KR20140000703A - 피라졸 유도체 - Google Patents

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KR20140000703A
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료 스즈끼
아야 후따무라
리에 시모노
마사히또 아베
히로시 오따
유꼬 아라끼
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명에 있어서, 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은, 오렉신(OX) 수용체 길항 작용에 기초한 수면 장애, 우울증, 불안 장애, 패닉 장애, 통합 실조증, 약물 의존증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 동통, 소화기 질환, 간질, 염증, 면역 관련 질환, 내분비 관련 질환, 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

피라졸 유도체 {PYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 오렉신(OX) 수용체 길항 작용을 갖는 화합물 및 그의 의약상 허용되는 염, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 수면 장애, 우울증, 불안 장애, 패닉 장애, 통합 실조증, 약물 의존증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 동통, 소화기 질환, 간질, 염증, 면역 관련 질환, 내분비 관련 질환, 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방약에 관한 것이다.
오렉신은, 시상하부 외측 구역에 특이적으로 발현되는 프리프로오렉신으로부터 스플라이싱되는 신경 펩티드이다. 지금까지 33개의 아미노산을 포함하는 OX-A 및 28개의 아미노산을 포함하는 OX-B가 동정되어 있고, 이들은 모두 수면·각성 패턴의 조절이나 섭식 조절에 깊게 관여하고 있다.
OX-A 및 OX-B는 모두 OX 수용체에 작용한다. OX 수용체는, 지금까지 OX1 및 OX2 수용체의 2개의 서브 타입이 클로닝되어 있고, 모두 주로 뇌 내에 발현되는 7회 막 관통 G 단백질 공액형 수용체인 것이 알려져 있다. OX1 수용체는 G 단백질서브클래스 중 Gq와 특이적으로 공액하고 있고, 반면에 OX2 수용체는 Gq 및 Gi/o에 공액하고 있다(비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조).
OX 수용체의 서브 타입에 의해서 조직 분포는 다르며, OX1 수용체는 노르아드레날린 작동성 신경의 기시핵(起始核)인 청반핵(靑斑核), OX2 수용체는 히스타민 신경의 기시핵인 결절 유두핵에 고밀도로 발현되어 있다(비특허문헌 3, 비특허문헌 4 및 비특허문헌 5 참조). 세로토닌 신경의 기시핵인 봉선핵(縫線核)이나, 도파민 신경의 기시핵인 복측 피개 구역에는 OX1 수용체와 OX2 수용체가 모두 발현되는 것을 볼 수 있다(비특허문헌 3 참조). 오렉신 신경은 뇌간과 시상하부의 모노아민 신경계에 투사하여, 이들의 신경에 대하여 흥분성에 영향을 미치고 있고, 추가로 REM 수면의 제어에 관한 뇌간의 아세틸콜린 신경에도 OX2 수용체의 발현이 나타나, 이들 신경핵의 활성에도 영향을 미치고 있다(비특허문헌 3 및 비특허문헌 4 참조).
최근 OX1 및 OX2 수용체와 수면·각성 조절과의 관련이 주목받고 있어, OX 수용체 길항 작용을 갖는 화합물의 유용성이 연구되고 있다. OX-A를 래트의 뇌실 내에 투여하면, 자발 운동량의 항진(비특허문헌 6 및 비특허문헌 7 참조), 상동행동의 항진(비특허문헌 7 참조), 각성 시간의 연장(비특허문헌 6 참조) 등이 인정된다. OX-A의 투여에 의한 REM 수면 시간의 단축 작용은, OX 수용체 길항 물질의 전처치에 의해 완전히 길항된다(비특허문헌 8 참조). 또한, 경구 투여가 가능한 OX1 및 OX2 수용체를 동일한 정도로 길항하는 물질의 투여에 의해, 운동량의 감소, 입면잠시(入眠潛時)의 단축, 비-REM 수면량 및 REM 수면의 증가가 보고되어 있다(비특허문헌 9 및 비특허문헌 10 참조).
OX 수용체 길항 작용 화합물로서, 특허문헌 1에는 피라졸 유도체가 개시되어 있지만, 본원에 기재된 피라졸-에틸아미드 골격을 갖는 화합물에 대한 개시는 없다. 한편, 특허문헌 2에는 피라졸-에틸아미드 골격을 갖는 화합물이 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 2에는 OX 수용체 길항 작용에 관한 개시나 본원에 기재된 화합물의 개시는 없다.
WO2003/002559호 공보 WO2008/062878호 공보
Zhu Y et al., J. Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al., J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010.
본 발명의 목적은, OX 수용체 길항 작용을 갖는 신규 화합물을 발견하여, 수면 장애, 우울증, 불안 장애, 패닉 장애, 통합 실조증, 약물 의존증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 동통, 소화기 질환, 간질, 염증, 면역 관련 질환, 내분비 관련 질환, 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방약을 제공하는 데에 있다. 더욱 상세하게는, 우수한 OX 수용체 길항 작용과 함께 우수한 약물 동태 및 안전성을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 데에 있다.
본 발명자들은 오렉신 수용체에 대하여 길항 작용을 갖는 신규한 골격의 화합물에 관하여 예의 검토한 결과, 하기에 나타내는 식으로 표시되는 어떤 종류의 피라졸 유도체에 우수한 OX 수용체 길항 작용이 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명의 양태(이하, "본 발명 화합물"이라 함)는 이하에 나타내는 것이다.
(1) 화학식 (IA)로 표시되는 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure pct00001
(식 중,
X는 질소 원자 또는 식 CH를 나타내고,
Y1 및 Y2는 어느 하나가 질소 원자, 다른 하나가 식 CH를 나타내고,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기를 나타내고,
R2는 수소 원자, C1 - 6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 - 6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기를 나타내고,
치환기군 1은 할로겐 원자, C3 - 6시클로알킬기 및 C1 - 6알콕시기로 이루어지는 군이고,
R3은 트리아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 나타내고,
상기 트리아졸릴기, 피리딜기 및 피리미딜기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있고,
R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)를 나타냄)
(2) 상기 (1)에 있어서, R5가 수소 원자인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(3) 화학식 (I)로 표시되는 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
Figure pct00002
(식 중,
X는 질소 원자 또는 식 CH를 나타내고,
Y1 및 Y2는 어느 하나가 질소 원자, 다른 하나가 식 CH를 나타내고,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자, C1 - 6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 - 6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기를 나타내고,
치환기군 1은 할로겐 원자, C3 - 6시클로알킬기 및 C1 - 6알콕시기로 이루어지는 군이고,
R3은 트리아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 나타내고,
상기 트리아졸릴기, 피리딜기 및 피리미딜기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타냄)
(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 있어서, R2가 C1 -6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 상기 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 - 6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R2가 메틸기 또는 에틸기인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, X가 질소 원자이고,
R3이 트리아졸릴기 또는 피리미딜기인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
(7) 상기 (1)에 기재되는 하기 화합물 군 및 그의 의약상 허용되는 염으로부터 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합물:
N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-메틸-N-{2-[3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-메틸-N-{2-[4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(2,2-디플루오로에틸)-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-메틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(2-플루오로에틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-(시클로프로필메틸)-5-메틸-N-[2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)에틸]-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-시클로프로필-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
5-클로로-N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
5-메틸-N-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-메틸-N-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
5-클로로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-클로로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-4-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-2-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-2-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-6-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-3-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-4-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
N-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-플루오로-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
5-클로로-N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-플루오로-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
N-에틸-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
N-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(9) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 수면 장애, 우울증, 불안 장애, 패닉 장애, 통합 실조증, 약물 의존증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 동통, 소화기 질환, 간질, 염증, 면역 관련 질환, 내분비 관련 질환, 고혈압 등의 질환의 치료 또는 예방약.
본 발명의 피라졸 유도체는 OX 수용체에 대하여 친화성을 나타낼 뿐 아니라 생리적 리간드에 의한 수용체로의 자극에 대하여 길항 작용을 나타내는 것이 분명해졌다.
본 명세서에서 이용하는 용어는, 이하의 의미이다.
"할로겐 원자"란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자이다.
"C1 - 6알킬기"란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 6개의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 네오헥실기 등을 들 수 있다.
