中任一項所述之化合物，其中R3係被5員雜芳基取代的乙基，該5員雜芳基任選被一個或多個甲基取代。
E18.根據實施方式16-17中任一項所述之化合物，其中所述5員雜芳基被一個甲基取代。
E19.根據實施方式16-17中任一項所述之化合物，其中所述5員雜芳基係未被取代的。
E20.根據實施方式16-19中任一項所述之化合物，其中所述5員雜芳基選自噻唑基、
Figure 106122235-A0202-12-0024-219
唑基、異
Figure 106122235-A0202-12-0024-220
唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、
Figure 106122235-A0202-12-0024-221
二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
E21.根據實施方式1-20中任一項所述之化合物，其中R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被選自下組的取代基取代一次，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
E22.根據實施方式1-20中任一項所述之化合物，其中R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代。
E23.根據實施方式22所述之化合物，其中R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或兩個甲基取代。
E24.根據實施方式22-23中任一項所述之化合物，其中所述5員雜芳基選自噻唑基、
Figure 106122235-A0202-12-0024-222
唑基、異
Figure 106122235-A0202-12-0024-223
唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、
Figure 106122235-A0202-12-0024-224
二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
E25.根據實施方式1-20中任一項所述之化合物，其中R4 係4員、5員或6員飽和雜環，其全部可以視情況被選自側氧基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基的取代基取代一次。
E26.根據實施方式1-3和8-25中任一項所述的具有化學式(Ib)之化合物
Figure 106122235-A0202-12-0025-6
其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基和飽和單環C3-C5環烷基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基和甲氧基；R3係被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的甲基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R3係被5員雜芳基取代的甲基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；或R3係被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的乙基，其全部可以視情況被一 個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R3係被5員雜芳基取代的乙基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；及其藥學上可接受的鹽。
E27.根據實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0026-225
二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0026-226
唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0026-227
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0027-228
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；12：1-環丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(間-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(對-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0029-229
二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0029-230
唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0029-231
唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0030-232
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0030-233
二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；45：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；49：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0030-234
唑-2-基)甲 基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0031-235
二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0031-236
二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0031-237
二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基) 甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；62：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；63：1-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；64：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；65：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；68：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；69：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；70：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7- 基]氧基甲基]-2-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0033-238
唑；73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(吡
Figure 106122235-A0202-12-0033-239
-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；79：5-(2-(乙基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0033-240
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲 基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0034-241
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；93：1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；94：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；95：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3- 甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；96：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；97：5-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3- 甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0036-242
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙 基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；119：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；120：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；121：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；122：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；123：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0037-243
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；124：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0037-244
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；125：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；126：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；127：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；128：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0037-245
二唑-3-基)甲 基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；129：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0038-246
唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；130：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；131：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；132：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；133：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0038-247
唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；134：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；135：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；136：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；137：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；138：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0038-248
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；139：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0038-249
二唑-2-基)甲基]-1-[1- 甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；140：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1；141：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；142：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；143：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；144：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2；145：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；146：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；147：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；148：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；149：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；150：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b] 吡啶-5-基]-5-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0040-250
唑啶-2-酮；151：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
Figure 106122235-A0202-12-0040-251
唑啶-2-酮；152：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮雜環丁烷-2-酮；153：1-三級丁基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑啶-2-酮；154：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯啶-2-酮；155：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0040-252
唑啶-2-酮；156：4-乙基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
Figure 106122235-A0202-12-0040-253
唑啶-2-酮；157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺；158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺；159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶；160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶；161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3- 基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶；165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；166：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0041-254
唑-3-基]甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；167：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0041-255
唑-5-基]甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；168：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-
Figure 106122235-A0202-12-0041-256
唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；169：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；170：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；171：3-[1-異丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基胺基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3- 甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；173：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；174：5-(2-環丙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；175：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；177：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；183：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡 啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；185：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；186：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；187：3-[1-異丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；192：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；193：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；194：1-異丙基-3-甲基-5-(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0043-257
唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲 基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；195：1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；196：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；198：5-(2-(乙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；200：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0044-258
唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；201：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；202：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0044-259
唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；203：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；以及該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
E28.根據實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組： 1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0045-260
二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0045-261
唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0045-262
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0045-263
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 12：1-環丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)；15a：(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；15b：(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(間-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(對-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0047-264
二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0048-265
唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0048-266
唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0048-267
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0048-268
二唑-3-基)甲 基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；45：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；49：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0049-269
唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0049-270
二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0049-271
二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基 -3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0050-272
二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；62：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；63：1-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；64：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；65：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基) 吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；68a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；68b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；69：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；70：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0051-273
唑；73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑 并[4,3-b]吡啶-7-胺；74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(吡
Figure 106122235-A0202-12-0052-274
-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；79：5-(2-(乙基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0052-275
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基- 吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0053-276
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；93：1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；94：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；95：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；96：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3- 甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；97：5-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶 基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0055-278
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3- 甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；121：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；122：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；123：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0056-279
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0056-280
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；124：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0056-281
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0056-282
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7- 胺；125a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；125b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；126a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；126b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；127a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；127b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；128a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0057-283
二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；128b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0057-284
二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；129a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0057-285
唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；129b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0057-286
唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；130a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲 基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；130b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；131a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；131b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；132a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；132b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；133a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0058-287
唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；133b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0058-288
唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；134a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；134b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3- 基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；138：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0059-289
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0059-290
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；139：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0059-291
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0059-292
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；142：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；143：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡 唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；144a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；144b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；145：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；146：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；147：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；148：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；149：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；150：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0060-293
唑啶-2-酮；151：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
Figure 106122235-A0202-12-0060-294
唑啶-2-酮；152：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮雜環丁烷-2-酮；153：1-三級丁基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基] 吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑啶-2-酮；154：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯啶-2-酮；155：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0061-295
唑啶-2-酮；156：4-乙基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
Figure 106122235-A0202-12-0061-296
唑啶-2-酮；157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺；158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺；159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶；160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶；161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲 基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶；165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；166：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0062-297
唑-3-基]甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；167：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0062-298
唑-5-基]甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；168：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-
Figure 106122235-A0202-12-0062-299
唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；169：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；170：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；171：3-[1-異丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基胺基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；173：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；174：5-(2-環丙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；175：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；177：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；183：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；185：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；186：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺基]吡唑并 [4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；187：3-[1-異丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；192：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；193：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；194：1-異丙基-3-甲基-5-(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0064-300
唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；195：1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；196：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧 雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；198：5-(2-(乙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；200：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0065-301
唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；201：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；202：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0065-302
唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；203：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；以及該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
E29.根據實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0066-303
唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0066-304
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；94：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡 唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；以及該等化合物中任一種的藥學上可接受的鹽。
E30.如實施方式1-29中任一項所述之化合物，其中如在“PDE1抑制測定”部分中所述確定的，所述化合物具有10微莫耳或更低、例如5微莫耳或更低、例如4微莫耳或更低、例如3微莫耳或更低、例如2微莫耳或更低、例如1微莫耳或更低、例如500nM或更低、例如400nM或更低、例如300nM或更低、例如200nM或更低、例如100nM或更低的PDE1A、PDE1B或PDE1C IC50值。
E31.如實施方式1-29中任一項所述之化合物，用於在治療中使用。
E32.根據實施方式1-29中任一項所述之化合物，用於用作藥劑。
E33.一種藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的如實施方式1-29中任一項所述的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
E34.根據實施方式1-29中任一項所述之化合物，用於在治療選自下組的神經退行性障礙中使用，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
E35.一種用於治療選自下組的神經退行性障礙之方法，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群，該方法包括向對其有需要的患者給予治療有效量的根據實施方式1-29中任一項所述的化合物。
E36.根據實施方式1-29中任一項所述的化合物在製造以下藥劑中之用途，該藥劑用於治療選自下組的神經退行性障礙，該組由以下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷 以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請以及專利)均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)。
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如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述的主題的所有修改及等效物。
本發明之化合物
Figure 106122235-A0202-12-0072-7
Figure 106122235-A0202-12-0073-8
Figure 106122235-A0202-12-0074-9
Figure 106122235-A0202-12-0075-10
Figure 106122235-A0202-12-0076-11
Figure 106122235-A0202-12-0077-12
Figure 106122235-A0202-12-0078-13
Figure 106122235-A0202-12-0079-14
Figure 106122235-A0202-12-0080-15
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Figure 106122235-A0202-12-0082-17
Figure 106122235-A0202-12-0083-18
Figure 106122235-A0202-12-0084-19
Figure 106122235-A0202-12-0085-20
Figure 106122235-A0202-12-0086-21
Figure 106122235-A0202-12-0087-22
Figure 106122235-A0202-12-0088-23
Figure 106122235-A0202-12-0089-24
表1列出了本發明的化合物對PDE1的抑制的IC50值。IC50值係指在指定的底物濃度下達到PDE1酶的50%抑制所需的化合物濃度(nM)。PDE1測定描述於實驗部分中。
【實驗部分】
本發明的化合物的製備-通用方法
Figure 106122235-A0202-12-0089-25
可以藉由以下所述的方法、連同有機化學領域中已知的合成方法、或對於熟習該項技術者而言熟悉的修飾來製備具有化學式(I)之化合物。在此使用的起始材料係可商購的或可以藉由本領域已知的常規方法，例如在標準參考書籍(例如“有機合成方法綱要(Compendium of Organic Synthetic Methods)，第I-XIII卷”(威利國際科學公司出版(Wiley-Interscience)，ISSN：1934-4783))中描述的那些方法來製備。較佳的方法包括但不限於以下所描述的那些。
該等方案係有用於合成本發明的化合物的方法的代表。它們不以任何方式限制本發明之範圍。
方法1：
方案1
Figure 106122235-A0202-12-0090-27
其中R1係如對於化學式I所描述的，並且R係氫或R係如對於化學式I所描述的R2。
具有通式IV之化合物(方案1)可以由具有通式II和III之化合物製備。
方法2：
方案2
Figure 106122235-A0202-12-0090-26
其中R1係如對於化學式I所描述的，並且R係如對於化學式I所描述的R2或保護基(如對-甲氧基苄基)。
具有通式IV之化合物(方案2)可以由具有通式II、III和 V之化合物製備，如文獻中所描述的(例如國際專利申請WO 2013142307)
方法3：
方案3
Figure 106122235-A0202-12-0091-28
其中R1係如對於化學式I所描述的，R係如對於化學式I所描述的R2或R係保護基(如對-甲氧基苄基)，並且Y係鹵素(如氯或溴)。
具有通式VIII之化合物(方案3)可以藉由將具有通式IV之化合物進行硝化然後進行還原來製備。具有通式XI之化合物可以藉由將具有通式Ⅷ的化合物與3-氯-3-側氧基丙酸甲基酯進行反應，然後在鹼(如乙醇鈉或甲醇鈉)存在下閉環來製備。對具有通式XI之化合物進行水解和脫羧，然後用三氯化磷或三溴化磷處理，給出具有通式XIII之化合物。
方法4：
方案4
Figure 106122235-A0202-12-0091-30
其中R1和R2係如對於化學式I所描述的，R係保護基(如對-甲氧基苄基)，Y係鹵素(如氯或溴)，並且Z係離去基團(如氯、溴、 碘或甲烷磺酸酯基團)或Z係羥基基團。
具有通式XIV之化合物(方案4)可以藉由對具有通式XIII之化合物(其中R係保護基)進行去保護來製備。如果該保護基係對-甲氧基苄基，則可以藉由用酸(如三氟乙酸)處理來進行去保護。具有通式XIII之化合物可以藉由在鹼(如碳酸銫)存在下或當Z為羥基基團時使用Mitsunobu反應條件將具有通式XIV之化合物與具有通式XV之化合物進行反應來製備。
方法5：
方案5
Figure 106122235-A0202-12-0092-31
其中R1、R2、R3和R4係如對於化學式I所描述的，L係NH、O或S，並且R係羥基基團或R與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基團。Y係鹵素，如氯或溴。
具有通式XVII之化合物(方案5)可以藉由在鹼(例如但不限於氟化銫或N,N-二異丙基乙胺)存在下藉由用具有通式XVI之化合物處理具有通式XIII之化合物來製備。可以在鈀催化劑(如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和鹼(如碳酸鉀)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)偶合反應條件存在下由具有通式XVII和XVIII之化合物製備具有通式I之化合物。
方法6：
方案6
Figure 106122235-A0202-12-0093-772
其中R1、R2、R3和R4係如對於化學式I所描述的，R係羥基基團或R與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolane)基團，並且Pg係保護基，如對-甲氧基苄基。Y係鹵素，如氯或溴。
具有通式XX之化合物(方案6)可以藉由在鹼(例如但不限於氟化銫或N,N-二異丙基乙胺)存在下藉由用具有通式XIX之化合物處理具有通式XIII之化合物來製備。可以在鈀催化劑(如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和鹼(如碳酸鉀)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)偶合反應條件存在下由具有通式XX和XVIII之化合物製備具有通式XXI之化合物。具有通式XXII之化合物可以藉由將具有通式XXI之化合物去保護來製備。如果該保護基係對-甲氧基苄基，則可以藉由用酸(如三氟乙酸)處理來進行去保護。具有通式I之化合物可以藉由用適當的醛或酮還原胺化具有通式XXII之化合物來製備。
方法7：
方案7：
Figure 106122235-A0202-12-0094-34
其中R1、R2和R3係如對於化學式I所描述的，L係NH、O或S，R係羥基基團或R與硼原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷基團。Y係鹵素，如氯或溴。
可以在鈀催化劑(如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))和鹼(如碳酸鉀)或有機合成領域熟練化學家已知的其他鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)偶合反應條件存在下由具有通式XIII和XXIII之化合物製備具有通式XXIV的化合物(方案7)。具有通式XXV之化合物可以藉由在鹼(例如但不限於氟化銫或N,N-二異丙基乙胺)存在下藉由用具有通式XVI之化合物處理具有通式XXIV之化合物來製備。具有通式I之化合物可以藉由用乙醇鈉處理具有通式XXV之化合物來製備。
方法8：
方案8
Figure 106122235-A0202-12-0094-35
其中R1、R2、R3、R4和L係如對於化學式I所描述的，並 且M係ZnCl或SnR3，其中R係烷基基團，如丁基或甲基。Y係鹵素，如氯或溴。
可以在鈀催化劑(如Pd(PPh3)4)或有機合成領域熟練化學家已知的其他施蒂勒(Stille)或根岸(Negishi)偶合反應條件存在下由具有通式XVII和XXVI之化合物製備具有通式I之化合物(方案8)。
方法9：
方案9：
Figure 106122235-A0202-12-0095-36
其中R1、R2、R3和L係如對於化學式I所描述的，並且M係ZnCl或Sn(R)3，其中R係烷基基團，如丁基或甲基。Y係鹵素，如氯或溴。R4係如對於化學式I所描述的，其中R4的附接點係氮。
可以在銅催化劑(如與配位基結合的CuI)或鈀催化劑(如與Xantphos結合的Pd2(dba)3)和鹼(如Cs2CO3)存在下，使用有機合成領域熟練化學家已知的反應條件，由具有通式XVII和XXVII之化合物製備具有通式I之化合物(方案9)。
方法10：
方案10：
Figure 106122235-A0202-12-0096-37
其中R1、R2和R4係如對於化學式I所描述的，L係CH2，並且R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0096-305
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的甲基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。R5係苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0096-306
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R5係5-員雜芳基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。Y係鹵素，如氯或溴。X係鹵素，如碘或溴。
具有通式XXVIII之化合物(方案10)可以藉由用試劑(如i-PrMgCl-LiCl)處理具有通式XIII之化合物，然後用N,N-二甲基甲醯胺處 理來製備。具有通式XXIX之化合物可以藉由用試劑(如1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮)和鹼(如Cs2CO3)處理具有通式XXVIII之化合物來製備。可以在鈀催化劑(如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))、鹼(如三乙胺)和銅催化劑(如CuI)存在下，使用有機合成領域熟練化學家已知的反應條件，由具有通式XXIX和XXX之化合物製備具有通式XXXI之化合物。具有通式I之化合物可以藉由用鈀碳在氫氣氣氛下處理具有通式XXXI之化合物來製備。
方法11：
方案11：
Figure 106122235-A0202-12-0097-38
其中R1、R2和R4係如對於化學式I所描述的，L係CH2並且R3係被以下基團取代的NH：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0097-307
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被5-員雜芳基取代的NH，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。R5係苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
Figure 106122235-A0202-12-0097-308
基，其全部可以視情況被一個或多個選自下組的取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R5係5- 員雜芳基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基。Y係鹵素，如氯或溴。
具有通式XVII之化合物(方案11)可以藉由用具有通式XXXII之化合物還原胺化具有通式XXVIII之化合物來製備。
方法12：
方案12：
Figure 106122235-A0202-12-0098-39
其中R1、R2、R3和R4係如對於化學式I所描述的，並且L係硫。Y係鹵素，如氯或溴。Pg係保護基，如6-甲基庚基丙酸-3-酯。Lg係離去基團，如氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或甲烷磺酸酯。
具有通式XXXIII之化合物(方案12)可以藉由在鹼(如二異丙基乙胺)存在下，用試劑(如6-甲基庚基3-巰基丙酸酯)處理具有通式XIII之化合物來製備。具有通式XXXIV之化合物可以藉由如方法5、8和9中所描述的相同方法製備。具有通式I之化合物可以藉由使用鹼(如三級丁醇鉀)對具有通式XXXIV之化合物進行去保護，然後用具有通式XXXVI之化合物進行烷基化來製備。
方法13：
方案13：
Figure 106122235-A0202-12-0099-40
其中R1、R2、R3和R4係如對於化學式I所描述的，並且L係NH。Pg係保護基，如對-甲氧基苄基，並且Lg係離去基團，如氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或甲烷磺酸酯。
具有通式XXXVII之化合物(方案13)可以藉由用鹼(如氰化鈉)對具有通式XXI之化合物進行去保護，然後用具有通式XXXVI之化合物進行烷基化來製備。具有通式I之化合物可以藉由使用有機合成領域熟練化學家已知的反應條件去除保護基(Pg)來製備，例如，當Pg為對-甲氧基苄基時藉由用三氟乙酸處理。
LC-MS方法
方法A：使用具有ELS檢測器的安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0×50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法B：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨水(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A： B=95：5，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法C：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0×50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法D：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1×50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
方法E：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1×50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)和B=乙腈/水/甲酸(94.9：5：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
方法F：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨水(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=85：15，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法G：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1×50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法H：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。柱：沃特斯XBridge ShieldRP18，2.1×50mm，5μm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨水(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=70：30，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法I：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。菲羅門(Phenomenex)Luna-C18，5μm；2.0×50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=75：25，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法J：使用沃特斯自動純化。柱：XSelect CSH C18 3.5微米，4.6×50mm；柱溫：25℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=97：3，在2.5分鐘內至10：90並且流速為2.5mL/min。
方法K：使用沃特斯自動純化。柱：XSelect CSH C18 3.5微米，4.6×50mm；柱溫：25℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.9：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=97：3，在2.5分鐘內至10：90，然後A：B=10：90持續1分鐘。流速係2.5mL/min。
中間體：
3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0101-41
將2,4-二側氧基戊酸乙基酯(20g，126mmol，18mL)和水 合肼(6.96g，139mmol，6.76mL)在乙醇(400mL)中的溶液在0℃下攪拌1小時。將該混合物濃縮，以給出3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(19g，123mmol，97%產率)。
1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0102-43
向3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(19.5g，126mmol)在DMF(200mL)中的溶液中添加Me2SO4(23.8g，189mmol，17.9mL)。將該混合物在80℃下攪拌18小時。冷卻至0℃後，將該混合物用冰稀釋，然後添加水性氨(25%)以將pH調節至8。然後將該混合物用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，乾燥並濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=5：1進行純化，以給出1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(15g，89mmol，71%產率)。
