UA122824C2 - 1H-ПІРАЗОЛО[4,3-b]ПІРИДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1 - Google Patents

1H-ПІРАЗОЛО[4,3-b]ПІРИДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1 Download PDF

Info

Publication number
UA122824C2
UA122824C2 UAA201812546A UAA201812546A UA122824C2 UA 122824 C2 UA122824 C2 UA 122824C2 UA A201812546 A UAA201812546 A UA A201812546A UA A201812546 A UAA201812546 A UA A201812546A UA 122824 C2 UA122824 C2 UA 122824C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
pyridyl
amine
ethoxy
isopropyl
Prior art date
Application number
UAA201812546A
Other languages
English (en)
Inventor
Ян Кехлер
Карстен Юхль
Мауро Маріґо
Мауро Мариго
Пауло Йорґе Віейра Віталь
Пауло Йорге Виейра Виталь
Міккель Єссінґ
Миккель Ессинг
Мортен Ланґґор
Мортен Ланггор
Ларс Кюхн Расмуссен
Карл Мартін Себастьян Клементсон
Карл Мартин Себастьян Клементсон
Original Assignee
Х. Луннбек А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Луннбек А/С filed Critical Х. Луннбек А/С
Publication of UA122824C2 publication Critical patent/UA122824C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

У цьому винаході передбачені 1H-піразоло[4,3-b]піридин-7-аміни формули (І) як інгібітори PDE1, і їх застосування як лікарського препарату, зокрема, для лікування нейродегенеративних розладів і психічних розладів .

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Цим винаходом пропонуються сполуки, які є інгібіторами ферменту РОЕТ, і їх застосування як лікарського препарату, зокрема, для лікування нейродегенеративних розладів і психічних розладів. Цим винаходом також пропонуються фармацевтичні композиції, які містять сполуки цього винаходу, і способи лікування розладів з використанням сполук цього винаходу.
Рівень техніки
Скрізь у цій заявці робляться посилання на різні публікації у їх повному обсязі. Розкриття цих публікацій тим самим включено в цю заявку за допомогою посилання для повнішого опису стану рівня техніки, до якого належить цей винахід.
Вторинні посередники - циклічні нуклеотиди (СМ), такі як циклічний аденозинмонофосфат (САМР) і циклічний гуанозинмонофосфат (сССаМР), грають головну роль у внутріклітинному каскаді передачі сигналів, регулюючи сМ-залежні протеїнкінази (РКА і РКО), ЕРАС (обмінні білки, що активуються САМР), фосфопротеїнфосфатази і/або катіонні канали, що керуються с.
У нейронах це включає активацію САМР- і са МР-залежних кіназ і подальше фосфорилування білків, що беруть участь в ранній регуляції синаптичної передачі, а також в нейрональній диференціації і виживанні. Внутріклітинні концентрації САМР і саМР строго регулюються швидкістю біосинтезу за допомогою циклаз і швидкістю руйнування за допомогою фосфодіестераз (РОЕ, ЕС 3.1.4.17). РОЕ являють собою гідролази, що включають два метали, які інактивують СсСАМР/СаМР за допомогою каталітичного гідролізу 3-естерного зв'язку, утворюючи неактивний 5'-монофосфат. Оскільки РОЕ є єдиними засобами руйнування циклічних нуклеотидів САМР їі СаМР в клітинах, то РОЕ грають суттєву роль в передачі сигналів циклічними нуклеотидами. Види каталітичної активності РОЕЄ забезпечують руйнування сМ в межах діапазону концентрацій у всіх клітинах, а їх різноманітні регуляторні механізми забезпечують інтеграцію з незліченною кількістю сигнальних шляхів і взаємовплив між ними.
Конкретні РОЕ націлені на окремі компартменти в клітинах, де вони контролюють рівень сМ і формують мікросередовище для безлічі сигналосом СМ (Зпа!топ Н. Егапсів, Міїві А. Віошпі, апа
УаскКіє 0. Согріп. Рпузіо! Нем 2011, 91: 651-690).
Сімейства РОЕ можна розділити на три групи на основі субстратної специфічності: 1) САМР- специфічні РОЕ, які включають РОЕ4, РОЕ?7 і РОЕВ8, 2) саМР-селективні ферменти - РОЕЗ5 і
Зо РОЕ89, і 3) двосубстратні РОЕ-РОЕТ, РОЕ2г, РОЕЗ, а також РОЕТО і РОЕТ1.
РОЕ1, яка раніше називалася як РОЕ, що стимулюються кальмодуліном (Сам-РОЕ), є унікальною в тому, що вона регулюється залежно від Са за допомогою кальмодуліну (Сам,
Саг-зв'язувальний білок масою 16 кДа) в комплексі з чотирма Са-: (для ознайомлення див.
Зпатоп Н. Егапсі5, Міїві А. Віоипі, апа ЧасКіє О. Согфріп. Рпувзіої Нем 2011,91:651-690). Таким чином, РОЕ 1 представляє регуляторний зв'язок, що викликає інтерес, між циклічними нуклеотидами і внутріклітисним Са. Сімейство РОЕЇ кодується трьома генами: РОЕТА (картований на хромосомі людини 2432), РОЕ1В (положення на хромосомі людини (Не1): 12413) і РОЕТС (Не!: 7р14.3). Вони характеризуються альтернативними промоторами і за допомогою альтернативного сплайсингу утворюють безліч білків, які відрізняються за своїми регуляторними властивостями, спорідненістю до субстрату, специфічними активностями, константами активації Сам, розподілом в тканинах і молекулярною масою. Ідентифіковано більше 10 ізоформ у людини. їх молекулярна маса знаходиться в межах від 58 до 86 кДа на мономер. М-кінцевий регуляторний домен, який містить два Са"/Сам-зв'язувальні домени і два сайти фосфорилування, диференціює їх відповідні білки і модулює їх біохімічні функції. РОЕЇ являє собою двосубстратну РОЕ, а підтип РОЕТС має рівну активність по відношенню до САМР і
СОМ (Ктае1-3 мкМ), тоді як підтипи РОЕТА і РОЕТВ характеризуються перевагою до саМР (Кт для СаМРа1-3 мкМ, а для САМР.»10-30 мкМ).
Підтипи РОЕТ знаходяться у великій кількості в мозку і розташовані головним чином в смугастому тілі (РОЕ1В), гіпокампі (РОЕТА) і корі великих півкуль (РОЕТА), і така локалізація консервативна для різних видів (Ату Вегпага єї аІ. Мешгоп 2012, 73, 1083-1099). У корі великих півкуль РОЕТА присутня головним чином в глибоких шарах 5 і 6 кори великих півкуль (вихідні шари) і використовується як специфічний маркер для глибоких шарів кори великих півкуль.
Інгібітори РОЕЇ підвищують рівні вторинних посередників СМ, що приводить до підвищеної збудливості нейронів.
Таким чином, РОЕЇ є терапевтичною мішенню для регуляції внутріклітинних сигнальних шляхів, переважно в нервовій системі, а інгібітори РОЕЇ1 здатні підвищувати рівні вторинних посередників САМР/СаМР, приводячи до модуляції нейрональних процесів і до експресії генів, пов'язаних з нейрональною пластичністю, нейротропних факторів і нейропротекторних молекул.
Такі властивості підвищення нейрональної пластичності разом з модуляцією синаптичної 60 передачі роблять інгібітори РОЕ1 гарними кандидатами на терапевтичні засоби для багатьох неврологічних і психічних станів. Оцінка інгібіторів РОЕЇ в тваринних моделях (для ознайомлення див., наприклад, ВіоКіапа еї а. Ехреп Оріпіоп оп ТНегареціїс Раїепів (2012), 22(4), 349-354, і Медіпа, А. Е. ЕгкопіЄт5 іп Мепорпаптасоіоду (2011), 5(Реб.), 21) свідчила про потенціал для терапевтичного застосування інгібіторів РОЕТ при неврологічних розладах, таких як, наприклад, хвороби Альцгеймера, Паркінсона і Хантінгтона, і при психічних розладах, таких як, наприклад, синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, асоційоване з шизофренією (СІАБ5), і синдром неспокійних ніг. Також були представлені заявки на патенти, в яких було заявлено, що інгібітори РОЕ1 застосовні при хворобах, які можуть бути полегшені посиленням передачі сигналу за участю прогестерону, таких як статева дисфункція у жінок (наприклад, УУО 2008/070095).
Сполуки цього винаходу можуть забезпечувати альтернативи сучасним присутнім на ринку лікарським засобам для лікування нейродегенеративних і/або психічних розладів, які не є ефективними для всіх пацієнтів. Таким чином, зберігається потреба в альтернативних способах лікування таких захворювань.
Суть винаходу
Ферменти РОЕТ експресуються в центральній нервовій системі (СМ), що робить це сімейство генів перспективним джерелом нових мішеней для лікування психічних і нейродегенеративних розладів.
Відповідно, цей винахід відноситься до сполук формули (1):
Кк
ВМ. - м
С во в її де
Ї вибраний з групи, що складається з МН, СН», 5 і О;
ВІ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С1-Сз алкілу, С1-
С5 фторалкілу і насиченого моноциклічного Сз-С5 циклоалкілу;
В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу (Іі тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано і метокси;
ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, С1-
Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВАЗ являє собою метил, заміщений 5-членним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-Сз алкілу, С1-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-
Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-Сз алкілу, С1-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
Ї являє собою СН», і ВЗ являє собою МН, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано,
С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, С1-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
Ї являє собою СН, і ВЗ являє собою МН, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-
Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і С1-Сз алкокси;
В4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-С. алкілу, Сі-Сі. фторалкілу, Сі-С4 дейтеріоалкілу, С1-Сз фторалкокси, циклопропілокси, Сі-Сз алкокси, С1і-Сз дейтеріоалкокси і -М-Н85Аб, де кожен з В5 і
Аб незалежно вибраний з Н, С:1-Сз алкілу і Сі-Сз дейтеріоалкілу; або
В4 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-Са алкілу, Сі-С4. фторалкілу, Сі-Са дейтеріоалкілу,
Сі-Сз фторалкокси, циклопропілокси, С1-Сз алкокси, Сі-Сз дейтеріоалкокси і -М-В5Аб, де кожен з В5 і НЄ незалежно вибраний з Н, С1-Сз алкілу і Сі-Сз дейтеріоалкілу; або
ВА являє собою 4-, 5- або б--ленний насичений гетероцикл, який у всіх випадках може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, С.1-Са алкілу і
С1-Са фторалкілу; і їх фармацевтично прийнятних солей.
Посилання на сполуку І включає вільну основу сполуки ї, фармацевтично прийнятні солі сполуки І, такі як солі приєднання кислоти сполуки І, рацемічні суміші сполуки І або відповідний енантіомер і/або оптичний ізомер сполуки І і поліморфні і аморфні форми сполуки І, а також таутомерні форми сполуки І. Крім того, сполуки за цим винаходом можуть існувати в несольватованій, а також в сольватованій формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і т.п. Як правило, для цілей цього винаходу сольватовані форми вважаються за еквівалентні несольватованим формам.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування в терапії.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І) і один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до сполуки формули (І) для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан,
Зо нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАЄ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до способу лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАБ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) пацієнтові, що потребує цього.
У одному варіанті здійснення цей винахід відноситься до застосування сполуки формули (І) для виробництва лікарського засобу для лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.
Визначення
Ферменти РОЕ1
Сімейство ізозимів РОЕТ включає численні ізоформи РОЕТ. утворені за варіантами сплайсингу. Воно включає три підтипи, РОЕТА, РОЕТВ ії РОЕТС, які додатково підрозділяються на різні ізоформи. У контексті цього винаходу ""ОЕ1" і "ферменти РОЕ1" є синонімами і відносяться до ферментів РОЕТА, РОЕТВ ії РОЕТС, а також до їх ізоформ, якщо не вказане інше.
Інгібітори РОЕТ
У контексті цього винаходу сполука вважається за інгібітор РОЕТ1, якщо кількість, потрібна для досягнення рівня ІСво стосовно будь-якої з трьох ізоформ РОЕЇТ, складає 10 мкмоль/літр або менше, переважно менше 9 мкмоль/літр, наприклад 8 мкмоль/літр або менше, наприклад 7 мкмоль/літр або менше, наприклад б мкмоль/літр або менше, наприклад 5 мкмоль/літр або менше, наприклад 4 мкмоль/літр або менше, наприклад З мкмоль/літр або менше, переважніше 2 мкмоль/літр або менше, наприклад 1 мкмоль/літр або менше, зокрема 500 нМ або менше.
В цілому, сполуки за цим винаходом проявляють селективність стосовно ізоформи РОЕ1В, що означає, що вказані сполуки є сильнішими як інгібітори РОЕТВ, ніж як інгібітори РОЕТА і/або
РОЕ1ОС. У переважних варіантах здійснення вказані сполуки є щонайменше в два рази сильнішими, в п'ять разів сильнішими або вдесятеро сильнішими як інгібітори РОЕ1В, ніж як інгібітори РОЕТА і/або РОЕТ1О. У переважніших варіантах здійснення вказані сполуки є щонайменше в п'ятнадцять разів сильнішими або в двадцять разів сильнішими як інгібітори
РОЕТВ, ніж як інгібітори РОЕТА і/або РОЕ1С.
У переважних варіантах здійснення кількість інгібітору РОЕТ, потрібну для досягнення рівня
ІСво стосовно РОЕТВ, складає 400 нМ або менше, наприклад, 300 нМ або менше, 200 нМ або менше, 100 нМ або менше, або навіть 80 нМ або менше, наприклад, 50 нМ або менше, наприклад, 25 нМ або менше. Селективність стосовно ізоформи РОЕЇТВ може запобігти потенційно небажаним ефектам, що асоціюються з інгібуванням РОЕТА і/або РОЕ10.
Наприклад, потенційно небажаним периферичним ефектам.
Замісники
У даному контексті "необов'язково заміщений" означає, що вказана складова може бути заміщена, а може бути і не заміщена, і якщо вона заміщена, то містить один, два або три замісники. Якщо замісники не вказані у разі "необов'язково заміщеної" складової, то мається на увазі, що положення зайняте атомом водню.
Використовувані в контексті цього винаходу терміни "галогено" і "галоген" використовуються як взаємозамінні і відносяться до фтору, хлору, брому або йоду.
Наведений діапазон може взаємозамінним чином позначатися за допомогою "-" (тире) або слів "від...до", наприклад, термін "Сі-Сз алкіл" еквівалентний терміну "від Сі алкілу до Сз алкілу".
Терміни "С1-Сз алкіл", "С1-Са алкіл", "С1-Св алкіл", "С1-Св алкіл", "Сі-С7 алкіл" і "С1-Св алкіл" відносяться до лінійного (тобто нерозгалуженого) або розгалуженого насиченого вуглеводню, що містить від одного до восьми атомів вуглецю, включно. Приклади таких груп включають, без обмеження, метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-
Зо бутил, н-гексил, н-гептил і н-октил.
Термін "Сі-Сз фторалкіл" означає Сі-Сз алкіл, заміщений одним або декількома атомами фтору.
Терміни "С1-Са дейтеріоалкіл" і "С1-Сз дейтеріоалкіл" означають С1-Сха алкіл і Сі-Сз алкіл, де один або декілька атомів водню визначені як дейтерій. Приклади "С:і-Сз дейтеріоалкілу" включають без обмеження тридейтеріометил, 1,1-дидейтеріоетил, 2,2,2-тридейтеріоетил і 1,1,2,2,2-пентадейтеріоетил.
Термін "насичений моноциклічний Сз-Св циклоалкіл" відноситься до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу і циклооктилу.
Термін "5-членний гетероарил" означає 5-членне ароматичне моноциклічне кільце, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю і один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, азоту і сірки. Приклади включають, без обмеження, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, піразоліл, тетразоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, і тіадіазоліл, і тіофеніл.
Термін "Сі-Сз алкокси" означає фрагмент формули -ОВ, де В' означає Сі-Сз алкіл, як визначено вище.
Термін "Сі-Сз фторалкокси" означає фрагмент формули -ОВ', де В означає Сі-Сз фторалкіл, як визначено вище.
Термін "С1-Сз дейтеріоалкокси" означає С1і-Сз алкокси, де один або декілька атомів водню визначені як дейтерій. Приклади включають без обмеження тридейтеріометокси, 1,1- дидейтеріоетокси, 2,2,2-тридейтеріоетокси і 1,1,2,2,2-пентадейтеріоетокси.
Терміни "4-, 5- або б-членний насичений гетероцикл" відносяться до насиченого моноциклічного кільця, що містить від 1 до 3, 4 або 5 атомів вуглецю і один або декілька гетероатомів, вибраних з кисню, азоту і сірки. Приклади включають, без обмеження, оксазолідин-2-он, азетидин-2-он, імідазолідин-2-он, піролідин-2-он, імідазолідин-2,4-діон, оксазолідин-2,4-діон або піперидин-2-он.
Ізомерні і таутомерні форми
Якщо сполуки цього винаходу містять один або декілька хіральних центрів, то посилання на будь-яку із сполук буде, якщо не вказане інше, охоплювати енантіомерно або діастереомерно чисту сполуку, а також суміші енантіомерів або діастереомерів в будь-якому співвідношенні.
Наприклад, сполуку, що є прикладом 15, отримують у вигляді рацемату, і він охоплює як (Н)-5- бо (2-етоксишридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)етил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-
амін, так і (5)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)етил)-1Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, а також суміші даних двох енантіомерів в будь-якому співвідношенні, зокрема рацемічну суміш. НК-енантіомер сполуки, що є прикладом 15, був позначений як "15а", при цьому 5-енантіомер був позначений як "1565".
Якщо сполука відповідно до цього винаходу позначена закінченням "енантіомер 1" або "енантіомер 2", то мається на увазі, що вказаний енантіомер може бути або 5-енантіомером, або В-енантіомером. Тобто "енантіомер 1" може бути або 5-енантіомером, або В-енантіомером, і "енантіомер 2" може бути або 5-енантіомером, або В-енантіомером. Якщо як енантіомер 1, так і енантіомер 2 були наведені як приклади для сполуки, то один являє собою 5-енантіомер, а другий являє собою В-енантіомер. Наприклад, сполука, що є прикладом 123, являє собою 5-(2- етокси-З-піридил)-3-метил-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметилд|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 1; і сполука, що є прикладом 124, являє собою 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил/|-1-11- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7/-амін, енантіомер 2. Отже, якщо, наприклад, можна визначити, що сполука, що є прикладом 123, являє собою В-енантіомер, то сполукою, що є прикладом 124, буде 5-енантіомер, і навпаки.
Деякі сполуки відповідно до цього винаходу були наведені як приклад тільки в одній енантіомерній формі, як, наприклад, сполука, що є прикладом 125: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-|(5- метокси-3-піридил)метил|-З-метил-1-|1-метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, який був отриманий з і-(втор-бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2. У такому разі з цього випливає, що відповідний енантіомер (Сенантіомер 1") може бути отриманий подібним способом з 1-(втор-бутил)-5-(2-етоксипіридин-3- іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7/-аміну, енантіомера 1. Таким чином, відповідний енантіомер ("енантіомер 1") є також сполукою цього винаходу, яка може бути заявлена окремо.
Приклад 125, таким чином, охоплює обидві енантіомерні форми, кожна з яких може бути заявлена окремо, хоча тільки "енантіомер 2" був отриманий і випробуваний в аналізі РОЕ1. В- енантіомер сполуки, що є прикладом 125, був позначений як "125а", при цьому 5-енантіомер був позначений як "125Ю0". Такий самий принцип застосовується для інших наведених як приклади сполук, для яких був отриманий тільки один енантіомер.
Зо Абсолютну стереохімію сполуки за цим винаходом можна визначити за допомогою рентгенівської кристалографії або коливального кругового дихроїзму.
Крім того, деякі сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах, і передбачається, що будь-які таутомерні форми, які можуть утворювати дані сполуки, охоплюються обсягом цього винаходу.
Дейтеровані сполуки
Цей винахід також передбачає дейтеровані сполуки. Термін "дейтерована сполука" означає сполуку, що містить один або декілька атомів, які визначені як дейтерій.
Визнано, що елементи присутні з природним відносним вмістом ізотопів в більшості синтетичних сполук і приводять до невід'ємного включення дейтерію. Природний відносний вміст ізотопів водню, таких як дейтерій, складає приблизно 0,015 95. Таким чином, при використанні в даному описі винаходу позначення атома як дейтерію в певному положенні означає, що відносний вміст дейтерію є в значній мірі більшим, ніж природний відносний вміст дейтерію. Мається на увазі, що будь-який атом, не позначений як конкретний ізотоп, є будь- яким стабільним ізотопом цього атома, що буде очевидним звичайному фахівцеві в даній галузі техніки. Будь-який атом, не позначений як дейтерій, присутній в кількості, приблизно відповідній своєму природному відносному вмісту.
У деяких варіантах здійснення позначення положення як "0" в сполуці характеризується мінімальним включенням дейтерію, що складає більше 50 95 в цьому положенні. У деяких варіантах здійснення позначення положення як "0" в сполуці характеризується мінімальним
БО включенням дейтерію, що складає більше 60 95, наприклад, більше 65 95, наприклад, більше 70 965, наприклад, більше 75 95, наприклад, більше 80 95 в цьому положенні. У переважному варіанті здійснення позначення положення як "0" в сполуці характеризується мінімальним включенням дейтерію, що складає більше 85 95, наприклад, більше 90 95 в цьому положенні. У переважнішому варіанті здійснення позначення положення як "0" в сполуці характеризується мінімальним включенням дейтерію, що складає більше 9595, наприклад, більше 97 95, наприклад, більше 99 95 в цьому положенні.
Дейтеровані сполуки за цим винаходом є сполуками, де один або декілька атомів замісника в положенні НА позначено як дейтерій.
Фармацевтично прийнятні солі
Сполуки за цим винаходом, як правило, використовують у вигляді вільної речовини або у вигляді її фармацевтично прийнятної солі. Якщо сполука формули (І) містить вільну основу, то такі солі отримують загальноприйнятим шляхом при обробці розчину або суспензії вільної основи формули (І) молярним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Нижче описані типові приклади відповідних органічних і неорганічних кислот.
Фармацевтично прийнятні солі в цьому контексті призначені для позначення нетоксичних, тобто фізіологічно прийнятних солей. Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі, утворені органічними і/або неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, бензойна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, молочна кислота, малеїнова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глутамінова кислота, піроглутамінова кислота, саліцилова кислота, саліцилова кислота, сахарин і сульфокислоти, такі як метансульфокислота, етансульфокислота, толуолсульфокислота і бензолсульфокислота. Деякі з перелічених вище кислот являють собою двох- або трьохосновні кислоти, тобто кислоти, що містять два або три здатних до заміщення металом атоми водню, такі як фосфорна кислота, сірчана кислота, фумарова кислота і малеїнова кислота.
Додаткові приклади придатних кислот і основ для утворення фармацевтично прийнятних солей можна знайти, наприклад, в єїайі апа М/ептцій (Едз) "Напароок ої Рпаптасеціїса! заїйв.
Ргорепієв, зеІєсійоп, апа изе", ММІеу-МСН, 2008.
Терапевтично ефективна кількість
У даному контексті вираз "т-ерапевтично ефективна кількість" сполуки означає кількість, достатню для лікування, полегшення або часткової зупинки клінічних проявів даного захворювання і його ускладнень при терапевтичному втручанні, що передбачає введення вказаної сполуки. Кількість, достатня для здійснення цього, визначається як "терапевтично ефективна кількість". Ефективні кількості для кожної мети залежатимуть від тяжкості захворювання або пошкодження, а також від ваги і загального стану суб'єкта. Слід розуміти, що визначення відповідного дозування можна досягти з використанням загальноприйнятого експерименту, шляхом побудови матриці значень і тестування різних точок цієї матриці, що
Зо знаходиться в компетенції лікаря звичайної кваліфікації.
Лікування і лікувати
У даному контексті терміни "лікування" або "лікувати" призначені для позначення контролю і догляду за пацієнтом з метою полегшення, припинення, часткового припинення або затримки розвитку клінічного прояву захворювання, або виліковування захворювання. Пацієнтом, що підлягає лікуванню, переважно є ссавець, зокрема людина.
Шляхи введення
Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, трансбукальний, під'язиковий, трансдермальний і парентеральний, наприклад, підшкірний, внутрішньом'язовий (|і внутрішньовенний шляхи, при цьому пероральний шлях є переважним.
Слід взяти до уваги, що шлях залежатиме від загального стану і віку суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, і активного інгредієнта.
Фармацевтичні склади і допоміжні речовини
У подальшому, термін "допоміжна речовина" або "фФармацевтично прийнятна допоміжна речовина" відноситься до фармацевтичних допоміжних речовин, включаючи, але не обмежуючись цим, наповнювачі, антиадгезиви, зв'язувальні речовини, покриття, барвники, розпушувачі, ароматизатори, гліданти, змащувальні засоби, консерванти, сорбенти, під солоджу вачі, розчинники, наповнювачі і допоміжні засоби (ад'юванти).
У цьому винаході також передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І), таку як одна із сполук, розкритих в "Експериментальному розділі" цього опису винаходу. Цим винаходом також запропонований спосіб приготування фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І). Фармацевтичні композиції відповідно до цього винаходу можна складати з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами відповідно до традиційних методик, таких як ті, що розкриті в Ветіпдіоп, "Те Зсієпсе апа Ргасіїсе ої
Рпаптасу", 22!" едйіоп (2012), Едіїва Бу АПеп, І оуа М., г.
Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді пероральні лікарські форми, такі як пігулки, капсули, порошки і гранули; і рідкі пероральні лікарські форми, такі як розчини, емульсії, суспензії і сиропи, а також порошки і гранули для розчинення або суспендування у відповідній рідині.
Тверді пероральні лікарські форми можуть бути у вигляді окремих одиниць, (наприклад, пігулок або твердих або м'яких капсул), кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта і, переважно, один або декілька відповідних допоміжних речовин. При необхідності тверді лікарські форми можна покривати оболонкою різних типів, таких як ентеросолюбільні оболонки, або їх можна складати так, щоб забезпечувати регульоване вивільнення активного інгредієнта, таке як уповільнене або пролонговане вивільнення, відповідно до способів, добре відомих з рівня техніки. Якщо це доречно, тверда лікарська форма може бути лікарською формою, що розпадається під дією слини, такою як, наприклад, пігулка, що розпадається в порожнині рота.
Приклади допоміжних речовин, придатних для твердого складу для перорального введення, включають, але не обмежуються цим, мікрокристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, лактозу, маніт, повідон, кроскармелозу натрію, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, пектин, стеарат магнію, стеаринову кислоту і етери целюлози та нижчих алкілів. Аналогічно, твердий склад може включати допоміжні речовини для складів із сповільненим або пролонгованим вивільненням, відомі в галузі техніки, такі як гліцерилмоностеарат і гіпромелоза.
Якщо для перорального введення застосовують твердий матеріал, то склад можна готувати, наприклад, шляхом змішування активного інгредієнта з твердими допоміжними речовинами, а потім пресуванням суміші в стандартній таблетувальній машині; або склад, наприклад, у вигляді порошку, гранул або мініпігулки, може бути поміщений, наприклад, в тверду капсулу. Кількість твердої допоміжної речовини в стандартній дозі істотно змінюватиметься, але звичайно знаходитиметься в межах від приблизно 25 мг до приблизно 1 г.
Рідкі пероральні лікарські форми можуть бути у вигляді, наприклад, настоянок, сиропів, крапель для перорального застосування або наповнених рідиною капсул. Рідкі пероральні лікарські форми також можуть бути у вигляді порошків для розчинів або суспензій у водній або неводній рідині. Приклади допоміжних речовин, придатних для рідкого складу для перорального застосування, включають, але не обмежуються цим, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, поліеєтиленгліколі, полоксамери, сорбіт, полісорбат, моно- і ди-гліцериди, циклодекстрини, кокосову олію, пальмову олію і воду. Рідкі пероральні лікарські форми можна отримувати, наприклад, розчиненням або суспендуванням активного інгредієнта у водній або неводній
Зо рідині, або шляхом включення активного інгредієнта в рідку емульсію типу "масло-у-воді" або "вода-в-маслі".
У твердих і рідких складах для перорального застосування можна застосовувати додаткові допоміжні речовини, такі як барвники, ароматизатори (смакові добавки) і консерванти і т. д.
Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії для ін'єкції або інфузії, концентрати для ін'єкції або інфузії, а також стерильні порошки, що підлягають ресуспендуванню в стерильних розчинах або дисперсіях для ін'єкції або інфузії перед застосуванням. Приклади допоміжних речовин, придатних для парентерального складу, включають, але не обмежуються цим, воду, кокосову олію, пальмову олію і розчини циклодекстринів. Водні склади мають бути відповідним чином забуферені, якщо необхідно, і зроблені ізотонічними за допомогою достатньої кількості соляного розчину або глюкози.
Інші типи фармацевтичних композицій включають супозиторії, інгалятори, креми, гелі, шкірні пластири, імплантати і склади для трансбукального або під'язикового введення.
Необхідно, щоб допоміжні речовини, використовувані для будь-якого фармацевтичного складу, відповідали передбаченому шляху введення і були сумісні з активними інгредієнтами.
Дози
У одному варіанті здійснення сполуки цього винаходу вводять в кількості від приблизно 0,001 мг/кг ваги тіла до приблизно 100 мг/кг ваги тіла на день. Зокрема, щоденне дозування може бути в межах від 0,01 мг/кг ваги тіла до приблизно 50 мг/кг ваги тіла на день. Точне дозування залежатиме від частоти і способу введення, статі, віку, ваги і загального стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи і тяжкості патологічного стану, що підлягає лікуванню, і будь-яких супутніх захворювань, що підлягають лікуванню, передбачуваного ефекту від лікування, а також інших чинників, відомих фахівцям в даній галузі.
Типове дозування для перорального введення дорослим буде в межах 0,1-1000 мг/день сполуки цього винаходу, наприклад, 1-500 мг/день, наприклад, 1-100 мг/день або 1-50 мг/день.
Для зручності сполуки цього винаходу вводять в стандартній лікарській формі, що містить вказані сполуки в кількості від приблизно 0,1 до 500 мг, наприклад, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг або 250 мг сполуки цього винаходу.
Докладний опис винаходу
Винахідники визначили сполуки, які є інгібіторами РОЕТ, і як такі застосовні для лікування нейродегенеративних і психічних розладів. У цьому винаході, таким чином, передбачені сполуки формули (І), які є ефективними в інгібуванні РОЕТ, для застосування як лікарського препарату в лікуванні ссавця, переважно людини.
У цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, а також фармацевтичну композицію, яка містить таку сполуку, для застосування в лікуванні захворювання головного мозку, яке може бути нейродегенеративним розладом або психічним розладом. У переважному варіанті здійснення нейродегенеративний розлад вибраний з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона. У іншому переважному варіанті здійснення психічний розлад вибраний з групи, що складається з синдрому дефіциту уваги/гіперактивності (АН), депресії, тривожного стану, нарколепсії, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5). До інших порушень функціонування головного мозку може відноситися, наприклад, синдром неспокійних ніг.
У цьому винаході додатково передбачений спосіб лікування захворювання головного мозку, яке може бути нейродегенеративним або психічним розладом, при цьому спосіб включає введення вказаному ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
Приклади нейродегенеративних розладів, які можна лікувати відповідно до цього винаходу, включають хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і хворобу Хантінгтона, при цьому спосіб включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). Приклади психічних розладів, які можна лікувати відповідно до цього винаходу, включають синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресію, нарколепсію, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5). Інші розлади головного мозку, що підлягають лікуванню, можуть бути, наприклад, синдромом неспокійних ніг.
Варіанти здійснення винаходу
В подальшому розкриті наступні варіанти здійснення винаходу. Перший варіант здійснення позначений Е1, другий варіант здійснення позначений Е2З і так далі.
У першому варіанті здійснення Еї цей винахід відноситься до сполук формули (І) Е1.
Сполука формули (1):
Кк ва шк ром
С во ри
КЗ зо Чь де
Ї вибраний з групи, що складається з МН, СН», 5 і О;
ВІ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С1-Сз алкілу, С1-
Сз фторалкілу і насиченого моноциклічного Сз-С5 циклоалкілу;
В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу (Іі тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано і метокси;
ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-
Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВАЗ являє собою метил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-Сз алкілу, С1-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі1-Сз алкокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-
Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений 5-членним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-Сз алкілу, С1-Сз фторалкілу, С1-Сз фторалкокси і Сі1-Сз алкокси; або
Ї являє собою СН», і ВЗ являє собою МН, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано,
С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
Ї являє собою СН, і ВЗ являє собою МН, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-
Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і С1-Сз алкокси;
В4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі-С. алкілу, Сі-Сі. фторалкілу, Сі-С4 дейтеріоалкілу, С1-Сз фторалкокси, циклопропілокси, С1-Сз алкокси, С1і-Сз дейтеріоалкокси і -М-Н85Аб, де кожен з В5 і
Аб незалежно вибраний з Н, С:1-Сз алкілу і Сі-Сз дейтеріоалкілу; або
В4 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-Са алкілу, Сі-С4. фторалкілу, Сі-Са дейтеріоалкілу,
С1-Сз фторалкокси, циклопропілокси, С1-Сз алкокси, Сі-Сз дейтеріоалкокси і -М-А5Аб, де кожен з В5 і НЄ незалежно вибраний з Н, С1-Сз алкілу і Сі-Сз дейтеріоалкілу; або
ВА являє собою 4-, 5- або б--ленний насичений гетероцикл, який у всіх випадках може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, С1-Са алкілу і
С1-Са фторалкілу; і її фармацевтично прийнятні солі.
Е2. Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, де
Ї вибраний з групи, що складається з МН, СН», 5 і 0;
ВІ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С:-Сз алкілу, С1-
Сз фторалкілу і насиченого моноциклічного Сз-С5 циклоалкілу;
В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу («г
Зо тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано і метокси;
ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-
Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВАЗ являє собою метил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-Сз алкілу, С1-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-
Сз фторалкілу, С1-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений 5-членним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С:-Сз алкілу, С1-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і С1-Сз алкокси;
В4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз дейтеріоалкілу, С1-Сз
БО фторалкокси, циклопропілокси, С1-Сз алкокси, Сі-Сз дейтеріоалкокси і -М-А5Аб, де кожен з В5 і
Вб незалежно вибраний з Н, С:1-Сз алкілу і Сі-Сз дейтеріоалкілу; або
ВА являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз дейтеріоалкілу,
С1-Сз фторалкокси, циклопропілокси, С1-Сз алкокси, Сі-Сз дейтеріоалкокси і -Ч-НА5Аб, де кожен з В5 і Вб незалежно вибраний з Н, С1-Сз алкілу і Сі-Сз дейтеріоалкілу; або
ВА являє собою 4-, 5- або б--ленний насичений гетероцикл, який у всіх випадках може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, С.1-Са алкілу і
С1-Са фторалкілу.
ЕЗ3. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1 або 2, де Ї являє собою МН. 60 Е4. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1 або 2, де Ї являє собою СНе-
Е5. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1 або 2, де | являє собою 5.
Еб. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1 або 2, де | являє собою 0.
Е7. Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, де
Ї являє собою СН», і ВЗ являє собою МН, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано,
С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або
Ї являє собою СН, і ВЗ являє собою МН, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-
Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і С1-Сз алкокси.
Е8. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-7, де Н2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С1-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу, всі з яких є незаміщеними.
Е9. Сполука відповідно до варіанту здійснення 8, де В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого Сі-С. алкілу, циклопропілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу.
Е10. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-9, де ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним метилом або декількома.
Е11. Сполука відповідно до варіанту здійснення 10, де ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути заміщені одним метилом.
Е12. Сполука відповідно до варіанту здійснення 10, де ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких є незаміщеними.
Е13. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-9, де ВЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним метилом або декількома.
Е14. Сполука відповідно до варіанту здійснення 13, де ВЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути заміщені одним метилом.
Е15. Сполука відповідно до варіанту здійснення 13, де ВНЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких є незаміщеними.
Е16. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-9, де ВЗ являє собою метил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним метилом або декількома.
Е17. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-9, де ВЗ являє собою етил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним метилом або декількома.
Е18. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 16-17, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил заміщений одним метилом.
Е19. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 16-17, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил є незаміщеним.
Е20. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 16-19, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил вибраний з тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, триазолілу, піразолілу, тетразолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, і тіадіазолілу, і тіофенілу.
Е21. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-20, де Н4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один раз замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і С1-Сз алкокси.
Е22. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-20, де В4 являє собою 5- членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С1-Сз алкілу і Сі-Сз фторалкілу.
Е23. Сполука відповідно до варіанту здійснення 22, де Н4 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений однією або двома метильними групами.
Е24. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 22-23, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил вибраний з тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, триазолілу, піразолілу, тетразолілу, імідазолілу, оксадіазолілу, і тіадіазолілу, і тіофенілу.
Е25. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-20, де ВА являє собою 4-, 5- або б-ч-ленний насичений гетероцикл, який у всіх випадках може бути необов'язково заміщений один раз замісником, вибраним з оксо, С1і-Са алкілу і Сі-С4 фторалкілу. бо Е26. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-3 і 8-25, формули (ІБ)
кі
КА. ОМ дих
М і «мно Не ка цех де
ВІ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого С1-Сх алкілу і насиченого моноциклічного Сз-Св5 циклоалкілу;
В2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:-Св алкілу, насиченого моноциклічного Сз-Св циклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу («г тетрагідропіранілу, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано і метокси;
ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом або піридинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і метокси; або
ВАЗ являє собою метил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С1-Сз алкілу і Сі-Сз фторалкілу; або
ВЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом або піридинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і метокси; або
ВЗ являє собою етил, заміщений 5-членним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С:1-Сз алкілу ії Сі-Сз фторалкілу;
В4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сз алкілу і Сі-Сз алкокси; або
ВА являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С.:-Сз алкілу і Сі-Сз фторалкілу; і її рармацевтично прийнятні солі.
Е27. Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: 1: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну;
Зо 2: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((5-метилтіазол-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну;
З: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(5-метилізоксазол-З3-іл)метилі|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 4: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2-метилоксазол-5-іл)уметил|піразолої|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 5: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; б: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 8: 0 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 9: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 10: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-|(З-метилізоксазол-5-іл)метилі|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 11: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((2-метилтіазол-4-іл)метил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 12: 1-циклопропіл-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну;
13: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|-1-пропілпіразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; 14: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-1-(оксетан-3-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 15: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-1Н-піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 16: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 17: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопрогіїл-М-(1-метилімідазол-2-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 18: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-1Н-піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 19: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-3-іл)метил)-1Н-піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 20: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(тіазол-2-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 21: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 22: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 23: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(м-толілметил)піразоло!|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 24: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(п-толілметил)піразоло!|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 25: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 26: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-етил-М-((1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 2: 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-1-(оксетан-3- іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 28: 5-(2-етокси-3-піридил)-1,3-диметил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 239: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилтіазол-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
Зо БІпіридин-7-аміну; 30: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну;
З1: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 32: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((2-метилтіазол-5-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 33: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну;
ЗА: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-3-тієніл)уметил|піразолої|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 35: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(4-метил-2-тієніл)метилі|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 36: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3З-метил-М-|((5-метил-2-тієніл)мєтилі|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 37: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2-метилоксазол-4-іл)метилі|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 38: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((5-метилоксазол-2-іл)метилі|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 39: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-3з-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 40: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 41: М-бензил-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропілпіразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну; 42: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(З-метилізоксазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 43: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметилі|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; д4д: М-(1,5-диметилпіразол-З3-іл)метил/|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропілпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну;
45: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло!|4,3-
БІпіридин-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону; 46: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 47: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1 Н-піразол-3-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-бІгридин- 7--аміну; 48: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-етил-З-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 49: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло!|4,3-
БІпіридин-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону; 50: 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-З-метил-ЇМ-((4-метилоксазол-2-іл)уметил)-1Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 51: МА(1,2-диметил-1 Н-імідазол-4-іл)уметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|ггіридин-7-аміну; 52: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 53: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1,2,4-оксадіазол-3-ілметил)піразолої4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну;
Ба: М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)уметил|/|-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 55: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 56: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1,2,4-триазол-з-іл)метилі|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 57: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; 58: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін-2,2,2-трифторацетату; 59: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1,3,4-оксадіазол-2-ілметил)піразолої4,3-
Зо Б|піридин-7-аміну; бО: 0 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-3-іл)уметилі|піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 61: 5-(1,3-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; б2: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3З-піридил)-3-метил-М-|((1-метилпіразол-4-іл)метил|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 63: 1-ізопропіл-5-(2-метоксифеніл)-3-метил-М-(1-метилтразол-4-іл)метилі|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; ба: 1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-фенілпіразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; 65: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(2-метил-з3-тієніл)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 66: 5-(1,5-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 67: 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3- іл)уметил|піразоло|4,3-Б|ггіридин-7-аміну, енантіомера 2; 68: З-метил-1-/1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5-іл)метил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2; 69: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну, енантіомера 1; 70: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 71: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((4-метилтіазол-5-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; т2: 0 5-Ц5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-іл|оксиметилі)-2- метилоксазолу; 73: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(піримідин-4-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 74: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(піримідин-2-ілметил)піразоло!|4,3- бо Б|піридин-7-аміну;
75: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилпіримідин-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 76: 5-(2-етокси-3-піридил)-ізопропіл-3-метил-М-(піразин-2-ілметил)піразоло(4,3-б|піридин-7- аміну; 7: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 78: 4-Ц(5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-іл|Іаміно|метил|/-1- метилпіридин-2-ону; 79: 5-(-2-(етиламіно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 81: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4.3- )|піридин-7-аміну: 82: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метоксипіразин-2-іл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 83: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-фторпіримідин-2-ілуметил/|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 84: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-З-піридил)метил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 85: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-фтор-3-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої4,3-
Б|піридин-7-аміну; 86: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 87: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-((б-метил-З-піридил)метил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 88: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метоксифеніл)метил|-З-метилпіразоло!ї4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 89: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-фторфеніл)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 90: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-Г(2-
Зо (трифторметил)феніл|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 91: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метоксипіразин-2-іл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 92: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 93: 1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 94: 1-ізопропіл-3З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3-піридил)піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 95: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-М-(2-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 96: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-М-((б-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 97: 5-(2-ізопропокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 98: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілметил)піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 99: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2Н-тетразол-5-ілметил)піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 100: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-піридилметил)піразоло!|4,3-б|піридин- 7- аміну; 101: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-|(б-метил-2-піридил)метиліпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 102: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 103: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2-метил-4-піридил)метиліпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 104: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-К2-метокси-4-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 105: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилпіримідин-4- бо іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
106: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 107: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6-(трифторметил)-2- піридил|метилі|піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 108: 3-Ц(5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-іл|Іаміно|метилі- 1-метилпіридин-2-ону; 109: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1-етилпіразол-4-іл)уметилі|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 110: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1-пропілпіразол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 111: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метокси-З3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 112: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 113: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилтіазол-4-іл)метил|-1-(оксетан-3- іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 114: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метоксипіразин-2-іл)метилі|-3- метилпіразоло|4,3-б|Ітридин-7-аміну; 115: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(З-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 116: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-((б-фтор-3З-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої4,3-
БІпіридин-7-аміну; 117: М-((6б-(дифторметил)-3-піридил|метил/|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 118: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси-2-піридил)метил|-3-метилшразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 119: 5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-З-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1; 120: 5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-З-ілметил)піразоло!|4,3-
Зо БІпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 121: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1; 122: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразоло|4,3-бІгридин-7-аміну, енантіомера 2; 123: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1; 124: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 125: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(5-метокси-3-піридил)метил|-З-метил-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 126: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(2-метокси-4-піридил)метил|-З-метил-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 127: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2; 128: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уметил|-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 129: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-4-іл)метил|-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 130: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-З-метил-1-|1-метілпропіл|піразоло|4,3-
Б|піридин-7-аміну, енантіомера 2; 131: 5-(2-етокси-3-піридил)-З3-метил-1 -П -метилпропіл|-М-(5-метил-1 Н-піразол-3- ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 132: 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-ілуметил|д-1-11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 133: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-5-іл)метил|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 134: З-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-з-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2; 135: З-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-3З-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- бо ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2;
136: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-З-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1; 137: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-З-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 138: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметилі-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1; 139: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметилі-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 140: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 1; 141: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2; 142: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-ілуметил)|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 143: 1-ізопропіл-З-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 144: 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2; 145: 1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метил-1,2,4-триазол-3-ілуметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 146: 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну: 147: 1-ізопропіл-З3-метил-М-|((1-метилпіразол-4-ілуметил|-5-тіазол-2-ілпіразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 148: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(5-метилтіазол-2-іл)піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 149: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(4-метилтіазол-2-іл)піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 150: 3-11-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|Іпіридин-5-іл|-
Б-метилоксазолідин-2-ону; 151: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-|((1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|оксазолідин-2-ону; 152: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|Іазетидин-2-ону; 153: 1-трет-бутил-3-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-5-іліімідазолідин-2-ону; 154: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|Іпіролідин-2-ону; 155: 3-11-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)метиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|- 4-метилоксазолідин-2-ону; 156: 4-етил-3-(1-ізопропіл-3-метил-7-(1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-
БІпіридин-5-іл|оксазолідин-2-ону; 157: М-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|метил|-5- метоксипіридин-3-аміну; 158: М-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|метилі|-1- метил-1,2,4-триазол-3-аміну; 159: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл- 7-(2-(5-метокси-3-піридил)етил|-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридину; 160: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(2-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)етил|піразоло|4,3-б|піридину; 161: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 162: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 163: 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-М-(1-метил-1,2,4-триазол-З-іл)уметил|-1-(оксетан-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 164: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4- іл)уметилсульфаніл|піразолої|4,3-б|Іпіридину; 165: М-(1-дифторметил)піразол-4-іл|метил/|-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- бо метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну;
166: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-(фторметил)ізоксазол-З-іл|метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 167: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-|(З-«фторметил)ізоксазол-5-іл|метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 168: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-оксазол-2-ілпіразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 169: 1-ізопропіл-З3-метил-М-|((1-метилпіразол-4іл)уметил|-5-(З-метилтриазол-4-іл)піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 170: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 171: 3-П1-ізопропіл-7-(2-метокси-З-піридил)метиламіно|-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-5-іл|- 1Н-піридин-2-ону; 172: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси-4-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 173: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3З-піридил)-3-метил-М-(2-метилтіазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 174: 5-(2-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 175: 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-ілуметил)-3-метил-5-(1-метил-1 Н-тразол-5-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 176: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метоксипіримідин-2-іл)метилі/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 177: 3-11-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|- 1Н-піридин-2-ону; 178:4М-Д(2-(дифторметил)-3З-піридил|метил/|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 179: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((б-метоксипіримідин-4-іл)метил|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 180: 5-(2-(етокси-1,1-д2)піридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-ілуметил)-З-метил-
Зо 1Н-піразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 181: 5-(2-(етокси-д5)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3З-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 182: 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 183: 1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-ілуметил)-3-метил-5-(2-«трифторметил)тридин-3-іл)- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 184: З-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 185: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 186: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)метиламіно|піразоло!|4,3-
Б|піридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-ону; 187: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-(1Н-піразол-3-ілметиламіно)піразоло!|4,3-р|Іпіридин-5-іл|-1 Н- піридин-2-ону; 188: 5-(2-(дифторметокси)-3З-піридил/і|-1-ізопропіл-М-(2-метокси-З-піридил)метилі/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 189: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксипіримідин-2-іл)метилі/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 190: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксипіримідин-5-іл)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 191: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-етокси-З-піридил)метил/і-1-ізопропіл-З3-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 192: 5-(2-(диметиламіно)-3З-піридил|-1-ізопропіл-М-К4-метоксифеніл)метил|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 193: 3-П1-ізопропіл-3-метил-7-(2-(трифторметил)-3-піридил|метиламіно|піразолої|4,3-
БІпіридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-ону; 194: 1-ізопропіл-3-метил-5-(З-метилізоксазол-4-іл)-М-|(1-метилпіразол-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 195: 1-ізопропіл-З-метил-5-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4- бо іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
196: 1-ізопропіл-З-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 197: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-метокси-З-піридил)метил/|-З-метил-1-(оксетан-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 198: 5-(2-(етил(іметил)аміно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 199: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1-ізопропіл-М-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)метил)- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 200: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 201: 5-(2-(диметиламіно)-3-піридил/|-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 202: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-г-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 203: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил/|-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3- іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.