"C3 - 6시클로알킬기"란, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실기이다.
"4 내지 6원의 환상 에테르기"란, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐기이다.
"C1 - 6알콕시기"란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 내지 6개의 알콕시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 1-에틸프로폭시, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서의 "의약상 허용되는 염"이란, 약제적으로 허용할 수 있는 산부가염을 의미하며, 이용되는 산으로는 황산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산 등의 무기산과의 염, 또는 아세트산, 벤조산, 옥살산, 락트산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 말론산, 만델산, 글루콘산, 갈락타르산, 글루코헵톤산, 글리콜산, 글루탐산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 나프탈렌-2-술폰산 등의 유기산과의 염이 포함된다. 유리체로부터 해당 염으로의 변환은 종래의 방법으로 행할 수 있다.
본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
X는 질소 원자인 화합물이 바람직하다.
할로겐 원자가 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자인 화합물이 바람직하고, 불소 원자 또는 염소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
R2가 C1 - 6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는, 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 - 6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기인 화합물이 바람직하고, 메틸기 또는 에틸기인 화합물이 보다 바람직하다.
R3이 트리아졸릴기 또는 피리미딜기인 화합물이 바람직하다.
R5가 수소 원자, 할로겐 원자인 화합물이 바람직하고, 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 본 발명 화합물의 수화물 또는 용매화물의 의약상 허용되는 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 에난티오머, 디아스테레오머, 평형 화합물, 이들 임의 비율의 혼합물, 라세미체 등을 전부 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에는, 하나 이상의 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 불소 원자가 방사성 동위원소나 안정 동위원소로 치환된 화합물도 포함된다. 이들 표지 화합물은 대사나 약물 동태 연구, 수용체의 리간드 등으로서 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명에 따른 화합물은, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 그 투여 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 분말제, 트로키제, 연고제, 크림제, 피부첩부제, 유제, 현탁제, 좌제, 주사제 등으로, 모두 관용의 제제 기술(예를 들면, 제15 개정 일본 약전에 규정된 방법 등)에 의해서 제조할 수 있다. 이들 투여 제형은, 환자의 증상, 연령, 체중 및 치료의 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
이들 제제는, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물에 약리학적으로 허용되는 캐리어, 즉 부형제(예를 들면, 결정 셀룰로오스, 전분, 젖당, 만니톨), 결합제(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈), 활택제(예를 들면, 스테아르산마그네슘, 탈크), 붕괴제(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘), 기타 약리학적으로 허용되는 각종 첨가제를 배합하고, 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 성인 환자에 대하여 1회의 투여량으로서 0.001 내지 500 mg을 1일 1회 또는 수회로 나누어 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 이 투여량은 치료 대상이 되는 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 의해 적절하게 증감할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)의 대표적인 제조법을 이하의 반응식 A 내지 I에 나타내었다. 이하의 방법은, 본 발명 화합물의 제조법의 예시이고, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 이하의 제조법의 예시에 있어서, 화합물은 반응에 지장이 되지 않는 염을 형성할 수도 있다.
반응식 A
Figure pct00003
(식 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 상기와 동일하다. A1, A2 및 A3은 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다. L은 히드록시기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. Pr1은 문헌 [J. F. W. McOmie 저, Protective Groups in Organic Chemistry.] 및 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 관용적인 아미노기의 보호기를 나타냄)
공정 A-1: 식 (3)으로 표시되는 화합물은, 식 (1)로 표시되는 보론산 유도체와, 식 (2)로 표시되는 화합물을 스즈끼-미야우라 커플링 반응의 조건하에서 반응시켜 얻을 수 있다. 스즈끼-미야우라 커플링 반응에 관한 포괄적 개관은, 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 4544.]에서 찾을 수 있다.
공정 A-2: 식 (5)로 표시되는 화합물은, 식 (3)으로 표시되는 화합물과 식 (4)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 공정 A-2에 있어서의 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 물, 클로로포름 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다.
공정 A-3: 식 (5)로 표시되는 화합물의 Pr1이 tert-부톡시카르보닐기 등의 산으로 탈보호되는 기인 경우, 식 (6)으로 표시되는 화합물은, 식 (5)로 표시되는 화합물을 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 식 (5)로 표시되는 화합물의 Pr1이 벤질옥시카르보닐기 등의 가수소 분해에 의해 탈보호되는 기인 경우에는, 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용한 가수소 분해 반응에 의해 탈보호할 수 있다. 공정 A-3에 있어서의 반응에 관한 포괄적 개관은 문헌 [J. F. W. McOmie 저, Protective Groups in Organic Chemistry.] 및 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에서 찾을 수 있다.
공정 A-4: 식 (8)로 표시되는 화합물은, 식 (6)으로 표시되는 화합물과 식 (7)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 공정 A-4의 아미드화 반응에는, 식 (7)로 표시되는 화합물의 L이 히드록시기인 경우, 탈수 축합제를 이용한 방법 등을 들 수 있다. 탈수 축합제에는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염, 프로필포스폰산 무수물(환상 삼량체), 디시클로헥실카르보디이미드, 디페닐포스포닐아지드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있으며, 필요에 따라 1-히드록시벤조트리아졸, 히드록시숙신이미드 등의 활성화제를 사용할 수 있다. 반응 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산에틸 등이나, 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 때, 염기를 이용하여 행할 수 있고, 염기의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 아민류, 탄산칼륨 등의 무기 염기 등을 들 수 있다. 반응은 -80℃로부터 반응 용매의 비점 부근에서 행할 수 있다. 또한, 식 (7)로 표시되는 화합물의 L이 할로겐 원자인 경우, 공정 A-4에 있어서의 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 물, 클로로포름 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 저급 알콕시드 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다.
공정 A-5: 식 (10)으로 표시되는 화합물은, 식 (8)로 표시되는 화합물과 식 (9)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 공정 A-5에 있어서의 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 물, 클로로포름 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 저급 알콕시드 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다.
반응식 B
Figure pct00004
(식 중, X, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 및 L은 상기와 동일하다. A4 및 A5는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다. Pr2는 문헌 [J. F. W. McOmie 저, Protective Groups in Organic Chemistry.] 및 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에 기재되어 있는 관용적인 히드록시기의 보호기를 나타냄)
공정 B-1: 식 (12)로 표시되는 화합물은, 식 (7)로 표시되는 화합물과 식 (11)로 표시되는 아민 유도체로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 B-2: 식 (14)로 표시되는 화합물은, 식 (12)로 표시되는 화합물과 식 (13)으로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 B-3: 식 (15)로 표시되는 화합물은, 식 (14)로 표시되는 화합물의 히드록시기의 보호기를 제거함으로써 얻어진다. 공정 B-3에 있어서의 반응에 관한 포괄적 개관은 문헌 [J. F. W. McOmie 저, Protective Groups in Organic Chemistry.] 및 문헌 [T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts 저, Protective Groups in Organic Synthesis.]에서 찾을 수 있다. 식 (14)로 표시되는 화합물의 Pr2가 tert-부틸디메틸실릴기 등의 규소 함유계의 보호기인 경우, 식 (15)로 표시되는 화합물은, 식 (14)로 표시되는 화합물을 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산, 테트라부틸암모늄플루오라이드, 불화수소 등의 불화물과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 B-4: 식 (16)으로 표시되는 화합물은, 식 (15)로 표시되는 화합물의 히드록시기를, 일반적인 탈리기로 변환함으로써 얻을 수 있다. 공정 B-4에 있어서의 반응으로는 예를 들면 클로르화, 브롬화, 요오드화, 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화 등을 들 수 있다. 클로르화 반응의 예로는, 예를 들면 염화메탄술포닐 등을 이용하여 탈리기로 한 후, 염소 원자로 치환하는 방법을 들 수 있다. 추가로 사염화탄소와 트리페닐포스핀을 이용하는 방법, 염화티오닐이나 옥시염화인을 이용하는 방법 등을 들 수 있다. 이 때, 염화나트륨, 염화칼륨 등의 염화물을 첨가할 수도 있다. 브롬화 반응의 예로는, 예를 들면 사브롬화탄소와 트리페닐포스핀을 이용하는 방법을 들 수 있다. 요오드화 반응의 예로는, 예를 들면 요오드, 트리페닐포스핀 및 이미다졸을 이용하는 방법을 들 수 있다. 메탄술포닐화, p-톨루엔술포닐화는, 각각 예를 들면 염화메탄술포닐, 염화p-톨루엔술포닐 등을 이용하여 행할 수 있다. 이들 반응시에 적당한 염기를 첨가할 수도 있다. 첨가하는 염기의 예로는, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기류, 또는 예를 들면 탄산칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 반응 용매로는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 물, 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로에탄, 1,2-디클로로에탄 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, 반응은 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 행할 수 있다.