2-(甲氧基亞胺基)-4-側氧基戊酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0102-42
將2,4-二側氧基戊酸乙基酯(27g，171mmol，24mL)和甲氧基胺(15g，179mmol，13.6mL)在乙醇(150mL)中的混合物在25℃下在氮氣氛下攪拌18小時。將該混合物濃縮。將粗混合物藉由快速矽膠層析法用石油醚：乙酸乙酯=10：1進行純化，以給出2-(甲氧基亞胺基)-4-側氧基戊酸乙基酯(19.9g，103mmol，60%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)：δ 4.34(q,J=6.8Hz,2H),4.07(s,3H),3.71(s,2H),2.21(s,3H),1.35(d,J=7.6 Hz,3H)。
1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0103-44
向2-(甲氧基亞胺基)-4-側氧基戊酸乙基酯(14.6g，78.0mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加異丙基肼鹽酸鹽(17.25g，156mmol)。將該混合物在80℃下攪拌18小時。將該混合物濃縮。將飽和水性NaHCO3添加到殘餘物中以將pH調節至7。然後將該混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗混合物藉由快速矽膠層析法用石油醚：乙酸乙酯=10：1進行純化，以給出1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(12.3g，62.7mmol，80%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)：δ 6.59(s,1H),5.41-5.44(m,1H),4.35-4.29(m,2H),2.29(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,6H),1.39-1.35(m,3H)。
1-異丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0103-45
在0℃下，向1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(8g，40.8mmol)和(2,2,2-三氟乙醯基)2,2,2-三氟乙酸酯(59.9g，285.4mmol，39.7mL)在TFA(80mL)中的溶液中緩慢添加硝酸銨(6.5g，81.5mmol，3.8mL)。將該混合物在20℃下攪拌18小時。將溶液冷卻至0℃，並且然後用水性K2CO3中和，並且將產物用乙酸乙酯：二氯甲烷=40：1(205mL× 4)萃取。將合併的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出1-異丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(9.8g)。
以類似的方式從乙肼製備1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從環丙基肼製備1-環丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以與類似的方式從(±)-二級丁基肼鹽酸鹽製備(±)-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0104-46
在0℃下將3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(12g，78mmol)分批添加到發煙硝酸(140g，2.2mol，100mL)中。將該混合物在15℃下攪拌16小時。將該混合物倒入冰(200g)中，並且藉由飽和水性K2CO3調節至pH 7。將該混合物用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。將有機層用H2O(500mL)、鹽水(500mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(13g，65mmol，84%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 11.41(brs,1H),4.47-4.42(m,2H),2.64(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0105-47
向3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(4.40g，22.1mmol)在無水DMF(50mL)中的溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.15g，26.5mmol，3.6mL)和K2CO3(6.11g，44.2mmol)。將該混合物在15℃下攪拌16小時。將該混合物濃縮並且添加水(20mL)。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(在石油醚中0%至50%乙酸乙酯)進行純化，以給出1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(2.80g，8.77mmol，40%產率)和1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙基酯(3.50g，11mmol，50%產率)。
4-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0105-48
在氮氣下，向1-異丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(10.23g，42.41mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加Pd-C(10%，2.0g，濕)。將懸浮液在真空下脫氣並用氫氣吹掃數次。將該混合物在氫氣(30psi)下在40℃下攪拌18小時。將該混合物過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯(150ml×3)洗滌，將合併的濾液濃縮，以給出4-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(8.96g)。
以類似的方式從1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5- 甲酸乙基酯製備4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從1-乙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備4-胺基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從1-環丙基-3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備4-胺基-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從1,3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備4-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從(±)-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備(±)-4-胺基-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
1-異丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0106-49
向4-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(7.96g，37.7mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加3-氯-3-側氧基丙酸甲基酯(5.14g，37.7mmol，4.02mL)。將該混合物在50℃下攪拌45分鐘。該反應混合物冷卻至室溫後，將該混合物在二氯甲烷(200mL)和飽和水性NaHCO3(100mL)之間分配，將水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮，以給出1-異丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(11.7g，37mmol，>95%產率)。
以類似的方式從4-胺基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從4-胺基-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備1-乙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從4-胺基-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備1-環丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從4-胺基-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
以類似的方式從(±)-4-胺基-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備(±)-1-(二級丁基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯。
5,7-二羥基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0107-50
向1-異丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯(12.5g，40mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中添加NaOEt(5.45g，80mmol)。將該混合物在20℃下攪拌1小時。將該混合物濃縮。將粗產物(10.62g)不經進一步純化用於下一步驟。
以類似的方式從4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備5,7-二羥基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯。
以類似的方式從1-乙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備1-乙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯。
以類似的方式從1-環丙基-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備1-環丙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯。
以類似的方式從4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備5,7-二羥基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯。
以類似的方式從(±)-1-(二級丁基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙醯胺基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙基酯製備(±)-1-(二級丁基)-5,7-二羥基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯。
1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0108-53
將5,7-二羥基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯(10.62g，40.04mmol)在水性NaOH(2N，150mL)中的混合物在110℃下攪拌6小時。將該混合物冷卻至0℃，然後添加飽和水性KHSO4以將pH調節到2至3。將所得混合物過濾，並且將殘餘物用水(50mL×3) 洗滌，然後乾燥，以給出1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇(7g，32.43mmol，81%收率)。1H NMR(DMSO-d 6 400MHz)δ 11.02(brs,1H),5.50(s,1H),5.11-5.08(m,1H),2.24(s,3H),1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
以類似的方式從5,7-二羥基-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸酯製備1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從1-乙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯製備1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從1-環丙基-5,7-二羥基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯製備1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇製備1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
以類似的方式從(±)-1-(二級丁基)-5,7-二羥基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲酸甲基酯製備(±)-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇。
5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0109-773
將1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇(3.50g，16.9mmol)在三氯氧磷(30mL)中的混合物在80℃下攪拌18小時。將該混合物在85℃下再攪拌1小時。將該混合物濃縮，並且然後緩慢添加水(50 mL)，然後添加飽和水性NaHCO3以將pH調節至7。將水相用乙酸乙酯(70mL×3)萃取，將合併的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將粗產物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=20：1進行純化，以給出5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.50g，14.3mmol，85%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.28(s,1H),5.48-5.41(m,1H),2.62(s,3H),1.57(d,J=4.8Hz,6H)。
以類似方式製備以下化合物：
Figure 106122235-A0202-12-0110-775
從1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.60(s,1H),5.61-5.55(m,1H),2.63(s,3H),1.57(d,J=6.4Hz,6H)。
Figure 106122235-A0202-12-0110-56
從1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure 106122235-A0202-12-0110-55
從1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和三氯氧磷製備5,7-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.29(s,1H),4.29(s,3H),2.60(s,3H)。
Figure 106122235-A0202-12-0111-58
從(±)-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備(±)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
Figure 106122235-A0202-12-0111-59
從1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.63(s,1H),3.99-3.88(m,1H),2.57(s,3H),1.41-1.38(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
Figure 106122235-A0202-12-0111-60
從1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5,7-二醇和磷醯基三溴化物製備5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0111-61
將5,7-二溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(650mg，1.58mmol)在TFA(5mL)中的溶液在80℃下加熱2小時。將 該混合物濃縮，並且將殘餘物溶於H2O(5mL)中。將該混合物藉由飽和水性NaHCO3調節至pH 7並且用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。將合併的有機層用H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(450mg，1.55mmol，98%產率)。
5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0112-63
向5,7-二溴-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(340mg，1.17mmol)在無水DMF(10mL)中的溶液中添加3-碘氧雜環丁烷(323mg，1.76mmol)和Cs2CO3(762mg，2.34mmol)。將該混合物在微波下在100℃下加熱1小時。將該混合物濃縮並且添加水(20mL)。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL×2)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(在石油醚中的0%至50%乙酸乙酯)進行純化，以給出5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(200mg，49%產率)。
(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0112-62
將(±)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.2g，6.34mmol)藉由兩次SFC進行純化，以給出(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(800mg)(Rt=6.25min)和(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(900mg)(Rt=6.28min)。
(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.60(s,1H),5.41-5.32(m,1H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.54(d,J=6.4Hz,3H),0.79(t,J=7.6Hz,3H)。SFC-MS：t R=6.25min,ee%=100%；[α]D 20=2.60(c=1.0，二氯甲烷)。
(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.60(s,1H),5.41-5.32(m,1H),2.63(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.55(d,J=6.8Hz,3H),0.79(t,J=7.6Hz,3H)。SFC-MS：t R=6.5min,ee%=97.87%；[α]D 20=-2.90(c=1.0，二氯甲烷)。
SFC條件1：
儀器：Thar SFC 1；柱：(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm，5μm)；流動相：A：超臨界CO2，B：異丙醇(0.1%NH3H2O)，A：B=85：15，在60ml/min下；柱溫：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器(Trimmer)溫度：25℃；波長：220nm
SFC條件2：
儀器：Thar SFC-13；柱：(s,s)WHELK-O1(250mm×30mm，5μm)；流動相：A：超臨界CO2，B：異丙醇(0.1%NH3H2O)，A：B=85：15，在60ml/min下；柱溫：38℃；噴嘴壓力：100巴；噴嘴溫度：60℃；蒸發器溫度：20℃；微調器溫度：25℃；波長：220nm
4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0114-65
將6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(24g，128mmol)和AcOH(14.7mL，257mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷卻至0℃，添加Br2(36.9g，230.9mmol，11.9mL)，並在0℃下攪拌5小時。將該混合物用飽和水性Na2SO3(500mL)淬滅，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。將有機層用鹽水(200mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=2：1)進行純化，以得到4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺(30g，87%產率)。
5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0114-64
向4,6-二溴-2-甲基吡啶-3-胺(15.0g，56.4mmol)和AcOK(13.8g，141mmol)在AcOH(30mL)和甲苯(200mL)中的混合物中添加亞硝酸異戊酯(13.2g，112.8mmol)。將該混合物在25℃下攪拌1小時，然後在60℃下攪拌19小時。將該混合物在真空中濃縮，用水(300mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。將有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.4g，30%產率)。
5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0115-66
向5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，3.6mmol)和Cs2CO3(12.4g，7.2mmol)在無水DMF(10mL)中的混合物中添加碘乙烷(0.8g，5.4mmol)。將該混合物在0℃下攪拌0.5小時。將該混合物用水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。將有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，並且用Na2SO4乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1-5：1)進行純化，以給出5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.56g，51%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 400MHz)δ 8.37(s,1H),7.98(s,1H),4.72(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
以類似方式製備以下化合物：
Figure 106122235-A0202-12-0115-67
從5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和2-碘丙烷製備5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(DMSO-d 6 400MHz)δ 8.36(s,1H),7.94(s,1H),5.62-5.55(m,1H),1.49(d,J=6.0Hz,6H)。
Figure 106122235-A0202-12-0115-68
從5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和1-碘丙烷製備5,7-二溴-1-丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 8.14(s,1H),7.64(s,1H),4.67(t,J=7.2Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),0.94(t,J=7.6Hz,3H)。
Figure 106122235-A0202-12-0116-71
從5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和碘甲烷製備5,7-二溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 8.13(s,1H),7.64(s,1H),4.38(s,3H)。
Figure 106122235-A0202-12-0116-70
從5,7-二溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(±)-2-碘丁烷製備(±)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0116-777
將(±)-5,7-二溴-1-二級丁基-吡唑并[4,3-b]吡啶(5.2g，15.6mmol)藉由SFC進行純化，其中使用柱：AD(250mm*50mm，10μm)；流動相：[在異丙醇中的0.1%NH3H2O]；B%：20%-20%，分鐘。
(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g)(Rt=3.137min)([α]D 20=1.40)(c=1.0，乙醇)。
(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.5g)(Rt=2.808min)([α]D 20=-1.60)(c=1.0，乙醇)。
5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0117-72
向5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，410μmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(67mg，492μmol，64μL)在NMP(5mL)中的溶液中添加CsF(124mg，819μmol，30μL)。將該混合物在100℃下攪拌18小時。添加水(20mL)，並且將該混合物過濾並在真空中濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=3：1進行純化，以給出5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(80mg，215μmol，53%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.32(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),6.39(s,1H),4.79(brs,1H),4.70-4.63(m,1H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.85(s,3H),2.56(s,3H),1.57(d,J=6.4Hz,6H)。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0117-73
向5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(60mg，174μmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0117-309
烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液 中添加Pd(1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)Cl2(25mg，35μmol)和Cs2CO3(141.72mg，435μmol)以及(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(52mg，313μmol)。將該混合物在100℃下在微波輻射下攪拌1小時。添加水(30mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=1：1至0：1進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，67%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 8.27-8.25(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.32(d,J=8.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.95(d,J=8.4Hz,2H),4.81-4.76(m,1H),4.65(brs,1H),4.47-4.41(m,4H),3.84(s,3H),2.65(s,3H),1.60(d,J=6.4Hz,6H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。
以類似方式製備以下化合物：
5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0118-74
從5-溴-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-氟吡啶-3-基)硼酸製備。
3-(1-異丙基-7-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b] 吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 106122235-A0202-12-0119-75
從5-氯-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸製備。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0119-76
將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1.25g，2.90mmol)在TFA(15mL)中的溶液在60℃下攪拌18小時。將該混合物濃縮，並且將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)中。將所得混合物用飽和水性NaHCO3(30mL)、鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=3：1至2：1進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(900mg，96%產率)。
以類似方式製備以下化合物：
Figure 106122235-A0202-12-0120-82
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0120-81
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0120-80
1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0120-79
1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)，由(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備
Figure 106122235-A0202-12-0120-78
1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)，由(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備
Figure 106122235-A0202-12-0120-77
1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)，由(+)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備
Figure 106122235-A0202-12-0121-83
1-(二級丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)，由(-)-5,7-二溴-1-(二級丁基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備
1-異丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0121-84
從1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備
5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0121-85
從5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備
3-(7-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure 106122235-A0202-12-0122-88
從3-(1-異丙基-7-((4-甲氧基苄基)胺基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮製備
3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0122-310
二唑-5-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0122-87
在15-20℃下，向2-氯-2-側氧基乙酸乙基酯(1g，13.5mmol)和吡啶(4.27g，54mmol，4.36mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加N'-羥基乙脒(hydroxyacetimidamide)(2.40g，17.5mmol，1.96mL)。將該溶液在50℃攪拌14小時。將反應混合物冷卻並用飽和水性NH4Cl(30mL)淬滅。將水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將有機相合併，用飽和水性NaHCO3(50mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0122-311
二唑-5-甲酸乙基酯(2.80g，44%產率)。
(3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0122-312
二唑-5-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0122-86
在0℃下，向3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0122-313
二唑-5-甲酸乙基酯(2.10g，13.5mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液中添加NaBH4(1.02g，26.9mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。將該混合物用飽和水性NH4Cl 淬滅，並且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)中並過濾；將濾液經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出(3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0123-314
二唑-5-基)甲醇(800mg，52%產率)。
3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0123-315
二唑-5-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0123-89
將草醯氯(267mg，2.10mmol，184μL)在無水二氯甲烷(5mL)中的溶液冷卻至-78℃，並且然後添加DMSO(219mg，2.80mmol)。將該混合物在-78℃下攪拌15分鐘。在-78℃下，添加(3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0123-316
二唑-5-基)甲醇(80mg，0.70mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。將該混合物在-78℃下攪拌1小時。然後在-78℃下添加三乙胺(0.58mL，4.2mmol)。將該混合物加溫至20℃，並且在20℃下攪拌1小時。將該混合物倒入1N水性Hcl(5mL)中。將該混合物用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合併的有機層用H2O(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0123-317
二唑-5-甲醛(80mg)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 9.97(s,1H),2.55(s,3H)。
1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0123-90
向(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(400mg，3.54mmol)和二乙酸碘苯(1.25g，3.89mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基)(56mg，354μmol)。將混合物在 15℃-20℃下攪拌2h。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=1：2)進行純化，以給出1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(300mg，2.70mmol，76%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 10.01(s,1H),8.19(s,1H),4.06(s,3H)。
2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0124-92
向乙醯肼(5g，67mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中添加N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(16.7g，67mmol)。將該混合物在15℃下攪拌10分鐘。然後向該混合物中滴加2-氯-2-側氧基乙酸乙基酯(9.22g，67.5mmol，7.56mL)。將該混合物在15℃下攪拌16小時。將該混合物用H2O(100mL)洗滌並用二氯甲烷(100mL×3)萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，並且在真空下濃縮。將殘餘物用柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=1：0至0：1)進行純化，以給出2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙酸乙基酯(9.30g，79%產率)。
5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0124-91
向2-(2-乙醯基肼基)-2-側氧基乙酸乙基酯(3g，17mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加勞氏試劑(Lawesson's reagent)(7.66g，19mmol)。將該混合物在75℃下攪拌3小時。將該混合物用乙酸乙酯(500mL) 稀釋，並添加約40g脫色木炭。將該混合物在18℃下攪拌16小時。將該混合物過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物用柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=3：7)進行純化，以給出5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙基酯(921mg，28%產率)。
5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0125-93
向5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙基酯(400mg，2.32mmol)在無水THF(5mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)(1M在甲苯中，6.97mL)。將該混合物在-40℃下攪拌2小時。將該混合物用飽和水性NH4Cl(5mL)淬滅並過濾。將溶液用二氯甲烷(15mL×3)萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，並且在真空下濃縮。將殘餘物用製備型TLC(石油醚：乙酸乙酯=1：1)進行純化，以給出5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醛(123mg，41%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 10.19(s,1H),2.92(s,3H)。
(5-甲基噻吩-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0125-94
在0℃下，向5-甲基噻吩-3-甲酸(300mg，2.11mmol)在THF(10mL)中的溶液中緩慢添加LiAlH4(120mg，3.17mmol)。將該混合物在20℃下攪拌2小時。在0℃下添加水(0.3mL)以淬滅反應混合物，然 後添加15%水性NaOH(0.3mL)。將乙酸乙酯(50mL)添加到混合物中，將混合物過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯(20mL×2)洗滌。將合併的濾液經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(270mg)。
(5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0126-318
唑-2-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0126-96
在20℃攪拌下，向5-乙基
Figure 106122235-A0202-12-0126-319
唑-2-甲酸乙基酯(500mg，3.22mmol)在乙醇(10mL)中的反應混合物中添加NaBH4(609mg，16.10mmol)。然後將所得溶液在20℃下攪拌3小時。將反應藉由水(50mL)淬滅，然後在減壓下濃縮以去除乙醇。將殘餘物藉由乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，以給出(5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0126-320
唑-2-基)甲醇(364mg)。
5-甲基噻吩-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0126-95
向(5-甲基噻吩-3-基)甲醇(270mg，2.11mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-
1,2-苯碘醯-3(1H)-酮)(1.07g，2.53mmol)。將該混合物在20℃下攪拌1小時。將該混合物過濾並將殘餘物用二氯甲烷(30mL)洗滌，將合併的有機層濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=5：1進行純化，以給出5-甲基噻吩-3-甲醛(180mg，1.43mmol，68%產率)。 1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 9.81(s,1H),7.89(s,1H),7.20(s,1H),2.51(s,3H)。
以類似方式製備以下化合物：
從(5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0127-321
唑-2-基)甲醇製備5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0127-322
唑-2-甲醛
從(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0127-323
唑-5-基)甲醇製備3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0127-324
唑-5-甲醛
從(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0127-325
二唑-3-基)甲醇製備5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0127-326
二唑-3-甲醛
從(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇製備1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛
1-((1-胺基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮的製備
Figure 106122235-A0202-12-0127-97
在20℃下，將乙硫醯胺(1g，13.3mmol)在丙酮(7mL)中的溶液滴加到1,3-二氯丙-2-酮(1.69g，13.3mmol，1.66mL)在丙酮(5mL)中的溶液中，並且在20℃下攪拌12小時。將該混合物過濾，並且將濾餅用丙酮(10mL×3)洗滌，以給出1-((1-胺基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮。
4-(氯甲基)-2-甲基噻唑的製備
Figure 106122235-A0202-12-0127-98
將1-((1-胺基乙基)硫基)-3-氯丙-2-酮(3g，17.9mmol)在乙醇(30mL)中的混合物在80℃下攪拌2小時。將該混合物在真空中濃縮，以給出4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(2.9g)。
2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備
Figure 106122235-A0202-12-0128-100
向4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(2.80g，19.0mmol)和異吲哚啉-1,3-二酮在無水DMF(30mL)中的混合物中添加K2CO3(1.31g，9.49mmol)。將該混合物在100℃下攪拌0.5小時。將該混合物用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。將有機層用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1-2：1)進行純化，以給出2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.29g)。
(2-甲基噻唑-4-基)甲胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0128-99
將2-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.87mmol)和水合肼(291mg，5.81mmol，282μL)在乙醇(10mL)中的混合物在20℃下攪拌0.5小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(二氯甲烷：甲醇=0：1至10：1)進行純化，以給出(2-甲基噻唑-4-基)甲胺(330mg)。
(氰基甲基)胺基甲酸苄基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0129-101
在0℃下攪拌2-胺基乙腈鹽酸鹽(5g，54.0mmol)、NaHCO3(18.16g，216mmol)和二
Figure 106122235-A0202-12-0129-327
烷(50mL)在H2O(100mL)中的混合物。然後在0℃下添加氯甲酸苄基酯(11.06g，64.8mmol，9.22mL)在甲苯(10mL)中的溶液，並在20℃下攪拌12小時。將該混合物倒入水(100mL)中，並且將水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(100mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法進行純化，以給出(氰基甲基)胺基甲酸苄基酯(1.70g)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)：7.40-7.31(m,5H),5.35-5.13(m,3H),4.16-4.12(m,2H)。
((2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0129-102
將(氰基甲基)胺基甲酸苄基酯(200mg，1.05mmol)、疊氮化鈉(250mg，3.85mmol)、二溴化鋅(118mg，525μmol)和異丙醇(2mL)在H2O(4mL)中的混合物在100℃下攪拌24小時。將該混合物倒入水(50mL)中，並且添加KHSO4(水性)至pH=2。將水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)進行純化，以給出((2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄基酯(200mg)。
((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0130-104
在0℃下，向((2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄基酯(1g，4.29mmol)和K2CO3(1.19g，8.58mmol)在DMF(20mL)中的混合物中添加CH3I(0.91g，6.4mmol)，並且將反應混合物在30℃下攪拌12小時。將該混合物過濾並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)進行純化，以給出((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄基酯(400mg)。
(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0130-105
在N2下，向((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)胺基甲酸苄基酯(250mg，1.0mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(10%，濕的)(10mg)。將懸浮液在真空中脫氣並用H2吹掃若干次。將該混合物在H2(15psi)下在25℃下攪拌12小時。將該混合物過濾並將濾液在真空下濃縮，以給出(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺(120mg，粗品)。
間-甲苯基甲胺鹽酸鹽的製備
Figure 106122235-A0202-12-0130-106
將3-甲基苯甲醛(500mg，4.16mmol，490.20μL)在NH3/MeOH(7M，1mL)中的混合物在80℃下攪拌14小時。然後添加NaBH4(315mg，8.32mmol)，並且將反應混合物在20℃下攪拌1小時。將該混合物用水(20 mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出作為HCl鹽的間-甲苯基甲胺(370mg)。
對-甲苯基甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0131-108
向LiAlH4(5.56g，147mmol)在無水THF(100mL)中的懸浮液中添加4-甲基苯甲酸甲基酯(11g，73.3mmol)在無水THF(50mL)中的溶液，並將所得混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下，藉由添加H2O(5mL)、15%水性NaOH(5mL)和H2O(8mL)淬滅反應混合物，添加8g無水Na2SO4，並將該反應混合物過濾。將濾餅用另外的THF(80mL×3)洗滌。將合併的有機層濃縮，以給出對-甲苯基甲醇(8.30g，93%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.18(d,J=7.6Hz,2H),4.65(d,J=5.2Hz,2H),2.36(s,3H)。
1-(溴甲基)-4-甲基苯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0131-107
向對-甲苯基甲醇(8.30g，68mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三溴磷烷(20.2g，74.7mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。將該反應混合物倒入H2O(10mL)中，並用二氯甲烷(25mL)萃取。將有機相分離，用鹽水(10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮， 以給出1-(溴甲基)-4-甲基苯(12.5g，99%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.29(d,J=7.6Hz,2H),7.16(d,J=7.6Hz,2H),4.50(s,2H),2.36(s,3H)。
2-(4-甲基苄基)異吲哚啉-1,3-二酮的製備
Figure 106122235-A0202-12-0132-778
向1-(溴甲基)-4-甲基苯(5g，27mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加1,3-二側氧基異吲哚啉-2-烷(1,3-dioxoisoindolin-2-ide)鉀(7.51g，40.5mmol)。將該混合物在100℃下攪拌14小時。將反應混合物在減壓下濃縮以除去DMF。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=0至20%)進行純化，以給出2-(4-甲基苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(5.50g，81%產率)。1H NMR(氯仿-d 400MHz)δ 7.85(d,J=3.2Hz,2H),7.84(d,J=3.2Hz,2H),7.34(d,J=7.6Hz,2H),7.13(d,J=8.0Hz,2H),4.82(s,2H),2.32(s,3H)。
對-甲苯基甲胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0132-779
將2-(4-甲基苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.8mmol)和水合肼(752mg，15mmol，730μL)在MeOH(10mL)中的混合物在20℃下攪拌3小時。將該混合物在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(二氯 甲烷：甲醇(具有在水中的5%氨)=0：1至5：1)進行純化，以給出對-甲苯基甲胺(160mg)。
5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0133-328
二唑-3-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0133-112
在室溫下，向鹽酸羥胺(1.71g，24.6mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中添加氰基甲酸乙酯(2.00g，20.18mmol，1.98mL，1.00當量)和NaOAc(2.02g，24.62mmol，1.22當量)，並且將反應混合物攪拌0.5小時。在室溫下，向該反應混合物中添加乙酸酐(3.25mL，34.7mmol)，並且將該反應混合物攪拌0.5小時。然後將它在100℃下攪拌12小時。將該混合物冷卻至室溫，並且在真空下除去乙酸。將乙酸乙酯(25mL)和水(5mL)添加到反應混合物中。將溶液用K2CO3(水性)中和至pH 7。將水相用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0133-329
二唑-3-甲酸乙基酯(1.40g)。
(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0133-330
二唑-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0133-111
在0℃下，向5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0133-331
二唑-3-甲酸酯(400mg，2.56mmol)在THF(4mL)和乙醇(4mL)中的溶液中添加NaBH4(290mg，7.68mmol)。將該反應混合物在0℃下攪拌1小時。將該反應用NH4Cl淬滅，並將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙 酯=1/0至1/1)進行純化，以給出(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0134-332
二唑-3-基)甲醇(250mg)。
5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0134-333
二唑-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0134-113
在室溫下攪拌(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0134-334
二唑-3-基)甲醇(250mg，2.19mmol)和戴斯-馬丁高碘烷(1.39g，3.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液12小時。將該混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮，以給出5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0134-335
二唑-3-甲醛(300mg)。
(三級丁氧基羰基)甘胺酸甲基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0134-114
在0℃下向甘胺酸甲基酯(20g，159.30mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0134-336
烷(120mL)和水(80mL)中的溶液中添加Na2CO3(33.77g，318.60mmol)，在室溫下滴加Boc2O(43.9mL，191mmol)。將該混合物在室溫下攪拌18h。將該混合物濃縮，添加水(200mL)並且將該混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將有機層用水(50mL×2)和鹽水(50mL×2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，以給出(三級丁氧基羰基)甘胺酸甲基酯(30g)，將其直接用於下一步驟。
(2-肼基-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0134-115
將(三級丁氧羰基)甘胺酸甲基酯(10g，52.9mmol)和水合肼(4.37mL，89.85mmol)在甲醇(60mL)和水(15mL)中的混合物在室 溫下攪拌48小時。將該混合物濃縮，以給出(2-肼基-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(10g)。