Е28. Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: 1: 5-(2-єтокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 2: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((5-метилтіазол-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну;
З: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(5-метилізоксазол-З3-іл)метилі|піразоло|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 4: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2-метилоксазол-5-іл)уметил|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 5: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну;
Зо б: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 8: 0 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 9: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 10: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-|(З-метилізоксазол-5-іл)метилі|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 11: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((2-метилтіазол-4-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 12: 1-циклопропіл-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-((1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 13: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|-1-пропілпіразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; 14: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-1-(оксетан-3-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 15: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-1Н-піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну (рацемічного); 15а: (А)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 15р: (5)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)етил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 16: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 17: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-2-іл)метил|піразоло|4,3-Б|піридин- 7-аміну; 18: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-1Н-піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну;
19: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-3-іл)метил)-1Н-піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 20: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(тіазол-2-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 21: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 22: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 23: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(м-толілметил)тразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 24: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(п-толілметил)піразоло!|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 25: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 26: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-етил-М-((1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-В|піридин- 7- аміну; 2: 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-((1-метилпіразол-4-ілуметил|-1-(оксетан-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 28: 5-(2-етокси-3-піридил)-1,3-диметил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-бБ|Іпіридин- 7-аміну; 239: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилтіазол-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 30: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
З1: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 32: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((2-метилтіазол-5-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 33: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну;
ЗА: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-3-тієніл)уметил|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 35: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(4-метил-2-тієніл)метилі|піразолої|4,3-
Зо Б|піридин-7-аміну; 36: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-2-тієніл)метилі|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 37: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2-метилоксазол-4-іл)метилі|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 38: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((5-метилоксазол-2-іл)метилі|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 39: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-3з-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 40: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 41: М-бензил-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропілпіразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну; 42: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(З-метилізоксазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 43: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметилі|піразолої|4,3-
Б|піридин-7-аміну; д4д: М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)метил/|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопротлпіразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 45: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло!|4,3-
Б|піридин-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону; 46: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 47: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1 Н-піразол-3-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 48: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-етил-З-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 49: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло!|4,3-
БІпіридин-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону; 50: 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-З-метил-ЇМ-((4-метилоксазол-2-іл)уметил)-1Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
51: МА(1,2-диметил-1 Н-імідазол-4-іл)уметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 52: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 53: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1,2,4-оксадіазол-3-ілметил)піразолої4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну;
Ба: М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)уметил|/|-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 55: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 56: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)метил|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 57: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; 58: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін-2,2,2-трифторацетату; 59: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1,3,4-оксадіазол-2-ілметил)піразолої4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; бО: 0 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-3-іл)уметилі|піразоло|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 61: 5-(1,3-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; б2: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3З-піридил)-3-метил-М-|((1-метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 63: 1-ізопропіл-5-(2-метоксифеніл)-3-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; ба: 1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-фенілпіразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; 65: 1-ізопропіл-3-метил-М-(метилпіразол-4-іл)уметил/|-5-(2-метил-з3-тієніл)піразоло!|4,3-
Зо Б|піридин-7-аміну; 66: 5-(1,5-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; б7а: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 67Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-Г1-метилпропіл|-М-(1-метилтразол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; бва: (А)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5-ілуметил/|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 68Б: (5)-3-метил-1-П1-метилпропілІ|-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 69: (НА)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 70: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3-
БІпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 71: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((4-метилтіазол-5-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; т2: 0 5-Ц5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-іл|оксиметилі)-2- метилоксазолу; 73: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(піримідин-4-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 74: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(піримідин-2-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 75: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилпіримідин-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 76: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(піразин-2-ілметил)піразоло|4,3-6|піридин- 7-аміну; 7: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- бо піридил|метилі|піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну;
78: 4-Ц(5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-іл|Іаміно|метил|/-1- метилпіридин-2-ону; 79: 5-(-2-(етиламіно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 81: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 82: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метоксипіразин-2-іл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 83: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-фторпіримідин-2-ілуметил/|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 84: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-З-піридил)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 85: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(2-фтор-3-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої4,3-
БІпіридин-7-аміну; 86: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 87: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-((б-метил-З-піридил)метил|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 88: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метоксифеніл)метил|-З-метилпіразоло!ї4,3-
Б|піридин-7-аміну; 89: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-фторфеніл)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 90: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-Г(2- (трифторметил)феніл|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 91: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метоксипіразин-2-іл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 92: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 93: 1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3-
Зо піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 94: 1 -ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 95: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-М-(2-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 96: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3-піридил)-М-(б-метокси-З-піридил)метил|-З-метилшразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 97: 5-(2-ізопропокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 98: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілметил)піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 99: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2Н-тетразол-5-ілметил)піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 100: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 101: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-|(б-метил-2-піридил)метиліпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 102: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 103: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2-метил-4-піридил)метиліпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 104: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-К2-метокси-4-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 105: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилпіримідин-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 106: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 107: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6-(трифторметил)-2- тридил|метил|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 108: 3-Ц(5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-іл|Іаміно|метилі- 60 1-метилпіридин-2-ону;
109: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1-етилпіразол-4-іл)уметилі|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 110: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(1-пропілпіразол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 111: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метокси-З3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 112: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 113: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилтіазол-4-іл)метил|-1-(оксетан-3- іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 114: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метоксипіразин-2-іл)метилі|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 115: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(З-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 116: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-((б-фтор-3З-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 117: М-((6б-(дифторметил)-3-піридил|метил/|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 118: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 119: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-З3-метил-1-Г1- метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 120: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1- метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 121: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1- метилпропіл|-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметилі|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
Зо 122: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-11- метилпропіл|-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметилі|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 123: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил|-1-/1-метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 124: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-З3-метил-М-|(5-метал-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметал|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил|-1-/1-метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 125а: (8)-5-(2-етокси-3З-піридил)-М-((5-метокси-З-піридил)метил|-З-метил-1-11- метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 125р: (8)-5-(2-етокси-3З-піридил)-М-((5-метокси-З-піридил)метил|-З-метил-1-11- метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 126а: (8А)-5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-метокси-4-піридил)метил|-З-метил-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 1266р: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-метокси-4-піридил)метил|-З-метил-1-(1- метилпротлі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 127а: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 1276: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 128а: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-З3-метил-М-|(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уметил|)|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 1286: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-((5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметилі|-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 129а: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-4-іл)метил|д|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 129р: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-4-іл)метил|д|-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 13З0а: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-З3-метил-1-Г11- бо метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
130Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1Н-імідазол-4-ілметил)-3З-метил-1-Г1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 131а: (8А)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(5-метил-1 Н-піразол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 1916: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-Г/1-метилпропіл|-М-(5-метил-1 Н-піразол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 132а: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-ілуметилі-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 132Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-ілуметилі/|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 13За: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-5-іл)уметил|д|-1-(1- метилпропіл|піразоло (|4,3-БІ| піридин-7-аміну; 133Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-5-ілуметилі/-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 134а: (А)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-З3-ілуметилі|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 134р: (5)-3-метил-1-П-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-З-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 135а: (А)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 135р: (5)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-тразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 136: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 137: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 138: (Н)-5-(2-етокси-3З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметилі|-1-(11-
Зо метилпропіл|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метилі-1-(1-метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 139: (Н)-5-(2-етокси-3-тридил)-М-|(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)уметил|-1-1-метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 140: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-((1-метил-1 2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 141: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-((1-метил-1 2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 142: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-ілуметил)|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 143: 1-ізопропіл-З-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 144а: Ф-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 144р: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(/1-метилпропіл|-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 145: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метил-1,2,4-триазол-З3-ілуметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)тразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 146: 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 147: 1-ізопропіл-З3-метил-М-|((1-метилпіразол-4-ілуметил|-5-тіазол-2-ілпіразоло|4,3-б|піридин- 7-аміну; 148: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(5-метилтіазол-2-іл)піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 149: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(4-метилтіазол-2-іл)піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 150: 3-11-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)метиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|- 60 Б-метилоксазолідин-2-ону;
151: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|оксазолідин-2-ону; 152: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|Іазетидин-2-ону; 153: 1-трет-бутил-3-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-5-іліімідазолідин-2-ону; 154: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|Іпіролідин-2-ону; 155: 3-11-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)метиламіно|піразоло|4,3-В|Іпіридин-5-іл|- 4-метилоксазолідин-2-ону; 156: 4-етил-3-(1-ізопропіл-3-метил-7-(1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-
Б|піридин-5-іл|оксазолідин-2-ону; 157: М-((5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-іл|метил/|-5- метоксипіридин-3-аміну; 158: М-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|метилі|-1- метил-1,2,4-триазол-3-аміну; 159: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл- 7-(2-(5-метокси-3-піридил)етил|-З-метилпіразолої|4,3-
БІпіридину; 160: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(2-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)етил|піразоло|4,3-б|піридину; 161: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 162: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-р-метил-1,2,4-триазол-з3-іл)метил піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 163: 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-М-(1-метил-1,2,4-триазол-З-іл)уметил|-1-(оксетан-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 164: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4- іл)уметилсульфаніл|піразолої|4,3-б|Іпіридину; 165: М-(1-(дифторметил)піразол-4-іл|метил/|-5-(2-етокси-3-тридил)-1-ізопропіл-3-
Зо метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 166: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-(фторметил)ізоксазол-З-іл|метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 167: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-|(З-«фторметил)ізоксазол-5-іл|метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 168: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-оксазол-2-ілпіразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 169: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(З-метилтриазол-4- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 170: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 171: 3-П1-ізопропіл-7-(2-метокси-З-піридил)метиламіно|-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-5-іл|- 1Н-піридин-2-ону; 172: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси-4-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 173: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3З-піридил)-3-метил-М-(2-метилтіазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 174: 5-(2-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 175: 1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-З-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 176: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метоксипіримідин-2-іл)метилі/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну; 177: 3-11-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|- 1Н-піридин-2-ону; 178: М-(2-(дифторметил)-3-піридил|метил/|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 179: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((б-метоксипіримідин-4-іл)метил|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 180: 5-(2-(етокси-1,1-д2)піридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-ілуметил)-З-метил- бо 1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
181: 5-(2-(етокси-д5)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3З-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 182: 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 183: 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-5-(2-«трифторметил)піридин-3-іл)- 1Н-піразолої(4,3-В|піридин-7-аміну; 184: З-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4- ілуметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 185: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 186: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)метиламіно|піразоло!|4,3-
БІпіридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-ону; 187: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-(1Н-піразол-3-ілметиламіно)піразоло|4,3-б|Іпіридин-5-іл|-1 Н- піридин-2-ону; 188: 5-(2-(дифторметокси)-3З-піридил/|-1-ізопропіл-М-(2-метокси-З-піридил)метилі/-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 189: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксипіримідин-2-іл)метилі/-3- метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 190: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксипіримідин-5-іл)метил|-3- метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 191: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-етокси-З-піридил)метил/і-1-ізопропіл-З3-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 192: 5-(2-(диметиламіно)-3-піридил|-1-ізопропіл-М-К4-метоксифеніл)метил|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 193: 3-П1-ізопропіл-3-метил-7-(2-(трифторметил)-3-піридил|метиламіно|піразолої|4,3-
Б|піридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-ону; 194: 1-ізопропіл-3-метил-5-(З-метилізоксазол-4-іл)-М-|(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 195: 1-ізопропіл-З-метил-5-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-
Зо іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 196: 1-ізопропіл-З-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 197: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-метокси-З-піридил)метил/|-З-метил-1-(оксетан-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 198: 5-(2-(етил(іметил)аміно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 199: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1-ізопропіл-М-(4метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразол-4-ілуметил)-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 200: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 201: 5-(2-(диметиламіно)-3-піридил/|-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 202: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-г-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 203: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил/|-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.
Е29. Сполука відповідно до варіанту здійснення 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: б: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 21: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-Б|Іпіридин- 7-аміну; 239: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилтіазол-2-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 32: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((2-метилтіазол-5-іл)метил|піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну;
39: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-3з-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 47: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1 Н-піразол-3-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 50: 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-З-метил-ЇМ-((4-метилоксазол-2-іл)уметил)-1Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 56: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1,2,4-триазол-з-іл)метилі|піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну; 57: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну; б7а: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 67Б: (5)--5-(2-етокси-З-піридил)-З-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 7: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 82: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метоксипіразин-2-іл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 85: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(2-фтор-3-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої4,3-
Б|піридин-7-аміну; 86: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 88: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метоксифеніл)метил|-З-метилпіразоло!ї4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 89: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-фторфеніл)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 90: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-Г(2- (трифторметил)феніл|метилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 92: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Зо Б|піридин-7-аміну; 94: 1-ізопропіл-3З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3-піридил)піразолої|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 100: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 101: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(б-метил-2-піридил)метилігтразоло!|4,3-
БІгридин- 7-аміну; 107: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6-(трифторметил)-2- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 111: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метокси-З3-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну; 113: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилтіазол-4-іл)метил|-1-(оксетан-3- іл)упіразоло|4,3-В|Іпіридин-7-аміну; 118: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; 119: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1- метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 120: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1- метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілмстил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 135а: (А)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 135р: (5)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 136: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 137: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- бо ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
137: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 140: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-((1-метил-1 2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 141: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-((1-метил-1 2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 180: 5-(2-(етокси-1,1-д2)піридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 181: 5-(2-(етокси-д5)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3З-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 182: 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 191: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-етокси-З-піридил)метил/і-1-ізопропіл-З3-метилпіразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-аміну; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.
Ез30. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-29, де вказана сполука характеризується значенням ІСво стосовно РОЕТА, РОЕТВ або РОЕ1С, визначеним, як описано в розділі "Аналіз інгібування РОЕТ", що становить 10 мкмоль/л або менше, наприклад 5 мкмоль/л або менше, наприклад 4 мкмоль/л або менше, наприклад З мкмоль/л або менше, наприклад 2 мкмоль/л або менше, наприклад 1 мкмоль/л або менше, наприклад 500 нМ або менше, наприклад 400 нМ або менше, наприклад 300 нМ або менше, наприклад 200 нМ або менше, наприклад 100 нМ або менше.
ЕЗ31. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-29 для застосування в терапії.
Е32. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-29 для застосування як лікарського препарату.
Зо Е33. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з варіантів здійснення 1-29 і одне або декілька з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і допоміжних речовин.
Е34. Сполука відповідно до будь-якого з варіантів здійснення 1-29 для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби
Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АЮНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАЄ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.
ЕЗ35. Спосіб лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАЄ), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-29 пацієнтові, що потребує цього.
Ез36б. Застосування сполуки у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-29 для виробництва лікарського засобу для лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.
Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, що цитуються в даному описі винаходу, включені за допомогою посилання в даний опис винаходу у повному обсязі і в тому ж ступені, неначебто кожне посилання було індивідуально і конкретно позначене для включення за допомогою посилання і наведене у його повному обсязі (у максимальному ступені, що допускається законом).
Заголовки і підзаголовки використовують в цьому описі винаходу виключно для зручності, і 60 їх не слід розглядати як такі, що обмежують цей винахід будь-яким чином.
Застосування будь-яких та усіх прикладів або типової фрази (в тому числі "так, наприклад", "наприклад", "напр." ї "як такий") в цьому описі призначене виключно для кращого освітлення цього винаходу і не є обмеженням обсягу цього винаходу, якщо не вказане інше.
Цитування і включення патентних документів в цей опис винаходу служить виключно для зручності і не відображає будь-яку оцінку правомірності, патентоспроможності і/або юридичної сили таких патентних документів.
Цей винахід включає всі модифікації і еквіваленти предмету винаходу, викладеного в доданій до цього опису формулі винаходу згідно з чинним законодавством.
Сполуки за цим винаходом
Таблиця 1
Сполуки за цим винаходом 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5- 1 метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил|піразоло|4,3- 18 1,6 40
Б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5- 2 метилтіазол-2-іл)метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7- 0,46 0,071 4,9 амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5-
З метилізоксазол-3-іл)уметил|піразоло!|4,3- 0,11 З
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 4 метилоксазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин- 0,86 19 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 5 метилтриазол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 11 1,68 28 7-амін 5-(2-етокси-3-шридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-((1 -метилтриазол-4-іл)метил|піразоло|4,3- 4,8 0,22 5,6
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- 7 (1Н-піразол-4-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- 21 1,1 37 амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- метилтетразол-5-іл)метилі|піразолої|4,3- 2,9 0,34
БІпіридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М- ((1-метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло 2,6 0,49 17 4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(3- 10 метилізоксазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3- 41 0,47 14
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 11 метилтіазол-4-іл)метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7- 0,72 30 амін 1-циклопропіл-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М- 12 І -метилпіразол-4-ілуметил|піразоло|4,3- 200
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((1-метилпіразол-4- ЕЕ іл)уметилі|-1-пропілпіразоло (|4,3-б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-((1-метил-1Н-піразол- 14 4-ілуметил)-1-(оксетан-з3-іл)-1 Н-піразолої|4,3- 450 З8 300
БІпіридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил- 36 до 1Н-піразол-4-іл)етил)-1Н-піразоло (|4,3-б|піридин- 820 200 інгібування 7-амін (рацемічний) при 10 мкм
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-метил-1 Н- 16 піразол-4-іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-й|піридин-7- 670 92 1800 амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1- 17 метилімідазол-2-іл)метилі|піразоло|4,3-б|піридин- 700 54 970 7-амін 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(1-метил- 18 1Н-піразол-5-іл)уметил)-1Н-піразоло І4,3- 450 73 640 йІпіридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил- 19 1Н-піразол-3-іл)уметил)-1Н-піразоло!|4,3- 4,6 150
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(тіазол-2- ого |лиемлраюлм ридинтамн 00537060 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1- 21 метилімідазол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 0,44 23 7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4- 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(м- 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(п- 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1- метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-й|піридин- 56 4,6 150 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-етил-М-|(1- 26 метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 140 22 440 7-амін 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-|(1- 27 метилпіразол-4-іл)метилі|-1-(оксетан-3- 94 170 іл)упіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1,3-диметил-М-|(1- 28 метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 550 85 1900 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(4- 23 метилтіазол-2-іл)метилі|піразоло Ц|4,3-Б|Іпіридин- 27 11 44 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(3- метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3- 15 1,3 31
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1- 31 метил-1,2,4-триазол-З3-іл)метил|піразолоїЇ4,3- 12 0,11 21
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 32 метилтіазол-5-іл)метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7- 4,6 0,14 б2 амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5-
З метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)уметилі|піразолої|4,3- 1,6 0,41 7,9
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5- 34 метил-3-тієніл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин-7- 8,1 1,68 21 амін
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(4- метил-2-тієніл)уметил|піразоло|4,3-й|піридин-7- 7,3 1,7 32 амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5- 36 метил-2-тієніл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин-7- 24 52 41 амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 37 метилоксазол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3-й|піридин- 5,9 0,43 18 7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5-
З8 метилоксазол-2-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин- 11 0,24 13 7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- 39 (1Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- 8,1 0,43 13 амін 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4- ілметил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3- 14 1 32
БІпіридин-7-амін
М-бензил-5-(2-етокси-З-піридил)-1- 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(3- 42 метилізоксазол-5-іл)метил|піразоло І4,3- 82 5,6 180
Б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метил- 43 1,2,4-оксадіазол-3З-ілуметил|піразолої|4,3- 30 24
БІпіридин-7-амін
М-(1,5-диметилпіразол-3-ілуметил/|-5-(2-етокси- 44 З-піридил)-1-ізопропілпіразоло|4,3-б|піридин-7- 19 1,4 70 амін 3-(1-ізопропіл-3-метил-7-((1-метил-1Н-піразол-4- іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-5-іл)- 0,62 16 1-метилпіридин-2(1Н)-он 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М- 46 (2-метил-1Н-імідазол-4-ілуметил)-1 Н- 5 0,42 9,7 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М- 47 ((5-метил-1Н-піразол-3-іл)уметил)-1 Н- 1,6 0,069 1,8 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-етил-З-метил-М-(1- 48 метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н-піразоло!|4,3- З8 6,3 170
Б|Іпіридин-7-амін 3-(1-ізопропіл-3-метил-7-((1-метил-1Н-піразол-4- 49 іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло 1Ц|4,3-Б|Іпіридин-5-іл)- 170 20 420 1-метилпіридин-2(1Н)-он 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М- 5о0 ((4-метилоксазол-2-іл)метил)-1Н-піразоло!|4,3- 0,5 16
Б|Іпіридин-7-амін-2,2,2-трифторацетат
М-(1,2-диметил-1 Н-імідазол-4-ілуметил)-5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н- 91 піразоло М43-біпіридин-7-амін-2,2,24...0. 33 З 88 трифторацетат 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5- 52 метил-1,2,4-оксадіазол-3З-іл)уметил|піразоло|4,3- 1,9 0,17 4,4
БІпіридин-7-амін
Зо
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- 53 (1,2,4-оксадіазол-3-ілметил)піразолої|4,3- 9,3 0,689 17
БІпіридин-7-амін
М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)метил/|-5-(2-етокси- 54 З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- 0,39 0,18 4,6 й|піридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(5- метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразолої|4,3- 3,4 0,51 5,5
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-((1-метил- 56 1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-Б| піридин- 16 1 45 7-амін я тт піразол-3З-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін " 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М- 58 ((1-метил-1Н-імідазол-4-ілуметил)-1Н-піразоло 1,1 0,17 2 4,3-б|піридин-7-амін-2,2,2-трифторацетат 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- 59 (1,3,4-оксадіазол-2-ілметил)піразолої|4,3- 55 12 120
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1- метилпіразол-З3-іл)метил|піразоло|4,3-й|піридин- 6,5 0,59 12 7-амін 5-(1,3-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил- 61 М-((1-метилпіразол-4-ілуметил|піразоло!|4,3- 550 120 680
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М- 62 І -метилпіразол-4-ілуметил|піразоло|4,3- 16 2,4 21
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-5-(2-метоксифеніл)-3-метил-М-((1- 63 метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 64 9,4 20 7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ва ролроліт в мети Ти 1-ізопропіл-3-метил- ГМ-(1-метилпіразол-4- 65 іл)уметил|-5-(2-метил-3-тієніл)піразоло|4,3- 7,9 12 16
Б|Іпіридин-7-амін 5-(1,5-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил-
М-((1-метилпіразол-4-ілуметил|піразоло!|4,3- 210 59 220
Б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл 67 -М-(1-метилпіразол-з-іл)уметил|піразоло|4,3- 0,64 27
Б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2
З-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-
Б-іл)метил|-5-(2-пропокси-3-піридил)піразолої|4,3- 0,79 0,14 1,3
Б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2 5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- мети лпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 14 12 40 7-амін, енантіомер 1 5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- 70 метилпіразол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|Іпіридин- 140 14 360 7-амін, енантіомер 2 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(4- 71 метилтіазол-5-іл)метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7- 170 18 180 амін
Таблиця 1 (продовження) 5-(5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- 72 метилпіразоло Ц|4,3-б|Іпіридин-7-іл|оксиметил|-2- 14 2,4 39 метилоксазол 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- 73 (піримідин-4-шметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- 81 9,2 140 амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- 74 (піримідин-2-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- 21 0,34 81 амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((4- 75 метилпіримідин-2-іл)уметилі|піразолої|4,3- 0,81 З
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- (піразин-2-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-Г(2- 77 (трифторметил)-3-піридил|метил|піразоло!|4,3- 21 0,22 64
БІпіридин-7-амін
А-(((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- 78 метилпіразоло (4,3-Б| піридин-7-іл|іаміно|метилі|- 27 32 44 1-метилпіридин-2-он 5-(2-(етиламіно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3- 79 метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- 230 З1 260 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси- 81 2-піридил)метил|-З3-метилшразоло|4,3-б|піридин- 1 0,26 4,7 7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(6- 82 метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразоло|4,3- 16 1 35
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-фторпіримідин-2- 83 іл)уметил|)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3- 17 12 З8
Б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 84 метил-3-шридил)метиліпіразоло|4,3-б|піридин-7- 19 1,68 23 амін 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-фтор-3- 85 піридил)метилі -1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3- 8,4 0,22 27
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метокси-
З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин- 20 0,36 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(6- 87 метил-З-піридил)метил|піразоло|4,3-б|піридин-7- 6,3 0,95 13 амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(2- 88 метоксифеніл)метил|-З-метилпіразоло І4,3- 110 Би 170
Б|Іпіридин-7-амін ве оретокси З ліридил)у м фторфеніпметилі вт в3 1-ізопропіл-3-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін " 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-Г(2- (трифторметил)феніл|метил|піразоло|4,3- 270 12 640
Б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(3- 91 метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразоло|4,3- 27 2,3 70
БІпіридин-7-амін
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метокси- 92 З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин- 47 2,7 110 7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5- 93 іл)уметил|-5-(2-пропокси-З-піридил)піразолої|4,3- 4,3 17
Б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- 94 іл)метил)| -5-(2-пропокси-3-піридил)піразоло!|4,3- 1,4 0,065 4,9
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-М-((2- 95 метокси-3 -піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3- 42 6,4 28
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-ІМ-|(6- метокси-3-піридил)метил|-З-метилпіразоло|4,3- 18 3,6 5,3
БІпіридин-7-амін 5-(2-ізопропокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил- 97 М-((1-метилпіразол-4-ілуметил|піразоло!|4,3- 1,4 91
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- (І1Н-1,2,4-триазол-3з-ілметил)піразоло!|4,3- 7,2 0,58 21
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М- (2Н-тетразол-5-ілметил)піразоло Ц|4,3-бБ|Іпіридин- 0,73 0,31 3,6 7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2- 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(6- 101 метил-2-піридил)метил|піразоло|4,3-б|піридин-7- 20 43 амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-((б-метокси- 102 2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин- 0,73 34 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 103 МеТИЛ-4-піридил)метилі|піразоло (|4,3-б|Іпіридин- 5,4 2,9 17 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метокси- 104 4-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин- 2,2 0,16 6,3 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 105 метилпіримідин-4-іл)уметилі|піразолої|4,3- 54 12 150
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метокси- 106 З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин- 21 0,45 3,9 7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(6- 107 (трифторметил)-2-піридил|метил|піразоло!|4,3- 110 5,6 170
Б|Іпіридин-7-амін 3-Ц((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- 108 метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|Іаміно|метил|-1- 2,8 0,36 12 метилпіридин-2-он 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-(1-етилпіразол-4- 109 іл)метил/|-1-ізопропіл-З-метилтразоло|4,3- 4,9 11
БІпіридин-7-амін
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1- 110 пропілпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин- 11 1,1 8,5 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-((б-метокси- 111 З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин- 28 1,4 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метокси- 112 2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-й|піридин- 61 12 100 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|(2- 113 метилтіазол-4-іл)метил|-1-(оксетан-3- 110 5,7 130 іл)упіразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(5- 114 метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразоло|4,3- 24 З 46
Б|Іпіридин-7-амін піридилметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-М-|((б-фтор-3- 116 піридил)метилі -1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3- 21 2,4 46 й|піридин-7-амін
М-ДКб-(дифторметил)-3-піридил|метил|)-5-(2- 117 етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- 18 2,3 26 метилпіразоло|4,3-б|піридин- 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси- 118 2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин- 13 0,42 88 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл 119 -М-(1Н-піразол-3з-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин- 12 0,56 23 7-амін, енантіомер 1 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-1-(|1- метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- 120 ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, 4,6 0,27 7,6 енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-1-(|1- метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- 121 ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, 4 0,47 10 енантіомер 1 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-1-(|1- метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- 122 іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, 2.2 015 З енантіомер 2 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил|д|-1-(1- 123 метилпропіл|піразоло|4,3-р|піридин-7-амін, за 1 130 енантіомер 1 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил/|-1-(1- 124 метилпропіл|піразоло|4,3-р|піридин-7-амін, 9,7 1и 21 енантіомер 2 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-метокси-3-піридил) 125 метилі|-З-метил-1-|1-метилпропіл|піразоло|4,3- 1 0,32 4,3
БІпіридин-7-амін, енантіомер 2
Таблиця 1 (продовження)
С НИННННННННИ т ЗННННННН чай баг Чі іст 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-(2-метокси-4- піридил)метил|-З-метил-1-Г1- 126 метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, 54 0,1 ва енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-1-(|1- метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5- 127 іл)уметил|піразоло І4,3-В|Іпіридин- 7-амін, 1,8 0,31 нд. енантіомер 2 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-|(5-метил-1,2,4- оксадіазол-З3-іл)метил/|-1-(1- 128 метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, 12 0,26 ал енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-(2- метилоксазол-4-ілуметил|-1-(1- 129 метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, Щ 12 25 енантіомер 2 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4- 130 ілметил)-3 -метил-1-(/1-метилпропіл|піразоло|4,3- 11 0,86 25
БІпіридин-7-амін, енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-1-(|1- 134 метилпропіл|-М-(5-метил-1 Н-піразол-3- 0 35 0042 0 46 ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, й й й енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-|(1- метилімідазол-4-іл)уметилі|-1-(1- 132 метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, 014 0,045 0,52 енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-(2- метилоксазол-5-іл)уметил|-1-(1- 133 метилпропіл|піразоло|4,3-р|піридин-7-амін, Щ 13 23 енантіомер 2
З-метил-1-(1-метилпропіл/|-М-(1-метил-1,2,4- триазол-3-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- 134 піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, 012 1,5 енантіомер 2
З-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-3- 135 піридил)-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло|4,3- 1,9 0,095 3,6
БІпіридин-7-амін, енантіомер 2 5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл/|-М-(1 Н- 136 піразол-З-ілметил)піразоло (4,3-бБ|піридин-7-амін, 62 32 100 енантіомер 1 5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл/|-М-(1 Н- 137 піразол-З-ілметил)піразоло (4,3-бБ|піридин-7-амін, 180 12 340 енантіомер 2 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил/|-1-(1- 138 метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, 93 180 енантіомер 1 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)метил/|-1-(1- 139 метилпропіл|піразоло|4,3-р|піридин-7-амін, 330 35 530 енантіомер 2 5-(2-етокси-3-шридил)-1-(І1-метилпропіл|-ІМ-((1- 140 метил-1,2,4-триазол-3-іл)метилі|піразоло|4,3- 32 1,7 52
Б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 1
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- 141 метил-1,2,4-триазол-3-іл)метилі|піразоло|4,3- 44 2,2 76
БІпіридин-7-амін, енантіомер 2 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилімідазол-4- 142 іл)уметил|-5-(2-пропокси-З-піридил)піразоло|4,3- 0,26 01
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М- 143 (1Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- 3,8 0,26 9,2 амін 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-1-|1- метилпропіл|-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- 14 ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, 14 1 23 енантіомер 2 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- 145 іл)уметил|-5-(2-пропокси-З-піридил)піразоло|4,3- 0,41 0,095 12
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М- 146 (1 Н-1,2,4-триазол-3з-ілметил)піразоло!|4,3- 3,9 0,51 14
БІпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- 147 іл)метил)-5-тіазол-2-ілпіразоло|4,3-б|піридин-7- 12 21 28 амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)мети 148 л|-5-(5-метилтіазол-2-іл)піразоло|4,3-б|піридин- 7- 110 58 амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- 149 іл)метил)|-5-(4-метилтіазол-2-іл)піразоло!|4,3- 23 2,4
БІпіридин-7-амін 3-П-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4- 150 іл)уметиламіно|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-5-іл|-5- 44 З 13 метилоксазолідин-2-он 3-П-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4- 151 іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- 10 4,7 12 іл|оксазолідин-2-он 1-П-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4- 152 іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- 48 32 61 іл|Іазетидин-2-он 1-трет-бутил-3-П1-ізопропіл-З3 -метил-7-((1- 153 метилпіразол-4-іл)метиламіно|піразолої|4,3- 130 76 270
БІпіридин-5-ілі імідазолідин-2-он 1-П-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4- 154 іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- 26 3,6 43 ілІпіролідин-2-он 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4- 155 іл)метил аміно|піразоло 14,3-5| піридин-5-іл|-4- 8,2 4,9 3,9 метилоксазолідин-2-он 4-етил-3-/1-ізопропіл-З3-метил-7-((1- 156 метилпіразол-4-іл)метиламіно|піразолої|4,3- З1 З1 Би
БІпіридин-5-іл|оксазолідин-2-он
М-(5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3- 157 метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|метил|-5- 34 14 77 метоксипіридин-3-амін
М-(5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3- 158 метилпіразоло І4,3-б|піридин-7-іл|метил/-1- 23 4,9 50 метил-1,2,4-триазол-3-амін
Таблиця 1 (продовження) 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл- 7-(2-(5- 159 метокси-3-піридил)етил|-З-метилпіразолої|4,3- 270 70 1600
Б|Іпіридин 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(2- 160 (1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)етил| піразоло (|4,3-Б| 23 3,9 56 піридин 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2- 161 метил-1,2,4-триазол-3-іл)метилі|піразоло|4,3- 120
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((4- 162 метил-1,2,4-триазол-3-іл)метилі|піразоло|4,3- 100 13 180
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-|(1-метил-1,2,4- 163 триазол-3-ілуметил|-1-(оксетан-3-іл)піразолої|4,3- 120 14 120
БІпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-7-|(1- 164 метилпіразол-4-іл)уметилсульфаніл|піразоло!|4,3- 1,6 25 б|Іпіридин
М-(П1-(дифторметил)піразол-4-іл|метил/|-5-(2- 165 етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- 73 5,9 110 метилпіразоло|4,3-б|піридин- 7-амін 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-|(5- 166 (фторметил)ізоксазол-3-іл|метил/|-1-ізопропіл-3- 21 0,16 7,2 метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-|(3- 167 (фторметил)ізоксазол-5-іл|метил|-1-ізопропіл-3- 11 1 З метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- 168 (іл)метил| -5-оксазол-2-ілпіразоло (|4,3-Б|Іпіридин- 14 2,6 36 7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- 169 (іл)метилі)| -5-(З-метилтриазол-4-іл)піразоло Ц|4,3- 610 85 170 б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М- 170... (2-«трифторметил)-3-піридил|метилі|піразоло|4,3- 42 5,3 46 б|Іпіридин-7-амін -П-ізопропіл-7-(2-метокси-3- 171 піридил)метиламіно)| -З-метилпіразоло!|4,3- 290 47 420 б|Іпіридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-он о-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метокси- 172 М-піридил)метил|-З-метилпіразоло|4,3-бІгридин- 40 5,5 46 7-амін 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М- 173 (2-метилтіазол-5-іл)уметилі|піразоло|4,3- 43 6,3 26 б|Іпіридин-7-амін 5-(2-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М- 174 ((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил-1 Н- 18 1,5 52 піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3- 175 метил-5-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-1 Н- 83 17 130 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін о-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(5- 176 метоксипіримідин-2-іл)метил|-3- 81 12 93 метилпіразоло|4,3-й|піридин-7-амін
Таблиця 1 (продовження) -П-ізопропіл-3-метил-7-(1-метилпіразол-4- 177 (іл)метиламіно|піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-5-іл|-1 Н- 130 20 180 піридин-2-он
М-Ф2г-(дифторметил)-3-піридил|метил|)-5-(2- 178 етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло З1 32 63 4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(6- 179 метоксипіримідин-4-іл)уметил|-3- 2,8 0,51 7 метилпіразолої!4,3-бІпіридин-7-амін 5-(2-(етокси-1,1-д2)тридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((2- 180 метоксипіридин-3-іл)метил)-3-метил-1 Н-піразоло 27 0,77 78 4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-(етокси-й5)піридин-3З-іл)-1-ізопропіл-М-((2- 181 метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- З1 1,6 84 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-МІ- 182 ((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-З-метил-1 Н- 24 1,1 61 піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3- 183 метил-5-(2-«-трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- 290 З8 350 піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін
З-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1- 184 ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- 13 2,4 45 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4- 185 іл)метил)-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1Н-піразоло 100 24 92 4,3-б|піридин-7-амін 3-П-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1,2,4-триазол- 186 З-ілуметиламіно|піразоло!|4,3-б|піридин-5-іл|-1 Н- 64 15 130 піридин-2-он 3-П-ізопропіл-З-метил-7-(1 Н-піразол-3- 187 ілметиламіно)піразолої|4,3-б|Іпіридин-5-іл|-1 Н- 140 18 250 піридин-2-он 5-(2-(дифторметокси)-3З-піридил/|-1-ізопропіл-М- 188 К2-метокси-З-піридил)метил|-3- 61 7,8 метилпіразоло|4,3-б|піридин- 7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(4- 189 метоксипіримідин-2-іл)метил|-3- 3,9 0,49 19 метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(4- 190 метоксипіримідин-5-іл)метил|-3- 74 7,9 94 метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-(2-етокси-3- 191 піридил)метилі-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- 160 10 400
БІпіридин-7-амін 5-(2-(диметиламіно)-З-піридил|-1-ізопропіл-М-((4- 192 метоксифеніл)метил|-З-метилпіразоло|4,3- 630 71 490
Б|Іпіридин-7-амін 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-(2-(трифторметил)-3- 193 піридил|метиламіно| піразоло 1Ц|4,3-б|Іпіридин-5- 320 54 880 іл|І-- Н-піридин-2-он 1-ізопропіл-3-метил-5-(З-метилізоксазол-4-іл)-М- 194 І -метилпіразол-4-ілуметил|піразоло|4,3- 95 23 21 й|піридин-7-амін
Таблиця 1 (продовження) 1-ізопропіл-3-метил-5-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол- 195 Б-іп)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- 420 110 160 піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М- 196 (1Н-піразол-4-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- 18 1,7 27 амін 5-(2-етокси-З3-піридил)-М-(2-метокси-3- 197 піридил)метил|-З-метил-1-(оксетан-3- 190 13 190 іл)упіразоло|4,3-бІпіридин- 7-амін 5-(2-(етил(метил)аміно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл- 198 М-(4-метоксибензил)-З-метил-1Н-піразоло Ц|4,3- 1100 240 1000
БІпіридин-7-амін 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1- 199 ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- 74 0,75 26 піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4- 200 іл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1 Н- 18 110 піразоло|4,3-й|піридин-7-амін 5-(2-(диметиламіно)-З-піридил/|-1-ізопропіл-3- 201 метил-М-(1-метилпіразол-4- 2100 230 2100 іл)уметил|піразоло|4,3-б|гридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1Н-піразол-4- 202 іл)метил)-5-(4-метилоксазол-г-іл)-1 Н- 92 14 170 піразоло|4,3-б|піридин-7-амін 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- 203 іл)метил)|-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3- 410 180 420 іл)упіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін
У таблиці 1 перелічені значення ІСво при інгібуванні РОЕЇ сполуками цього винаходу.
Значення ІСхо відноситься до концентрації (НМ) сполуки, потрібної для досягнення 50 95-вого інгібування ферменту РОЕ1 при певній концентрації субстрату. Аналізи стосовно РОЕЇТ описані в "Експериментальному розділі".
Експериментальний розділ
Отримання сполук за цим винаходом - загальні способи
Кк ві ом і
І Гх й М 5
В і
КЗ в
Сполуки формули (І) можна отримувати за допомогою способів, описаних нижче, у поєднанні із способами синтезу, відомими в галузі техніки органічної хімії, або модифікаціями, які знайомі звичайним фахівцям в даній галузі. Початкові матеріали, використовувані тут, є комерційно доступними, або їх можна отримати за допомогою традиційних способів, відомих з рівня техніки, таких як способи, що описуються в стандартній довідковій літературі, такій як довідник "Сотрепаїнт ої Огдапіс БЗупіпйеїс Мейоз, Мої. І-ХІЙ" (опублікований УМіїеу-
Іпіегзсіеєпсе, ІМ: 1934-4783). Переважні способи включають без обмежень способи, описані нижче.
На схемах представлені способи, застосовні в синтезі сполук цього винаходу. Вони жодним чином не обмежують обсяг цього винаходу.
Спосіб 1.
Схема 1
Кк вд їх і ниж, Ще Щек г його: МН» ппоссоснядюя. Ї іх Є
Й й -Ми щі у кг
БО О Бод М
Н НІ М К де ВІ є таким, як описано для формули І, і АВ являє собою водень, або В являє собою В», описаний для формули І.
Сполуки загальної формули ІМ (схема 1) можуть бути отримані із сполук загальних формул ЇЇ і ШІ.
Спосіб 2.
Схема 2
М
Ко; : Мне м яку с З се м р о Що г проте гсо р. ік де х сьо а оком М во М о и чі мо де ВІ є таким, як описано для формули І, і А являє собою Н2, описаний для формули І, або захисну групу, таку як пара-метоксибензил.
Сполуки загальної формули ІМ (схема 2) можуть бути отримані із сполук загальних формул
ЇЇ, Ш ї М, описаних в літературі (наприклад, в міжн. пат. заявці УМО 2013142307).
Спосіб 3.
Схема З г я - ГК щі
Ви хі ЩІ ке: р і
А с НІ НМ Медж Ще й Мебе з ше я м ШО те шо в м ШК нд ж х о вою й ке нед М сю ТМ кпгеготогт овочевого. Ж У вам М вою М во ь м З чи" мил х
Ва В нн
Ко» жахнсенатрупа зе й В чи
Ши Шк бе, що б, ппочнннрю Ко ше ян ОА янь яеклрі, мою 7 ТЕ Ше
Ш ту Х г їз У оно й оно Кк ж хі ХВ ХІй де ВІ є таким, як описано для формули І, А являє собою Н2, описаний для формули І, або В являє собою захисну групу, таку як пара-метоксибензил, і МУ являє собою галоген, такий як хлор або бром.
Сполуки загальної формули МІ (схема 3) можуть бути отримані шляхом нітрування сполук загальної формули ІМ з подальшим відновленням. Сполуки загальної формули ХІ можуть бути отримані шляхом здійснення реакції сполук загальної формули Мі з метил-З-хлор-3- оксопропаноатом з подальшим замиканням кільця у присутності основи, такої як етоксид натрію або метоксид натрію. Гідроліз і декарбоксилювання сполук загальної формули ХІ з подальшою обробкою фосфорилтрихлоридом або фосфорилтрибромідом приводить до отримання сполук загальної формули ХІЇ.
Спосіб 4.
Схема 4 х Ко У й 9 7 щи зи ІЗ т. ех с у. ще Ж | ху нь зу -
У Кк ч ре на
ХІНІВ с Захнона група | ХХ ХІІ де ВІ і В2 є такими, як описано для формули І, А являє собою захисну групу, таку як пара- метоксибензил, У являє собою галоген, такий як хлор або бром, і 7 являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, бром, йод або метансульфонатна група, або 7 являє собою гідроксигрупу.
Сполуки загальної формули ХІМ (схема 4) можуть бути отримані шляхом видалення захисної групи із сполук загальної формули ХІЇЇ, де А являє собою захисну групу. Якщо захисна група являє собою пара-метоксибензил, видалення захисної групи можна проводити шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота. Сполуки загальної формули ХІЇЇ можуть бути отримані шляхом здійснення реакції сполук загальної формули ХІМ із сполуками загальної формули ХМ у присутності основи, такої як карбонат цезію, або із застосуванням умов реакції
Міцунобу, якщо 2 являє собою гідроксигрупу.
Спосіб 5.
Схема 5
КІ д
Я да й діова-В Ві з. Н щі везе й жо М Ї В ЗНА КК й г жом й хм ру
Кая т аж Й т оо - М чем ххх фу» и ї ін у 5 і у «В В до В х пу м Ба
ХК хУМ де ВІ, В2, ВЗ і ВА є такими, як описано для формули І, І являє собою МН, О або 5, і А являє собою гідроксигрупу, або В разом з атомом бору утворюють 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксабороланову групу. У являє собою галоген, такий як хлор або бром.
Сполуки загальної формули ХМІЇ (схема 5) можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули ХІЇЇ сполуками загальної формули ХМІ у присутності основи, такої як, без обмеження, фторид цезію або М, М-діїізопропілетиламін. Сполуки загальної формули | можуть бути отримані із сполук загальних формул ХМІЇ ії ХМ у присутності паладієвого каталізатора, такого як ,1"-бісідифенілфосфіно)фероценіІпаладію(П) дихлорид, і основи, такої як карбонат калію, або за інших умов реакції сполучення Судзукі-Міяури, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу.
Спосіб 6.
Схема 6
АК
Не де МИ Ві ка-в щі мк й Ед я же ї ій - з ї ж, ж МК 5 х ща б м. -у й Кк Ка. М ник ши хіх ши ХМ і Т м ще К. че нин че М палких ся м х ЕД ж
М Ку МН ко мно ке
І Ра , ву
Ж ХХ Хі
ЩІ Кк хх і Ї Я ;
Ви Мн кс 2 зе дяк дхкодфржи Ї В Ко нт Н м М пит Ж М й Кк: у х С їз Ух мн. 2 дано М
ХХ т і де ВІ, В2, ВЗ і НА є такими, як описано для формули І, А являє собою гідроксигрупу, або В разом з атомом бору утворюють 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксабороланову групу, і Рд являє собою захисну групу, таку як пара-метоксибензил. М являє собою галоген, такий як хлор або бром.
Сполуки загальної формули ХХ (схема 6) можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули Хі сполуками загальної формули ХІХ у присутності основи, такої як, без обмеження, фторид цезію або М, М-діззопропілетиламін. Сполуки загальної формули ХХІ можуть бути отримані із сполук загальних формул ХХ і ХМ у присутності паладієвого каталізатора, такого як дихлорид (|1,1-бісідифенілфосфіно)фероцені|Іпаладію(П), і основи, такої як карбонат калію, або за інших умов реакції сполучення Судзукі-Міяури, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу. Сполуки загальної формули ХХІ! можуть бути отримані шляхом видалення захисної групи із сполук загальної формули ХХІ. Якщо захисна група являє собою иара-метоксибензил, видалення захисної групи можна проводити шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота. Сполуки загальної формули І можуть бути отримані шляхом відновного амінування сполук загальної формули ХХІЇ відповідним альдегідом або кетоном.
Спосіб 7.
Схема 7
Я о Сем ; й Ко ; рей . | В Ку у й Кк Р й щі | я г ! ва шо о ИН о ДЯ ще ни пн нн ас
ШИ хх Гм ше ще
Н жк жк жк м АЖЖН г Щк їх
Ф що КУ Ку в я м
ХВ ХХ ХУ
ШЕ Ві сю Мун й це ши
Ва ва і де ВІ, Н2 і ВЗ є такими, як описано для формули І, Ї являє собою МН, О або 5, В являє собою гідроксигрупу, або В разом з атомом бору утворюють 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксабороланову групу. У являє собою галоген, такий як хлор або бром.
Сполуки загальної формули ХХІМ (схема 7) можуть бути отримані із сполук загальних формул ХП ії ХХІ у присутності паладієвого каталізатора, такого як (П,1- бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію(И) дихлорид, і основи, такої як карбонат калію, або за інших умов реакції сполучення Судзукі-Міяури, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу. Сполуки загальної формули ХХМ можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули ХХІМ сполуками загальної формули ХМІ у присутності основи, такої як, без обмеження, фторид цезію або М, М-дііззопропілетиламін. Сполуки загальної формули
Зо можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули ХХМУ етоксидом натрію.
Спосіб 8.
Схема 8
В да-М М о М ну ух ща че М. не ши. й | С М
А
У ї дою В
ХУ Ї де ВІ, Н2, ВЗ, НА і І є такими, як описано для формули І, і М являє собою 2псїі або 5пАз, де
В являє собою алкільні групи, такі як бутил або метил. М являє собою галоген, такий як хлор або бром.
Сполуки загальної формули І (схема 8) можуть бути отримані із сполук загальних формул
ХМІІ ї ХХМІ у присутності паладієвого каталізатора, такого як РаЯ(РРНз)4х, або за інших умов реакції копуляції за Стілле або Негісі, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу.
Спосіб 9.
Схема 9
І кас КІ з ї ка і І бан хх,
К. ни М ши ще. : ж атм
ХУ 1 де ВІ, Н2, ВЗ і І є такими, як описано для формули І, і М являє собою 7пСїі або 5п(Р)з, де В являє собою алкільні групи, такі як бутил або метил. У являє собою галоген, такий як хлор або бром. ВА є таким, як описано для формули І, при цьому точкою приєднання у Ва є азот.
Сполуки загальної формули І (схема 9) можуть бути отримані із сполук загальних формул
ХМІІ ї ХХМІІ у присутності мідного каталізатора, такого як Си! в комбінації з лігандом, або паладієвого каталізатора, такого як Раз(аба)з в комбінації з Хапірнозв, і основи, такої як С520О3з, із застосуванням умов реакції, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу.
Спосіб 10.
Схема 10
Кі Кк ві
ЧЕ се Її ча ; Її - и Мн Ка я М ви Ка Мн ем ва ви у у - ї фо
У ща це ме | Ко хН ХХ 7 ххх
ВІ ши вх БА М НІ ка «М. -й 555 шана зи ро Ї Оу І г М птн о Є. Ж. ЙО каса
Н саму з де ї и ває" ххх !
Ко де ВІ, В2 і ВА є такими, як описано для формули І, Ї являє собою Сн», і ВЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або ВЗ являє собою метил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано,
Сі-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси. В5 являє собою феніл, піридоніл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі1-Сз алкілу, С1і-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або В5 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, С1і-Сз фторалкокси і
Ко) С:-Сз алкокси. М являє собою галоген, такий як хлор або бром. Х являє собою галоген, такий як йод або бром.
Сполуки загальної формули ХХМІ! (схема 10) можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули Хі реагентом, таким як і-РІМОСІ--їЇСІ з подальшою обробкою М, М- диметилформамідом. Сполуки загальної формули ХХІХ можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули ХХМІІ реагентом, таким як 1-діазо-1-диметоксифосфорилпропан-2- он, і основою, такою як Сб520Оз3. Сполуки загальної формули ХХХІ можуть бути отримані із сполук загальних формул ХХІХ і ХХХ у присутності паладієвого каталізатора, такого як |1,1"-
бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію(і!) дихлорид, основи, такої як триетиламін, і мідного каталізатора, такого як Сиї, із застосуванням умов реакції, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу. Сполуки загальної формули | можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули ХХХІ паладієм на вугіллі в атмосфері водню.
Спосіб 11.
Схема 11 ин АН ре шк ННЦ А ! Г Мо 0 хХК ї г З
В М нн й й еВ т ; ! жо ке і КЕ
ХМ ха де ВІ, В2 і ВА є такими, як описано для формули І, Ї являє собою СН», і ВЗ являє собою
МН, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, Сі-Сз фторалкокси і Сі-Сз алкокси; або Ї являє собою СН», і З являє собою МН, заміщений 5- членним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, С1і-Сз фторалкілу, С1-Сз фторалкокси і Сі1-Сз алкокси.