공정 B-5: 식 (10)으로 표시되는 화합물은, 식 (16)으로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 피라졸 유도체로부터 공정 A-2와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응식 C
Figure pct00005
(식 중, X, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, L 및 Pr2는 상기와 동일함)
공정 C-1: 식 (18)로 표시되는 화합물은, 식 (11)로 표시되는 아민 유도체와 식 (17)로 표시되는 알데히드 유도체로부터 환원적 아미노화 반응의 조건으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 공정 C-1에 있어서의 환원적 아미노화 반응의 조건이란, 아민 유도체와 알데히드 유도체를 산 및 염기의 존재하 또는 비존재하에 환원제를 가하여 행하는 방법을 들 수 있다. 또한, 환원 방법으로서, 예를 들면 팔라듐-탄소, 백금, 라니-니켈, 로듐-알루미나 등의 촉매를 이용한 수소 첨가에 의한 접촉 환원의 방법을 이용할 수도 있다. 산으로는, 아세트산, 염산 등을 들 수 있다. 염기로는 트리에틸아민 등을 들 수 있다. 환원제로서 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 반응 용매로는, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합 용매 중, 반응은 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 행할 수 있다.
공정 C-2: 식 (14)로 표시되는 화합물은, 식 (18)로 표시되는 아민 유도체와 식 (7)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 C-3: 식 (10)으로 표시되는 화합물은, 식 (14)로 표시되는 화합물로부터 공정 B-3, 공정 B-4 및 공정 B-5와 동일한 반응 조건에 따라 실시함으로써 얻을 수 있다.
반응식 D
Figure pct00006
(식 중, X, R1, R2, R3, R4, A1, A2, A3, L 및 Pr1은 상기와 동일함)
공정 D-1: 식 (20)으로 표시되는 화합물은, 식 (19)로 표시되는 보론산 유도체와 (2)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-1과 마찬가지로 스즈끼-미야우라 커플링 반응의 조건하에 반응시켜 얻을 수 있다.
공정 D-2: 식 (21)로 표시되는 화합물은, 식 (20)으로 표시되는 화합물을 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 반응 용매로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물, 아세트산에틸, 클로로포름 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, 반응은 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 행할 수 있다.
공정 D-3: 식 (22)로 표시되는 화합물은, 식 (21)로 표시되는 화합물과 식 (4)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-2와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 D-4: 식 (23)으로 표시되는 화합물은, 식 (22)로 표시되는 화합물로부터, 공정 A-3과 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 D-5: 식 (24)로 표시되는 화합물은, 식 (23)으로 표시되는 아민 유도체와 식 (7)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 D-6: 식 (25)로 표시되는 화합물은, 식 (24)로 표시되는 화합물과 식 (9)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응식 E
Figure pct00007
(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 L은 상기와 동일하다. Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)
공정 E-1: 식 (27)로 표시되는 화합물은, 식 (23)으로 표시되는 아민 유도체와 식 (26)으로 표시되는 화합물로부터 공정 C-1과 동일한 환원적 아미노화 반응의 조건으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 E-2: 식 (25)로 표시되는 화합물은, 식 (27)로 표시되는 아민 유도체와 식 (7)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응식 F
Figure pct00008
(식 중, X, R1, R2, R3, R4, A2 및 L은 상기와 동일하다. Rc 및 Rd는 알콕시기를 나타냄)
공정 F-1: 식 (29)로 표시되는 화합물은, 식 (21)로 표시되는 피라졸 유도체와 식 (28)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-2와 동일한 반응 조건으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 F-2: 식 (30)으로 표시되는 화합물은, 식 (29)로 표시되는 화합물을 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 반응 용매로는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 물, 아세트산에틸, 클로로포름, 아세톤 등의 용매, 또는 이들의 혼합 용매 중, 반응은 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 행할 수 있다.
공정 F-3: 식 (27)로 표시되는 화합물은, 식 (30)으로 표시되는 화합물과, 식 (11)로 표시되는 아민 유도체로부터, 공정 C-1과 동일한 환원적 아미노화 반응의 조건으로 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 F-4: 식 (25)로 표시되는 화합물은, 식 (27)로 표시되는 아민 유도체와 식 (7)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응식 G
Figure pct00009
(식 중, X, R1, R2, R3, R4, A3, Pr1 및 L은 상기와 동일함)
공정 G-1: 식 (31)로 표시되는 화합물은, 식 (22)로 표시되는 화합물과 식 (9)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-5와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 G-2: 식 (32)로 표시되는 화합물은, 식 (31)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-3과 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 G-3: 식 (25)로 표시되는 화합물은, 식 (32)로 표시되는 아민 유도체와 식 (7)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
반응식 H
Figure pct00010
(식 중, X, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4 및 L은 상기와 동일하다. A6은 할로겐 원자를 나타냄)
공정 H-1: 식 (35)로 표시되는 화합물은, 식 (33)으로 표시되는 아민 유도체와 식 (34)로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
공정 H-2: 식 (36)으로 표시되는 화합물은, 식 (35)로 표시되는 화합물과 보론산 유도체로부터 공정 A-1과 마찬가지로 스즈끼-미야우라 커플링 반응의 조건하에 반응시켜 얻을 수 있다. 또한, 유기 주석 화합물을 이용하여 스틸레 커플링 반응의 조건하에 반응시킬 수도 있다. 스틸레 커플링 반응에 관한 포괄적 개관은, 예를 들면 문헌 [Angew. Chem. Int. Ed., 43, 4704, (2004)] 등에서 발견할 수 있다.
반응식 I
Figure pct00011
(식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기와 동일함)
공정 I-1: 식 (39)로 표시되는 화합물은, 식 (37)로 표시되는 화합물과 식 (38)로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 공정 I-1에 있어서의 반응은, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 클로로포름 등의 용매 중, 또는 이들의 혼합 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기 존재하에 -80℃ 부근 내지 용매의 비점 부근의 온도 조건하에서 진행된다.
공정 I-2: 식 (41)로 표시되는 화합물은, 식 (39)로 표시되는 아민 유도체와 식 (40)으로 표시되는 화합물로부터 공정 A-4와 동일한 반응 조건에 따라 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
[실시예]
이하, 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들이 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 본 발명의 범위를 일탈하지 않은 범위에서 변화시킬 수도 있다.
이하의 참고예 및 실시예에서, 사용한 마이크로 웨이브 반응 장치는 바이오타지(Biotage)사 이니시에이터(Initiator)이다.
이하의 참고예 및 실시예에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했을 때의 "KP-Sil"에는 바이오타지사 SNAPCartridge KP-Sil, "HP-Sil"에는 바이오타지사 SNAPCartridge HP-Sil, "KP-NH"에는 바이오타지사 SNAPCartridge KP-NH를 사용하였다.
이하의 참고예 및 실시예에서, 분취 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 정제는 이하의 조건에 의해 행하였다. 단, 염기성 관능기를 갖는 화합물의 경우, 본 조작에서 트리플루오로아세트산을 이용했을 때에는, 유리체를 얻기 위한 중화 조작 등을 행하는 경우가 있다.
기계: 길슨(Gilson)사 제조용 HPLC 시스템
칼럼: 시세이도 캡셀팩 C18 MGII 5 ㎛ 20×150 mm
용매: A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=90/10), 22분(A액/B액=20/80), 25분(A액/B액=10/90)
유속: 20 mL/분, 검출법: UV 254 nm
이하의 참고예 및 실시예에서, 고속 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS)은 이하의 조건에 의해 측정하였다.