((1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0135-337
二唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0135-118
向(2-肼基-2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁基酯(5.00g，26.4mmol)在三甲氧基甲烷(50mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(45.5mg，0.26mmol)。將該混合物在80℃下攪拌4小時。將該混合物濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=3：1進行純化，以給出((1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0135-338
二唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯(850mg)。
(1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0135-339
二唑-2-基)甲胺氫溴酸鹽的製備
Figure 106122235-A0202-12-0135-119
將((1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0135-340
二唑-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯(450mg，2.26mmol，1.00當量)在乙酸中35%氫溴酸(5mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將該混合物濃縮，以給出(1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0135-341
二唑-2-基)甲胺氫溴酸鹽(406mg)。
1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0135-342
二唑-3-甲酸甲基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0135-120
向2-胺基-2-(羥基亞胺基)乙酸乙基酯(1.90g，14.4mmol)在三乙氧基甲烷(9.58mL，57.5mmol)中的溶液中添加BF3.Et2O(0.089mL， 0.72mmol)。將該混合物在90℃下加熱2小時。將該混合物濃縮，並且將殘餘物溶於二氯甲烷(30mL)中。將有機層用2N HCl(水性)(20mL)、飽和水性NaHCO3(20mL)、水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，並且經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-343
二唑-3-甲酸甲基酯(1.60g)。
(1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-344
二唑-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0136-121
向1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-345
二唑-3-甲酸酯(300mg，2.11mmol)在乙醇(2mL)和THF(2mL)中的冷卻(0℃)溶液中添加NaBH4(239mg，6.33mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。添加飽和水性NH4Cl(5mL)，將混合物濃縮，並且將殘餘物溶於二氯甲烷中的10%甲醇(20mL)中。將該混合物過濾，並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的10%至100%乙酸乙酯)進行純化，以給出(1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-346
二唑-3-基)甲醇(40mg)。
1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-347
二唑-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0136-122
向(1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-348
二唑-3-基)甲醇(40mg，0.40mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷卻(0℃)溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(254mg，0.60mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物過濾，並且將濾液濃縮，以給出1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0136-349
二唑-3-甲醛(39mg)。
乙基(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0137-123
在0℃下，在N2下，向5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙基酯(200mg，1.29mmol)在THF(5mL)中的混合物中添加LiAlH4(245mg，6.45mmol)。將該混合物在30℃下攪拌1小時。將該混合物過濾並用甲醇洗滌，在真空中濃縮，以給出(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(350mg)。
5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0137-124
向(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(350mg，3.09mmol)在二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)中的混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(2.62g，6.19mmol)。將該混合物在30℃下攪拌14小時。將該混合物過濾並用石油醚和乙酸乙酯洗滌並在真空中濃縮，以給出5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(90mg)。
4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0137-125
向6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(12g，84mmol)和AcOH(5.1g，84mmol)在MeOH(198g，250mL)中的冰冷溶液中滴加溴(13.5g，84mmol)。將所得溶液在冰浴溫度下攪拌過夜，這之後將其在真空下濃縮。將所得殘餘物溶於EtOAc中，並且順序地用飽和水性NaHCO3溶液、10% Na2S2O3 水性溶液、鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。將溶劑在真空下去除，並且所得粗物質藉由快速層析法進行純化，以得到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(12.6g)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.30(s,1H),4.04(brs,2H),2.46(s,3H)。
7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0138-126
在惰性氣氛下，將亞硝酸異戊酯(3.97g，33.9mmol)滴加到4-溴-6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(5g，22.6mmol)、KOAc(4.43g，45.2mmol)和AcOH(44.1g，734mmol)在甲苯(125mL)中的冰冷懸浮液中。插入回流冷凝器，並且將反應混合物在30℃下加熱4小時，這之後在真空下去除大部分溶劑。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯中，並且小心地用飽和水性NaHCO3溶液洗滌，確保獲得pH 8-9。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮成粗物質，將其藉由快速層析法(SiO2)進行純化，以提供7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.3g，44%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 10.61(brs,1H),8.35(s,1H),7.60(s,1H)
7-溴-5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0138-127
在惰性氣氛下，將偶氮二甲酸二異丙酯(979mg，4.84mmol)滴加到7-溴-5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(250mg，1.08mmol)、三苯基膦(1.27g，4.84mmol)和氧雜環丁烷-3-醇(319mg，4.30mmol)在THF(10mL) 中的冰冷溶液中。允許冰浴加溫至室溫，並在室溫下持續攪拌過夜。在真空下去除大部分溶劑，並且將所獲得的粗物質藉由快速層析法進行純化，提供7-溴-5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(130mg，38%產率)。1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ 8.31(s,1H),7.56(s,1H),6.48(p,J=6.9Hz,1H),5.35(t,J=6.5Hz,2H),5.11(t,J=7.1Hz,2H)。
3-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0139-128
向菸鹼醛(1g，9.34mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加甲苯-4-磺酸(1.93g，11mmol)，並且在120℃下攪拌0.5小時。添加乙烷-1,2-二醇(637mg，10mmol)，並且將所得溶液在120℃下攪拌15小時。將溶液用飽和水性NaHCO3(60mL)淬滅，並且將水相用DCM(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚：乙酸乙酯=10：1至1：1)進行純化，以給出3-(1,3-二氧戊環-2-基)吡啶(1.30g，92%產率)。1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.61-8.60(m,1H),7.79-7.77(m,1H),7.32-7.29(m,1H),5.84(s,1H),4.12-4.01(m,4H)。
5-(1,3-二氧戊環-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的製備
Figure 106122235-A0202-12-0139-129
將硫酸二甲酯(1g，7.9mmol)緩慢滴加到3-(1,3-二氧戊環 -2-基)吡啶(1.20g，7.94mmol)中，並在100℃下攪拌1小時。將所得溶液溶於H2O(4mL)中，並且在攪拌和冷卻下添加K3[Fe(CN)6](6.27g)在H2O(24mL)中的水性溶液。緩慢添加KOH(3.56g)，保持溫度在5℃。添加DCM(12mL)後，將溶液在20℃下攪拌0.5小時，之後在20℃下添加另外部分的在H2O(11mL)中的K3[Fe(CN)6](3.1g)和KOH(1.8g)並且在20℃下攪拌12小時。將水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-(1,3-二氧戊環-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg)。
1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0140-130
將5-(1,3-二氧戊環-2-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(250mg，1.38mmol)在3%水性HCl(5mL)中的溶液在100℃下攪拌3小時。將溶液用DCM(10mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以給出1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醛(150mg)。
6-(二氟甲基)菸鹼醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0140-131
在0℃下，向5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(400mg，1.92mmol) 在THF(2mL)中的溶液中滴加異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物(1.3M，2.96mL)。允許將該反應在室溫下攪拌2小時，然後在0℃下添加DMF(703mg，9.62mmol)，並將該反應在室溫下再攪拌12小時。將該反應用2M HCl(水性)淬滅並用1M NaOH(水性)鹼化直至pH=7。將有機層分離並且將水層用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10：1)進行純化，以給出6-(二氟甲基)菸鹼醛(130mg)。
5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0141-350
-2-甲酸甲基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0141-132
在15℃下，向5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0141-351
-2-甲酸(1g，6.49mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加SOCl2(927mg，7.79mmol)。將該混合物在60℃下回流2小時，以給出棕色溶液。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋，並且利用NaHCO3(水性，50mL)將pH調節至8。將該混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0141-352
-2-甲酸甲基酯(1.02g)。
(5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0141-353
-2-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0141-133
向5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0141-354
-2-甲酸甲基酯(200mg，1.19mmol)在THF (0.1mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaBH4(225mg，5.95mmol)。將該混合物在15℃下攪拌16小時。將該混合物用水(5mL)淬滅，然後用另外的水(15mL)稀釋，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取，然後用在二氯甲烷中的20% 2-丙醇(25mL)萃取。將合併的有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出(5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0142-355
-2-基)甲醇(122mg)。
5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0142-356
-2-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0142-134
在15℃下，向(5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0142-357
-2-基)甲醇(115mg，0.82mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加MnO2(714mg，8.21mmol)。將反應混合物在50℃下回流18小時。將該反應混合物冷卻至20℃，通過矽藻土過濾並用二氯甲烷(100mL)洗滌。將濾液濃縮，以得到5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0142-358
-2-甲醛(45mg)。
4-乙基
Figure 106122235-A0202-12-0142-359
唑啶-2-酮的製備
Figure 106122235-A0202-12-0142-135
在氬氣氛下，向2-胺基丁-1-醇(1g，11.2mmol)、羰基二咪唑(2.18g，13.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加Et3N(1.14g，11.2mmol)。將該反應在室溫下攪拌12小時。將該混合物濃縮，並且將殘餘物藉由柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1)進行純化，以給出4-乙基
Figure 106122235-A0202-12-0142-360
唑啶-2-酮(800mg)。
Figure 106122235-A0202-12-0143-136
5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的製備
在0℃下，將i-PrMgCl-LiCl(1.3M，3.6mL)在THF中的溶液滴加到5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.3g，3.9mmol)在THF(25mL)中的溶液中。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後將該混合物再冷卻至0℃並添加DMF(1.4g，19.5mmol，1.5mL)，並且將所得混合物在室溫下再攪拌2.5小時。添加NH4Cl(水性，2mL)以淬滅反應，然後添加水(20mL)，並且將混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用石油醚：乙酸乙酯=30：1至20：1進行純化，以給出5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(800mg)。
N-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-5-甲氧基吡啶-3-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0143-137
向5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(50mg，0.18mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0143-361
烷(3mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(101mg，0.35mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(44mg，0.35mmol)。將該混合物在80℃下攪拌14小時。該反應混合物已冷卻至室溫後，添加EtOH(3mL)，然後添加NaBH4 (35mg，0.9mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下，添加水(0.5mL)以淬滅反應。並且將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯(30mL×3)洗滌。將合併的有機層乾燥並濃縮。將粗產物N-[(5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(69mg)不經進一步純化而用於下一步驟。
Figure 106122235-A0202-12-0144-138
以類似的方式從5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛和1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺製備N-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0144-139
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.56g，1.98mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(497mg，2.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(145mg，0.2mmol)、Cs2CO3(1.94g，5.95mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0144-362
烷(8mL)、水(2mL)中的混合物在100℃下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮。將殘 餘物用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10：1至3：1)進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.55g)。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0145-140
將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-甲醛(0.55g，1.70mmol)、1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(423mg，2.20mmol)和Cs2CO3(1.66g，5.09mmol)在MeOH(7mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在減壓下濃縮，並用DCM(20mL×2)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出粗品5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.5g)。
((6-氯吡
Figure 106122235-A0202-12-0145-363
-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0145-141
向雷氏鎳(307mg，3.59mmol)在EtOH(20mL)中的懸浮液中添加6-氯吡
Figure 106122235-A0202-12-0145-364
-2-甲腈(1.00g，7.17mmol)和三級丁氧羰基三級丁基碳酸酯(1.72g，7.88mmol)，然後將反應混合物在室溫下在H2(45psi)下 攪拌16小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(用0-10%乙酸乙酯/石油醚梯度洗提)進行純化，以給出N-[(6-氯吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-365
-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯(1.05g)。
((6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-366
-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0146-142
向N-[(6-氯吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-367
-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯(500mg，2.05mmol)在MeOH(10mL)中的冰冷溶液中添加甲醇鈉(443mg，8.21mmol)，然後將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100mL)稀釋，並且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。將合併的有機層用飽和水性NH4Cl(100mL×2)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由快速矽膠層析法(用0-16%乙酸乙酯/石油醚洗提)進行純化，以給出N-[(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-368
-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯(300mg)。
(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-369
-2-基)甲胺鹽酸鹽的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0146-143
將N-[(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-370
-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯(350mg，1.46mmol)在4N HCl/二
Figure 106122235-A0202-12-0146-371
烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物在壓力下濃縮，以給出(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0146-372
-2-基)甲胺鹽酸鹽。將 粗產物不進行進一步純化而直接使用。
以類似方式製備以下化合物：
Figure 106122235-A0202-12-0147-145
(3-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0147-373
-2-基)甲胺鹽酸鹽
(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0147-144
向4-甲氧基吡啶-3-甲腈(200mg，1.49mmol)、在水中25%氨(0.23mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加雷氏鎳(30mg，10%)，將混合物在室溫下在H2氣氛(45psi)下攪拌4小時。將該反應混合物過濾以除去催化劑，並且將濾餅用MeOH(10mL×3)洗滌，將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(150mg)。
6-甲基庚基3-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0147-146
將5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(150mg，0.45mmol)、6-甲基庚基3-巰基丙酸酯(124mg，0.57mmol)、DIPEA(116mg， 157μL，0.90mmol)在NMP(2mL)中的溶液在室溫下在惰性氣氛下攪拌15分鐘，這之後將其插入50℃下的油浴中並攪拌過夜。在水(25mL)和戊烷：乙酸乙酯(1：1)的溶液(50mL)中分配。將水層用新鮮的戊烷：乙酸乙酯(1：1)(20mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗物質藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯1：0至0：1進行純化，以給出6-甲基庚基3-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯(194mg)。
6-甲基庚基3-((5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0148-147
將6-甲基庚基3-((5-溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯(194mg，0.41mmol)、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(123mg，0.50mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(84mg，0.10mmol)、K2CO3(85mg，0.62mmol)在1,4-二
Figure 106122235-A0202-12-0148-374
烷(5.5mL)和水(0.3mL)中的懸浮液藉由使氮氣鼓泡3分鐘進行脫氣，並且然後在105℃下攪拌4小時。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯(25mL)中，並藉由用乙酸乙酯(10mL×2)沖洗的短矽藻土墊過濾。將合併的濾液用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗物質藉由快速層析 法用庚烷：乙酸乙酯1：0至0：1進行純化，以給出6-甲基庚基3-((5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯(128mg)。
5-(羥基甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0149-375
唑-3-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0149-780
向丙-2-炔-1-醇(500mg，0.52mL，8.92mmol)和2-硝基乙酸乙基酯(2.26g，1.88mL，16.95mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加DABCO(1.0g，8.92mmol)。將該混合物在80℃下在微波輻射下攪拌72小時。將該混合物濃縮並藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1直接進行純化，以給出5-(羥基甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0149-376
唑-3-甲酸乙基酯(400mg)。
5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0149-378
唑-3-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0149-148
向5-(羥基甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0149-377
唑-3-甲酸乙基酯(50.0mg，0.29mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(70.6mg，0.06mL，0.44mmol)。將該混合物在40℃下攪拌1小時。添加水(3mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1進行純化，以給出5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0149-379
唑-3-甲酸乙基酯(41.0mg)。
(5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0149-380
唑-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0150-150
在0℃下，向5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-381
唑-3-甲酸乙基酯(50.0mg，0.29mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氫化鋁鋰(0.43mL，0.43mmol，在THF中1M)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。添加酒石酸鈉鉀(5mL)的半飽和溶液，並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。然後將該混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1進行純化，以給出(5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-382
唑-3-基)甲醇(29.0mg)。
3-(溴甲基)-5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-383
唑的製備
Figure 106122235-A0202-12-0150-781
向(5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-384
唑-3-基)甲醇(17.0mg，0.13mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加三苯基膦(68mg，0.26mmol)、2,6-二甲基吡啶(13.9mg，0.015mL，0.13mmol)和CBr4(86mg，0.26mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物濃縮，藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1直接進行純化，以給出3-(溴甲基)-5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-385
唑(12mg)。
5-(溴甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-386
唑-3-甲酸乙基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0150-152
向5-(羥基甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0150-387
唑-3-甲酸乙基酯(50mg，0.29mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中添加三苯基膦(153mg，0.58mmol)、2,6-二甲基吡啶(31.3mg，0.034mL，0.29mmol)和CBr4(194mg，0.58mmol)。將 反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將該混合物濃縮，並且藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1直接進行純化，以給出5-(溴甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-388
唑-3-甲酸乙基酯(68mg)。
(5-(溴甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-389
唑-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0151-154
在0℃下，向5-(溴甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-390
唑-3-甲酸乙基酯(26mg，0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加二異丙基氫化鋁(0.12mL，0.12mmol，1M在THF中)。將該混合物在0℃下攪拌2小時。添加另外0.12mmol的二異丙基氫化鋁溶液，並且將該混合物再攪拌一小時。添加3滴4M Hcl(水性)，然後添加酒石酸鈉鉀的半飽和溶液(5mL)。將該混合物劇烈攪拌30分鐘。然後將該混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出(5-(溴甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-391
唑-3-基)甲醇(21.3mg，0.11mmol)。
5-(溴甲基)-3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-392
唑的製備
Figure 106122235-A0202-12-0151-153
向(5-(溴甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-393
唑-3-基)甲醇在DCM(1mL)中的溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(70.6mg，0.06mL，0.44mmol)。將該混合物在40℃下攪拌1小時。添加水(3mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1進行純化，以給出5-(溴甲基)-3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0151-394
唑(7.0mg，0.04mmol)。
1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0152-156
向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，0.62mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基矽烷(0.62mL，1.23mmol，2M在己烷中)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙酸(0.2mL)，並且將混合物與甲苯(2×20mL)共蒸發，以給出1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯(99.0mg，0.56mmol)。
(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0152-157
在0℃下，向1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯(120mg，0.68mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加氫化鋁鋰(1.0mL，1.0mmol，在THF中1M)。將該混合物在0℃下攪拌1小時。添加酒石酸鈉鉀(5mL)的半飽和溶液，並且將混合物劇烈攪拌30分鐘。然後將該混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1進行純化，以給出(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(101mg，0.68mmol)。
4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑的製備
Figure 106122235-A0202-12-0153-158
向(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(30mg，0.20mmol)在MeCN(1.5mL)中的溶液中添加三苯基膦(106mg，0.41mmol)、2,6-二甲基吡啶(21.7mg，23.6μl，0.20mmol)和CBr4(134mg，0.41mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物濃縮，並且藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1直接進行純化，以給出4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(29mg)。
N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0153-159
在0℃下，向NaH(3.79mg，0.095mmol，60% w/w)在THF(1mL)中的懸浮液中添加5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20.5mg，0.05mmol)。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後添加在THF(1mL)中的4-(溴甲基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑(10mg，0.05mmol)。允許該反應混合物緩慢達到室溫並攪拌2小時。添加水(5mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由 快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1進行純化，以給出N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(23mg，0.04mmol)。
以類似方式製備以下實例：
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0154-395
唑-3-基)甲基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0154-160
從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和3-(溴甲基)-5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0154-396
唑製備。
5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0154-397
唑-5-基)甲基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0154-161
從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-(溴甲基)-3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0154-398
唑製備。
(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸的製備
Figure 106122235-A0202-12-0155-162
經15分鐘，向3-溴吡啶-2(1H)-酮(3.3g，19mmol)在冷卻至-78℃下的THF(200mL)中的溶液中滴加TMEDA(四甲基乙二胺)(6.6g,57mmol)，隨後添加n-BuLi(在己烷中，2.5M，23mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌15分鐘，並且然後加溫至室溫。將該反應混合物冷卻至0℃，並在30分鐘內滴加硼酸三甲酯(3.9g，38mmol)。在完成添加後，將該反應混合物加溫至室溫，並且攪拌15小時。然後將該混合物冷卻至0℃，並且添加少量冰，然後添加HCl(水性，100mL，2M)。在減壓下去除THF，並且將水性溶液用二氯甲烷(50mL×2)洗滌兩次。緩慢添加濃水性NaOH直至達到pH=5，並形成沈澱。將該混合物冷卻至0℃並攪拌10分鐘。藉由過濾收集固體，用冷水洗滌，並且在真空下乾燥，以得到(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸。
2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈的製備
Figure 106122235-A0202-12-0155-163
向在NMP(10mL)中的3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1g，4.42mmol)中添加Zn(CN)2(572mg，4.87mmol)和Pd(PPh3)4(1g，0.885mmol)，然後將該反應混合物藉由微波加熱在140℃下攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯(100mL)洗滌。將該反應混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，並且將有機層用水(100×3mL)、 鹽水(100mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈。
(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0156-165
向雷氏鎳(50mg，0.581mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加2-(三氟甲基)吡啶-3-甲腈(500mg，2.91mmol)和NH3水(6M，5mL)，然後將該反應混合物在30℃下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。向殘餘物中添加HCl(2M，2mL)和水(10mL)。將所得溶液凍乾。將該粗品不進行進一步純化而用於下一步。
((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0156-166
將5-甲氧基嘧啶-2-甲腈(100mg，0.74mmol)和Boc2O(194mg，0.89mmol)以及MeOH(5mL)的混合物添加到雷氏鎳(30mg，10%)中，將該反應混合物在H2氣氛(45psi)下在室溫下攪拌2小時。將該反應混合物過濾以除去催化劑，並且將濾餅用MeOH(10mL×3)洗滌，並且將濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由矽膠快速層析法(在石油醚中的0-10%乙酸乙酯)進行純化，以給出((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基 酯。
(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺鹽酸鹽的製備
Figure 106122235-A0202-12-0157-167
將((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯(100mg，0.42mmol)和二氯甲烷(5mL)以及HCl/二
Figure 106122235-A0202-12-0157-399
烷(4M，2mL)的混合物在室溫下攪拌0.5小時。將水(10mL)添加到該反應混合物中，並將溶液在真空下濃縮以除去有機相，並將水相凍乾，以給出粗產物。獲得該粗產物(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺。
4-甲氧基嘧啶-2-甲腈的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0157-168
將2-氯-4-甲氧基-嘧啶(600mg，4.15mmol)和Zn(CN)2(292mg，2.49mmol)以及Pd(dppf)Cl2(607mg，0.83mmol)吸收於微波管中的NMP(3mL)中。在微波輻射下將密封管在140℃下加熱1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土過濾並用乙酸乙酯(20mL)洗滌。將該反應混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，並且將有機層用水(20×3mL)、鹽水(20mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出4-甲氧基嘧啶-2-甲腈。
三級丁基N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]胺基甲酸酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0158-169
在N2下，向雷氏鎳(25mg，0.296mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(200mg，1.48mmol)和Boc2O(355mg，1.63mmol，0.374mL)，然後將該反應混合物在室溫下在H2(45psi)下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯。
(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺氫溴酸鹽的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0158-170
將N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯(100mg，0.418mmol)在HBr/水(3mL)中的溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
6-甲氧基嘧啶-4-甲腈的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0158-171
向4-氯-6-甲氧基-嘧啶(1g，6.92mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(2g，1.38mmol)和Zn(CN)2(487mg，4.15mmol)。將該反應混合物在80℃下攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，通過 矽藻土過濾並用二氯甲烷(100mL)洗滌。將該反應混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取，並且將有機層用水(100×3mL)和鹽水(50mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出6-甲氧基嘧啶-4-甲腈。
N-((6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0159-173
向雷氏鎳(25mg，0.296mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-甲腈(200mg，1.48mmol)和Boc2O(355mg，1.63mmol，0.374mL)，然後將該反應混合物在室溫下在H2(45psi)下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOH(20mL×2)洗滌，將濾液在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯。
(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲胺的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0159-174
將N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]胺基甲酸三級丁基酯(240mg，1.00mmol)在HCl/二
Figure 106122235-A0202-12-0159-400
烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物不經進一步純化而用 於下一步驟。
3-溴甲吡啶甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0160-175
在-78℃下，在N2下，向2,3-二溴吡啶(5g，21.11mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中滴加t-BuLi(1.3M，19.50mL)。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時。在-78℃下，滴加DMF(1.9g，25.33mmol)。將該混合物在-78℃下再攪拌2小時。在-78℃下，將溶液用NH4Cl(水性，1mL)淬滅，並將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)進行純化，以得到3-溴甲吡啶甲醛。
3-溴-2-(二氟甲基)吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0160-176
在0℃下，向3-溴甲吡啶甲醛(1.3g，6.99mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(2.25g，13.98mmol)。將該反應混合物在N2下在0℃下攪拌2小時。在0℃下，將溶液用NaHCO3(水性15mL)淬滅。將水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。將合併的有機相用鹽水(15mL×1)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0，10/1)進行純化，以得到3-溴-2-(二氟甲基)吡啶。
2-(二氟甲基)菸鹼甲腈的製備
Figure 106122235-A0202-12-0160-177
向3-溴-2-(二氟甲基)吡啶(600mg，2.88mmol)和Zn(CN)2(373mg，3.17mmol)在NMP(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)4(333mg，0.29mmol)。將該反應混合物藉由微波輻射在140℃下加熱1小時。將該反應混合物倒入乙酸乙酯(50mL)中。將該混合物用水(20mL×3)和鹽水(15mL×1)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0，2/1)進行純化，以得到2-(二氟甲基)菸鹼甲腈。
((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0161-178
將2-(二氟甲基)菸鹼甲腈(0.4g，2.60mmol)、(Boc)2O(680mg，3.11mmol)和雷氏鎳(22mg，0.26mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在H2(40psi)下在30℃下攪拌2小時。將混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(石油醚/乙酸乙酯=1/0，3/1)進行純化，以得到((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯。
(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽的製備
Figure 106122235-A0202-12-0161-179
在0℃下，向((2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯(0.6g，2.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加HCl/二
Figure 106122235-A0202-12-0161-401
烷(4M，1mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將該混合物在真空下濃縮，以得到(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽。
3-溴-2-乙氧基吡啶的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0162-180
向3-溴-2-氯吡啶(200mg，1mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中添加t-BuOK(233mg，2mmol)。將該混合物在80℃下攪拌12小時。將該反應混合物過濾，並且將濾液在真空中濃縮，以給出粗產物。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的0%至40%乙酸乙酯)進行純化，以得到3-溴-2-乙氧基吡啶。
2-乙氧基菸鹼甲腈的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0162-181
向3-溴-2-乙氧基-吡啶(350mg，1.7mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(244mg，2.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(2mg，0.17mmol)。將該混合物用N2脫氣，並在140℃下在微波輻射下加熱1小時。將該混合物冷卻至室溫並經矽藻土過濾。將濾餅用乙酸乙酯(30mL)洗滌。 將濾液用水(20mL×2)和鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚中的0%至20%乙酸乙酯)進行純化，以給出2-乙氧基菸鹼甲腈。
((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0162-182
向雷氏鎳(24mg，0.28mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中 添加
2-乙氧基菸鹼甲腈(210mg，1.4mmol)和Boc2O(371mg，1.7mmol)。將該反應混合物在室溫下在H2(45psi)下攪拌2小時。將該反應混合物通過矽藻土過濾並用EtOH(20×2)洗滌，然後將濾液在減壓下濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以得到((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯。
(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺的製備。
Figure 106122235-A0202-12-0163-183
將((2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸三級丁基酯(85mg，0.34mmol)在HCl/二
Figure 106122235-A0202-12-0163-402
烷(4M，2mL)中的溶液在室溫下攪拌12小時。將該反應混合物在減壓下濃縮，以得到(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺。
3-甲氧基吡啶-4-甲腈的製備
Figure 106122235-A0202-12-0163-184
將3-氯吡啶-4-甲腈(250mg，1.80mmol)溶於DMF(5mL)中並冷卻至冰浴溫度。緩慢添加CH3ONa(194.95mg，3.61mmol)，並且將該反應混合物在N2氣氛下在室溫下攪拌2小時。向該反應混合物中添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。將水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將有機相合併並經無水Na2SO4(5g)乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出產物3-甲氧基吡啶-4-甲腈。
(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0164-185
將3-甲氧基吡啶-4-甲腈(200mg，1.49mmol)、水中的NH3(314mg，2.24mmol，25%)和雷氏鎳(30mg)在MeOH(5mL)中的混合物在室溫下在H2氣氛(45psi)下攪拌3小時。將該反應混合物過濾以除去催化劑，並且將濾餅用MeOH(10mL×3)洗滌。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物溶於1M HCl(30mL)中，並且將溶液凍乾，以給出(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺鹽酸鹽(296mg)。將(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺鹽酸鹽(100mg，0.57mmol)、Ambersep 900(OH)和鐵交換樹脂(150mg)在MeCN(5mL)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時。通用試紙顯示溶液的pH為9~10。將該反應混合物過濾以除去樹脂，並且將濾液經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺。
4-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲基酯的製備
Figure 106122235-A0202-12-0164-186
向5-溴-4-甲氧基嘧啶(1g，5.29mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加三乙胺(1.07g，10.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(774mg，1.06mmol)。將懸浮液進行脫氣並用CO吹掃數次。將該混合物在80℃下在CO(50psi)下加熱16小時。將該混合物通過矽藻土過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出4-甲氧 基嘧啶-5-甲酸甲基酯。