В5 являє собою феніл, піридоніл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, С1і-Сз фторалкокси і С1-
Сз алкокси; або В5 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1-Сз алкілу, Сі-Сз фторалкілу, С1-Сз фторалкокси і С1-Сз алкокси. У являє собою галоген, такий як хлор або бром.
Сполуки загальної формули ХМІІ (схема 11) можуть бути отримані шляхом відновного амінування сполук загальної формули ХХМІІ сполуками загальної формули ХХХІЇ.
Спосіб 12.
Схема 12
У - М дей Женя - ва М дн
У В в В до В
РК Ву,
ХІН ХХХ ЖК
33 ша ня. М щі м ни Мен т т Є ххх п м
Ві й 1 Те
Зно ву пе
Б ххх і де ВІ, Н2, ВЗ і ВА є такими, як описано для формули І, і І являє собою сірку. М являє собою галоген, такий як хлор або бром. Ру являє собою захисну групу, таку як б-метилгептилпропано-
З-ат. | д являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, бром, йод, 4-метилбензолсульфонат або метансульфонат.
Зо Сполуки загальної формули ХХХІЇ! (схема 12) можуть бути отримані шляхом обробки сполук загальної формули ХІЇЇ реагентом, таким як б-метилгептил-З-меркаптопропаноат, у присутності основи, такої як дізопропілетиламін. Сполуки загальної формули ХХХІМ можуть бути отримані за тими ж способами, що описані в способах 5, 8 і 9. Сполуки загальної формули І можуть бути отримані шляхом видалення захисної групи із сполук загальної формули ХХХІМ із
З5 застосуванням основи, такої як трет-бутоксид калію, з подальшим алкілуванням сполуками загальної формули ХХХМІ.
Спосіб 13.
Схема 13
Вк Й Кк в кам -К ка Я и Мн ва. М -К
І г М КМ і С Ї й пкннєеєтечннннскнн рік ї Ї м ша век шк щ- В з Ва ши ву вав 3 дах ї хх ХХХ де ВІ, В2, ВЗ і ВА є такими, як описано для формули І, і Ї являє собою МН. Ру являє собою захисну групу, таку як п-метоксибензил, і | 4 являє собою групу, що видаляється, таку як хлор, бром, йод, 4-метилбензолсульфонат або метансульфонат.
Сполуки загальної формули ХХХМІЇ (схема 13) можуть бути отримані шляхом депротонування сполук загальної формули ХХІ за допомогою основи, такої як гідрид натрію, з подальшим алкілуванням сполуками загальної формули ХХХМІ. Сполуки загальної формули І можуть бути отримані шляхом видалення захисної групи (Ро) із застосуванням умов реакції, що відомі хімікам, які є фахівцями в галузі органічного синтезу, наприклад, шляхом обробки трифтороцтовою кислотою, якщо Ра являє собою п-метоксибензил.
Способи І С-М5
Спосіб А. Застосовували систему ! СМ5 Адіїепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Рпепотепех І ипа-
С18, 5 мкм; 2,0 х 50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 90:10 до 0:100 за 4,0 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб В. Застосовували систему СМ Аадіепі 1200 з детектором ЕІ 5. Колонка: У/аїег5
ХВіїдде 5пієі(дАРІ18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/аміак (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою
А:В - від 95:5 до 0:100 за 4,0 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб С. Застосовували систему І! СМ5 Аадіепі 1200 з детектором ЕІ 5. Рнепотепех І ипа-
С18, 5 мкм; 2,0 х 50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 99:1 до 0:100 за 4,0 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб О. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від Маїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,965:0,035) і В - ацетонітрил/вода/трифтороцтова кислота (94,965:5:0,035); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 90:10 до 0:100 за 1,0 хвилини і з витратою, що становить 1,2 мл/хв.
Спосіб Е. Застосовували Асдийу ОРІ С-М5 від Маїег5. Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН СІ 8, 1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; температура колонки: 60 "С; система розчинників: А - вода/мурашина кислота (99,9:0,1) ї В - ацетонітрил/«вода/мурашина кислота (94,9:5:0,1); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою АВ - від 90:10 до 0:100 за 1,0 хвилини і з витратою, що становить 1,2 мл/хв.
Спосіб Р. Застосовували систему !СМ5 Адіїєпі 1200 з детектором ЕІ 5. Колонка: М/аїег5
ХВіїдде 5пієі(дАРІ18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/аміак (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою
А:В - від 85:15 до 0:100 за 3,4 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб Сх. Застосовували систему І СМ5 Адіепі 1200 з детектором ЕЇ 5. Колонка: Адіїєпі ТО-
С18, 5 мкм; 2,1 х 50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/утрифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 99:1 до 0:100 за 4,0 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб Н. Застосовували систему І! СМ5 Адіїєпі 1200 з детектором ЕІ 5. Колонка: М/аїег5
ХВіїдде 5пієі(дАРІ18, 2,1 х 50 мм, 5 мкм; температура колонки: 40 "С; система розчинників: А - вода/аміак (99,95:0,05) і В - ацетонітрил; спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою
А:В - від 70:30 до 0:100 за 3,4 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб І. Застосовували систему І! СМ5 Адіїєпі 1200 з детектором ЕІ! 5. Рпепотепех І ипа-
С18, 5 мкм; 2,0 х 50 мм; температура колонки: 50 С; система розчинників: А - вода/трифтороцтова кислота (99,9:0,1) і В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,95:0,05); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 75:25 до 0:100 за 3,4 хвилини і з витратою, що становить 0,8 мл/хв.
Спосіб У. Застосовували У/аїег5 Ашоритпійсайоп. Колонка: Х5еЇесі СОН С18, 3,5 мікрона, 4,6 х 50 мм; температура колонки: 25 "С; система розчинників: А - вода/мурашина кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/утрифтороцтова кислота (99,9:0,1); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 97:3 до 10:90 за 2,5 хвилини і з витратою, що становить 2,5 мл/хв.
Спосіб К. Застосовували У/аїегт5 Ашоригіїїсайоп. Колонка: ХбеїІєсї СЗН С18, 3,5 мікрона, 4,6 х 50 мм; температура колонки: 25 "С; система розчинників: А - вода/мурашина кислота (99,9:0,1) ії В - ацетонітрил/трифтороцтова кислота (99,9:0,1); спосіб: лінійне градієнтне елюювання за допомогою А:В - від 97:3 до 10:90 за 2,5 хвилини, потім за допомогою А:В - 10:90 протягом 1 хвилини. Витрата складала 2,5 мл/хв.
Промпкні сполуки
Отримання етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату
МН Еж. щ- понінннннтінннннннні ть ОМ й КА г с» Шк
Розчин етил-2,4-діоксопентаноату (20 г, 126 ммоль, 18 мл) і гідрату гідразину (6,96 г, 139 ммоль, 6,76 мл) в етанолі (400 мл) перемішували при 0 "С протягом | години. Суміш концентрували з отриманням етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (19 г, 123 ммоль, вихід 97 9).
Отримання етил-1,3-диметил-1 Н-піразол-5-карбоксилату що жі М шо с ї
БЮ ся К Й ЕЮ КІ ще М
Це (у
До розчину етил-З-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (19,5 г, 126 ммоль) в ОМЕ (200 мл) додавали Мег25054 (23,8 г, 189 ммоль, 17,9 мл). Суміш перемішували при 80 "С протягом 18 годин. Після охолоджування до 0 "С суміш розбавляли льодом, потім додавали водний розчин аміаку (25 95) з доведенням рН до 8. Потім суміш екстрагували етилацетатом (300 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували і концентрували.
Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіру'етилацетату - 5:11, з отриманням етил-1,3-диметил-1Н-піразол-5-карбоксилату (15 г, 89 ммоль, вихід 71 б).
Отримання етил-2-(метоксіїміно)-4-оксопентаноату і ч 0
З А ву я тоб 7 ки ср
Зо Перемішували суміш етил-2,4-діоксопентаноату (27 г, 171 ммоль, 24 мл) і метоксиламіну (15 г, 179 ммоль, 13,6 мл) в етанолі (150 мл) при 25 "С протягом 18 годин в атмосфері азоту. Суміш концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі за допомогою петролейного ефіруетилацетату - 10:11, з отриманням етил-2-(метоксіїміно)-4- оксопентаноату (19,9 г, 103 ммоль, вихід 60 95). Н ЯМР (Хлороформі, 400 МГц): б 4,34 (к, У-6,8
Гу, 2Н), 4,07 (с, ЗН), 3,71 (с, 2Н), 2,21 (с, ЗН), 1,35 (д, У-7,6 Гц, ЗН).
Отримання етил-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату мн;
З що і ЕСЬС . - М
Н і і т М у й Шен ії ж
КК оо -ф
До розчину етил-2-(метоксіїміно)-4-оксопентаноату (14,6 г, 78,0 ммоль) у етанолі (200 мл) додавали ізопропілгідразину гідрохлорид (17,25 г, 156 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 18 годин. Суміш концентрували. До залишку додавали насичений водний розчин
МансСОз з доведенням рН до 7. Потім суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, висушували над Ма2504 і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі за допомогою петролейного ефіру:етилацетату - 10:11, з отриманням етил-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-
піразол-5-карбоксилату (12,3 г, 62,7 ммоль, вихід 80 95). "Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 6 6,59 (с, 1Н), 5,41-5,44 (м, 1Н), 4,35-4,29 (м, 2Н), 2,29 (с, ЗН), 1,48 (д, 2-6,8 Гц, 6Н), 1,39-1,35 (м, ЗН).
Отримання етил-1-ізопропіл-З-метил-4-нітро-1 Н-піразол-5-карбоксилату вчи -
Є й щеде а
СО - М КО. М ! «В Ї ще
До розчину етил-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату (8 г, 40,8 ммоль) і (2,2,2- трифторацетил)-2,2,2-трифторацетату (59,9 г, 285,4 ммоль, 39,7 мл) у ТЕА (80 мл) поволі додавали нітрат амонію (6,5 г, 81,5 ммоль, 3,8 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 207 протягом 18 годин. Розчин охолоджували до 0 "С і потім нейтралізували водним розчином
КСО» і продукт екстрагували етилацетатом:ідихлорметаном - 40:11 (205 мл х 4). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (150 мл), висушували над Ма»бО»х і концентрували з отриманням етил-1-ізопропіл-З3-метил-4-нітро-1 Н-піразол-5-карбоксилату (9,8 г).
Етил-1-етил-3-метил-4-нітро-1Н-піразол-о--карбоксилат отримували схожим чином з етилгідразину.
Етил-1-циклопропш-3-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з циклопропілгідразину. (-3-Етил-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з (х5)- втор-бутилгідразину гідрохлориду.
Отримання етил-3-метил-4-нітро-1 Н-піразол-5-карбоксилату во у вод х.
ГМО м т - ре Ф що с !
Додавали порціями етил-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат (12 г, 78 ммоль) в димну азотну кислоту (140 г, 2,2 моль, 100 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин.
Суміш виливали в лід (200 г) і доводили до рН 7 насиченим водним розчином КгСОз. Суміш екстрагували етилацетатом (500 мл х 2). Органічний шар промивали за допомогою НгО (500 мл), сольового розчину (500 мл), висушували над Ма»5О»:, фільтрували і концентрували з отриманням етил-З-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату (13 г, 65 ммоль, вихід 84 95). "Н
ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 11,41 (шир с, 1Н), 4,47-4,42 (м, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,39 (т, 9У-7,2
Гц, ЗН).
Отримання етил-1-(4-метоксибензил)-3-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату і етил-1-(4-
Зо метоксибензил)-5-метил-4-нітро-1 Н-піразол-3-карбоксилату
НН 0-4 Ул РМВ -е
БО. М до КО -В КК по,
ІЙ кі ан сей Її М г м-еМВ сам що ояг щі
До розчину етил-З-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату (4,40 г, 22,1 ммоль) в сухому
ОМЕ (50 мл) додавали 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (4,15 г, 26,5 ммоль, 3,6 мл) і КаСОз (6,11 г, 44,2 ммоль). Суміш перемішували при 15 С протягом 16 годин. Суміш концентрували і додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НгО (20 мл х 2), соляного розчину (20 мл), висушували над Ма»5Ох», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (від 090 до 50905 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням етил-1-(4- метоксибензил)-3-метил-4-нітро-1 Н-піразол-5-карбоксилату (2,80 г, 8,77 ммоль, вихід 40 95) і етил-1-(4-метоксибензил)-5-метил-4-нітро-1Н-піразол-З-карбоксилату (3,50 г, 11 ммоль, вихід об).
Отримання етил-4-аміно-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату рн ко об, В 0 ВОож, д в те
До розчину етил-1-ізопропіл-З-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату (10,23 г, 42,41 ммоль) в етилацетаті (200 мл) додавали РО-С (10 95, 2,0 г, вологий) в атмосфері азоту.
Суспензію дегазували під вакуумом і кілька разів продували воднем. Суміш перемішували в атмосфері водню (30 фунтів/кв. дюйм) при 40 "С протягом 18 годин. Суміш фільтрували і залишок промивали етилацетатом (150 мл х 3), об'єднані фільтрати концентрували з отриманням етил-4-аміно-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату (8,96 г).
Етил-4-аміно-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з етил-1-(4-метоксибензил)-3-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату.
Етил-4-аміно-1-етил-3-метил-1 Н-піразол-5--карбоксилат отримували схожим чином з етил-1- етил-З-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату.
Етил-4-аміно-1-циклопропіл-З3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з етил-1-циклопропіл-З-метил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату.
Етил-4-аміно-1,3-Диметил-1 Н-піразол-5--карбоксилат отримували схожим чином з етил-1,3- диметил-4-нітро-1Н-піразол-5-карбоксилату. (-3-Етил-4-аміно-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з (х)-етил-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату.
Отримання етил-1-ізопропіл-4-(З-метокси-3-оксопропанамідо)-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксилату
Кк х ке о с у-
БО. М 00 Ме ик оо, ин
ХХ - з-омеоє ДОЛ н нм . че пи ший ' мі
До розчину етил-4-аміно-1-ізопропіл-З3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (7,96 г, 37,7 ммоль) в дихлорметані (150 мл) додавали метил-З-хлор-3-оксопропаноат (5,14 г, 37,7 ммоль, 4,02 мл).
Суміш перемішували при 50"С протягом 45 хвилин. Після того, як реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, суміш розділяли між дихлорметаном (200 мл) і насиченим водним розчином МанНсСоОз (100 мл), водну фазу екстрагували дихлорметаном (100 мл х 2), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над
Ма5Ої і концентрували з отриманням етил-1-ізопропіл-4-(3-метокси-3-оксопропанамідо)-3- метил-1Н-піразол-5-карбоксилату (11,7 г, 37 ммоль, вихід 295 9).
Етил-4-(3-метокси-3-оксопропанамідо)-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразол-5-
Зо карбоксилат отримували схожим чином з етил-4-аміно-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразол-
Б-карбоксилату.
Етил-1-етил-4-(3-метокси-3-оксопропанамідо)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з етил-4-аміно-1-етил-3-метил-1Н-піразол-5-карбоксилату.
Етил-1-циклопропіл-4-(3З-метокси-3-оксопропанамідо)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з етил-4-аміно-1-циклопропіл-З-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилату.
Етил-4-(3-метокси-3-оксопропанамідо)-1,3-диметил-1 Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином з етил-4-аміно-1,3-диметил-1Н-піразол-5-карбоксилату. (-3-Етил-1-(втор-бутил)-4-(3-метокси-3-оксопропанамідо)-3-метил-1 Н-піразол-5-карбоксилат отримували схожим чином З (7)-етил-4-аміно-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-піразол-5- карбоксилату.
Отримання метил-5, 7-дигідроксі-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-6- карбоксилату в ноу
Мк пносоодвк Месію чи М,
Меож. и ой ле що дя М с набсм" у нн і | і:
До розчину етил-1-ізопропіл-4-(З-метоксі-З3-оксопропанамідо)-3З-метил-1 Н-піразол-5- карбоксилату (12,5 г, 40 ммоль) в етанолі (200 мл) додавали Маокї (5,45 г, 80 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Суміш концентрували. Неочищений продукт (10,62 г) застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Метил-5,7-дигідрокси-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло І4,3-5|піридин-6-карбоксилат отримували схожим чином з етил-4-(3З-метоксі-3-оксопропанамідо)-1-(4-метоксибензил)-3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксилату.
Метил-1-етил-5,7-дигідрокси-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-б-карбоксилат отримували схожим чином З етил-1-етил-4-(З-метоксі-3-оксопропанамідо)-3-метил-1 Н-піразол-5- карбоксилату.
Метил-1-циклопропіл-5,7-дигідрокси-З-метил-1 Н-піразоло І4,3-б|Іпіридин-6-карбоксилат отримували схожим чином з етил-1-циклопропіл-4-(З-метоксі-3-оксопропанамідо)-3-метил-1 Н- піразол-5-карбоксилату.
Метил-5,7-дигідрокси-1,3-диметил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-6-карбоксилат отримували схожим чином з етил-4-(3-метоксі-3-оксопропанамідо)-1,3-диметил-1 Н-піразол-5-карбоксилату. (7)-Метил-1-(втор-бутил)-5,7-дигідрокси-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-в|Іпіридин-б-карбоксилат отримували схожим чином з (ж)-етил-1-(втор-бутил)-4-(З-метоксі-3-оксопропанамідо)-3-метил- 1Н-піразол-5-карбоксилату.
Отримання 1-ізопропіл-З-метил-1Н -піразоло|4,3-б|Іпридин-5, 7-діолу оно ОНоуя ною М рннюстюестскссенотедв а тре зм ноя т наб
Перемішували суміш метил-5,7-дигідроксі-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло (|4,3-б|піридин-6- карбоксилату (10,62 г, 40,04 ммоль) у водному розчині Маон (2 н., 150 мл) при 110 "С протягом б годин. Суміш охолоджували до 0 "С, потім додавали насичений водний розчин КНбО»Х з доведенням рН до 2-3. Отриману суміш фільтрували і залишок промивали водою (50 мл х 3), потім висушували з отриманням 1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5, 7-діолу (7 г, 32,43 ммоль, вихід 81 95). "Н ЯМР (О0М50-ав, 400 МГц) 56 11,02 (шир с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,11-5,08 (м, 1Н), 2,24 (с, ЗН), 1,37 (д, У-6,8 Гц, 6Н). 1-(4-Метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5,7-діол отримували схожим чином з метил-5,7-дигідрокси-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-б6-карбоксилату. 1-Єтил-З-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5,7-діол отримували схожим чином з метил-1- етил-5,7-дигідрокси-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-й|піридин-6-карбоксилату.
Зо 1-Циклопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-бБ|Ішридин-5,7-діол отримували схожим чиномзметил-1-циклопропіл-5,7-дигідрокси-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-6-карбоксилату. 1,3-Диметил-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-5,7-діол отримували схожим чином з 1-циклопропіл-
З-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5, 7-діолу. (5)-1-(втор-Бутил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-5,7-діол отримували схожим чином з (т)-метил-1-(втор-бутил)-5,7-дигідрокси-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-6-карбоксилату.
Отримання 5, 7-дихлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину
ОН ше РО дея ке те, щ ран щи пишнн м жду с их
НО мМ х зн ж
Перемішували суміш 1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5,7-діолу (3,50 г, 16,9 ммоль) у фосфорилтрихлориді (30 мл) при 80 "С протягом 18 годин. Суміш перемішували при 85 "С протягом ще 1 години. Суміш концентрували і потім поволі додавали воду (50 мл) з подальшим додаванням насиченого водного розчину МаНСОз з доведенням рН до 7. Водну фазу екстрагували етилацетатом (70 мл х 3), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (50 мл), висушували над Ма»5О»х і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіруетилацетату - 201, з отриманням 5,7-дихлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину (3,50 г, 14,3 ммоль, вихід 85 95)."Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГ) 5 7,28 (с, 1Н), 5,48-5,41 (м, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 1,57 (д, 9-4,8 Гц, 6Н).
Наступні сполуки отримували так само:
й Е «М
Ви Ж 5,7-дибром-1-ізопропіл-3-метил-1Н-піразоло І|4,3-Б|Іпіридин з 1-ізопропіл-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-5,7-діолу і фосфорилтриброміду; "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) б 7,60 (с, 1Н), 5,61-5,55 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 1,57 (д, У-6,4 Гц, 6Н).
Ве рт /
Як і І М
Мух ще я век і їх 5,7-дибром-1-етил-З3-метил-1Н-піразоло |4,3-Б|Іпіридин з 1-етил-З-метил-1Н-піразоло|4,3-
БІпіридин-5, 7-діолу і фосфорилтриброміду;
С ; і Її и Й каси ГК
АК с 5,7-дихлор-1,3-диметил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин з 1,3-диметил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин- 5,7-діолу і фосфорилтрихлориду; "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) б 7,29 (с, 1Н),4,29(с,
ЗН),2,60(с, ЗН).
ВГ - джин о? - що М де ШЕ я й (-3-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридинз (-3-1-(втор-бутил)-3- метил-1 Н-піразоло|4,3-р|піридин-5,7-діолу і фосфорилтриброміду;
В 12 де -М, щ
Дт Х Ще о
Вб М 5,7-дибром-1-циклопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридинз 1-циклопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-бІпіридин-5,7-діолу їі фосфорилтриброміду; "Н ЯМР (Хлороформ-., 400 МГц) б 7,63 (с, 1Н), 3,99-3,88 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,41-1,38 (м, 2Н), 1,22-1,19 (м, 2Н).
Вб еМВ й щ- й, й ! я м М 5,7-дибром-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин з 1-(4-метоксибензил)-3- метил-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридин-5,7-дюлу і фосфорилтриброміду.
Отримання 5,7-дибром-3-метил-1Н-піразоло|4,3-б|піридину
Об емв ВЕ, бу М, сь р М, шин Ще; оку яні ліку нин
М ше вм 5 Й
Нагрівали розчин 5,7-дибром-1-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину (650 мг, 1,58 ммоль) в ТЕА (5 мл) при 80 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували і залишок розчиняли в НгО (5 мл). Суміш доводили до рН 7 насиченим водним розчином МансозЗз і екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НгО (20 мл), сольового розчину (20 мл), висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували з отриманням 5,7-дибром-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину (450 мг, 1,55 ммоль, вихід 98 9б).
Отримання 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину ве у ча - х г Ве у г Ї м сю дет, де ий ї із вложЖ х
До розчину 5,7-дибром-3-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину (340 мг, 1,17 ммоль) в сухому
ОМЕ (10 мл) додавали З-йодоксетан (323 мг, 1,76 ммоль) і С52СОз (762 мг, 2,34 ммоль). Суміш нагрівали за допомогою мікрохвильового опромінювання при 100 "С протягом 1 години. Суміш концентрували і додавали воду (20 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 2).
Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НО (20 мл х 2), соляного розчину (20 мл), висушували над Ма2505, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (від 0 95 до 50 95 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридину (200 мг, вихід 49 Об).
Отримання ((-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-піразоло|4,3-Б|піридину і 00/()-5,7- дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину нан Ве ннх Вг. Мн, ще ши ще С» ан днини З ет хо М
Х І у
Очищали (5)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин (2,2 г, 6,34 ммоль) двічі за допомогою 5ЕС з отриманням (ж)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-Б|Іпіридину (800 мг) (Нб,25 хв.) і (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н- піразоло І4,3-б|Іпіридину (900 мг) (НІ-6,28 хв.). ()-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин "Н ЯМР (Хлороформч-а, 400
МГц): б 7,60 (с, 1Н), 5,41-5,32 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,13-2,07 (м, 1Н), 1,87-1,83 (м, 1Н), 1,54 (д, 9-64 Гц, ЗН), 0,79 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН). 5ЕО-М5: ін-6б,25 хв., еедо -100 95; (91020-2,60 (с - 1,0, дихлорметан). (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400
МГц): б 7,60 (с, 1Н), 5,41-5,32 (м, 1Н), 2,63 (с, ЗН), 2,13-2,07 (м, 1Н), 1,87-1,83 (м, 1Н), 1,55 (д, 3-6, Гц, ЗН), 0,79 (т, 9-7,6 Гц, ЗН). 5ЕО-М5: ін-6,5 хв., еедо - 97,87 Фо; (а|р2о- -2,90 (с - 1,0, дихлорметан).
Зо Умова 5ЕС1:
Прилад: ТНнаг 5ЕС 1; колонка: (5, 5) МНЕ! К-О1 (250 мм х 30 мм, 5 мкм); рухома фаза: А: надкритичний СО», В: ізопропіловий спирт (0,195 МНзНгО), А: В -85:15 при 60 мл/хв.; температура колонки: 38 "С; тиск на розпилювачі: 100 бар; температура розпилювача: 60 "с; температура випарника: 20 "С; температура тримера: 25 "С; довжина хвилі: 220 нм.
Умова 5ЕС 2:
Прилад: Тнаг ЗЕС-13; колонка: (5, 5) М/НЕЇ К-О1 (250 мм х 30 мм, 5 мкм); рухома фаза: А: надкритичний СО», В: ізопропіловий спирт (0,195 МНзНгО), А: В -85:15 при 60 мл/хв.; температура колонки: 38 "С; тиск на розпилювачі: 100 бар; температура розпилювача: 60 "с; температура випарника: 20 "С; температура тримера: 25 "С; довжина хвилі: 220 нм.
Отримання 4,6-дибром-2-метилпіридин-3-аміну
Вели Мая 00 Вр, АСОН тр й
Охолоджували розчин 6-бром-2-метилпіридин-3-аміну (24 г, 128 ммоль) і АСОН (14,7 мл, 257 ммоль) в Меон (200 мл) до 0 "С, додавали Вг» (36,9 г, 230,9 ммоль, 11,9 мл) і перемішували при 0"С протягом 5 годин. Суміш гасили насиченим водним розчином Ма»5Оз (500 мл), екстрагували етилацетатом (300 мл х 3). Органічний шар промивали сольовим розчином (200 мл), висушували над Ма?5О: і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат - 2:1) з отриманням 4,6-дибром-2- метилпіридин-3-аміну (30 г, вихід 87 95).
Отримання 5,7-дибром-1 Н-піразоло |4,3-б|піридину те Мить Ве Мт де: 2
Бе он їй В
До суміші 4,6-дибром-2-метилпіридин-3-аміну (15,0 г, 56,4 ммоль) і АСОК (13,8 г, 141 ммоль) в АСОН (30 мл) і толуолі (200 мл) додавали ізопентилнітрит (13,2 г, 112,8 ммоль). Суміш перемішували при 25"С протягом 1 години, потім при 60 "С протягом 19 годин. Суміш концентрували іп масо, розбавляли водою (300 мл) і екстрагували етилацетатом (200 мл х 2).Органічний шар промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масцо з отриманням 5,7-дибром-1 Н-піразолої|4,3-б|піридину (5,4 г, вихід 30 95).
Отримання 5,7-дибром-1-етил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину
Шк ср як Ве щі р ду
ІЗ Н ві ну; і
Й От
До суміші 5,7-дибром-1Н-піразоло |4,3-Б|Іпіридину (1 г, 3,6 ммоль) і С52СОз (12,4 г, 7,2 ммоль) в безводному ОМЕ (10 мл) додавали йодетан (0,8 г, 5,4 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (20 мл), екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Органічний шар промивали водою (20 мл), сольовим розчином (20 мл) і висушували за допомогою Ма»5О»4, концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:етилацетат - від 10:1 до 5:1) з отриманням 5,7 -дибром-1-етил-1Н- піразоло|4,3-Б|Іпіридину (0,56 г, вихід 51 95). "Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц) б 8,37 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 4,72 (Кк, 9-72 Гц, 2Н), 1,42 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Наступні сполуки отримували так само: шк Її бат
ВИ
5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразоло (|4,3-б|піридин з 5,7-дибром-1Н-піразоло І4,3-5|піридину і 2-йодпропану; "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц) б 8,36 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 5,62-5,55 (м, 1Н), 1,49 (д, у3-6,0 Гц, 6Н).
М зх зм
Ве -х
Зо 5,7-дибром-1-пропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин з 5,7-дибром-1Н-піразолої|4,3-Є|піридину і 1- йодпропану; "Н ЯМР (Хлороформ-а 400 МгГу) б 8,14 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,67 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 0,94 (т, У-7,6 Гц, ЗН). ше;
М рей М
Ве 5,7-дибром-1-метил-1Н-піразоло|4,3-Б|піридин з 5,7-дибром-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину і йодметану; "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) б 8,13 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 4,38 (с, ЗН).
Ши ак
В рн (-3-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|піридин З 5,7-дибром-1Н- піразолоЇ4,3-б|піридину і (5)-2-йодбутану.
Отримання /(ж)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридину і (-)-5,7-дибром-1- (втор-бутил)-1Н-піразоло (|4,3-0| піридину
Ве Му В е Ме -х ЩЕ ше М ех і; І ше і ей
ЕЕ М пня ВК и хек М Ша Що (-3-5,7-Дибром-1-втор-бутилпіразолоЇ4,3-Я|Іпіридин (5,2 г, 15,6 ммоль) розділяли за допомогою 5ЕС за допомогою колонки: АЮ (250 мм " 50 мм, 10 мкм); рухома фаза: (0,1 95
МНзНегО в ізопропіловому спирті!; ВУс: 20 9 - 20 95, хв. (1у)-5,7-Дибром-1-(втор-бутил)-1Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин (2,5 г) (ВІ-3,137 хв.) (Фр20-1,40) (с - 1,0, етанол). (-)-5,7-Дибром-1-(втор-бутил)-1Н-піразоло|4,3-бІпіридин (2,5 г) (ВІ-2,808 хв.) (Фо1о29- -1,60) (с - 1,0, етанол).
Отримання 5-хлор-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-піразоло (|4,3-Б|піридин-7- аміну сія М ння на Її І
Оу й щу ще г од рий Щі дб М, їі М М і о й фан аби ой й й.
До розчину 5,7-дихлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину (100 мг, 410 мкмоль) і (4-метоксифеніл)метанаміну (67 мг, 492 мкмоль, 64 мкл) в ММР (5 мл) додавали С5Е (124 мг, 819 мкмоль, 30 мкл). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин. Додавали воду (20 мл) і суміш фільтрували і концентрували іп масо. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш- хроматографії за допомогою петролейного ефіруетилацетату - 3:11, з отриманням 5-хлор-1- ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну (80 мг, 215 мкмоль, вихід 53 95). "Н ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц) б 7,32 (д, 9У-8,4 Гц, 2Н), 6,95 (д, У-8,4 Гц, 2Н), 6,39 (с, 1Н), 4,79 (шир с, 1Н), 4,70-4,63 (м, 1Н), 4,39 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 1,57 (д, 3-64 Гц, 6Н).
Отримання 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну
Ше ши ї в. їх Х м щі
МН тя З й х й і пет вет: нави 1 ке є
Я а
До розчину 5-хлор-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-З|піридин-7- аміну (60 мг, 174 мкмоль) в діоксані (2 мл) і Н2гО (0,5 мл) додавали Ра(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен)Сі» (25 мг, 35 мкмоль) і С52бОз (141,72 мг, 435 мкмоль) і (2- етоксипіридин-З-іл)/боронову кислоту (52 мг, 313 мкмоль). Суміш перемішували при 100 С протягом 1 години при нагріванні за допомогою мікрохвильового опромінювання. Додавали воду (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Маг25О:5 і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіру:етилацетату - від 1:1 до 0:11, з отриманням 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил- 1Н-піразоло |4,3-б|Іпіридин-7-аміну (50 мг, вихід 67 95). "Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц) 5 8,27- 8,25 (м, 1Н), 8,17-8,16 (м, 1Н), 7,32 (д, 9-8,8 Гу, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,95 (д, У-8,4
Гу, 2Н), 4,81-4,76 (м, 1Н), 4,65 (шир с, 1Н), 4,47-4,41 (м, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,60 (д, 93-64 Гц, 6Н), 1,36 (т, 9-7,2 Гц, ЗН).
Наступні сполуки: 5-(2-фторпіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин- 7-амін, ш /
М дини М нн ше у;
Е о що
ЯМИ сі в
М; отриманий з 5-бром-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну і (2-фторпіридин-З3-іл/боронової кислоти; 3-(1-ізопропіл-7-((4-метоксибензил)аміно)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-5-іл)піридин-2 (1Н)-он, її її у Зм
НІ: Ко тя щ
Н і іх. Її і: отриманий з 5-хлор-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1Н-піразоло (|4,3-б|піридин-7- аміну і (2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл)боронової кислоти, отримували так само.
Отримання 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну ш ; з нн еф аю, шк оц
ІЗ се ще м Ш ви ше 1 Мн; 8 са ! о
Перемішували розчин 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-метоксибензил)-3-метил-1Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (1,25 г, 2,90 ммоль) в ТЕА (15 мл) при 60 "С протягом 18 годин.
Суміш концентрували і залишок розчиняли в етилацетаті (200 мл). Отриману суміш промивали насиченим водним розчином МансСоз (30 мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над
Ма»5О». і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіру:етилацетату - від 31 до 2:1, з отриманням 5-(2-етоксипіридин-
З-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7/-аміну (900 мг, вихід 96 90). Наступні сполуки: к-аве
М в Му ши ши ще
Мн ИТе 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін; ит
ЩЕ і
К век гу - іш щі й
Мене н рай сх
ШИ. ' МН, 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін;
Гн і
Ше й У, т ит - МНУ и 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло І4,3-б|піридин-7-амін; ке її йо
Мор роту г о ую Ще й 1-(втор-бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 1, отриманий з (ж)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1 Н-піразолої|4,3-й|піридину;
М зе до диня 7 ке о» ща зи "ШИ
1-(втор-бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер (2, отриманий з (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-1 Н-піразоло|4,3-В|Іпіридину; не с ИН
І ш : а им . ! МН Ин 1-(втор-бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 1, отриманий з (ж)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1Н-піразолої|4,3-5Б|Іпіридину; я
Ну;
М ше нд М п о Кри» ща 1-(втор-бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло І4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, отриманий з (-)-5,7-дибром-1-(втор-бутил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину;
І 1-ізопропіл-5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін и Чи щу
Ше Ве й чи ШИ що й Ей ем і У 0 ей отриманий З 1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-5-(2-метоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 5-(2-(диметиламіно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3 -метил-1 Н-піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін ду ще ШК що не ке Мн ще їм а се т
МН. - отриманий з 5-(2-(диметиламіно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл- ЛА-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 3-(7-аміно-1-ізопропіл-З -метил-1Н-піразоло |4,3-б|піридин-5-іл)піридин-2 (1Н)-он саше ;
Не нан М ї ш-й ще под і А
МН. ра те отриманий з 3-(1-ізопропіл-7-((4-метоксибензил)аміно)-3-метил-1Н-піразоло (4,3-Б|піридин-5- іл)піридин-2(1Н)-ону, отримували так само.
Отримання етил-3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбоксилату
МН, т
КІ. ето Ме: Ок и З сит оди еиеееетеееттеееестсесоффя її
До розчину етил-2-хлор-2-оксоацетату (1 г, 13,5 ммоль) і піридину (4,27 г, 54 ммоль, 4,36 мл) в дихлорметані (40 мл) додавали при 15-20 "С М'-гідроксіацетімідамід (2,40 г, 17,5 ммоль, 1,96 мл). Розчин перемішували при 50 "С протягом 14 годин. Реакційну суміш охолоджували і гасили насиченим водним розчином МНАСІ (30 мл). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Органічні фази об'єднували, промивали насиченим водним розчином МансСоОз (50 мл), висушували над М950», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням етил-
З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбоксилату (2,80 г, вихід 44 9).
Отримання (З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметанолу
Г Ше
Сан і зи я х
А | Ом о м М
До розчину етил-3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбоксилату (2,10 г, 13,5 ммоль) в ТНЕ (10 мл) і етанолі (10 мл) додавали МавВНВа (1,02 г, 26,9 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0" протягом 1 години. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАаСІ і концентрували іп масио.
Залишок розчиняли в дихлорметані (50 мл) і фільтрували; фільтрат висушували над Ма»5Ох і концентрували іп масо з отриманням (З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметанолу (800 мг, вихід 52 Об).
Отримання З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбальдегіду пз М пк» с сек х з
ВУ Її х Ї
ВЕУ, ри не н
Охолоджували розчин оксалілхлориду (267 мг, 2,10 ммоль, 184 мкл) в сухому дихлорметані (5 мл) до -78 "С і потім додавали ОМ5О (219 мг, 2,80 ммоль). Суміш перемішували при -78 С протягом 15 хвилин. Додавали розчин (З3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-ілуметанолу (80 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) при -78 "С. Суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години.
Потім додавали триетиламін (0,58 мл, 4,2 ммоль) при -78 "С. Суміш нагрівали до 207 і перемішували при 20 "С протягом 1 години. Суміш виливали він. водний розчин НСІ (5 мл).
Суміш екстрагували дихлорметаном (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою НгО (20 мл), висушували над Маг25054, фільтрували і концентрували з отриманням 3- метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбальдегіду (80 мг). "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) б 9,97 (с, 1Н), 2,55 (с, ЗН).
Отримання 1-метил- 1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегіду
Зк В м х х
До суміші /(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-ілуметанолу (400 мг, 3,54 ммоль) (|і йодбензолдіацетату (1,25 г, 3,89 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали ТЕМРО ((2,2,6,6- тетраметилпіперидин-1-іл)уоксил) (56 мг, 354 мкмоль). Суміш перемішували при 15-2070 протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою
Зо хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат - 1:2) з отриманням 1-метил-1Н- 1,2,4-триазол-З-карбальдегіду (300 мг, 2,70 ммоль, вихід 76 95). 'Я ЯМР (Хлороформ-а, 400
МГц) 5 10,01 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 4,06 (с, ЗН).
Отримання етил-2-(2-ацетилгідразиніл)-2-оксоацетату о сиро о т й ї що що ит
Ж «Мо опер» т т 7 М бити й
До розчину ацетогідразиду (5 г, 6/ ммоль) в дихлорметані (150 мл) додавали М- етоксикарбоніл-2-етокси-1 2-дигідрохінолін (16,7 г, 67 ммоль). Суміш перемішували при 157 протягом 10 хвилин. Потім в суміш додавали по краплях етил-2-хлор-2-оксоацетат (9,22 г, 67,5 ммоль, 7,56 мл). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суміш промивали за допомогою НгО (100 мл) і екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3). Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О4 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5іОг, петролейний ефір'етилацетат - від 1:0 до 0:1) з отриманням етил-2-(2-ацетилгідразиніл)-2-оксоацетату (9,30 г, вихід 79 95).
Отримання етил-5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилату пан Ше яв і 2 У: по. ММ о ще пе
Н
До розчину етил-2-(2-ацетилгідразиніл)-2-оксоацетату (3 г, 17 ммоль) у ТНЕ (100 мл) додавали реагент Лавессона (7,66 г, 19 ммоль). Суміш перемішували при 75 "С протягом З годин. Суміш розбавляли етилацетатом (500 мл) і додавали приблизно 40 г знебарвлюючого вугілля. Суміш перемішували при 18 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5іО», петролейний ефір:етилацетат - 3:7) з отриманням етил-5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилату (921 мг, вихід 28 9б).
Отримання 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-карбальдегіду о 2
Ко А мя Я зе Г
Мей ме і:
До розчину етил-5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-карбоксилату (400 мг, 2,32 ммоль) в сухому ТНЕ (5 мл) додавали по краплях ОІВАГ-Н (гідрид діззобутилалюмінію) (1МЬ толуолі, 6,97 мл). Суміш перемішували при -40 "С протягом 2 годин. Суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ (5 мл) і фільтрували. Розчин екстрагували дихлорметаном (15 мл х 3). Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О4 і концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (петролейний ефір:етилацетат - 1:11) з отриманням 5-метил-1,3,4-тіадіазол- 2-карбальдегіду (123 мг, вихід 41 95). "Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц) 5 10,19 (с, 1Н), 2,92 (с, зн).
Отримання (5-метилтіофен-3-іл)уметанолу оо Що є» о; х й 5-4 ши ОК ов х
До розчину 5-метилтіофен-3-карбонової кислоти (300 мг, 2,11 ммоль) в ТНЕ (10 мл) поволі додавали ГіАІНа (120 мг, 3,17 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин.
Додавали воду (0,3 мл) при 0 "С з гасінням реакційної суміші з подальшим додаванням 15 95 водного розчину Маон (0,3 мл). До суміші додавали етилацетат (50 мл), суміш фільтрували і
Зо залишок промивали етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднані фільтрати висушували над Ма»5Ох і концентрували з отриманням (5-метилтіофен-3-іл)метанолу (270 мг).
Отримання (5-метилоксазол-2-іл)уметанолу дин де і
Й р ком сон Й у он ж 7 т Ко ре
До реакційної суміші етил-о--метилоксазол-2-карбоксилату (500 мг, 3,22 ммоль) в етанолі (10 мл) додавали МавВнНа (609 мг, 16,10 ммоль) при перемішуванні при 20 "С. Потім отриманий розчин перемішували при 20 "С протягом З годин. Реакційну суміш гасили водою (50 мл), потім концентрували при зниженому тиску з видаленням метанолу. Залишок екстрагували етилацетатом (50 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Маг5О54, концентрували з отриманням (5-метилоксазол-2-ілуметанолу (364 мг).
Отримання 5-метилтіофен-3 - карбальдегіду
НО -й
К- ч «некхккккккккк ких ффн- а 5-ї ні й рес Я ТУ
До розчину (5-метилтіофен-3-ілуметанолу (270 мг, 2,11 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додавали реагент Десса-Мартіна (1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензйодоксол-З(1Н)-он) (1,07 г, 2,53 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Суміш фільтрували і залишок промивали дихлорметаном (30 мл), об'єднані органічні шари концентрували.
Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіру: етилацетату - 5:11, з отриманням 5-метилтіофен-3-карбальдегіду (180 мг, 1,43 ммоль, вихід 68 95). "Н ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц) 5 9,81 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 2,51 (с, ЗН).
Так само отримували наступні сполуки:
Б-метилоксазол-2-карбальдегід з (5-метилоксазол-2-іл)метанолу;
З-метилізоксазол-5-карбальдегід з (3-метилізоксазол-5-іл)уметанолу;
Б-метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбальдегід з (5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметанолу; 1,5-диметил-1Н-піразол-3-карбальдегід з (1,5-диметил-1 Н-піразол-3-іл)уметанолу.
Отримання 1-((1-аміноетил)тіо)-3-хлорпропан-2-ону о енци че
З | о
А нин НМ еВ ди ой
Додавали по краплях розчин етантіоаміду (1 г, 13,3 ммоль) в ацетоні (7 мл) до розчину 1,3- дихлорпропан-2-ону (1,69 г, 13,3 ммоль, 1,66 мл) в ацетоні (5 мл) при 20 "С і перемішували при "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і осад на фільтрі промивали ацетоном (10 мл х 3) з отриманням 1-((1-аміноетил)тіо)-3-хлорпропан-2-ону. 20 Отримання 4-(хлорметил)-2-метилтіазолу , ді г Я нервові пн 4, ї « к
Перемішували суміш 1-(1-аміноетил)тіо)-3-хлорпропан-2-ону (З г, 17,9 ммоль) у етанолі (30 мл) при 80 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували іп масио з отриманням 4-(хлорметил)-2- метилтіазолу (2,9 г).
Отримання 2-((2-метилтіазол-4-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діону
Го; й нн ех з ци я. |; ! Го. со ше й
До суміші 4-(хлорметил)-2-метилтіазолу (2,80 г, 19,0 ммоль) і ізоіїндолін-1,3-діону в безводному ОМЕ (30 мл) додавали КСОз (1,31 г, 9,49 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 0,5 години. Суміш розбавляли водою (50 мл), екстрагували етилацетатом (50 мл х 2).
Зо Органічний шар промивали водою (30 мл), сольовим розчином (30 мл), висушували за допомогою Маг50» і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір:'етилацетат - від 10:11 до 2:1) з отриманням 2-((2-метилтіазол-4- іл)уметил)ізоіїндолін-1,3-дюну (3,29 г).
Отримання (2-метилтіазол-4-іл)уметанаміну а и ра у; : " ший х
В К е МН; (Гн тн м х.6 щ-ї жк Ух
Перемішували суміш 2-(2-метилтіазол-4-іл)метил)ізоіндолін-1,3-діону (1 г, 3,87 ммоль) і гідрату гідразину (291 мг, 5,81 ммоль, 282 мкл) в етанолі (10 мл) при 20 "С протягом 0,5 години.
Суміш концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол - від 0-1 до 10:1) з отриманням (2-метилтіазол-4-іл)уметанаміну (330 мгГг).
Отримання бензил(ціанометил)карбамату нс ок Її.
Ес; он зн кто ово я и зу ке З що
Перемішували суміш 2-аміноацетонітрилу гідрохлориду (5 г, 54,0 ммоль), МаНсСо:з (18,16 г, 216 ммоль) і діоксану (50 мл) в Н2О (100 мл) при 0"С. Потім додавали розчин бензилхлорформіату (11,06 г, 64,8 ммоль, 9,22 мл) в толуолі (10 мл) при 0 "С і перемішували при 20"С протягом 12 годин. Суміш виливали у воду (100 мл) і водну фазу екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (100 мл), висушували за допомогою безводного Маг5О»5, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з отриманням бензил(ціанометил)карбамату (1,70 г). "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 7,40-7,31 (м, 5Н), 5,35-5,13 (м, ЗН), 4,16-4,12 (м, 2Н).
Отримання бензил-((2Н-тетразол-5-іл)уметилукарбамату
З о
Її. маму Ії ; а а ох сов чия
З с меми
Перемішували суміш бензил(ціанометил)карбамату (200 мг, 1,05 ммоль), азиду натрію (250 мг, 3,85 ммоль), диброміду цинку (118 мг, 525 мкмоль) і ізопропілового спирту (2 мл) в НгО (4 мл) при 100 "С протягом 24 годин. Суміш виливали у воду (50 мл) і додавали КН5бО» (водн.) до досягнення рН-2. Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (10 мл), висушували за допомогою безводного Ма»5Ох, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 3/1) з отриманням бензил-(2Н-тетразол-
Б-іл)уметил)карбамату (200 мг).
Отримання бензил((2-метил-2Н-тетразол-5-іл)метил)карбам ату » Го:
Її сві НІ еще яв - зу кое шву ре же М. й п ча ї ше я Її і о т і . ї | М. Мі і й й М
До суміші бензил-((2Н-тетразол-5-іл)метил)карбамату (1г, 4,29 ммоль) і КСО» (1,19 г, 8,58 ммоль) в ЮОМЕ (20 мл) додавали СНзі (0,91 г, 6,4 ммоль) при 0"С ї реакційну суміш
Зо перемішували при 30 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 3/1) з отриманням бензил((2-метил-2Н-тетразол-5- іл)уметил)карбамату (400 мг).
Отримання (2-метил-2Н-тетразол-5-іл)уметанаміну ! ши чи Мем дуття он в
ІН но й. М шен я МН» я м-м ЩО а
До розчину бензил-((2-метил-2Я-тетразол-5-іл)уметил)карбамату (250 мг, 1,0 ммоль) в МеОоНнН (10 мл) додавали Ра/с (10 95, вологий) (10 мг) в атмосфері М2. Суспензію дегазували іп масио і кілька разів продували за допомогою Но. Суміш перемішували в атмосфері Не (15 фунтів/кв. бо дюйм) при 25 "С протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням (2-метил-2Н-тетразол-5-іл)метанаміну (120 мг, неочищений).
Отримання м-толілметанаміну гідрохлориду - ЧНО шен Мне 7 кб До Е у і
Перемішували суміш З-метилбензальдегіду (500 мг, 4,16 ммоль, 490,20 мкл) в МНз/меОнН (7
М, 1 мл) при 80 "С протягом 14 годин. Потім додавали МавнНае (315 мг, 8,32 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 20 С протягом 1 години. Суміш розбавляли водою (20 мл) і екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні шари промивали водою (10 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували за допомогою Ма»25О4 і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням м-толілметанаміну (370 мг) у вигляді солі НС.
Отримання п-толілметанолу 2 ше НН
До суспензії ГІАІНа (5,56 г, 147 ммоль) в безводному ТНЕ (100 мл) додавали розчин метил-4- метилбензоату (11 г, 73,3 ммоль) в безводному ТНЕ (50 мл) і отриману суміші перемішували при 0"С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили шляхом додавання НгО (5 мл), 15 95 водного розчину Маон (5 мл) і Н2гО (8 мл) при 0 "С, додавали 8 г безводного Ма5Ох і реакційну суміш фільтрували. Осад на фільтрі промивали за допомогою додаткової кількості ТНЕ (80 мл х 3). Об'єднані органічні шари концентрували з отриманням п-толілметанолу (8,30 г, вихід 93 Об). "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 7,26 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,18 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,65 (д, 9У-5,2 Гу, 2Н), 2,36 (с, ЗН).
Отримання 1-(бромметил)-4-метилбензолу
ЯН еВ і Е
Н ї
До розчину п-толілметанолу (8,30 г, 68 ммоль) в дихлорметані (200 мл) додавали трибромфосфан (20,2 г, 74,7 ммоль). Суміш перемішували при 0 С протягом 1 години.
Реакційну суміш виливали в НгО (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (25 мл). Органічну фазу відокремлювали, промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над безводним Маг50О4, фільтрували і концентрували з отриманням 1-(бромметил)-4--метилбензолу (12,5 г, вихід 99 95)."Н ЯМР (Хлороформ-д, 400 МГ) 5 7,29 (д, У-7,6 Гц, 2Н),7,16 (д, 9У-7,6 Гц, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН).