조건 1
측정 기계: 마이크로매스(MicroMass)사 플랫폼 LC 및 애질런트(Agilent)사 애질런트 1100
칼럼: 워터스사 선파이어 C18 2.5 ㎛ 4.6×50 mm
용매: A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=90/10), 0.5분(A액/B액=90/10), 5.5분(A액/B액=20/80), 6.0분(A액/B액=1/99), 6.3분(A액/B액=1/99)
유속: 1 mL/분, 검출법: 254 nm
이온화법: 전자 충격 이온화법 Electron Spray Ionization: ESI)
조건 2
측정 기계: 애질런트사 애질런트 2900 및 애질런트사 애질런트 6150
칼럼: 워터스사 액큐이티 CSH C18 1.7 um, 2.1×50 mm
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴
구배: 0분(A액/B액=80/20), 1.2-1.4분(A액/B액=1/99)
유속: 0.8 mL/분, 검출법: 254 nm
이온화법: 전자 충격 이온화법 Electron Spray Ionization: ESI)
이하의 참고예 및 실시예에서, 질량 스펙트럼(MS)은 이하의 조건에 의해 측정하였다.
MS 측정 기기: 시마즈사 LCMS-2010EV 또는 마이크로매스사 플랫폼 LC
이하의 참고예 및 실시예에서, 화합물명은 ACD/명칭(ACD/랩스 12.01, 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트 인크.)에 의해 명명하였다.
참고예 및 실시예 중 이하의 용어 및 시약은 하기와 같이 표기하였다.
Na2SO4(무수 황산나트륨), Na2CO3(탄산나트륨), Cs2CO3(탄산세슘), NaHCO3(탄산수소나트륨), NaOH(수산화나트륨), MeOH(메탄올), EtOH(에탄올), Et2O(디에틸에테르), THF(테트라히드로푸란), DMF(N,N-디메틸포름아미드), MeCN(아세토니트릴), EtOAc(아세트산에틸), CHCl3(클로로포름), HOBt·H2O(1-히드록시벤조트리아졸·1수화물), EDC·HCl[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드·1염산염], HATU[O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트], Pd(PPh3)4[테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)], 염수(포화식염수), Boc(tert-부톡시카르보닐), THP(테트라히드로피라닐), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민), TEA(트리에틸아민), MeI(요오드화메틸), EtI(요오드화에틸), TBS(tert-부틸디메틸실릴), TBAF(테트라부틸암모늄플루오라이드), MsCl(염화메탄술포닐), NaBH4(수소화붕소나트륨), NaH(수소화나트륨), HCl(염화수소).
참고예 1 5-플루오로-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00012
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.0 g, 3.6 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(0.82 g, 4.7 mmol)의 EtOH(10 mL), 톨루엔(10 mL) 혼합 용액에 Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.36 mmol), 2 mol/L Na2CO3 수용액(4 mL)을 가하고, 가열 환류하여 2시간 교반하였다. 실온에서 방냉 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4를 이용하여 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc=80/20 내지 20/80)로 정제함으로써 표제 화합물(0.84 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:248[M+H]+
참고예 2 5-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘 염산염
Figure pct00013
참고예 1에서 얻어진 화합물(0.84 g, 3.4 mmol)의 MeOH(10 mL) 용액에 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(5 mL)을 가하고, 실온에서 16시간, 60℃에서 3시간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응 혼합물을 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 Et2O 중에서 1시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 가열 건조함으로써 표제 화합물(0.62 g)을 얻었다(무색 분말).
MS(ESI pos.)m/z:164[M+H]+, 186[M+Na]+
참고예 3 tert-부틸{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00014
참고예 2에서 얻어진 화합물(1.3 g, 6.5 mmol)의 DMF(50 mL) 용액에 N-(2-브로모에틸)카르밤산 tert-부틸(1.9 g, 8.5 mmol), Cs2CO3(6.4 g, 19.5 mmol)을 가하여, 80℃에서 3시간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4를 이용하여 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 110 g, 헥산/EtOAc=100/0 내지 80/20)로 정제함으로써 표제 화합물(1.3 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:307[M+H]+, 329[M+Na]+
참고예 4 2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 이염산염
Figure pct00015
참고예 3에서 얻어진 화합물(1.3 g, 4.2 mmol)의 CHCl3(20 mL) 용액에 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(5 mL)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 Et2O 중에서 1시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 가열 건조함으로써 표제 화합물(0.86 g)을 얻었다(무색 분말).
MS(ESI pos.)m/z:207[M+H]+
참고예 5 5-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)피리딘
Figure pct00016
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸(1.8 g, 6.3 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로피리딘(1.0 g, 5.7 mmol)의 1,4-디옥산(11 mL) 용액에 2 mol/L Na2CO3 수용액(8.5 mL, 17.1 mmol)과 Pd(PPh3)4(0.20 g, 0.17 mmol)를 가하고, 오일욕 온도 90℃에서 4시간 교반하였다. 그 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 EtOAc를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(0.66 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:164[M+H]+
참고예 6 {2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}카르밤산 tert-부틸
Figure pct00017
참고예 5에서 얻어진 화합물(0.20 g, 1.2 mmol), (2-브로모에틸)카르밤산 tert-부틸(0.30 g, 1.4 mmol), Cs2CO3(0.80 g, 2.5 mmol) 및 MeCN(2.5 mL)의 혼합물을 오일욕 온도 80℃에서 1시간 교반한 후, (2-브로모에틸)카르밤산 tert-부틸(0.030 g, 0.13 mmol)을 가하여 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 표제 화합물(0.34 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:307[M+H]+, 329[M+Na]+
참고예 7 2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 이염산염
Figure pct00018
참고예 6에서 얻어진 화합물(0.34 g, 1.1 mmol)의 EtOAc(1 mL) 용액에 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(5.5 mL)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(4 mL)를 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(2.5 mL)을 가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, EtOAc로 세정하고, 표제 화합물(0.29 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:207[M+H]+
참고예 8 N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00019
5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(3.0 g, 14.8 mmol) 및 에틸아민(2 mol/L THF 용액, 8.9 mL, 17.8 mmol)의 DMF(54 mL) 용액에 HOBt·H2O(4.05 g, 26.6 mmol) 및 EDC·HCl(5.1 g, 26.6 mmol)을 실온에서 가하여 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-Sil 100 g, 헥산/EtOAc=85/15 내지 0/100)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산/EtOAc의 혼합 용매(9/1)로 교반하면서 세정한 후, 여과 취출하고, 표제 화합물(2.5 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:231[M+H]+, 253[M+Na]+
참고예 9 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00020
참고예 8에서 얻어진 화합물(2.0 g, 8.7 mmol)의 DMF(87 mL) 용액에 60％ NaH(0.47 g, 10.9 mmol)를 실온에서 가하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란(2.60 g, 10.9 mmol)의 DMF(1 mL) 용액을 실온에서 가하고, 실온에서 1시간, 오일욕 온도 50℃에서 4시간 교반하였다. 그 후, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-Sil 100 g, 헥산/EtOAc=85/15 내지 0/100)로 정제하고, 표제 화합물(3.6 g)을 얻었다(갈색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:389[M+H]+
참고예 10 N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00021
참고예 9에서 얻어진 화합물(0.76 g, 2.0 mmol)의 THF(10 mL) 용액에, 빙수 냉각하에 1 mol/L TBAF(THF 용액, 2.3 mL, 2.3 mmol)를 가하고, 실온까지 승온하고, 1시간 교반하였다. 다시 빙수 냉각하고, NaHCO3 수용액을 가하고, 감압하에 THF를 증류 제거하였다. 잔류물에 EtOAc를 가하여 추출하고, 유기층을 염수로 세정한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-Sil 25 g, 헥산/EtOAc=70/30 내지 0/100)로 정제하고, 표제 화합물(0.53 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:275[M+H]+, 297[M+Na]+
참고예 11 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)시클로프로판아민
Figure pct00022
시클로프로필아민(0.090 g, 1.6 mmol)의 MeOH(3.2 mL) 용액에 실온에서 {[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}아세트알데히드(0.30 mL, 1.6 mmol)를 가하고, 1시간 교반하였다. 동일한 온도에서 NaBH4(0.071 g, 1.9 mmol)를 가하고, 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 감압하에 MeOH를 증류 제거한 후, 염수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하고, 표제 화합물(0.32 g)을 얻었다(유상). 그 이상의 정제는 하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
MS(ESI pos.)m/z:216[M+H]+
참고예 12 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-N-시클로프로필-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00023
참고예 11에서 얻어진 화합물(0.32 g, 1.5 mmol) 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.31 g, 1.5 mmol)의 DMF(4.5 mL) 용액에 DIPEA(0.78 mL, 4.5 mmol) 및 HATU(0.68 g, 1.8 mmol)를 실온에서 가하여 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc =80/20 내지 0/100), 추가로 (KP-Sil 25 g, 헥산/EtOAc=95/5 내지 0/100)로 정제하고, 표제 화합물(0.33 g)을 얻었다(무색 비정질).