(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0165-187
在-40℃下，向4-甲氧基嘧啶-5-甲酸甲基酯(250mg，1.49mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH4(169mg，4.46mmol)。將該混合物在-40℃下攪拌0.5小時。添加水(0.5mL)和15% NaOH(0.5mL)。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合併的有機層用水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(石油醚/乙酸乙酯)進行純化，以給出(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇。
5-(溴甲基)-4-甲氧基嘧啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0165-188
在0℃下，向(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(50mg，0.36mmol)在無水二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加PBr3(144mg，0.53mmol)。將該混合物在0℃下攪拌0.5小時。將該混合物濃縮並且添加冰水(5g)。將水層用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出5-(溴甲基)-4-甲氧基嘧啶(70mg，粗品)。
3-溴-2-(乙氧基-d5)吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0165-189
將NaH(油中的60%分散體)(227mg，5.68mmol)懸浮於 THF(13mL)中並冷卻至冰浴溫度。滴加乙醇-d6(296mg，5.68mmol)在THF(1.2mL)中的溶液。將所得懸浮液在冰浴溫度下攪拌10分鐘，這之後除去冷卻浴並繼續攪拌0.5小時。將所得混合物重新冷卻至冰浴溫度，並且滴加3-溴-2-氟吡啶(500mg，2.84mmol)在THF(1.2mL)中的溶液。在冰浴溫度下攪拌15分鐘後，除去冷卻並進一步在室溫下繼續攪拌45分鐘，這之後插入回流冷凝器，並且將混合物加熱至65℃持續10小時。將該混合物重新冷卻至冰浴溫度並用幾滴水淬滅。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物在乙酸乙酯(25mL)和鹽水(10mL)之間分配。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出3-溴-2-(乙氧基-d5)吡啶。
以類似方式製備以下化合物：
Figure 106122235-A0202-12-0166-190
從3-溴-2-氟吡啶和乙醇-2,2,2-d3製備3-溴-2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶。
Figure 106122235-A0202-12-0166-191
從3-溴-2-氟吡啶和乙醇(1,1-d2)製備3-溴-2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶。
2-(乙氧基-d5)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0167-192
將3-溴-2-(乙氧基-d5)吡啶(152mg，0.73mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)(242mg，0.95mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(120mg，0.15mmol)和KOAc(216mg，2.20mmol)在1,4-二
Figure 106122235-A0202-12-0167-403
烷(2.5mL)中的懸浮液藉由將N2鼓泡穿過懸浮液來進行脫氣約3分鐘，這之後將其加熱至110℃持續4.5小時。將所得懸浮液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，並藉由用乙酸乙酯(2×10mL)沖洗的短矽藻土墊過濾。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯(50mL)中，並用鹽水(30mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由矽膠快速層析法(從庚烷到乙酸乙酯洗提)獲得2-(乙氧基-d5)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶。
以類似方式製備以下化合物：
Figure 106122235-A0202-12-0167-193
從3-溴-2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶製備2-(乙氧基-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶。
Figure 106122235-A0202-12-0168-558
從3-溴-2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶製備2-(乙氧基-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶。
2’-乙氧基-6-甲基-[2,3’-聯吡啶]-5-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0168-557
將N2鼓泡藉由6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(2.5g，13.4mmol)、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(5.0g，20.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.18g，2.67mmol)和碳酸鉀(3.69g，26.7mmol)在1,4-二
Figure 106122235-A0202-12-0168-415
烷(126mL)和水(12mL)中的混合物持續10分鐘。插入回流冷凝器，並且將該反應混合物在惰性氣氛下在105℃下加熱2.5小時，這之後在真空下除去大部分溶劑。將所得殘餘物吸收於乙酸乙酯(150mL)中並藉由用乙酸乙酯(2×50mL)沖洗的短矽藻土墊過濾。濃縮並藉由矽膠快速層析法(用庚烷至庚烷/二氯甲烷(1：1)至庚烷/二氯甲烷/乙酸乙酯(1：1：1.5)洗提)純化獲得2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺。
4-氯-2'．乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺的製備
Figure 106122235-A0202-12-0168-559
將2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺(7.40g，22.6mmol) 和N-氯琥珀醯亞胺(3.77g，28.2mmol)在NMP(104mL)中的溶液在惰性氣氛下在室溫下攪拌15分鐘。插入回流冷凝器並且將溶液加熱至80℃持續3.5小時，這之後允許其達到室溫，並在乙酸乙酯(300mL)和水性飽和NaHCO3(3×200mL)之間分配。將合併的水層用乙酸乙酯(50mL)萃取。將合併的有機層進一步用鹽水(2×100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0169-560
 。
將4-氯-2'-乙氧基-6-甲基-[2,3'-聯吡啶]-5-胺(4.01g，12.2mmol)和乙酸鉀(2.98g，30.4mmol)在甲苯(84mL)和乙酸(28mL)中的懸浮液在惰性氣氛下在冰浴溫度下攪拌5分鐘。滴加亞硝酸異戊酯(2.71g，23.11mmol)持續5分鐘。在冰浴溫度下攪拌10分鐘後，插入回流冷凝器，並且將該混合物加熱至35℃持續2.5小時。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物懸浮於乙酸乙酯(350mL)中，並用水性飽和NaHCO3(2×250mL)、鹽水(200mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製 備
Figure 106122235-A0202-12-0170-561
將7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，3.64mmol)和N-碘琥珀醯亞胺(1.11g，4.91mmol)在DMF(50.0mL)中的溶液在惰性氣氛下在室溫下攪拌15分鐘，這之後插入回流冷凝器，並在35℃下繼續攪拌11小時。將溶液用乙酸乙酯(350mL)稀釋，並用水性10% Na2S2O3(100mL)、水性1/2飽和NaHCO3(2×150mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮，以獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶，將其不經進一步純化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0170-562
在惰性氣氛下，將偶氮二甲酸二異丙酯(1.59g，7.86mmol)在THF(3.0mL)中的溶液滴加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0g，2.25mmol)、異丙醇(0.60mL，7.86mmol)和三苯基膦(2.06g，7.86mmol)在THF(25mL)中的冰冷溶液中。在冰浴溫度下攪拌0.5小時後，允許將溶液達到室溫並繼續攪拌4.5小時。在真空下除去大部分溶劑，並且將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(150mL)中，並且用水性飽和NaHCO3(150mL)、鹽水(100ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。藉 由矽膠快速層析法(從庚烷到乙酸乙酯的洗提梯度)純化獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0171-563
2分鐘內，將N2鼓泡藉由7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-碘-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10mg，0.023mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(9.9μl，0.034mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(4mg，5.7μmol)在1,4-二
Figure 106122235-A0202-12-0171-416
烷(0.30ml)中的懸浮液。將該混合物在105℃下攪拌6.5小時，這之後添加另外的三丁基(乙烯基)錫烷(5.0μl，0.017mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.6mg，2.3μmol)和1,4-二
Figure 106122235-A0202-12-0171-417
烷(0.15ml)。將該混合物藉由使N2鼓泡脫氣2分鐘，並且再加熱至105℃持續5小時。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物溶於乙酸乙酯(20ml)中，用鹽水(10ml)洗滌並乾燥(Na2SO4)。在真空下濃縮獲得殘餘物，將其藉由矽膠快速層析法(從庚烷到乙酸乙酯的洗提梯度)進行純化，以獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0172-564
將7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(10mg，0.03mmol)、四氧化鋨(作為在2-甲基-2-丙醇中2.5wt%)(37μl，2.9μmol)、N-甲基嗎啉(作為50%水性溶液)(14mg，0.06mmol)在THF(0.29ml)和水(0.10ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時。將該反應在室溫下用水性10% Na2S2O3(0.2ml)淬滅，並且所得混合物攪拌5分鐘，用鹽水(0.3ml)稀釋並用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮，以獲得粗品1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇，將其不經進一步純化而使用。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛的製備
Figure 106122235-A0202-12-0172-565
將1-(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二醇(9.0mg，0.024mmol)和高碘酸鈉(7.7mg，0.04mmol)在THF(0.25ml)和水(55μl)中的混合物在室溫下攪拌40分鐘，這之後添加高碘酸鈉(10.0mg，0.05mmol)和3滴水。再攪拌15分鐘後，將所得懸浮液用乙酸乙酯(5ml)稀釋並攪拌3分鐘。將該混合物藉由用乙酸乙酯(2×5ml)沖洗的短矽藻土墊過濾。將合併的濾液用鹽水(5ml)洗滌， 乾燥(Na2SO4)並濃縮，以獲得7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛，將其不經進一步純化而使用。
(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇的製備
Figure 106122235-A0202-12-0173-566
在惰性氣氛下，將NaBH4(2.0mg，0.05mmol)添加到7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛(4.0mg，0.01mmol)在甲醇(0.1ml)中的冰冷溶液中。在冰浴溫度下攪拌5分鐘後，允許將所得溶液達到室溫並繼續攪拌1小時。重新冷卻至冰浴溫度並用幾滴水淬滅。將大部分溶劑在真空下去除。將所得殘餘物在乙酸乙酯(15ml)和鹽水(10ml)之間分配。將水層用乙酸乙酯(5ml)反萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出(7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇。
7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0173-567
將二乙基胺基三氟化硫(5μl，0.04mmol)添加到(7-氯-5-(2- 乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)甲醇(4.0mg，0.01mmol)在CHCl3(0.2ml)中的冰冷溶液中。將反應小瓶加蓋，並且將溶液在0℃下攪拌5分鐘，這之後除去冷卻浴並在室溫下繼續攪拌12小時。將溶液用乙酸乙酯(25ml)稀釋並用水性飽和NaHCO3(2×15ml)、鹽水(10ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。
7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶的製備
Figure 106122235-A0202-12-0174-568
在惰性氣氛下，將7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醛(5.0mg，0.01mmol)和二乙基胺基三氟化硫(10μl，0.08mmol)在二氯甲烷(0.15ml)中的溶液在室溫下攪拌4.5小時。將該混合物用乙酸乙酯(20ml)稀釋，並用水性飽和NaHCO3(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶。
本發明的化合物
實例1：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0174-418
二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0175-569
向5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.41mmol)在NMP(2mL)中的溶液中添加CSF(187mg，1.23mmol，45μL)和(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0175-419
二唑-2-基)甲胺鹽酸鹽(74mg，0.49mmol)。將該混合物在100℃下攪拌18小時。添加水(30mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0175-422
二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg)。
向5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0175-423
二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，70μmol)和(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(21mg，0.13mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0175-421
烷(2mL)和H2O(0.7mL)中的溶液中添加Cs2CO3(57mg，175μmol)和Pd(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)Cl2(10mg，14μmol)。將該混合物用氮氣吹掃3分鐘，然後在100℃下在微波輻射下攪拌30分鐘。添加水(30mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由製備型TLC用二氯甲烷：甲醇=20：1純化兩次，並且然後將粗產物進一步藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0175-420
二唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(6.1mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.23(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.27(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.71(d,J=1.2Hz,2H),4.53-4.48(m,2H),2.65(s,3H),2.57(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.2(MH+)；tR=2.08分鐘(方法B)。
以類似方式製備以下實例：
實例2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0176-570
從(5-甲基噻唑-2-基)甲胺二鹽酸鹽和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)δ 8.21-8.14(m,2H),7.42(d,J=1.4Hz,1H),7.21(t,J=5.6Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),5.23(hept,J=6.4Hz,1H),4.75(d,J=5.5Hz,2H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,6H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)423(MH+)；tR=0.61分鐘(方法D)。
實例3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0176-424
唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0177-571
從(5-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0177-425
唑-3-基)甲胺和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ 8.28(d,J=7.3Hz,1H),8.29-8.17(m,1H),7.29(s,1H),7.04(m,1H),6.07(s,1H),5.19(brs,1H),4.90(hept,J=6.4Hz,1H),4.59(d,J=5.2Hz,2H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),2.67(s,3H),2.47(s,3H),1.66(d,J=6.1,6H),1.43(q,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.3(MH+)；tR=0.54分鐘(方法E)。
實例4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0177-426
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0177-572
從(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0177-427
唑-5-基)甲胺和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.21-8.15(m,2H),7.14(s,1H),7.09(dd,J=7.3,4.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(t,J=5.7Hz,1H),5.16(hept,J=6.4Hz,1H),4.55(d,J=5.5Hz,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),2.47(s,3H),2.37 (s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,6H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=0.53分鐘(方法D)。
實例5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0178-573
從(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.21-8.15(m,2H),7.64(s,1H),7.10-7.08(m,2H),6.88(t,J=5.6Hz,1H),5.19(hept,J=6.3Hz,1H),4.59(d,J=5.1Hz,2H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),4.11(s,3H),2.48(s,3H),1.48(d,J=5.7Hz,6H),1.28-1.20(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=0.55分鐘(方法D)。
實例6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0178-574
從(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲 基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.21-8.14(m,2H),7.90(s,1H),7.13(s,1H),7.08(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.88(t,J=5.7Hz,1H),5.18(hept,J=6.4Hz,1H),4.59(d,J=5.6Hz,2H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),3.98(s,3H),2.47(s,3H),1.47(d,J=6.3Hz,6H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.3(MH+)；tR=0.45分鐘(方法E)。
實例7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0179-575
從(1H-吡唑-4-基)甲胺鹽酸鹽和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(Chloroform-d,600MHz)δ 8.27(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.69(s,2H),7.25(s,1H),7.03(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),4.76(hept,J=6.4Hz,1H),4.55(brds,1H),4.46(m,4H),2.63(s,3H),1.59(d,J=6.5Hz,6H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=0.50分鐘(方法D)。
實例8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0180-576
從(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.33-5.31(m,1H),4.96-4.93(m,1H),4.80(d,J=5.2Hz,2H),4.50(q,J=6.8Hz,2H),4.39(s,3H),2.65(s,3H),1.67(d,J=6.4Hz,6H),1.44(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.1(MH+)；tR=1.96分鐘(方法C)。
實例9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0180-577
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 8.18-8.16(m,2H),7.60(s,1H),7.41(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.68-6.65(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.39-4.34(m,4H),3.77(s,3H),2.46(s,3H),1.15(d,J=6.4Hz,6H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。 LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=2.50分鐘(方法B)。
實例10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0181-428
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0181-782
從(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0181-430
唑-5-基)甲胺和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.15-8.18(m,1H),7.20(s,1H),7.04-7.00(m,1H),6.10(s,1H),4.87(brs,2H),4.66-4.65(m,2H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.29(s,3H),1.63(d,J=6.8Hz,6H),1.36(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=2.05分鐘(方法C)。
實例11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0181-579
從(2-甲基噻唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.26(dd,JJJ=7.6,2.0Hz,1H), 8.17(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.01(m,2H),5.40-5.27(m,1H),4.96-4.90(m,1H),4.59(d,J=5.2Hz,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),2.75(s,3H),2.65(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423(MH+)；tR=1.90分鐘(方法A)。
實例12：1-環丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0182-580
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-環丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.16(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.64(brs,1H),4.50-4.45(m,2H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.72-3.70(m,1H),2.61(s,3H),1.46-1.38(m,5H),1.16-1.11(m,2H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR=1.88分鐘(方法C)。
實例13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-.丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0183-581
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺二鹽酸鹽和5,7-二溴-1-丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.16-8.11(m,2H),8.04(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.97-6.94(m,1H),4.42-4.32(m,7H),3.86(s,3H),1.85(q,J=7.2Hz,2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.2(MH+)；tR=1.87分鐘(方法C)。
實例14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0183-582
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和7-溴-5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(甲醇-d 4,600MHz)δ 8.18-8.14(m,2H),7.95(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.51(s,1H),7.08-7.04(m,2H),6.24-6.17(m,1H),5.24-5.18(m,2H),5.15-5.08(m,2H),4.45(s,2H),4.38(q,J=7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.2(MH+)；tR=0.41分鐘(方法D)。
實例15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)
Figure 106122235-A0202-12-0184-583
從1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-胺和7-溴-5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,500MHz)δ 8.24-8.17(m,2H),8.09(s,1H),7.54(s,1H),7.39(s,1H),7.17(s,1H),7.03(dd,J=7.3,5.1Hz,1H),4.84(m,1H),4.73(d,J=5.9Hz,1H),4.54-4.37(m,2H),4.35(s,3H),3.91(s,3H),1.72(d,J=7.0Hz 3H),1.36(t,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR=0.44分鐘(方法D)。
實例16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0184-584
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(甲醇-d 4,400MHz)δ 8.15-8.14(m,1H),7.93-7.92(m,2H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.038(dd,J=4.8Hz,J=6.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.46(s,2H),4.40-4.34(m,6H),3.83(s,3H),1.25(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)364.1(MH+)；tR=1.71分鐘(方法C)。
實例17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0185-585
從(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.19(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.09-8.12(m,2H),7.35(s,1H),7.13-7.05(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.25(hept,J=6.5Hz,1H),4.56(d,J=4.9Hz,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=0.35分鐘(方法D)。
實例18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0186-586
從(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺二鹽酸鹽和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.20-8.12(m,3H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.89(t,J=5.4Hz,1H),6.19(d,J=1.8Hz,1H),5.29(hept,J=6.5Hz,1H),4.59(d,J=5.3Hz,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.50(d,J=6.3Hz,6H),1.24(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=0.49分鐘(方法D)。
實例19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0186-587
從(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.19-8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.85(t,J=5.7Hz,1H),6.17(d,J=2.1Hz,1H),5.27(hept,J=6.4Hz,1H),4.46(d,J=5.6Hz, 2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.78(s,3H),1.50(d,J=6.3Hz,6H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=0.54分鐘(方法D)。
實例20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0187-588
從噻唑-2-基甲胺鹽酸鹽和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz).δ 8.18-8.13(m,3H),7.78(d,J=3.3Hz,1H),7.62(d,J=3.3Hz,1H),7.32(t,J=5.7Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(dd,J=6.9,5.4Hz,1H),5.32(hept,J=6.5Hz,1H),4.86(d,J=5.6Hz,2H),4.29(q,J=7.0Hz,2H),1.54(d,J=6.4Hz,6H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)395(MH+)；tR=0.54分鐘(方法D)。
實例21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0187-589
從(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑 并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.19-8.13(m,2H),8.09(s,1H),7.52(s,1H),7.15(s,1H),7.07(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.76(t,J=5.5Hz,1H),5.25(hept,J=6.5Hz,1H),4.40(d,J=5.4Hz,2H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),3.57(s,3H),1.50(d,J=6.3Hz,6H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=0.39分鐘(方法D)。
實例22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0188-590
從吡啶-4-基甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(甲醇-d 4,600MHz)δ 8.52-8.48(m,2H),8.11(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.90(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.01(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.28(hept,J=6.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),1.64(d,J=6.4Hz,6H),1.07(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)389.1(MH+)；tR=0.38分鐘(方法D)。
實例23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(間-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0189-591
從間-甲苯基甲胺鹽酸鹽和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.22-8.17(m,3H),7.33-7.19(m,5H),7.03-7.00(m,1H),4.89-4.86(m,2H),4.53(d,J=5.2Hz,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)402.1(MH+)；tR=2.57分鐘(方法F)。
實例24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(對-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0189-592
從對-甲苯基甲胺和5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.23-8.17(m,3H),7.34-7.32(m,2H),7.24-7.22(m,3H),7.03-7.00(m,1H),4.89-4.74(m,2H),4.52(d,J=4.8Hz,2H),4.42(q,J=6.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H),1.35(t,J=6.8 Hz,3H)。LC-MS(m/z)402.1(MH+)；tR=2.17分鐘(方法A)。
實例25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0190-784
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺二鹽酸鹽和5,7-二溴-1-異丙基 -1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.22-8.16(m,3H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.82-4.77(m,1H),4.60(brs,1H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.2(MH+)；tR=1.86分鐘(方法C)。
實例26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0190-594
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.22-8.11(m,3H),7.56(s,1H), 7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.56-4.39(m,7H),3.92(s,3H),1.51(t,J=7.2Hz,3H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR=1.79分鐘(方法G)。
實例27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0191-595
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.30-8.28(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.54(s,1H),7.43(s,1H),7.32(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.85-5.75(m,1H),5.55(brs,1H),5.18-5.11(m,4H),4.51-4.45(m,2H),4.41(d,J=4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.64(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=1.99分鐘(方法B)。
實例28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0191-596
從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.56(s,1H),7.44(s,1H),7.21(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.63(brs,1H),4.47(q,J=6.8Hz,2H),4.38(d,J=4.8Hz,2H),4.23(s,3H),3.92(s,3H),2.62(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.2(MH+)；tR=1.93分鐘(方法B)。
實例29：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0192-597
向5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.16mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加Ti(i-PrO)4(91mg，0.32mmol，95μL)和4-甲基噻唑-2-甲醛(41mg，0.32mmol，35μL)。將該混合物在50℃下攪拌18小時。將該反應混合物冷卻至0℃，然後將NaBH4(30mg，0.80mmol)緩慢添加到該混合物中，並且將反應在0℃下攪拌10分鐘。添加水(2mL)以淬滅反應，將所得混合物過濾，並且將殘餘物用乙酸乙酯(20mL×2)洗滌。將合併的濾液用鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將殘餘物藉由柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=2：1至1：1)進行純化，然後藉由製備型HPLC進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吡唑 并[4,3-b]吡啶-7-胺(14mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.87(s,1H),5.01-4.95(m,1H),4.82(d,J=4.8Hz,2H),4.47-4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.48(s,3H),1.68(d,J=6.4Hz,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423.0(MH+)；tR=1.92分鐘(方法C)。
以類似方式製備以下實例：
實例30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0193-414
二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0193-598
從3-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0193-431
二唑-5-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.19-8.18(m,1H),7.17(s,1H),7.05-7.02(m,1H),4.95(brs,1H),4.76(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=6.8,Hz,2H),2.65(s,3H),2.44(s,3H),1.67(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.2(MH+)；tR=2.31分鐘(方法B)。
實例31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0194-599
從1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.50(brs,1H),5.01-4.96(m,1H),4.58(d,J=4.8Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J=6.0Hz,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=1.87分鐘(方法C)。
實例32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0194-600
從2-甲基噻唑-5-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.17-8.25(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.62(s,1H),7.26(s,1H),7.05-7.02(m,1H),4.83-4.80(m,1H),4.70(s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),2.71(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.40(t,J =7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)423(MH+)；tR=1.80分鐘(方法A)。
實例33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0195-601
從5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.32-8.29(m,1H),8.22-8.20(m,1H),7.30(s,1H),7.07-7.04(m,1H),5.51(brs,1H),4.97(d,J=5.2Hz,2H),4.57-4.48(m,2H),2.82(s,3H),2.69(s,3H),1.69(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)424(MH+)；tR=2.14分鐘(方法B)。
實例34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0195-602
從5-甲基噻吩-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.18-8.17(m, 1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,2H),6.80(s,1H),4.84-4.77(m,1H),4.66(brs,1H),4.48-4.43(m,4H),2.65(s,3H),2.51(s,3H),1.62(d,J=6.8Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422(MH+)；tR=2.21分鐘(方法H)。
實例35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0196-603
從4-甲基噻吩-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),8.18(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.87(s,1H),4.86-4.81(m,1H),4.72(brs,1H),4.66-4.65(m,2H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.27(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=1.78分鐘(方法I)。
實例36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0196-604
從5-甲基噻吩-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28-8.25(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.25(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.90-6.89(m,1H),6.67-6.66(s,1H),4.86-4.81(m,1H),4.72(brs,1H),4.63-4.62(m,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.49(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422(MH+)；tR=1.78分鐘(方法I)。
實例37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0197-432
唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0197-605
從2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0197-433
唑-4-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.26-8.24(m,1H),8.17-8.16(m,1H),7.53(s,1H),7.17(s,1H),7.03-7.00(m,1H),5.01(brs,1H),4.88-4.83(m,1H),4.49-4.44(m,2H),4.39(d,J=5.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),1.62(d,J=6.8Hz,6H),1.38(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=2.03分鐘(方法C)。
實例38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0197-434
唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0198-606
從5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0198-435
唑-2-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.17(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.75(s,1H),5.41(brs,1H),4.99-4.95(m,1H),4.55(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),1.67(d,J=6.4Hz,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=2.06分鐘(方法C)。
實例39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0198-607
從1H-吡唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.25-8.23(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.58(d,J=2.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.35(d,J=2.4Hz,1H),5.31(brs,1H),4.93-4.87(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.50-4.45(m,2H),2.65 (s,3H),1.63(d,J=6.4Hz,6H),1.41(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=1.92分鐘(方法C)。
實例40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0199-608
從1H-咪唑-4-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.24-8.22(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.65(m,1H),7.19(m,1H),7.03-7.00(m,2H),5.27(brs,1H),4.92-4.86(m,1H),4.49-4.44(m,4H),2.64(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=1.52分鐘(方法C)。
實例41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0199-609
從苯甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.16-8.07(m,3H),7.43-7.38(m,2H),7.35(dd,J=8.4,7.0Hz,2H),7.27-7.21(m,1H),7.04(dd,J=7.4,4.9Hz,2H),6.96(s,1H),5.34(hept,J=6.4Hz,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),4.23(q,J=7.0Hz,2H),1.56-1.45(d,J=6.4Hz,6H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)388(MH+)；tR=0.66分鐘(方法D)。
實例42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0200-436
唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0200-610
從3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0200-437
唑-5-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.25-8.17(m,3H),7.16-7.11(m,2H),7.08(t,J=5.8Hz,1H),6.31(s,1H),5.31(hept,J=6.5Hz,1H),4.71(d,J=5.7Hz,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.56(d,J=6.5Hz,6H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)393.1(MH+)；tR=0.55分鐘(方法D)。
實例43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0200-438
二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0201-611
從5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0201-439
二唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.20-8.10(m,3H),7.13(s,1H),7.08(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),7.00(t,J=5.9Hz,1H),5.26(hept,J=6.4Hz,1H),4.66(d,J=5.8Hz,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.50(d,J=6.4Hz,6H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR=0.54分鐘(方法D)。
實例44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0201-612
從1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(甲醇-d4,600MHz)δ 8.17(dd,J=5.0,2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.07(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.07(s,1H),5.22(hept,J=6.4Hz,1H),4.53(d,J=1.5Hz,2H),4.39(q,J= 7.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.26(s,3H),1.63(d,J=6.5Hz,6H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=0.60分鐘(方法D)。
實例45：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure 106122235-A0202-12-0202-613
從1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.66(d,J=9.6Hz,1H),4.82-4.76(m,1H),4.56(brs,1H),4.47-4.42(m,2H),4.29(d,J=5.2Hz,2H),3.56(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.86min(方法C)。
實例46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0202-614
從2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)8.25-8.23(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.19(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.89(s,1H),5.19(brs,1H),4.90-4.85(m,1H),4.49-4.41(m,4H),2.63(s,3H),2.43(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=1.60min(方法C)。