Отримання 2-(4-метилбензил)ізоіндолін-1,3З-діону о со
З Ше Но ес їх Її і Но: жу не ка спін чн танн панк фТЮ і Ще : ї я» сне ЧИ й ит ой З У й
До розчину 1-(бромметил)-4-метилбензолу (5 г, 27 ммоль) у ОМЕ (30 мл) додавали 1,3- діоксоізоіїндолін-2-ід калію (7,51 г, 40,5 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 14 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з видаленням ЮМЕ. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5іОг, петролейний ефір'єтилацетат - від 0 до 2095) з отриманням 2-(4-метилбензил)ізоіндолін-ї,3-дюну (5,50 г, вихід 81 95). "Н ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц) 5 7,85 (д, 9У-3,2 Гц, 2Н), 7,84 (д, 9У-9,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,13 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,82 (с, 2Н), 2,32 (с, ЗН).
Отримання п-толілметанаміну о. й У
Перемішували суміш 2-(4-метилбензил)ізоіндолін-1ї,3-діону (1 г, 3,8 ммоль) і гідрату гідразину (752 мг, 15 ммоль, 730 мкл) в Меон (10 мл) при 20 "С протягом З годин. Суміш концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (дихлорметан:метанол (з 5 95 аміаку у воді) - від 0:1 до 5:1) з отриманням п-толілметанаміну (160 мг).
Отримання етил-5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбоксилату
Мо з , нь «ОН Не І
ГО м-М
До розчину гідроксиламіну гідрохлориду (1,71 г, 24,6 ммоль) в оцтовій кислоті (10 мл) додавали етилціаноформіат (2,00 г, 20,18 ммоль, 1,98 мл, 1,00 екв.) і МаОдАс (2,02 г, 24,62 ммоль, 1,22 екв.) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували 0,5 години. До реакційної суміші додавали оцтовий ангідрид (3,25 мл, 34,7 ммоль) при кімнатній температурі і реакційну суміш перемішували протягом 0,5 години. Потім отримане перемішували при 100 С протягом 12 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і оцтову кислоту видаляли під вакуумом. До реакційної суміші додавали етилацетат (25 мл) і воду (5 мл). Розчин нейтралізували за допомогою КаСОз (водн.) з отриманням рН 7. Водну фазу екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (10 мл), висушували за допомогою безводного Маг5О»5, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ СКС з отриманням етил-5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- карбоксилату (1,40 г).
Отримання (5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметанолу
Щ Кн йо чут межею фдю - ї й - че о прим
До розчину 5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксилату (400 мг, 2,56 ммоль) в ТНЕ (4 мл) і
Зо етанолі (4 мл) додавали Мав» (290 мг, 7,68 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакційну суміш гасили за допомогою МНАСІ і суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір'єтилацетат - від 1/0 до 1/1) з отриманням (5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметанолу (250
МГ).
Отримання 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбальдегіду у ве КН -х АЖ що
І а ка М вес
Перемішували розчин (5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-іл)уметанолу (250 мг, 2,19 ммоль) і перйодинану Десса-Мартіна (1,39 г, 3,29 ммоль) в дихлорметані (5 мл) при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбальдегіду (300 мг).
Отримання метил-(трет-бутоксикарбоніл)гліцинату о її В й че 3 1
Нам ще - «т нин) ; З в Й шо:
До розчину метилгліцинату (20 г, 159,30 ммоль) в діоксані (120 мл) і воді (80 мл) додавали
МагСоО: (33,77 г, 318,60 ммоль) при 0 "С, додавали по краплях ВосгО (43,9 мл, 191 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин.
Суміш концентрували, додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 3).
Органічний шар промивали водою (50 мл х 2) і сольовим розчином (50 мл х 2), висушували за допомогою безводного Ма»5О.4, фільтрували, концентрували з отриманням метил-(трет- бутоксикарбоніл)гліцинату (30 г), який застосовували безпосередньо на наступній стадії.
Отримання трет-бутил-(2-гідразиніл-2-оксоетил)карбамату
Ж 0 І г а у НИШЩИ Не: К Ж юн же п нн с п т
ШЕ К ШЕ Ве н
ЕВ. Са
Суміш метил-(трет-бутоксикарбоніл)гліцинату (10 г, 52,9 ммоль) і гідрату гідразину (4,37 мл, 89,85 ммоль) в метанолі (60 мл) і воді (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Суміш концентрували з отриманням трет-бутил-(2-гідразиніл-2-оксоетил)/укарбамату (10 г).
Отримання трет-бутил-((1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметилукарбамату а а і ша и Ж мВ, Ше щи ре й буду ЕЕ ше птттеннтнттннжжннняиджю тай Б гу я т К га МКУ Я
Мі щи
До розчину трет-бутил-(2-гідразиніл-2-оксоетилукарбамату (5,00 г, 26,4 ммоль) в триметоксиметані (50 мл) додавали 4-метилбензолсульфонову кислоту (45,5 мг, 0,26 ммоль).
Суміш перемішували при 80 "С протягом 4 годин. Суміш концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіру:етилацетату - 31, з отриманням трет-бутил-((1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметил)карбамату (850 мг).
Отримання (1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметанаміну гідроброміду о ;
НЕ іт ящика маше ще ша ВЕ:
Перемішували розчин трет-бутил-((1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметилукарбамату (450 мг, 2,26 ммоль, 1,00 екв.) в 35 95 бромистоводневій кислоті в оцтовій кислоті (5 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували з отриманням (1,3,4-оксадіазол-2- іл)уметанаміну гідроброміду (406 мг).
Отримання метил-1,2,4-оксадіазол-3З-карбоксилату 0, а о 2
Зо До розчину етил-2-аміно-2-(гідроксіїміно)дацетату (1,90 г, 14,4 ммоль) в триетоксиметані (9,58 мл, 57,5 ммоль) додавали ВЕз.Е2гО (0,089 мл, 0,72 ммоль). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 годин. Суміш концентрували і залишок розчиняли в дихлорметані (30 мл). Органічний шар промивали за допомогою 2 н. НСІ (водн.) (20 мл), насиченого водного розчину МанНсСоО:з (20 мл), води (20 мл), сольового розчину (20 мл) і висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували з отриманням метил-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксилату (1,60 г).
Отримання (1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметанолу о ян
ГУ кб Ух М ск о зх М а но М
До охолодженого (0 "С) розчину метил-1,2,4-оксадіазол-З-карбоксилату (300 мг, 2,11 ммоль) в етанолі (2 мл) і ТНЕ (2 мл) додавали МавВРа (239 мг, 6,33 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Додавали насичений водний розчин МНАСІ (5 мл), суміш концентрували і залишок розчиняли в 10 95 метанолі в дихлорметані (20 мл). Суміш фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (від 10 95 до «100 96 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням (1,2,4-оксадіазол-3-іл)уметанолу (40
МГ).
Отримання 1,2,4-оксадіазол-3-карбальдегіду тон уд г
М до, й М т Є
До охолодженого (07) розчину (1,2,4-оксадіазол-З-ілуметанолу (40 мг, 0,40 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (254 мг, 0,60 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з отриманням 1,2,4-оксадіазол-З-карбальдегіду (39 мг).
Отримання етил-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметанолу о Мох а ша с М ухем І Ам ше КН і !
До суміші етил-5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксилату (200 мг, 1,29 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали ГіАІНа (245 мг, 6,45 ммоль) при 0 "С в атмосфері М». Суміш перемішували при 30" протягом 1 години. Суміш фільтрували і промивали метанолом, концентрували іп масио з отриманням (5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)метанолу (350 мг).
Отримання 5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегіду но шк ЕК су дм ем ї пилосос фю 1 я МН М Мн
До суміші (5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметанолу (350 мг, 3,09 ммоль) в дихлорметані (10 мл) і ацетонітрилі (10 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (2,62 г, 6,19 ммоль). Суміш перемішували при 30 "С протягом 14 годин. Суміш фільтрували і промивали петролейним ефіром і етилацетатом і концентрували іп масио з отриманням 5-метил-1Н-1,2,4-триазол-3- карбальдегіду (90 мг).
Отримання 4-бром-6б-хлор-2-метилпіридин-3-аміну шле ММ. ВГ
ОТ пеня МН. шк А пи Б й і
Сг В й. не р о: ши Ше
До льодяного розчину 6б-хлор-2-метилпіридин-3-аміну (12 г, 84 ммоль) і АСОН (5,1 г, 84
Зо ммоль) в Меон (198 г, 250 мл) додавали по краплях бром (13,5 г, 84 ммоль). Отриманий розчин перемішували при температурі льодяної бані протягом ночі, після чого отримане концентрували під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли в ЕАс і послідовно промивали насиченим водним розчином МанНсоз, 10 95 водним розчином Маг52Оз, сольовим розчином і висушували (Маг2504). Розчинник видаляли під вакуумом і отриманий неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії з отриманням 4-бром-б-хлор-2-метилпіридин-3-аміну (12,6 г).
І"Н ЯМР (500 МГц, Хлороформч-а) 5 7,30 (с, 1Н), 4,04 (шир с, 2Н), 2,46 (с, ЗН).
Отримання 7-бром-5-хлор-1Н-піразоло |4,3-б|Іпіридину ій ми ІЙ М ї лою Ще: тив ся М ше шо | і пе
Додавали по краплях ізопентилнітрит (3,97 г, 33,9 ммоль) в льодяну суспензію 4-бром-6- хлор-2-метилпіридин-3-аміну (5 г, 22,6 ммоль), КОАс (4,43 г, 45,2 ммоль) і АСОН (441 г, 734 ммоль) в толуолі (125 мл) в інертній атмосфері. Вставляли зворотний холодильник і реакційну суміш нагрівали при 30 "С протягом 4 годин, після чого більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті і обережно промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, що забезпечувало досягнення рН 8-9. Органічний шар промивали сольовим розчином, висушували (Маг25О4) і концентрували з отриманням неочищеного матеріалу, який очищали за допомогою флеш-хроматографії (5іОг2) з отриманням 7-бром-5- хлор-1Н-піразолої|4,3-6б|Іпіридину (2,3 г, вихід 44 95). "Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) 8 10,61 (шир с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н)
Отримання 7-бром-5-хлор-1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразолої|4,3-6|Іпіридину
Вк --
Оу Кй Н
НИ: ШИ ом є ж М пелжлй
Додавали по краплях діізопропілазодикарбоксилат (979 мг, 4,84 ммоль) в льодяний розчин 7-бром-5-хлор-1Н-піразоло|4,3-6б|піридину (250 мг, 1,08 ммоль), трифенілфосфіну (1,27 г, 4,84 ммоль) і оксетан-3-олу (319 мг, 4,30 ммоль) в ТНЕ (10 мл) в інертній атмосфері. Забезпечували нагрівання льодяної бані до кімнатної температури і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом ночі. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом і отриманий неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії з отриманням 7- бром-5-хлор-1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-бЄ|Іпіридину (130 мг, вихід 3895). "НН ЯМР (Хлороформ-а, 500 МГ) 5 8,91 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,48 (п, 9У-6,9 Гц, 1Н), 5,35 (т, У-6,5 Гц, 2Н), 5,11 (т, 9-71 Гу, 2Н).
Отримання 3-(1,3-діоксолан-2-іл)піридину г з о ні он в
У У- я- Ук оьх й й й ди " ти У
Зак І лк
До розчину нікотинальдегіду (1 г, 9,34 ммоль) в толуолі (20 мл) додавали толуол-4- сульфонову кислоту (1,93 г, 11 ммоль) і перемішували при 120 "С протягом 0,5 години.
Додавали етан-1,2-діол (637 мг, 10 ммоль) і отриманий розчин перемішували при 1207 протягом 15 годин. Розчин гасили насиченим водним розчином МанНсоз (60 мл) і водну фазу екстрагували за допомогою ЮСМ (30 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим
Зо розчином, висушували за допомогою Маг5О», фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір'етилацетат - від 101 до 1:1) з отриманням 3-(1,3-діоксолан-2-іл)піридину (1,30 г, вихід 92 95). "Н ЯМР (Хлороформі, 400
МГц) 5 8,70 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н), 8,61-8,60 (м, 1Н), 7,79-7,77 (м, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,12-4,01 (м, 4Н). Отримання 5- (1,3-діоксолан-2-іл)-1-метилпіридин-2 (1Н)-ону ач г се с ях г Й р-о Йо р --їй Ін
М З й хижі 7 о
Поволі додавали по краплях диметилсульфат (1 г, 7,9 ммоль) до 3-(1,3-діоксолан-2- іл)упіридину (1,20 г, 7,94 ммоль) і перемішували при 100 "С протягом 1 години. Отриманий розчин розчиняли в НО (4 мл) і додавали водний розчин Ка(Бе(СМ)в| (6,27 г) в НгоО (24 мл) при перемішуванні і охолоджуванні. Поволі додавали КОН (3,56 г) з підтримкою температури при
"С. Після додавання ОСМ (12 мл) розчин перемішували при 20 "С протягом 0,5 години, після чого додавали додаткові порції КаІ(Бе(СМ) (3,1 г) в НгО (11 мл) їі КОН (1,8 г) при 207С і перемішували при 20 "С протягом 12 годин. Водну фазу екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Ма?5бОа, 5 фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 5-(1,3-діоксолан-2-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону (250 мг).
Отримання 1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбальдегіду
Ей і гФ щ- У
Ні Я и, КА пенні В "М р, ть, й 7 я Й
Що Го)
Перемішували розчин 5-(1,3-діоксолан-2-іл)-1-метилпіридин-2(1 Н)-ону (250 мг, 1,38 ммоль) в
З Ус водному розчині НСІ (5 мл) при 100 С протягом З годин. Розчин екстрагували за допомогою ОСМ (10 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, висушували за допомогою Маг250О»., фільтрували і концентрували іп масо з отриманням 1- метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбальдегіду (150 мгГг).
Отримання 6-(дифторметил)нікотинальдегіду
Ве под ян ко
М хи В до
До розчину 5-бром-2-(дифторметил)піридину (400 мг, 1,92 ммоль) в ТНЕ (2 мл) при 0"С додавали по краплях комплекс хлориду ізопропілмагнію і хлориду літію (1,3 М, 2,96 мл).
Забезпечували перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додавали ОЮМЕ (703 мг, 9,62 ммоль) при 0 "С і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 12 годин при кімнатній температурі. Реакцію гасили за допомогою 2 М НС! (водн.) і підвищували основність за допомогою 1 М Мабн (водн.) до досягнення рН-7. Органічний шар відокремлювали і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О: і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5іОг2, петролейний ефір/етилацетат - від 1:0 до 10:11) з отриманням 6- (дифторметил)нікотинальдегіду (130 мг).
Отримання метил-5-метоксипіразин-2-карбоксилату
Н Ой Ше; ц - 1 Ї
Оу ОО
До розчину 5-метоксипіразин-2-карбонової кислоти (1г, 6,49 ммоль) в Меон (20 мл) додавали 5ОСІ» (927 мг, 7,79 ммоль) при 15 "С. Суміш нагрівали із зворотним холодильником
Зо при 60 "С протягом 2 годин з отриманням коричневого розчину. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням осаду. Осад розбавляли дихлорметаном (20 мл) і рн доводили до 8 за допомогою Мансоз (водн., 50 мл). Суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням метил-5- метоксипіразин-2-карбоксилату (1,02 г).
Отримання (5-метоксипіразин-2-ілуметанолу ее, но. є й Ї
КИ !
До розчину метил-5-метоксипіразин-2-карбоксилату (200 мг, 1,19 ммоль) в ТНЕ (0,1 мл) і
Меон (4 мл) додавали Мавна (225 мг, 5,95 ммоль). Суміш перемішували при 15 "С протягом 16 годин. Суміш гасили водою (5 мл), потім розбавляли за допомогою додаткової кількості води (15 мл), екстрагували етилацетатом (2 х 25 мл), потім 20-відсотковим 2-пропанолом в дихлорметані (25 мл). Об'єднані органічні екстракти висушували над безводним Ма25С024, фільтрували і концентрували з отриманням (5-метоксипіразин-2-іл)метанолу (122 мг).
Отримання 5-метоксипіразин-2-карбальдегіду ко й
М Сай М зу
Фо ОО
До розчину (5-метоксипіразин-2-ілуметанолу (115 мг, 0,82 ммоль) в дихлорметані (З мл) додавали МпОг (714 мг, 8,21 ммоль) при 15 "С. Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником при 50 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20"с, фільтрували через целіт і промивали дихлорметаном (100 мл). Фільтрат концентрували з отриманням 5-метоксипіразин-2-карбальдегіду (45 мг).
Отримання 4-етилоксазолідин-2-ону
ЕВ)
МН М
З не пеоооооссчеттоооветтвовотеечеювогечтоосдзрн о Ми б ЙК чн гк (у очи б дюн з
До розчину 2-амінобутан-1-олу (1 г, 11,2 ммоль), карбонілдіімідазолу (2,18 г, 13,5 ммоль) в
ТНЕ (3 мл) додавали БЇЗМ (1,14г, 11,2 ммоль) в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш концентрували і залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5іОг, петролейний ефір: етилацетат - від 1071 до 5:1) з отриманням 4-етилоксазолідин-2-ону (800 мг).
Отримання 5-бром-1 -ізопропіл-З-метил-1 //-піразоло|4,3-6б|піридин-7-карбальдегіду
Н ї : У ямок ду Н
Ве ОМ. У ее Ще оо омана М Ай
АТМ ет
Е у А: р
Ви ше
Додавали по краплях розчин 2-РІМасІі-ІГ іСІ (1,3 М, 3,6 мл) в ТНЕ в суміш 5,7- дибром-1-ізопропіл-З-метил-піразоло|4,3-6Є|Іпіридину (1,3 г, 3,9 ммоль) в ТНЕ (25 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім суміш знову охолоджували до 0"С і додавали ОМЕ (1,4 г, 19,5 ммоль, 1,5 мл) і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 2,5 години. Додавали МНАСІ (водн., 2 мл) з гасінням реакції, потім додавали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Зо Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма25О54 і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою петролейного ефіру'етилацетату - від 3011 до -20:11 з отриманням 5-бром-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-карбальдегіду (800 мг).
Отримання ЛЦ(5-бром-1ї -ізопропіл-З-метил- ТЯ-піразоло|4,3-6б|Іпіридин-7-іл)метил)-5- метоксипіридин-3-аміну
ЩА Н р Вк ОМ ; шк Ох, і БО ши шщ:
Вк М. у ди ї Ме Ко М. рес т т у ка Кок нні ПР нта ньою НМ кт ях г" 1 х ія пов Що ж Ше зі мавн, шк
М Фр ту
До розчину 5-бром-1-ізопропіл-3-метил-піразоло|4,3-6ЄІшридин-7-карбальдегіду (50 мг, 0,18 ммоль) в діоксані (З мл) додавали Ті(-РгО)4 (101 мг, 0,35 ммоль) і 5-метоксипіридин-3-амін (44 мг, 0,35 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 14 годин. Після того, як реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додавали ЕЮН (3 мл) з подальшим додаванням
Мави) (35 мг, 0,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Додавали воду (0,5 мл) з гасінням реакції при 0 "С і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім фільтрували і залишок промивали етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари висушували і концентрували. Неочищений продукт, що являє собою М-К5-бром-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-ілуметил|-5-метоксипіридин-3- амін, (69 мг) застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Ве в З з кі
ТЗ Я хх ще ще ку ді пи мм шко
М-(5-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло І4,3-6Є|Іпіридин-7-іл)метил)-1-метил-1Н-1,2,4- триазол-3-амін отримували схожим чином з 5-бром-1-ізопропіл-З-метил-піразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-карбальдегіду і 1-метил-1,2,4-триазол-3-аміну.
Отримання 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-6|піридин-7- карбальдегіду оно нотзуритв ря
У Н ее о Її й Ї
ЩІ -е М зх | хх М. -е М ц й пошО РООрОСЬСЯОЮЬ 1 ІЙ Ї Бе пот ТУ У тт а Я 7 ї що ще Хе Ше -В - ря | Н хх
Сг я де
ЕВ гій КЗ
Перемішували суміш 5-бром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло (4,3-6Є|Іпіридин-7-карбальдегіду (0,56 г, 1,98 ммоль), (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти (497 мг, 2,98 ммоль), Ра(аррОСі» (145 мг, 0,2 ммоль), Сб8520Оз (1,94 г, 5,95 ммоль) в діоксані (8 мл), воді (2 мл) при 100 С протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом (30 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над х, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (51О:, петролейний ефір/етилацетат від 10:11 до 3:1) з отриманням 5-(2-етоксипіридин-З -іл)-1 -ізопропіл-З3 -метил-1 Н-піразоло (|4,3-
БІпіридин-7-карбальдегіду (0,55 г).
Отримання 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-7-етиніл-1 -ізопропіл-3-метил-1Н-піразоло І4,3- б|Іпіридину бе
Кн бр 1 Е М ; 7
Мо ей як, й й, чоббкдейі я ши ща нн пн Ви ПОД ДК що Б ди М о бе нем я Щ
Перемішували суміш 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3- бІпіридин-7-карбальдегіду (0,55 г, 1,70 ммоль), 1-діазо-1-диметоксифосфорилпропан-2-ону (423 мг, 2,20 ммоль) і б520О3з (1,66 г, 5,09 ммоль) в Мен (7 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і екстрагували за допомогою ЮСМ (20 мл х 2). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням неочищеного 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-7-етиніл-1 -ізопропіл-З3 -метил-1 Н-піразоло |4,3-6|піридину (0,5 г). Отримання трет-бутил-((б-хлорпіразин-2-іл)уметилукарбамату см я МАВОЄ 7 й піюнетнтктотогюнрвжя , ри ю Я риє
До суспензії Вапеу-Мі (307 мг, 3,59 ммоль) в ЕН (20 мл) додавали б-хлорпіразин-2- карбонітрил (1,00 г, 7,17 ммоль) і трет-бутоксикарбоніл-трет-бутилкарбонат (1,72 г, 7,88 ммоль), потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Но (45 фунтів/кв. дюйм) протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували 15 при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (з градієнтом елюювання етилацетат/петролейний ефір, від 0 до - 95) з отриманням трет-бутил-М-((б-хлоршразин-2-іл)метилікарбамату (1,05 г).
Отримання трет-бутил-((б-метоксипіразин-2-іл)уметил)карбамату я Го Б В оо т М т Боє м с п т М м т сі я Я о зи М
До льодяного розчину трет-бутил-М-(б-хлорпіразин-2-ілуметилікарбамату (500 мг, 2,05 ммоль) в Меон (10 мл) додавали метоксид натрію (443 мг, 8,21 ммоль), потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли водою (100 мл) і екстрагували етилацетатом (100 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МНаАСіІ (100 мл х 2), висушували над безводним Ма»5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром, від 0 до -16 95) з отриманням трет-бутил-М-
Кб-метоксипіразин-2-іл)метилікарбамату (300 мг).
Отримання (6б-метоксипіразин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду «МННас МН.
Гона
А ії ек х ол М су М
Зо ! :
Перемішували розчин трет-бутил-М-((б-метоксипіразин-2-іл)уметилікарбамату (350 мг, 1,46 ммоль) в 4 н. НСі/діоксані (10 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували під тиском з отриманням (б-метоксипіразин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду.
Неочищений продукт застосовували безпосередньо без додаткового очищення.
Так само отримували наступну сполуку:
С І
Зщ де Мне (З -метоксипіразин-2-іл)метанаміну гідрохлорид.
Отримання (4-метокси-3-піридил)метанаміну х й МН, «З й є я М Кл М
До розчину 4-метоксипіридин-3-карбонітрилу (200 мг, 1,49 ммоль), 25 95 аміаку у воді (0,23 мл) ії МеонН (5 мл) додавали Напеу-Мі (30 мг, 10 95), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин в атмосфері Н2 (45 фунтів/кв. дюйм). Реакційну суміш фільтрували з видаленням каталізатора і осад на фільтрі промивали за допомогою Месн (10 мл х 3), фільтрат концентрували під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, що являє собою (4-метокси-3-піридил)метанамін (150 мг).
Отримання /б-метилгептил-3-(5-бром-1 -ізопропіл-3-метил-1Н-піразоло|4,3-6|піридин-7- ілутіо)упропаноату - М ; 5. У 4 Ї шк Ве Ми Я ; Ка щи щЩе
Ве. ом Ще ва
З дих Я сх з я / І щі нак и ша пня дей
Е Ос
ЩЕ ре т пе я ва
Перемішували розчин 5,7-дибром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-6Є|Іпіридину (150 мг, 0,45 ммоль), б-метилгептил-3-меркаптопропаноату (124 мг, 0,57 ммоль), ОІРЕА (116 мг, 157 мкл, 0,90 ммоль) в ММР (2 мл) при к. т. в інертній атмосфері протягом 15 хвилин, після чого його поміщали на масляну баню при 50 "С і перемішували протягом ночі. Розділяли між водою (25 мл) і розчином пентану:етилацетату (1:11) (50 мл). Водний шар екстрагували за допомогою свіжого пентану:етилацетату (1:1) (20 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Маг250») і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату, від 1:0 до 0:11, з отриманням б-метилгептил-3-(5-бром-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразолої|4,3-6б|Іпіридин-7-іл)тіо)упропаноату (194 мг).
Отримання б-метилгептил-3-((5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразолої|4,3- бІпіридин-7-іл)тіо)пропаноату і Н
У м М Ї шк ще
Вени Манн, о оси ШЕ ;
М М 4 а кн М пи М, і і М р «Ван й - оо ч- щей "ж й сх ї о ши в ща,
М Е м й й й М г й : 5 сккжіх
Од ння і
Ху : і Оу вд а їз (05 я | 5 тн,
Дегазували суспензію б-метилгептил-3-(5-бром-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3- б|Іпіридин-7-іл)тіо)дупропаноату (194 мг, 0,41 ммоль), 2-етокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридину (123 мг, 0,50 ммоль), РсіСіІх(аррі)-СНосі» (84 мг, 0,10 ммоль), К»СОз
(85 мг, 0,62 ммоль) в 1,4-діоксані (5,5 мл) і воді (0,3 мл) шляхом барботування азоту протягом З хвилин і потім перемішували при 105 "С протягом 4 годин. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок поглинали етилацетатом (25 мл) і фільтрували через тонкий шар целіту, який прополіскували етилацетатом (10 мл х 2). Об'єднані фільтрати промивали сольовим розчином (20 мл), висушували (Маг25О4) і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату, від 1:0 до 0-1, з отриманням б-метилгептил-3-((5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло!|4,3- б|Іпіридин-7-іл)тіо)пропаноату (128 мг).
Отримання етил-5-(гідроксиметил)ізоксазол-З-карбоксилату з о
КО ОН ою синя МО» тт р фут» но ге
До розчину проп-2-ін-1-олу (500 мг, 0,52 мл, 8,92 ммоль) і етил-2-нітроацетату (2,26 г, 1,88 мл, 16,95 ммоль) в ЕІОН (15 мл) додавали САВСО (1,0 г, 8,92 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 72 годин при нагріванні за допомогою мікрохвильового опромінювання. Суміш концентрували і безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептануєтилацетату ї- від 1:00 до 0:11, з отриманням етил-5-(гідроксиметил)ізоксазол-3- карбоксилату (400 мг).
Отримання етил-5-(фторметил)ізоксазол-З-карбоксилату
ЕФ: о і их ТЕ Й у п ше ря фур» но ев Е М
До розчину етил-5-(гідроксиметил)ізоксазол-З-карбоксилату (50,0 мг, 0,29 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали дієтиламіносірки трифторид (70,6 мг, 0,06 мл, 0,44 ммоль). Суміш перемішували при 40 "С протягом 1 години. Додавали воду (З мл) і суміш екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (5 мл), висушували над Ма»5Ох і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептануєтилацетату - від 1:0 до 0:11, з отриманням етил-5-(фторметил)ізоксазол-3- карбоксилату (41,0 мг).
Отримання (5-(фторметил)ізоксазол-3з-іл)уметанолу о пк, ре руля ве о я--й Ії що пенечнннккюкчюесстестс дню где В й й
КЕ се Е ах
До розчину етил-5-(фторметил)ізоксазол-З-карбоксилату (50,0 мг, 0,29 ммоль) в ТНЕ (4 мл) при 0 "С додавали алюмогідрид літію (0,43 мл, 0,43 ммоль, 1 М в ТНЕ). Суміш перемішували
Зо при 0 "С протягом 1 години. Додавали напівнасичений розчин тартрату натрію-калію (5 мл) і суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин. Потім суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над
Ма»5О». і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату - від 1:0 до 01, з отриманням (5-(фторметил)ізоксазол-3- іл)уметанолу (29,0 мг).
Отримання 3-(бромметил)-5-(фторметил)ізоксазолу ра дав Я ше І о з -- и ВІ й се КЕ п
До розчину (5-(фторметил)ізоксазол-З-іл)уметанолу (17,0 мг 0,13 ммоль) в МесМ (2 мл) додавали трифенілфосфін (68 мг, 0,26 ммоль), 2,6-лутидин (13,9 мг, 0,015 мл, 0,13 ммоль) і
СВга4 (86 мг, 0,26 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували і безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептануеєтилацетату - від 1:0 до 0:11, з отриманням 3-(бромметил)-5- (фторметил)ізоксазолу (12 мгГг).
Отримання етил-5-(бромметил)ізоксазол-3-карбоксилату
Ї і ту А я пннннснсосососнід ре дос»
Кл Й і ля і щ но дм Ве Ом
До розчину етил-5-(гідроксиметил)ізоксазол-З-карбоксилату (50 мг, 0,29 ммоль) в мМесМ (2 мл) додавали трифенілфосфін (153 мг, 0,58 ммоль), 2,6-лутидин (31,3 мг, 0,034 мл, 0,29 ммоль) і СВга (194 мг, 0,58 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 години. Суміш концентрували і безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату - від 1:0 до 071, з отриманням етил-5-(бромметил)ізоксазол-
З-карбоксилату (68 мг).
Отримання (5-(бромметил)ізоксазол-3-іл)уметанолу
АК ков ойК ов сх ре о; нин п Он
В и Ве о
До розчину етил-5-(бромметил)ізоксазол-З-карбоксилату (26 мг, 0,11 ммоль) в ТНЕ (1 мл) при 0"С додавали гідрид діїззопропілалюмінію (0,12 мл, 0,12 ммоль, 1 М в ТНЕ). Суміш перемішували при 0"С протягом 2 годин. Додавали ще 0,12 ммоль розчину гідриду діззопропілалюмінію і суміш перемішували протягом ще години. Додавали З краплі 4 М НСІ (водн.) з подальшим додаванням напівнасиченого розчину тартрату натрію-калію (5 мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин. Потім суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»5Ох і концентрували з отриманням (5-(бромметил)ізоксазол-3-іл)метанолу (21,3 мг, 0,11 ммоль).
Отримання 5-(бромметил)-3-(фторметил)ізоксазолу я рон ни а ДИ М
Ввбов»-М ВР гема
До розчину (5-(бромметил)ізоксазол-3-іл)уметанолу в ОСМ (1 мл) додавали діетиламіносірки трифторид (70,6 мг, 0,06 мл, 0,44 ммоль). Суміш перемішували при 40 "С протягом 1 години.
Додавали воду (3 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (5 мл), висушували над Ма»5О»х і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату - від 1:0 до 0:11, з отриманням 5-(бромметил)-3-(фторметил)ізоксазолу (7,0 мг, 0,04 ммоль).
Отримання метил-1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату 9 З за м щ,
Но от
Ж сте Її м й Дек
КЕ Е
До розчину 1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (100 мг, 0,62 ммоль) в ОСМ (4 мл) додавали (діазометил)утриметилсилан (0,62 мл, 1,23 ммоль, 2МБЬ гексані). Суміш
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали оцтову кислоту (0,2 мл) і суміш випаровували разом з толуолом (2 х 20 мл) з отриманням метил-1-(дифторметил)-1 Н- піразол-4-карбоксилату (99,0 мг, 0,56 ммоль). Отримання (1 -(дифторметил)-1Н-піразол-4- іл)уметанолу о тот нот . В
ОАЕ ие Е
Е Е
До розчину метил-1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-карбоксилату (120 мг, 0,68 ммоль) у ТНЕ (4 мл) при 0 "С додавали алюмогідрид літію (1,0 мл, 1,0 ммоль, 1 М в ТНЕ). Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Додавали напівнасичений розчин тартрату натрію-калію (5 мл) і суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хвилин. Потім суміш екстрагували етилацетатом (10 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над
Ма»5О». і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату - від 1:0 до 0:1 з отриманням (1-(дифторметил)-1Н-піразол-4- ілуметанолу (101 мг, 0,68 ммоль).
Отримання 4-(бромметил)-1-(дифторметил)-1Н-піразолу нал -У Вч ем "ді
Ле Ме й Е
До розчину (1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)уметанолу (30 мг, 0,20 ммоль) в МесмМ (1,5 мл) додавали трифенілфосфін (106 мг, 0,41 ммоль), 2,6-лутидин (21,7 мг, 23,6 мкл, 0,20 ммоль) і
СВга (134 мг, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш концентрували і безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату - від 1:0 до 0:1 з отриманням 4-(бромметил)-1-(дифторметил)-
ІН-піразолу (29 мг).
Отримання М-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)метил)-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-
М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-аміну с ге ок От шк Скй г КЕЙ І) тд
Й , ВД ун й | / ще / їх м! і мак и ї М | зр
З я пе ша; й ще Е їй ! н я с щ ія
Ж -М 1 р о. У
До суспензії Ман (3,79 мг, 0,095 ммоль, 60 9о мас/мас.) в ТНЕ (1 мл) при 0 "С додавали 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін (20,5 мг, 0,05 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин перед додаванням 4- (бромметил)-1-(дифторметил)-1Н-піразолу (10 мг, 0,05 ммоль) у ТНЕ (1 мл). Забезпечували повільне нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і її перемішували протягом 2 годин. Додавали воду (5 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»5О4 і концентрували.
Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату :- від 1:0 до 0:11 з отриманням М-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)уметил)- 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопротл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну (23 мг, 0,04 ммоль).
Наступні приклади: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((5-(фторметил)ізоксазол-3-іл)метил)-1-ізопропіл-М-(4- метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло |4,3-6Є|Іпіридин-7-амін, й, А ох ТО
І М борта ТМ ща ри
М" р;
З в,
Зо отриманий З 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 3-(бромметил)-5-(фторметил)уізоксазолу; 5-(2-етоксипіри дин-3-іл)-М-(3-(фторметил)ізоксазол-5-іл)метил)-1-ізопропіл-М-(4- метоксибензил)-3-метил-1 Н-тразоло|4,3-6Є|Іпіридин-7-амін,
щої» си шин, ей. -4 у. ОС , М
СЯ
М ї Дня дити ве, ; - не и з отриманий З 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 5-(бромметил)-3-(фторметил)ізоксазолу, отримували аналогічним чином.
Отримання (2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-іл/боронової кислоти "в
ШЕ» - -ЩИ поль
НМ бюд тя НН, ств ОМ
ЩО тМмера ьвиу 5 он
До розчину 3-бромпіридин-2(1Н)-ону (3,3 г, 19 ммоль) в ТНЕ (200 мл), охолодженого до - 787С, додавали по краплях ТМЕВА (тетраметилетилендіамін) (6,6 г, 57 ммоль) протягом 15 хвилин з подальшим додаванням п-Виї і (у гексані, 2,5 М, 23 мл). Отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин при -78 "С і потім нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш охолоджували до 0 С і додавали по краплях триметилборат (3,9 г, 38 ммоль) протягом 30 хвилин. Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 15 годин. Потім суміш охолоджували до 0 "С і додавали невелику кількість льоду з подальшим додаванням НСІ (водн., 100 мл, 2 М). Видаляли ТНЕ при зниженому тиску і водний розчин двічі промивали дихлорметаном (50 мл х 2). Поволі додавали концентрований водний розчин МаОН до досягнення рН-5 і утворення осаду. Суміш охолоджували до 0 С і перемішували протягом 10 хвилин. Тверду речовину збирали за допомогою фільтрації, промивали холодною водою і висушували під вакуумом з отриманням (2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)/боронової кислоти.
Отримання 2-(трифторметил)піридин-3-карбонітрилу
КОМІ но кв РаРРЮУІ ;
Кл р ММ - т ше 4 й са
Ен пкт пні р г ня
Ой ЕСЕ Ту
Мая / ! 7- Мо
До 3-бром-2-(трифторметил)піридину (1 г, 4,42 ммоль) в ММР (10 мл) додавали 2п(СМ)» (572 мг, 4,87 ммоль) і РЯА(РРНЗз)4 (1 г, 0,885 ммоль), потім реакційну суміш перемішували при 140 С протягом 1 години при мікрохвильовому нагріванні. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і промивали етилацетатом (100 мл). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (100 мл х 2) і органічні шари промивали водою (100 х З мл), сольовим розчином (100 мл), висушували над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/«етилацетат) з отриманням /-:.2-
Зо (трифторметил)піридин-3-карбонітрилу.
Отримання (2-(трифторметил)піридин-3-іл)уметанаміну
Її чи - ЕОМ м ренох, МНОЮ роя
С ще шт ци бе пентеетеететтемннжкхеткнхтчніеткктекньккки фік 7 все ше меси ше
М дод М ВОМ М У й
До розчину Напеу-Мі (50 мг, 0,81 ммоль) в МеонН (20 мл) додавали 2- (трифторметил)піридин-З-карбонітрил (500 мг, 2,91 ммоль) і МНз.воду (б М, 5 мл), потім реакційну суміш перемішували при 30 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. До залишку додавали НС (2 М, 2 мл) і воду (10 мл).
Отриманий розчин ліофілізували. Неочищений продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Отримання трет-бутил((5-метоксипіримідин-2-іл)уметил)карбамату
Вос
М «МН т т
Ех У Що у удднтнттттеттестттототосоогогой у Не М ще меон ей а. з
Додавали суміш 5-метоксипіримідин-2-карбонітрилу (100 мг, 0,74 ммоль) і ВосгО (194 мг, 0,89 ммоль) і Меон (5 мл) до Напеу-Мі (30 мг, 10 90), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в атмосфері Не (45 фунтів/кв. дюйм). Реакційну суміш фільтрували з видаленням каталізатора і осад на фільтрі промивали за допомогою Месн (10 мл х 3) і фільтрат концентрували під вакуумом. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (від 0 до -10 90 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням трет-бутил-((5-метоксипіримідин-2-ілуметил)карбамату.
Отримання (5-метоксипіримідин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду
ЯН АМНЬ Не
М «У м МНСулюксав М «ж м
НІ з нн Н
К. -ди у -і я й а о.
Перемішували суміш трет-бутил-((5-метоксипіримідин-2-ілуметил)карбамату (100 мг, 0,42 ммоль), і дихлорметану (5 мл), і НСі/діоксану (4 М, 2 мл) при кімнатній температурі протягом 0,5 години. До реакційної суміші додавали воду (10 мл) і розчин концентрували під вакуумом з отриманням органічної фази, і водну фазу ліофілізували з отриманням неочищеного продукту.
Отримували неочищений продукт, що являє собою (5-метоксипіримідин-2-іл)метанамін.
Отримання 4-метоксипіримідин-2-карбонітрилу в рРеіврИСЬ Ск де ОМ» і яв уж х ск я МЕ лк я поло ММ суб и
Поглинали 2-хлор-4-метоксипіримідин (600 мг, 4,15 ммоль), і 2п(СМ)» (292 мг, 2,49 ммоль), і
Ра(арріСі» (607 мг, 0,83 ммоль) в пробірці для мікрохвильової обробки за допомогою ММР (З мл). Закриту пробірку нагрівали при 140 "С протягом 1 години за допомогою мікрохвильового опромінювання. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і промивали етилацетатом (20 мл). Реакційну суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х
Зо 3) і органічні шари промивали водою (20 х З мл), сольовим розчином (20 мл), висушували над безводним Маг505, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) з отриманням 4-метоксипіримідин-2-карбонітрилу.
Отримання трет-бутил-М-|((4-метокситримідин-2-ілуметилІікарбамату
Во бю хх МНВос не Ка Ренея, Б. ! ол КО га м о
До розчину Напеу-Мі (25 мг, 0,296 ммоль) в ЕЮН (5 мл) додавали 4-метоксипіримідин-2- карбонітрил (200 мг, 1,48 ммоль) і ВосгО (355 мг, 1,63 ммоль, 0,374 мл) в атмосфері М», потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не (45 фунтів/кв. дюйм) протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) з отриманням трет-бутил-М-|((4-метоксипіримідин-2- ілуметилІкарбамату.
Отримання (4-метоксипіримідин-2-іл)метанаміну гідро броміду - МНнвос МН НВ я чатьО А. р й р ж
Гу ду ци с
Перемішували розчин трет-бутил-М-(4-метоксипіримідин-2-іл)уметилікарбамату (100 мг, 0,418 ммоль) в НВг/воді (З мл) при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Неочищений продукт застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Отримання б-метоксипіримідин-4-карбонітрилу ї МОМ, ом ша Щира ож 7 ї Гал М і Со р Я, ї г Зм" МЕ т Зв
До розчину 4-хлор-б-метоксипіримідину (1г, 6,92 ммоль) в ОМЕ (10 мл) додавали Р(Ц(РРиз)4 (2 г, 1,38 ммоль) і 7п(СМ)2 (487 мг, 4,15 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через целіт і промивали дихлорметаном (100 мл). Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (100 мл х 3) і органічні шари промивали водою (100 х З мл) і сольовим розчином (50 мл), висушували над безводним Маг25О:, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) з отриманням б-метоксипіримідин-4-карбонітрилу.
Отримання трет-бутил-М-((б-метоксипіримідин-4-ілуметил)карбамату ке МЕ Ренея, осо ай І; шк пннетчовевовкессссникфі» «в "м ї. і що ! Й я ЗНО год, Ше г поля
До розчину Напеу-Мі (25 мг, 0,296 ммоль) в ЕЮН (5 мл) додавали б-метоксипіримідин-4- карбонітрил (200 мг, 1,48 ммоль) і ВосгО (355 мг, 1,63 ммоль, 0,374 мл), потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не (45 фунтів/кв. дюйм) протягом 2 годин.
Зо Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали за допомогою ЕН (20 мл х г), відфільтроване концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) з отриманням трет-бутип-М-((б-метоксипіримідин-4-іл)уметилікарбамату.
Отримання (б-метоксипіримідин-4-іл)уметан аміну
Ба петенхеек оте счкжнкчкснко рр Тс ее М не й МНСудиксано о й ож: о
Перемішували розчин трет-бутил-М-(б-метоксипіримідин-4-ілуметилІкарбамату (240 мг, 1,00 ммоль) в НеСі/діоксані (10 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок застосовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Отримання З-бромпіколінальдегіду їк Ж, що лМмЕ гу Ве о нн
М хе В м йо хх, ї
До розчину 2,3-дибромпіридину (5 г, 21,11 ммоль) в толуолі (50 мл) додавали по краплях 1-
Вис (1,3 М, 19,50 мл) при -78 "С у атмосфері М». Отриману суміш перемішували при -78 С протягом 2 годин. Додавали по краплях ОМЕ (1,9 г, 25,33 ммоль) при -78"7С. Суміш перемішували при -78 "С протягом ще 2 годин. Розчин гасили за допомогою МНАСІ (водн., 1 мл) при -78 "С і суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 1/1) з отриманням 3- бромпіколінальдегіду.
Отримання 3-бром-2-(дифторметил)піридину
ВОК рак ша пен Я ше
Ме м
До розчину 3-бромпіколінальдегіду (1,3 г, 6,99 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали діетиламіносірки трифторид (2,25 г, 13,98 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 2 годин в атмосфері М2. Розчин гасили за допомогою Мансо»з (водн. 15 мл) при 0 "С. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (10 мл х 3). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (15 мл х 1), висушували за допомогою безводного Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/«етилацетат - від 1/0 до 10/41) з отриманням 3-бром-2- (дифторметил)піридину. Отримання 2-(дифторметил)нікотинонітрилу
М ков ко
Я шк. ЖК МЬ РЕ вай й -- шо й: Коко РОЛЕТ їй в М ей
Ма ММ Ме. і.
М М
До суміші 3-бром-2-(дифторметил)піридину (600 мг, 2,88 ммоль) і 7п(СМ)» (373 мг, 3,17 ммоль) в ММР (10 мл) додавали Ре(РРиз)а4 (333 мг, 0,29 ммоль). Реакційну суміш нагрівали за допомогою мікрохвильового опромінювання при 140 "С протягом 1 години. Реакційну суміш виливали в етилацетат (50 мл). Суміш промивали водою (20 мл х 3) і сольовим розчином (15 мл
Зо х 1), висушували над Маг25О5 і фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - від 1/0 до 2/1) з отриманням 2-(дифторметил)нікотинонітрилу.
Отримання трет-бутил-(2-(дифторметил)піридин-3-іл)уметил)карбамату і | птн утнтнн фік. '
Е ШЕ Пе КЕ А я
Перемішували суміш 2-(дифторметил)нікотинонітрилу (0,4 г, 2,60 ммоль), (Вос)2О (680 мг, 3,11 ммоль) і Напеу-Мі (22 мг, 0,26 ммоль) в Меон (20 мл) при 30 "С протягом 2 годин в атмосфері Н»е (40 фунтів/кв. дюйм). Суміш фільтрували і фільтрат концентрували під вакуумом.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат - від 1/0 до 3/1) з отриманням трет-бутил-((2-(дифторметил)піридин-3-ілуметил)карбамату.
Отримання (2-(дифторметил)піридин-3-іл)метанаміну гідрохлориду
Бо МН Е ще на ш Ак ше мен Не ак: Зк
До розчину трет-бутил-((2-(дифторметил)піридин-3-іл)уметил)карбамату (0,6 г, 2,32 ммоль) в дихлорметані (5 мл) додавали НСі/діоксан (4 М, 1 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш концентрували під вакуумом з отриманням (2-(дифторметил)піридин-3-іл)метанаміну гідрохлориду.
Отримання З -бром-2-етоксипіридину
Ве В с чо чи ек ет
І В. но Й
Май .
До суміші З-бром-2-хлорпіридину (200 мг, 1 ммоль) в ЕН (5 мл) додавали І-ВиОК (233 мг, 2 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 12 годин. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масио з отриманням неочищеного продукту. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (від 0 9о до -40 96 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням З3-бром-2-етоксипіридину.
Отримання 2-етоксинікотинонітрилу ве Ї , КХ Ме .
Май ма
До розчину З3-бром-2-етоксипіридину (350 мг, 1,7 ммоль) в ММР (2 мл) додавали 2п(СМ)2 (244 мг, 2,1 ммоль) і Ра(аррі)Сі» (127 мг, 0,17 ммоль). Суміш дегазували за допомогою М; і нагрівали при 140 "С за допомогою мікрохвильового опромінювання протягом 1 години. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Осад на фільтрі промивали етилацетатом (30 мл). Фільтрат промивали водою (20 мл х 2) і сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма2505, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (від 0 95 до -20 95 етилацетату в петролейному ефірі) з отриманням 2г-етоксинікотинонітрилу.
Отримання трет-бутил-(2-етоксипіридин-3 -ілуметил)укарбамату ї ВОоСНМ.. ше ке ви нин нах ) - її ї хї ї МУ шт
До розчину Вапеу-Мі (24 мг, 0,28 ммоль) в ЕЮН (5 мл) додавали 2-етоксинікотинонітрил (210 мг, 1,4 ммоль) і ВосгО (371 мг, 1,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері На (45 фунтів/кв. дюйм) протягом 2 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали за допомогою ЕЮН (20 мл х 2), потім фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою
Зо препаративної НРІ С з отриманням трет-бутил-((2-етоксипіридин-3-іл)уметил)карбамату.
Отримання (2-етоксипіридин-3-іл)уметанаміну
ВосНМ. Ше а «АК, й РУКУ ооо фея з рел ний то вий ї в ншй Її
Но ку М Фе
Перемішували розчин трет-бутил-(2-етоксипіридин-З-ілуметил)карбамату (85 мг, 0,34 ммоль) в НСі/діоксані (4 М, 2 мл) при кімнатній температурі протягом 12 годин.
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-етоксипіридин-3- ілуметанаміну.
Отримання З-метоксипіридин-4-карбонітрилу
М М ті З соя сно Ма ще й Ї нн м р А ц-щХ СМ іс м
М А
Розчиняли З-хлорпіридин-4-карбонітрил (250 мг, 1,80 ммоль) в ОМЕ (5 мл) і охолоджували до температури льодяної бані. Поволі додавали СНз3СМа (194,95 мг, 3,61 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в атмосфері М». До реакційної суміші додавали воду (20 мл) і етилацетат (20 мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічні фази об'єднували і висушували над безводним Маг5О5 (5 г), фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням продукту, що являє собою З-метоксипіридин-4- карбонітрил.
Отримання (3-метокси-4-піридил)метанаміну
М й о. ХК Мі Бенея є не - М в з я ше та ши н.МеОоН се й
М М
Перемішували суміш З-метоксипіридин-4-карбонітрилу (200 мг, 1,49 ммоль), МНз у воді (314 мг, 2,24 ммоль, 25 Фо) і Напеу-Мі (30 мг) в МеонН (5 мл) при кімнатній температурі протягом З годин в атмосфері На (45 фунтів/кв. дюйм). Реакційну суміш фільтрували з видаленням каталізатора і осад на фільтрі промивали за допомогою МеоОнН (10 мл х 3). Фільтрат концентрували під вакуумом. Залишок розчиняли в 1 М НОСІ (30 мл) і розчин ліофілізували з отриманням (З-метокси-4-піридил)метанаміну гідрохлориду (296 мг). Перемішували суміш (3- метокси-4-піридил)метанаміну гідрохлориду (100 мг, 0,57 ммоль), Атбрегзер 900(ОН) і іонообмінної смоли (150 мг) в МесСМ (5 мл) при кімнатній температурі протягом 0,5 години. За допомогою універсального індикаторного паперу показано, що рН розчину складав 9-10.