MS(ESI pos.)m/z:401[M+H]+, 423[M+Na]+
참고예 13 N-시클로프로필-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00024
참고예 12에서 얻어진 화합물(0.33 g, 0.82 mmol)을 원료로 하고, 참고예 10과 동일한 수법으로 표제 화합물(0.21 g)을 얻었다(무색 비정질).
MS(ESI pos.)m/z:287[M+H]+, 309[M+Na]+
참고예 14 tert-부틸 에틸{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00025
참고예 3에서 얻어진 화합물(0.35 g, 1.1 mmol)의 DMF(5 mL) 용액에 60％ NaH(0.056 g, 1.4 mmol)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 거기에 EtI(0.11 mL, 1.4 mmol)를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조한 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거함으로써 표제 화합물(0.40 g)을 얻었다(담황색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:335[M+H]+
참고예 15-1 N-에틸-2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 이염산염
Figure pct00026
참고예 14에서 얻어진 화합물(0.37 g, 1.1 mmol)의 CHCl3(5 mL) 용액에 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(2 mL)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 용매 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 Et2O 중에서 1시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 가열 건조함으로써 표제 화합물(0.23 g)을 얻었다(무색 분말).
MS(ESI pos.)m/z:234[M+H]+
참고예 15-2 N-에틸-2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 이염산염
또한, 표제 화합물은 이하과 같이 하여 얻을 수도 있다.
참고예 2에서 얻어진 화합물(2.00 g, 10.0 mmol), NaOH(1.00 g, 25 mmol), MeCN(22 mL) 혼합물에 67 내지 71℃에서 3-에틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-2,2-디옥시드(2.27 g, 15.0 mmol)의 MeCN(3.2 mL) 용액을 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 빙냉하고, 18℃에서 25％ H2SO4(12 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 68℃에서 4시간 교반하였다. 빙냉하고, 10 mol/L NaOH 수용액(8.5 mL)을 가한 후, 분액하고, 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하였다. 잔사를 EtOAc(16 mL) 중 교반하고, 빙냉하에 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(5.3 mL)을 가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 감압 가열 건조함으로써 표제 화합물(2.49 g)을 얻었다(담황색 결정).
참고예 16 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}프로판-2-아민
Figure pct00027
참고예 4에서 얻어진 화합물(0.32 g, 1.1 mmol)을 물에 용해시킨 후, 2 mol/L NaOH 수용액을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사의 EtOH(5 mL) 용액에 아세톤(0.25 mL, 3.4 mmol)을 가하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, NaBH4(0.13 g, 3.4 mmol)를 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거함으로써 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다(담황색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:249[M+H]+
참고예 17 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}시클로프로판아민
Figure pct00028
참고예 2에서 얻어진 화합물(1.5 g, 7.5 mmol)의 DMF(50 mL) 용액에 브로모아세트알데히드디에틸아세탈(1.5 mL, 9.8 mmol), Cs2CO3(7.3 g, 22.5 mmol)을 가하고, 80℃에서 4시간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4를 이용하여 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-Sil 100 g, 헥산/EtOAc=100/0 내지 80/20)로 정제함으로써 2-[1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-플루오로피리딘(1.3 g)을 무색 유상물로서 얻었다. 얻어진 2-[1-(2,2-디에톡시에틸)-1H-피라졸-3-일]-5-플루오로피리딘(1.3 g, 4.7 mmol)의 CHCl3(20 mL) 용액에 빙냉하에 트리플루오로아세트산(2.0 mL, 27.9 mmol)을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온으로 승온하여 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거함으로써 [3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트알데히드(0.6 g)를 얻었다(담황색 유상물). 얻어진 [3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트알데히드(0.3 g, 1.5 mmol)의 CHCl3(10 mL) 용액에 시클로프로필아민(0.092 mg, 1.6 mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 거기에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.95 g, 4.5 mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc=80/20 내지 20/80)로 정제함으로써 표제 화합물(0.20 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:247[M+H]+
참고예 18 tert-부틸 에틸{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00029
참고예 6에서 얻어진 화합물(1.2 g, 3.9 mmol)을 이용하고, 참고예 14와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물(1.4 g)을 얻었다(무색 비정질).
MS(ESI pos.)m/z:335[M+H]+
참고예 19 N-에틸-2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민
Figure pct00030
참고예 18에서 얻어진 화합물(1.4 g, 4.1 mmol)의 EtOAc(5 mL) 용액에 4 mol/L HCl-EtOAc 용액(20.3 mL)을 실온에서 가하였다. 반응 혼합물에 EtOAc(5 mL)를 가하고, 동일한 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2 mol/L NaOH 수용액을 가하여 염기성으로 하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 Et2O를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 표제 화합물(0.81 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:235[M+H]+
참고예 20 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-요오도-5-메틸벤즈아미드
Figure pct00031
참고예 4에서 얻어진 화합물(1.0 g, 3.6 mmol) 및 2-요오도-5-메틸벤조산(0.97 g, 3.8 mmol)을 원료로 하여, 참고예 8과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(1.5 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:451[M+H]+
참고예 21 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-요오도-5-메틸벤즈아미드
Figure pct00032
참고예 20에서 얻어진 화합물(0.70 g, 1.8 mmol)을 원료로 하여, 참고예 14와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.67 g)을 얻었다(무색 비정질).
MS(ESI pos.)m/z:479[M+H]+
참고예 22 tert-부틸 {2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}카르바메이트
Figure pct00033
4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.12 g, 0.72 mmol)을 원료로 하여, 참고예 6과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.22 g, 0.71 mmol)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:306[M+H]+, 328[M+Na]+
참고예 23 2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 염산염
Figure pct00034
참고예 22에서 얻어진 화합물(0.22 g, 0.71 mmol)을 원료로 하여, 참고예 7과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.17 g, 0.71 mmol)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:206[M+H]+
참고예 24 N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00035
N-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)프로판-2-아민(0.33 g, 1.5 mmol)을 원료로 하여, 참고예 12와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.35 g, 0.87 mmol)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:403[M+H]+
참고예 25 N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00036
참고예 24(0.35 g, 0.87 mmol)를 원료로 하여, 참고예 13과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.15 g, 0.52 mmol)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:289[M+H]+
참고예 26 N-(시클로프로필메틸)-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에탄아민
Figure pct00037
2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 염산염(0.43 g, 2.1 mmol) 및 시클로프로판카르발데히드(0.17 mL, 2.3 mmol)를 원료로 하여, 참고예 16과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.41 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:260[M+H]+
참고예 27 N-(시클로프로필메틸)-2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)에탄아민
Figure pct00038
2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)에탄아민(0.37 g, 2.0 mmol) 및 시클로프로판카르발데히드(0.16 mL, 2.2 mmol)를 원료로 하여, 참고예 16과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.31 g)을 얻었다(무색 유상물).