實例47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0203-615
從5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.08(s,1H),5.29(brs,1H),4.94-4.87(m,1H),4.51-4.46(m,4H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),1.63(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=1.90min(方法B)。
實例48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0204-616
使用與實例1所述相同的方法，從(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和5,7-二溴-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),4.53(brs,1H),4.50-4.45(m,4H),4.40(d,J=4.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.63(s,3H),1.47(t,J=7.2Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS：LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=1.72min(方法F)。
實例49：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure 106122235-A0202-12-0204-617
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(60mg，0.17mmol)、3-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(62mg，0.33mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(24mg，33mmol)、Cs2CO3(108mg，0.33mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜環 戊硼烷)(84mg，0.33mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0205-440
烷(3mL)中的混合物進行脫氣並用N2吹掃3次，並且然後將混合物在100℃下在微波輻射下攪拌1小時。然後添加水(30mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.45-8.42(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.56-7.54(m,2H),7.44-7.43(m,1H),6.43-6.41(m,1H),4.84-4.82(m,1H),4.48(s,2H),3.92(s,3H),3.68(s,3H),2.63(s,3H)1.57(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=1.76min(方法B)。
實例50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0205-441
唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 106122235-A0202-12-0205-618
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0205-442
唑-2-甲醛製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.37(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.03(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.22(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),7.11(s,1H),6.64(bds,1H),5.29(p,J=6.3Hz,1H),4.91(d,J=5.6Hz,2H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),2.54(s,3H),2.03(s,3H),1.50(d,J=6.3Hz,6H),1.26(t,J=7.0Hz, 3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR=0.52分鐘(方法E)。
實例51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 106122235-A0202-12-0206-785
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,2-二甲基咪唑-4-甲醛製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),7.23-7.17(m,1H),7.09(s,1H),6.66(bds,1H),5.30(m,1H),4.85(m,2H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,3H),2.58(s,3H),2.53(s,3H),1.50(d,J=6.3Hz,6H),1.19(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR=0.33分鐘(方法E)。
實例52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0206-443
二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0206-620
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0206-444
二唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27-8.25(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.23(brs,1H),4.94-4.91(m,1H),4.63(d,J=5.2Hz,2H),4.52-4.47(m,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.44(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.4(MH+)；tR=0.49分鐘(方法E)。
實例53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0207-445
二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0207-621
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0207-446
二唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.78(s,1H),8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.25(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.25(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.74(d,J=4.4Hz,2H),4.52-4.47(m,2H),2.65(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)394.4(MH+)；tR=0.47分鐘(方法E)。
實例54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0207-622
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,5-二甲基吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d ,400MHz)δ 8.26(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.03(s,1H),5.29(brs,1H),4.95-4.88(m,1H),4.51-4.44(m,4H),3.79(s,3H),2.65(s,3H),2.29(s,3H),1.64(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR=0.53分鐘(方法E)。
實例55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0208-623
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.23(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.01(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),5.70(brs,1H),5.00(brs,1H),4.61(br s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),2.64(s,3H),2.48(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=1.86分鐘(方法C)。
實例56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基-1,2,4- 三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0209-624
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.24-8.17(m,3H),8.06(s,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.61(brs,1H),5.08-5.01(m,1H),4.60(d,J=4.4Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),3.95(s,3H),1.70(d,J=6.4Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)393.4(MH+)；tR=0.41分鐘(方法E)。
實例57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0209-625
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.23-8.17(m,3H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.38(d,J=2.4Hz,1H),5.46(brs,1H),5.02-4.95(m,1H),4.59(d,J=4.4Hz,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),1.67(d,J=6.8 Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)378.3(MH+)；tR=0.43分鐘(方法E)。
實例58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure 106122235-A0202-12-0210-626
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺製備。
1H NMR(DMSO-d 6,600MHz)δ 8.99(s,1H),8.55(bds,1H),8.39(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),8.02(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.23(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.29(p,J=6.4Hz,1H),4.91(d,J=5.8Hz,2H),4.36(t,J=7.0Hz,2H),3.82(s,3H),2.55(s,3H),1.51(d,J=6.4Hz,6H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.4(MH+)；tR=0.34分鐘(方法E)。
實例59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0210-447
二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0210-627
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基 -1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0211-448
二唑-2-基)甲胺氫溴酸鹽製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.42-8.37(m,2H),8.24-8.22(m,1H),7.88(s,1H),7.10-7.08(m,2H),4.86-4.79(m,1H),4.52(d,J=7.2Hz,2H),4.33(s,2H),2.71(s,3H),1.55(d,J=6.8Hz,6H),1.45(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)394.3(MH+)；tR=0.61分鐘(方法E)。
實例60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0211-628
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27-8.25(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),5.25(brs,1H),4.95-4.88(m,1H),4.51-4.46(m,4H),3.93(s,3H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.4(MH+)；tR=0.50分鐘(方法E)。
實例61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0212-629
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.75(s,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),6.56(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.54(brs,1H),4.37(d,J=4.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.60(s,3H),2.50(s,3H),1.56(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.4(MH+)；tR=0.38分鐘(方法E)。
實例62：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0212-630
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-甲氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d ,400MHz)δ 8.21-8.17(m,2H),7.57(s,1H), 7.45(s,1H),7.08-7.04(m,2H),4.79-4.73(m,1H),4.57(brs,1H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),2.64(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)392.4(MH+)；tR=0.43分鐘(方法E)。
實例63：1-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0213-631
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-甲氧基苯基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d ,400MHz)δ 7.74(dd,J=1.8,7.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.40-7.31(m,1H),7.13-7.05(m,1H),7.00(d,J=8.0Hz,1H),6.94(s,1H),4.82-4.72(m,1H),4.53(brs,1H),4.36(d,J=4.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.82(s,3H),2.65(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)391.1(MH+)；tR=0.47分鐘(方法E)。
實例64：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0214-632
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和苯基硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d ,400MHz)δ 8.00-7.99(m,2H),7.58(s,1H),7.49-7.43(m,3H),7.41-7.37(m,1H),6.88(s,1H),4.79-4.69(m,1H),4.56(brs,1H),4.43(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.67(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)361.3(MH+)；tR=0.45分鐘(方法E)。
實例65：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0214-633
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-噻吩基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 7.55(s,1H),7.40(s,1H),7.26(d,JJJ=4.8Hz 1H),7.08(d,JJJ=5.2Hz 1H),6.60(brs,1H),4.77-4.72(m,1H),4.57(brs,1H),4.36(d,J=4.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.66(s,3H),2.62(s,3H),1.58(d,J =6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)381.0(MH+)；tR=2.06分鐘(方法F)。
實例66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0215-786
使用與實例1所述相同的方法，從5-氯-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑製備。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.74(s,1H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),6.57(brs,1H),6.57(s,1H),5.13-5.07(m,1H),4.38(d,J=5.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.75(s,3H),2.56(s,3H),2.41(s,3H),1.42(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.4(MH+)；tR=0.38分鐘(方法E)。
實例67：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0215-635
使用與實例1所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)、(2-乙氧基 -3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.37(d,J=2.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.02(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),5.24(brs,1H),4.65-4.60(m,1H),4.51-4.46(m,4H),3.92(s,3H),2.65(s,3H),2.22-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.62(d,J=6.4Hz,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=1.87(方法A)。
實例68：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0216-636
使用與實例1所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.27(dd,J=7.50,1.98Hz,1H)8.19(dd,J=5.07,1.98Hz,1H)7.25(s,1H)7.03(dd,J=7.39,4.96Hz,1H)5.29(s,1H)4.78(d,J=5.07Hz,2H)4.61-4.68(m,1H)4.37-4.41(m,5H)2.66(s,3H)2.18(s,1H)1.80-1.96(m,3H)1.65(d,J=6.62Hz,3H)1.06(t,J=7.39Hz,3H)0.92(t,J=7.39Hz,3H)。LC-MS(m/z)436.1(MH+)；tR=1.97(方法A)。
實例69：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡 唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0217-637
使用與實例1所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.18-8.14(m,2H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.11-7.07(m,2H),6.73-6.72(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.39-4.33(m,4H),3.77(s,3H),2.00-1.97(m,1H),1.81-1.79(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),1.25(t,J=6.8Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。SFC-MS：t R=4.72min,ee%=97.51。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=2.09(方法A)。
實例70：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0217-638
使用與實例1所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.17-8.14(m,2H),8.11(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.11-7.06(m,2H),6.74-6.71(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.39-4.33(m,4H),3.77(s,3H),2.00-1.95(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.25(t,J=6.8Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。SFC-MS：t R=4.48min,ee%=95.47。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=2.01(方法A)。
實例71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0218-639
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶和(4-甲基噻唑-5-基)甲胺二鹽酸鹽製備。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 8.84(s,1H),8.17(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.14-8.08(m,2H),7.07(dd,J=7.3,4.7Hz,2H),7.02(s,1H),5.26(hept,J=6.4Hz,1H),4.67(d,J=5.3Hz,2H),4.34(q,J=7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.50(d,J=6.3Hz,6H),1.21(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)409.5(MH+)；tR=0.51(方法D)。
實例72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0218-449
唑
Figure 106122235-A0202-12-0219-640
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、2-乙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶和(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0219-450
唑-5-基)甲醇製備。
1H NMR(DMSO-d6,600MHz)δ 8.24(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.28(s,1H),7.14(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.45(s,2H),5.11(hept,J=6.7Hz,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),2.51(s,3H),2.43(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,6H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)408.6(MH+)；tR=0.64(方法D)。
實例73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0219-641
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和嘧啶-4-基甲胺製備。
1H NMR(400MHz，氯仿-d,)δ 9.28(s,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.27(brd,J=7.5Hz,1H),8.19(brd,J=3.3Hz,1H),7.45(brs,1H),7.11(s, 1H),7.04(dd,J=5.0,6.9Hz,1H),6.30(weak br s,1H),5.11(m,1H),4.68(m,2H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),2.68(s,3H),1.72(d,J=6.6Hz,6H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR=1.89(方法C)。
實例74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0220-642
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和嘧啶-2-基甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.83(d,J=4.8Hz,2H),8.28(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.19(s,1H),7.03(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.45(brs,1H),5.17-5.10(m,1H),4.74(d,J=4.0Hz,2H),4.50(q,J=6.8Hz,2H),2.67(s,3H),1.72(d,J=6.4Hz,6H),1.46(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)404(MH+)；tR=2.20(方法B)。
實例75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0220-643
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(4-甲基嘧啶-2-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.25(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),7.03(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),6.57(brs,1H),5.21-5.15(m,1H),4.68(d,J=4.0Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),1.73(d,J=6.4Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)418.1(MH+)；tR=2.2(方法C)。
實例76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(吡
Figure 106122235-A0202-12-0221-451
-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0221-644
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和吡
Figure 106122235-A0202-12-0221-452
-2-基甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.63(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),8.59(d,J=2.4Hz,1H),8.26(dd,J=2,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2,4.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.10(brs,1H),5.06-5.03(m,1H),4.7(d,J=4.0Hz,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.69(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)404.1(MH+)；tR=2.19(方法B)。
實例77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0222-645
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.67-8.66(m,1H),8.26-8.23(m,1H),8.16-8.13(m,1H),7.99-7.98(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.06(s,1H),7.02-6.99(m,1H),4.94-4.87(m,4H),4.34-4.29(m,2H),2.66(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)471(MH+)；tR=2.1(方法A)。
實例78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0222-646
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和4-(胺基甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.23(dd,J=1.6,5.6Hz,1H), 8.16(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.29(d,J=6.8Hz,1H),7.04-7.01(m,2H),6.61(s,1H),6.21(d,J=6.8Hz,1H),4.89(m,1H),4.44-4.39(m,4H),3.54(s,3H),2.65(s,3H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.88(方法B)。
實例79：5-(2-(乙基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0223-647
使用與實例1所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和N-乙基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 9.34-9.27(m,1H),8.16(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),7.77(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(s,1H),6.80(s,1H),6.58(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),4.72(hept,J=6.6Hz,1H),4.57(t,J=5.0Hz,1H),4.41(d,J=4.7Hz,2H),3.93(s,3H),3.57(qd,J=7.2,4.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.59(d,J=6.5Hz,6H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)405.6(MH+)；tR=0.45分鐘(方法D)。
實例81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0224-648
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(4-甲氧基吡啶-2-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),8.18(d,J=4.4Hz,1H),7.12(s,1H),7.03(dd,J=5.2,6.8Hz,1H),6.87-6.81(m,2H),6.54-6.49(m,1H),5.13-5.06(m,1H),4.57-4.55(m,2H),4.50-4.45(m,2H),3.89(s,3H),2.67(s,3H),1.69(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=1.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=2.32(方法B)。
實例82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0224-454
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0224-649
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(6-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0224-455
-2-基)甲胺鹽酸鹽製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.25-8.27(m,2H),8.23(s,1H),8.18-8.19(m,1H),7.21(s,1H),7.03(dd,J=5.2,7.6Hz 1H),5.72-5.74(m,1H),4.99-5.06(s,1H),4.60(d,J=4.4Hz 2H),4.45-4.51(m,2H),4.03(s,3H),2.66(s,3H),1.67(d,J=6.4Hz,6H),1.42(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=1.86(方法A)。
實例83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0225-650
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(5-氟嘧啶-2-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.70(s,2H),8.27(dd,J=2.0,6.0Hz,1H),8.20(d,J=2.8Hz,1H),7.18(s,1H),7.04(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.25(brs,1H),5.13-5.06(m,1H),4.75(d,J=4.4Hz,2H),4.50(qJ=7.2Hz,2H),3.69(s,3H),1.71(d,J=6.8Hz,6H),1.46(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=2.2(方法C)。
實例84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0226-651
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基吡啶-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.26(d,J=7.2Hz,1H),8.16(d,J=5.2Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),7.14(s,1H),7.03-7.00(m,1H),4.83-4.78(m,1H),4.68(brs,1H),4.54(d,J=5.2Hz,2H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,6H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.25(t,J=6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR=1.33(方法A)。
實例85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0226-652
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-氟吡啶-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26-8.14(m,1H),8.19-8.15(m,2H),7.90-7.80(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.13(s,1H),7.03-7.00(m,1H),5.00-4.80(m,2H),4.67-4.66(m,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d, J=6.8Hz,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H)LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=1.8(方法A)。
實例86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0227-653
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26-8.23(m,1H),8.16-8.13(m,2H),7.62-7.61(m,1H),7.15(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.92-6.89(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.93-4.90(m,1H),4.53-4.52(m,2H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.04(s,3H),2.65(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H氯仿-d,400MHz)。LC-MS(m/z)433(MH+)；tR=2.04(方法A)。
實例87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0228-654
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(6-甲基吡啶-3-基)甲胺製備，1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.60(s,1H),8.25(brd,J=7.7Hz,1H),8.17(brd,J=4.6Hz,1H),7.66(brd,J=8.4Hz,1H),7.20-7.17(m,1H),7.20(brd,J=11.5Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),4.82(s,1H),4.71(s,1H),4.55(brs,2H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.59(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR=1.36(方法A)。
實例88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0228-655
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲氧基苯基)甲胺製備。
1H NMR(400MHz，氯仿-d,)δ=8.24(d,J=7.3Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.23(s,1H),7.03-6.94(m,3H),5.08(brs,1H), 4.89-4.81(m,1H),4.53(d,J=5.3Hz,2H),4.45(q,J=6.9Hz,2H),3.90(s,3H),2.64(s,3H),1.62(d,J=6.6Hz,6H),1.38(t,J=7.1Hz,3H)。LC-MS(m/z)432.1(MH+)；tR=2.19(方法A)。
實例89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0229-656
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-氟苯基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.44(brs,J=7.7Hz,1H),7.34-7.32(m,1H),7.20(s,1H),7.18-7.14(m,2H),7.03-7.02(m,1H),4.89-4.85(m,2H),4.65-4.64(m,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.4Hz,6H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)420(MH+)；tR=2.14(方法A)。
實例90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0229-657
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-(三氟甲基)苯基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.34-8.22(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t,J=6.4Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.03-6.99(m,1H),4.91-4.86(m,1H),4.82(br s,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.23(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)470(MH+)；tR=1.87(方法I)。
實例91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0230-456
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0230-658
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(3-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0230-457
-2-基)甲胺鹽酸鹽製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.34-8.32(m,1H),8.20-8.12(m,3H),7.30(s,1H),7.04(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),6.53(brs,1H),5.14-5.08(m,1H),4.58(d,J=4.0Hz 2H),4.52(q,J=7.2Hz,2H),4.08(s,3H),2.67(s,3H),1.71(d,J=6.8Hz,6H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=2.01(方法A)。
實例92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0231-659
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ=8.53-8.50(m,2H),8.24(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=2.8,4.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.05-7.00(m,1H),6.89(d,J=6.0Hz,1H),4.95(brs,1H),4.87-4.81(m,1H),4.54(d,J=6.4Hz,2H),4.47(q,J=7.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.39(方法A)。
實例93：1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0231-660
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-丙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基-2H-四唑-5-基)甲胺製 備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.26-8.19(m,2H),7.22(s,1H),7.06-7.03(m,1H),5.48(br.s,1H),4.99-4.91(m,1H),4.81(d,J=3.2Hz,2H),4.41-4.38(m,5H),2.65(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.67(d,J=6.4Hz,6H)1.06(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=2.04(方法C)。
實例94：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0232-661
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶、2-丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ8.26(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=.0,5.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.84-4.67(m,1H),4.48(brs,1H),4.40-4.33(m,4H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.89-1.74(m,2H),1.59(d,J=6.8Hz,6H),1.03(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR=0.59(方法D)。
實例95：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0233-662
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ8.20-8.18(m,1H),8.16-8.14(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.97(s,1H),6.93-6.92(m,1H),5.24-5.21(m,1H),4.93-4.87(m,1H),4.51(d,J=5.6Hz,2H),4.04(s,3H),3.89(s,3H),2.64(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)419.1(MH+)；tR=1.82(方法A)。
實例96：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0233-663
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26(d,J=1.6Hz,1H),8.16-8.21(m,2H),7.67(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.02-7.07(m,2H),6.80(d,J=8.8Hz,1H),4.76-4.82(m,1H),4.69(brs,1H),4.47(d,J=5.2Hz,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.61(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)419(MH+)；tR=1.83(方法A)。
實例97：5-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0234-664
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-異丙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.21-8.09(m,2H),7.58(d,J=9.7Hz,1H),7.38(s,1H),7.08(s,1H),7.06(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.67(t,J=5.5Hz,1H),5.44-5.33(m,1H),5.16(dt,J=12.7,6.4Hz,1H),4.36(d,J=5.5Hz,2H),3.76(s,3H),2.46(s,3H),1.45(d,J=6.4Hz,6H),1.23(d,J=6.2Hz,6H)。LC-MS(m/z)420.4(MH+)；tR=0.52(方法E)。
實例98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0235-665
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ8.21-8.17(m,2H),8.12(s,1H),7.15(s,1H),7.02-6.99(m,1H),5.60(brs,1H),4.99-4.93(m,1H),4.65(s,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J=6.4Hz,6H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)393.1(MH+)；tR=2.3(方法C)。
實例99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0235-666
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2H-四唑-5-甲醛製備。
1H NMR(DMSO-d 6 400MHz)：δ8.17-8.13(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.99(s,1H),6.91(br.s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.79(d,J=5.2Hz,2H),4.30(q,J=6.8Hz,2H),2.47(s,3H),1.49(d,J=6.4Hz,6H),1.22(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)394(MH+)；tR=1.77(方法C)。
實例100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶 基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0236-667
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和甲吡啶甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.66-8.64(m,1H),8.26(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.53(brs,1H),5.15-5.08(m,1H),4.62(d,J=4.0Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),2.67(s,3H),1.70(d,J=6.8Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)403.1(MH+)；tR=2.15(方法A)。
實例101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0236-668
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-甲基甲吡啶甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27-8.26(m,1H),8.19-8.18(m, 1H),7.66-7.62(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.11(s,1H),7.04(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.84(brs,1H),5.22-5.19(m,1H),4.57(d,J=3.6Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),1.73(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR=2.04(方法A)。
實例102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0237-669
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-甲氧基甲吡啶甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.28-8.26(m,1H),8.19-8.18(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.17(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.75-6.72(m,1H),6.17(brs,1H),5.11-5.08(m,1H),4.55-4.46(m,4H),4.01(s,3H),2.67(s,3H),1.66(d,J=6.0Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=2.47(方法A)。
實例103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0238-670
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲基異菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.50(d,J=5.2Hz,1H),8.22(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.15(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.15(d,J=5.2Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),4.91-4.86(m,2H),4.57(d,J=5.2Hz,2H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),1.67(d,J=6.4Hz,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)417.1(MH+)；tR=1.53(方法A)。
實例104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0238-671
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲氧基異菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.18-8.14(m,2H),7.04(s,1H),7(dd,J=5.2,7.6Hz 1H),6.92(d,J=5.2Hz 1H),6.79(s,1H),4.89-4.86(m,2H),4.56(d,J=5.2Hz,2H),4.34(q,J=7.2Hz,2H), 3.94(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.94(方法A)。
實例105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0239-672
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲基嘧啶-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.65(d,J=5.2Hz,1H),8.26(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),7.20(d,J=5.2Hz,1H),7.09(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.45(brs,1H),5.16-5.13(m,1H),4.59(d,J=4.0Hz,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.67(s,3H),1.73(d,J=6.4Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)418.1(MH+)；tR=1.96(方法C)。