Реакційну суміш фільтрували з видаленням смоли і фільтрат висушували над безводним
Маг5О»., фільтрували і концентрували під вакуумом з отриманням (З-метокси-4- піридил)метанаміну.
Отримання метил-4-метоксипіримідин-5-карбоксилату му оо се ак со сини
Мамо БА, РОБООСЬ ом М
До розчину 5-бром-4-метоксипіримідину (1 г, 5,29 ммоль) в МеоН (20 мл) додавали триетиламін (1,07 г, 10,58 ммоль) і Ра(арр)Сі2 (774 мг, 1,06 ммоль). Суспензію дегазували і кілька разів продували за допомогою СО. Суміш нагрівали при 80 С в атмосфері СО (50 фунтів/кв. дюйм) протягом 16 годин. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний
Зо ефір/етилацетат) з отриманням метил-4-метоксипіримідин-5-карбоксилату.
Отримання (4-метоксипіримідин-5-іл)уметанолу киХе) ж йо ОН
ІН оч А. і - я в БАН у ще шен
М.М Мам
До розчину метил-4-метоксипіримідин-5-карбоксилату (250 мг, 1,49 ммоль) в ТНЕ (5 мл) додавали ІЛАЇНА (169 мг, 4,46 ммоль) при -40 "С. Суміш перемішували при -40 "С протягом 0,5 години. Додавали воду (0,5 мл) і 15 95 Маон (0,5 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Об'єднаний органічний шар промивали водою (10 мл), висушували над Маг5О54, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат) з отриманням (4-метоксипіримідин-5-іл)метанолу.
Отримання 5-(бромметил)-4-метоксипіримідину
Ше | реве ще ше гос й тот ажнАМАНАВАЖЮ ВАНТАЖ КАЖАН ДКР. й А і
Н НІ с Я ; Я
М М.М
Мом Су х.
До розчину (4-метоксипіримідин-5-іл)уметанолу (50 мг, 0,36 ммоль) в сухому дихлорметані (2 мл) додавали РВіз (144 мг, 0,53 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 0,5 години. Суміш концентрували і додавали льодяну воду (5 г). Водний шар екстрагували етилацетатом (20 мл х 2). Органічний шар висушували над Ма»5О:, фільтрували і концентрували з отриманням 5-(бромметил)-4-метоксипіримідину (70 мг, неочищений).
Отримання 3-бром-2-(етокси-д5)піридину сил соя ВІ
К Ще Кк а М су ол й в
Суспендували Ман (6095 дисперсія в маслі) (227 мг, 5,68 ммоль) в ТНЕ (13 мл) і охолоджували до температури льодяної бані. Додавали по краплях розчин етанол-дв (296 мг, 5,68 ммоль) в ТНЕ (1,2 мл). Отриману суспензію перемішували при температурі льодяної бані протягом 10 хвилин, після чого охолоджувальну баню видаляли і продовжували перемішування протягом 0,5 години. Отриману суміш знову охолоджували до температури льодяної бані і додавали по краплях розчин 3-бром-2-фторпіридину (500 мг, 2,84 ммоль) в ТНЕ (1,2 мл). Після перемішування протягом 15 хвилин при температурі льодяної бані охолоджування припиняли і продовжували перемішування протягом додаткових 45 хвилин при кімнатній температурі, після чого вставляли зворотний холодильник і суміш нагрівали до 65 "С протягом 10 годин. Суміш знову охолоджували до температури льодяної бані і гасили за допомогою декількох крапель води. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок розділяли між етилацетатом (25 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували (Ма250Оа) і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням 3-бром-2-(етокси-а5)піридину.
Наступні сполуки: нт її
Її шк ее х ЕВ:
Ей ку Її ев о
З-бром-2-(етокси-2,2,2-дз)піридин, отриманий з З3-бром-2-фторпіридину і етанол-2,2,2-3з; «лк о ВЕ й Ки со
ШЕ: б х г у го; я
З-бром-2-(етокси-1,1-д2)піридин, отриманий з З-бром-2-фторпіридину і етанол(1,1-д2), отримували аналогічним чином.
Отримання 2-(етокси-45)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)піридину ке ок СЯ во ко и ку я
МА ВЕ ці р о
Ї ЩІ Во | шк ще: Я ва ї щі Ше
В ре зо | В
Дегазували суспензію 3-бром-2-(етокси-д5)піридину (152 мг, 0,73 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2,2/-6(1,3,2-діоксаборолану) (242 мг, 0,95 ммоль), РасСіг(аррі)-СНесСі» (120 мг, 0,15 ммоль) і КОАс (216 мг, 2,20 ммоль) в 1,4-діоксані (2,5 мл) шляхом барботування Ме через суспензію протягом приблизно З хвилин, після чого її нагрівали до 110 "С протягом 4,5 години.
Отриману суспензію розбавляли етилацетатом (10 мл) і фільтрували через тонкий шар целіту, який прополіскували етилацетатом (2 х 10 мл). Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок поглинали етилацетатом (50 мл) і промивали сольовим розчином (30 мл). Органічний шар висушували (Маг50»2), фільтрували і концентрували. При очищенні за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (з елююванням від гептану до етилацетату) отримували 2-(етокси-д5)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)піридин.
Наступні сполуки:
З
« во ви « и й і чи Не
ХЕ шко о» тв
В
2-(етокси-2,2,2-дз)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)піридин, отриманий з 3-бром- 2-(етокси-2,2,2-адз)піридину; ат ки й хх а ня
Не щи ще
Не 2-(етокси-1,1-4д2)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)іупіридин, отриманий з З3-бром- 2-(етокси-1,1-д2)піридину, отримували аналогічним чином. Отримання 2'-етокси-б-метил-|(2,3'- біпіридині|-5-аміну по НЕ пп кН. що Ж ек.
Ж я т ше ши: Ше вк щи Ме МЕ нт реа зе
Барботували М2 через суміш б-бром-2-метилпіридин-3-аміну (2,5 г, 13,4 ммоль), 2-етокси-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину (5,0 г, 20,1 ммоль), Расігх(аррі)-СНесСі» (2,18 г, 2,67 ммоль) і карбонату калію (3,69 г, 26,7 ммоль) в 1,4-діоксані (126 мл) і воді (12 мл) протягом 10 хвилин. Вставляли зворотний холодильник і реакційну суміш нагрівали при 105 С протягом 2,5 години в інертній атмосфері, після чого більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок поглинали етилацетатом (150 мл) і фільтрували через тонкий шар целіту, який прополіскували етилацетатом (2 х 50 мл). При концентруванні і очищенні за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюювання від гептану до гептану/дихлорметану (11) до гептану/дихлорметану/етилацетату (1:1:1,5)3) отримували 2'-етокси-б6-метил-(2,3'- біпіридин|-5-амін.
Отримання 4-хлор-2'-етокси-6-метил-(2,3'-біпіридин|-5-аміну ско МН са
Й й шк я МН. ї зе Що З шк ря
Є -щ шк І ту У як й Ге т М ро ше
ЕЙ чу вк
Перемішували розчин 2'-етокси-6-метил-(2,3'-біпіридин|-5-аміну (7,40 г, 22,6 ммоль) і М- хлорсукциніміду (3,77 г, 28,2 ммоль) в ММР (104 мл) при кімнатній температурі протягом 15 хвилин в інертній атмосфері. Вставляли зворотний холодильник і розчин нагрівали до 80 протягом 3,5 години, після чого забезпечували охолоджування отриманого до кімнатної температури і розділяли його між етилацетатом (300 мл) і насиченим водним розчином Манссь
Зо (З х 200 мл). Об'єднані водні шари екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані органічні шари додатково промивали сольовим розчином (2 х 100 мл), висушували (Маг5Оз4) і концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням 4-хлор-2'-етокси-6-метил-(2,3'-біпіридині|-5-аміну.
Отримання 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|тридину м х че МН. т М шу их нини і | М а: пе сн за щ 9 г с КЕ я ях ох
Перемішували суспензію 4-хлор-2'-етокси-6-метил-(2,3'-біпіридин|-5-аміну (4,01 г, 122 ммоль) і ацетату калію (2,98 г, 30,4 ммоль) в толуолі (84 мл) і оцтовій кислоті (28 мл) при температурі льодяної бані протягом 5 хвилин в інертній атмосфері. Додавали по краплях ізопентилнітрит (2,71 г, 23,11 ммоль) протягом 5 хвилин. Після перемішування при температурі льодяної бані протягом 10 хвилин вставляли зворотний холодильник і суміш нагрівали до 35 С протягом 2,5 години. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок суспендували в етилацетаті (350 мл) і промивали насиченим водним розчином МанНсоз (2 х 250 мл), сольовим розчином (200 мл), висушували (Ма»5О»4) і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням 7-хлор-5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло (|4,3-б|піридину.
Отримання 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину
СЯ ре ї Н Тон ях ка І пн се М т а З т ав тн
М їх ж. вся сту А
Перемішували розчин 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-6|піридину (1,0 г, 3,64 ммоль) ії М-йодсукциніміду (1,11 г, 4,91 ммоль) в ОМЕ (50,0 мл) при кімнатній температурі протягом 15 хвилин в інертній атмосфері, після чого вставляли зворотний холодильник і продовжували перемішування при 35 "С протягом 11 годин. Розчин розбавляли етилацетатом (350 мл) і промивали 10 95 водним розчином Маг52Оз (100 мл), 72 -насиченим водним розчином
Мансоз (2 х 150 мл) і сольовим розчином (50 мл). Органічний шар висушували (Ма2505) і концентрували з отриманням 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, який застосовували без додаткового очищення.
Отримання 7-хлор-5-(2-етокситридин-3-іл)-3-йод-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-6|Іпіридину н нн й т ее сни М пен ще м а сут
Розчин діїзопропілазодикарбоксилату (1,59 г, 7,86 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) додавали по краплях до льодяного розчину 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-йод-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину (1,0 г, 2,25 ммоль), ізопропанолу (0,60 мл, 7,86 ммоль) і трифенілфосфіну (2,06 г, 7,86 ммоль) в
ТНЕ (25 мл) в інертній атмосфері. Після перемішування при температурі льодяної бані протягом 0,5 години забезпечували нагрівання розчину до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 4,5 години. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом і
Зо отриманий залишок розчиняли в етилацетаті (150 мл) і промивали насиченим водним розчином
Мансоз (150 мл), сольовим розчином (100 мл), висушували (Маг5О»4) і концентрували. При очищенні за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання від гептану до етилацетату) отримували 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-йод-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3- б|Іпіридин.
Отримання 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З-вініл-1 Н-піразоло|4,3-6|Іпіридину
Ка М а М. спи дн пи я Ж мес ще "М я ту о "щи У б
Барботували М» через суспензію 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-йод-1-ізопропіл-1 Н- піразолоЇ4,3-й|піридину (10 мг, 0,023 ммоль), трибутил(вініл)устанану (9,9 мкл, 0,034 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(П) дихлориду (4 мг, 5,7 мкмоль) в 1,4-діоксані (0,30 мл) протягом 2 хвилин. Суміш перемішували при 105 "С протягом 6,5 години, після чого додавали додаткову кількість трибутил(вініл)устанану (5,0 мкл, 0,017 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(іЇ) дихлориду (1,6 мг, 2,3 мкмоль) і 1,4-діоксану (0,15 мл). Суміш дегазували шляхом барботування
Мг2 протягом 2 хвилин і знову нагрівали до 105 "С протягом 5 годин. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом. Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті (20 мл), промивали сольовим розчином (10 мл) і висушували (Ма»5О4). При концентрації під вакуумом отримували залишок, який очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання від гептану до етилацетату) з отриманням 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-вініл- 1Н-піразоло |4,3-б|піридину.
Отримання 1-(7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло І4,3-6|Іпіридин-3- іл)етан-1,2-діолу ку ше ; Н ХК их п ш ЩЕ; и яп, ри Кк у зр я і Що щит, ЧЕ осо» « й ом
Перемішували суміш /7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-вініл-1 Н-піразоло|4,3- б|Іпіридину (10 мг, 0,03 ммоль), тетраоксиду осмію (у вигляді 2,5 мас. 95 у 2-метил-2-пропанолі) (37 мкл, 2,9 мкмоль), М-метилморфоліну (у вигляді 50 95 водного розчину) (14 мг, 0,06 ммоль) в
ТНЕ (0,29 мл) і воді (0,10 мл) при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш гасили при кімнатній температурі 10 96 водним розчином Маг52Оз (0,2 мл) і отриману суміш перемішували протягом 5 хвилин, розбавляли сольовим розчином (0,3 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма?25О»4) і концентрували з отриманням неочищеного 1-(7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-
БІпіридин-3-іл)етан-1,2-діолу, який застосовували без додаткового очищення.
Отримання 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-6|піридин-3- карбальдегіду г в г М | нт ще М.
А ШЕ Є я ко кс ш-ї ення сх ох вії ї ЩІ Х ї сх Ме ее у ше ак и, ОН ! щі й ії-в ше Є чт
ОН
Перемішували суміш 1-(7-хлор-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-
Зо б|Іпіридин-3-іл)етан-1,2-діолу (9,0 мг, 0,024 ммоль) і перйодату натрію (7,7 мг, 0,04 ммоль) в ТНЕ (0,25 мл) і воді (55 мкл) при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, після чого додавали перйодат натрію (10,0 мг, 0,05 ммоль) і З краплі води. Після перемішування протягом додаткових 15 хвилин отриману суспензію розбавляли етилацетатом (5 мл) і перемішували протягом З хвилин. Суміш фільтрували через тонкий шар целіту, який прополіскували етилацетатом (2 х 5 мл). Об'єднані фільтрати промивали сольовим розчином (5 мл), висушували (Маг5054) і концентрували з отриманням 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл- 1Н-тразоло|4,3-6б|Іпіридин-3-карбальдегіду, який застосовували без додаткового очищення.
Отримання /(7-хлор-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-ї -ізопропіл-1Н-піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-З /-- іл)уметанолу
ПпИш Оу сто шк М о а и потен є тккнкжюєськофвююя і й -
Ї ї М ЕЕ І п ши: М
Ко ще Іі і . тат М убнду ТОН
Додавали МавВна (2,0 мг, 0,05 ммоль) до льодяного розчину 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-З-іл)- 1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-3-карбальдегіду (4,0 мг, 0,01 ммоль) в метанолі (0,1 мл) в інертній атмосфері. Після перемішування протягом 5 хвилин при температурі льодяної бані забезпечували нагрівання одержаного розчину до кімнатної температури і продовжували його перемішування протягом 1 години, знову охолоджували до температури льодяної бані і гасили за допомогою декількох крапель води. Більшу частину розчинника видаляли під вакуумом.
Отриманий залишок розділяли між етилацетатом (15 мл) і сольовим розчином (10 мл). Водний шар екстрагували етилацетатом (5 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма5О») і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням (7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3- б|Іпіридин-3-іл)метанолу.
Отримання 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3- й|піридину й нт ой М. ай М кт и Я ри Уоррен нік но ї о В
Ї тер М З її о з 7 З
Н хї ккд ж х і чу ; че Щи в 7 і; НН й Ге зу в "Е
Додавали діетиламіносірки трифторид (5 мкл, 0,04 ммоль) в льодяний розчин (7-хлор-5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-6|піридин-3-ілуметанолу (4,0 мг, 0,01 ммоль) в
СНеЇІ"» (0,2 мл). Реакційну судину закривали і розчин перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин, після чого охолоджувальну баню видаляли і продовжували перемішування при кімнатній температурі протягом 12 годин. Розчин розбавляли етилацетатом (25 мл) і промивали насиченим водним розчином МаНСОз (2 х 15 мл), сольовим розчином (10 мл), висушували (Маг25054) і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1-ізопропіл- 1Н-піразоло|4,3-б|піридину.
Отримання 7-хлор-3-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3- б|Іпіридину
М - М мин Кк й б т Ще зеннекн кт тт єю є КО Мн Ж м ! Яд е ши ня г чу а Мч т сг з Е У
Перемішували розчин 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-6|Іпіридин-
З-карбальдегіду (5,0 мг, 0,01 ммоль) і трифториду діетиламіносірки (10 мкл, 0,08 ммоль) в
Зо дихлорметані (0,15 мл) при кімнатній температурі протягом 4,5 години в інертній атмосфері.
Суміш розбавляли етилацетатом (20 мл) і промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний шар висушували (Ма»5О4) і концентрували.
Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням 7-хлор-3-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразолої|4,3-
БІпіридину.
Сполуки за цим винаходом
Приклад 1: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін м є і тт ШИ! і
КМ о Мен, ЗО ку ї мій шо. ше Гм Її в ме а шк
ФО щі шу не ке, ШИ НИ ША
ОО, К Е ач МА ох й 00 В І х монпнннкекфвя ; Е в ке: ко щі Що че Є не
До розчину 5,7-дихлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину (100 мг, 0,41 ммоль) в ММР (2 мл) додавали С5Е (187 мг, 1,23 ммоль, 45 мкл) і (5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уметанаміну гідрохлорид (74 мг, 0,49 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С протягом 18 годин. Додавали воду (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»бОх і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 5- хлор-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-1Н-піразоло|4,3-6|піридин-7- аміну (50 мг).
До розчину 5-хлор-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-6ЄІшридин-7-аміну (50 мг, 70 мкмоль) і (2-етоксипіридин-3-іл/боронової кислоти (21 мг, 0,13 ммоль) в діоксані (2 мл) і НгО (0,7 мл) додавали С52СОз (57 мг, 175 мкмоль) і Р(1(1,1"- бісідифенілфосфіно)фероцен)СіІ» (10 мг, 14 мкмоль). Суміш продували азотом протягом З хвилин, потім перемішували при 100"С протягом 30 хвилин при мікрохвильовому опромінюванні. Додавали воду (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»бОх і концентрували. Неочищену суміш двічі очищали за допомогою препаративної Т/С за допомогою дихлорметану:метанолу - 20:1, і потім неочищений продукт додатково очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-М- ((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну (6,1 мг).
ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц) б 8,28-8,26 (м, 1Н), 819-8,18 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 5,27 (шир с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,71 (д, 9У-1,2 Гц, 2Н), 4,53-4,48 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,43 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 408,2 (МНУ); ін-2,08 хвилини (Спосіб В).
Так само отримували наступні приклади.
Приклад 2: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-мєтил-М-|((5-метилтіазол-2- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін, и й
Муз
Ко ре п ще М, отриманий з (5-метилтіазол-2-ілуметанаміну дигідрохлориду і 5,7-дихлор-1-ізопропіл-3 -
Зо метил-1Н-піразоло (4,3-б|піридину; "Н ЯМР (ОМ50-ав, 500 МГц) б 8,21-8,14 (м, 2Н), 7,42 (д, У-1,4 Гц, 1Н), 7,21 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 5,23 (гепт, У-6,4 Гу, 1Н), 4,75 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 4,31 (к, 9У-7,0 Гу, 2Н), 2,48 (с,
ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,50 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,24 (т, У-7,1 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 423 (МНУ); їн-0,61 хвилини (Спосіб 0).
Приклад З: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-|(5-метилізоксазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
ке вну 7 сан М ур ї І Ай се: я й
Її ек. ее й щу че б , отриманий з (5-метилізоксазол-З-іл)уметанаміну і 5,7/-дихлор-1 -ізопропіл-З-метил-1Н- піразоло І4,3-б|піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 500 МГц) 56 8,28 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 8,29-8,17 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,19 (шир с, 1Н), 4,90 (гепт, У-6,4 Гц, 1Н), 4,59 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,50 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 1,66 (д, 9-61, 6Н), 1,43 (к, 9-71 Гц, ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 407,3 (МН); їн-0,54 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 4: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-((2-метилоксазол-5- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін, о
Моя і Н
Я ху М, . І р ваш тут , отриманий з (2-метилоксазол-5-іл)метанаміну і 5,7-дихлор-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло
І4,3-Б|Іпіридину;
ІН ЯМР (0М50-а4в, 600 МГц) 56 8,21-8,15 (м, 2Н), 7,14 (с, 1Н), 7,09 (дд, 9-73, 4,8 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,82 (т, У-5,7 Гу, 1Н), 5,16 (гепт, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,55 (д, У-5,5 Гц, 2Н), 4,39 (к, 9-7,0 Гу, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 1,45 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,26 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4071 (МНУ); ін-0,53 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 5: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтриазол-4- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін, щи м-к
Ма ! »
Мо
Ів і ки М, ї -ї я ще і х ш ц -їх р зба . отриманий з (2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)метанаміну і 5,7-дихлор-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридину;
ІН ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГц) 5 8,21-8,15 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 6,88 (т, 9У-5,6
Гу, 1Н), 5,19 (гепт, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,59 (д, У-5,1 Гу, 2Н), 4,34 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 4,11 (с, ЗН), 2,48 (с,
ЗН), 1,48 (д, 9-5,7 Гц, 6Н), 1,28-1,20 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 407,1 (МНУ); їн-0,55 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 6: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилтриазол-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
я як йо
МАО р -В, щи ех с щ7 ой
І Т і чу ше -й
Ота» отриманий з (1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-іл)метанаміну і 5,7-дихлор-1-ізопропіл-З3 -метил-1
Я-піразоло І4,3-6б|піридину; "Н ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГ) 5 8,21-8,14 (м, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,08 (дд, 9У-1,3, 4,9
Гу, 1Н), 6,88 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 5,18 (гепт, У-6,4 Гц, 1Н), 4,59 (д, У-5,6 Гц, 2Н), 4,34 (к, 9-7,0 Гц, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 1,47 (д, 9-6,3 Гц, 6Н), 1,25 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). ГО-М5 (маса/заряд) 407,3 (МНУ); ін-0,45 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло!|4,3- б|Іпіридин-7-амін,
Нм й
Моя
З
ХМ, со и па
І ре М зд для й отриманий з (1Н-піразол-4-іл)метанаміну гідрохлориду і 5,7-дихлор-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло (|4,3-6|піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 6 8,27 (дд, 9У-7,3, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У-4,8, 1,9 Гц, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-7,3, 4,9 Гу, 1Н), 4,76 (гепт, 9У-6,4 Гу, 1Н), 4,55 (шир де, 1Н), 4,46 (м, 4Н), 2,63 (с, ЗН), 1,59 (д, У-6,5 Гц, 6Н), 1,39 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МН); ї8-0,50 хвилини (спосіб 0).
Приклад 8: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін,
Кк м і
ШЕ Кай ве М. -к ше ше ак і Той йИ-
Ме х 2 отриманий з (2-метил-2Н-тетразол-5-ілуметанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло |4,3-6) піридину;
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,27 (дд, 9-72, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У-5,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,33-5,31 (м, 1Н), 4,96-4,93 (м, 1Н), 4,80 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,50 (к, 3-6, Гц, 2Н), 4,39 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,67 (д, 9-6,4 Гц, 6Н), 1,44 (т, 9-6,8 Гц, З Н). І 0-М5 (маса/заряд) 408,1 (МН); ін-1,96 хвилини (Спосіб С).
Приклад 9: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)- 1Н-піразолої|4,3-6б|Іпіридин-7-амін,
я гом
Н к с я й ум ї Г М.
Хек н ї
М-М х Кк отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло І4,3-4|піридину; "Н ЯМР (0М50-а6,400 МГц): 5 8,18-8,16 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,68-6,65 (м, 1Н), 5,19-5,12 (м, 1Н), 4,39-4,34 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,15 (д, 9У-6,4 Гу, 6Н), 1,25 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МН"); їн-2,50 хвилини (Спосіб В).
Приклад 10: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопротл-З-метил-М-|((З-метилізоксазол-5- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін, ее р алкя
І. і шо с то Мих одні
МН дн вч
У 2
Ме отриманий з (З-метилізоксазол-5-іл)метанаміну і 5,7-дихлор-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,15-8,18 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,10 (с, 1Н), 4,87 (шир с, 2Н), 4,66-4,65 (м, 2Н), 4,45 (к, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,29 (с,
ЗН), 1,63 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,36 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І 0-М5 (маса/заряд) 407,1 (МНУ); їн-2,05 хвилини (Спосіб С).
Приклад 115 -(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтіазол-4- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін, ге и М ; г у в-ї т отриманий з /(2-метилтіазол-4-ілуметанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГу) 5 8,26 (дд, 9У99У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9-48, 2,0 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 5,40-5,27 (м, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,59 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,46 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,75 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,65 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,38 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). І 6-М5 (маса/заряд) 423 (МНУ); ів-1,90 хвилини (Спосіб А).
Приклад 12: 1-циклопропіл-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- іл)уметилі|піразоло (|4,3-р|Іпіридин-7-амін,
А й 7 г М. як як дж С ас и А
Зв й отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанаміну і 5,7-дибром-1-циклопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,64 (шир с, 1Н), 4,50-4,45 (м, 2Н), 4,39 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,72-3,70 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 1,46-1,38 (м, 5Н), 1,16-1,11 (м, 2Н). І С-М5 (маса/заряд) 404 1 (МНУ); ін-1,88 хвилини (Спосіб С).
Приклад 13: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-1-пропілшразолої|4,3- б|Іпіридин-7-амін, - Ге щ
З з ГБ сет й а Бе я ШЕ г щ- 2
М-М
ЩІ
З отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанаміну дигідрохлориду ії 5,7-дибром-1-пропіл-1 Н- піразоло |4,3-6) піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,16-8,11 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 1,17 (с, 1Н), 6,97-6,94 (м, 1Н), 4,42-4,32 (м, 7Н), 3,86 (с, ЗН), 1,85 (к, У-7,2 Гу, 2Н), 1,33 (т, У-7,2
Гц, ЗН), 0,86 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,2 (МН); ії-1,87 хвилини (Спосіб С).
Приклад 14: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((1-метил-1 Н-тразол-4-іл)уметил)-1-(оксетан-3-іл)-1 Н- піразоло |4,3-6б|піридин-7-амін,
Ж м-н й ща ой Ше п М, я й я р і Ме . отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанаміну і 7-бром-5-хлор-1-(оксетан-3-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|піридину;
ІН ЯМР (Метанол-а, 600 МГц) 5 8,18-8,14 (м, 2Н), 7,95 (дд, 9-7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,24-6,17 (м, 1Н), 5,24-5,18 (м, 2Н), 5,15-5,08 (м, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 4,38 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 1,26 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,2 (МН); їн-0,41 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 15: 5 -(2-етоксипіридин-З3 -іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-ілуетил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін (рацемічний),
о.
М-м и «тм, и М,
І. бай М км отриманий 3 0/0 1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)уетан-і-аміну її 7-бром-5-хлор-1-метил-1Н- піразоло|4,3-б|піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-й, 500 МГц) 6 8,24-8,17 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 1,17 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-7,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,84 (м, 1Н), 4,73 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,54-4,37 (м, 2Н), 4,35 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 1,72 (д, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,36 (т, У-6,5 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 378,2 (МНУ); їн-0,44 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 16: 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-ї -метил-М-(1-метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло |4,3 -й|піридин-7-амін, я
Ше ше ги ; ! » я
М
М
Ж щем
Й ; отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну і 5,7-дибром-1-метил-1Н-піразолої|4,3- б|Іпіридину;
ІН ЯМР (Метанолі, 400 МГц) 5 8,15-8,14 (м, 1Н), 7,93-7,92 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,038 (дд, У-4,8 Гц, 9У-6,8 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,40-4,34 (м, 6Н), 3,83 (с, ЗН), 1,25 (т, у3-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 364,1 (МНУ); ів-1,71 хвилини (Спосіб С).
Приклад 17: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((1-метилімідазол-2-іл)уметил|піразоло|4,3- б|Іпіридин-7-амін, рееу во "Щи тру хи хх ще й І) ко я ай й ті ка я я ває я отриманий з (1-метил-1Н-імідазол-2-іл)метанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразолої|4,3- б|Іпіридину; "Н ЯМР (ОМ50-адв, 600 МГу) 5 8,19 (дд, У-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,09-8,12 (м, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,13- 7,05 (м, 2Н), 6,83-6,76 (м, 2Н), 5,25 (гепт, У-6,5 Гу, 1Н), 4,56 (д, У-4,9 Гу, 2Н), 4,42 (к, У-7,0 Гу, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 1,51 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,38 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МНУ); їн-0,35 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 18: 5 -(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
ре и
ТМ а й М
Й ї ок, «й
СГ М
; а жи зх ТУ ше . отриманий з (1-метил-1Н-піразол-5-іл)уметанаміну дигідрохлориду і 5,7-дибром-1-ізопропіл- 1Н-піразоло|4,3-б|Ішридину;
ІН ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГц) 6 8,20-8,12 (м, ЗН), 7,33 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,08 (дд, 9-74, 4,8 Гу, 1Н), 6,89 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 6,19 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 5,29 (гепт, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,59 (д, 9-53 Гц, 2Н), 4,36 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 1,50 (д, 9-6,3 Гц, 6Н), 1,24 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-
М5 (маса/заряд) 392,1 (МН); їн-0,49 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 19: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-3-іл)метил)-1 Н- піразоло |4,3-6б|піридин-7-амін, ії" о й щи туя во ' М й | м едт ! отриманий з (1-метил-1Н-піразол-З3-іл)метанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-
БІпіридину; "Н ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГц) 5 8,19-8,13 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,59 (д, 9-22. Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,07 (дд, У-7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,85 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 6,17 (д, 9-21 Гц, 1Н), 5,27 (гепт, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,46 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,36 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 1,50 (д, 9-6,3 Гц, 6Н), 1,29 (т, У-7,0
Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МН); їн-0,54 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 20: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(тіазол-2-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7- амін, г
КиВ екн рун вчи ший ж чан ни чо" те , отриманий з тіазол-2-ілметанаміну гідрохлориду і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-
БІпіридину; "Н ЯМР (0М50-ав, 600 МГц). 6 8,18-8,13 (м, ЗН), 7,78 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9-3,3 Гц, 1Н), 7,32 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,06 (дд, 9У-6,9, 5,4 Гц, 1Н), 5,32 (гепт, У-6,5 Гц, 1Н), 4,86 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,29 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,54 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,21 (т, У-7,0 Гц, ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 395 (МН); ів-0,54 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 21: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((1-метилімідазол-4-ілуметил|піразоло|4,3- б|Іпіридин-7-амін,
х. м не
ТМ я і пре
М па: на М зу у й отриманий з (1-метил-1Н-імідазол-4-іл)метанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразолої|4,3- б|Іпіридину; "Н ЯМР (0М50-ав, 600 МГ) 6 8,19-8,13 (м, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,07 (дд, 9У-7,3, 4,9 Гу, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,76 (т, 9У-5,5 Гу, 1Н), 5,25 (гепт, 9У-6,5 Гу, 1Н), 4,40 (д, 9-5,4
Гц, 2Н), 4,35 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,57 (с, ЗН), 1,50 (д, У-6,3 Гц, 6Н), 1,27 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МНУ); івн-0,39 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 22: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-піридилметил)піразоло|4,3-6|піридин-7- амін, «В
ЩІ ее мн ун сив г ех. до
С М й й ;; Мт не , отриманий з піридин-4-ілметанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразолої|4,3-Б| піридину;
ІН ЯМР (Метанол-а, 600 МГц) 6 8,52-8,48 (м, 2Н), 8,11 (дд, 9У-5,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,90 (дд, 9-74, 2,0 Гц, 1Н), 7,51-7,47 (м, 2Н), 7,01 (дд, 9-74, 4,9 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 5,28 (гепт, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,19 (к, 9-71 Гц, 2Н), 1,64 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,07 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-
М5 (маса/заряд) 389,1 (МНУ"); ін-0,38 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 23: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(м-толілметил)піразоло|4,3-6|піридин-7- амін, еру - а я М с л-- г я доє , отриманий з м-толілметанаміну гідрохлориду і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразолої|4,3-
БІпіридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГу) 5 8,22-8,17 (м, ЗН), 7,33-7,19 (м, 5Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 4,89- 4,86 (м, 2Н), 4,53 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,42 (к, У-7,2 Гу, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,65 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,33 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 402 1 (МНУ); ін-2,57 хвилини (Спосіб Р).
Приклад 24: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(п-толілметил)піразоло|4,3-6|піридин-7- амін,
ЩІ
Мая ее Мк шк і: ! Ай с й сек й
Мо
Хе отриманий з п-толілметанаміну і 5,7-дибром-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину;
І"Н'ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГу) 6 8,23-8,17 (м, ЗН), 7,34-7,32 (м, 2Н), 7,24-7,22 (м, ЗН), 7,03- 7,00 (м, 1Н), 4,89-4,74 (м, 2Н), 4,52 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,42 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН), 1,65 (д, 9-6, Гц, 6Н), 1,35 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 402,1 (МНУ); івн-2,17 хвилини (Спосіб А).
Приклад 25: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилпіразол-4-ілуметил|піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін,
ОС
З си М у ех,
Гм
Дно 2 оМ-М отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну дигідрохлориду і 5,7-дибром-1-ізопропіл- 1Н-піразоло (|4,3-БІ| піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,22-8,16 (м, ЗН), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 4,82-4,77 (м, 1Н), 4,60 (шир с, 1Н), 4,46 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,39 (д, 9-48 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 1,62 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,39 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,2 (МН); їн-1,86 хвилини (Спосіб С).
Приклад 26: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-етил-М-(1-метилпіразол-4-ілуметилі|піразолої|4,3- 6|піридин-7-амін, й у
Зх й ї р
Ї я М ше МН ї- з -м отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну і 5,7-дибром-1-етил-1 Н-піразолої|4,3- б|Іпіридину;
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,22-8,11 (м, ЗН), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 4,56-4,39 (м, 7Н), 3,92 (с, ЗН), 1,51 (т, 9-72 Гц, ЗН), 1,38 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-
М5 (маса/заряд) 378,2 (МНУ); ін-1,79 хвилини (Спосіб С).
Приклад 27: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-1-(оксетан-3- іл)упіразоло |І4,3-6|Іпіридин-7-амін,
м-М ке "Кн їв
Я ші да
СС бать . отриманий з (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну і 5,7-дибром-3-метил-1-(оксетан-3-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридину;
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГ) 6 8,30-8,28 (м, 1Н), 8,20-8,18 (м, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 5,85-5,75 (м, 1Н), 5,55 (шир с, 1Н), 5,18-5,11 (м, 4Н), 4,51-4,45 (м, 2Н), 4,41 (д, 2-48 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4201 (МНУ); ів-1,99 хвилини (Спосіб В).
Приклад 28: 5-(2-етокси-З-піридил)-1,3-диметил-М-|((1-метилпіразол-4-ілуметил|піразоло|4,3- б|Іпіридин-7-амін, я
Щ-М її я а би ра ; і і
З я Я я
М г Ж й
За ; отриманий з (1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метанаміну і 5,7-дихлор-1,3-диметил-1 Н-піразоло |4,3- б|Іпіридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 4,63 (шир с, 1Н), 4,47 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 4,38 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 3,92 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,39 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І! 0-М5 (маса/заряд) 378,2 (МНУ); ін-1,93 хвилини (Спосіб В).
Приклад 29: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилтіазол-2-іл)уметил)-1 Н- піразоло |4,3-6б|піридин-7-амін м я Н ре й ж
МО дих М -к ! ку - Щі с ва ї я щі Ме -х х КЕ З ! свй | а и ши ше третю
Шк ей у ванн : Ми КЗ пеню
І , , й Й ! МН. - в ан х
До розчину 5-(2-етоксипіридин-3З -іл)-1 -ізопропіл-3 -метил-1 Н-піразоло (4,3-6|Іпіридин-7-аміну (50 мг, 0,16 ммоль) в ТНЕ (З мл) додавали Ті(і-РгО)»4 (91 мг, 0,32 ммоль, 95 мкл) і 4-метилтіазол- 2-карбальдегід (41 мг, 0,32 ммоль, 35 мкл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 18 годин.
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, потім поволі додавали в суміш МаВвВНа (30 мг, 0,80 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Додавали воду (2 мл) з гасінням реакції, отриману суміш фільтрували і залишок промивали етилацетатом (20 мл х 2).
Об'єднані фільтрати промивали сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»5бОх і концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (5іО», петролейний ефір:етилацетат - від 2:11 до 1:1) з подальшим очищенням за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-М-((4-метилтіазол-2-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (14 мгГг).
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,26-8,24 (м, 1Н), 8,18-8,17 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,687 (с, 1Н), 5,01-4,95 (м, 1Н), 4,82 (д, 9У-4,8 Гц, 2Н), 4,47-4,42 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,66 (с,
ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,68 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,37 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 423,0 (МНУ); ін-1,92 хвилини (Спосіб С).
Так само отримували наступні приклади.
Приклад 30: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-|(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, ие,
М ж ж М не й М ле МН ри .
Ми
Ще " отриманий з 3-метил-1,2,4-оксадіазол-5-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-
З-метил-1Н-піразоло І4,3-б|піридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформч-.), 400 МГц) 5 8,27 (дц, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 4,95 (шир с, 1Н), 4,76 (д, 9-4,68 Гу, 2Н), 4,49 (к, У-6,68 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 1,67 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 408,2 (МНУ); їін-2,31 хвилини (Спосіб В).
Приклад З1: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-мєтил-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметил) піразоло (І4,3-БІ| піридин-7-амін, сок
МУ ди пи М а ше ШИ щ м м'см жк м їх отриманий з /1-метил-1Н-1,2,4-триазол-З-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц) 5 8,27 (дд, 9У-1,6, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-1,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,50 (шир с, 1Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 4,58 (д, 9-48 Гу, 2Н), 4,50 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН),1,66 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н), 1,45 (т, 9-72 Гц, ЗН).
Ї С-М5 (маса/заряд) 407,1 (МН); її-1,87 хвилини (Спосіб С).
Приклад За: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2-метилтіазол-5- іл)уметиліІпіразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
М ж Мн
Ше как ї
Н - ЧА я
ФВ і и ша отриманий з 2-метилтіазол-5-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-3 -метил- 1Н-піразоло І4,3-6|піридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГ) 6 8,17-8,25 (м, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,48 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 2,65 (с,
ЗН), 1,62 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,40 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 423 (МН"У); І8-1,80 хвилини (Спосіб А).
Приклад 33: 5-(2-етокси-З-піридил)-ї -ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2- ілуметил|піразоло|4,3-6|Іпіридин-7-амін,
ШІ. /
М з, й я М. -
А | око м ше вий "М
МН У м отриманий з 5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-піразоло (4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-/, 400 МГц) 5 8,32-8,29 (м, 1Н), 8,22-8,20 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 5,51 (шир с, 1Н), 4,97 (д, 9У-5,2 Гу, 2Н), 4,57-4,48 (м, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,69 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,42 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 424 (МНУ); ін-2,14 хвилини (Спосіб
В).
Приклад За: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-3- тієнілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, я о ЧИ
ІЗ Ки с ч й ше а й я М
ЯМ рих чі ту отриманий з 5-метилтіофен-3-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) б 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,18-8,17 (м, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 4,84-4,77 (м, 1Н), 4,66 (шир с, 1Н), 4,48-4,43 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,51 (с,
ЗН), 1,62 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,38 (т, 9-72 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 422 (МН"У); ін-2,21 хвилини (Спосіб Н).
Приклад 35: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((4-метил-2- тієнілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
Й І Н що Мои ше шищ 15 «МН (й Е 5 у
УМХ
ТА отриманий з 4-метилтіофен-2-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,27 (дд, 9У-7,6, 1,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У-4,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,72 (шир с, 1Н), 4,66- 4,65 (м, 2Н), 4,47 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 1,62 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,39 (т, У-7,2
Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4221 (МНУ); ін-1,78 хвилини (Спосіб І).
Приклад 36: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-2- тієнілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, вч і і
Кк і і і и «М -х - В А м ща М
ЇЇ жно Й --ї х отриманий з 5-метилтіофен-2-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3 -метил- 1Н-піразоло І|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,28-8,25 (м, 1Н), 8,18-8,17 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1 Н), 6,90-6,89 (м, 1Н), 6,67-6,66 (с, 1Н), 4,86-4,81 (м, 1Н), 4,72 (шир с, 1Н), 4,63-4,62 (м, 2Н), 4,48 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 1,62 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,39 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-
М5 (маса/заряд) 422 (МН); ів-1,78 хвилини (Спосіб І).
Приклад 37: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилоксазол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, ко
Ся
І Ах и ще зах ни
Г Т М
З ат «МН м щі
З У отриманий з 2-метилоксазол-4-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,26-8,24 (м, 1Н), 8,17-8,16 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 5,01 (шир с, 1Н), 4,88-4,83 (м, 1Н), 4,49-4,44 (м, 2Н), 4,39 (д, У-5,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,62 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,38 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 407,1 (МН); її-2,03 хвилини (Спосіб С).
Приклад З8: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3-метил-М-(5-метилоксазол-2- іл)уметилі|піразоло (|4,3-БІ піридин-7-амін, ба й Мо --й ще ши ще - ах й Ко ! МН р ра отриманий з 5-метилоксазол-2-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 5,41 (шир с, 1Н), 4,99-4,95 (м, 1Н), 4,55 (д, 9-46 Гц, 2Н), 4,49 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,67 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,44 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І 0-М5 (маса/заряд) 407 1 (МНУ); ін-2,06 хвилини (Спосіб С).
Приклад 39: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3-метил-М- (1Н-піразол-3 - ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7-амін, ії ;
Мо че М ви, -о ям ! МН ре нан ; отриманий з 1Н-піразол-3-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,25-8,23 (м, 1Н), 8,18-8,16 (м, 1Н), 7,58 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,35 (д, 9-24 Гу, 1Н), 5,31 (шир с, 1Н), 4,93-4,687 (м, 1 Н), 4,57 (д, 43-48 Гц, 2Н), 4,50-4,45 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,63 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,41 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 392,1 (МН); ін-1,92 хвилини (Спосіб С).
Приклад 40: 5-(2-етокси-3-піридил)-М- (1Н-імідазол-4-ілметил)-1 -ізопропіл-3- метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
Ле ;
М. с я - М де а - віх щу
Ї МН --
Не . отриманий з 1Н-імідазол-4-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц) 5 8,24-8,22 (м, 1Н), 8,17-8,15 (м, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,19 (м, 1Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 5,27 (шир с, 1Н), 4,92-4,86 (м, 1Н), 4,49-4,44 (м, 4Н), 2,64 (с, ЗН), 1,61 (д, у3-6,4 Гц, 6Н), 1,40 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МНУ); ін-1,52 хвилини (Спосіб С).
Приклад 41: М-бензил-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропілпіразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
Сея
А
МН бунт
Є йо ких К су ша я
Ї М
Змезаує | Й отриманий з бензальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-5БІ|Іпіридин- 7-аміну; "Н ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГц) 5 8,16-8,07 (м, ЗН), 7,43-7,38 (м, 2Н), 7,35 (дд, У-8,4, 7,0 Гц, 2Н), 7,21-1,21 (м, 1Н), 7,04 (дд, 9У-7,4, 4,9 Гц, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 5,34 (гепт, У-6,4 Гц, 1Н), 4,58 (д, У-5,6
Гц, 2Н), 4,23 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 1,56-1,45 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,13 (т, У-7,0 Гц, ЗН). /!6-мМ5 (маса/заряд) 388 (МН); ін-0,66 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 42: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-|(З-метилізоксазол-5-іл)метил|піразоло|4,3-
Б|піридин- 7-амін,
Ме
КЗ і ще чи й У «ЗУ я
А | ЩІ «А
СГ ока й я отриманий з З-метилізоксазол-5-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (0М50-ав, 600 МГц) 5 8,25-8,17 (м, ЗН), 7,16-7,11 (м, 2Н), 7,08 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,91 (гепт, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,71 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,40 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 1,56 (д, у3-6,5 Гц, 6Н), 1,29 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 393,1 (МНУ); ін-0,55 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 43: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, па "Мн у- дб, ро Ж
З беди отриманий з 5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл- 1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
І"Н ЯМР (0М50-а6, 600 МГу) 6 8,20-8,10 (м, ЗН), 7,13 (с, 1Н), 7,08 (дд, У-7,4, 4,9 Гц, 1Н), 7,00 (т, 9У-5,9 Гу, 1Н), 5,26 (гепт, У-6,4 Гу, 1Н), 4,66 (д, У-5,68 Гу, 2Н), 4,36 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,56 (с,
ЗН), 1,50 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,28 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 394 (МН"); ін-0,54 хвилини (Спосіб 0).
Приклад д4д: М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)метил/|-5-(2-етокси-З-піридил)-1- ізопропілпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, "щен їй чн у- ех и М ше ща пк Ше денній
С о
Н бать отриманий з 1,5-диметил-1Н-піразол-3-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Метанол-а», 600 МГц) 6 8,17 (дц, 9У-5,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,94 (дд, 9-7,3, 1,9
Гу, 1Н), 7,07 (дд, У-7,3,4,9 Гу, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 5,22 (гепт, У-6,4 Гц, 1Н), 4,53 (д, 9-1,5 Гц, 2Н), 4,39 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 1,63 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н), 1,30 (т, 9-71
Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МН); їн-0,60 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 45: 3 -(1 -ізопропіл-3 -метил-7-( ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н- піразоло І4,3-б|Іпіридин-5 -іл)-1 -метилпіридин-2 (1Н)-он,
Ї у і ке од «М ет ши ши ще ш пол М
Е з й отриманий з 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц) 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,44-7,42 (м, 1Н), 7,35 (д, 9-2,0 Гу, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,66 (д, 9У-9,6 Гу, 1Н), 4,82-4,76 (м, 1Н), 4,56 (шир с, 1Н), 4,47-4,42 (м, 2Н), 4,29 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 3,56 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,62 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,35 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їн-1,86 хвилини (Спосіб С).
Приклад 46: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М-((2-метил-1 Н-імідазол-4- ілуметил)-1 Н-піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін, мл «Му а
Тї ! м Ще -й шле М ! Й М Не. ри г Е хуй, ри отриманий з 2-метил-1Н-імідазол-4-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-3- метил-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 8,25-8,23 (м, 1Н), 8,17-8,15 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,02-6,99 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,19 (шир с, 1Н), 4,90-4,85 (м, 1Н), 4,49-4,41 (м, 4Н), 2,63 (с, ЗН), 2,43 (с,
ЗН), 1,61 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); їн-1,60 хвилини (Спосіб С).
Приклад 47: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1 Н-піразол-3- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, се с Ко щі Ко Ши
Е х ! МН я
М й
Ме
К , отриманий з 5-метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду і 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3 - метил-1Н-піразоло (4,3-В|Іпіридин-7-аміну;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,29 (шир с, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 4,51-4,46 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,35 (с,
ЗН), 1,63 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,42 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І 0-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); їн-1,90 хвилини (Спосіб В).
Приклад 48: 5 -(2-етоксипіридин-3-іл)-1 -етил-3 -метил-М- (1 -метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
Й ї
Шк пи і М ш їн і М х ! МИ Шок їх й
ММ отриманий із застосуванням такої ж процедури, яка описана для прикладу 1, з (1-метил-1 Н- піразол-4-іл)метанаміну і 5,7-дибром-1 -етил-3 -метил-1 Н-піразоло (|4,3-б|піридину;
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 4,53 (шир с, 1Н), 4,50-4,45 (м, 4Н), 4,40 (д, 2-48 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 1,47 (т, 9-7,2 Гц, ЗН), 1,39 (т, У-7,2 Гц, ЗН). ГГ С-М5: І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МНУ); ін-1,72 хвилини (Спосіб РЕ).
Приклад 49: 3-(1 -ізопропіл-З-метил-/-( (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-5-іл)-1 -метилпіридин-2 (1Н)-он
Мі ун сх я г З У з са я Ше
З р В ГО ми чі вдих ем я дя Її ! їв ї ІЙ В Я Б й М НК й дек й
МН Ин ! г Мои в В КВ М око
А, 2 , :
Дегазували суміш 5-бром-1 -ізопропіл-З-метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну (60 мг, 0,17 ммоль), 3-бром-1-метилпіридин-2(1Н)-ону (62 мг, 0,33 ммоль), (1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладію(!І!) дихлориду (24 мг, 33 ммоль), С52СОз (108 мг, 0,33 ммоль) і 4,4,44,5,5,5',5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолану) (84 мг, 0,33 ммоль) в діоксані (З мл) і З рази продували за допомогою Мг»е і потім суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години при нагріванні за допомогою мікрохвильового опромінювання. Потім додавали воду (30 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Маг5О5х і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 3-(1-ізопропіл-З-метил-7- ((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)аміно)-1 Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-5-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)- ону. "Н'ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГу) 6 8,45-8,42 (м, 1Н), 7,82-7,80 (м, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,44- 7,АЗ (м, 1Н), 6,43-6,41 (м, 1Н), 4,84-4,82 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН) 1,57 (д, У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 392,1 (МНУ); ів-1,76 хвилини (Спосіб В).
Приклад 50: 5 -(2-етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-3 -метил-М-((4-метилоксазол-2-іл)метил)- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін-2,2,2-трифторацетат,
о м Я с геть -й еВ
МН ре 7 ом отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 4-метилоксазол-2- карбальдегіду. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГц) 5 8,37 (дц, уУ-4,9,1,9 Гц, 1Н), 8,03 (дц, У-7,5,1,9 Гц, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,22 (дц, 9У-7,5,4,9 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,64 (ширдс, 1Н), 5,29 (п, У-6,3 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9У-5,6
Гу, 2Н), 4,37 (к, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН), 2,03 (с, ЗН), 1,50 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н), 1,26 (т, 9У-7,0 Гц,
ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 407,4 (МНУ); ін-0,52 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 51: М- (1 ,2-диметил-1 Н-імідазол-4-ілуметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-3- метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну-2,2,2-трифторацетат,
Її 7 М й лк М і. ! ГІ ак
У чи ре
Г я
СО
«й вишах отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етокситридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 1,2-диметилімідазол- 4-карбальдегіду.