MS(ESI pos.)m/z:242[M+H]+
참고예 28 N-(옥세탄-3-일)-2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민
Figure pct00039
참고예 17에서 얻어진 [3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트알데히드(0.30 g, 1.5 mmol)의 CHCl3(10 mL) 용액에 옥세탄-3-아민 염산염(0.092 mg, 1.6 mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 거기에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(0.95 g, 4.5 mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, CHCl3을 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4를 이용하여 건조시킨 후, 건조제를 여과 분별하고, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc=80/20 내지 20/80)로 정제함으로써 표제 화합물(0.20 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:263[M+H]+
참고예 29 2-{[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
Figure pct00040
2-메틸-6-(1H-피라졸-3-일)피리딘(0.46 g, 2.35 mmol) 및 N-(2-브로모에틸)프탈이미드(0.72 g, 2.82 mmol)를 원료로 하여, 참고예 6과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:333[M+H]+
참고예 30 2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민
Figure pct00041
참고예 29에서 얻어진 화합물(0.13 g, 0.39 mmol)의 에탄올(5 ml) 용액에 히드라진 1수화물(0.038 ml, 0.78 mmol)을 가하고, 가열 환류하여 5시간 교반하였다. 실온에서 방냉한 후, 석출된 고체를 여과 분별하고, 여과액을 감압하에 용매 증류 제거하여, 표제 화합물(0.080 g)을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:203[M+H]+
참고예 31 5-트리플루오로메틸-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00042
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.68 g, 2.43 mmol) 및 2-브로모-5-트리플루오로메틸피리딘(0.50 g, 2.21 mmol)을 원료로 하여, 참고예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.66 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:320[M+Na]+
참고예 32 5-트리플루오로메틸-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘 염산염
Figure pct00043
참고예 31에서 얻어진 화합물(0.66 g, 2.22 mmol)을 원료로 하여, 참고예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.38 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:214[M+H]+
참고예 33 N-에틸-2-[3-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민
Figure pct00044
참고예 32에서 얻어진 화합물(0.15 g, 0.60 mmol)을 원료로 하여, 참고예 15-2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.030 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:285[M+H]+
참고예 34 6-트리플루오로메틸-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00045
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.63 g, 2.29 mmol) 및 2-브로모-6-트리플루오로메틸피리딘(0.47 g, 2.08 mmol)을 원료로 하여, 참고예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.62 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:320[M+Na]+
참고예 35 6-트리플루오로메틸-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘 염산염
Figure pct00046
참고예 34에서 얻어진 화합물(0.62 g, 2.29 mmol)을 원료로 하여, 참고예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.50 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:214[M+H]+
참고예 36 N-에틸-2-[3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 염산염
Figure pct00047
참고예 35에서 얻어진 화합물(0.50 g, 0.21 mmol)을 원료로 하여, 참고예 15-2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:285[M+H]+
참고예 37 N-에틸-2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 염산염
Figure pct00048
5-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸(0.50 g, 2.78 mmol)을 원료로 하여, 참고예 15-2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.11 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:252[M+H]+
참고예 38 N-에틸-2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 염산염
Figure pct00049
5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸(0.50 g, 3.08 mmol)을 원료로 하여, 참고예 15-2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:234[M+H]+
참고예 39 4-트리플루오로메틸-2-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일]피리딘
Figure pct00050
1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.35 g, 4.87 mmol) 및 2-브로모-4-트리플루오로메틸피리딘(1.0 g, 4.42 mmol)을 원료로 하여, 참고예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(1.31 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:320[M+Na]+
참고예 40 4-트리플루오로메틸-2-(1H-피라졸-5-일)피리딘 염산염
Figure pct00051
참고예 39에서 얻어진 화합물(1.31 g, 4.42 mmol)을 원료로 하여, 참고예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.80 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:214[M+H]+
참고예 41 N-에틸-2-[3-(4-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 2염산염
Figure pct00052
참고예 40에서 얻어진 화합물(0.60 g, 2.40 mmol)을 원료로 하여, 참고예 15-2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.73 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:285[M+H]+
실시예 1 N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00053
참고예 7에서 얻어진 화합물(0.20 g, 0.72 mmol)의 DMF(2.2 mL) 용액에 DIPEA(0.62 mL, 3.6 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 용액에 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.15 g, 0.72 mmol), HATU(0.33 g, 0.86 mmol)를 가하고, 동일한 온도에서 15시간 교반하였다. 반응 용액에 물과 염수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 EtOAc 및 Et2O의 혼합 용매를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(0.17 g)을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 3.84분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:392[M+H]+
실시예 2 N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00054
실시예 1에서 얻어진 화합물(0.090 g, 0.23 mmol)의 DMF(0.7 mL) 용액에 60％ NaH(12 mg, 0.28 mmol)를 실온에서 가하고, 5분간 교반하였다. 동일한 온도에서 MeI(0.016 mL, 0.25 mmol)를 가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 용액에 물을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 11 g, 헥산/EtOAc=80/20 내지 0/100)로 정제하고, 얻어진 고체를 Et2O로 교반 세정한 후 여과하여, 표제 화합물(0.045 g)을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.24분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:406[M+H]+
실시예 3-1 N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00055
참고예 23에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:391[M+H]+, 413[M+Na]+
실시예 3-2 N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00056
실시예 3-1에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.19분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:405[M+H]+
실시예 4 N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00057
참고예 10에서 얻어진 화합물(0.30 g, 1.1 mmol) 및 TEA(0.30 mL, 2.2 mmol)의 CHCl3(6 mL) 용액에, 빙수 냉각하에 MsCl(0.10 mL, 1.3 mmol)을 가하고, 실온까지 승온하고, 45분간 교반하였다. 빙수 냉각하에 NaHCO3 수용액을 가하고, EtOAc로 추출한 후, 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사 및 참고예 5에서 얻어진 화합물(0.046 g, 0.28 mmol)의 MeCN(0.56 mL) 현탁액에 Cs2CO3(0.18 g, 0.56 mmol)을 가하고, 유욕 온도 80℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉하고, 물을 가한 후, EtOAc로 추출하고, 유기층을 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(HP-NH 11 g, 헥산/EtOAc=85/15 내지 0/100)로 정제하였다. 얻어진 고체를 Et2O 중에서 교반 세정한 후 여과 취출하여, 표제 화합물(0.065 g)을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.59분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:420[M+H]+
실시예 4와 동일한 수법을 이용하여, 실시예 5 내지 14의 화합물을 얻었다.
실시예 5 N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00058
참고예 5에서 얻어진 화합물 및 참고예 10과 동일한 수법을 이용하여 얻어지는 N-(시클로프로필메틸)-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.24분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:446[M+H]+
실시예 6 N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00059
4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 및 N-(시클로프로필메틸)-N-(2-히드록시에틸)-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.83분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:445[M+H]+
실시예 7 N-에틸-N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00060
참고예 10에서 얻어진 화합물 및 4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.47분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:419[M+H]+
실시예 8 N-에틸-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00061
참고예 10에서 얻어진 화합물 및 3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.65분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:419[M+H]+
실시예 9 N-에틸-5-메틸-N-{2-[3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00062
참고예 10에서 얻어진 화합물 및 2-(1H-피라졸-3-일)피리딘을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 3.37분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:402[M+H]+
실시예 10 N-{2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00063
참고예 10에서 얻어진 화합물 및 5-클로로-2-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.03분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:436[M+H]+
실시예 11 N-에틸-5-메틸-N-{2-[4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00064
참고예 10에서 얻어진 화합물 및 2-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 3.30분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:402[M+H]+
실시예 12 N-에틸-N-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00065
참고예 10에서 얻어진 화합물 및 2-메틸-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 3.35분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:416[M+H]+
실시예 13 N-시클로프로필-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00066
참고예 13 및 참고예 5에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.71분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:432[M+H]+
실시예 14 N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00067
참고예 25 및 참고예 5에서 얻어진 화합물을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.98분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
실시예 15 N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00068
참고예 2에서 얻어진 화합물(0.15 g, 0.64 mmol)의 CHCl3(3 mL) 용액에 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)를 실온에서 가하였다. 반응 용액에, 빙수 냉각하에 5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.18 g, 0.83 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(환상 삼량체)(50％ EtOAc 용액(약 1.7 mol/L), 1.1 mL, 1.9 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간, 추가로 유욕 온도 50℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 물을 가하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정한 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc=70/30 내지 0/100), 추가로 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(0.069 g)을 얻었다(무색 비정질).