實例106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0239-673
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1- 異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲氧基菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24(s,1H),8.19-8.18(m,1H),8.14-8.12(m,2H),7.38(s,1H),7.10-7.03(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.94(s,1H),5.27-5.21(m,1H),4.58(d,J=4.8Hz,2H),4.24(q,J=7.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.46(s,3H),1.48(d,J=6.0Hz,6H),1.10(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.63(方法A)。
實例107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0240-674
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-(三氟甲基)甲吡啶甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=4.8,2.0Hz 1H),8.00-7.95(m,1H),7.71(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),6.68(brs,1H),5.19-5.16(m,1H),4.70(d,J=3.6Hz,2H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.71(d,J=6.4Hz,6H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)471(MH+)；tR=2.34(方法A)。
實例108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0241-675
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.31-8.24(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.15(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.06-4.95(m,1H),4.51-4.45(m,4H),3.59(s,3H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.8Hz,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433(MH+)；tR=1.93(方法C)。
實例109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0241-676
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-乙基-1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.28(dd,J=7.6,2.0Hz,1H), 8.18(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.25(s,1H),7.03(dd,J=7.6,5.2Hz,1H),4.77-4.50(m,1H),4.52-4.45(m,3H),4.39(d,J=4.8Hz,2H),4.2(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H),1.52(t,J=7.2Hz,3H),1.40(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=2.13(方法F)。
實例110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0242-677
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-丙基-1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.24(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.77-4.74(m,1H),4.48(q,J=7.2Hz,3H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),4.09(t,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.94-1.88(m,2H),1.59(d,J=6.4Hz,6H),1.4(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=1.89(方法A)。
實例111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0243-678
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-甲氧基菸鹼醛製備。1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.30-8.24(m,2H),8.20-8.15(m,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H),4.80(dd,J=4.8,6.4Hz,1H),4.65(brs,1H),4.49-4.42(m,4H),3.96(s,3H),2.66(s,3H),1.59(d,J=4.8Hz,6H),1.40-1.34(m,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=2.33(方法F)。
實例112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0243-679
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲氧基甲吡啶甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.33(d,J=1.6Hz,1H),8.26(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.31-7.28(m,2H),7.13(s,1H),7.03(dd,J=7.2,7.6Hz,1H),6.36(s,1H),5.11-5.05(m,1H),4.56(d,J=4.4Hz, 2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.91(s,3H),2.66(s,3H),1.69(d,J=7.2Hz,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=2.14(方法A)。
實例113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0244-680
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸和(2-甲基噻唑-4-基)甲胺製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.26(dd,J=1.6,7.2Hz 1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz 1H),7.24(s,1H),7.05-7.02(m,2H),5.94-5.85(m,2H),5.28-5.25(m,2H),5.20-5.16(m,2H),4.57(d,J=5.2Hz,2H),4.46(q,J=7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)437.4(MH+)；tR=0.46分鐘(方法E)。
實例114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0244-458
-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0245-681
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲氧基吡
Figure 106122235-A0202-12-0245-459
-2-甲醛製備。
1H NMR(400MHz，氯仿-d,)：δ 8.24-8.28(m,2H),8.16-8.23(m,2H),7.18(s,1H),7.04(brt,J=5.84Hz,1H),5.80(brs,1H),4.93-5.06(m,1H),4.60(brd,J=3.75Hz,2H),4.48(q,J=6.69Hz,2H),4.00(s,3H),2.66(s,3H),1.66(brd,J=6.39Hz,6H),1.41(t,J=6.95Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=1.99(方法A)。
實例115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0245-682
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.73(s,1H),8.61(d,J=3.6Hz,1H),8.24(d,J=6.0Hz,1H),8.16(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),7.76(d,J=8.4Hz, 1H),7.36-7.33(m,1H),7.18(s,1H),7.01(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),4.82(s,1H),4.75(s,1H),4.60(d,J=5.2Hz,2H),4.40(q,J=6.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.62(d,J=6.4Hz,6H),1.30(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)403.1(MH+)；tR=1.41(方法A)。
實例116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0246-683
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-氟菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.33(s,1H),8.26-8.24(m,1H),8.18-8.17(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.17(s,1H),7.04-6.98(m,2H),4.83-4.82(m,1H),4.74-4.72(m,1H),4.59-4.58(m,2H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.63(d,J=6.8Hz,6H),1.31(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)421(MH+)；tR=1.89(方法A)。
實例117： N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0247-684
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和6-(二氟甲基)菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.76(s,1H),8.24(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.16(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.92(d,J=8.0,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.01(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),6.67(t,J=55.2Hz,1H),4.87-4.83(m,2H),4.68(d,J=5.2Hz,2H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H),1.24(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)453.1(MH+)；tR=1.92(方法A)。
實例118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0247-685
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和3-甲氧基甲吡啶甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.33(dd,J=2.0,7.2Hz,1H), 8.23(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.04(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.96(brs,1H),5.12-5.21(m,1H),4.57(d,J=4.0Hz,2H),4.52(q,J=6.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),1.72(d,J=6.4Hz,6H),1.51(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=2.08(方法A)。
實例119：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0248-686
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),5.29(br.s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.61(d,J=6.4Hz,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=2.25(方法A)。
實例120：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0249-687
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.22(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.36(d,J=2.4Hz,1H),5.28(br.s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.14(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=2.22(方法A)。
實例121：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0249-688
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.20(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.49(br.s,1H),4.69-4.65(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.64(d,J=6.4Hz,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=2.26(方法C)。
實例122：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0250-689
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.21(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.49(br.s,1H),4.68-4.65(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),2.21-2.16(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H),1.45(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=2.29(方法C)。
實例123：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0250-460
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0251-690
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)和5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0251-461
二唑-2-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.30-8.28(m,1H),8.21-8.20(m,1H),7.25(s,1H),7.06-7.01(m,1H),5.28-5.20(m,1H),4.76-4.64(m,3H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.58(s,3H),2.23-2.18(m,1H),1.94-1.91(m,1H),1.65(d,J=6.4Hz,3H),1.45(t,J=6.8Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=2.22(方法C)。
實例124：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0251-462
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0251-691
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0251-463
二唑-2-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.30-8.28(m,1H),8.20-8.19(m,1H),7.25(s,1H),7.06-7.02(m,1H),5.20-5.18(m,1H),4.73-4.71(m,2H),4.63-4.61(m,1H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.58(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.65(d,J=6.4Hz,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=2.17(方法C)。
實例125：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0252-692
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和5-甲氧基菸鹼醛製備。
1H NMR(DMSO-d6400MHz)：δ=8.21(s,1H),8.16(d,J=2.8Hz,1H),8.13(s,1H),8.12-8.09(m,1H),7.33-7.32(m,1H),7.05-7.02(m,1H),6.93(s,1H),6.91(s,1H),4.96-4.93(m,1H),4.57-4.56(m,2H),4.25-4.20(m,2H),3.75(s,3H),2.44(s,3H),1.98-1.74(m,2H),1.48(d,J=6.4Hz,3H),1.08(t,J=7.0Hz,3H),0.73(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)447.1(MH+)；tR=1.62(方法A)。
實例126：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0253-693
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和2-甲氧基異菸鹼醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.24(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.17(d,J=5.6Hz,1H),8.15(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),6.91(d,J=4.0Hz,1H),6.78(s,1H),4.80(brs,1H),4.55(d,J=5.6Hz,3H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.66(s,3H),2.26-2.15(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.64(d,J=6.4Hz,3H),1.25(t,J=6.8Hz,3H),0.90(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)447.1(MH+)；tR=1.96(方法A)。
實例127：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0253-694
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和2-甲基-2H-四唑-5-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.28(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.05-7.02(m,1H),5.31-5.28(m,1H),4.79(d,J=5.2Hz,2H),4.67-4.62(m,1H),4.50(q,J=6.8Hz,2H),4.39(s,3H),2.67(s,3H),2.24-2.17(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.65(d,J=6.8Hz,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=2.03(方法C)。
實例128：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0254-464
二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0254-695
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和5-甲基-1,2,4-
Figure 106122235-A0202-12-0254-465
二唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.03(dd,J=4.4,7.2Hz,1H),5.17(br.s,1H),4.65-4.60(m,3H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),2.23-2.16(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.64(d,J=6.4Hz,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),0.92(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)422.1(MH+)；tR=2.05(方法C)。
實例129：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0254-466
唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0255-696
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0255-467
唑-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.27(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.18(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.11-4.91(m,1H),4.61-4.55(m,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),4.40(d,J=4.8Hz,2H),2.65(s,3H),2.49(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.63(s,3H),1.40(t,J=7.2Hz,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=1.9(方法A)。
實例130：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0255-697
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1H-咪唑-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.25(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.67(d,J=1.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.03(s,1H),7.02-7.00(m,1H),5.57-5.08(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.50-4.51(m,4H),2.64(s,3H),2.18-2.12(m,1H),1.90-1.85(m,1H)，1.61(d,J=6.4Hz,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=1.35(方法A)。
實例131：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0256-698
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.27(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.08(s,1H),5.28(brs,1H),4.61-4.58(m,1H),4.51-4.46(m,4H),2.65(s,3H),2.35(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.43(t,J=6.8Hz,3H),0.89(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=1.85(方法A)。
實例132：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0257-699
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.28(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.20(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.88(s,1H),5.25(brs,1H),4.61-4.58(m,1H),4.48(q,J=6.8Hz,2H),4.42(d,J=4.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.65(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.60(d,J=6.8Hz,3H),1.42(t,J=6.8Hz,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=1.38(方法A)。
實例133：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0257-468
唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0257-700
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和2-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0257-469
唑-5-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.27(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.6Hz,1H),6.94(s,1H),4.62(brd,J=4.8Hz,1H),4.55-4.46(m,5H),2.65(s,3H),2.47(s,3H),2.21-2.13(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.62(d,J=6.8Hz,3H),1.41(t,J=6.8Hz,3H),0.87(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=1.81(方法A)。
實例134：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0258-701
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27-8.25(m,1H),8.19-8.17(m,1H),8.06(s,1H),7.19(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.50-5.48(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.56(d,J=2.2Hz,2H),4.39(t,J=6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.66(s,3H),2.24-2.18(m,1H),1.91-1.83(m,3H),1.65(d,J=3.2Hz,3H),1.06(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)435.1(MH+)；tR=2.05(方法C)。
實例135：3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0259-702
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 12.66(s,1H),8.16-8.11(m,2H),7.57(s,1H),7.10-7.06(m,2H),6.71(t,J=6.0Hz,1H),6.15-6.14(m,1H),4.93-4.91(m,1H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),4.26(t,J=6.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.00-1.92(m,1H),1.76-1.67(m,3H),1.47(d,J=6.4Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.73(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=2.1(方法C)。
實例136：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0259-703
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24-8.19(m,3H),7.62(d,J= 2.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.37(d,J=2.4Hz,1H),5.45(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.59(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),2.25-2.18(m,1H),1.94-1.90(m,1H),1.66(d,J=6.4Hz,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),0.9(t,J=7.2Hz,3H)。SFC：t R=4.729min,ee%=97.49%。LC-MS(m/z)392(MH+)；tR=2.23(方法A)。
實例137：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0260-704
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24-8.18(m,3H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.37(d,J=2.4Hz,1H),5.44(s,1H),4.71-4.67(m,1H),4.59(d,J=4.8Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),2.25-2.18(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.66(d,J=6.8Hz,3H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),0.9(t,J=7.2Hz,3H)。SFC：t R=4.453min,ee%=94.84%。LC-MS(m/z)392.1(MH+)；tR=2.23(方法A)。
實例138：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0260-470
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0261-705
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)和5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0261-471
二唑-2-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24-8.20(m,3H),7.25(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.37(brs,1H),4.73-4.69(m,3H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),2.58(s,3H),2.27-2.19(m,1H),1.97-1.93(m,1H),1.68(d,J=6.4Hz,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。SFC-MS：t R=4.24min,ee%=98.70%。LC-MS(m/z)408(MH+)；tR=2.4(方法C)。
實例139：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0261-472
二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0261-706
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和5-甲基-1,3,4-
Figure 106122235-A0202-12-0261-473
二唑-2-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.25-8.20(m,3H),7.25(s,1H), 7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.31(brs,1H),4.73-4.68(m,3H),4.51(q,J=7.2Hz,2H),2.59(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.68(d,J=6.4Hz,3H),1.45(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。SFC-MS：t R=3.997min,ee%=97.68%。LC-MS(m/z)408.1(MH+)；tR=2.4(方法C)。
實例140：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物1
Figure 106122235-A0202-12-0262-707
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物1)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.25-8.19(m,3H),8.07(s,1H),7.23(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.61(brs,1H),4.79-4.74(m,1H),4.59(d,J=4.8Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),3.96(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.46(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。SFC-MS：t R=4.97min,ee%=98.60%。LC-MS(m/z)407(MH+)；tR=2.44(方法C)。
實例141：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0263-708
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24-8.19(m,3H),8.07(s,1H),7.23(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.60(brs,1H),4.78-4.73(m,1H),4.59(d,J=4.8Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),3.96(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.68(d,J=6.8Hz,3H),1.46(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。SFC-MS：t R=4.66min,ee%=96.90%。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=2.44(方法C)。
實例142：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0263-709
使用與實例29所述相同的方法，從1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.28-8.26(m,1H),8.20-8.18(m, 1H),7.46(s,1H),7.18(s,1H),7.05-7.02(m,1H),6.91(s,1H),5.43(brs,1H),4.94-4.90(m,1H),4.45-4.44(m,2H),4.38(t,J=6.8Hz,2H),3.70(s,3H),2.65(s,3H),1.87-1.78(m,2H),1.62(d,J=6.8Hz,6H),1.05(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)420.1(MH+)；tR=1.75(方法C)。
實例143：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0264-710
使用與實例29所述相同的方法，從1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.25-8.23(m,1H),8.19-8.17(m,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.05-7.01(m,1H),6.36(d,J=1.2Hz,1H),5.40(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.58(d,J=2.4Hz,2H),4.38(t,J=7.2Hz,2H),2.65(s,3H),1.86-1.82(m,2H),1.64(d,J=3.2Hz,6H),1.05(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=1.83(方法A)。
實例144：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，鏡像異構物2
Figure 106122235-A0202-12-0265-711
使用與實例29所述相同的方法，從1-(二級-丁基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(鏡像異構物2)和1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備，然後用TFA去保護。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 11.58(brs,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),8.23-8.17(m,2H),7.19(s,1H),7.01(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.51(brs,1H),4.69-4.66(m,3H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),2.66(s,3H),2.22-2.16(m,1H),1.93-1.89(m,1H),1.64(d,J=6.8Hz,3H),1.42(t,J=6.8Hz,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=1.91(方法C)[α]D 20-3.40(c=1.0,DCM)。
實例145：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0265-712
使用與實例29所述相同的方法，從1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.26-8.23(m,1H),8.19-8.17 (m,1H),8.06(s,1H),7.18(s,1H),7.04-7.01(m,1H),5.52-5.51(m,1H),5.01-4.95(m,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.38(t,J=6.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.65(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.66(d,J=6.4Hz,6H),1.05(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=2.1(方法B)。
實例146：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0266-713
使用與實例29所述相同的方法，從1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備，然後用TFA去保護。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.20-8.17(m,2H),8.14(s,1H),7.14(s,1H),7.03(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),5.59(brs,1H),5.00-4.94(m,1H),4.64(s,2H),4.36(t,J=6.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.85-1.76(m,2H),1.65(d,J=6.8Hz,6H),1.01(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=1.91(方法C)。
實例147：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0267-714
向5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-(三丁基甲錫烷基)噻唑(103mg，0.28mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.013mmol)。將該混合物用N2鼓泡，並在80℃下加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫。添加乙酸乙酯((20mL)和水(10mL)。將該有機層用水(10mL×2)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗品藉由製備型TLC(SiO2，乙酸乙酯)進行純化，以給出1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(10mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.88(d,J=3.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(s,2H),7.40(d,J=3.2Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.54(brs,1H),4.46(d,J=4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.65(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)368(MH+)；tR=1.91(方法C)。
實例148：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0267-715
使用與實例147所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)噻唑製備。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.62(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),7.20(s,1H),6.86(t,J=5.6Hz,1H),5.16(m,1H),4.41(d,J=5.5Hz,2H),3.77(s,3H),2.47(s,3H),2.45(s,3H),1.44(d,J=6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)382.3(MH+)；tR=0.51(方法D)。
實例149：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0268-716
使用與實例147所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)噻唑製備。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.60(s,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),6.96(s,1H),4.73(m,1H),4.53(s,1H),4.49(s,2H),3.96(s,3H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)382.4(MH+)；tR=0.51(方法D)。
實例150：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基] 吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0269-474
唑啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0269-717
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20mg，0.06mmol)、5-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0269-475
唑啶-2-酮(7mg，0.07mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.006mmol)、Xantphos(10mg，0.02mmol)、Cs2CO3(25mg，0.08mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0269-476
烷(2mL)中的混合物在85℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，以給出殘餘物。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0269-477
唑啶-2-酮(15mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=7.59(s,1H),7.55(s,2H),4.80(brd,J=6.8Hz,1H),4.74-4.64(m,1H),4.63-4.56(m,1H),4.47(dd,J=8.4,10.4Hz,1H),4.39(d,J=5.0Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.92(s,3H),2.51(s,3H),1.58(s,3H),1.55(d,J=6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)384.1(MH+)；tR=1.9(方法C)。
實例151：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
Figure 106122235-A0202-12-0269-478
唑啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0270-718
使用與實例150所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和
Figure 106122235-A0202-12-0270-479
唑啶-2-酮製備。
1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.41(s,1H),6.78(t,J=5.7Hz,1H),5.09(m,1H),4.41(m,2H),4.28(d,J=5.6Hz,2H),4.19(m,2H),3.77(s,3H),2.36(s,3H),1.40(d,J=6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)370.2(MH+)；tR=1.51(方法J)。
實例152：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮雜環丁-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0270-719
使用與實例150所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和氮雜環丁-2-酮製備。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.64(s,1H),7.45(s,1H),6.94(s,1H),6.81(t,J=5.6Hz,1H),5.07(m,1H),4.27(d,J=5.5Hz,2H),3.77(s,3H), 3.66(s,2H),3.04(t,J=4.5Hz,2H),2.35(s,3H),1.40(d,J=6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)354.2(MH+)；tR=1.46(方法K)。
實例153：1-三級丁基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0271-720
使用與實例150所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-(三級丁基)咪唑啶-2-酮製備。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.71(s,1H),7.61(s,1H),7.48(s,1H),6.52(t,J=5.6Hz,1H),5.10-4.94(m,1H),4.25(d,J=5.6Hz,2H),3.91-3.82(m,2H),3.77(s,3H),3.44(t,J=7.9Hz,2H),2.34(s,3H),1.48-1.23(m,15H)。LC-MS(m/z)425.2(MH+)；tR=1.64(方法K)。
實例154：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0271-721
使用與實例150所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基 -N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和吡咯啶-2-酮製備。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),6.70(t,J=5.7Hz,1H),5.08(m,1H),4.26(d,J=5.6Hz,2H),4.06-3.96(m,2H),3.77(s,3H),2.56(t,J=8.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.06-1.94(m,2H),1.39(d,J=6.3Hz,6H)。LC-MS(m/z)368.2(MH+)；tR=1.39(方法K)。
實例155：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-
Figure 106122235-A0202-12-0272-480
唑啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0272-722
使用與實例150所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0272-481
唑啶-2-酮製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=7.55(d,J=2.4Hz,2H),7.45(s,1H),5.14-5.03(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.38(dd,J=5.0,9.6Hz,2H),4.07(dd,J=4.5,8.3Hz,1H),3.92(s,3H),2.51(s,3H),1.56(dd,J=1.7,6.5Hz,6H),1.52(d,J=6.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)384.1(MH+)；tR=2(方法B)。
實例156：4-乙基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
Figure 106122235-A0202-12-0272-482
唑啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0273-723
使用與實例150所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-乙基
Figure 106122235-A0202-12-0273-483
唑啶-2-酮製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.55(d,J=2.0Hz,2H),7.46(s,1H),5.1-4.98(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.57-4.55(m,1H),4.51(t,J=8.8Hz,1H),4.40-4.36(m,2H),4.21-4.18(m,1H),3.92(s,3H),2.50(s,3H),2.02-1.79(m,2H),1.55(d,J=4.8Hz 6H),0.93(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)398.1(MH+)；tR=1.99(方法C)。
實例157： N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺
Figure 106122235-A0202-12-0273-724
將N-[(5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(69mg，0.18mmol)、(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸(59mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg，0.03mmol)、Cs2CO3(115mg，0.35mmol) 在二
Figure 106122235-A0202-12-0274-484
烷(3mL)和水(1mL)中的混合物進行脫氣並用氮氣吹掃3次，並且然後將混合物在N2氣氛下在100℃下攪拌2小時。添加水(20mL)，並且將該混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由製備型HPLC進行純化，以給出N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺(48.16mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.81-7.80(m,2H),7.05-7.02(m,1H),6.49-6.48(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),4.18-4.16(m,1H),3.83(s,3H),2.72(s,3H),1.58(d,J=7.2Hz,6H).1.27(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.88(方法A)。
實例158： N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺
Figure 106122235-A0202-12-0274-725
使用與實例157所述相同的方法，從N-[(5-溴-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.18(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz, 1H),5.01-4.98(m,1H),4.91(d,J=6.0Hz,2H),4.56(t,J=6.0Hz,1H),4.45(q,J=7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.70(s,3H),1.58(d,J=6.4Hz,6H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.1(MH+)；tR=2.17(方法C)。
實例159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure 106122235-A0202-12-0275-726
將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.05g，0.16mmol)、3-碘-5-甲氧基-吡啶(37mg，0.16mmol)、CuI(3mg，0.016mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg，0.016mmol)和Et3N(79mg，0.78mmol)在二
Figure 106122235-A0202-12-0275-485