ІН ЯМР (0М50-йв 600 МГ) 5 8,35 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,23-7,17 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,66 (ширдс, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,85 (м, 2Н), 4,36 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 1,50 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н), 1,19 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420,4 (МНУ); ін-0,33 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 52: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- іл)уметиліІпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, вх
М в зр ; т ц к, М
МН И- мм ай
Я Кк отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 5-метил-1,2,4- оксадіазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,23 (шир с, 1Н), 4,94-4,91 (м, 1Н), 4,63 (д, У-5,2 Гц, 2Н), 4,52-4,47 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН),
2,64 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,44 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 408,4 (МНУ); ін-0,49 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 53: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-З3-метил-М-(1,2,4-оксадіазол-3- ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін,
М я МА й ї І м
Й че ЕК і М й а з отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 1,2,4-оксадіазол-3 - карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,78 (с, 1Н), 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,25 (шир с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,74 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,52-4,47 (м, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,43 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 394,4 (МНУ); іїн-0,47 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 54: М-(1,5-диметилпіразол-3-ілуметил|-5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, ї М ;
Її ж у" М дн ши еВ И- кА - б , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 1,5-диметилпіразол-
З-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,26 (дд, 9У-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, уУ-2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-5,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,29 (шир с, 1Н), 4,95-4,88 (м, 1Н), 4,51-4,44 (м, 4Н), 3,79 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,64 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420,4 (МН); їн-0,53 хвилини (Спосіб Е):
Приклад 55: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
Коеая й А | / іх Кі, у ВА и і і
ГГ й мм ня | й т отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 5-метил-1Н-1,2,4- триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,23 (дд, 9-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,01 (дд, У-5,2, 7,6 Гц, 1Н), 5,70 (шир с, 1Н), 5,00 (шир с, 1Н), 4,61 (шир с, 2Н), 4,48 (Кк, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 1,65 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,43 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І 0-М5 (маса/заряд) 407,1 (МН); ін-1,86 хвилини (Спосіб С).
Приклад 56: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
М й и. «М. ск що й. Зк
Й й щи й
А
М- 4 х отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 1 -метил-1,2,4-триазол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,24-8,17 (м, ЗН), 8,06 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,61 (шир с, 1Н), 5,08-5,01 (м, 1Н), 4,60 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,50 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 1,70 (д, 9-6,4 Гц, 6Н), 1,46 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І! О-М5 (маса/заряд) 393,4 (МН); ін-0,41 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 57: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1Я-піразол-З-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін, а
Ми оо ке о д ЇЇ М
Ок -х пе - М
Совки .
МУЗ а. Й
Арея . отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну і 1Н-піразол-3 -карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,23-8,17 (м, ЗН), 7,61 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,04- 7,01 (м, 1Н), 6,38 (д, 9-24 Гу, 1Н), 5,46 (шир с, 1Н), 5,02-4,95 (м, 1Н), 4,59 (д, У-4,4 Гц, 2Н), 4,49 (Кк, 9-72 Гц, 2Н), 1,67 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,43 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 378,3 (МНУ); їн-0,43 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 58: 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-З-метил-М-(1 -метил-1Н-імідазол-4- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін-2,2,2-трифторацетат, й М сш
ФО я я» в ої к як ши ще пд КИ зм отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразолої|4,3-Бб|піридину і (1 -метил-1Н-імідазол-4-іл)метанаміну.
І"Н ЯМР (0М50-а4в, 600 МГц) 5 8,99 (с, 1Н), 8,55 (ширдс, 1Н), 8,39 (дд, 9У-5,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 9У-7,4,1,9 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,23 (дд, 9-74, 5,0 Гу, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 5,29 (п, У-6,4 Гц, 1Н), 4,91 (д, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,36 (т, У-7,0 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,51 (д, 9У-6,4 Гу, 6Н), 1,21 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,4 (МНУ); ін-0,34 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 59: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-З-метил-М- (1,3,4-оксадіазол-2- ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін, ще ; шк ке М. шу ши
З й й ! иошрае
І Е
Мто отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-3-метил-1Н-піразолої|4,3-б|піридину і (1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметанаміну гідроброміду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,42-8,37 (м, 2Н), 8,24-8,22 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,10-7,08 (м, 2Н), 4,86-4,79 (м, 1Н), 4,52 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 2,71 (с, ЗН), 1,55 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,45 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 394,3 (МН"У); їн-0,61 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 60: /5-(2-етокси-З-піридил)-1ї -ізопропіл-З3-метил-М-((1 -метил піразол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, чи М щи з зи,
Е ЩА
З ша - МН Я і
Як й Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридину і (1 -метил-1Н-піразол-з-іл)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а 400 МГц) 5 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,18-8,17 (м, 1Н), 7,37 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,26 (д, У-2,0 Гу, 1Н), 5,25 (шир с, 1Н), 4,95-4,88 (м, 1Н), 4,51-4,46 (м, 4Н), 3,93 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,64 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,4 (МНУ); ін-0,50 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 61: 5-(1,3-диметилпіразол-4-іл)-1ї -ізопропіл-З-метил-М-((1 -метилпіразол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
І: м. / і: ) я : ди нь, ши ША у, ей еВ
ЯН рих г с м-М я « отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-хлор-1- ізопропіл-З-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну їі 1,3-диметил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразолу.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 7,75 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,74- 4,67 (м, 1Н), 4,54 (шир с, 1Н), 4,37 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 2,50 (с,
ЗН), 1,56 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 379,4 (МНУ); ін-0,38 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 62: 1 -ізопропіл-5-(2-метокси-3 -піридил)-3 -меєтил-М- (1 -метилпіразол-4-
З іл)метиліпіразоло|4,3-б|піридин-7-амін, ск ншшш
ОА М, нн
Гм з; СА й щем г У отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-хлор-1- ізопропіл-З-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну і (2-метокси-3- піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГ) 6 8,21-8,17 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 4,79-4,73 (м, 1Н), 4,57 (шир с, 1Н), 4,39 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 2,64 (с,
ЗН), 1,59 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 392,4 (МНУ); ів-0,43 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 63: 1-ізопропіл-5-(2-метоксифеніл)-3-метил-М-((1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, я а - Й чо ї;
МН и ре
У й
Мем
КУ
7 отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-хлор-1- ізопропіл-3-метил-М-|((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-/|піридин-7-аміну і (2- метоксифеніл)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформч-а, 400 МГц) 5 7,74 (дд, У-1,8, 7,4 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,40- 7,31 (м, 1Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 7,00 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,82-4,72 (м, 1Н), 4,53 (шир с, 1Н), 4,36 (д, 9-48 Гц, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,82 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,59 (д, У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 391,1 (МН); їн-0,47 хвилини (Спосіб Е).
Приклад ба: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-фенілпіразолої4,3-
Б|Іпіридин-7-амін,
У ре Сх
СА ж - ВН ре й 4 х отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-хлор-1- ізопропіл-З-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і фенілборонової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,00-7,99 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, ЗН), 7,41-7,37 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,79-4,69 (м, 1Н), 4,56 (шир с, 1Н), 4,43 (д, 9-48 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,67 (с,
ЗН), 1,59 (д, У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 361,3 (МН); ів-0,45 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 65:1 -ізопропіл-3-метил-М-(1 -метилпіразол-4-іл)метил|-5-(2-метил-3- тієніл)/піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, й К
З ; і
ЗД Я яМнх і і ом і Ц в Кк се М рих 2 я , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-хлор-1- ізопропіл-З-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 4,4,5,5- тетраметил-2-(2-метил-3-тієніл)-1,3,2-діоксаборолану.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 7,55 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,26 (д, 999У-4,8 Гц 1Н), 7,08 (д, щ09-5,2 Гу 1Н), 6,60 (шир с, 1Н), 4,77-4,72 (м, 1Н), 4,57 (шир с, 1Н), 4,36 (д, 9-44 Гу, 2Н), 3,92 (с,
ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,58 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н)). І! С-М5 (маса/заряд) 381,0 (МН); їн-2,06 хвилини (Спосіб Р).
Приклад 66: 5-(1,5-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
Не ; ші ут, к ем мно щем отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-хлор-1- ізопропіл-З-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну їі 1,5-диметил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-дюксаборолан-2-іл)піразолу. "Н ЯМР (0М50-ав, 400 МГц) 5 7,74 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 6,57 (шир с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 5,13-5,07 (м, 1Н), 4,38 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,42 (д, 9-64 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 379,4 (МН); ін-0,38 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 67: 5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3- ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2,
І ше и «М -х ря
Ка Ше М ; Є , 7 Як ще Ж а
Ї у
М" Й я, й й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 1 -(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, (2- етокси-З-піридил)боронової кислоти і (1-метил-1 Н-піразол-З3-ілуметанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 6 8,27 (дд, 9У-1,6, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-1,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,02 (дд, 9-48, 7,6 Гц, 1Н), 6,25 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,24 (шир с, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,51-4,46 (м, 4Н), 3,92 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,22-215 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,62 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,43 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,92 (т, У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (масаУзаряд) 4201 (МНУ); ін-1,87 (Спосіб А).
Приклад 68: З-метил-1-/1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2, я ХУ
ГА м 3 в сс с ди, й шій Ше М й Ще М Н й ши щ-М щі ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 1 -(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і (2- метил-2Н-тетразол-5-іл)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,27 (дд, 9У-7,50, 1,98 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 9У-5,07, 1,98 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-7,39, 4,96 Гц, 1Н), 5,29 (с, 1Н) 4,78 (д, 9У-5,07 Гц, 2Н), 4,61-4,68 (м, 1Н), 4,37-4,41 (м, 5Н), 2,66 (с, ЗН), 2,18 (с, 1Н), 1,80-1,96 (м, ЗН), 1,65 (д, У-6,62 Гу, ЗН), 1,06 (т, 15.9У-7,39 Гц, ЗН), 0,92 (т, У-7,39 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 436,1 (МН); їн-1,97 (Спосіб А).
Приклад 69: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-І1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 1, ше сту 5 и г я М мно й
М-В щі » отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 1-(втор-бутил)- 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну, енантіомера 1, (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти і (1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,18-8,14 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,11-7,07 (м, 2Н), 6,73-6,72 (м, 1Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 4,39-4,33 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 2,00-1,97 (м, 1Н), 1,81-1,79 (м, 1Н), 1,49 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,25 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,73 (т, 9-72 Гц, ЗН). 5ЕС-М5: ін-4,72 хв., еедо - 97,51. І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); ін-2,09 (Спосіб А).
Приклад 70: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2, дз
Мод тен у
Е ще - Крем ї ж ще дня (й р
А я :
отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 1-(втор-бутил)- 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну, енантіомера 2, (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти і (1 -метил- 1Н-піразол-4-іл)уметанаміну.
І"Н ЯМР (Хлороформ-йа, 400 МГц) 6 8,17-8,14 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 6,74-6,71 (м, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,39-4,33 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 2,00-1,95 (м, 1Н), 1,82-1,77 (м, 1Н), 1,49 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,25 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,73 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 5ЕС-М5:
Ін-4,48 хв., еедо - 95,47. І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); ін-2,01 (Спосіб А).
Приклад 71: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метилтіазол-5-іл)метил|піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін,
Ме й І" и, ші;
С Кк шк ; ще ут
І отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1- ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, 2-етокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піридину і (4-метилтіазол-5-іл)метанаміну дигідрохлориду.
І"Н ЯМР (0М50-а6, 600 МГу) 5 8,84 (с, 1Н), 8,17 (дд, 9У-4,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,14-8,08 (м, 2Н), 7,07 (дд, 9У-7,3, 4,7 Гц, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 5,26 (гепт, 9У-6,4 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,34 (к, 9-7,0
Гц, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 1,50 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н), 1,21 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І! 0-М5 (маса/заряд) 409,5 (МНУ); ї8-0,51 (Спосіб 0).
Приклад 72: 5-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин- 7- іл|оксиметил|-2-метилоксазол, пня й о у ; з ше де во ко оса у о Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1- ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, 2-етокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)піридину їі (2-метилоксазол-5-іл)метанолу. "Н ЯМР (ОМ50-ав, 600 МГ) 5 8,24 (дд, 9-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У-7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,14 (дд, У-7,4, 4,9 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 5,11 (гепт, У-6,7 Гц, 1Н), 4,45 (к, У-7,0
Гц, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,44 (д, 92-6,6 Гц, 6Н), 1,36 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 408,6 (МНУ); ін-0,64 (Спосіб 0).
Приклад 73: 5-(2-етокси-3-піридил)-1 -ізопропіл-З-метил-М-Іпіримідин-4-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін,
ше і і
Ге осв ж М дей
Сх -9 З о М «т ях нету ни отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1,3 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти і піримідин-4- ілметанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4) 5 9,28 (с, 1Н), 8,76 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 8,27 (шир д, уУ-7,5 Гц, 1Н), 8,19 (шир д, У-3,3 Гу, 1Н), 7,45 (шир с, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,04 (дд, У-5,0,6,9 Гц, 1Н), 6,30 (слабкий шир с, 1Н), 5,11 (м, 1Н), 4,68 (м, 2Н), 4,46 (к, 9-71 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 1,72 (д, У-6,6
Гц, 6Н), 1,39 (т, У-7,1 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4041 (МН); їн-1,89 (Спосіб С).
Приклад 74: 5 -(2-етокси-3-піридил)-1 -ізопропіл-3 -метил-М-(піримідин-2- ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін,
КЗ
М че щ «Й. -й - о у тк я г ри мВ й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти і піримідин-2- ілметанаміну. "Н ЯМР (Хлороформ-4, 400 МГц) 5 8,83 (д, 9У-4,8 Гц, 2Н), 8,28 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,19 (дд, уУ-2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-5,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,45 (шир с, 1Н), 5,17-5,10 (м, 1Н), 4,74 (д, У-4,0 Гц, 2Н), 4,50 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 1,72 (д, 9-6,4 Гц, 6Н), 1,46 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 404 (МНУ); ін-2,20 (Спосіб В).
Приклад 75: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3-мєтил-М-|((4-метилпіримідин-2- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, су ві ї м во З шк т о в і НН я хо метн отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З3-метил-піразоло|4,3-Б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти (і /((4- метилпіримідин-2-іл)метанаміну. "Н ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц) 5 8,65 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 7,03 (дд, 9У-5,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,57 (шир с, 1Н), 5,21-5,15 (м, 1Н), 4,68 (д, 9У-4,0 Гц, 2Н), 4,50 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 1,73 (д, 9-64 Гу, 6Н), 1,46 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 418,1 (МН); їн-2,2 (Спосіб С).
Приклад 76: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-З-метил-М-(піразин-2-ілметил)піразоло!|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін, с ї Н а вок У
Ме? що че
Кв я у ї Е
Н «МН й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - 5 ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридил/боронової кислоти і піразин-2- ілметанаміну. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГ) 5 8,73 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,63 (дд, 9-24, 1,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-2, 7,6 Гу, 1Н), 8,18 (дд, уУ-2, 4,68 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н),7,05-7,02 (м, 1Н), 6,10 (шир с, 1Н), 5,06-5,03 (м, 1Н), 4,7 (д, 9-40 Гц, 2Н), 4,48 (к, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 1,69 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 4041 (МН); їн-2,19 (Спосіб В).
Приклад 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-З-мєтил-М-((2-(«трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, г
Моя - Гм
Г а Фр М І
ЩН Ше г й ей й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((2- (трифторметил)піридин-3-іл)метанаміну. "Н'ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГу) 6 8,67-8,66 (м, 1Н), 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,16-8,13 (м, 1Н), 7,99- 7,98 (м, 1Н), 7,52-7,49 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,02-6,99 (м, 1Н), 4,94-4,87 (м, 4Н), 4,34-4,29 (м, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,66 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,17 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 471 (МНУ); їів-2,1 (Спосіб А).
Приклад 18: 4-((Щ5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З3-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7- іл|Іаміно|метил|-1-метилпіридин-2-он, во
Ми М сх - ше ще щі -й щ ! - МН М зво : отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридину, (2-етокси-З-піридил)уборонової кислоти і 4- (амінометил)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,23 (дд, 9У-1,6, 5,6 Гц, 1Н), 8,16 (дд, У-2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,21 (д, У-6,8 Гу, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,44-4,39
(м, 4Н), 3,54 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,933 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МНУ); ін-1,88 (Спосіб В).
Приклад 79: 5-(2-(етиламіно)піридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З-метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, є ; ра а М
Зоя тя ій со і
У я с;
Й щ-В
Й й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-бром-1 - ізопропіл-З3 -метил-М- |((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло (|4,3-рб|Іпіридин-7-аміну М- етил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-аміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 5 9,34-9,27 (м, 1Н), 8,16 (дд, 9-4,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 9-7,6, 1,8 Гу, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,58 (дд, 9У-7,5, 4,9 Гц, 1Н), 4,72 (гепт, 9-6,6 Гу, 1Н), 4,57 (т, 9У-5,0 Гу, 1Н), 4,41 (д, У-4,7 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 3,57 (кд, 9У-7,2, 4,6 Гц, 2Н), 2,61 (с, ЗН), 1,59 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н), 1,37 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 405,6 (МНУ); іїн-0,45 хвилини (Спосіб Ю)
Приклад 81: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(4-метокси-2-піридил)метил|/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, ноя ще /
М ие Я ся ши й й по с й
Мет
Заибчу , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((4- метоксипіридин-2-іл)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГ) 5 8,45 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 8,18 (д, 9-44
Гу, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-5,2, 6,68 Гц, 1Н), 6,87-6,81 (м, 2Н), 6,54-6,49 (м, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 4,57-4,55 (м, 2Н), 4,50-4,45 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,69 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,42 (т, 9У-1,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МНУ); ін-2,32 (Спосіб В).
Приклад 82: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метоксипіразин-2-іл)метил| -3- метилпіразоло (І4,3-б|Іпіридин-7-амін, (я рії м Н "я т кує М ! ма И- ше ди отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((6- метоксипіразин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГ) 6 8,25-8,27 (м, 2Н), 8,23 (с, 1Н), 8,18-8,19 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-5,2, 7,6 Гц 1), 5,72-5,74 (м, 1Н), 4,99-5,06 (с, 1Н), 4,60 (д, 9-44 Гц 2Н), 4,45- 4,51 (м, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,67 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-7,0 Гц, ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 434,1 (МН); їн-1,86 (Спосіб А).
Приклад 83: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(5-фторпіримідин-2-іл)метил|-1 -ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-а|піридин-7-амін, кт
Її к/ 0 бич й ж МА р. Ше мив в
ЖЕ
Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопротл-З-метилпіразоло|4,3-Б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти (і (5- фторпіримідин-2-іл)метанаміну.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,70 (с, 2Н), 8,27 (дд, У-2,0,6,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9-2,8 Гу, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,04 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 6,25 (шир с, 1Н), 5,13-5,06 (м, 1Н), 4,75 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,50 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 1,71 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,46 (т, 9-7,2 Гц, ЗН) 1 0-М5 (маса/заряд) 422,1 (МНУ); ін-2,2 (Спосіб С).
Приклад 84: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3-метил-М-К2-метил-3- піридил)метилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, ке ія й /
Мр У ж: ! М а з дея Ц і МН -й
Мао 2 отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З3-метилтразоло|4,3-Б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти (і (2- метилпіридин-3-іл)метанаміну. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,50 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,26 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 8,16 (д, 2594-52 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1 Н), 4,83-4,78 (м, 1Н), 4,68 (шир с, 1Н), 4,54 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,36 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, 6Н), 1,62 (д, 9У-6,4
Гц, 6Н), 1,25 (т, У-6,8 Гц, ЗН) І С-М5 (маса/заряд) 4171 (МНУ); ін-1,33 (Спосіб А).
Приклад 85: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-фтор-3-піридил)метил|-1 -ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
ре /
Шен ща, ! ї ЗМУ рик г - а
Мк й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((2- фторпіридин-3-іл)метанаміну. 5 І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,26-8,14 (м, 1Н), 8,19-8,15 (м, 2Н), 7,90-7,80 (м, 1Н), 7,22-1,19 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 5,00-4,80 (м, 2Н), 4,67-4,66 (м, 2Н), 4,37 (Кк, У-7,2
Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,65 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,33 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН) І С-М5 (маса/заряд) 421,1 (МНУ); їн-1,8 (Спосіб А).
Приклад 86: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(2-метокси-З-піридил)метил|/-3- метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-амін, зу
Шк цес Ше - же ря ї і х з ки М М й шк отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((2- метоксипіридин-3-іл)уметанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,26-8,23 (м, 1Н), 8,16-8,13 (м, 2Н), 7,62-7,61 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,92-6,89 (м, 1Н), 5,13-5,11 (м, 1Н), 4,93-4,90 (м, 1Н), 4,53-4,52 (м, 2Н), 4,41 (Кк, 9-72 Гц, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,65 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,33 (т, 9У-7,2 Гц,
ЗНХлороформ-с, 400 МГц). І С-М5 (маса/заряд) 433 (МН); ін-2,04 (Спосіб А).
Приклад 87: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3-метил-М-(б-метил-З-піридил) метиліпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, м з АХ ей. щі тер до г М я мя М нн и
Кх й ї
Ма отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /(6- метилпіридин-3-іл)уметанаміну. "Н ЯМР. (Хлороформ-а, 400 МГц): 5-8,60 (с, 1Н), 8,25 (шир д, 9-7,7 Гц, 1Н), 8,17 (шир д, У-4,6 Гу, 1Н), 7,66 (шир д, У-8,4 Гц, 1Н), 7,20-7,17 (м, 1 Н), 7,20 (шир д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 7,06-6,99 (м, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,71 (с, 1Н), 4,55 (шир с, 2Н), 4,42 (к, 9-71 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,62 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,33 (т, 9-7,1 Гц, ЗН). ГО-М5 (маса/заряд) 4171 (МНУ); ін-1,36 (Спосіб А).
Приклад 88: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(2-метоксифеніл)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, з
І се г НІ шк ке щи ЩЕ шшш і , ще й г С щі а отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1,3 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((2- метоксифеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 5-8,24 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 8,18-8,13 (м, 1Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,23 (с, 1Н), 7,03-6,94 (м, ЗН), 5,08 (шир с, 1Н), 4,89-4,81 (м, 1Н), 4,53 (д, 9У-5,3 Гц, 2Н), 4,45 (к, 3-6,9 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,62 (д, 9-6,6 Гц, 6Н), 1,38 (т, 9-7, Гц, ЗН). І 6-М5 (маса/заряд) 4321 (МН); їн-2,19 (Спосіб А).
Приклад 89: 5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-фторфеніл)метилі|-1 -ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, не а ві ее М ска не лк й й "ді я
КЕ. у ; а отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((2- фторфеніл)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,26-8,24 (м, 1Н), 8,18-8,17 (м, 1Н), 7,44 (ширс, У-7,7 Гу, 1Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 7,03-7,02 (м, 1Н), 4,89-4,85 (м, 2Н), 4,65-4,64 (м, 2Н), 4,42 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,64 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,33 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420 (МНУ); ін-2,14 (Спосіб А)
Приклад 90: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2- (трифторметил)феніл|метилі|піразолої|4,3-б|піридин- 7-амін, г ди А я
Ше у я -К шин ОН ШК ще Б те М мн й
К ї - отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((2- (трифторметил)феніл)метанаміну. "ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 5 8,34-8,22 (м, 1Н), 8,17-8,15 (м, 1Н), 7,75 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,55 (т, У-6,4 Гу, 1Н), 7,45 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н),
4,91-4,86 (м, 1Н), 4,82 (шир с, 2Н), 4,35 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,62 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,23 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І О-М5 (маса/заряд) 470 (МН); їн-1,87 (Спосіб І)
Приклад 91:5 -(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М- |(3 -метоксипіразин-2-іл)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
С
У ж сх я в ц В
Шк ГО іх М они дону
Май їх отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-бБ|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти (і /((3- метоксипіразин-2-іл)уметанаміну гідрохлориду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,34-8,32 (м, 1Н), 8,20-8,12 (м, ЗН), 7,30 (с, 1Н), 7,04 (дд, 10.9У-7,6, 4,68 Гц, 1Н), 6,53 (шир с, 1Н), 5,14-5,08 (м, 1Н), 4,58 (д, 9-40 Гц 2Н), 4,52 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 4,08 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,71 (д, 9-6,8 Гц, 6Н), 1,51 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 434,1 (МН); їн-2,01 (Спосіб А).
Приклад 92: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(4-метокси-З-піридил)метил|/-3- метилпіразоло І4,3 -Х|Іпіридин-7-амін,
ГА му і б р м й и і вн Й пок
Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|піридину, (2-етокси-3З-піридил)боронової кислоти і (4-метокси-3- піридил)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц) 5-8,53-8,50 (м, 2Н), 8,24 (дд, 9У-1,6, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 20.у-2,8, 4,68 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,05-7,00 (м, 1Н), 6,89 (д, У-6,0 Гу, 1Н), 4,95 (шир с, 1Н), 4,87-4,81 (м, 1Н), 4,54 (д, 2У-6,4 Гц, 2Н), 4,47 (к, У-7,68 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,62 (д, 9-64 Гу, 6Н), 1,39 (т, 9У-7,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їн-1,39 (Спосіб А).
Приклад 93: 1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтетразол-5-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, г ва "нія г т
Е ще г Ки що М т г р де
Й » отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|Ї4,3-б|Іпіридину, (2-пропокси-З-піридил)боронової кислоти і (2-метил- 2Н-тетразол-5-іл)метанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-й, 400 МГц): 6-8,26-8,19 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,06-7,03 (м, 1Н), 5,48 (шир. с, 1Н), 4,99-4,91 (м, 1Н), 4,81 (д, 9-95,2 Гц, 2Н), 4,41-4,38 (м, 5Н), 2,65 (с, ЗН), 1,88-1,82 (м, 2Н), 1,67 (д, У-6,4 Гц, 6 Н), 1,06 (т, 9-72 Гц, ЗН). І 0О-М5 (маса/заряд) 422,1 (МНУ); ін-2,04 (Спосіб С).
Приклад 94: 1 -ізопропіл-3 -метил-М- (1 -метилпіразол-4-іл)уметил| -5 -(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
С Н ба с ї ху Гм ня й Бе
Е ри ше 2 г в щен є . отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридину, 2-пропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)піридину і (1 -метил-1 Н-піразол-4-ілуметанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,26 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-0,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,84-4,67 (м, 1Н), 4,48 (шир с, 1Н), 4,40-4,33 (м, 4Н), 3,94 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,89-1,74 (м, 2Н), 1,59 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,03 (т, у-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420,4 (МНУ); ін-0,59 (Спосіб 0).
Приклад 95: 1 -ізопропіл-5-(2-метокси-3-піридил)-М-(2-метокси-З-піридил)метилі|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-амін, ше Ії
В ж з
МН й
Я
Машия отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1- ізопропіл-3-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метоксипіридин-З-іл)уборонової кислоти і (2- метоксипіридин-3-іл)уметанаміну.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,20-8,18 (м, 1Н), 8,16-8,14 (м, 2Н), 7,64-7,62 (м, 1Н), 7,04-7,03 (м, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,93-6,92 (м, 1Н), 5,24-5,21 (м, 1Н), 4,93-4,87 (м, 1Н), 4,51 (д, У-5,6
Гц, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,65 (д, У-6,4 Гц, 6 Н). І С-М5 (маса/заряд) 419,1 (МНУ); їн-1,82 (Спосіб А).
Приклад 96: 1 -ізопропіл-5-(2-метокси-3З-піридил)-М-((б-метокси-З-тридил)метилі|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, ще /
М У к-й й М. ве ай ще : т й
НИ
2
Ше 0 цех 4 отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1- ізопропіл-3-метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метоксипіридин-З-іл)уборонової кислоти і (6- метокси-3-піридил)метанаміну. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,26 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,16-8,21 (м, 2Н), 7,67 (дд, 9-24, 8,4 Гц, 1Н), 7,02-7,07 (м, 2Н), 6,80 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 4,76-4,82 (м, 1Н), 4,69 (шир с, 1Н), 4,47 (д, у-5,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,61 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 419 (МНУ); їн-1,83 (Спосіб А).
Приклад 97: 5-(2-ізопропокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метилпіразол-4- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, я ж ши тр М «х І.
Ша - "щ і й зе й
Ї я ей й с щ-М й , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- ізопропоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 1 -метил-1Н- піразол-4-карбальдегіду. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О) 5 8,21-8,09 (м, 2Н), 7,58 (д, 9-9,7 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,06 (дд, У-7,3, 4,9 Гу, 1Н), 6,67 (т, У-5,5 Гц, 1Н), 5,44-5,33 (м, 1Н), 5,16 (дт, У-12,7, 6,4 Гц, 1Н), 4,36 (д, У-5,5 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,45 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,23 (д, У-6,2 Гц, 6Н). І С-
М5 (маса/заряд) 420,4 (МНУ); їн-0,52 (Спосіб Є).
Приклад 98: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін,
Мария Манн,
Ме ше
Км зе
УМ ри мен нщ- , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну ії 1Н-1,2,4-триазол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,21-8,17 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,02-6,99 (м, 1Н), 5,60 (шир с, 1Н), 4,99-4,93 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,46 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,65 (д, у3-6,4 Гц, 6Н), 1,39 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І СО-М5 (маса/заряд) 393,1 (МНУ); ін-2,3 (Спосіб С).
Приклад 99: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2Н-тетразол-5- ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7-амін, й і Н цщ-М :
отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-/-аміну і /2Н-тетразол-5- карбальдегіду.
І"Н 'ЯМР (0М50-а6 400 МГц): 6 8,17-8,13 (м, 2Н), 7,09-7,05 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 6,91 (шир. с, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,79 (д, У-5,2 Гц, 2Н), 4,30 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН), 1,49 (д, У-6,4 Гц, 6Н), 1,22 (т, 9-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 394 (МНУ); ів-1,77 (Спосіб С).
Приклад 100: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-піридилметил)піразоло!|4,3-
БІпіридин-7-амін, ще
Мн і шк й - За "ві ше
ЕЕ отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-3 -метил-1 Н-піразоло |4,3-б|піридин-7-аміну і піколінальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-й, 400 МГц): 6 8,66-8,64 (м, 1Н), 8,26 (дд, 9У-2,0, 7,2 Гу, 1Н), 8,18 (дц, у-2,0, 4,68 Гц, 1Н), 1,11-1,12 (м, 1Н), 7,38-7,36 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,03 (дд, у-4,8, 7,2 Гу, 1Н), 6,53 (шир с, 1Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 4,62 (д, 9-40 Гц, 2Н), 4,48 (к, 9-6,6 Гц, 2Н), 15.2,67 (с, ЗН), 1,70 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 403,1 (МНУ); ін-2,15 (Спосіб А).
Приклад 101: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6б-метил-2- піридил)метилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, ще ;
М о ЩІ зе що ги М
Кк с Ж К я г і Шов - з - отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 6- метилпіколінальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,27-8,26 (м, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,66-7,62 (м, 1Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,04 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 6,84 (шир с, 1Н), 5,22-5,19 (м, 1Н), 4,57 (д, 9-3,6 Гц, 2Н), 4,49 (к, У-6,68 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 1,73 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,43 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4171 (МНУ); ін-2,04 (Спосіб А).
Приклад 102: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((б-метокси-2-піридил)метилі| -3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
Те Е й ух и? и с кі ! МН й
З чали отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 6- метоксипіколінальдегіду. "Н'ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 7,65-7,61 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,96-6,94 (м, 1Н), 6,75-6,72 (м, 1Н), 6,17 (шир с, 1Н), 5,11-5,08 (м, 1Н), 4,55-4,46 (м, 4Н), 4,01 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н), 1,43 (т, 9-72 Гц, ЗН). І 0-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їн-2,47 (Спосіб А).
Приклад 103: 5 -(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3 -метил-М- |(2-метил-4-піридил) метилі піразоло |4,3-б|піридин-7-амін, іі я У
Ї ї ! МН Й ле й «7 Щ Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-3-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 2- метилізонікотинальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,50 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У-2,0,4,2 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,15 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,00 (дд, 9У-5,2, 7,6 Гц, 1Н), 4,91-4,86 (м, 2Н), 4,57 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,32 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 1,67 (д, 93-6,4 Гц, 6Н), 1,21 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І О-М5 (маса/заряд) 417,1 (МНУ); ін-1,53 (Спосіб А).
Приклад 104: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((2-метокси-4-піридил)метилі|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, фо с
М ших с ях М - ; ще оо
З х
МН ре жх ІФ
М . і отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 2- метоксіїзонікотинальдегіду. "Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 5 8,22 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 8,18-8,14 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7 (дд, 9У-5,2, 7,6 Гц 1Н), 6,92 (д, 9-5,2 Гу 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,89-4,86 (м, 2Н), 4,56 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,34 (Кк, 9-72 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,66 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,24 (т, 9-72 Гц, ЗН)І. С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їв-1,94 (Спосіб А).
Приклад 105: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилпіримідин-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
о Ж
С сь І; КИ
Ж. ще я Х
Очі й сх и М ! ЯВИ
У М , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 2-метилпіримідин-4- карбальдегіду. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,65 (д, 9У-5,2 Гц, 1Н), 8,26 (дд, уУ-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, уУ-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,45 (шир с, 1Н), 5,16- 5,13 (м, 1Н), 4,59 (д, 9У-4,0 Гц, 2Н), 4,46 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,81 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,73 (д, 9-64
Гц, 6Н), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 418,1 (МНУ); їн-1,96 (Спосіб С)
Приклад 106: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(5-метокси-З-піридил)метил|/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
Кз їі Н
М фо с «М я що ва;
Шев) Б я й г х у ММ я скл т
В как гу Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 5- метоксинікотинальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,24 (с, 1Н), 8,19-8,18 (м, 1Н), 8,14-8,12 (м, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,10-7,03 (м, 1Н), 7,02-6,97 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 5,27-5,21 (м, 1Н), 4,58 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,24 (Кк, 9-72 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,48 (д, 9У-6,0 Гц, 6Н), 1,10 (т, У-6,8 Гц, З Н). І! С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їн-1,63 (Спосіб А).
Приклад 107: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6-(трифторметил)-2- піридил|метилі|піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін, ох
Я 0, вай г
М т А М і її ден ! ме ЯН й "
І
Кк. Й нт, й й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 6- (трифторметил)піколінальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,27 (дд, У-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-48, 2,0 Гц 1Н), 8,00-7,95 (м, 1Н), 7,71 (д, 9У-7,6 Гу, 1Н), 7,59 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,04 (дд, 9-72, 4,8 Гц,
1Н), 6,68 (шир с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,70 (д, 9-3,6 Гц, 2Н), 4,49 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,67 (с, ЗН), 1,71 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,44 (т, 2-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 471 (МН); ін-2,34 (Спосіб А).
Приклад 108: 3-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин-7- іл|аміно|метил|-1 -метилпіридин-2-он,
З й ї
М а «М зт
Е
І й щи ра
Ї я х отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну ії 1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,31-8,24 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,50-7,42 (м, 1Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,21-6,17 (м, 1Н), 5,06-4,95 (м, 1Н), 4,51-4,45 (м,
АН), 3,59 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,64 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І О-М5 (маса/заряд) 433 (МНУ); їн-1,93 (Спосіб С).
Приклад 109: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(1-етилпіразол-4-ілуметил|-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, х и т же зе шк ше Ши що а зам рН РА мое т д- ( ! ? отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну їі 1 -етил-1 Н-піразол- 4-карбальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а 400 МГц): 5 8,28 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, У-4,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-7,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,77-4,50 (м, 1Н), 4,52-4 45 (м,
ЗН), 4,39 (д, 9У-4,68 Гц, 2Н), 4,2 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,59 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,52 (т, У-7,2
Гц, ЗН), 1,40 (т, У-6,8 Гц, ЗН).І. С-М5 (маса/заряд) 4201 (МНУ); ін-2,13 (Спосіб Б).
Приклад 110: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-пропілпіразол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, / ед, к
Є з : г і ! «МН й-
Ж. 5 й
М-М
Й й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну ії 1-пропіл-1 Н-піразол- 4-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,27 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-20, 5,2 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,77-4,74 (м, 1 Н), 4,48 (к, У-7,2
Гу, ЗН), 4,39 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,09 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,94-1,88 (м, 2Н), 1,59 (д, 9У-6,4
Гц, 6Н), 1,4 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,93 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І! 0О-М5 (маса/заряд) 434,1 (МНУ); ін-1,89 (Спосіб А).
Приклад 111: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(б-метокси-З-піридил)метил|/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, ш
Ме м а «МУ -
ВШ Т "М в; цс щ ї і ! Гой ре й щі отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 6- метоксинікотинальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,30-8,24 (м, 2Н), 8,20-8,15 (м, 1Н), 7,67 (д, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,80 (дд, 9У-4,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,65 (шир с, 1Н), 4,49-4,42 (м, 4Н), 3,96 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,59 (д, 9-48 Гц, 6Н), 1,40-1,34 (м, ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їн-2,33 (Спосіб РЕ).
Приклад 112: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(5-метокси-2-піридил)метилі|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, ші і би т 1 ба, : у
Й м ЧИ я як с, р. отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-/-аміну ї 5-метоксипікол інальдегіду. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,33 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-2,0, 4,68 Гу, 1), 7,31-7,28 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9У-7,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 5,11-5,05 (м, 1Н), 4,56 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,48 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,69 (д, 9-72 Гц, 6Н), 1,42 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МНУ); ін-2,14 (Спосіб А).
Приклад 113: 5-(2-етокси-З3-піридил)-3-метил-М-|((2-метилтіазол-4-іл)уметил|-1-(оксетан-3-
Зо іл)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
у
М и о «М -у
Е Е В
Ш Ше и М
МН р с
Ге м» ж р отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-3- метил-1 -(оксетан-З3-іл)піразоло|4,3-Б|Іпіридину, (2-етокси-З-піридилуборонової кислоти і (2- метилтіазол-4-іл)уметанаміну.
І"Н'ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГу) 5 8,26 (дд, 9-1,6, 7,2 Гц 1Н), 8,18 (дд, У-2,0, 4,8 Гц 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 2Н), 5,94-5,85 (м, 2Н), 5,28-5,25 (м, 2Н), 5,20-5,16 (м, 2Н), 4,57 (д, У-5,2 Гу, 2Н), 4,46 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,39 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 437,4 (МНУ); ін-0,46 хвилини (Спосіб Е).
Приклад 114: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метоксипіразин-2-іл)уметил|-З --:- метилпіразоло |4,3-Д| піридин-7-амін, ху мі поши ще ! МН ра
Н я 0 отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 5-метоксипіразин-2- карбальдегіду. "Н ЯМР (400 МГц, Хлороформч-а): 5 8,24-8,28 (м, 2Н), 8,16-8,23 (м, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,04 (шир т, у-5,84 Гу, 1Н), 5,80 (шир с, 1Н), 4,93-5,06 (м, 1Н), 4,60 (шир д, 9У-3,75 Гу, 2Н), 4,48 (к, 9У-6,69
Гц, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,66 (шир д, У-6,39 Гц, 6Н), 1,41 (т, У-6,95 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 434,1 (МН); їн-1,99 (Спосіб А).
Приклад 115: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(З-піридилметил)піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін, не ух
СА м 4 дис щи КК ни ши що. щі а
В. мн Й
Сак
З ч
Кн В і отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і нікотинальдегіду. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,73 (с, 1Н), 8,61 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 8,24 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 9У-1,6, 4,4 Гу, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,01 (дд, У-4,8, 7,6 Гц, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,60 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,40 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,62 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,30 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 403,1 (МН); їн-1,41 (Спосіб А).
Приклад 116: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-((б-фтор-З-піридил)метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
С
Н : ї
М. роса Й, шк тер ! Я МН И- її мк
Е 7 отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 6- фторнікотинальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,33 (с, 1Н), 8,26-8,24 (м, 1Н), 8,18-8,17 (м, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,04-6,98 (м, 2Н), 4,83-4,682 (м, 1Н), 4,74-4,72 (м, 1Н), 4,59-4,58 (м, 2Н), 4,41 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,63 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,91 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І О-М5 (маса/заряд) 10421 (МНУ); ів-1,89 (Спосіб А).
Приклад 117: М-(б-(дифторметил)-З-піридил|метил/)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3 -- метилпіразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін, р '
М де ся Щі ко і т и Її У я и тм М ; НО
АХ щи
ЕСЕ , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 6- (дифторметил)нікотинальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а 400 МГц): 6 8,76 (с, 1Н), 8,24 (дд, 9-72, 2,0 Гц, 1Н), 8,16 (дд, 9-52, 2,0 Гц, 1Н),7,92 (д, 9У-8,0, 1Н), 7,68 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,01 (дд, У-7,2, 4,8 Гц, 1Н), 6,67 (т, 9У-55,2 Гу, 1Н), 4,87-4,83 (м, 2Н), 4,68 (д, 9-5,2 Гу, 2Н), 4,35 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 1,65 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,24 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 453,1 (МНУ); їн-1,92 (Спосіб А).
Приклад 118: 5 -(2-етокси-З-піридил)-ї -ізопропіл-М- |((З-метокси-2-піридил)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
З
ЩА КІ че Їх - бер й У ї ДА я ен ше ов да отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2- етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 3- метоксипіколінальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 5 8,33 (дд, 9У-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 9У-1,2, 4,8 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 9У-2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,28-7,30 (м, 2Н), 7,22-7,24 (м, 1Н), 7,04 (дд, 9У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,96 (шир с, 1Н), 5,12-5,21 (м, 1Н), 4,57 (д, 9У-4,0 Гц, 2Н), 4,52 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,68 (с,
ЗН), 1,72 (д, 9-6,4 Гц, 6Н), 1,51 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МНУ); ін-2,08 (Спосіб
Б А).
Приклад 119: 5-(2-етокси-З-піридил)-З3-метил-ї - |1 -метилпропіл|-М- (1Н-піразол-3 - ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 1,
Р ї Н
М ско нй Бе зр - й не М. мно ше
М» х. й нв- , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 1, і 1Р- піразол-З-карбальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 6 8,26 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-2,0,4,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,29 (шир. с, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,57 (д, 9У-4,8 Гц, 2Н), 4,48 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,22-2,14 (м, 1Н), 1,90-1,85 (м, 1Н), 1,61 (д, 9-64 Гц, ЗН), 1,43 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,89 (т, 9-7,6 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МН); їн-2,25 (Спосіб А).
Приклад 120: 5-(2-етокси-3 -піридил)-3 -метил-1ї - (1 -метилпропіл| -М- (1Н-піразол-3 - ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, пт ; и : Б о ов ин ЙИт щ"7 7 нш- ,; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1Н- піразол-З-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,26 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-2,0,4,2 Гц, 1Н), 7,60 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,28 (шир. с, 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,57 (д, 9У-4,8 Гц, 2Н), 4,48 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,22-2,14 (м, 1Н), 1,92-1,86 (м, 1Н), 1,62 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,43 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,89 (т, 9-72 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МН); їн-2,22 (Спосіб А).
Приклад 121: 5-(2-етокси-3З-піридил)-З3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразоло|4,3-бІ|тридин-7-амін, енантіомер 1, вуее ой й ши ши;
М шк я Ве Фе й ПАК.
Око бер ще 3 ; ще ще й те ші й г
Коо) Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 1, ї 1- метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,27 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-20, 5,2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 5,49 (шир. с, 1Н), 4,69-4,65 (м, 1Н), 4,57 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,49 (к, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,21-2,16 (м, 1Н), 1,94-1,91 (м, 1Н), 1,64 (д, 9-64 Гц, ЗН), 1,45 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,93 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І 0-М5 (маса/заряд) 421,1 (МНУ); їн-2,26 (Спосіб С).
Приклад 122: 5-(2-етокси-3-піридил)-З3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметиліІпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2,
М У я ї М зи,
М С мем щ-я
Ж й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1- метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,26 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-20, 5,2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 5,49 (шир. с, 1Н), 4,68-4,65 (м, 1Н), 4,57 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,49 (к, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,21-2,16 (м, 1Н), 1,94-1,89 (м, 1Н), 1,64 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,45 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,93 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 421,1 (МН); їн-2,29 (Спосіб С).
Приклад 123: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил|-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 1, щі нач Ман
М виш вн (с ж ШИ ді отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 1, і 5- метил-1,3,4-оксадіазол-2-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,30-8,28 (м, 1Н), 8,21-8,20 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,06-7,01 (м, 1ТН), 5,28-5,20 (м, 1Н), 4,76-4,64 (м, ЗН), 4,51 (к, 9-7,2 Гу, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,23- 2,18 (м, 1Н), 1,94-1,91 (м, 1Н), 1,65 (д, 9У-6,4 Гу, ЗН), 1,45 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,91 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Ї С-М5 (маса/заряд) 4221 (МНУ); ін-2,22 (Спосіб С).
Приклад 124: 5 -(2-етокси-З-піридил)-3 -метил-М- |(5 -метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)метил|-1-
П-метилпропілі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2,
шк ;
Мая» р м що з Я Же Ж
Ів; й те М ою дам щі їх отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 5- метил-1,3,4-оксадіазол-2-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,30-8,28 (м, 1Н), 8,20-8,19 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,06-7,02 (м, 1Н), 5,20-5,18 (м, 1Н), 4,73-4,71 (м, 2Н), 4,63-4,61 (м, 1Н), 4,51 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,58 (с, ЗН), 2,23-2,16 (м, 1Н), 1,94-1,90 (м, 1Н), 1,65 (д, 9-64 Гу, ЗН), 1,44 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,91 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4221 (МНУ); ін-2,17 (Спосіб С).
Приклад 125: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(5-метокси-3-піридил)метил|-З-метил-1-(|1- метилпрошліпіразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, сте
М /щ М 7
Б З са т ма
Ко ГАо
Ган д-
А в
Ж у Хе зу отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 5- метоксинікотинальдегіду. "Н 'ЯМР (ОМ50-ад6 400 МГц): 5-8,21 (с, 1Н), 8,16 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,33-7,32 (м, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 4,96-4,93 (м, 1Н), 4,57-4,56 (м, 2Н), 4,25-4,20 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 1,98-1,74 (м, 2Н), 1,48 (д, У-6,4 Гу, ЗН), 1,08 (т, 9-7,0 Гц, ЗН), 0,73 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4471 (МНУ); ін-1,62 (Спосіб А).
Приклад 126: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-метокси-4-піридил)метил|-З-метил-1 -П- метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, що Ме -
Я й - (Ж М ! тн ре се кА -
ЕЙ чу ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 2- метоксіїзонікотинальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 6-8,24 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 4-1,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,00 (дд, У-5,2, 7,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 4,80 (шир с, 1Н), 4,55 (д, 9У-5,6 Гц, ЗН), 4,35 (к, У-6,68 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,26-2,15
(м, 1Н), 1,95-1,85 (м, 1Н), 1,64 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,25 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,90 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН). І С-
М5 (маса/заряд) 447,1 (МН); їн-1,96 (Спосіб А).
Приклад 127: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(2-метилтетразол-5- ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2,
М У я М ше щі М дв кі с" (7
М-В
К. : в : отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 2- метил-2Н-тетразол-5-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 5 8,28 (дд, 9У-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-5,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 5,31-5,28 (м, 1Н), 4,79 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,67-4,62 (м, 1Н), 4,50 (к, 9-6,8 Гц, 2Н), 4,39 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 2,24-2,17 (м, 1Н), 1,95-1,88 (м, 1Н), 1,65 (д, У-6,8 Гц, ЗН), 1,45 (т, 9-72 Гц, ЗН), 0,92 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 422,1 (МН); їн-2,03 (Спосіб С).
Приклад 128: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-мєтил-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметилі/і-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2, я ще ШИ; шк М в м ой мм й е отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1- (втор - бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 5- метил-1,2,4-оксадіазол-3-карбальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,26 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-2,0,4,2 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-44, 7,2 Гц, 1Н), 5,17 (шир. с, 1Н), 4,65-4,60 (м, ЗН), 4,50 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,23-2,16 (м, 1Н), 1,93-1,90 (м, 1Н), 1,64 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 1,44 (т, У-6,8
Гц, ЗН), 0,92 (т, У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4221 (МНУ); ін-2,05 (Спосіб С).
Приклад 129: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-4-іл)метилі/-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2, бр М не а ще й КЕ я - о «б М
І і
Н їх МА ре м»
Ка
І отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 2- метилоксазол-4-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5-8,27 (дд, 9У-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 5,11-4,91 (м, 1Н), 4,61-4,55 (м, 1 Н), 4,48 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,40 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,92-1,85 (м, 1Н), 1,63 (с, ЗН), 1,40 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,89 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 421,1 (МНУ); їн-1,9 (Спосіб А).
Приклад 130: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-3-метил-1-|1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2,
І ; г. ГО бу : и й о дев ! МН й
С н-ї отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1Н- імідазол-4-карбальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,25 (дд, 9-20, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-12 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,02-7,00 (м, 1Н), 5,57-5,08 (м, 1Н), 4,63-4,60 (м, 1Н), 4,50-4,51 (м, 4Н), 2,64 (с, ЗН), 2,18-2,12 (м, 1Н), 1,90-1,85 (м, 1Н),1,61 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,41 (т, 9-72 Гц, ЗН), 0,87 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); ін-1,35 (Спосіб А).