LCMS 유지 시간 4.37분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:431[M+H]+
실시예 16 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00069
참고예 4에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.07분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:392[M+H]+
실시예 17 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00070
실시예 16에서 얻어진 화합물 및 MeI를 원료로 하여, 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.50분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:406[M+H]+
실시예 17과 동일한 수법을 이용하여, 실시예 18, 19, 20-2, 21, 22, 23-2 및 24의 화합물을 얻었다.
실시예 18 N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00071
실시예 16에서 얻어진 화합물 및 시클로프로필메틸브로마이드를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.23분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:446[M+H]+, 468[M+Na]+
실시예 19 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00072
실시예 16에서 얻어진 화합물 및 EtI를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.78분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:420[M+H]+
실시예 20-1 N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00073
2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에탄아민 2염산염 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 유상).
MS(ESI pos.)m/z:391[M+H]+
실시예 20-2 N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00074
실시예 20-1에서 얻어진 화합물 및 MeI를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.37분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:405[M+H]+
실시예 21 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(2-플루오로에틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00075
실시예 16에서 얻어진 화합물 및 1-플루오로-2-요오도에탄을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.71분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:438[M+H]+
실시예 22 N-(2,2-디플루오로에틸)-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00076
실시예 16에서 얻어진 화합물 및 2,2-디플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.08분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:456[M+H]+
실시예 23-1 5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00077
참고예 4에서 얻어진 화합물 및 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(갈색 분말).
MS(ESI pos.)m/z:396[M+H]+
실시예 23-2 N-메틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00078
실시예 23-1에서 얻어진 화합물 및 MeI를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.37분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:410[M+H]+
실시예 24 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00079
실시예 23-1에서 얻어진 화합물 및 EtI를 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.64분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
실시예 25 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00080
참고예 7에서 얻어진 화합물(0.20 g, 0.72 mmol) 및 5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.20 g, 0.93 mmol)을 원료로서 이용하여, 실시예 15와 동일하게 하여 표제 화합물(0.093 g)을 얻었다(무색 고체).
MS(ESI pos.)m/z:403[M+H]+
실시예 26 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00081
실시예 25에서 얻어진 화합물(0.093 g, 0.23 mmol) 및 EtI(0.020 mL, 0.25 mmol)를 원료로 하여, 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.055 g)을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.63분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:431[M+H]+
실시예 1과 동일한 수법을 이용하여, 실시예 27 내지 33의 화합물을 얻었다.
실시예 27 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00082
참고예 16에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 비정질).
LCMS 유지 시간 5.24분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
실시예 28 N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00083
참고예 26에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 6.04분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:445[M+H]+
실시예 29 N-(시클로프로필메틸)-5-메틸-N-[2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)에틸]-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00084
참고예 27에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 비정질).
LCMS 유지 시간 5.95분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:427[M+H]+
실시예 30 N-시클로프로필-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00085
참고예 17에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 분말).
LCMS 유지 시간 4.95분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:432[M+H]+
실시예 31 N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00086
참고예 28에서 얻어진 화합물 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 분말).
LCMS 유지 시간 4.43분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:448[M+H]+
실시예 32 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00087
참고예 15-1에서 얻어진 화합물 및 2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.56분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:406[M+H]+
실시예 33 5-클로로-N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00088
참고예 15-1에서 얻어진 화합물 및 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산을 원료로 하여, 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 5.03분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:440[M+H]+
실시예 34 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00089
참고예 15-1에서 얻어진 화합물 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 4.32분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:417[M+H]+
실시예 35 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00090
참고예 21에서 얻어진 화합물(0.17 g, 0.36 mmol) 및 2-(트리부틸스탄나닐)피리딘(0.17 g, 0.46 mmol)의 톨루엔(9 mL) 용액에 Pd(PPh3)4(0.028 g, 0.020 mmol)와 요오드화구리(0.011 g, 0.030 mmol), 불화세슘(0.11 g, 0.71 mmol)을 가하고, 유욕 온도 110℃에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물에 염수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc=70/30 내지 0/100), 추가로 HPLC로 정제하였다. 얻어진 잔사에 Et2O를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(0.048 g)을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 3.44분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:430[M+H]+
실시예 36 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리딘-3-일)벤즈아미드
Figure pct00091
참고예 21에서 얻어진 화합물(0.17 g, 0.34 mmol) 및 피리딘-3-일보론산(0.13 g, 1.1 mmol)의 1,4-디옥산(0.7 mL) 용액에 2 mol/L Na2CO3 수용액(1.0 mL, 2.1 mmol)과 Pd(PPh3)4(0.026 g, 0.020 mmol)를 가하고, 유욕 온도 110℃에서 15시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 혼합물에 염수를 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 감압하에 용매 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(KP-NH 28 g, 헥산/EtOAc=70/30 내지 0/100), 추가로 HPLC로 정제하였다. 얻어진 잔사에 Et2O를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(0.10 g)을 얻었다(무색 고체).
LCMS 유지 시간 3.24분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:430[M+H]+
실시예 37 N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00092
참고예 19에서 얻어진 화합물 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물을 얻었다(무색 비정질).
LCMS 유지 시간 4.14분(조건 1)
MS(ESI pos.)m/z:417[M+H]+
실시예 38 5-메틸-N-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00093
참고예 30에서 얻어진 화합물(0.079 g, 0.39 mmol) 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.13 g, 0.47 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.090 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:388[M+H]+
실시예 39 N-에틸-5-메틸-N-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00094
실시예 38에서 얻어진 화합물(0.079 g, 0.23 mmol) 및 요오드화에틸(0.022 ml, 0.28 mmol)을 원료로 하여, 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.090 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 3.49분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:416[M+H]+
실시예 40 5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00095
참고예 4에서 얻어진 화합물(0.20 g, 0.72 mmol) 및 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.20 g, 0.93 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.040 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:407[M+H]+
실시예 41 N-에틸-5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00096
실시예 40에서 얻어진 화합물(0.040 g, 0.10 mmol) 및 요오드화에틸(0.008 ml, 0.10 mmol)을 원료로 하여, 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.034 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.89분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:435[M+H]+
실시예 42 5-클로로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00097
참고예 4에서 얻어진 화합물(0.20 g, 0.72 mmol) 및 5-클로로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.22 g, 0.93 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.037 g)을 얻었다.
MS(ESI pos.)m/z:423[M+H]+
실시예 43 N-에틸-5-클로로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00098
실시예 42에서 얻어진 화합물(0.037 g, 0.09 mmol) 및 요오드화에틸(0.007 ml, 0.09 mmol)을 원료로 하여, 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.025 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.96분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:451[M+H]+
실시예 44 N-에틸-4-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00099
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.020 g, 0.09 mmol) 및 4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.021 g, 0.10 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.040 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.91분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
실시예 45 N-에틸-2-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00100
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.059 g, 0.19 mmol) 및 2-플루오로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.040 g, 0.19 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.021 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.84, 0.92분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
실시예 46 N-에틸-2-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-6-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00101
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.040 g, 0.14 mmol) 및 2-플루오로-6-(피리미딘-2-일)벤조산(0.034 g, 0.16 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.008 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.82, 0.91분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:435[M+H]+
실시예 47 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00102
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.16 mmol) 및 4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.040 g, 0.20 mmol)을 원료로 하여, 참고예 8과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.036 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.94분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:420[M+H]+
실시예 48 N-에틸-3-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00103
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.030 g, 0.10 mmol) 및 3-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.024 g, 0.12 mmol)을 원료로 하여, 참고예 8과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.029 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.84분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
실시예 49 N-에틸-4-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00104
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.16 mmol) 및 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.046 g, 0.21 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.028 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.89분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:435[M+H]+
실시예 50 N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00105
참고예 15-2에서 얻어진 화합물(0.060 g, 0.20 mmol) 및 5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.070 g, 0.30 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.013 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.76분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:436[M+H]+
실시예 51 N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드
Figure pct00106
참고예 33에서 얻어진 화합물(0.030 g, 0.11 mmol) 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.026 g, 0.13 mmol)을 원료로 하여, 참고예 8과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.026 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.07분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:470[M+H]+
실시예 52 N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드
Figure pct00107
참고예 36에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.16 mmol) 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.050 g, 0.23 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.010 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.09분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:492[M+Na]+
실시예 53 N-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00108
참고예 37에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.17 mmol) 및 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.045 g, 0.21 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.009 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.06분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:452[M+H]+
실시예 54 N-에틸-5-플루오로-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00109
참고예 38에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.19 mmol) 및 5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.055 g, 0.24 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.050 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.03분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
실시예 55 5-클로로-N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00110
참고예 19에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.43 mmol) 및 5-클로로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.14 g, 0.64 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.093 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.95분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:440[M+H]+
실시예 56 N-에틸-5-플루오로-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드
Figure pct00111
참고예 19에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.43 mmol) 및 5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.11 g, 0.51 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.099 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 0.86분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
실시예 57 N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드
Figure pct00112
참고예 36에서 얻어진 화합물(0.035 g, 0.11 mmol) 및 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.036 g, 0.17 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.008 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.06분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:485[M+H]+
실시예 58 N-에틸-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드
Figure pct00113
참고예 36에서 얻어진 화합물(0.035 g, 0.11 mmol) 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.035 g, 0.17 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.039 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.03분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:467[M+H]+
실시예 59 N-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
Figure pct00114
참고예 37에서 얻어진 화합물(0.050 g, 0.17 mmol) 및 2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.050 g, 0.24 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.060 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.04분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
실시예 60 N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드
Figure pct00115
참고예 41에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.28 mmol) 및 5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤조산(0.068 g, 0.34 mmol)을 원료로 하여, 실시예 1과 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.082 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.06분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:470[M+H]+
실시예 61 N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드
Figure pct00116
참고예 41에서 얻어진 화합물(0.10 g, 0.28 mmol) 및 4-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤조산(0.073 g, 0.34 mmol)을 원료로 하여, 실시예 15와 동일한 수법에 의해 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다.