烷(3mL)中的混合物在100℃下在N2氣氛下攪拌4小時。將混合物用4個其他批次(每個具有相同的程式和相同量的起始材料)進行處理。將該混合物濃縮，並用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，經Na2SO4乾燥，並濃縮，以給出殘留物。將混合物藉由柱層析法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-7-((5-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.025g)。將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-7-((5-甲氧基吡啶-3-基)乙炔基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.02g，0.047mmol)、Pd/C(0.005g，0.047mmol，10%)、H2(15psi)在乙酸乙酯(2mL)中的混合物在室溫下攪拌0.25小時。將該混合物過濾，並且將濾液濃縮，以給出殘留物。將殘餘物藉由製備型HPLC 進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-7-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(7mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.27-8.24(m,1H),8.24-8.14(m,3H),7.79(s,1H),7.05(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.96(t,J=2.0Hz,1H),4.98-4.79(m,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.81(s,3H),3.43-3.29(m,2H),3.18-3.01(m,2H),2.70(s,3H),1.59(d,J=6.8Hz,6H),1.41(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)432.1(MH+)；tR=1.97(方法A)。
實例160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure 106122235-A0202-12-0276-727
使用與實例159所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-7-乙炔基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶製備，並添加3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.23(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.19(dd,J=1.6,4.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(s,1H),7.04(dd,J=4.2,7.6Hz,1H),5.11-5.04(m,1H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.55-3.51(m,2H),3.23-3.18(m,2H),2.70(s,3H),1.61(d,J=6.8Hz,6H),1.43(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=2.3(方法C)。
實例161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基 -1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺，以及
實例162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0277-728
將Cs2CO3(16.6mg，0.051mmol)和碘甲烷(510μl，0.051mmol，100mM，THF)添加到在THF(1.3mL)中的N-((4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(20mg，0.051mmol)中。將反應混合物在密封的小瓶中在80℃下攪拌50分鐘。將該反應混合物在真空中濃縮。添加水。將混合物用乙酸乙酯萃取。將該有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由SFC進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(2mg)和5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(1mg)。
實例161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.28(dt,J=7.3,1.4Hz,1H),8.19(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.17(s,1H),7.05(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.72(s,1H),4.98(hept,J=6.6Hz,1H),4.56(d,J=4.1Hz,2H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),3.95(s,3H),2.66(s,3H),1.66(d,J=6.5 Hz,6H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR=0.51(方法D)。
實例162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺：1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ 8.43(s,1H),8.19(dd,J=4.9,1.9Hz,1H),8.12(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.09(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.80(t,J=5.2Hz,1H),5.17(hept,J=6.8Hz,1H),4.67(d,J=5.0Hz,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.46(s,3H),1.45(d,J=6.3Hz,6H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)407.4(MH+)；tR=0.49(方法D)。
實例163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0278-729
將5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(80mg，0.22mmol，使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1,2,4-三唑-3-甲醛製備)、3-碘氧雜環丁烷(81mg，0.44mmol)和t-BuOK(215mg，1.91mmol)在DMF(2mL)中的懸浮液加熱至120℃保持34小時。將該反應混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行兩次純化，以給出5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(8mg)。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)δ 8.28(dd,J=2.2,7.4Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.26(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.4Hz,1H),5.97-5.93(m,1H),5.34(t,J=6.4Hz,2H),5.19(t,J=7.2Hz,2H),4.57(d,J=5.2Hz,2H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),3.96(s,3H),2.67(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)421.1(MH+)；tR=2.04(方法B)。
實例164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶
Figure 106122235-A0202-12-0279-730
將KOtBu(6.9mg，0.06mmol)添加到6-甲基庚基3-((5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)硫基)丙酸酯(21mg，0.04mmol)在DMF(0.59mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌50分鐘，這之後一次性添加4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(13.4mg，0.06mmol)。在室溫下攪拌6小時後，將混合物冷卻至冰浴溫度，用幾滴水淬滅並在無冷卻浴的情況下攪拌5分鐘。在乙酸乙酯(40mL)和水(2×15mL)之間分配。將有機層進一步用鹽水(10mL)洗滌。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)並濃縮。將粗物質藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯1：0至0：1進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)硫基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(8mg)。
1H NMR(DMSO-d6600MHz)：δ 8.28-8.22(m,2H),7.94(s,1H),7.76(s,1H),7.47(s,1H),7.16(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.33(hept,J=6.5Hz,1H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),4.39(s,2H),3.79(s,3H),2.54(s,3H),1.47(d,J=6.5Hz,6H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)423.6(MH+)；tR=0.76(方法D)。
實例165： N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0280-731
向N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(15mg，0.027mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。添加水(3mL)，並且將混合物倒入NaHCO3的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(5mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：0至0：1進行純化，以給出N-((1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(11mg，0.025mmol，93%產率)。
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.26(dd,J=7.4,2.0Hz,1H), 8.17(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(t,J=60.7Hz,1H),7.02(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.49(d,J=2.7Hz,1H),5.24(s,1H),4.91(hept,J=6.6Hz,1H),4.57(d,J=4.8Hz,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.65(d,J=6.5Hz,6H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)442.5(MH+)；tR=0.60分鐘(方法D)。
實例166：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0281-487
唑-3-基)甲基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0281-732
使用與實例165所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((5-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0281-488
唑-3-基)甲基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.27(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),5.43(d,J=47.3Hz,2H),5.22(s,1H),4.89(hept,J=6.6Hz,1H),4.65(d,J=5.2Hz,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),2.64(s,3H),1.64(d,J=6.5Hz,6H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)425.6(MH+)；tR=0.57分鐘(方法D)。
實例167：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0281-489
唑-5-基)甲基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0282-733
使用與實例165所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((3-(氟甲基)異
Figure 106122235-A0202-12-0282-490
唑-5-基)甲基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺製備
1H NMR(600MHz，氯仿-d)δ 8.28(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.17(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.41(s,1H),5.44(d,J=46.9Hz,2H),4.90(t,J=5.9Hz,1H),4.84(hept,J=6.6Hz,1H),4.73(d,J=5.8Hz,2H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.5Hz,6H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)425.6(MH+)；tR=0.55分鐘(方法D)。
實例168：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-
Figure 106122235-A0202-12-0282-491
唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0282-734
使用與實例147所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和三丁基(
Figure 106122235-A0202-12-0282-492
唑-2-基)錫烷製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.83(s,1H),7.59(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.29(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.58(brs,1H),4.44(d,J=4.2Hz,2H),3.94(s,3H),2.69(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)352(MH+)；tR=1.75分鐘(方法C)。
實例169：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0283-735
使用與實例147所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-1H-1,2,3-三唑製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 7.93(s,1H),7.57(s,1H),7.45(s,1H),6.70(s,1H),4.76-4.69(m,1H),4.65(brs,1H),4.48(s,3H),4.39(d,J=4.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H),1.60(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366(MH+)；tR=1.69分鐘(方法C)。
實例170：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0284-736
使用與實例1所述相同的方法，從[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺、(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸和5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.67(d,J=4.0Hz 1H),8.20(dd,J=1.2,7.2Hz 1H),8.15(dd,J=2.0,4.8Hz 1H),7.99(d,J=7.6Hz 1H),7.50(dd,J=4.8,8.0Hz 1H),7.01(dd,J=5.2,7.6Hz 1H),6.90(s,1H),5.07(brs,1H),4.86-4.89(m,3H),3.74(s,3H),2.65(s,3H),1.66(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)457(MH+)；tR=1.89分鐘(方法A)。
實例171：3-[1-異丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基胺基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0284-737
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 11.73(brs,1H),8.27(dd,J= 2.0,7.2Hz,1H),8.01(d,J=3.6Hz,1H),7.57(d,J=6.4Hz,1H),7.45-7.35(m,1H),6.88(dd,J=4.2,7.2Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.35-6.25(m,1H),5.20-5.14(m,1H),4.45-4.40(m,2H),3.91(s,3H),2.43(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)405(MH+)；tR=1.95分鐘(方法C)。
實例172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0285-738
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(3-甲氧基-4-吡啶基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.32(s,1H),8.26(d,J=4.8Hz,1H),8.22(d,J=7.2Hz,1H),8.14(d,J=4.2Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.08(s,1H),7.01(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),5.02(brs,1H),4.91-4.88(m,1H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),4.01(s,3H),2.65(s,3H),1.66(d,J=7.2Hz,6H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(m/z)433.1(MH+)；tR=1.47分鐘(方法A)。
實例173：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0286-739
使用與實例29所述相同的方法，從1-異丙基-5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-甲基噻唑-5-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.20-8.18(m,2H),7.64(s,1H),7.12(s,1H),7.07-7.04(m,1H),4.88-4.77(m,2H),4.77-4.68(m,2H),4.00(s,3H),2.72(s,3H),2.65(s,3H),1.62(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)409(MH+)；tR=1.66分鐘(方法A)。
實例174：5-(2-環丙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0286-740
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和2-環丙氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.23(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),8.21(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.14(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),7.59(dd,J=7.2,1.8Hz,1H),7.05(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.97(s,1H),6.90(dd,J=7.2,5.0Hz,1H), 5.11(t,J=5.8Hz,1H),4.86(hept,J=6.5Hz,1H),4.48(d,J=5.8Hz,2H),4.39-4.34(m,1H),4.04(s,3H),2.63(s,3H),1.63(d,J=6.6Hz,6H),0.79-0.76(m,2H),0.63-0.60(m,2H)。LC-MS(m/z)445.5(MH+)；tR=0.6分鐘(方法D)。
實例175：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0287-741
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.15(dd,J=5.1,1.9Hz,1H),7.60(dd,J=7.2,1.8Hz,1H),7.48(d,J=1.9Hz,1H),6.91(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.44(d,J=2.0Hz,1H),5.22(t,J=5.9Hz,1H),4.84(hept,J=6.6Hz,1H),4.49(d,J=5.8Hz,2H),4.22(s,3H),4.04(s,3H),2.60(s,3H),1.63(d,J=6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)392.5(MH+)；tR=0.49分鐘(方法D)。
實例176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0288-742
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.48(s,2H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),8.20(d,J=4.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(dd,J=4.8,6.8Hz,1H),5.15-5.08(m,1H),4.68(d,J=4.4Hz,2H),4.50(q,J=7.2Hz,2H),3.98(s,3H),2.70(s,3H),1.71(d,J=6.4Hz,6H),1.45(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=2.15分鐘(方法C)。
實例177：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0288-743
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺和(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.22(d,J=6.8Hz,1H),7.90-7.75(m,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),7.26-7.20(m,1H),6.65-6.63(m,1H),5.47(brs,1H),4.96-4.90(m,1H),4.52(d,J=4.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.60(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)378(MH+)；tR=1.71分鐘(方法C)。
實例178： N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0289-744
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.58(d,J=4.4Hz,1H),8.24(dd,J=7.6,2.0Hz,1H),8.14(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,5.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.00(dd,J=7.2,4.8Hz,1H),6.80(t,J=54.8Hz,1H),4.97-4.82(m,4H),4.3.3(q,J=6.8Hz,2H),2.66(s,3H),1.64(d,J=6.4Hz,6H),1.21(t,J=6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)453.1(MH+)；tR=1.98分鐘(方法A)。
實例179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0290-745
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.82(s,1H),8.25(dd,J=5.2,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.02(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.78(s,1H),6.01(brs,1H),5.06-5.00(m,1H),4.54(d,J=4.4Hz,2H),4.43(q,J=6.8Hz,2H),4.01(s,3H),2.66(s,3H),1.69(d,J=6.8Hz,6H),1.36(t,J=6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=1.9分鐘(方法A)。
實例180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0290-746
使用與實例1所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-(乙氧基-1,1-d2)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.24(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),7.59(ddt,J=7.2,1.8,0.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.89(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.10(t,J=5.8Hz,1H),4.87(hept,J=6.6Hz,1H),4.50(d,J=5.7Hz,2H),4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.63(d,J=6.5Hz,6H),1.29(s,3H)。LC-MS(m/z)435.6(MH+)；tR=0.61分鐘(方法D)。
實例181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0291-747
使用與實例1所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-(乙氧基-d5)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.24(ddd,J=7.4,2.0,0.7Hz,1H),8.12-8.15(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.14(s,1H),7.02-6.96(m,1H),6.89(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.10(t,J=5.8Hz,1H),4.87(hept,J=6.6Hz,1H),4.50(d,J=5.7Hz,2H),4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.63(d,J=6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)438.6(MH+)；tR=0.6分鐘(方法D)。
實例182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0292-748
使用與實例1所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和2-(乙氧基-2,2,2-d3)-3-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2基)吡啶製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.24(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.12-8.16(m,2H),7.59(ddd,J=7.3,1.9,0.9Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.89(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.10(t,J=5.8Hz,1H),4.87(hept,J=6.6Hz,1H),4.50(d,J=5.7Hz,2H),4.38(s,2H),4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.63(d,J=6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)436.6(MH+)；tR=0.6分鐘(方法D)。
實例183：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0292-749
使用與實例1所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.73(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.13(dd,J=5.1,1.9Hz,1H),7.94(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),6.89(dd,J=7.2,5.1Hz,1H),6.49(s,1H),5.29(t,J=5.8Hz,1H),4.87(hept,J=6.6Hz,1H),4.45(d,J=5.8Hz,2H),4.01(s,3H),2.61(s,3H),1.66(d,J=6.5Hz,6H)。LC-MS(m/z)457.5(MH+)；tR=0.56分鐘(方法D)。
實例184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0293-750
將在密封小瓶中的7-氯-3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(3.0mg，6.5μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(29.0mg，0.26mmol)在NMP(0.22ml)中的溶液插入155℃下的油浴中並攪拌16小時。將該混合物在乙酸乙酯(20ml)與水(2×15ml)之間進行分配。將有機層用鹽水(10ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。進行矽膠柱層析(從庚烷到乙酸乙酯的洗提梯度)獲得3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.33(dd,J=7.4,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=4.9,2.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(s,1H),7.35(s,1H),7.16(t,J=54.1Hz,1H),7.03(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),4.82(hept,J=6.5Hz,1H),4.57(t,J= 5.0Hz,1H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),4.40(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H),1.64(d,J=6.5Hz,6H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)442.6(MH+)；tR=0.55分鐘(方法D)。
實例185：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0294-751
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(50mg，0.14mmol)、1H-1,2,4-三唑(19mg，0.28mmol)、Cs2CO3(135mg，0.41mmol)、N 1,N 2-二甲基乙烷-1,2-二胺(2mg，0.028mmol)、碘化亞銅-四丁基銨-二碘化物(30mg，0.027mmol)在二甲基乙醯胺(2mL)中的混合物在110℃下在手套箱中攪拌16小時。過濾後，將濾液濃縮並且藉由製備型HPLC進行純化，以給出1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 9.24(s,1H),8.08(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.13(s,1H),4.76-4.73(m,1H),4.73-4.64(m,1H),4.45(d,J=4.8Hz,2H),3.95(s,3H),2.59(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS：t R=1.88min(方法B)，m/z=352.1[M+H]+。
實例186：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0295-752
使用與實例29所述相同的方法，從3-(7-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.24-8.22(m,1H),8.05(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.21(s,1H),6.79-6.74(m,1H),6.00-5.94(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.70(d,J=4.4Hz,2H),3.95(s,3H),2.62(s,3H),1.65(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)379.1(MH+)；tR=1.56分鐘(方法B)。
實例187：3-[1-異丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0295-753
使用與實例29所述相同的方法，從3-(7-胺基-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2(1H)-酮和1H-吡唑-3-甲醛製備。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 12.63(brs,1H),11.73(brs,1H),8.30-8.28(m,1H),7.82-7.47(m,3H),6.62-6.51(m,1H),6.32-6.21(m,2H),5.16-5.13(m,1H),4.57-4.39(m,2H),2.46(s,3H),1.43(d,J=6.4Hz,6H)。 LC-MS(m/z)364(MH+)；tR=1.79分鐘(方法C)。
實例188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0296-754
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸製備。1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.38(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.19(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.12(dd,J=5.1,1.9Hz,1H),7.64(dd,J=7.2,1.7Hz,1H),7.60(t,J=73.1Hz,1H),7.24(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.27(t,J=6.0Hz,1H),4.87(hept,J=6.5Hz,1H),4.51(d,J=5.9Hz,2H),4.03(s,3H),2.62(s,3H),1.64(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS(m/z)455.6(MH+)；tR=0.57分鐘(方法D)。
實例189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0296-755
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.47(d,J=5.6Hz,1H),8.26(dd,J=2.0,7.6Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),6.71(d,J=6.0Hz,1H),6.35(brs,1H),5.16-5.10(m,1H),4.62(d,J=4.4Hz,2H),4.50(q,J=6.8Hz,2H),4.04(s,3H),2.67(s,3H),1.69(d,J=6.4Hz,6H),1.46(t,J=6.8Hz,3H)LC-MS(m/z)434.2(MH+)；tR=1.75分鐘(方法A)。
實例190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0297-756
使用與實例165所述相同的方法，從5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和5-(溴甲基)-4-甲氧基嘧啶製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.24(dd,J=2.0,7.2Hz,1H),8.17(dd,J=2.0,4.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.02(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),4.97-4.94(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.52(d,J=5.6Hz,2H),4.44(q,J=7.2Hz,2H),4.09(s,3H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.8Hz,6H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)434.1(MH+)；tR=1.57分鐘(方法A)。
實例191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0298-757
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-乙氧基吡啶-3-基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.26-8.24(m,1H),8.17-8.16(m,1H),8.12-8.11(m,1H),7.60-7.59(m,1H),7.17(s,1H),7.03-7.00(m,1H),6.88-6.87(m,1H),5.08(brs,1H),4.89-4.86(m,1H),4.53-4.45(m,4H),4.41(q,J=6.8Hz,2H),2.65(s,3H),1.64(d,J=6.4Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3 H)。LC-MS(m/z)447.2(MH+)；tR=1.9分鐘(方法A)。
實例192：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0298-758
在0℃下，向NaH(183mg，4.59mmol，60% w/w)在THF (4mL)中的溶液中添加5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(310mg，0.77mmol)。添加二甲基胺鹽酸鹽(156mg，1.91mmol)並且將所得混合物在70℃下攪拌16小時。添加水(3mL)，並且將混合物倒入NaHCO3的飽和水性溶液中。將該混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。將粗混合物藉由快速層析法用庚烷：乙酸乙酯=1：1至0：1進行純化，以給出5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.19(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.82(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),6.82(dd,J=7.4,4.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.87-4.83(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.42(d,J=5.1Hz,2H),3.83(s,3H),2.64(s,3H),2.61(s,6H),1.64(d,J=6.6Hz,6H)。LC-MS(m/z)431.2(MH+)；tR=0.42分鐘(方法D)。
實例193：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮
Figure 106122235-A0202-12-0299-759
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二氯-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺和(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.64(d,J=4.4Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.69(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.07(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.06(brs,1H),5.08(m,1H),4.91(s,2H),2.58(s,3H),1.63(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)443(MH+)；tR=1.87分鐘(方法C)。
實例194：1-異丙基-3-甲基-5-(3-甲基異
Figure 106122235-A0202-12-0300-493
唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0300-760
使用與實例1所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷2-基)異
Figure 106122235-A0202-12-0300-494
唑製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ=8.67(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),6.54(s,1H),4.79-4.66(m,1H),4.60(brs,1H),4.38(d,J=4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.61(s,6H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR=1.61分鐘(方法C)。
實例195：1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0301-761
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(0.15g，0.41mmol)、1-甲基-1H-1,2,4-三唑(103mg，1.24mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)、Ru-Phos(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯)(19mg，0.041mmol)、K2CO3(171mg，1.24mmol)和2,2-二甲基丙酸(21mg,0.21mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物在140℃下在N2下攪拌12小時。將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2，乙酸乙酯/MeOH=10：1)和製備型HPLC進行純化，以得到1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,；400MHz)：δ 7.92(s,1H),7.57(s,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),4.76-4.70(m,1H),4.59-4.56(m,1H),4.47(s,3H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),3.93(s,3H),2.62(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR=1.72分鐘(方法C)。
實例196：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0302-762
使用與實例29所述相同的方法，從1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛製備。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 8.27(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),8.18(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),7.70(s,2H),7.24(s,1H),7.03(dd,J=7.6,5.2Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),4.52(brs,1H),4.45(d,J=4.8Hz,2H),4.37(t,J=6.4Hz,2H),2.65(s,3H),1.86-1.77(m,2H),1.6(d,J=6.4Hz,6H),1.04(t,J=7.6Hz,3H)。LC-MS(m/z)406.1(MH+)；tR=1.66分鐘(方法A)。
實例197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0302-763
使用與實例1所述相同的方法，從5,7-二溴-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶、(2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺和(2-乙氧基-3-吡啶基)硼酸製備。
1H NMR(氯仿-d,400MHz)：δ 8.27(dd,J=2.0,7.6Hz,1H), 8.19-8.16(m,1H),8.15-8.12(m,1H),7.59(d,J=6.4Hz 1H),7.23(s,1H),7.04-7.01(m,1H),6.91-6.88(m,1H),6.15(brs,1H),5.90-5.86(m,1H),5.26-5.22(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.53(d,J=5.6Hz,2H),4.42(q,J=6.8Hz,2H)4.03(s,3H),2.64(s,3H),1.32(t,J=6.8Hz,3H)。LC-MS(m/z)447(MH+)；tR=1.89分鐘(方法C)。
實例198：5-(2-(乙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0303-764
使用與實例192所述相同的方法，從5-(2-氟吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和甲基乙胺製備。
1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.20(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.80(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),6.84-6.80(m,2H),4.79(hept,J=6.6Hz,1H),4.72(t,J=5.2Hz,1H),4.40(d,J=5.1Hz,2H),3.83(s,3H),3.08(q,J=7.0Hz,2H),2.65(s,3H),2.64(s,3H),1.62(d,J=6.5Hz,6H),0.93(t,J=7.0Hz,3H)。LC-MS(m/z)445.6(MH+)；tR=0.53分鐘(方法D)。
實例199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0304-765
將在密封小瓶中的7-氯-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2.0mg，5.7μmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.27mmol)在NMP(0.2ml)中的溶液插入155℃下的油浴中。20小時後，添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺(30.0mg，0.27mmol)並且將溶液在155℃下加熱持續15小時。將該混合物在乙酸乙酯(25ml)與水(3×20ml)之間進行分配。將有機層用鹽水(25ml)洗滌，乾燥(Na2SO4)並濃縮。將殘餘物藉由矽膠快速層析法(庚烷/乙酸乙酯)進行純化，以給出5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(DMSO-d 6 ,600MHz)δ 8.21-8.15(m,2H),7.61(s,1H),7.42(s,1H),7.14(s,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),6.84(t,J=5.6Hz,1H),5.67(d,J=49.2Hz,2H),5.28(hept,J=6.4Hz,1H),4.41-4.33(m,4H),3.77(s,3H),1.51(d,J=6.5Hz,6H),1.24(t,J=6.9Hz,3H)。LC-MS(m/z)424.6(MH+)；tR=0.5分鐘(方法D)。
實例200：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0304-495
唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0305-766
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(0.15g，0.41mmol)、4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0305-497
唑(103mg，1.2mmol)、Pd(OAc)2(5mg，0.021mmol)、Ru-Phos(19mg，0.041mmol)、K2CO3(171mg，1.2mmol)和2,2-二甲基丙酸(17mg，0.17mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在110℃下攪拌12小時。將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=0：1)和製備型HPLC進行純化，以得到1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0305-499
唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,；400MHz)：δ 7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.45(s,1H),6.84(s,1H),4.78-4.72(m,2H),4.43(d,J=4.4Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),1.58(d,J=6.4Hz,6 H)。LC-MS(m/z)366(MH+)；tR=1.6分鐘(方法C)。
實例201：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0305-767
使用與實例29所述相同的方法，從5-(2-(二甲基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛製備。1H NMR(氯仿-d,600MHz)δ 8.22(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),7.83(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.40(s,1H),6.87-6.82(m,2H),4.77(hept,J=6.6Hz,1H),4.58(t,J=4.7Hz,1H),4.33(d,J=5.0Hz,2H),3.93(s,3H),2.73(s,6H),2.64(s,3H),1.61(d,J=6.6Hz,6H)。
LC-MS(m/z)405.6(MH+)；tR=0.34分鐘(方法D)。
實例202：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0306-500
唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0306-768
將5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(100mg，0.28mmol)、4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0306-501
唑(46mg，0.55mmol)、XPHOS-Pd-G3((2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-二苯基)]甲烷磺酸鈀(II))(12mg，0.014mmol)、t-BuOK(93mg，0.83mmol)在二甲基乙醯胺(5mL)中的混合物在100℃下在N2下攪拌12小時。將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯=0：1)和製備型HPLC進行純化，以得到1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
Figure 106122235-A0202-12-0306-502
唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
1H NMR(氯仿-d,；400MHz)：δ 7.58(s,1H),7.53(s,1H),7.45 (s,1H),7.34(s,1H),4.77-4.67(m,1H),4.58(brs,1H),4.44(d,J=4.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.68(s,3H),2.29(s,3H),1.58(d,J=6.8Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR=1.74分鐘(方法C)。
實例203：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺
Figure 106122235-A0202-12-0307-769
使用與實例195所述相同的方法，從5-溴-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺和4-甲基-4H-1,2,4-三唑製備。
1H NMR(CDCl3400MHz)：δ 8.18(s,1H),7.56(s,1H),7.55(s,1H),7.48(s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.60(brs,1H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),4.23(s,3H),3.93(s,3H),2.60(s,3H),1.59(d,J=6.4Hz,6H)。LC-MS(m/z)366.1(MH+)；tR=1.65分鐘(方法B)。
體外測試
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶(足夠轉化20%-25%的環狀核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀 核苷酸底物來起始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1小時。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1小時。將所測量的信號轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。
Figure 106122235-A0202-11-0003-3

Claims (19)

  1. 一種根據化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 106122235-A0305-02-0312-1
     其中L選自由以下各項組成之群組：NH、CH2、S和O；R1選自由以下各項組成之群組：氫，直鏈或支鏈C1-C5烷基、C1-C5氟烷基，以及飽和單環C3-C5環烷基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基；其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基和甲氧基；R3係被以下基團取代的甲基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
    Figure 106122235-A0305-02-0312-3
    基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的甲基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被以下基團取代的乙基：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基 或吡
    Figure 106122235-A0305-02-0313-53