Приклад 131: 5 -(2-етокси-3З-піридил)-3 -метил-1 - (1 -метилпропіл| -М- (5-метил-1 Н-піразол-
З-іл)уметил|піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2,
Пет, ; ЕН М А 2 ва ! МН я йо
С
Х кн щі 7 отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1 -(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 5- метил-1Н-піразол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5-8,27 (дд, уУ-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, уУ-2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,28 (шир с, 1Н), 4,61-4,58 (м, 1Н), 4,51-4,46 (м, 4Н), 2,65 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,21-2,14 (м, 1Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,62 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,43 (т, У-6,8
Гц, ЗН), 0,89 (т, У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420,1 (МН); їн-1,85 (Спосіб А).
Приклад 132:5 -(2-етокси-З-піридил)-3 -метил-М- (1 -метил імідазол-4-іл)уметил| -1 -11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2,
Ше й чі М ше Шк що, й осв М
І «МН С й ее отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1- метил-1Н-імідазол-4-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,28 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,17 (дд, У-2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,25 (шир с, 1Н), 4,61-4,58 (м, 1 Н), 4,48 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 4,42 (д, 9-4,8 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,18-2,13 (м, 1Н), 1,89-1,85 (м, 1Н), 1,60 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,42 (т, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,88 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420,1 (МНУ); їн-1,38 (Спосіб А).
Приклад 133: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-метилоксазол-5-іл)метилі/-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, ва і і М ке; ще ді і
ЇЇ ян й о и М отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 2- метилоксазол-5-карбальдегіду.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,27 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, уУ-2,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-4,8, 7,6 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 4,62 (шир д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,55-4,46 (м, 5Н), 2,65 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,91-1,84 (м, 1Н), 1,62 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,41 (т, У-6,8
Гц, ЗН), 0,87 (т, У-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 421,1 (МНУ); їв-1,81 (Спосіб А).
Приклад 134: З-метил-1-/1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-з-іл)метил|-5-(2- пропокси-З-піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, ее Кум
Ї р ; те с , Є м ме а М д-ї отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5 -(2-етоксипіридин-3-іл)-3 -метил-1 Н-піразоло (|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1- метил-1Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,27-8,25 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,50-5,48 (м, 1Н), 4,71-4,66 (м, 1Н), 4,56 (д, 9-22 Гу, 2Н), 4,39 (т, У-6,8 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 2,24-2,18 (м, 1Н), 1,91-1,83 (м, ЗН), 1,65 (д, 9-32 Гц, ЗН), 1,06 (т, 9-72 Гц, ЗН), 0,94 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І СО-М5 (маса/заряд) 435,1 (МНУ); ін-2,05 (Спосіб С).
Приклад 135: З -метил-1ї - (1 -метилпропіл|-5 -(2-пропокси-З-піридил)-М- (1Н-піразол-3-
Зо ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2,
М ер нний п - З и ее б ХМ - «МН т - хх є шщ
МУ
НАЩО ще з отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1Н- піразол-З-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 12,66 (с, 1Н), 8,16-8,11 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 6,71 (т, У-6,0 Гц, 1Н), 6,15-6,14 (м, 1Н), 4,93-4,91 (м, 1Н), 4,50 (д, У-5,6 Гц, 2Н), 4,26 (т, У-6,8
Гу, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,00-1,92 (м, 1Н), 1,76-1,67 (м, ЗН), 1,47 (д, 9У-6,4 Гц, ЗН), 0,94 (т, 9-72 Гц,
ЗН), 0,73 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 420,1 (МНУ); ін-2,1 (Спосіб С).
Приклад 136: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-11 -метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 1, дз ! І ці
Море тО ї |! Н х о ар ща і - м М й ; мету ння , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1,і 1Н-піразол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 6 8,24-8,19 (м, ЗН), 7,62 (д, 9-20 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04- 7,01 (м, 1Н), 6,37 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 4,71-4,67 (м, 1Н), 4,59 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 4,49 (к, 9-6,8 Гу, 2Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,94-1,90 (м, 1Н), 1,66 (д, У-6,4 Гу, ЗН), 1,44 (т, 2-7,2 Гц, ЗН), 0,9 (її, 9-72 Гц, ЗН). ЕС: ін-4,729 хв., еедо - 97,49 95. І! 0-М5 (маса/заряд) 392 (МНУ); ін-2,23 (Спосіб А).
Приклад 137: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3з-ілметил)піразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2,
Ше 1 у і М г ще М и "й м н-З , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1Н-піразол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 6 8,24-8,18 (м, ЗН), 7,61 (д, 9-24 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04- 7,01 (м, 1Н), 6,37 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 4,71-4,67 (м, 1Н), 4,59 (д, 9У-4,8 Гу, 2Н), 4,49 (к, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,96-1,90 (м, 1Н), 1,66 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,43 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,9 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). ЗЕС: ін-4,453 хв., еедо - 94,84 95. І! 0-М5 (маса/заряд) 392,1 (МНУ); ін-2,23
Зо (Спосіб А).
Приклад 138: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметилі-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 1,
С ю Кк тей чу
В ! їм ро; лек
Ї МН о ри ам ге отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1, і 5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-карбальдегіду. "ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 5 8,24-8,20 (м, ЗН), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 5,37 (шир с, 1Н), 4,73-4,69 (м, ЗН), 4,51 (к, 9-72 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 2,27-2.19 (м, 1Н), 1,97-1,93 (м, 1Н), 1,68 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,44 (т, 9-72 Гц, ЗН), 0,92 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН). 5ЕО-М5: ів-4,24 хв., еедь - 98,70 Фо. І! С0-М5 (маса/заряд) 408 (МН); їін-2,4 (Спосіб С).
Приклад 139: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)уметилі-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2, нку й Я М м те З и
От, ом ден г ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2, і 5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-карбальдегіду. "ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 5 8,25-8,20 (м, ЗН), 7,25 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-48, 7,2 Гц, 1Н), 5,31 (шир с, 1Н), 4,73-4,68 (м, ЗН), 4,51 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 2,59 (с, ЗН), 2,27-2.20 (м, 1Н), 1,97-1,94 (м, 1Н), 1,68 (д, У-6,4 Гц, ЗН), 1,45 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,92 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 5ЕО-М5: ін-3,997 хв., еедь - 97,68 Фо. І 0-М5 (маса/заряд) 408,1 (МН); ін-2,4 (Спосіб С).
Приклад 140: 5-(2-етокси-З-піридил)-ї - | -метилпропіл|-М-(1 -метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразоло|4,3-бІ|тридин-7-амін, енантіомер 1, я Ку
Шищ
Мо схе що ше г -е гі Б я ч о
Пон оре
Мен 4 ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 1, і 1-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,25-8,19 (м, ЗН), 8,07 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,03 (дд, у-4,8, 7,2 Гу, 1Н), 5,61 (шир с, 1Н), 4,79-4,74 (м, 1Н), 4,59 (д, 9-46 Гц, 2Н), 4,50 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,27-2,22 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,68 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,46 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,95
(т, 9-72 Гц, ЗН). 5ЕО-М: ін-4,97 хв., еедо - 98,60 95. І 0-М5 (маса/заряд) 407 (МНУ); ін-2,44 (Спосіб С).
Приклад 141: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 -метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, енантіомер 2, те ши ще ре у -еді
Н Ше Май дн
Й ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1-метил-1 Н- 1,2,4-триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-й, 400 МГц): 5 8,24-8,19 (м, ЗН), 8,07 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,03 (дд, 10.9-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,60 (шир с, 1Н), 4,78-4,73 (м, 1Н), 4,59 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,50 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,27-2,22 (м, 1Н), 1,98-1,93 (м, 1Н), 1,68 (д, У-6,68 Гц, ЗН), 1,46 (т, У-7,2 Гц, ЗН), 0,95 (т, У-7,2 Гц, ЗН). 5ЕО-М5: ін-4,66 хв., еедо - 96,90 9». І! С-М5 (маса/заряд) 407,1 (МНУ); ів-2,44 (Спосіб С).
Приклад 142: 1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-ілуметил)|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, зе хх
Щ мі пе ко т У - ж р чі
С. шк г іч й ях ще й ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-ізопротл-3- метил-5-(2-пропоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-БІтридин-/-аміну ії 1-метил-1Н-імідазол-4- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,28-8,26 (м, 1Н), 8,20-8,18 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,43 (шир с, 1Н), 4,94-4,90 (м, 1Н), 4,45-4 44 (м, 2Н), 4,38 (т, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,87-1,78 (м, 2Н), 1,62 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,05 (т, У-7,6 Гц,
ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4201 (МНУ); їін-1,75 (Спосіб С).
Приклад 143: 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло!|4,3-б|піридин-7-амін, я ХУ і і
ЕВ ке Її Я т ях й з - мк щи ри
Ї « цщ- : отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-ізопропіл-3- метил-5-(2-пропоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 1Н-піразол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а 400 МГц): 5 8,25-8,23 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 7,61 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,36 (д, 9-1,2 Гц, 1Н), 5,40 (шир с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,58 (д, 9-24 Гц, 2Н), 4,38 (т, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,86-1,82 (м, 2Н), 1,64 (д, 9-3,2 Гу, 6Н), 1,05 (т, у-7,6 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); ін-1,83 (Спосіб А).
Приклад 144: 5 -(2-етокси-3-піридил)-3 -метил-1 - (1 -метилпропіл| -М- (1Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7-амін, енантіомер 2, ше й ТН ; я -х пе
Е їн А ша мов ще ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-(втор- бутил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну, енантіомера 2, і 1- ((2-«триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбальдегіду з подальшим видаленням захисної групи за допомогою ТЕА.
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 11,58 (шир с, 1Н), 8,25 (д, У-2,0 Гц, 1Н), 8,23-8,17 (м, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,01 (дд, У-4,8, 7,2 Гу, 1Н), 5,51 (шир с, 1Н), 4,69-4,66 (м, ЗН), 4,48 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,66 (с, ЗН), 2,22-2,16 (м, 1Н), 1,93-1,89 (м, 1Н), 1,64 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,42 (т, У-6,8 Гц, ЗН), 0,91 (т, 9-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 407,1 (МН); ів-1,91 (Спосіб С) |Фо20-3,40 (с - 1,0,
ОСМ).
Приклад 145: 1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метил-1,2,4-триазол-3-ілуметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
ШЕ ре тн
А я Мн И- - х му д-ї отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-ізопропіл-3- метил-5-(2-пропоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амшу і 1Н-1,2,4-триазол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5-8,26-8,23 (м, 1Н), 8,19-8,17 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 5,52-5,51 (м, 1Н), 5,01-4,95 (м, 1Н), 4,57 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,38 (т, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,90-1,81 (м, 2Н), 1,66 (д, 9-64 Гц, 6Н), 1,05 (т, 9-7,6 Гц, ЗН). І С-
М5 (маса/заряд) 421,1 (МНУ); їн-2,1 (Спосіб В).
Приклад 146: 1 -ізопропіл-З3-метил-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7-амін, в Е ,
Мая я «М. й і т ще й МО и «Ах нм- і отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-ізопропіл-3- метил-5-(2-пропоксипіридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну і 1-(2- (триметилсиліл)етокси)метил)-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбальдегіду 3 подальшим видаленням захисної групи за допомогою ТЕА.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,20-8,17 (м, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,03 (дц, 9-42, 7,6 Гу, 1Н), 5,59 (шир с, 1Н), 5,00-4,94 (м, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,36 (т, У-6,8 Гу, 2Н), 2,65 (с,
ЗН), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,65 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,01 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І! С-М5 (маса/заряд) 4071 (МНУ); їв-1,91 (Спосіб С).
Приклад 147: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-тіазол-2-ілпіразоло І(|4,3-
Б|піридин-7-амін х де і Б У ; в УМ ж / йо їй Бе не о г -
МН Ин оМНоО ие
Х С і М КЗ
ТУ Ме
До розчину 5-бром-1 -ізопропіл-3 -метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-Б|Іпіридин-/-аміну (50 мг, 0,14 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали 2- (трибутилстаніл)тіазол (103 мг, 0,28 ммоль) і РА(РР:з)« (16 мг, 0,013 ммоль). Суміш барботували за допомогою Ме і нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали етилацетат (20 мл) і воду (10 мл). Органічний шар промивали водою (10 мл х 2), сольовим розчином (10 мл), висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували.
Неочищену речовину очищали за допомогою препаративної ТС (5іО2, етилацетат) з отриманням 1-ізопропіл-З-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(тіазол-2-іл)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (10 мг). "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 Мгц): 5 7,88 (д, 9У-3,2 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,46 (с, 2Н), 7,40 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,75-4,68 (м, 1Н), 4,54 (шир с, 1Н), 4,46 (д, У-4,8 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,58 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 368 (МН); їн-1,91 (Спосіб С).
Приклад 148: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-ілуметил/|-5-(5-метилтіазол-2- іл)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
ГА ш- і и Мо ян і 4. М - МН ре іч щем х У отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 147, з 5-бром-1 - ізопропіл-З-метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)-1Н-піразоло (|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну і 5- метил-2-(трибутилстаніл)тіазолу.
Коо) "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 5 7,62 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,86 (т, 9У-5,6
Гу, 1Н), 5,16 (м, 1Н), 4,41 (д, 9У-5,5 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,44 (д, 2-63
Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 382,3 (МН); їн-0,51 (Спосіб 0).
Приклад 149: 1-ізопропіл-З-метил-М-((1 -метилпіразол-4-ілуметил/|-5-(4-метилтіазол-2- іл)упіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
ГУ я А "вн бур ач
Фе ї яко я
Кай Я ЕЙ Що а 3 ї
Ук г отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 147, з 5-бром-1 - ізопропіл-З3 -метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло (|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 4- метил-2-(трибутилстаніл)тіазолу.
ІН ЯМР (500 МГц, Хлороформч-а) 5 7,60 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,73 (м, 1Н), 4,53 (с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,59 (д, У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 382,4 (МН); їн-0,51 (Спосіб 0).
Приклад 150: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
Б|піридин-5-іл|-5-метилоксазолідин-2-он "о х М-М м-н А й. ху й й : й щи бр
Моя гу ії Й Ї г: к бух М й я тр М пет й ! В. М
І НД ред ця же Кл и ни м: ЧИ х х шк й
Перемішували суміш 5-бром-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 -метилпіразол-4- ілуметил|піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну (20 мг, 0,06 ммоль), 5-метилоксазолідин-2-ону (7 мг, 0,07 ммоль), Раз(ава)з (5 мг, 0,006 ммоль), Хапірпоз (10 мг, 0,02 ммоль), С52СОз (25 мг, 0,08 ммоль) в діоксані (2 мл) при 85 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 3-1 -ізопропіл-3- метил-7-К1 -метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразолої|4,3-5|Іпіридин-5-іл|І-5-метилоксазолідин-2- ону (15 мг).
ІН ЯМР (Хлороформ-ос, 400 МГц): 5-7,59 (с, 1Н), 7,55 (с, 2Н), 4,80 (шир д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 4,74- 4,64 (м, 1Н), 4,63-4,56 (м, 1Н), 4,47 (дд, У-8,4, 10,4 Гц, 1Н), 4,39 (д, У-5,0 Гц, 2Н), 3,98-3,93 (м, 1Н), 5,92 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 1,55 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 384,1 (МНУ); їн-1,9 (Спосіб С).
Приклад 151: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
БІпіридин-5-іл|оксазолідин-2-он, м ше і З ко,
Мякий чи н ші чу ; сш
ЩО ;
отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 150, з 5-бром-1 - ізопропіл-З-метил-їМ- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну |і оксазолідин-2-ону. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ5О-ав) 6 7,65 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 6,78 (т, 9-5,7 Гц, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 4,41 (м, 2Н), 4,28 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,36 (с, ЗН), 1,40 (д, 3-63 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 370,2 (МНУ); їс-1,51 (Спосіб .)).
Приклад 152: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
БІпіридин-5-іліазетидин-2-он, є
М-В ко ле бу й вх --М, " Ши уд т
Сі х отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 150, з 5-бром-1 - ізопропіл-З -метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1Н-піразоло 1Ц|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і азетидин-2-ону. "Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав) 6 7,64 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,81 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,07 (м, 1 Н), 4,27 (д, 9-5,5 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,66 (с, 2Н), 3,04 (т, У-4,5 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 151,40 (д, 2-6,3 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 354,2 (МН); ін-1,46 (Спосіб К).
Приклад 153: 1-трет-бутил-3-П1-ізопропіл-3-метил-7-(1-метилпіразол-4- іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|Іпіридин-5-ілімідазолідин-2-он, й
Щек ну а й г М. ; і дб нн ви
Кз ре отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 150, з 5-бром-1 - ізопропіл-З-метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)- 1Н-піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну і 1- (трет-бутил)імідазолідин-2-ону.
ІН ЯМР (500 МГц, Хлороформ-а) 5 7,71 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,52 (т, У-5,6 Гц, 1Н), 5,10-4,94 (м, 1Н), 4,25 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,91-3,82 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,44 (т, У-7,9 Гц, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,48-1,23 (м, 15Н).І. С-М5 (маса/заряд) 425,2 (МН) їв-1,64 (Спосіб К).
Приклад 154: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
Б|піридин-5-іл|піролідин-2-он,
Й щем "МВ ру
З ГГ ще
Ж ян ма НН: і й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 150, з 5-бром-1 - ізопропіл-З -метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1Н-піразоло 1Ц|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і
Зо піролідин-2-ону.
"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав) 6 7,68 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 6,70 (т, 9-5,7 Гц, 1Н), 5,08 (м, 1 Н), 4,26 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,06-3,96 (м, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,56 (т, 9У-8,0 Гц, 2Н), 2,36 (с,
ЗН), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,39 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 368,2 (МН); їн-1,39 (Спосіб К).
Приклад 155: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
БІпіридин-5-іл|-4-метилоксазолідин-2-он,
У м-н во пів ур ря Гой ще цк СЯ дон Ше м отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 150, з 5-бром-1 - ізопропіл-З3 -метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло (|4,3-б|піридин-7-аміну і 4- метилоксазолідин-2-ону. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5-7,55 (д, У-2,4 Гц, 2Н), 7,45 (с, 1Н), 5,14-5,03 (м, 1Н), 4,73-4,64 (м, 1Н), 4,62-4,51 (м, 2Н), 4,38 (дд, уУ-5,0, 9,6 Гц, 2Н), 4,07 (дд, 9-45, 8,3 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 1,56 (дд, 9У-1,7, 6,5 Гц, 6Н), 1,52 (д, 9-6,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 384,1 (МНУ); їв-2 (Спосіб В).
Приклад 156: 4-етил-3-|1-ізопропіл-3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
БІпіридин-5-іл|оксазолідин-2-он, х м-н 5-й "Мн не
З ер
М ех кб, рай - с. Ще х яні отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 150, з 5-бром-1 - ізопропіл-З3 -метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло (|4,3-б|піридин-7-аміну і 4- етилоксазолідин-2-ону. "Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 5 7,55 (д, 9-20 Гц, 2Н), 7,46 (с, 1Н), 5,1-4,98 (м, 1Н), 4,70- 4,66 (м, 1Н), 4,57-4,55 (м, 1Н), 4,51 (т, У-8,68 Гц, 1Н), 4,40-4,36 (м, 2Н), 4,21-4,18 (м, 1Н), 3,92 (с,
ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,02-1,79 (м, 2Н), 1,55 (д, 9-4,8 Гц, 6Н), 0,93 (т, 9-7,6 Гц, ЗН). !0-мМ5 (маса/заряд) 398,1 (МН"); їн-1,99 (Спосіб С).
Приклад 157: М-(5-(2-етокси-З-піридил)-ї -ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7- іл|метил|-5-метоксипіридин-3-амін ше в М койбню М ий
Е І: йо сек кккккккккккккккккючКкх | Я х кое я
Мая лк НИ - Ма еру
Дегазували суміш М-К5-бром-1-ізопропіл-З-метил-піразоло|4,3-б|піридин-7-іл)уметил|/|-5- метоксипіридин-3-аміну (69 мг, 0,18 ммоль), (2-етокси-З-піридил)боронової кислоти (59 мг, 0,35 ммоль), Ра(аррі)Сі» (26 мг, 0,03 ммоль), С82СОз (115 мг, 0,35 ммоль) в діоксані (З мл) і воді (1 мл) і З рази продували за допомогою Ме і потім суміш перемішували при 100 "С протягом 2 годин в атмосфері М2. Додавали воду (20 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (30 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»5Ох і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням М-
І((5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|метил|-5-метоксипіридин-
З-аміну (48,16 мг).
І"Н ЯМР (Хлороформ-4а, 400 МГц): 6 8,27 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-20, 4,8 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,81-7,80 (м, 2Н), 7,05-7,02 (м, 1Н), 6,49-6,48 (м, 1Н), 4,90-4,87 (м, 1Н), 4,74 (д, У-5,6
Гц, 2Н), 4,40 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,18-4,16 (м, 1Н), 3,683 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 1,58 (д, У-7,2 Гц, 6Н).1,27 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МН); їн-1,88 (Спосіб А).
Приклад 158: М-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопрошл-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин- 7- іл|метил)|-1 -метил- 1,2,4-триазол-З-амін,
Мо І бр щ Се - М
М" М - отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 157, з М-(5-бром- 1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-іл)уметил|-1-метил-1,2,4-триазол-3-аміну і (2-етокси-
З-піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 5 8,24 (дд, 9У-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,01-4,98 (м, 1Н), 4,91 (д, 9-6,0 Гц, 2Н), 4,56 (т, У-6,0 Гу, 1Н), 4,45 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,58 (д, У-6,4 Гу, 6Н), 1,34 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4071 (МНУ); ін-2,17 (Спосіб С).
Приклад 159: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл- 7-(2-(5-метокси-3З-піридил)етил|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин 7 М ета М шк
Може поро зу | ко ху тм я У ср й кт і ї- І Ме ща м Фр т
Перемішували суміш 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-7-етиніл-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-
БІпіридину(0,05 г, 0,16 ммоль), З-йод-5-метоксипіридину (37 мг, 0,16 ммоль), Си! (3 мг, 0,016 ммоль), Ра(аррі)Сі» (11 мг, 0,016 ммоль) і ЕВМ (79 мг, 0,78 ммоль) в діоксані (З мл) при 100 "С в атмосфері М2 протягом 4 годин. Суміш обробляли ще 4 іншими партіями (кожна за допомогою тієї ж процедури і тієї ж кількості початкового матеріалу). Суміш концентрували і екстрагували
Зо етилацетатом (20 мл х 2), висушували над Ма»5О»4 і концентрували з отриманням залишку.
Суміш очищали за допомогою колоночної хроматографії (51О:2, петролейний ефір/етилацетат - від 10/1 до 1/1) з отриманням 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-7-((5-метоксипіридин-3- іл)етиніл)-3-метил-1Н-піразоло|4,3-б|піридину (0,025 г). Перемішували суміш 5-(2-етоксипіридин-
З -іл)-1 -ізопропіл-7-(5-метоксипіридин-3 -іл)етиніл)-3 -метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину (0,02 г, 0,047 ммоль), Ра/С (0,005 г, 0,047 ммоль, 10 95), Нг (15 фунтів/кв. дюйм) в етилацетаті (2 мл) при кімнатній температурі протягом 0,25 години. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з отриманням залишку. Залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 5-(2- етоксипіридин-3З-іл)-1-ізопропіл-7-(2-(5-метоксипіридин-З3-іл)етил)-3-метил-1 Н-піразолої|4,3-
Б|Іпіридину (7 мгГг).
ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 5-8,27-8,24 (м, 1Н), 8,24-8,14 (м, ЗН), 7,79 (с, 1Н), 7,05 (дд, у-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,96 (т, 9У-2,0 Гу, 1Н), 4,98-4,79 (м, 1Н), 4,48 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,43- 3,29 (м, 2Н), 3,18-3,01 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 1,59 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,41 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І! С-мМ5 (маса/заряд) 432,1 (МН); їв-1,97 (Спосіб А).
Приклад 160: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(2-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)етил|піразолої|4,3-б|піридин, рах - Кк й І жк М І цит ще
Ка й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 159, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-7-етиніл-1 -ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-В|Іпіридину і доданого 3-бром- 1 -метил-1 Н-1,2,4-триазолу. "Н ЯМР (Хлороформ-са, 400 МГц): 6 8,23 (дд, 9У-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (дд, У-1,6, 4,4 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,04 (дд, 9-42, 7,6 Гц, 1Н), 5,11-5,04 (м, 1Н), 4,48 (к, У-7,2 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,55-3,51 (м, 2Н), 3,23-3,18 (м, 2Н), 2,70 (с, ЗН), 1,61 (д, 9У-6,68 Гц, 6Н), 1,43 (т, У-6,8 Гу,
ЗН). 1 0-М5 (маса/заряд) 406,1 (МНУ); ін-2,3 (Спосіб С).
Приклад 161: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-З-мєтил-М-|(2-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-амін і
Приклад 162: 5 -(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-3 -метил-М- ((4-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін у ся М У От , ще М ке ре й Її М з ідо о . і ши і и ши і ях й шк щі М с ак І ше М з,
Т ме у о І. М М ї З Ко
Її й пкяюнннкндрн і Її Кй шк ще стек ях ще й жк - ще я сюжх і ще ще
Додавали С52СОз (16,6 мг, 0,051 ммоль) і йодметан (510 мкл, 0,051 ммоль, 100 мМ, ТНЕ) до
М-((4Н-1,2,4-триазол-3-іл)уметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразолої|4,3-
БІпіридин-7-аміну (20 мг, 0,051 ммоль) в ТНЕ (1,3 мл). Реакційну суміш перемішували в закритій судині при 80 "С протягом 50 хвилин. Реакційну суміш концентрували іп масо. Додавали воду.
Суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали сольовим розчином, висушували над Ма5О»5, фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали за допомогою 5ЕС з отриманням 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-З-метил-М- ((1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-5- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну (2 мг) і 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-З-метил-
М-((4-метил-4Н-1,2,4-триазол-з-ілуметил)-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (1 мг).
Приклад 161: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(2-метил-1,2,4-триазол-3-
Зо ілуметил|піразоло|4,3-БІгтридин-7-амін: "Н ЯМР (600 МГц, Хлороформч-а) 5 8,28 (дг, 9-7,3, 1,4 Гу, 1Н), 8,19 (дд, 9-49, 1,9 Гц, 1Н), 7,92(с, 1Н), 7,17(с, 1Н), 7,05 (дд, У-7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 4,98 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,56 (д, 9-41 Гц, 2Н), 4,49 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н), 1,44 (т, 9-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 407,4 (МН); їн-0,51 (Спосіб 0).
Приклад 162: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметиліІпіразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-амін: "Н ЯМР (600 МГц, ЮОМ5О-с6) 6 8,43 (с, 1Н), 8,19 (дд, у-4,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 9У-7,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,09 (дд, 9У-7,4, 4,68 Гц, 1Н), 6,80 (т, 9-5,2 Гц, 1Н), 5,17 (гепт, У-6,8 Гц, 1Н), 4,67 (д, 9У-5,0 Гу, 2Н), 4,42 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,45 (д, 9У-6,3 Гц, 6Н), 1,36 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 407,4 (МНУ); ін-0,49 (Спосіб 0).
Приклад 163: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М- ((1-метил-1,2,4-триазол-з3з-іл)уметил|-1 -- (оксетан-3 -іл)піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін
Мк їн / й і І
Б т й х щи т г ц Ко, ов г : ан
ЗК юр «МН М з мен мн щ-Я ме
Нагрівали суспензію 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-М-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3- іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (80 мг, 0,22 ммоль, отриманого із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну і 1 -метил- 1,2,4-триазол-3-карбальдегіду), З-йодоксетану (81 мг, 0,44 ммоль) і І1-ВиОК (215 мг, 1,91 ммоль) в ОМЕ (2 мл) до 120 "С протягом 34 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували іп масо. Залишок двічі очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 5-(2-етокси-3 -піридил)-3-метил-М-(1-метил- 1,2,4-триазол-3-іл)метил|-1-(оксетан-3-іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (8 мг).
І"Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц) 5 8,28 (дц, 9-22, 7,4 Гу, 1Н), 8,19 (дд, 9У-2,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,03 (дд, 9-48, 7,4 Гц, 1Н), 5,97-5,93 (м, 1Н), 5,34 (т, У-6,4 Гц, 2Н), 5,19 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 4,57 (д, 9У-5,2 Гц, 2Н), 4,49 (к, 9У-6,68 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,44 (т, 9-72 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 421,1 (МНУ); ін-2,04 (Спосіб В).
Приклад 164: 5 -(2-етокси-З-піридил)-ї -ізопропіл-3 -метил-/- (|(1 -метилпіразол-4- іл)уметилсульфаніл|піразолої|4,3-а|піридин шум їх
М зу т р -- : г в. Її Я М: ; щ- Кс сах ие ЩИТ ЩИЯ. і: ; ї і ово ї ї шо Ми он па) Ви в А рак є зе
Мк,
Додавали КОВи (6,9 мг, 0,06 ммоль) до розчину б-метилгептил-3-((5-(2-етоксипіридин-3-іл)- 1-ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-іл)тіо)пропаноату (21 мг, 0,04 ммоль) в ОМЕ (0,59 мл) при к. т. Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 50 хвилин, після чого додавали однією порцією 4-(хлорметил)-1-метил-1Н-піразол (13,4 мг, 0,06 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 6 годин суміш охолоджували до температури льодяної бані, гасили за допомогою декількох крапель води і перемішували без охолоджувальної бані протягом 5 хвилин. Розділяли між етилацетатом (40 мл) і водою (2 х 15 мл). Органічний шар додатково промивали сольовим розчином (10 мл). Об'єднані органічні шари висушували (Ма2504) і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану: етил ацетату, від 1:0 до 0:11, з отриманням 5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1 - ізопропіл-З3 -метил-7-( (1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)тіо)-1 Н-піразоло (|4,3-б|піридину (8 мг).
Коо) І"Н ЯМР (0М50-ав6 600 МГц): 6 8,28-8,22 (м, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,16 (дд, 9У-7,3, 4,9 Гц, 1Н), 5,33 (гепт, У-6,5 Гу, 1Н), 4,44 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,79 (с, ЗН), 2,54 (с, ЗН), 1,47 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н), 1,34 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 423,6 (МНУ); ін-0,76 (Спосіб 0).
Приклад 165: М-(1-(дифторметил)піразол-4-іл|метил|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін
- ж | щої ж , - ! х / м це у - " - ; ша | Же ної ту,
М | ! М нн ся і . щ М ок хе І Що хе Я М бу М я - вий М ри о, У й м і лен т Ше
Е ї
До розчину М- ((1 -(дифторметил)-1Н-піразол-4-іл)метил)-5 -(2-етоксипіридин-З-іл)-1 - ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну (15 мг, 0,027 ммоль) в
ОСМ (0,5 мл) додавали трифтороцтову кислоту (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали воду (З мл) і суміш виливали в насичений водний розчин МаНсСоО»з. Суміш екстрагували етилацетатом (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (5 мл), висушували над Ма»5О»х і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептану:етилацетату - від 1:0 до 0:11, з отриманням М-(1-(дифторметил)-1Н-піразол-4-ілуметил)-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (11 мг, 0,025 ммоль, вихід 93 Об). "Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-а) 5 8,26 (дд, 9У-7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (дд, уУ-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,17 (т, 9У-60,7 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 9-7,3, 4,9 Гц, 1Н), 6,49 (д, у2,7 ГЦ, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,91 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,57 (д, 9-48 Гц, 2Н), 4,47 (к, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,65 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н), 1,40 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 442,5 (МНУ); ін-0,60 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 166: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((5-(фторметил)ізоксазол-3-іл)метил)-1-ізопропіл-З3 - метил-1 Н-піразоло (І4,3-В|Іпіридин-7-амін,
Е м: М. ри
ЕІ і ї - реч Що ЩІ ее що й Ше зу щі й- мету у отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 165, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-М-(5-(фторметил)ізоксазол-3-іл)метил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3- метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну. "Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-а) 5 8,27 (дц, У-7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-49, 2,0 Гц, 1Н), 1,22 (с, 1Н), 7,02 (дд, 9У-7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,47 (д, 9У-2,6 Гу, 1Н), 5,43 (д, 9У-41,3 Гц, 2Н), 5,22 (с, 1Н), 4,89 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,65 (д, 9-5,2 Гц, 2Н), 4,47 (к, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,64 (с, ЗН), 1,64 (д, у3-6,5 Гц, 6Н), 1,39 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 425,6 (МНУ); ін-0,57 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 167:5 -(2-етоксипіридин-3-т)-М-((З -"фторметил)ізоксазол-5-іл)метил)-1 -ізопропіл-3 -метил-1Н-піразолої|4,3-БІ| піридин-7-амін,
«й. я
ЩЕ ШИН
«Ж м не щи що же МИ М м отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 165, з 5-(2- етоксипіридин-3-іл)-М-((3-(фторметил)ізоксазол-5-іл)метил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3- метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну.
І"Н ЯМР (600 МГц, Хлороформ-а) 5 8,28 (дд, 9-74, 2,0 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9У-4,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,02 (дц, У-7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 5,44 (д, 9-46,9 Гц, 2Н), 4,90 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 4,84 (гепт, У-6,6 Гу, 1Н), 4,73 (д, 9У-5,8 Гц, 2Н), 4,45 (к, 9-7,0 Гу, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,64 (д, 9У-6,5
Гц, 6Н), 1,35 (т, У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 425,6 (МН); їв-0,55 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 168: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-оксазол-2-ілпіразоло|4,3-
Б|Іпіридин-7-амін, де
Є ті НІ зе ше сину ! М
МН ри
З щ-М
Ж ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 147, з 5-бром-1 - ізопропіл-З-метил-їМ- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну |і трибутил(оксазол-2-іл)станану. "Н ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 5 7,83 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,58 (шир с, 1Н), 4,44 (д, 2-42 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,69 (с, ЗН), 1,59 (д, у3-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 352 (МН); ін-1,75 хвилини (Спосіб С).
Приклад 169: 1 -ізопропіл-З-метил-М-(1 -метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(З-метилтриазол-4- іл)упіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
М
МА і «МН ри щем
Кз
Й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 147, з 5-бром-1 - ізопропіл-З3 -метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло (|4,3-б|Іпіридин-7-аміну ії 1- метил-5-(трибутилстаніл)-1 Н-1,2,3-триазолу.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 7,93 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 4,76- 4,69 (м, 1Н), 4,65 (шир с, 1Н), 4,48 (с, ЗН), 4,39 (д, У-4,4 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,60 (д, у3-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 366 (МН); їн-1,69 хвилини (Спосіб С).
Приклад 170: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, г:
В . 7 о Хе ек ін е- шк
Є «й
Ме , отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 12- (трифторметил)-3-піридил|метанаміну, (2-метоксипіридин-З3-іл)боронової кислоти і 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метил-піразоло|4,3-б|піридину. "Н ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): б 8,67 (д, У-4,0 Гц 1Н), 8,20 (дд, 9-1,2, 7,2 Гц 1Н), 8,15 (дд, у-2,0,4,8 Гц 1Н), 7,99 (д, 9-7,6 Гц 1Н), 7,50 (дд, У-4,8, 8,0 Гц 1Н), 7,01 (дд, У-5,2, 7,6 Гц 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,07 (шир с, 1Н), 4,86-4,89 (м, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,66 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 457 (МНУ); ів-1,89 хвилини (Спосіб А).
Приклад 171: 3-(1-ізопропіл-7-(2-метокси-3-піридил)метиламіно|-З-метилпіразолої|4,3-
БІпіридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-он,
НЕ з Ж Я че
З ! я К сх й М еВ ше отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метоксипіридин-3-іл)уметанаміну і (2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-іл/боронової кислоти. "Н'ЯМР (О0М50-а6 400 МГц): 5 11,73 (шир с, 1Н), 8,27 (дд, У-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,01 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 7,57 (д, У-6,4 Гц, 1Н), 7,45-7,35 (м, 1Н), 6,88 (дд, 9-42, 7,2 Гц, 1Н), 6,75-6,67 (м, 1 Н), 6,35- 6,25 (м, 1Н), 5,20-5,14 (м, 1Н), 4,45-4,40 (м, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 2,43 (с, ЗН), 1,43 (д, У-6,4 Гц, 6Н).
Ї С-М5 (маса/заряд) 405 (МНУ"); ін-1,95 хвилини (Спосіб С).
Приклад 172: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(З-метокси-4-піридил)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
З ; г ка зо тн, ши ще ще - з М
Н - щи де шщ
СК, ше
ІФ
М іі отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1,3 5,7-дихлор-ї1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (З-метокси-4-піридил)метанаміну і (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,32 (с, 1Н), 8,26 (д, 9-48 Гц, 1Н), 8,22 (д, 5-7,2 Гц, 1Н), 8,14 (д, 9-42 Гц, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,01 (дд, У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 5,02 (шир с, 1Н),
4,91-4,88 (м, 1Н), 4,58 (д, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,35 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,66 (д, 9-72 Гц, 6Н), 1,26 (т, У-7,2 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 433,1 (МНУ); ін-1,47 хвилини (Спосіб А).
Приклад 173: 1 -ізопропіл-5-(2-метокси-3-піридил)-3-метил-М-|((2-метилтіазол-5- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
С ;
Мова ще у о. М чері
ВН Ин ев і: отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-ізопропіл-5- (2-метоксипіридин-3-іл)-3З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 2-метилтіазол-5- карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,20-8,18 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 4,88-4,77 (м, 2Н), 4,77-4,68 (м, 2Н), 4,00 (с, ЗН), 2,72 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,62 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 409 (МН); ін-1,66 хвилини (Спосіб А).
Приклад 174: 5-(2-циклопропоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3 -іл)уметил)-
З -метил-1 Н-піразоло |4,3-б|Іпіридин-7-амін, г м ні зв с ши М с і: х о МА ре о
Шо ще. отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метоксипіридин-3-іл)уметанаміну і 2- циклопропокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридину.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) б 8,23 (дд, 9-49, 2,0 Гц, 1Н), 8,21 (дд, У-7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 9У-5,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,59 (дд, 9-7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 9У-7,4, 4,9 Гц, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,90 (дд, 9У-7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,11 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,86 (гепт, 9У-6,5 Гц, 1Н), 4,48 (д, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,39-4,34 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 2,63 (с, ЗН), 1,63 (д, 9У-6,6 Гц, 6Н), 0,79-0,76 (м, 2Н), 0,63-0,60 (м, 2Н). ГО-М5 (маса/заряд) 445,5 (МН); їн-0,6 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 175: 1 -ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3 -іл)уметил)-3 -метил-5- (1 -метил-1Н- піразол-5-іл)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
Ж ; ще: В і вч шкі
Ма Деса: щі
М й
Хр
І с: й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метоксипіридин-З-ілуметанаміну і 1-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолу.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГу) 5 8,15 (дд, 9У-5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,60 (дд, уУ-7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 6,91 (дд, 9-72, 5,0 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,44 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 5,22 (т, У-5,9
Гу, 1Н), 4,84 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,49 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 4,22 (с, ЗН), 4,04 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 1,63 (д, У-6,5 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 392,5 (МН); ї8-0,49 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 176: 5 -(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М- (5 -метоксипіримідин-2-іл)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
М Мн і й Її
Ще Ж о ! «МН й й
Щ г: отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (5-метоксипіримідин-2-іл)метанаміну ії (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГу): 5 8,48 (с, 2Н), 8,27 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,04 (дд, У-4,8, 6,68 Гц, 1Н), 5,15-5,08 (м, 1Н), 4,68 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,50 (к, У-7,2 Гу, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 2,70 (с, ЗН), 1,71 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,45 (т, У-6,8 Гц, ЗН). ГО-М5 (маса/заряд) 4341 (МНУ); ін-2,15 хвилини (Спосіб С).
Приклад 177: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
Б|піридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-он, осня :
Й и ;
НМ. ї М. - м
Р ав т й- ех 57
М-К, і: Ж отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-З3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметанаміну і (2-оксо- 1,2-дигідропіридин-З-іл/боронової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,22 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 7,90-7,75 (м, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,65-6,63 (м, 1Н), 5,47 (шир с, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,52 (д, 9-44 Гу, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН),1,59 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н). І! 0С-М5 (маса/заряд) 378 (МНУ); ів-1,71 хвилини (Спосіб С).
Приклад 178: М-(2-(дифторметил)-З-піридил|метил|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, з -е х ше шк дис» М І
ДНО и
Е «МН,
ІЗ и отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-(дифторметил)піридин-3-ілуметанаміну і (2- етокси-З-піридил)боронової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-й, 400 МГц): б 8,58 (д, 9У-4,4 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 9-7,6, 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (дд, 9-48, 2,0 Гц, 1Н), 7,92 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9У-8,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1 Н), 7,00 (дд, 9-7,2, 4,8 Гу, 1Н), 6,80 (т, У-54,8 Гц, 1Н), 4,97-4,82 (м, 4 Н), 4,33 (к, У-6,8 Гц, 2 Н), 2,66 (с, З Н), 1,64 (д, У-6,4 Гц, 6 Н), 1,21 (т, У-6,8 Гц, З Н) І С-М5 (маса/заряд) 453,1 (МНУ); іїн-1,98 хвилини (Спосіб А).
Приклад 179: 5-(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М-(б-метоксипіримідин-4-іл)уметил|/|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
Ле
М Є М У, о Зх з ! Мои бен о гай й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (б-метоксипіримідин-4-іл)метанаміну ії (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,82 (с, 1Н), 8,25 (дц, У-5,2, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 9-20, 5,2 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,02 (дц, 9У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,01 (шир с, 1Н), 5,06-5,00 (м, 1
Н), 4,54 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,43 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 1,69 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 1,36 (т, У-6,8 Гц, ЗН) І С-М5 (маса/заряд) 4341 (МН); їн-1,9 хвилини (Спосіб А).
Приклад 180: 5-(2-(етокси-1,1-д2)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-
З-метил-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін, м ие М «Ж З з щи жк що ци і
Не . отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-бром-1 - ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3 -іл)метил)-3 -метил-1Н-піразоло |4,3-б|Іпіридин-7/-аміну ії 2- (етокси-1,1-д2)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)піридину.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 5 8,24 (дд, 9-7,3, 2,0 Гц, 1Н), 8,12-8,15 (м, 2Н), 7,59 (ддт, у-7,2, 1,68, 0,8 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,99 (дд, 9У-7,4, 4,9 Гу, 1Н), 6,89 (дд, 9-7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,10 (т, у-5,8 Гу, 1Н), 4,687 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,63 (д, 93-6,5 Гц, 6Н), 1,29 (с, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 435,6 (МН); ін-0,61 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 181: 5-(2-(етокси-д5)піридин-3-іл)-1 -ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-З3-іл)уметил)-3-
Зо метил-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
! Мн буєт с ет М с Ї щі М хе Й б а в-- й в еВ
Ше: й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-бром-1- ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 2- (етокси-д5)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)піридину.
І"Н 'ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГу) 6 8,24 (ддц, 9-74, 2,0, 0,7 Гц, 1Н), 8,12-8,15 (м, 2Н), 7,61- 7,56 (м, 1 Н), 7,14 (с, 1Н), 7,02-6,96 (м, 1Н), 6,89 (дд, 9-7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,10 (т, У-5,8 Гц, 1Н), 4,87 (гепт, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,63 (д, 9-6,5 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 438,6 (МН"); їв-0,6 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 182: 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3- іл)уметил)-3-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, хз я ох Щи ши: ць виз й ма ч в й т отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-бром-1- ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 2- (етокси-2,2,2-д3)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборан-2-іл)піридину.
ІН ЯМР (Хлороформ-са, 600 МГц) 6 8,24 (дд, У-7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,12-8,16 (м, 2Н), 7,59 (ддд, 9-7,3, 1,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 6,99 (дд, 9У-7,4, 4,9 Гу, 1Н), 6,89 (дд, 9-7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,10 (т, у-5,8 Гу, 1Н), 4,687 (гепт, 9У-6,6 Гц, 1Н), 4,50 (д, 9У-5,7 Гц, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,64 (с,
ЗН), 1,63 (д, 9У-6,5 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 436,6 (МНУ); ін-0,6 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 183: 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-5-(2- (трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін, м 7 ТЕ ' ху чн ун ре М отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-бром-1 - ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3 -іл)метил)-3 -метил-1Н-піразоло (|4,3-б|Іпіридин-7-аміну ії (2- (трифторметил)піридин-3-іл)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 6 8,73 (дд, 9-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,13 (дд, У-5,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (м, 2Н), 6,89 (дд, 9У-7,2, 5,1 Гу, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 5,29 (т, у-5,8 Гу, 1Н), 4,87 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,45 (д, У-5,8 Гц, 2Н), 4,01 (с, ЗН), 2,61 (с, ЗН), 1,66 (д, у3-6,5 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 457,5 (МНУ); ін-0,56 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 184: З3-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-1 -ізопропіл-М- (1 -метил- 1Н- піразол-4-іл)уметил)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін
Ше Кк. т
Мк М дини ши ще
ГТ М яву
Н МН ие "
Поміщали розчин 7-хлор-3-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридину (3,0 мг, 6,5 мкмоль), (1-метил-1Н-піразол-4-іл)метанаміну (29,0 мг, 0,26 ммоль) в ММР (0,22 мл) в запечатаній судині на масляну баню при 155 "С і перемішували протягом 16 годин. Суміш розділяли між етилацетатом (20 мл) і водою (2 х 15 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), висушували (Ма»25О4) і концентрували. За допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання від гептану до етилацетату) отримували 3-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4- ілуметил)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 5 8,33 (дд, 9-7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-49, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,16 (т, 9-54,1 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9У-7,4, 4,9 Гу, 1Н), 4,82 (гепт, 9У-6,5 Гу, 1Н), 4,57 (т, У-5,0 Гу, 1Н), 4,47 (к, 9-7,0 Гу, 2Н), 4,40 (д, 2-48 Гц, 2Н), 3,93 (с,
ЗН), 1,64 (д, 9-6,5 Гц, 6Н), 1,39 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 442,6 (МНУ); їн-0,55 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 185: 1 -ізопропіл-3 -метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)-5- (1Н-1,2,4- триазол-ї -іл)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін
М М т вк
Ми ре 5 щ-М в
Перемішували суміш 5-бром-1 -ізопропіл-З3-метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)-1Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (50 мг, 0,14 ммоль), 1Н-1,2,4-триазолу (19 мг, 0,28 ммоль),
С52бОз (135 мг, 0,41 ммоль), М:і,М»-Диметилетан-1,2-діаміну (2 мг, 0,028 ммоль), дийодиду
Зо тетрабутиламонію і йодміді (30 мг, 0,027 ммоль) у диметилацетаміді (2 мл) при 110 "С протягом 16 годин в стерильній камері з рукавичками. Після фільтрації фільтрат концентрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С з отриманням 1-ізопропіл-З3 -метил-М- (1 -метил-1 Н-піразол- 4-ілуметил)-5- (1Н-1,2,4-триазол-1 -іл)-1Н-піразоло (|4,3-б|Іпіридин-7-аміну. "ІН ЯМР (Хлороформ-с, 400 МГц): 5 9,24 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 4,76-4,73 (м, 1Н), 4,73-4,64 (м, 1Н), 4,45 (д, 9-46 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 1,59 (д, у3-6,4 Гц, 6Н). І С-М5: ін-1,88 хвилини (Спосіб В), маса/заряд - 352,1 (М «я НГ.
Приклад 186: 3-(/1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-
Б|піридин-5-іл|-1 Н-піридин-2-он,
що ЇЇ є ; і Ще. о тя і с я
Митм чо я . отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 3-(7-аміно-ї1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5-ілупіридин-2 (1 Н)ону їі 1 -метил-1Н-1,2,4- триазол-3-карбальдегіду.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,24-8,22 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,02-7,98 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 6,00-5,94 (м, 1Н),5,03-4,97 (м, 1Н), 4,70 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,95 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,65 (д, У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 379,1 (МН); іїн-1,56 хвилини (Спосіб В).
Приклад 187: 3-|1 -ізопропіл-З-метил-7-(1Н-піразол-3-ілметиламіно)піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|-1 Н-піридин-2-он, : Н Н
НЯ. ще с що ще ї Гм г. и ше М
У ех: мету ї. й ех ; отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 3-(7-аміно-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-5-іл)піридин-2(1Н)-ону і 1Н-піразол-3- карбальдегіду.
ІН ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 6 12,63 (шир с, 1Н), 11,73 (шир с, 1Н), 8,30-8,28 (м, 1Н), 7,82- 7,47 (м, ЗН), 6,62-6,51 (м, 1Н), 6,32-6,21 (м, 2Н), 5,16-5,13 (м, 1Н), 4,57-4,39 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 1,43 (д, 2-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 364 (МН); ін-1,79 хвилини (Спосіб С).
Приклад 188: 5-(2-(дифторметокси)-3-піридилі|-1 -ізопропіл-М-(2-метокси-3-піридил)метил|/-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
ЕЙ Н ї кн нн М
Е з МИ рик і
ГІ ше
Ма отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-1 - ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метоксипіридин-3-іл)уметанаміну і (2- (дифторметокси)піридин-3-іл)/боронової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-й, 600 МГц) 5 8,38 (дд,
У-т7,5, 2,0 Гц, 1Н), 8,19 (дц, 9-48, 2,0 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 9-51, 1,9 Гу, 1Н), 7,64 (дд, У-7,2, 1,7 Гу, 1Н), 7,60 (т, 9-573,1 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9У-7,5, 4,8 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,90 (дд, 9У-7,2, 5,0 Гц, 1Н), 5,27 (т, У-6,0 Гу, 1Н), 4,687 (гепт, У-6,5 Гу, 1Н), 4,51 (д, 9У-5,9 Гу, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,64 (д, У-6,6 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 455,6 (МН); ін-0,57 хвилини (Спосіб Б).