LCMS 유지 시간 1.02분(조건 2)
MS(ESI pos.)m/z:485[M+H]+
시험예 (오렉신 수용체 길항 활성의 측정)
시험 화합물의 인간 오렉신 1형 수용체(hOX1R), 오렉신 2형 수용체(hOX2R)에 대한 길항 활성은 문헌 [Toshikatsu Okumura et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 280, 976-981, 2001]에 기재된 방법을 개변하여 행하였다. hOX1R, hOX2R을 강제 발현시킨 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 96 웰의 블랙 클리어 보텀 플레이트(Nunc)의 각 웰에 20,000개가 되도록 파종하고, 0.1 mM MEM 비필수 아미노산, 0.5 mg/ml G418, 10％ 소 태아 혈청을 포함하는 햄(Ham)의 F-12 배지(이상 인비트로젠)에서 37℃, 5％ CO2의 조건하에 16시간 배양하였다. 배지를 제거한 후, 0.5 ㎛ Fluo-4AM 에스테르(도진)를 포함하는 분석용 완충액(25 mM HEPES(도진), 행크스 평형 염액(인비트로젠), 0.1％ 소 혈청 알부민, 2.5 mM 프로베네시드, 200 μg/ml 아마란스(이상 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)), pH 7.4)를 100μL 첨가하여 60분간, 37℃, 5％ CO2의 조건하에 인큐베이트하였다. Fluo-4AM 에스테르를 포함하는 분석용 완충액을 제거한 후, 시험 화합물은 10 mM가 되도록 디메틸술폭시드로 용해하여 분석용 완충액으로 희석한 후, 150 μL를 첨가하여 30분간 인큐베이트하였다.
리간드인 인간 오렉신 A의 2 아미노산을 치환한 펩티드(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2; 펩티드 겡뀨쇼)는 hOX1R에 대해서는 최종 농도 300 pM, hOX2R에 대해서는 3 nM가 되도록 분석용 완충액으로 희석하고, 이 리간드 용액 50 μL를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응은 기능성 약물 스크리닝 시스템(FDSS; 하마마쯔 호토닉스사 제조)을 이용하여 각 웰의 형광값을 1초마다 3분간 측정하고, 최대 형광값을 세포 내 Ca2 + 농도의 지표로서 길항 활성을 구하였다. 시험 화합물의 길항 활성은 희석 완충액만을 첨가한 웰의 형광값을 100％, 리간드 및 화합물을 포함하지 않는 완충액을 첨가한 웰의 형광값을 0％로 하여 산출하고, 다양한 농도의 시험 화합물을 첨가했을 때의 형광값으로부터 50％ 저해 농도(IC50값)를 구하였다.
본 발명 화합물의 IC50값을 표 1에 나타내었다.
또한, 실시예 3-1, 20-1, 23-1 및 25는 오렉신 수용체 길항 활성 시험을 실시하지 않았다.
Figure pct00117
본 발명 화합물은 OX 수용체 길항 작용을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그의 의약상 허용되는 염은, OX 수용체 길항 작용에 의해 조절되는 병, 예를 들면 수면 장애, 우울증, 불안 장애, 패닉 장애, 통합 실조증, 약물 의존증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 동통, 소화기 질환, 간질, 염증, 면역 관련 질환, 내분비 관련 질환, 고혈압 등의 치료 또는 예방약으로서 사용하는 것이 가능하다.

Claims (9)

  1. 화학식 (IA)로 표시되는 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00118

    (식 중,
    X는 질소 원자 또는 식 CH를 나타내고,
    Y1 및 Y2는 어느 하나가 질소 원자, 다른 하나가 식 CH를 나타내고,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1 - 6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 - 6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기를 나타내고,
    치환기군 1은 할로겐 원자, C3 - 6시클로알킬기 및 C1 - 6알콕시기로 이루어지는 군이고,
    R3은 트리아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 나타내고,
    상기 트리아졸릴기, 피리딜기 및 피리미딜기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있고,
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있음)를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, R5가 수소 원자인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  3. 화학식 (I)로 표시되는 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
    Figure pct00119

    (식 중,
    X는 질소 원자 또는 식 CH를 나타내고,
    Y1 및 Y2는 어느 하나가 질소 원자, 다른 하나가 식 CH를 나타내고,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1 - 6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 - 6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기를 나타내고,
    치환기군 1은 할로겐 원자, C3 - 6시클로알킬기 및 C1 - 6알콕시기로 이루어지는 군이고,
    R3은 트리아졸릴기, 피리딜기 또는 피리미딜기를 나타내고,
    상기 트리아졸릴기, 피리딜기 및 피리미딜기는 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환될 수도 있고,
    R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 - 6알킬기를 나타냄)
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1 -6알킬기(상기 C1 - 6알킬기는 상기 치환기군 1로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수도 있음), C3 -6시클로알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 에테르기인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸기 또는 에틸기인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 질소 원자이고,
    R3이 트리아졸릴기 또는 피리미딜기인 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 기재된 하기 화합물 군 및 그의 의약상 허용되는 염으로부터 선택되는 어느 1종 또는 2종 이상의 혼합물:
    N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-메틸-N-{2-[3-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-메틸-N-{2-[4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[4-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N,5-디메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(프로판-2-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(2,2-디플루오로에틸)-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-메틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(2-플루오로에틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-5-메틸-N-[2-(3-페닐-1H-피라졸-1-일)에틸]-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-시클로프로필-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-N-(옥세탄-3-일)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-클로로-N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메틸-2-(피리딘-3-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    5-메틸-N-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-메틸-N-{2-[3-(6-메틸피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    5-클로로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-클로로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-4-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-2-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-2-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-6-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-4-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-3-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-4-플루오로-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-N-{2-[3-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-5-메톡시-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
    N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-플루오로-N-{2-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    5-클로로-N-에틸-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-플루오로-N-{2-[4-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
    N-에틸-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
    N-{2-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-1-일]에틸}-N-에틸-2-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
    N-에틸-5-메틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-N-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드,
    N-에틸-5-플루오로-2-(피리미딘-2-일)-N-(2-{3-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1H-피라졸-1-일}에틸)벤즈아미드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 피라졸 유도체 또는 그의 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 수면 장애, 우울증, 불안 장애, 패닉 장애, 통합 실조증, 약물 의존증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 섭식 장애, 동통, 소화기 질환, 간질, 염증, 면역 관련 질환, 내분비 관련 질환, 고혈압 질환의 치료 또는 예방약.
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