    基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或R3係被5-員雜芳基取代的乙基，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被以下基團取代的NH：苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
    Figure 106122235-A0305-02-0313-54
    基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；或L係CH2並且R3係被5-員雜芳基取代的NH，該5-員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氟烷氧基和C1-C3烷氧基；R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氘烷基、C1-C3氟烷氧基、環丙氧基、C1-C3烷氧基、C1-C3氘烷氧基和-N-R5R6，其中R5和R6各自獨立地選自H、C1-C3烷基和C1-C3氘烷基；或 R4係4員、5員或6員飽和雜環，其全部可以視情況被一個或多個選自以下的取代基取代：側氧基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為具有化學式(Ib)之化合物
    Figure 106122235-A0305-02-0314-2
     其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基和飽和單環C3-C5環烷基；R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：甲基、氟、羥基、氰基或甲氧基；R3係被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的甲基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R3係被5員雜芳基取代的甲基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；或R3係被苯基、吡啶酮基或吡啶基取代的乙基，其全部可以視情況 被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和甲氧基；或R3係被5員雜芳基取代的乙基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代；R4係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被一個或多個選自以下群組的取代基取代一次或多次，該群組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係NH。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自由以下各項組成之群組：直鏈或支鏈C1-C8烷基、飽和單環C3-C8環烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基和四氫哌喃基，其全部係未被取代的。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係被苯基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基或吡
    Figure 106122235-A0305-02-0315-52
    基取代的甲基或乙基，其全部可以視情況被一個或多個甲基取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R3係被5員雜芳基取代的甲基或乙基，該5員雜芳基任選被一個或多個甲基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 係苯基、吡啶基或吡啶酮基，其全部可以視情況被選自以下群組的取代基取代一次，該群組由以下各項組成：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係5員雜芳基，該5員雜芳基視情況被一個或多個選自C1-C3烷基和C1-C3氟烷基的取代基取代。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述5員雜芳基選自噻唑基、
    Figure 106122235-A0305-02-0316-49
    唑基、異
    Figure 106122235-A0305-02-0316-50
    唑基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑基、
    Figure 106122235-A0305-02-0316-51
    二唑基和噻二唑基以及噻吩基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4係4員、5員或6員飽和雜環，其全部可以視情況被選自側氧基、C1-C4烷基和C1-C4氟烷基的取代基取代一次。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：1：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0316-4
    二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；2：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；3：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基異
    Figure 106122235-A0305-02-0316-5
    唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；4：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0316-6
    唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 5：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；8：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；9：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；10：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基異
    Figure 106122235-A0305-02-0317-7
    唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；11：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；12：1-環丙基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；13：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；14：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；15：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺(外消旋)； 15a：(R)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；15b：(S)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；16：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；17：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；18：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；19：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；20：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(噻唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；22：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(4-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；23：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(間-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；24：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(對-甲苯基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 25：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；26：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-乙基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；27：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；28：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1,3-二甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；30：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(3-甲基-1,2,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0319-8
    二唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；31：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；33：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；34：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-3-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；35：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 36：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；37：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0320-9
    唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；38：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0320-10
    唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；40：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；41：N-苄基-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；42：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲基異
    Figure 106122235-A0305-02-0320-11
    唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；43：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲基-1,2,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0320-12
    二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；44：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；45：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；46：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；48：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-乙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；49：3-(1-異丙基-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0321-13
    唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；51：N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；52：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0321-14
    二唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；53：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,2,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0321-15
    二唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；54：N-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；55：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 58：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺2,2,2-三氟乙酸酯；59：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0322-16
    二唑-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；60：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；61：5-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；62：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；63：1-異丙基-5-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；64：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-苯基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；65：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-甲基-3-噻吩基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；66：5-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 68a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；68b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；69：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；70：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；71：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；72：5-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]氧基甲基]-2-甲基-
    Figure 106122235-A0305-02-0323-17
    唑；73：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；74：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；75：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基嘧啶-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；76：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(吡
    Figure 106122235-A0305-02-0323-18
    -2-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；78：4-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；79：5-(2-(乙基胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；81：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基吡
    Figure 106122235-A0305-02-0324-19
    -2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；83：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；84：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；87：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；91：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基吡
    Figure 106122235-A0305-02-0325-20
    -2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；93：1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；94：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；95：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；96：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；97：5-(2-異丙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；98：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；99：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2H-四唑-5-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；102：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；103：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；104：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；105：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；106：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；108：3-[[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]胺基]甲基]-1-甲基-吡啶-2-酮；109：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；110：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-丙基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；112：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；114：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基吡
    Figure 106122235-A0305-02-0327-21
    -2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；115：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(3-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；116：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；117：N-[[6-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 121：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；122：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；123：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0328-22
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0328-23
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；124：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0328-24
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0328-25
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；125a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；125b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；126a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 126b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；127a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；127b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(2-甲基四唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；128a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0329-28
    二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；128b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(5-甲基-1,2,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0329-27
    二唑-3-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；129a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0329-26
    唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；129b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0329-30
    唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；130a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；130b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-咪唑-4-基甲基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；131a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；131b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 132a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；132b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；133a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0330-31
    唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；133b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0330-32
    唑-5-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；134a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；134b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 138：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0331-33
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0331-34
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；139：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0331-35
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(5-甲基-1,3,4-
    Figure 106122235-A0305-02-0331-36
    二唑-2-基)甲基]-1-[1-甲基丙基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；142：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；143：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；144a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；144b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 145：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；146：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-1,2,4-三唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；147：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-噻唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；148：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(5-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；149：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；150：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-
    Figure 106122235-A0305-02-0332-37
    唑啶-2-酮；151：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
    Figure 106122235-A0305-02-0332-38
    唑啶-2-酮；152：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氮雜環丁烷-2-酮；153：1-三級丁基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]咪唑啶-2-酮；154：1-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]吡咯啶-2-酮；155：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-
    Figure 106122235-A0305-02-0332-39
    唑啶-2-酮； 156：4-乙基-3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]
    Figure 106122235-A0305-02-0333-40
    唑啶-2-酮；157：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-5-甲氧基-吡啶-3-胺；158：N-[[5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基]甲基]-1-甲基-1,2,4-三唑-3-胺；159：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-7-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)乙基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶；160：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[2-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]吡唑并[4,3-b]吡啶；161：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；162：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；163：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；164：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基硫烷基]吡唑并[4,3-b]吡啶；165：N-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；166：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[5-(氟甲基)異
    Figure 106122235-A0305-02-0333-41
    唑-3-基]甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 167：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[[3-(氟甲基)異
    Figure 106122235-A0305-02-0334-42
    唑-5-基]甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；168：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-
    Figure 106122235-A0305-02-0334-43
    唑-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；169：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(3-甲基三唑-4-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；170：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；171：3-[1-異丙基-7-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基胺基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；172：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；173：1-異丙基-5-(2-甲氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；174：5-(2-環丙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；175：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；176：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；177：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮； 178：N-[[2-(二氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；179：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；183：1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；184：3-(二氟甲基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；185：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；186：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；187：3-[1-異丙基-3-甲基-7-(1H-吡唑-3-基甲基胺基)吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；188：5-[2-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 189：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；190：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；192：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；193：3-[1-異丙基-3-甲基-7-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基胺基]吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡啶-2-酮；194：1-異丙基-3-甲基-5-(3-甲基異
    Figure 106122235-A0305-02-0336-44
    唑-4-基)-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；195：1-異丙基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；196：1-異丙基-3-甲基-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；197：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；198：5-(2-(乙基(甲基)胺基)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；199：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-3-(氟甲基)-1-異丙基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 200：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0337-45
    唑-5-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；201：5-[2-(二甲基胺基)-3-吡啶基]-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；202：1-異丙基-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(4-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0337-46
    唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；203：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自由以下各項組成之群組：6：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；7：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-4-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；21：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；29：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；32：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-5-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；39：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 47：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；50：5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1-異丙基-3-甲基-N-((4-甲基
    Figure 106122235-A0305-02-0338-47
    唑-2-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；56：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；57：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67a：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；67b：(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；77：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；82：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基吡
    Figure 106122235-A0305-02-0338-48
    -2-基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；85：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；86：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；88：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 89：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-氟苯基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；90：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；92：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；94：1-異丙基-3-甲基-N-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；100：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；101：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；107：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-[[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；111：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；113：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-N-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；118：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-N-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；119：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基 -1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；120：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135a：(R)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；135b：(S)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-5-(2-丙氧基-3-吡啶基)-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；136：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；137：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；140：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；141：(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺或(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；180：5-(2-(乙氧基-1,1-d2)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺； 181：5-(2-(乙氧基-d5)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；182：5-(2-(乙氧基-2,2,2-d3)吡啶-3-基)-1-異丙基-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺；191：5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-N-[(2-乙氧基-3-吡啶基)甲基]-1-異丙基-3-甲基-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-1-異丙基-3-甲基-N-(2-吡啶基甲基)吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為(R)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物為(S)-5-(2-乙氧基-3-吡啶基)-3-甲基-1-[1-甲基丙基]-N-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[4,3-b]吡啶-7-胺。
  16. 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療中使用。
  17. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的如申請專利範圍1-15項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。
  18. 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療選自以下群組的神經退行性障礙中使用，該群組由以 下各項組成：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
  19. 一種如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造藥物，所述藥物係用於治療選自由以下各項組成之群組的神經退行性障礙：阿茲海默症、帕金森症和杭丁頓症；或所述藥物係用於治療精神障礙例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱症、焦慮症、發作性睡病、認知損傷以及與精神分裂症相關的認知損傷(CIAS)，或另一種腦部疾病像不寧腿症候群。
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WO (1) WO2018007249A1 (zh)
ZA (1) ZA201808257B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
HUE057202T2 (hu) * 2017-12-14 2022-04-28 H Lundbeck As Kombinációs kezelések 1H-pirazolo[4,3-b]piridinek alkalmazásával
CN111511742B (zh) * 2017-12-20 2023-10-27 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
US10766893B2 (en) * 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
EP3982949A4 (en) * 2019-06-14 2023-10-11 Disarm Therapeutics, Inc. MRSA1 INHIBITORS
CN112390750B (zh) * 2020-11-11 2022-03-01 常州大学 作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044821A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
WO2008111010A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2016055618A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 H. Lundbeck A/S Triazolopyrazinones as pde1 inhibitors

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19942474A1 (de) * 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
MY144532A (en) 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
GB0230045D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2348633C2 (ru) * 2002-12-23 2009-03-10 Глаксо Груп Лимитед ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ
WO2006004188A1 (en) 2004-07-05 2006-01-12 Astellas Pharma Inc. Pyrazolopyridine derivatives
KR100710430B1 (ko) * 2004-08-24 2007-04-24 삼성코닝 주식회사 면광원 장치 및 이를 갖는 백 라이트 유닛
AU2006210392A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
RU2402549C3 (ru) 2005-04-14 2022-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств
RS54522B1 (en) 2005-12-22 2016-06-30 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2-Phenylethylamino Derivatives as Modulators of Calcium and (or Sodium) Channels
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
JP5710493B2 (ja) 2008-12-06 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
EP3329932A1 (en) 2009-06-10 2018-06-06 New York University Immunological targeting of pathological tau proteins
BR112013004056B8 (pt) 2010-08-12 2022-10-18 Lilly Co Eli Anticorpos monoclonais ab anti-n3pglu projetados por humano, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
WO2012136552A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 H. Lundbeck A/S ANTIBODIES SPECIFIC TO PYROGLUTAMATED Αβ
EP2699572B1 (en) 2011-04-21 2016-08-10 Origenis GmbH Heterocyclic compounds as kinase inhibitors
CN104024258B (zh) * 2011-09-01 2017-02-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
WO2013142307A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Abide Therapeutics Carbamate compounds and of making and using same
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
ES2806135T3 (es) * 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
UA116023C2 (uk) 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
WO2015026683A1 (en) * 2013-08-22 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AU2015220873A1 (en) 2014-02-19 2016-08-11 H. Lundbeck A/S 2-amino-3, 5, 5-trifluoro-3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors for treatment of Alzheimer's disease
TWI599358B (zh) 2014-09-16 2017-09-21 美國禮來大藥廠 組合療法
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
JP2017527606A (ja) 2014-09-18 2017-09-21 サノビオン ファーマシューティカルズ インクＳｕｎｏｖｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． 三環系誘導体
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
JP2018508555A (ja) 2015-03-16 2018-03-29 大日本住友製薬株式会社 二環性イミダゾロ誘導体
TW201643167A (zh) 2015-04-22 2016-12-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
TW201718543A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｂａｃｅ１抑制劑之２－胺基－３－氟－３－（氟甲基）－６－甲基－６－苯基－３，４，５，６－四氫吡啶
WO2017100276A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of diabetes-related skin ulcers
US10390177B2 (en) 2015-12-09 2019-08-20 Ford Global Technologies, Llc Alert for left-behind mobile device
EP3436083A4 (en) 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
HUE057202T2 (hu) 2017-12-14 2022-04-28 H Lundbeck As Kombinációs kezelések 1H-pirazolo[4,3-b]piridinek alkalmazásával
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
CN111511742B (zh) 2017-12-20 2023-10-27 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006044821A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
WO2008111010A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo (3, 4-b) pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2016055618A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 H. Lundbeck A/S Triazolopyrazinones as pde1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US11026923B2 (en) 2021-06-08
AU2017291794A1 (en) 2018-12-20
US20210015794A1 (en) 2021-01-21
ME03672B (me) 2020-10-20
KR20190025606A (ko) 2019-03-11
JP2019524689A (ja) 2019-09-05
HUE048576T2 (hu) 2020-08-28
CY1122957T1 (el) 2021-10-29
MX2018015734A (es) 2019-03-21
JOP20180116A1 (ar) 2019-01-30
AU2017291794C1 (en) 2022-01-13
JP7096171B2 (ja) 2022-07-05
US20200129480A1 (en) 2020-04-30
PL3478681T3 (pl) 2020-06-15
EP3478681B1 (en) 2020-02-26
HRP20200440T1 (hr) 2020-06-12
PH12018502604A1 (en) 2019-10-21
SI3478681T1 (sl) 2020-04-30
RU2018143324A3 (zh) 2020-08-12
EP3689874A1 (en) 2020-08-05
CO2018013803A2 (es) 2019-01-18
MY197140A (en) 2023-05-26
DOP2018000266A (es) 2019-03-15
US10806718B2 (en) 2020-10-20
RU2018143324A (ru) 2020-08-04
MA52593A (fr) 2021-03-17
US20200360343A1 (en) 2020-11-19
KR102576888B1 (ko) 2023-09-08
JO3819B1 (ar) 2021-01-31
ES2784655T3 (es) 2020-09-29
CN109311872A (zh) 2019-02-05
US10034861B2 (en) 2018-07-31
US20190105302A1 (en) 2019-04-11
US20180000786A1 (en) 2018-01-04
RU2759380C2 (ru) 2021-11-12
US11026924B2 (en) 2021-06-08
CR20190003A (es) 2019-05-06
WO2018007249A1 (en) 2018-01-11
ECSP18093944A (es) 2019-01-31
TW201806950A (zh) 2018-03-01
US11491140B2 (en) 2022-11-08
GEP20207172B (en) 2020-10-26
IL263511B (en) 2020-11-30
CN109311872B (zh) 2021-08-20
SV2018005801A (es) 2019-02-13
SG11201810965YA (en) 2019-01-30
KR102488909B1 (ko) 2023-01-13
PT3478681T (pt) 2020-04-03
CL2019000010A1 (es) 2019-02-22
CA3026857A1 (en) 2018-01-11
IL263511A (en) 2019-01-31
ZA201808257B (en) 2020-05-27
US20210023056A1 (en) 2021-01-28
RS60072B1 (sr) 2020-05-29
DK3478681T3 (da) 2020-03-23
US20200375950A1 (en) 2020-12-03
EP3478681A1 (en) 2019-05-08
UA122824C2 (uk) 2021-01-06
LT3478681T (lt) 2020-04-10
PE20190339A1 (es) 2019-03-07
US10512632B2 (en) 2019-12-24
KR20220154262A (ko) 2022-11-21
AU2017291794B2 (en) 2021-07-22

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