Приклад 189: 5 -(2-етокси-З-піридил)-1 -ізопропіл-М- |((4-метоксипіримідин-2-іл)уметил|/|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін,
з ко го: а й ц ! зе МН 7 я "М дути ! х отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (4-метоксипіримідин-2-іл)метанаміну ії (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,47 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 9-20, 7,6 Гц, 1Н), 8,19 (дд, уУ-2,0, 4,68 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,71 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 6,35 (шир с, 1Н), 5,16-5,10 (м, 1Н), 4,62 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,50 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 2,67 (с, ЗН), 1,69 (д, 95-64 Гц, 6Н), 1,46 (т, У-6,8 Гц, ЗН) І С-М5 (маса/заряд) 434,2 (МН); ін-1,75 хвилини (Спосіб
А).
Приклад 190: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-метоксипіримідин-5-іл)метил|-3- метилпіразолої|4,3-б|піридин-7-амін, п ; ши щши ще щі хх мч м ! ТЯ -- .Х
Ов ї
МауМ отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 165, з 5-(2- етоксипіридин-З-іл)-1 -ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3 -метил-1Н-піразоло Ц|4,3-ВБ|Іпіридин-7- аміну і 5-"бромметил)-4-метоксипіримідину.
ІН ЯМР (Хлороформч-а, 400 МГц): 5 8,77 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,24 (дд, У-2,0, 7,2 Гц, 1Н), 8,17 (дд, уУ-2,0, 4,68 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,02 (дд, У-4,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,97-4,94 (м, 1 Н), 4,88-4,84 (м, 1Н), 4,52 (д, 9У-5,6 Гц, 2Н), 4,44 (к, 9-7,2 Гц, 2Н), 4,09 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,64 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н), 1,34 (т, 9-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 4341 (МН); іїн-1,57 хвилини (Спосіб А).
Приклад 191: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-етокси-З-піридил)метил|-1 -іїзопропіл-3 /-- метилпіразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін, жу і ДВ ше шк: м Ши
Є не М ! «МН й ст ме нин отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-З-метил-1 Н-піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-етоксипіридин-З-іл)уметанаміну і (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,26-8,24 (м, 1Н), 8,17-8,16 (м, 1Н), 8,12-8,11 (м, 1Н), 7,60-7,59 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,88-6,87 (м, 1Н), 5,08 (шир с, 1Н), 4,89-4,86 (м,
1Н), 4,53-4,45 (м, 4Н), 4,41 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,64 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н), 1,43 (т, 9-7,2 Гу,
ЗН), 1,32 (т, 9-72 Гц, З Н). І С-М5 (маса/заряд) 447,2 (МН); ін-1,9 хвилини (Спосіб А).
Приклад 192: 5-(2-(диметиламіно)-3З-піридил|-1-ізопропіл-М-К4-метоксифеніл)метил|-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-амін
ЩО /
Мети м, ня
Ї і Т "М
М шк; се МН ре я я й 0.
До розчину Ман (183 мг, 4,59 ммоль, 6095 мас/мас.) в ТНЕ (4 мл) додавали 5-(2- фторпіридин-3З -іл)-1 -ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3 -метил-1Н-піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-амін (310 мг, 0,77 ммоль) при 0 "С. Додавали диметиламіну гідрохлорид (156 мг, 1,91 ммоль) і отриману суміш перемішували при 70 "С протягом 16 годин. Додавали воду (З мл) і суміш виливали в насичений водний розчин МансСоОз. Суміш екстрагували етилацетатом (20 мл х 3).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (20 мл), висушували над Ма»5Ох і концентрували. Неочищену суміш очищали за допомогою флеш-хроматографії за допомогою гептанухетилацетату - від 1:0 до 0:11, з отриманням 5-(2-(диметиламіно)піридин-З -іл)-1 - ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3 -метил-1 Н-піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-4а, 600 МГц) 5 8,19 (дд, уУ-4,8,1,9 Гц, 1Н), 7,82 (дц, У-7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,6 Гц, 2Н), 6,93 (д, У-8,7 Гц, 2Н), 6,682 (дд, 9У-7,4, 4,8 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 4,87-4,83 (м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 1Н), 4,42 (д, 9-5,1 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 2,61 (с, 6Н), 1,64 (д, 9У-6,6
Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 431,2 (МН); її-0,42 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 193: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-|((2-(трифторметил)-3- піридил|метиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-ілІ|-1 Н-піридин-2-он,
НЕ. 5 ре оо нн ша
З і; м ше М я
Б
Же от
Маре отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дихлор-1- ізопропіл-3-метил-1 Н-тразолої|4,3-б|Іпіридину, (2-(трифторметил)піридин-3-іл)уметанаміну і (2- оксо-1,2-дигідропіридин-3-іл)боронової кислоти. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 8,64 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 8,08 (д, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,59-6,56 (м, 1Н), 6,06 (шир с, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,63 (д, У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 443 (МН); ін-1,87 хвилини (Спосіб С).
Приклад 194: 1 -ізопропіл-З-метил-5-(З-метилізоксазол-4-іл)-М-(1 -метилпіразол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
й
М г ї дих М зе і цу м т ї х нн И-
С
М х отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5-бром-1 - ізопропіл-З3 -метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло (4,3-б|піридин-7-аміну ії 3- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6-8,67 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,79- 4,66 (м, 1Н), 4,60 (шир с, 1Н), 4,38 (д, 9-48 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,61 (с, 6Н), 1,59 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 366,1 (МНУ); їн-1,61 хвилини (Спосіб С).
Приклад 195:1 -ізопропіл-3 -метил-5- (1 -метил-1Н-1,2,4-триазол-5 -іл)-М- ((1 -метил-1 Н- піразол-4-іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін . я
СА ко явки М Ком М
І Гм а з он й- «м 2
Щ-М й
Перемішували суміш 5-бром-1 -ізопропіл-3-метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (0,15 г, 0,41 ммоль), 1-метил-1Н-1,2,4-триазолу (103 мг, 1,24 ммоль), Ра(ОАс)» (5 мг, 0,021 ммоль), Ни-Рпо5 (2-дициклогексилфосфіно-2",6'- дізопропоксибіфенілу) (19 мг, 0,041 ммоль), К»СОз (171 мг, 1,24 ммоль) і 2,2- диметилпропанової кислоти (21 мг, 0,21 ммоль) в ксилолі (15 мл) при 140 "С протягом 12 годин в атмосфері М». Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (5102, етилацетат/меон - 10:1) і препаративної НРІ С з отриманням 1- ізопропіл-3-метил-5-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-б5-іл)-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло |4,3 -о|піридин-7-аміну.
ІН 'ЯМР (Хлороформ-а; 400 МГц): 5 7,92 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 4,76- 4,70 (м, 1Н), 4,59-4,56 (м, 1Н), 4,47 (с, ЗН), 4,44 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,59 (д, У-6,4 Гц, 6 Н). І С-М5 (маса/заряд) 366,1 (МНУ); ін-1,72 хвилини (Спосіб С).
Приклад 196: 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-4- ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7-амін, не
З
М. де і : щі ши ш ш ;
Ок Му йо ї
Мк с ме ( ев : отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 1-ізопропіл-3- метил-5-(2-пропоксипіридин-3-іл)-1Н-піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну і 1-тритил-1 Н-піразол-4- карбальдегіду.
І"Н ЯМР (ОМ50-ав, 400 МГц): 5 8,27 (дд, 9У-7,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9-48, 2,0 Гц, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 7,03 (дд, У-7,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,82-4,72 (м, 1Н), 4,52 (шир с, 1Н), 4,45 (д, 9-48
Гу, 2Н), 4,37 (т, У-6,4 Гу, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 1,86-1,77 (м, 2Н), 1,6 (д, 9У-6,4 Гу, 6 Н), 1,04 (т, 9-7,6
Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 406,1 (МН); їн-1,66 хвилини (Спосіб А).
Приклад 197: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-метокси-3-піридил)метил|-З-метил-1 -(оксетан-3 - іл)упіразоло |І4,3-б|піридин- 7-амін,
Моди и,
А м
Ша ие Ві і ' о жн у» і шу
А ГО в
Мая отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 1, з 5,7-дибром-3- метил-1-(оксетан-3-іл)піразоло|4,3-б|Іпіридину, (2-метокси-З-піридил)метанаміну і (2-етокси-3- піридил)боронової кислоти.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 5 8,27 (дд, У-2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,19-8,16 (м, 1Н), 8,15-8,12 (м, 1Н), 7,59 (д, 9У-6,4 Гц 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,91-6,88 (м, 1Н), 6,15 (шире, 1Н), 5,90-5,86 (м, 1Н), 5,26-5,22 (м, 2Н), 5,18-5,15 (м, 2Н), 4,53 (д, У-5,6 Гц, 2Н), 4,42 (к, У-6,8 Гц, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,32 (т, У-6,8 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 447 (МНУ); їн-1,89 хвилини (Спосіб С).
Приклад 198: 5-(2-(етил(іметил)аміно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін, ш ;
З Н вик шк ше Ши ! у 7 МА ра
АХ, и ге отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 192, з 5-(2- фторпіридин-3-іл)-1 -ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3 -метил-1 Н-піразоло|4,3 -9|Іпіридин-7-аміну і метилетанаміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 5 8,20 (дд, 9-48, 1,9 Гц, 1Н), 7,80 (дд, уУ-7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,7 Гц, 2Н), 6,93 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 6,84-6,80 (м, 2Н), 4,79 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,72 (т, 9-5,2 Гц, 1Н), 4,40 (д, 9-51 Гц, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 3,08 (к, У-7,0 Гц, 2Н), 2,65 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН), 1,62 (д, 9-6,5 Гц, 6Н), 0,93 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 445,6 (МНУ); ів-0,53 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 199: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1 -ізопропіл-М-(1 -метил-1 Н-піразол-4- іл)уметил)-1Н-піразоло |І4,3-б|Іпіридин-7-амін
«М. о я
Ї у о -- КЕ в рію «М. Щі ле ее б Й ж М
МН ИТе ям
Розчин 7-хлор-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1 -ізопропіл-1 Н-піразоло|4,3-
БІпіридину (2,0 мг, 5,7 мкмоль), (1-метил-1Н-піразол-4-ілуметанаміну (30,0 мг, 0,27 ммоль) в
ММР (0,2 мл) в закритій судині поміщали на масляну баню при 155 "С. Через 20 годин додавали (1-метил-1Н-піразол-4-іл)уметанамін (30,0 мг, 0,27 ммоль) і розчин нагрівали при 15570 протягом 15 годин. Суміш розділяли між етилацетатом (25 мл) і водою (З х 20 мл). Органічний шар промивали сольовим розчином (25 мл), висушували (Ма»5О»4) і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (гептан/етилацетат) з отриманням 5- (2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1 -ізопропіл-М- ((1 -метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-1 Н- піразоло І4,3-б|Іпіридин-7-аміну.
І"Н ЯМР (0М50-ав, 600 МГу) 6 8,21-8,15 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,10 (дц, уУ-7,4,4,9 Гц, 1Н), 6,84 (т, 9У-5,6 Гу, 1Н), 5,67 (д, 9-49,2 Гу, 2Н), 5,28 (гепт, У-6,4 Гц, 1Н), 4,41- 4,33 (м, 4Н), 3,77 (с, ЗН), 1,51 (д, У-6,5 Гц, 6Н), 1,24 (т, 9-6,9 Гц, ЗН). І С-М5 (маса/заряд) 424,6 (МНУ); ї8-0,5 хвилини (Спосіб 0).
Приклад 200: 1 -ізопропіл-З-метил-М-((1 -метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-5-(4-метилоксазол-5- іл)-1Н-піразолої|4,3-б|піридин-7-амін то :
М Шк М /
У ож З ХХ ! ! - гу щем жд Я ре чем
Кк
Перемішували суміш 5-бром-1 -ізопропіл-3-метил-М- (1 -метил-1Н-піразол-4-ілуметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (0,15 г, 0,41 ммоль), 4-метилоксазолу (103 мг, 1,2 ммоль),
РаЯ(ОАсС)» (5 мг, 0,021 ммоль), Ви-Рпоз (19 мг, 0,041 ммоль), К»СОз (171 мг, 1,2 ммоль) і 2,2- диметилпропанової кислоти (17 мг, 0,17 ммоль) в толуолі (15 мл) при 110 "С протягом 12 годин.
Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТІ С (51О», петролейний ефір/етилацетат - 0:1) і препаративної НРІ С з отриманням 1-ізопропіл-З-метил-М-
І -метил- 1Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1Н-піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 7,85 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 4,78- 4,72 (м, 2Н), 4,43 (д, 9-44 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,62 (с, ЗН), 1,58 (д, 9У-6,4 Гц, 6Н).
Ї С-М5 (маса/заряд) 366 (МН); ін-1,6 хвилини (Спосіб С).
Приклад 201: 5-(2-(диметиламіно)-З-піридил|-1-ізопропіл-З3-метил-М-((1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-амін,
Чи й ті Гм шк о я го се МН Я щу щ-М і: з отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 29, з 5- (2- (диметиламіно)піридин-З -іл)-1 -ізопропіл-3 -метил-1Н-піразоло (|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 1-метил- 1Н-піразол-4-карбальдегіду. "Н ЯМР (Хлороформ-а, 600 МГц) 5 8,22 (дц, 9-48, 1,9 Гц, 1Н), 7,83 (дц, 9У-7,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,87-6,82 (м, 2Н), 4,77 (гепт, У-6,6 Гц, 1Н), 4,58 (т, 9У-4,7 Гу, 1Н), 4,33 (д, У-5,0 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,73 (с, 6Н), 2,64 (с, ЗН), 1,61 (д, 9У-6,6 Гц, бН).
Ї С-М5 (маса/заряд) 405,6 (МН); їн-0,34 хвилини (спосіб 0);
Приклад 202: 1 -ізопропіл-3 -метил-М- (1 -метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол- 2-іл)-1Н-піразоло|4,3-б|піридин-7-амін яа : шен ши; мн, ши ще;
Жодне М
Мои є»
М
Перемішували суміш 5-бром-1 -ізопропіл-З3-метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)уметил)-1Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну (100 мг, 0,28 ммоль), 4-метилоксазолу (46 мг, 0,55 ммоль),
ХРНО5Б-Ра-ОСЗ ((2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(Ії) метансульфонат) (12 мг, 0,014 ммоль), ВОК (93 мг, 0,83 ммоль) в диметилацетаміді (5 мл) при 100 "С протягом 12 годин в атмосфері М2. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок очищали за допомогою препаративної ТС (5102, петролейний ефір/етилацетат - 0:1) і препаративної НРІ С з отриманням 1 -ізопропіл-3 -метил-М- ((1 -метил- 1Н-піразол-4-іл)метил)- 5 -(4-метилоксазол-2-іл)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну.
ІН ЯМР (Хлороформ-а, 400 МГц): 6 7,58 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 4,77- 4,67 (м, 1 Н), 4,58 (шир с, 1Н), 4,44 (д, 9-4,68 Гц, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,68 (с, ЗН), 2,29 (с, ЗН), 1,58 (д, У-6,8 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 366,1 (МН); їв-1,74 хвилини (Спосіб С).
Приклад 203: 1 -ізопропіл-З3-метил-М-(1 -метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(4-метил-1,2,4-триазол-
З-іл)піразоло|4,3-б|піридин-7-амін,
ЧИ, й- ЕН не, оз «МН й і З
ММ х й отриманий із застосуванням такої ж процедури, як описано для прикладу 195, з 5-бром-1 - ізопропіл-3 -метил-М- ((1 -метил-1Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну і 4- метил-4Н-1,2,4-триазолу.
ІН ЯМР (СОСІз 400 МГц): 5 8,18 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 4,78-4,71 (м, 1
Н), 4,60 (шир с, 1Н), 4,44 (д, 9-44 Гц, 2Н), 4,23 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 2,60 (с, ЗН), 1,59 (д, 9-64 Гц, 6Н). І С-М5 (маса/заряд) 366,1 (МН); їн-1,65 хвилини (Спосіб В):
Випробування іп мйго
Аналіз інгібування РРЕ1
Аналізи стосовно РОЕТА, РОЕТВ і РОЕТС проводили таким чином: аналізи проводили в зразках у 60 мкл, що містять фіксовану кількість ферменту РОЕТ (достатню для перетворення 20-25 95 циклічного нуклеотиду-субстрату), буфер (50 мМ НЕРЕЗ з рН 7,6; 10 мМ МосСІі»; 0,02 95
Тмеепг0), 0,1 мг/мл В5А, 15 нМ міченого тритієм САМР і змінювані кількості інгібіторів. Реакції ініціювали шляхом додавання циклічного нуклеотиду-субстрату і забезпечували протікання реакції протягом 1 години при кімнатній температурі, перед тим як їх припинили за допомогою змішування з 20 мкл (0,2 мг) гранул 5РА із силікату ітрію (РеЖКіпЕІтег). Забезпечували осадження гранул протягом 1 години в темряві перед підрахунком планшетів на пристрої для підрахунку Уаїїас 1450 Містореїа. Виміряні сигнали перетворювали на активність відносно не підданого інгібуванню контролю (100 95), а значення ІСвсо розраховували за допомогою ХІРІЇї (модель 205, ІОВ5).

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука тому
ВАМ. п ГГ Ше н Ко я Кк де Ї вибраний з групи, що складається з МН, СН2, 5 і 0; К1 вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого Сі-Свалкілу, С1- С5фторалкілу і насиченого моноциклічного Сз-С«циклоалкілу; К2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:і-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу; всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано і метокси; КЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі-Сзалкілу, С1- Сзфторалкілу, Сі-Сзфторалкокси і Сі-Сзалкокси; або КЗ являє собою метил, заміщений 5--ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, Сі-Сзалкілу, Сі--Сзфторалкілу, Сі-Сзфторалкокси і Сі-Сзалкокси; або КЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі-Сзалкілу, С1- Сзфторалкілу, Сі-Сзфторалкокси і Сі--Сзалкокси; або КЗ являє собою етил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, Сі-Сзалкілу, Сі--Сзфторалкілу, Сі-Сзфторалкокси і Сі-Сзалкокси; або Ї являє собою СН», і КЗ являє собою МН, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, Сі-Сзалкілу, Сі-Сзфторалкілу, Сі-Сзфторалкокси і Сі-Сзалкокси; або
Ї являє собою СН, і КЗ являє собою МН, заміщений 5--ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, С1- Сзалкілу, Сі-Сзфторалкілу, С1і-Сз фторалкокси і Сі-Сзалкокси; К4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ціано, С:і-Слалкілу, Сі-С.фторалкілу, Сі-Садейтеріоалкілу, С1-Сзфторалкокси, циклопропілокси, Сі-Сзалкокси, Сі-Сздейтеріоалкокси і -М-К5Кб, де кожен з К5 і Кб незалежно вибраний з Н, С:-Сзалкілу і С--Сздейтеріоалкілу; або К4 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з галогену, ціано, Сі-Сзалкілу, Сі-Са.фторалкілу, Сі-Са-дейтеріоалкілу, Сі-Сзфторалкокси, циклопропілокси, Сі-Сзалкокси, Сі-Сздейтеріоалкокси і -М-К5Кб, де кожен з К5 і 6 незалежно вибраний з Н, Сі-Сзалкілу і С--Сздейтеріоалкілу; або К4 являє собою 4-, 5- або б-членний насичений гетероцикл, який у всіх випадках може бути необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з оксо, С:і-Сдлалкілу і С1-Сафторалкілу; і її фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука за п. 1 формули (ІБ): КІ
ВА. ' Мах М щИ Х жа; дз ТВ) В) де КІ вибраний з групи, що складається з водню, лінійного або розгалуженого Сі-Сзалкілу і насиченого моноциклічного Сз-С5циклоалкілу; К2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С:і-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з метилу, фтору, гідрокси, ціано і метокси; КЗ являє собою метил, заміщений фенілом, піридонілом або піридинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, С:і-Сзалкілу і метокси; або КЗ являє собою метил, заміщений 5--ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений Зо одним або декількома замісниками, вибраними з Сі-Сзалкілу і Сі-Сзфторалкілу; або ЕЗ являє собою етил, заміщений фенілом, піридонілом або піридинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Сзалкілу і метокси; або КЗ являє собою етил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С:-Сзалкілу і Сі-Сзфторалкілу; К4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один або кілька разів одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Сзалкілу і С--Сзалкокси; або К4 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С:-Сзалкілу і Сі-Сзфторалкілу; і її фармацевтично прийнятні солі.
3. Сполука за п. 1, де Ї являє собою МН.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де К2 вибраний з групи, що складається з лінійного або розгалуженого С.і-Свалкілу, насиченого моноциклічного Сз-Свциклоалкілу, оксетанілу, тетрагідрофуранілу і тетрагідропіранілу, всі з яких є незаміщеними.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 3-4, де КЗ являє собою метил або етил, заміщений фенілом, піридонілом, піридинілом, піримідинілом або піразинілом, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені одним метилом або декількома.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де КЗ являє собою метил або етил, заміщений 5-ч-ленним гетероарилом, який необов'язково заміщений одним метилом або декількома.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де К4 являє собою феніл, піридиніл або піридоніл, всі з яких можуть бути необов'язково заміщені один раз замісником, вибраним з групи, що складається з галогену, Сі-Сзалкілу і Сі--Сзалкокси.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де К4 являє собою 5-членний гетероарил, який необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з С.:-Сзалкілу і С--Сзфторалкілу.
9. Сполука за будь-яким з п. 6 або п. 8, де вказаний 5-ч-ленний гетероарил вибраний з тіазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, триазолілу, піразолілу, тепіразолілу, імідазолілу, оксадіазолілу і тіадіазолілу, і тіофенілу.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1 і 3-7, де К4 являє собою 4-, 5- або б-членний насичений гетероцикл, який у всіх випадках може бути необов'язково заміщений один раз замісником, вибраним з оксо, Сі-Сзалкілу і Сі-С«-фторалкілу.
11. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається 3: 1: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 2: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метилтіазол-2-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; З: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метилізоксазол-З3-іл)метил|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 4: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилоксазол-5-іл)уметил|піразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 5: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; б: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-((1-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; Зо 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну; 8: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилтепіразол-5-іл)метил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 9: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 10: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(З-метилізоксазол-5-іл)метил|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 11: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтіазол-4-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 12: 1-циклопропіл-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-ілуметил|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 13: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-|(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-1-пропілпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну; 14: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну; 15: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-1Н-піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну (рацемічного); 1ТБа: (К)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)етил)-1 Н-піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 156: (5)-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-1-метил-М-(1-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)етил)-1 Н-піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 16: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 17: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-2-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 18: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метил)-1Н-піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 19: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-З3-іл)уметил)-1Н-піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; бо 20: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(тіазол-2-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
21: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 22: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(4-піридилметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 23: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(м-толілметил)піразоло!|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 24: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(п-толілметил)піразоло!|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 25: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразолої|4,3-б|піридин- 7- аміну; 26: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-етил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 27: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-1-(оксетан-3-іл)піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну; 28: 5-(2-етокси-З-піридил)-1,3-диметил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|піразолої|4,3-б|піридин- 7- аміну; 239: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(4-метилтіазол-2-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 30: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; З1: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-К1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 32: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтіазол-5-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 33: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; ЗА: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-3-тієніл)уметилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 35: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(4-метил-2-тієніл)метилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 36: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(5-метил-2-тієніл)метилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 37: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-метилоксазол-4-іл)уметил|піразолої|4,3- Зо Б|піридин-7-аміну; З8: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-|(5-метилоксазол-2-іл)уметил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 39: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 40: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-1-ізопропіл-З3-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 41: М-бензил-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропілпіразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну; 42: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метилізоксазол-5-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 43: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 44: М-(1,5-диметилпіразол-3-іл)метил/|-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропілпіразоло|4,3-б|Іпіридин- 7-аміну; 45: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)аміно)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин- Б-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону; 46: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((2-метил-1Н-імідазол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 47: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1 Н-піразол-3-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 48: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-етил-З-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-1 Н-піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 49: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)аміно)-1 Н-піразоло|4,3-б|піридин- Б-іл)-1-метилпіридин-2(1Н)-ону; 50: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилоксазол-2-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 51: М-(1,2-диметил-1 Н-імідазол-4-ілуметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 52: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
53: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1,2,4-оксадіазол-З-ілметил)піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 54:00 М-(1,5-диметилпіразол-з3-іл)метил|-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
55: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(5-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 56: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)метилі|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 57: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну;
58: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-З-метил-М-((1-метил-1 Н-імідазол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-амін-2,2,2-трифторацетату;
59: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1,3,4-оксадіазол-2-ілметил)піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; бо: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метилпіразол-3-іл)уметилі|піразоло|4,3- Б|піридин-7-аміну; 61: 5-(1,3-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; б2: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)уметилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
63: 1-ізопропіл-5-(2-метоксифеніл)-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; ба: 1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-ілуметил|-5-фенілпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 65: 1-ізопропіл-3-метил-М-|(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-(2-метил-3-тієніл)піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
66: 5-(1,5-диметилпіразол-4-іл)-1-ізопропіл-З3-метил-М-((1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; б7а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-З3-метил-1-|1-метилпропіл/|-М-((1-метилпіразол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 67Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-З3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3-
Зо іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; бва: (К)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(2-метилтепіразол-5-іл)уметил/|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 68Б: (5)-3-метил-1-П1-метилпропілІ|-М-(2-метилтепіразол-5-ілуметил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
69: (2)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
70: (2)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-4-
іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
71: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((4-метилтіазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3-б|піридин-7- аміну;
72: 5-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|Іоксиметилі|-2- метилоксазолу;
73: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(піримідин-4-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну;
74: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(піримідин-2-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну; 75: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|(4-метилпіримідин-2-іл)уметил|піразолої|4,3-
Б|піридин-7-аміну;
76: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-М-(піразин-2-ілметил)піразолої|4,3-б|піридин-7- аміну;
7: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метиліпіразолої|4,3-б|піридин-7-аміну;
78: 4-ІЩ5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-іл|Іаміно|метилі|-1- метилпіридин-2-ону;
79: 5-(2-(етиламіно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 81: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((4-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- бо Б|піридин-7-аміну;
82: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 83: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-фторпіримідин-2-іл)метилі|-1-ізопропіл-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 84: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-З-піридил)метил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 85: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-фтор-3-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 86: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((2-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 87: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((б-метил-З-піридил)метил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 88: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метоксифеніл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин- 7-аміну; 89: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-фторфеніл)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну; 90: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)феніл|метил|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 91: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-М-(З-метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 92: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((4-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 93: 1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтепіразол-5-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3-піридил)піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 94: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил/|-5-(2-пропокси-З-піридил)піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 95: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-М-(2-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 96: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3З-піридил)-М-(б-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразоло!|4,3- Зо Б|піридин-7-аміну; 97: 5-(2-ізопропокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-|((1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 98: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-1,2,4-триазол-З3-ілметил)піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 99: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2Н-тепіразол-5-ілметил)піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 100: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-піридилметил)піразолої|4,3-б|піридин-7- аміну; 101: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((б-метил-2-піридил)метил|піразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 102: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(б-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 103: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-4-піридил)метил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 104: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((2-метокси-4-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 105: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((2-метилпіримідин-4-іл)метил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 106: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(5-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 107: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6-(«трифторметил)-2- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 108: 3-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-іл|Іаміно|метилі|-1- метилпіридин-2-ону; 109: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-|(1-етилпіразол-4-іл)метил/|-1-ізопропіл-3-метилпіразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 110: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1-пропілпіразол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 111: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(б-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- бо Б|піридин-7-аміну;
112: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(5-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 1193: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|((2-метилтіазол-4-іл)уметил|-1-(оксетан-3-іл)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
114: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-М-(5-метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 115: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(З-піридилметил)піразолої|4,3-б|піридин-7- аміну; 116: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((б-фтор-3З-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3-
Б|піридин-7-аміну;
117: М-((6б-(дифторметил)-3-піридил|метил/)|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну;
118: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(З-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
119: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!ї|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(/1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
120: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!ї|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(/1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3-
ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
121: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|/1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1- метилпропіл|-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
122: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|/1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-
іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|1- метилпропіл|-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
123: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметилі/|-1-(11- метилпропіл|піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил|-1-/1-метилпропіл|піразолої|4,3-б|піридин-7-аміну;
Зо 124: (Н)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметилі/|-1-(11- метилпропіл|піразоло|4,3-5|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(5-метил- 1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил|-1-/1-метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 125а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-М-(5-метокси-З-піридил)метил|-З-метил-1-|1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
125р: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-метокси-З-піридил)метил|-З-метил-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 126а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-М-(2-метокси-4-піридил)метил|-З-метил-1-|1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 1266р: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-метокси-4-піридил)метил|-З-метил-1-(1-
метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 127а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(2-метилтепіразол-5- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
1276: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-/1-метилпропіл|-М-(2-метилтепіразол-5- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
128а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-((5-метил-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)уметил/|-1-11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
1286: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-|((5-метил-1,2,4-оксадіазол-З-ілуметил/-1-(11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 129а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|((2-метилоксазол-4-ілуметил|д|-1-11-
метилпропіл|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 129р: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-((2-метилоксазол-4-ілуметилі/-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 1Зба: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-М-(1 Н-імідазол-4-ілметил)-3-метил-1-|11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
130Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(1Н-імідазол-4-ілметил)-З-метил-1-Г1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 131а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(5-метил-1 Н-піразол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
1916: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-З3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(5-метил-1 Н-піразол-3- бо іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
132а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-((1-метилімідазол-4-іл)уметил/|-1-11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 132Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-З-метил-М-(1-метилімідазол-4-іл)уметилі|-1-Г11- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
13За: (Н)-5-(2-етокси-3З-піридил)-3-метил-М-|(2-метилоксазол-5-іл)уметил|/|-1-(11- метилпропілі|піразоло (|4,3-БІ| піридин-7-аміну; 133Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-((2-метилоксазол-5-ілуметилі/-1-(1- метилпропіл|піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 134а: (К)-З3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3-
піридил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 134р: (5)-3-метил-1-І(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-З3-іл)метил|)|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 135а: (К)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
135р: (5)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
136: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
137: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
138: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил/|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-метил-1,3,4-
оксадіазол-2-іл)уметил|-1-Г1-метилпропіл|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
139: (Н)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілуметил/|-1-(1- метилпропіл|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-М-(5-метил-1,3,4- оксадіазол-2-іл)уметил|-1-1-метилпропіл|піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну;
140: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-
Зо ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
141: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
142: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилімідазол-4-іл)уметил|-5-(2-пропокси-3-піридил)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
143: 1-ізопропіл-З-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-з-ілметил)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 144а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-1-|(1-метилпропіл|-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3-
ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 144р: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
145: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метил-1,2,4-піриазол-З3-іл)метил|-5-(2-пропокси-3- піридил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
146: 1-ізопропіл-3-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-1,2,4-триазол-3З-ілметил)піразоло!ї|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
147: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил|-5-тіазол-2-ілпіразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 148: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил/|-5-(5-метилтіазол-2-іл)піразолої|4,3-
Б|піридин-7-аміну;
149: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(4-метилтіазол-2-іл)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну;
150: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|-5- метилоксазолідин-2-ону;
151: 3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|оксазолідин-2-ону;
152: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|Іазетидин-2-ону; 153: 1-трет-бутил-3-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-ілуметиламіно|піразоло|4,3-
60 Б|Іпіридин-5-іліімідазолідин-2-ону;
154: 1-П1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|Іпіролідин-2-ону; 155: 3-(1-ізопропіл-З3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл)|-4- метилоксазолідин-2-ону; 156: 4-етил-3-(1-ізопропіл-З-метил-7-((1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|оксазолідин-2-ону; 157: М-((5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метилпіразолої|4,3-б|Іпіридин-7-іл|метил/|-5- метоксипіридин-3-аміну; 158: М-(5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-7-іл|метил|-1-метил- 1,2,4-триазол-З-аміну; 159: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл- 7-(2-(5-метокси-3-піридил)етил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридину; 160: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-(2-(1-метил-1,2,4-триазол-3- іл)етил|піразолої|4,3-б|Іпіридину; 161: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 162: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-4-метил-1,2,4-триазол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-р|піридин-7-аміну; 163: 5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|-1-(оксетан-3- іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 164: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З-метил-7-|((1-метилпіразол-4- іл)уметилсульфаніл|піразолої|4,3-б|Іпіридину; 165: М-(1-«(дифторметил)піразол-4-іл|метил|-5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 166: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((5-(фторметил)ізоксазол-3-іл|метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 167: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-((З-(фторметил)ізоксазол-5-іл|метил|-1-ізопропіл-3- метилпіразоло!|4,3-б|піридин-7-аміну; 168: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-ілуметил|-5-оксазол-2-ілпіразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 169: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(З-метилтриазол-4-іл)піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 170: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-3-піридил)-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 171: 3-П11-ізопропіл-7-(2-метокси-З-піридил)метиламіно|-З-метилпіразоло|4,3-б|піридин-5-іл|-1 Н- піридин-2-ону; 172: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(З-метокси-4-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 173: 1-ізопропіл-5-(2-метокси-З-піридил)-3-метил-М-(2-метилтіазол-5-іл)уметил|піразоло|4,3- Б|піридин-7-аміну; 174: 5-(2-циклопропоксипіридин-З-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 175: 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-ілуметил)-3З-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 176: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((5-метоксипіримідин-2-іл)метил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 177: 3-П1-ізопропіл-3-метил-7-(1-метилпіразол-4-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|-1 Н- піридин-2-ону; 178: М-(2-(дифторметил)-3-піридил|метил/)|-5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3- метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 179: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((б-метоксипіримідин-4-іл)уметил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 180: 5-(2-(етокси-1,1-д2)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 181: 5-(2-(етокси-д5)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-З3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 182: 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 183: 1-ізопропіл-М-((2-метоксипіридин-3-ілуметил)-3-метил-5-(2-(трифторметил)піридин-3-іл)-1 Н- бо піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
184: З-(дифторметил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 185: 1-ізопропіл-З-метил-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-ілуметил)-5-(1 Н-1,2,4-триазол-1-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 186: 3-/1-ізопропіл-З-метил-7-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|-1 Н-піридин-2-ону; 187: 3-П-ізопропіл-З-метил-7-(1Н-піразол-3-ілметиламіно)піразоло|4,3-б|піридин-5-іл|-1 Н- піридин-2-ону; 188: 5-(2-(дифторметокси)-3З-піридил/|-1-ізопропіл-М-(2-метокси-З-піридил)метилі|-3- метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 189: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((4-метоксипіримідин-2-іл)метил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 190: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-((4-метоксипіримідин-5-іл)уметил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 191: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-етокси-З-піридил)метил/і-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 192: 5-(2-(диметиламіно)-3-піридил/|-1-ізопропіл-М-(4-метоксифеніл)метил|-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 193: 3-П1-ізопропіл-З-метил-7-(2-(трифторметил)-3-піридил|метиламіно|піразоло|4,3-б|піридин-5- іл|-1 Н-піридин-2-ону; 194: 1-ізопропіл-3-метил-5-(З-метилізоксазол-4-іл)-М-(1-метилпіразол-4-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 195: 1-ізопропіл-З-метил-5-(1-метил-1 Н-1,2,4-триазол-5-іл)-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)- 1Н-піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 196: 1-ізопропіл-З-метил-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 197: 5-(2-етокси-3З-піридил)-М-(2-метокси-З-піридил)метил|-З-метил-1-(оксетан-3-іл)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 198: 5-(2-(етил(метил)аміно)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(4-метоксибензил)-3-метил-1 Н- Зо піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 199: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(фторметил)-1-ізопропіл-М-((1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 200: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 201: 5-(2-(диметиламіно)-3-піридилі|-1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 202: 1-ізопропіл-З-метил-М-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)уметил)-5-(4-метилоксазол-2-іл)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 203: 1-ізопропіл-3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)уметил|-5-(4-метил-1,2,4-триазол-3- іл)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.
12. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається 3: б: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-((1-метилтриазол-4-іл)уметил|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 7: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-4-ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну; 21: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метилімідазол-4-іл)метил|піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 239: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(4-метилтіазол-2-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 32: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-метилтіазол-5-іл)метилі|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 39: 5-(2-етокси-3-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин- 7- аміну; 47: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((5-метил-1 Н-піразол-3-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 50: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-1-ізопропіл-3-метил-М-((4-метилоксазол-2-іл)уметил)-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 56: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3-іл)метилі|піразоло!|4,3- бо Б|піридин-7-аміну;
57: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(1 Н-піразол-3-ілметил)піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; б7а: (К)-5-(2-етокси-3-піридил)-З3-метил-1-|1-метилпропіл/|-М-((1-метилпіразол-3- ілуметил|піразолоїЇ4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 67Б: (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-З3-метил-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метилпіразол-3- іл)уметилі|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 7: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)-3- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; 82: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(б-метоксипіразин-2-іл)уметил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 85: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-фтор-3-піридил)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 86: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((2-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 88: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-(2-метоксифеніл)метил|-З-метилпіразолої|4,3-б|піридин- 7-аміну; 89: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-фторфеніл)метил|-1-ізопропіл-З-метилпіразоло|4,3-б|Іпіридин-7- аміну; 90: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(2-(трифторметил)феніл|метил|піразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 92: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|((4-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 94: 1-ізопропіл-З3-метил-М-(1-метилпіразол-4-іл)метил/|-5-(2-пропокси-З-піридил)піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 100: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-З3-метил-М-(2-піридилметил)піразолої|4,3-б|піридин-7- аміну; 101: 5-(2-етокси-3З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-|((б-метил-2-піридил)метил|піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 107: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-3-метил-М-(6-(«трифторметил)-2- піридил|метилі|піразоло|4,3-б|піридин-7-аміну; Зо 111: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(б-метокси-З-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 1193: 5-(2-етокси-3-піридил)-3-метил-М-|((2-метилтіазол-4-іл)уметил|-1-(оксетан-3-іл)піразолої|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 118: 5-(2-етокси-З-піридил)-1-ізопропіл-М-|(З-метокси-2-піридил)метил|-З-метилпіразолої|4,3- Б|піридин-7-аміну; 119: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!ї|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(/1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 120: (8)-5-(2-етокси-3-піридил)-З-метил-1-|1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!ї|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-З-піридил)-3-метил-1-(/1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 135а: (К)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-3-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 135р: (5)-3-метил-1-(1-метилпропіл|-5-(2-пропокси-З-піридил)-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 136: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 137: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло!|4,3- Б|піридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3- ілметил)піразолої|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 137: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1 Н-піразол-3З-ілметил)піразоло|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; 140: (А)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-((1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну; 141: (8)-5-(2-етокси-З-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1-метил-1,2,4-триазол-3- ілуметилі|піразоло|4,3-Б|Іпіридин-7-аміну або (5)-5-(2-етокси-3-піридил)-1-(1-метилпропіл|-М-(1- метил-1,2,4-триазол-3-іл)уметил|піразоло|4,3-б|Іпіридин-7-аміну;
180: 5-(2-(етокси-1,1-д2)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 181: 5-(2-(етокси-д5)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)метил)-З3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 182: 5-(2-(етокси-2,2,2-дз)піридин-3-іл)-1-ізопропіл-М-(2-метоксипіридин-3-іл)уметил)-3-метил-1 Н- піразоло|4,3-бБ|Іпіридин-7-аміну; 191: 5-(2-етокси-З-піридил)-М-(2-етокси-З-піридил)метил/і-1-ізопропіл-З-метилпіразоло!|4,3- Б|Іпіридин-7-аміну; і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з цих сполук.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 для застосування в терапії.
14. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь- яким з пп. 1-12 і один або декілька з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і допоміжних речовин.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-12 для застосування в лікуванні нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтгона, або для лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІАБ5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг.
16. Спосіб лікування нейродегенеративного розладу, вибраного з групи, що складається з хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона і хвороби Хантінгтона, або лікування психічного розладу, такого як синдром дефіциту уваги/гіперактивності (АОНО), депресія, тривожний стан, нарколепсія, порушення когнітивних функцій і порушення когнітивних функцій, що асоціюється з шизофренією (СІА5), або іншого захворювання головного мозку, подібного до синдрому неспокійних ніг, при цьому спосіб передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12 пацієнтові, що потребує цього.
UAA201812546A 2016-07-04 2017-06-30 1H-ПІРАЗОЛО[4,3-b]ПІРИДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1 UA122824C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA201600397 2016-07-04
DKPA201600612 2016-10-11
DKPA201700236 2017-04-04
PCT/EP2017/066255 WO2018007249A1 (en) 2016-07-04 2017-06-30 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines as pde1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122824C2 true UA122824C2 (uk) 2021-01-06

Family

ID=60806291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201812546A UA122824C2 (uk) 2016-07-04 2017-06-30 1H-ПІРАЗОЛО[4,3-b]ПІРИДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1

Country Status (38)

Country Link
US (7) US10034861B2 (uk)
EP (2) EP3478681B1 (uk)
JP (1) JP7096171B2 (uk)
KR (2) KR102488909B1 (uk)
CN (1) CN109311872B (uk)
AU (1) AU2017291794C1 (uk)
CA (1) CA3026857A1 (uk)
CL (1) CL2019000010A1 (uk)
CO (1) CO2018013803A2 (uk)
CR (1) CR20190003A (uk)
CY (1) CY1122957T1 (uk)
DK (1) DK3478681T3 (uk)
DO (1) DOP2018000266A (uk)
EC (1) ECSP18093944A (uk)
ES (1) ES2784655T3 (uk)
GE (1) GEP20207172B (uk)
HR (1) HRP20200440T1 (uk)
HU (1) HUE048576T2 (uk)
IL (1) IL263511B (uk)
JO (1) JO3819B1 (uk)
LT (1) LT3478681T (uk)
MA (1) MA52593A (uk)
ME (1) ME03672B (uk)
MX (1) MX2018015734A (uk)
MY (1) MY197140A (uk)
PE (1) PE20190339A1 (uk)
PH (1) PH12018502604A1 (uk)
PL (1) PL3478681T3 (uk)
PT (1) PT3478681T (uk)
RS (1) RS60072B1 (uk)
RU (1) RU2759380C2 (uk)
SG (1) SG11201810965YA (uk)
SI (1) SI3478681T1 (uk)
SV (1) SV2018005801A (uk)
TW (1) TWI763683B (uk)
UA (1) UA122824C2 (uk)
WO (1) WO2018007249A1 (uk)
ZA (1) ZA201808257B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US11634416B2 (en) * 2017-12-14 2023-04-25 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) * 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
CN117447475A (zh) * 2017-12-20 2024-01-26 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
TW201927784A (zh) * 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環
US10766893B2 (en) * 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
EP3982949A4 (en) * 2019-06-14 2023-10-11 Disarm Therapeutics, Inc. MRSA1 INHIBITORS
CN112390750B (zh) * 2020-11-11 2022-03-01 常州大学 作为选择性磷酸二酯酶2抑制剂的喹啉酮类化合物及其制备方法

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326379B1 (en) 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
MY144532A (en) 2001-08-20 2011-09-30 Lundbeck & Co As H Novel method for down-regulation of amyloid
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2348633C2 (ru) * 2002-12-23 2009-03-10 Глаксо Груп Лимитед ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ
ATE415400T1 (de) 2004-07-05 2008-12-15 Astellas Pharma Inc Pyrazolopyridinderivate
KR100710430B1 (ko) * 2004-08-24 2007-04-24 삼성코닝 주식회사 면광원 장치 및 이를 갖는 백 라이트 유닛
ATE430746T1 (de) 2004-10-19 2009-05-15 Smithkline Beecham Cork Ltd Crf-rezeptor-antagonisten und zugehörige verfahren
CA2597092A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Aqueous gel formulations containing immune reponse modifiers
RU2402549C3 (ru) 2005-04-14 2022-03-10 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
CA2629065C (en) 2005-12-22 2013-08-06 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
US8012936B2 (en) 2006-03-29 2011-09-06 New York University Tau fragments for immunotherapy
JP5837278B2 (ja) 2006-12-05 2015-12-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
MX2009009793A (es) 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
MA32940B1 (fr) 2008-12-06 2012-01-02 Intra Cellular Therapies Inc Composes organiques
WO2010144711A2 (en) 2009-06-10 2010-12-16 New York University Immunological targeting of pathological tau proteins
CN103068848B (zh) 2010-08-12 2015-11-25 伊莱利利公司 抗N3pGlu淀粉样蛋白BETA肽抗体及其用途
WO2012136552A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 H. Lundbeck A/S ANTIBODIES SPECIFIC TO PYROGLUTAMATED Αβ
KR101649610B1 (ko) 2011-04-21 2016-08-19 오리제니스 게엠베하 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
CN104024258B (zh) * 2011-09-01 2017-02-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
JP6100883B2 (ja) 2012-03-19 2017-03-22 アビデ セラピューティクス，インク． カルバマート化合物、及びその製造並びに使用
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
NZ714669A (en) * 2013-06-21 2021-07-30 Zenith Epigenetics Ltd Novel bicyclic bromodomain inhibitors
UA116023C2 (uk) 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
US9718818B2 (en) * 2013-08-22 2017-08-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
AU2015220873A1 (en) 2014-02-19 2016-08-11 H. Lundbeck A/S 2-amino-3, 5, 5-trifluoro-3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors for treatment of Alzheimer's disease
TWI599358B (zh) 2014-09-16 2017-09-21 美國禮來大藥廠 組合療法
US20160083391A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic piperazine derivative
WO2016042775A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic derivative
US20160083400A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Tricyclic guanidine derivative
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
WO2016147659A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic imidazolo derivative
US20160311831A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 H. Lundbeck A/S Imidazotriazinones as PDE1 Inhibitors
JO3711B1 (ar) 2015-07-13 2021-01-31 H Lundbeck As أجسام مضادة محددة لبروتين تاو وطرق استعمالها
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
TW201718543A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｂａｃｅ１抑制劑之２－胺基－３－氟－３－（氟甲基）－６－甲基－６－苯基－３，４，５，６－四氫吡啶
US20180344680A1 (en) 2015-12-08 2018-12-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for treatment, amelioration, and prevention of diabetes-related skin ulcers
CN108369267B (zh) 2015-12-09 2022-06-28 福特全球技术公司 用于遗留移动装置的警告
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
JOP20190126A1 (ar) 2016-12-22 2019-05-28 H Lundbeck As بيرازولو [3، 4-b] بيريدينات وإيميدازو [1، 5-b] بيريدازينات على هيئة مثبطات PDE1
US11634416B2 (en) 2017-12-14 2023-04-25 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
US10766893B2 (en) 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
CN117447475A (zh) 2017-12-20 2024-01-26 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶
TW201927784A (zh) 2017-12-20 2019-07-16 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作為pde1抑制劑之大環

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20200440T1 (hr) 2020-06-12
ECSP18093944A (es) 2019-01-31
GEP20207172B (en) 2020-10-26
LT3478681T (lt) 2020-04-10
CL2019000010A1 (es) 2019-02-22
AU2017291794B2 (en) 2021-07-22
EP3478681B1 (en) 2020-02-26
CN109311872A (zh) 2019-02-05
KR20190025606A (ko) 2019-03-11
ES2784655T3 (es) 2020-09-29
US20200375950A1 (en) 2020-12-03
EP3689874A1 (en) 2020-08-05
PT3478681T (pt) 2020-04-03
WO2018007249A1 (en) 2018-01-11
CA3026857A1 (en) 2018-01-11
RU2018143324A3 (uk) 2020-08-12
PL3478681T3 (pl) 2020-06-15
IL263511B (en) 2020-11-30
US10512632B2 (en) 2019-12-24
US11491140B2 (en) 2022-11-08
SI3478681T1 (sl) 2020-04-30
ME03672B (me) 2020-10-20
RU2759380C2 (ru) 2021-11-12
US20210015794A1 (en) 2021-01-21
US20180000786A1 (en) 2018-01-04
CN109311872B (zh) 2021-08-20
US10806718B2 (en) 2020-10-20
AU2017291794A1 (en) 2018-12-20
KR20220154262A (ko) 2022-11-21
CO2018013803A2 (es) 2019-01-18
HUE048576T2 (hu) 2020-08-28
KR102576888B1 (ko) 2023-09-08
US20210023056A1 (en) 2021-01-28
MA52593A (fr) 2021-03-17
US10034861B2 (en) 2018-07-31
KR102488909B1 (ko) 2023-01-13
SG11201810965YA (en) 2019-01-30
MY197140A (en) 2023-05-26
DK3478681T3 (da) 2020-03-23
CY1122957T1 (el) 2021-10-29
JOP20180116A1 (ar) 2019-01-30
RU2018143324A (ru) 2020-08-04
PH12018502604A1 (en) 2019-10-21
JO3819B1 (ar) 2021-01-31
US20190105302A1 (en) 2019-04-11
CR20190003A (es) 2019-05-06
US20200129480A1 (en) 2020-04-30
IL263511A (en) 2019-01-31
US11026924B2 (en) 2021-06-08
EP3478681A1 (en) 2019-05-08
ZA201808257B (en) 2020-05-27
JP7096171B2 (ja) 2022-07-05
JP2019524689A (ja) 2019-09-05
TWI763683B (zh) 2022-05-11
US20200360343A1 (en) 2020-11-19
PE20190339A1 (es) 2019-03-07
MX2018015734A (es) 2019-03-21
RS60072B1 (sr) 2020-05-29
US11026923B2 (en) 2021-06-08
TW201806950A (zh) 2018-03-01
DOP2018000266A (es) 2019-03-15
AU2017291794C1 (en) 2022-01-13
SV2018005801A (es) 2019-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122824C2 (uk) 1H-ПІРАЗОЛО[4,3-b]ПІРИДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ PDE1
ES2899868T3 (es) Tratamientos de combinación que comprenden la administración de 1H-pirazolo[4,3-b]piridinas
AU2018385454B2 (en) Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo(4,3-b)pyridines
EA037544B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1H-ПИРАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE1