TW201307320A - 吡唑衍生物 - Google Patents
吡唑衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201307320A TW201307320A TW100146851A TW100146851A TW201307320A TW 201307320 A TW201307320 A TW 201307320A TW 100146851 A TW100146851 A TW 100146851A TW 100146851 A TW100146851 A TW 100146851A TW 201307320 A TW201307320 A TW 201307320A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- ethyl
- pyrazol
- triazol
- methyl
- fluoropyridin
- Prior art date
Links
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 306
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 105
- -1 N-{2-[4-(4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl}-N,5- Dimethyl-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)benzimidamide Chemical compound 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000004292 cyclic ethers Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims description 5
- STTNBHIFTZEPSH-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NN1 STTNBHIFTZEPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- HDVWCYWVISLIKH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-fluoro-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 HDVWCYWVISLIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ARNPXBLFGJBMDR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-methyl-n-[2-(4-pyridin-2-ylpyrazol-1-yl)ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=CC=N1 ARNPXBLFGJBMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGDZXWZMWGVALW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)c1cc(F)ccc1-c1ncccn1 FGDZXWZMWGVALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- OIBAPYMQXZWCRC-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-difluoroethyl)-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC(F)F)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 OIBAPYMQXZWCRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWUWGOSGGLKTSL-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-fluoro-n-[2-[3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C=2N=CC=CN=2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 RWUWGOSGGLKTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBUUMOAIVUDTFA-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2N=CC=CN=2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 IBUUMOAIVUDTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWSKCHSHSADTPE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-5-methyl-2-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(C=2N=CC=CN=2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 UWSKCHSHSADTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- JDIHDIHGIHUYGU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-n-[2-[4-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC1CC1)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 JDIHDIHGIHUYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGFQHTNYROYHLC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(3,4-difluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-n-ethyl-2-pyrimidin-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=C(C=2N=CC=CN=2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C(F)=C1 YGFQHTNYROYHLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 abstract description 20
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 abstract description 20
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 59
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 57
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- SRBAGFIYKNQXDV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1N=CC=N1 SRBAGFIYKNQXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108050000742 Orexin Receptor Proteins 0.000 description 12
- 102000008834 Orexin receptor Human genes 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 6
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODQIVMKWVSKSKF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CNN=C1 ODQIVMKWVSKSKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTEVFUQSWSTKTE-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-pyrimidin-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1C1=NC=CC=N1 MTEVFUQSWSTKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWFSRJKDYXADOG-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-pyrimidin-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1C1=NC=CC=N1 GWFSRJKDYXADOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 3
- TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-bromoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCBr TZRQZPMQUXEZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXZSONCKKBKMRZ-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-1,2-dimethylhydrazine Chemical compound CNN(C)C(C)(C)C YXZSONCKKBKMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(Br)N=C1 UODINHBLNPPDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSDOPBMPVFZPFN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1N=CC=N1 SSDOPBMPVFZPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYLTPJADJTYPX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N1N=CC=N1 HCYLTPJADJTYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBKHXGASBZRMI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-pyrimidin-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1C1=NC=CC=N1 WKBKHXGASBZRMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- GIRWZOGKXJXAMU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCNCCN1C=CC(C=2N=CC(F)=CC=2)=N1 GIRWZOGKXJXAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVUGOFDANAYGBU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-[4-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 XVUGOFDANAYGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NKULBUOBGILEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIJRROYIICQOGL-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=NC(C=2NN=CC=2)=C1 NIJRROYIICQOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WILSEYFNYKNIAG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)-5-(trifluoromethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NN1 WILSEYFNYKNIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHQJVALOVCBUEB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2NN=CC=2)=N1 HHQJVALOVCBUEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKEWOTUTAYJWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=N1 HKEWOTUTAYJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGJZYXZSZKPQKF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpyrazol-1-yl)ethanamine Chemical compound NCCN1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XGJZYXZSZKPQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWWCWBHZHJOXIT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C2=NN(CCN3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C=C2)=N1 CWWCWBHZHJOXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMZGDASZMDXCT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3,4-difluorophenyl)pyrazol-1-yl]-n-ethylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCCN1C=CC(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=N1 OOMZGDASZMDXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKKKHCUEMLYQA-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound NCCN1C=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 QLKKKHCUEMLYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZOFJNCQELDPJD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCN1C=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 BZOFJNCQELDPJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIZVPFCTXTTGD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]acetaldehyde Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1C1=NN(CC=O)C=C1 KZIZVPFCTXTTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEGSHSHBFOBCC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN1C=CC(C=2N=CC(F)=CC=2)=N1 PVEGSHSHBFOBCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGKRFNHHHDOFB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C2=NN(CCN)C=C2)=N1 AHGKRFNHHHDOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPDCURLZQVVIA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NN(CCN)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 MGPDCURLZQVVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOQSOSQXWRSGB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=NN(CCN)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 UJOQSOSQXWRSGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZVHLUMAQLUNTJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Br)=C1 WZVHLUMAQLUNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)N=C1 GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWNSQADAFSSAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(Br)=N1 DOWNSQADAFSSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCBr JBKINHFZTVLNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTPOZDBAGMLNQA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1N1N=CC=N1 NTPOZDBAGMLNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWFEFODKLAVHC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-pyrimidin-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1C1=NC=CC=N1 NEWFEFODKLAVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIOUZOTMBJHMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C=2NN=CC=2)=N1 AHIOUZOTMBJHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLGTIBYZQQFJW-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=NC=CC=N1 BCLGTIBYZQQFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALACTBSPYZFNIK-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1N1N=CC=N1 ALACTBSPYZFNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLTYWCWXBMTXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1N1N=CC=N1 FLTYWCWXBMTXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQGLGYSTMVCTO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(N2N=CC=N2)=C1 BNQGLGYSTMVCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCDZUGMQQWZARW-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C1=CC=NN1 JCDZUGMQQWZARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVGFWHPQLWBLV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-pyrimidin-2-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C1=NC=CC=N1 LRVGFWHPQLWBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQLIBBHNXJMCCF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 XQLIBBHNXJMCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCDEIVINOCQHL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-n-[2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 FHCDEIVINOCQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNYNCLTFZSMQU-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(1h-pyrazol-4-yl)pyridine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1C1=CNN=C1 HRNYNCLTFZSMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGJWPDFTUOZAFY-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(F)=CC=C1C1=CC=NN1 IGJWPDFTUOZAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWLZJHHCJJNJJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1C1=NN(CCNC(=O)C=2C(=CC=C(F)C=2)N2N=CC=N2)C=C1 CPWLZJHHCJJNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFURCFFCWJMVKQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(triazol-2-yl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1N=CC=N1 OFURCFFCWJMVKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBFRIOLRAVGFJF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[2-[3-(6-methylpyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)NCCN(N=1)C=CC=1C1=CC=CC(C)=N1 NBFRIOLRAVGFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 1
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 description 1
- 101500025902 Homo sapiens Orexin-A Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123730 Orexin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQSJWBBQOJUOT-UHFFFAOYSA-N alumane;lanthanum Chemical compound [AlH3].[La] UZQSJWBBQOJUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 1
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004324 hydroxyarenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- BMORGYMVTLMCRK-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-(3-phenylpyrazol-1-yl)ethanamine Chemical compound C1CC1CNCCN(N=1)C=CC=1C1=CC=CC=C1 BMORGYMVTLMCRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDLJXONYVSFSOS-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NN(CCNCC2CC2)C=C1 FDLJXONYVSFSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBJKLGAXDHXGP-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-5-methyl-n-[2-(3-phenylpyrazol-1-yl)ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC1CC1)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=CC=C1 QSBJKLGAXDHXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGIAZXNPNCGNEZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-n,5-dimethyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(C)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 LGIAZXNPNCGNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLURXVNZFJUYOS-UHFFFAOYSA-N n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]cyclopropanamine Chemical compound N1=CC(F)=CC=C1C1=NN(CCNC2CC2)C=C1 KLURXVNZFJUYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMDPQOMHRRQLK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-n,5-dimethyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(C)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 YLMDPQOMHRRQLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEQXSHOJABUJJL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(5-chloropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-n-ethyl-5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(Cl)C=N1 MEQXSHOJABUJJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQFVGTASYSVBKL-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-n,5-dimethyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(C)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 WQFVGTASYSVBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GBXDEFDDVVZRGV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCCN1C=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 GBXDEFDDVVZRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZXJKXSEFPTHY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound CCNCCN1C=CC(C=2N=CC=C(C=2)C(F)(F)F)=N1 WQZXJKXSEFPTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSOUEZSJSMNMDU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound CCNCCN1C=CC(C=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 OSOUEZSJSMNMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYANEZISIIDQJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[3-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazol-1-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCCN1C=CC(C=2N=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=N1 MAYANEZISIIDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDARGUKBYMDMY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethanamine Chemical compound C1=NN(CCNCC)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 KXDARGUKBYMDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMPJOPFANPWHLU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-fluoro-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-6-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 NMPJOPFANPWHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMZRFDXVQXMPM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-fluoro-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C=CC(F)=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 ZBMZRFDXVQXMPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSKMTSFFZWJII-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-fluoro-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 JVSKMTSFFZWJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPBKIQNDPWCIX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-fluoro-n-[2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 YPPBKIQNDPWCIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRLDBERHFCZDSY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-methyl-n-[2-(3-pyridin-2-ylpyrazol-1-yl)ethyl]-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=CC=N1 VRLDBERHFCZDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQSHYFFCNKDPDI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-[3-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]-5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 DQSHYFFCNKDPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAOMOYXQSXGTJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-4-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C)C=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=1)C=CC=1C1=CC=C(F)C=N1 QFAOMOYXQSXGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLZBQNMXGUNHJV-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]-5-methyl-2-(triazol-2-yl)benzamide Chemical compound C=1C(C)=CC=C(N2N=CC=N2)C=1C(=O)N(CC)CCN(N=C1)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 HLZBQNMXGUNHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008452 non REM sleep Effects 0.000 description 1
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-1-carboxylate Chemical compound C1=NN(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPISOFJLWYBCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRNPIUCRHBRIX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN1C=CC(C=2N=CC(F)=CC=2)=N1 BSRNPIUCRHBRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGBGNGVGHKBKN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(4-fluorophenyl)pyrazol-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=NN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZDGBGNGVGHKBKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVMJPCFLWOZPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C1=NN(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C=C1C1=CC=C(F)C=N1 CEVMJPCFLWOZPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSUFVIKGCGUKR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-ethyl-n-[2-[3-(5-fluoropyridin-2-yl)pyrazol-1-yl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC)CCN1C=CC(C=2N=CC(F)=CC=2)=N1 ZKSUFVIKGCGUKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
一種以式(IA)所示之化合物或其醫藥上所容許之鹽,□,其係可用於治療或預防基於食慾素(OX)受體拮抗作用所致之睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌障礙、統合失調症、藥物依賴症、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓[氏][舞蹈]症、攝食障礙、疼痛、消化器疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等疾病。
Description
本發明係關於一種具有食慾素(OX)受體拮抗作用之化合物及其醫藥上所容許之鹽,與含有該等作為有效成分之睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌障礙、統合失調症、藥物依賴症、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓[氏][舞蹈]症、攝食障礙、疼痛、消化器疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等疾病之治療或預防藥。
食慾素係由在下視丘下部外側處有特異性表現之食慾素前驅物經截切(slicing)而成的神經胜肽。至今,已有由33個胺基酸所成的OX-A以及由28個胺基酸所成的OX-B被鑑定出,此等皆與睡眠.覺醒模式(sleep-wake patterns)之調節或攝食之調節有深度的相關。
OX-A及OX-B均作用於OX受體。至今已知,OX受體係有OX1及OX2受體之2個亞型被選殖,主要均為表現於腦內之7次膜貫通G蛋白連結型受體。OX1受體係與G蛋白質次群中的Gq特異性連結,此外,OX2受體係與Gq及Gi/o連結(參考非專利文獻1及非專利文獻2)。
在組織中的分佈會因OX受體之亞型而異,OX1受體係於去甲腎上腺素作用性神經性起始核之青斑核有高密度的表現,而OX2受體則在組織胺神經性起始核之結節乳
頭核有高密度的表現(參考非專利文獻3、非專利文獻4及非專利文獻5)。而在血清素神經性起始核之縫線核或多巴胺神經性起始核之腹側被蓋區中,乃觀察到OX1受體與OX2受體雙方的表現(參考非專利文獻3)。食慾素神經乃投射於腦幹與下視丘下部的單胺神經系,對該等神經賦予興奮性之影響,甚至是在有關REM睡眠控制之腦幹乙醯膽鹼神經亦觀察到OX2受體之表現,亦涉及對此等之神經核活性之影響(參考非專利文獻3及非專利文獻4)。
近年來,OX1及OX2受體係因與睡眠.覺醒調節相關而備受矚目,而有研究報告具有OX受體拮抗作用之化合物的有用性。亦有報告指出,將OX-A投予至大鼠的腦室內,係有自發運動量之亢進(參考非專利文獻6及非專利文獻7)、常同行動之亢進(參考非專利文獻7)、覺醒時間之延長(參考非專利文獻6)等現象。因OX-A之投予所致REM睡眠時間的縮短作用,乃會因OX受體拮抗物質之前處置而可完全地拮抗(參考非專利文獻8)。再者,經口投予會因使可能的OX1及OX2受體同程度地拮抗之物質的投予,而有運動量之減少、入眠潛在時間之縮短、non-REM睡眠量及REM睡眠之增加的報告(參考非專利文獻9及非專利文獻10)。
OX受體拮抗作用化合物方面,雖在專利文獻1既有吡唑衍生物被揭示,但有關本案記載之具有吡唑-乙基醯胺骨架的化合物,並無所揭示。此外,專利文獻2中雖有
具吡唑-乙基醯胺骨架之化合物被開示,但專利文獻2中,並未揭示有關OX受體拮抗作用,亦未揭示本案記載之化合物。
〔專利文獻1〕WO2003/002559號公報
〔專利文獻2〕WO2008/062878號公報
〔非專利文獻1〕Zhu Y et al.,J.Pharmacol.Sci.,92,259-266,2003.
〔非專利文獻2〕Zeitzer JM et al.,Trends Pharmacol.Sci.,27,368-374,2006.
〔非專利文獻3〕Marcus JN et al.,J.Comp.Neurol,435,6-25,2001.
〔非專利文獻4〕Trivedi JP et al.,FEBS Lett,438,71-75,1998.
〔非專利文獻5〕Yamanaka A et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,290,1237-1245,2002.
〔非專利文獻6〕Hagan JJ et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,96,10911-10916,1999.
〔非專利文獻7〕Nakamura T et al.,Brain Res.,873,181-187,2000.
〔非專利文獻8〕Smith MI et al.,Neurosci.Lett.,341,
256-258,2003.
〔非專利文獻9〕Brisbare-Roch C et al.,Nat.Med.,13,150-155,2007.
〔非專利文獻10〕Cox CD et al.,J.Med.Chem.,53,5320-5332,2010.
本發明之目的在於發現一種具有OX受體拮抗作用之新穎化合物,並提供睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌障礙、統合失調症、藥物依賴症、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓[氏][舞蹈]症、攝食障礙、疼痛、消化器疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等疾病之治療或預防藥。更詳言之,本發明之目的在於提供一種具優異的OX受體拮抗作用同時顯示出優異的藥物動態及安全性之新穎化合物。
本發明者們就對食慾素受體具有拮抗作用之具新穎骨架的化合物進一步專研檢討的結果發現,以下述式所示的某種吡唑衍生物具有優異的OX受體拮抗作用,因而完成本發明。以下,詳細說明本發明。本發明之樣態(以下稱為「本發明化合物」)係如下所示者。
(1)一種以式(IA)所示之吡唑衍生物或其醫藥上
所容許之鹽,
(式中,X表示氮原子或式CH、Y1及Y2中任一者表示氮原子、其他表示式CH、R1表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基、R2表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可由取代基群1選出的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基或4~6員之環狀醚基、取代基群1係由鹵素原子、C3-6環烷基及C1-6烷氧基所成之群、R3表示三唑基、吡啶基、或嘧啶基、該三唑基、吡啶基及嘧啶基係可以1~3個鹵素原子所取代、R4及R5可相同或相異,表示氫原子、鹵素原子或C1-6烷基(該C1-6烷基係可以1~3個鹵素原子所取代))。
(2)如(1)之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其中,R5為氫原子。
(3)一種以式(I)所示之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,
(式中,X表示氮原子或式CH、Y1及Y2中任一者表示氮原子、其他表示式CH、R1表示氫原子、鹵素原子或C1-6烷基、R2表示氫原子、C1-6烷基(該C1-6烷基可由取代基群1選出的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基或4-6員之環狀醚基、取代基群1係由鹵素原子、C3-6環烷基及C1-6烷氧基所成之群、R3表示三唑基、吡啶基、或嘧啶基、該三唑基、吡啶基及嘧啶基係可以1~3個鹵素原子所取代、R4表示氫原子、鹵素原子或C1-6烷基)。
(4)如(1)~(3)中任1項所記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其中,R2為C1-6烷基(該C1-6烷基係可以上述由取代基群1選出的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基或4~6員之環狀醚基。
(5)如(1)~(4)中任1項記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其中,R2為甲基或乙基。
(6)如(1)~(5)中任1項所記載之吡唑衍生物
或其醫藥上所容許之鹽,其中,X為氮原子、R3為三唑基或嘧啶基。
(7)一種由上述(1)中所記載之下述化合物群及其醫藥上所容許之鹽所選出的任1種或2種以上之混合物,N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、
N-乙基-5-甲基-N-{2-〔3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-N-{2-〔4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-環丙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-N-(丙烷-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)
苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-N-(丙烷-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(2,2-二氟乙基)-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、5-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-甲基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基
}-5-甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-5-甲基-N-〔2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基〕-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-環丙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-N-(環氧丙烷-3-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、5-氯-N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基
〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、5-甲基-N-{2-〔3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-N-{2-〔3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、5-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、5-氯-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氯-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-4-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-2-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-2-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-6-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-3-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、
N-乙基-4-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-〔6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、5-氯-N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-〔6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-〔6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-
N-乙基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-〔4-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-〔4-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺。
(8)一種醫藥組成物,其係含有上述(1)~(7)中任1項所記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。
(9)一種睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌障礙、統合失調症、藥物依賴症、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓[氏][舞蹈]症、攝食障礙、疼痛、消化器疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等疾病之治療或預防藥,其特徵係含有上述(1)~(7)中任1項所記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。
本發明之吡唑衍生物已確知對OX受體顯示出親和性,同時對生理性配位體之受體的刺激顯示拮抗作用。
本說明書中使用的用語係有以下之意思。
所謂「鹵素原子」乃為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
所謂「C1-6烷基」意指直鏈狀或分支鏈狀的碳數1~6個之烷基,可舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、tert-戊基、1-乙基丙基、n-己基、異己基、新己基等。
所謂「C3-6環烷基」乃為環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
所謂「4-6員之環狀醚基」係為氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基。
所謂「C1-6烷氧基」意指直鏈狀或分支鏈狀的碳數1~6個之烷氧基,可舉例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、tert-戊基氧基、1-乙基丙氧基、n-己氧基等。
本說明書中之「醫藥上所容許之鹽」意指藥劑上可容許之酸加成鹽,所使用的酸方面,包含與硫酸、鹽酸、溴化氫酸、磷酸、硝酸等之無機酸所成的鹽,或者是與乙酸、安息香酸、草酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、丙二酸、苯乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡萄庚酸、甘醇酸、麩胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、樟腦磺酸、萘-2-磺酸等之有機酸所成的鹽。由遊離體轉變為該鹽係可以習知的方法
來進行。
本發明化合物中,較佳樣態係可列舉如下。
以X為氮原子之化合物為佳。
以鹵素原子為氟原子、氯原子或溴原子之化合物為佳,為氟原子或氯原子之化合物更佳。
以R2為C1-6烷基(該C1-6烷基可由取代基群1選出的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基或4-6員之環狀醚基之化合物為佳,為甲基或乙基之化合物更佳。
以R3為三唑基或嘧啶基化合物為佳。
以R5為氫原子、鹵素原子之化合物為佳,為氫原子之化合物更佳。
此外,本發明化合物形成水合物或溶媒合物的情況,該等亦包含在本發明之範圍內。同樣地,本發明化合物之水合物或溶媒合物之醫藥上所容許之鹽亦包含在本發明之範圍內。
本發明之化合物,包含鏡像異構物、非鏡像異構物、平衡化合物、此等之任意比例所成的混合物、消旋體等全部。
本發明之化合物中,亦包含一個以上之氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、氟原子經與放射性同位素或安定同位素所取代而成之化合物。此等之標識化合物可用於代謝或藥物動態研究、作為受體之配位體等的生物學分析等。
本發明之化合物係可經口或非經口投予。其投予劑型為錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、粉劑、片劑、軟膏劑、
乳霜劑、皮膚貼付劑、乳劑、懸濁劑、肛門塞劑、注射劑等,皆可藉由慣用的製劑技術(例如第15版日本藥局方所規定之方法等)來製造。此等之投予劑型係可依患者的症狀、年齢、體重及治療目的來適當地選擇。
此等之製劑係可於含有本發明之化合物的組成物中,搭配藥理學上所容許之載體,意即,賦形劑(例如結晶纖維素、澱粉、乳糖、甘露醇)、鍵結劑(例如羥基丙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮)、滑澤劑(例如硬脂酸鎂、滑石)、崩壞劑(例如羧基甲基纖維素鈣)、其他藥理學上所容許之各種添加劑,並予以製造。
本發明之化合物對成人患者而言,係可使1次投予量0.001~500mg以1日1次或分成數次進行經口或非經口投予。此外,此投予量係可依治療對象之疾病的種類、患者的年齢、體重、症狀等來適當地增減。
本發明之化合物(I)的代表性製造法乃顯示於以下的方案A~I。以下的方法係為本發明化合物之製造法的例示,但非受限於此等。此外,以下製造法的例示中,化合物亦可形成不會干擾反應之鹽。
(式中,X、R1、R2、R3及R4係與上述相同。A1、A2及A3表示鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基或三氟甲烷磺醯基氧基。L表示羥基或鹵素原子。Pr1表示J.F.W.McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry、及T.W.Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis中所記載之慣用的胺基之保護基。)
步驟A-1:式(3)所示之化合物,係可使式(1)所示之硼酸衍生物與(2)所示之化合物在鈴木-宮浦耦合反應之條件下反應而得。有關鈴木-宮浦耦合反應之概論可見Angew.Chem.Int.Ed.2001,40,4544。
步驟A-2:式(5)所示之化合物,係可使式(3)所
示之化合物與式(4)所示之化合物反應而得。步驟A-2中之反應係可於N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、乙醇、水、氯仿等之溶媒中,或該等之混合溶媒中,在氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼、鈉乙氧化物、鉀tert-丁氧化物等之鹼金屬或鹼土類金屬之低級烷氧化物或三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼存在下,以-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟A-3:當式(5)所示之化合物的Pr1為tert-丁氧基羰基等可以酸去保護之基時,式(6)所示之化合物係可使式(5)所示之化合物與鹽酸、硫酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸、甲烷磺酸等酸反應而得。而當式(5)所示之化合物之Pr1為苯甲基氧基羰基等可以氫化分解去保護之基時,係可藉由使用鈀等之金屬觸媒所為之氫化分解反應予以去保護。有關步驟A-3中之反應的包括的概觀可見J.F.W.McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry、及T.W.Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis。
步驟A-4:式(8)所示之化合物係可使式(6)所示之化合物與式(7)所示之化合物反應而得。步驟A-4之醯胺化反應中,當式(7)所示之化合物之L為羥基時,可舉出使用脫水縮合劑所為之方法。脫水縮合劑方面,可舉出1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺.鹽酸鹽、丙基膦酸酐(環狀三聚物)、二環己基碳二醯亞胺、二
苯基膦醯基疊氮化物、羰基二咪唑等,視需要可使用1-羥基苯并三唑、羥基琥珀醯亞胺等之活性化劑。反應溶媒方面,可舉出N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙基酯等,或該等之混合溶媒。此時,可使用鹼來進行,鹼的例子方面,可舉出三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機胺類、碳酸鉀等之無機鹼等。反應可於-80℃~反應溶媒之沸點附近實施。再者,當式(7)所示之化合物的L為鹵素原子時,步驟A-4中之反應係可於N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、乙醇、水、氯仿等之溶媒中,或該等之混合溶媒中,在氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼、鈉乙氧化物、鉀tert-丁氧化物等之金屬低級烷氧化物或三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼存在下,於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟A-5:式(10)所示之化合物係使式(8)所示之化合物與式(9)所示之化合物反應而得。步驟A-5中之反應係可於N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、乙醇、水、氯仿等之溶媒中,或該等之混合溶媒中,在氫化鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等之無機鹼、鈉乙氧化物、鉀tert-丁氧化物等之金屬低級烷氧化物或三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼存在下,於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
(式中,X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4及L係與上述相同。A4及A5表示鹵素原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基或三氟甲烷磺醯基氧基。Pr2表示J.F.W.McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry、及T.W.Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis中所記載之慣用的羥基之保護基。)
步驟B-1:式(12)所示之化合物,係從式(7)所示之化合物與式(11)所示之胺衍生物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
步驟B-2:式(14)所示之化合物,係從式(12)所示之化合物與式(13)所示之化合物藉由與步驟A-5同樣的反應條件使其反應而得。
步驟B-3:式(15)所示之化合物乃藉由去除式(14
)所示之化合物的羥基之保護基而得。有關步驟B-3中之反應的包括的概觀可見J.F.W.McOmie著、Protective Groups in Organic Chemistry、及T.W.Greene及P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis。當式(14)所示之化合物之Pr2為tert-丁基二甲基矽基等之含矽系的保護基時,式(15)所示之化合物係使式(14)所示之化合物與鹽酸、三氟乙酸等之酸、四丁基銨氟化物、氟化氫等之氟化物反應而得。
步驟B-4:式(16)所示之化合物係可藉由使式(15)所示之化合物的羥基轉變為一般的脫離基而得。步驟B-4中之反應方面,可舉出例如氯化、溴化、碘化、甲烷磺醯基化、p-甲苯磺醯基化等。氯化反應的例子方面,可舉例如使用氯化甲烷磺醯基等而為脫離基後,以氯原子取代之方法。再者,使用四氯化碳與三苯基膦之方法、使用亞硫醯氯或氧基氯化磷之方法等。此時,亦可添加氯化鈉、氯化鉀等之氯化物。溴化反應的例子方面,可舉例如使用四溴化碳與三苯基膦之方法。碘化反應的例子方面,可舉例如使用碘、三苯基膦及咪唑之方法。甲烷磺醯基化、p-甲苯磺醯基化係可分別使用例如氯化甲烷磺醯基、氯化p-甲苯磺醯基等來進行。此等之反應時,亦可添加適當的鹼。添加之鹼的例子方面,可舉例如三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼類,或例如碳酸鉀等之無機鹼。在反應溶媒之N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、水、四氯化碳、氯仿、二氯乙烷、1,2-二氯乙烷等之溶媒
或該等之混合溶媒中,反應可於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟B-5:式(10)所示之化合物係可從式(16)所示之化合物與式(3)所示之吡唑衍生物藉由與步驟A-2同樣的反應條件使其反應而得。
(式中,X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、L及Pr2係與上述相同。)
步驟C-1:式(18)所示之化合物可從式(11)所示之胺衍生物與式(17)所示之醛衍生物以還原性胺基化反應之條件反應而得。步驟C-1中所謂還原性胺基化反應之條件,可舉出使胺衍生物與醛衍生物在酸及鹼的存在下或非存在下,加入還原劑來進行之方法。又,還原方法方面,可利用例如使用鈀-碳、鉑、雷氏鎳、銠-鋁等之觸媒而為的氫化之接觸還原方法。酸方面,可舉出乙酸、鹽酸等
。鹼方面,可舉出三乙基胺等。還原劑方面,可舉出氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉或氰基氫化硼鈉等。在反應溶媒之甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、水或該等之混合溶媒中,反應可於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟C-2:式(14)所示之化合物,係從式(18)所示之胺衍生物與式(7)所示之化合物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
步驟C-3:式(10)所示之化合物係可從式(14)所示之化合物藉由與步驟B-3、步驟B-4及步驟B-5同樣的反應條件實施而得。
(式中,X、R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3、L及Pr1係與上述相同。)
步驟D-1:式(20)所示之化合物,係從式(19)所示之硼酸衍生物與(2)所示之化合物藉由與步驟A-1同樣地於鈴木-宮浦耦合反應之條件下反應而得。
步驟D-2:式(21)所示之化合物係使式(20)所示之化合物與鹽酸、三氟乙酸等之酸反應而得。在反應溶媒之例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、水、乙酸乙基酯、氯仿等之溶媒或該等之混合溶媒中,反應可於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟D-3:式(22)所示之化合物,係從式(21)所示之化合物與式(4)所示之化合物藉由與步驟A-2同樣的反應條件使其反應而得。
步驟D-4:式(23)所示之化合物,係從式(22)所示之化合物以與步驟A-3同樣的反應條件使其反應而得。
步驟D-5:式(24)所示之化合物,係從式(23)所示之胺衍生物與式(7)所示之化合物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
步驟D-6:式(25)所示之化合物,係從式(24)所示之化合物與式(9)所示之化合物藉由與步驟A-5同樣的反應條件使其反應而得。
(式中,X、R1、R2、R3、R4及L係與上述相同。Ra及Rb係相同或相異,表示氫原子或烷基。)
步驟E-1:式(27)所示之化合物,係從式(23)所示之胺衍生物與式(26)所示之化合物以與步驟C-1同樣的還原性胺基化反應之條件反應而得。
步驟E-2:式(25)所示之化合物,係從式(27)所
示之胺衍生物與式(7)所示之化合物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
(式中,X、R1、R2、R3、R4、A2及L係與上述相同。Rc及Rd表示烷氧基。)
步驟F-1:式(29)所示之化合物,係從式(21)所示之吡唑衍生物與式(28)所示之化合物以與步驟A-2同樣的反應條件反應而得。
步驟F-2:式(30)所示之化合物,係使式(29)所示之化合物與鹽酸、三氟乙酸、p-甲苯磺酸等之酸反應而得。在反應溶媒之例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、水、乙酸乙基酯、氯仿、丙酮等之溶媒或該等之混合溶媒中,反應可於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟F-3:式(27)所示之化合物,係從式(30)所
示之化合物與式(11)所示之胺衍生物以與步驟C-1同樣的還原性胺基化反應之條件反應而得。
步驟F-4:式(25)所示之化合物,係從式(27)所示之胺衍生物與式(7)所示之化合物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
(式中,X、R1、R2、R3、R4、A3、Pr1及L係與上述相同。)
步驟G-1:式(31)所示之化合物,係從式(22)所示之化合物與式(9)所示之化合物藉由與步驟A-5同樣的反應條件使其反應而得。
步驟G-2:式(32)所示之化合物,係從式(31)所示之化合物以與步驟A-3同樣的反應條件使其反應而得。
步驟G-3:式(25)所示之化合物,係從式(32)所示之胺衍生物與式(7)所示之化合物藉由與步驟A-4同
樣的反應條件使其反應而得。
(式中,X、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4及L係與上述相同。A6表示鹵素原子。)
步驟H-1:式(35)所示之化合物,係從式(33)所示之胺衍生物與式(34)所示之化合物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
步驟H-2:式(36)所示之化合物,係從式(35)所示之化合物與硼酸衍生物以與步驟A-1同樣地於鈴木-宮浦耦合反應之條件下使其反應而得。又,亦可使用有機錫化合物而於Stille耦合反應之條件下使其反應而得。有關Stille耦合反應之包括的概觀,例如可見Angew.Chem.Int.Ed.,43,4704,(2004)等。
(式中,X、R1、R2、R3、R4及R5係與上述相同。)
步驟I-1:式(39)所示之化合物,係使式(37)所示之化合物與式(38)所示之化合物反應而得。步驟I-1中之反應,係於N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、四氫呋喃、氯仿等之溶媒中或該等之混合溶媒中,在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉等之無機鹼、鈉乙氧化物、鉀tert-丁氧化物等之鹼金屬或鹼土類金屬之低級烷氧化物或三乙基胺、二異丙基乙基胺等之有機鹼存在下,於-80℃附近~溶媒之沸點附近之溫度條件下進行。
步驟I-2:式(41)所示之化合物,係從式(39)所示之胺衍生物與式(40)所示之化合物藉由與步驟A-4同樣的反應條件使其反應而得。
以下,舉出參考例、實施例及試驗例以更加詳細地說明本發明,但本發明並不受限於此等,又在不脫離本發明之範圍的範圍下,係可使其變化。
以下的參考例及實施例中,所使用的微波反應裝置為Biotage公司的Initiator。
以下的參考例及實施例中,使用管柱層析進行純化時的「KP-Sil」係用Biotage公司SNAPCartridge KP-Sil、「HP-Sil」係用Biotage公司SNAPCartridge HP-Sil、「KP-NH」係用Biotage公司SNAPCartridge KP-NH。
以下的參考例及實施例中,分劃高速液體層析(HPLC)所為的純化係以下述條件進行。惟,具有鹼性官能基的化合物之情況下,於本操作使用三氟乙酸時,會有為了獲得游離體而進行中和操作等情況。
儀器:Gilson公司preparative HPLC system
管柱:資生堂Capcelpak C18 MGII 5μm 20×150mm
溶媒:A液-含0.1%三氟乙酸的水、B液-含0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度:0分(A液/B液=90/10)、22分(A液/B液=20/80)、25分(A液/B液=10/90)
流速:20mL/min、檢出法:UV 254nm
以下的參考例及實施例中,高速液體層析質量光譜(LCMS)係以下述條件測定。
測定儀器:MicroMass公司Platform LC及Agilent公司Agilent1100
管柱:Waters公司SunFire C18 2.5μm 4.6×50mm
溶媒:A液-含0.1%三氟乙酸的水、B液-含0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度:0分(A液/B液=90/10)、0.5分(A液/B液=90/10)、5.5分(A液/B液=20/80)、6.0分(A液/B液=1/99)、6.3分(A液/B液=1/99)
流速:1mL/min、檢出法:254nm
離子化法:電子衝撃離子化法Electron Spray Ionization:ESI)
測定儀器:Agilent公司Agilent2900及Agilent公司Agilent6150
管柱:Waters公司Acquity CSH C18 1.7um,2.1×50mm
溶媒:A液-含0.1%甲酸的水、B液-含0.1%甲酸的乙腈
梯度:0分(A液/B液=80/20)、1.2-1.4分(A液/B液=1/99)
流速:0.8mL/min、檢出法:254nm
離子化法:電子衝撃離子化法Electron Spray Ionization:ESI)
以下的參考例及實施例中,質量光譜(MS)係以下述條件測定。
MS測定儀器:島津公司LCMS-2010EV或MicroMass公司Platform LC
以下的參考例及實施例中,化合物名係根據ACD/Name(ACD/Labs 12.01,Advanced Chemistry Development Inc.)來命名。
參考例及實施例中,以下的用語及試劑表示如下。
Na2SO4(無水硫酸鈉)、Na2CO3(碳酸鈉)、Cs2CO3(碳酸銫)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaOH(氫氧化鈉)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、Et2O(二乙基醚)、THF(四氫呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、MeCN(乙腈)、EtOAc(乙酸乙基酯)、CHCl3(氯仿)、HOBt.H2O(1-羥基苯并三唑.1水合物)、EDC.HCl〔1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺.1鹽酸鹽〕、HATU〔O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽〕、Pd(PPh3)4〔肆三苯基膦鈀(0)〕、brine(飽和食鹽水)、Boc(tert-丁氧基羰基)、THP(四氫哌喃基)、DIPEA(N,N-二異丙基乙基胺)、TEA(三乙基胺)、MeI(碘化甲基)、EtI(碘化乙基)、TBS(tert-丁基二甲基矽)、TBAF(四丁基銨氟化物)、MsCl(氯化甲烷磺醯基)、NaBH4(氫化硼鈉)}、NaH
(氫化鈉)、HCl(氯化氫)。
於1-(四氫-2H-呱喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.0g、3.6mmol)及2-溴-5-氟吡啶(0.82g、4.7mmol)之EtOH(10mL)、甲苯(10mL)混合溶液中加入Pd(PPh3)4(0.42g、0.36mmol)、2mol/L Na2CO3水溶液(4mL),予以加熱迴流後攪拌2小時。在室溫放冷後,於反應混合物中加入水,使用EtOAc萃出。將萃出的有機層以brine洗淨,使用Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=80/20~20/80)純化而得標題化合物(0.84g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:248[M+H]+
於參考例1中所得化合物(0.84g、3.4mmol)之MeOH(10mL)溶液中加入4mol/L HCl-EtOAc溶液(
5mL),在室溫攪拌16小時、在60℃攪拌3小時。在室溫放冷後,使反應混合物於減壓下餾去溶媒。將所得殘渣於Et2O中攪拌1小時後,濾取析出的固體,並以減壓加熱乾燥,得到標題化合物(0.62g)(無色粉末)。
MS(ESI pos.)m/z:164[M+H]+,186[M+Na]+
於參考例2中所得化合物(1.3g、6.5mmol)之DMF(50mL)溶液中加入N-(2-溴乙基)胺基甲酸 tert-丁基酯(1.9g、8.5mmol)、Cs2CO3(6.4g、19.5mmol),80℃攪拌3小時。在室溫放冷後,於反應混合物中加入水,使用EtOAc萃出。將萃出的有機層以brine洗淨,用Na2SO4予以乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 110g、hexane/EtOAc=100/0~80/20)純化而得標題化合物(1.3g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:307[M+H]+,329[M+Na]+
於參考例3中所得化合物(1.3g、4.2mmol)之CHCl3(20mL)溶液中加入4mol/L HCl-EtOAc溶液(5mL),在室溫攪拌24小時。使反應混合物於減壓下餾去溶媒,將所得殘渣於Et2O中攪拌1小時後,濾取析出的固體,並以減壓加熱乾燥,得到標題化合物(0.86g)(無色粉末)。
MS(ESI pos.)m/z:207[M+H]+
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸 tert-丁基酯(1.8g、6.3mmol)及2-溴-5-氟吡啶(1.0g、5.7mmol)之1,4-二噁烷(11mL)溶液中加入2mol/L Na2CO3水溶液(8.5mL、17.1mmol)與Pd(PPh3)4(0.20g、0.17mmol),在油浴溫度90℃攪拌4小時。之後,在室溫攪拌2日。於反應混合物中加入brine,以EtOAc萃出。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。於所得殘渣中加入EtOAc,濾取析出的固體,得到標題化合物(0.66g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:164[M+H]+
使參考例5中所得化合物(0.20g、1.2mmol)、(2-溴乙基)胺基甲酸 tert-丁基酯(0.30g、1.4mmol)、Cs2CO3(0.80g、2.5mmol)及MeCN(2.5mL)之混合物在油浴溫度80℃攪拌1小時後,加入(2-溴乙基)胺基甲酸 tert-丁基酯(0.030g、0.13mmol)且同溫度下攪拌2小時。放冷至室溫為止後,加入水,以EtOAc萃出。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(0.34g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:307[M+H]+,329[M+Na]+
於參考例6中所得化合物(0.34g、1.1mmol)之EtOAc(1mL)溶液中,在室溫加入4mol/LHCl-EtOAc溶液(5.5mL)。於反應混合物中加入EtOAc(4mL)同溫度下攪拌1小時後,加入4mol/L HCl-EtOAc溶液(2.5mL)且同溫度下攪拌2小時。濾取析出的固體,以EtOAc洗淨,得到標題化合物(0.29g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:207[M+H]+
於5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(3.0g、14.8mmol)及乙基胺(2mol/L THF溶液、8.9mL、17.8mmol)之DMF(54mL)溶液中,在室溫加入HOBt.H2O(4.05g、26.6mmol)及EDC.HCl(5.1g、26.6mmol)並整夜攪拌。於反應混合物中加入NaHCO3水溶液,以EtOAc萃出。將有機層以水、brine洗淨,並以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-Sil 100g、hexane/EtOAc=85/15~0/100)純化。將所得之固體以hexane/EtOAc之混合溶媒(9/1)邊攪拌邊洗淨後,予以濾取,得到標題化合物(2.5g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:231[M+H]+,253[M+Na]+
於參考例8中所得化合物(2.0g、8.7mmol)之DMF(87mL)溶液中在室溫加入60% NaH(0.47g、10.9mmol),攪拌30分鐘。在反應混合物中,室溫下加入(2-溴乙氧基)-tert-丁基二甲基矽烷(2.60g、10.9mmol)之DMF(1mL)溶液,在室溫攪拌1小時、油浴溫度50℃攪拌4小時。之後,在室溫攪拌2日。於反應混合物中加入水,以EtOAc萃出。將有機層以水、brine洗淨,並以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-Sil 100g、hexane/EtOAc=85/15~0/100)純化,得到標題化合物(3.6g)(褐色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:389[M+H]+
於參考例9中所得化合物(0.76g、2.0mmol)之THF
(10mL)溶液中,冰水冷卻下加入1mol/L TBAF(THF溶液、2.3mL、2.3mmol),昇溫至室溫為止,攪拌1小時。再次以冰水冷卻,加入NaHCO3水溶液,減壓下餾去THF。於殘留物中加入EtOAc進行萃出,將有機層以brine洗淨後,以Na2SO4乾燥。濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-Sil 25g、hexane/EtOAc=70/30~0/100)純化,得到標題化合物(0.53g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:275[M+H]+,297[M+Na]+
於環丙基胺(0.090g、1.6mmol)之MeOH(3.2mL)溶液中,室溫下加入{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}乙醛(0.30mL、1.6mmol),攪拌1小時。同溫度下加入NaBH4(0.071g、1.9mmol),攪拌3小時。於反應混合物中加入水,減壓下餾去MeOH後,加入brine,並以EtOAc萃出。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(0.32g)(油狀)。此後不再予以純化而直接用於後續反應。
MS(ESI pos.)m/z:216[M+H]+
於參考例11中所得化合物(0.32g、1.5mmol)及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.31g、1.5mmol)之DMF(4.5mL)溶液中,室溫下加入DIPEA(0.78mL、4.5mmol)及HATU(0.68g、1.8mmol),攪拌15小時。於反應混合物中加入水,進行EtOAc萃出。將有機層以水、brine洗淨,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=80/20~0/100)純化,再以(KP-Sil 25g、hexane/EtOAc=95/5~0/100)純化,得到標題化合物(0.33g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z:401[M+H]+,423[M+Na]+
以參考例12中所得化合物(0.33g、0.82mmol)為原料,藉著與參考例10同樣的手法,得到標題化合物(0.21g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z:287[M+H]+,309[M+Na]+
於參考例3中所得化合物(0.35g、1.1mmol)之DMF(5mL)溶液中加入60% NaH(0.056g、1.4mmol),在室溫攪拌30分鐘。於其中加入EtI(0.11mL、1.4mmol),在室溫攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液,使用EtOAc萃出。使萃出的有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,藉由減壓下餾去溶媒而得標題化合物(0.40g)(淡黃色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:335[M+H]+
於參考例14中所得化合物(0.37g、1.1mmol)之
CHCl3(5mL)溶液中加入4mol/L HCl-EtOAc溶液(2mL),在室溫攪拌24小時。使反應混合物於減壓下餾去溶媒,將所得殘渣於Et2O中攪拌1小時後,濾取析出的固體,並以減壓加熱乾燥,得到標題化合物(0.23g)(無色粉末)。
MS(ESI pos.)m/z:234[M+H]+
又,標題化合物係可進行如下反應而得。
於參考例2中所得化合物(2.00g、10.0mmol)、NaOH(1.00g、25mmol)、MeCN(22mL)混合物中,在67~71℃滴下3-乙基-1,2,3-氧雜四氫噻唑-2,2-二氧化物(2.27g、15.0mmol)之MeCN(3.2mL)溶液,同溫度下攪拌1小時。予以冰冷,在18℃加入25%H2SO4(12mL)。將反應混合物加熱,在68℃攪拌4小時。予以冰冷,加入10mol/L NaOH水溶液(8.5mL)後,進行分液,使有機層在減壓下餾去溶媒。將殘渣於EtOAc(16mL)中攪拌,冰冷下,加入4mol/L HCl-EtOAc溶液(5.3mL)。室溫下攪拌1小時後,濾取析出的固體。將所得之固體以減壓加熱乾燥,得到標題化合物(2.49g)(淡黃色結晶)。
使參考例4中所得化合物(0.32g、1.1mmol)溶解於水後,加入2mol/L NaOH水溶液,以CHCl3萃出。將萃出的有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。於所得殘渣之EtOH(5mL)溶液中加入丙酮(0.25mL、3.4mmol),在60℃攪拌30分鐘。在室溫放冷後,加入NaBH4(0.13g、3.4mmol),在60℃攪拌2小時。在室溫放冷後,於反應混合物中加入水,以EtOAc萃出。將有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,藉由減壓下餾去溶媒而得標題化合物(0.11g)(淡黃色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:249[M+H]+
參考例2中所得化合物(1.5g、7.5mmol)之DMF(50mL)溶液中加入溴乙醛二乙基縮醛(1.5mL、9.8mmol)、Cs2CO3(7.3g、22.5mmol),80℃攪拌4小時。在室溫放冷後,於反應混合物中加入水,使用EtOAc萃出。將
萃出的有機層以brine洗淨,用Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-Sil 100g、hexane/EtOAc=100/0~80/20)純化得到2-〔1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基〕-5-氟吡啶(1.3g)之無色油狀物。於所得之2-〔1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基〕-5-氟吡啶(1.3g、4.7mmol)之CHCl3(20mL)溶液中,冰冷下,滴下三氟乙酸(2.0mL、27.9mmol)。滴下結束後,昇溫至室溫後攪拌20小時。於反應混合物中加入飽和NaHCO3水溶液,以CHCl3萃出。將有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,藉由減壓下餾去溶媒而得〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙醛(0.6g)(淡黃色油狀物)。於所得〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙醛(0.3g、1.5mmol)之CHCl3(10mL)溶液中加入環丙基胺(0.092mg、1.6mmol),在室溫攪拌30分鐘。於其中加入氫化三乙醯氧基硼鈉(0.95g、4.5mmol),在室溫攪拌24小時。反應液中加入飽和NaHCO3水溶液,以CHCl3萃出。將有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=80/20~20/80)純化而得標題化合物(0.20g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:247[M+H]+
使用參考例6中所得化合物(1.2g、3.9mmol),以與參考例14同樣的方法得到標題化合物(1.4g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z:335[M+H]+
於參考例18中所得化合物(1.4g、4.1mmol)之EtOAc(5mL)溶液中,室溫下加入4mol/L HCl-EtOAc溶液(20.3mL)。於反應混合物中加入EtOAc(5mL),同溫度下攪拌4小時。於反應混合物中加入2mol/L NaOH水溶液使呈鹼性,以EtOAc萃出。將有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。於所得殘渣中加入Et2O,濾取析出的固體,得到標題化合物(0.81g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:235[M+H]+
以參考例4中所得化合物(1.0g、3.6mmol)及2-碘-5-甲基安息香酸(0.97g、3.8mmol)為原料,藉與參考例8同樣的手法,得到標題化合物(1.5g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:451[M+H]+
以參考例20中所得化合物(0.70g、1.8mmol)為原料,藉與參考例14同樣的手法,得到標題化合物(0.67g)(無色非晶質)。
MS(ESI pos.)m/z:479[M+H]+
以4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.12g、0.72mmol)為原料,藉與參考例6同樣的手法,得到標題化合物(0.22g、0.71mmol)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:306[M+H]+,328[M+Na]+
以參考例22中所得化合物(0.22g、0.71mmol)為原料,藉與參考例7同樣的手法,得到標題化合物(0.17g、0.71mmol)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:206[M+H]+
以N-(2-{〔tert-丁基(二甲基)矽基〕氧基}乙基)丙烷-2-胺(0.33g、1.5mmol)為原料,藉與參考例12同樣的手法,得到標題化合物(0.35g、0.87mmol)(無
色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:403[M+H]+
以參考例24(0.35g、0.87mmol)為原料,藉與參考例13同樣的手法,得到標題化合物(0.15g、0.52mmol)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:289[M+H]+
以2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙烷胺 鹽酸鹽(0.43g、2.1mmol)及環丙烷羧醛(0.17mL、2.3mmol)為原料,藉與參考例16同樣的手法,得到標題化合物(0.41g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:260[M+H]+
以2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙烷胺(0.37g、2.0mmol)及環丙烷羧醛(0.16mL、2.2mmol)為原料,藉與參考例16同樣的手法,得到標題化合物(0.31g)(無色油狀物)。
MS(ESI pos.)m/z:242[M+H]+
於參考例17中所得〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙醛(0.30g、1.5mmol)之CHCl3(10mL)溶液中加入環氧丙烷-3-胺 鹽酸鹽(0.092mg、1.6mmol),在室溫攪拌30分鐘。於其中加入氫化三乙醯氧基硼鈉(0.95g、4.5mmol),在室溫攪拌24小時。在反應液中加入飽和NaHCO3水溶液,使用CHCl3予以萃出。將萃出的有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥後,濾掉乾燥劑,減壓下餾去溶媒。將所得殘留物以管柱層析(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=80/20~20/80)純化,得到標題化
合物(0.20g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:263[M+H]+
以2-甲基-6-(1H-吡唑-3-基)吡啶(0.46g、2.35mmol)及N-(2-溴乙基)鄰苯二甲醯亞胺(0.72g、2.82mmol)為原料,藉與參考例6同樣的手法,得到標題化合物(0.13g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:333[M+H]+
於參考例29中所得化合物(0.13g、0.39mmol)之乙醇(5ml)溶液中加入聯胺1水合物(0.038ml、0.78mmol),予以加熱迴流後攪拌5小時。在室溫放冷後,濾掉析出的固體,將濾液於減壓下餾去溶媒,得到標題化合物(0.080g)(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:203[M+H]+
以1-(四氫-2H-呱喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.68g、2.43mmol)及2-溴-5-三氟甲基吡啶(0.50g、2.21mmol)為原料,藉與參考例1同樣的手法,得到標題化合物(0.66g)。
MS(ESI pos.)m/z:320[M+Na]+
以參考例31中所得化合物(0.66g、2.22mmol)為原料,藉與參考例2同樣的手法,得到標題化合物(0.38g)。
MS(ESI pos.)m/z:214[M+H]+
以參考例32中所得化合物(0.15g、0.60mmol)為原料,藉與參考例15-2同樣的手法,得到標題化合物(0.030g)。
MS(ESI pos.)m/z:285[M+H]+
以1-(四氫-2H-呱喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.63g、2.29mmol)及2-溴-6-三氟甲基吡啶(0.47g、2.08mmol)為原料,藉與參考例1同樣的手法,得到標題化合物(0.62g)。
MS(ESI pos.)m/z:320[M+Na]+
以參考例34中所得化合物(0.62g、2.29mmol)為原料,藉與參考例2同樣的手法,得到標題化合物(0.50g)。
MS(ESI pos.)m/z:214[M+H]+
以參考例35中所得化合物(0.50g、0.21mmol)為原料,藉與參考例15-2同樣的手法,得到標題化合物(0.12g)。
MS(ESI pos.)m/z:285[M+H]+
以5-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑(0.50g、2.78mmol)為原料,藉與參考例15-2同樣的手法,得到標題化合物(0.11g)。
MS(ESI pos.)m/z:252[M+H]+
以5-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.50g、3.08mmol)為原料,藉與參考例15-2同樣的手法,得到標題化合物(0.13g)。
MS(ESI pos.)m/z:234[M+H]+
以1-(四氫-2H-呱喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(1.35g、4.87mmol)及2-溴-4-三氟甲基吡啶(1.0g、4.42mmol)為原料,藉與參考例1同樣的手法,得到標題化合物(1.31g)。
MS(ESI pos.)m/z:320[M+Na]+
以參考例39中所得化合物(1.31g、4.42mmol)為原料,藉與參考例2同樣的手法,得到標題化合物(0.80g)。
MS(ESI pos.)m/z:214[M+H]+
以參考例40中所得化合物(0.60g、2.40mmol)為原料,藉與參考例15-2同樣的手法,得到標題化合物(0.73g)。
MS(ESI pos.)m/z:285[M+H]+
於參考例7中所得化合物(0.20g、0.72mmol)之DMF(2.2mL)溶液中室溫下加入DIPEA(0.62mL、3.6mmol)。反應溶液中加入、5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.15g、0.72mmol)、HATU(0.33g、0.86mmol),同溫度下攪拌15小時。反應溶液中加入水與brine,並以EtOAc萃出。以水、brine洗淨有機層。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。於所得殘渣中加入EtOAc及Et2O之混合溶媒,濾取析出的固體,得到標題化合物(0.17g)(無色固體)。
LCMS retention time 3.84 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:392[M+H]+
於實施例1中所得化合物(0.090g、0.23mmol)之DMF(0.7mL)溶液中,室溫下加入60% NaH(12mg、0.28mmol),攪拌5分鐘。同溫度下加入MeI(0.016mL、0.25mmol),室溫下整夜攪拌。反應溶液中加入水,以EtOAc萃出。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,
減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 11g、hexane/EtOAc=80/20~0/100)純化,將所得之固體以Et2O攪拌洗淨後,過濾,得到標題化合物(0.045g)(無色固體)。
LCMS retention time 4.24 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:406[M+H]+
以參考例23中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:391[M+H]+,413[M+Na]+
以實施例3-1中所得化合物為原料,藉與實施例2同樣的手法,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.19 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:405[M+H]+
於參考例10中所得化合物(0.30g、1.1mmol)及TEA(0.30mL、2.2mmol)之CHCl3(6mL)溶液中,冰水冷卻下加入MsCl(0.10mL、1.3mmol),昇溫至室溫為止,攪拌45分鐘。冰水冷卻下,加入NaHCO3水溶液,以EtOAc萃出後,將有機層以brine洗淨,以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。於所得之殘渣及參考例5中所得化合物(0.046g、0.28mmol)之MeCN(0.56mL)懸濁液中加入Cs2CO3(0.18g、0.56mmol),在油浴溫度80℃攪拌1小時。放冷至室溫為止,加入水後,以EtOAc萃出,使有機層在減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(HP-NH 11g、hexane/EtOAc=85/15~0/100)純化。將所得之固體於Et2O中攪拌洗淨後,予以
濾取,得到標題化合物(0.065g)(無色固體)。
LCMS retention time 4.59 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:420[M+H]+
使用與實施例4同樣的手法,得到實施例5~14之化合物。
以參考例5中所得化合物及使用與參考例10同樣的手法所得之N-(環丙基甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.24 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:446[M+H]+
以4-(4-氟苯基)-1H-吡唑及N-(環丙基甲基)-N-(2-羥基乙基)-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.83 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:445[M+H]+
以參考例10中所得化合物及4-(4-氟苯基)-1H-吡唑為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.47 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:419[M+H]+
以參考例10中所得化合物及3-(4-氟苯基)-1H-吡唑為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.65 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:419[M+H]+
以參考例10中所得化合物及2-(1H-吡唑-3-基)吡啶為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 3.37 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:402[M+H]+
以參考例10中所得化合物及5-氯-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.03 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:436[M+H]+
以參考例10中所得化合物及2-(1H-吡唑-4-基)吡啶為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 3.30 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:402[M+H]+
以參考例10中所得化合物及2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 3.35 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:416[M+H]+
以參考例13及參考例5中所得化合物為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.71 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:432[M+H]+
以參考例25及參考例5中所得化合物為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.98 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
於參考例2中所得化合物(0.15g、0.64mmol)之CHCl3(3mL)溶液中,室溫下加入DIPEA(0.28mL、1.6mmol)。於反應溶液中,冰水冷卻下加入5-甲基-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.18g、0.83mmol)及丙基膦酸酐(環狀三聚物)(50%EtOAc溶液(約1.7mol/L)、1.1mL、1.9mmol),室溫下攪拌1小時,再於油浴溫度50℃攪拌3小時。放冷至室溫為止後,加入水,以CHCl3萃出。將有機層以brine洗淨後,將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(
KP-NH 28g、hexane/EtOAc=70/30~0/100)再以HPLC純化,得到標題化合物(0.069g)(無色非晶質)。
LCMS retention time 4.37 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:431[M+H]+
以參考例4中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.07 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:392[M+H]+
以實施例16中所得化合物及MeI為原料,藉與實施例2同樣的手法,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.50 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:406[M+H]+
使用與實施例17同樣的手法,得到實施例18~19、20-2、21~22、23-2及24之化合物。
以實施例16中所得化合物及環丙基甲基溴化物為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.23 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:446[M+H]+,468[M+Na]+
以實施例16中所得化合物及EtI為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.78 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:420[M+H]+
以2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙烷胺 2鹽酸鹽及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(無色油狀)。
MS(ESI pos.)m/z:391[M+H]+
以實施例20-1中所得化合物及MeI為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.37 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:405[M+H]+
以實施例16中所得化合物及1-氟-2-碘乙烷為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.71 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:438[M+H]+
以實施例16中所得化合物及2,2-二氟乙基 三氟甲烷磺酸酯為原料,得到標以題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.08 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:456[M+H]+
以參考例4中所得化合物及5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(褐色粉末)。
MS(ESI pos.)m/z:396[M+H]+
以實施例23-1中所得化合物及MeI為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.37 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:410[M+H]+
以實施例23-1中所得化合物及EtI為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.64 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
使用參考例7中所得化合物(0.20g、0 72mmol)及5-甲基-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.20g、0.93mmol)作為原料,與實施例15同樣地進行而得標題化合物(0.093g)(無色固體)。
MS(ESI pos.)m/z:403[M+H]+
以實施例25中所得化合物(0.093g、0.23mmol)及EtI(0.020mL、0.25mmol)為原料,藉與實施例2同樣的手法,得到標題化合物(0.055g)(無色固體)。
LCMS retention time 4.63 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:431[M+H]+
以與實施例1同樣的手法,得到實施例27~33之化合物。
以參考例16中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色非晶質)。
LCMS retention time 5.24 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
以參考例26中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 6.04 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:445[M+H]+
以參考例27中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色非晶質)。
LCMS retention time 5.95 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:427[M+H]+
以參考例17中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色粉末)
。
LCMS retention time 4.95 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:432[M+H]+
以參考例28中所得化合物及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色粉末)。
LCMS retention time 4.43 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:448[M+H]+
以參考例15-1中所得化合物及2-(2H-1,2,3-三唑-2-
基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.56 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:406[M+H]+
以參考例15-1中所得化合物及5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸為原料,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 5.03 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:440[M+H]+
以參考例15-1中所得化合物及2-(嘧啶-2-基)安息
香酸為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(無色固體)。
LCMS retention time 4.32 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:417[M+H]+
於參考例21中所得化合物(0.17g、0.36mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(0.17g、0.46mmol)之甲苯(9mL)溶液中,加入Pd(PPh3)4(0.028g、0.020mmol)與碘化銅(0.011g、0.030mmol)、氟化銫(0.11g、0.71mmol),在油浴溫度110℃攪拌15小時。於反應混合物中加入brine,以EtOAc萃出。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=70/30~0/100)再以HPLC純化。於所得殘渣中加入Et2O,濾取析出的固體,得到標題化合物(0.048g)(無色固體)。
LCMS retention time 3.44 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:430[M+H]+
於參考例21中所得化合物(0.17g、0.34mmol)及吡啶-3-基硼酸(0.13g、1.1mmol)之1,4-二噁烷(0.7mL)溶液中,加入2mol/L Na2CO3水溶液(1.0mL、2.1mmol)與Pd(PPh3)4(0.026g、0.020mmol),在油浴溫度110℃攪拌15小時。放冷至室溫為止後,於反應混合物中加入brine,以EtOAc萃出。將有機層以Na2SO4乾燥,濾掉乾燥劑後,減壓下餾去溶媒。將所得的殘渣以管柱層析(KP-NH 28g、hexane/EtOAc=70/30~0/100)再以HPLC純化。於所得殘渣中加入Et2O,濾取析出的固體,得到標題化合物(0.10g)(無色固體)。
LCMS retention time 3.24 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:430[M+H]+
以參考例19中所得化合物及2-(嘧啶-2-基)安息香酸為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(無色非晶質)。
LCMS retention time 4.14 min.(條件1)
MS(ESI pos.)m/z:417[M+H]+
以參考例30中所得化合物(0.079g,0.39mmol)及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.13g,0.47mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.090g)。
MS(ESI pos.)m/z:388[M+H]+
以實施例38中所得化合物(0.079g,0.23mmol)及碘化乙基(0.022ml,0.28mmol)為原料,藉與實施例2同樣的手法,得到標題化合物(0.090g)。
LCMS retention time 3.49 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:416[M+H]+
以參考例4中所得化合物(0.20g,0.72mmol)及5-氟-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.20g,0.93mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.040g)。
MS(ESI pos.)m/z:407[M+H]+
以實施例40中所得化合物(0.040g,0.10mmol)及碘化乙基(0.008ml,0.10mmol)為原料,藉與實施例2同樣的手法,得到標題化合物(0.034g)。
LCMS retention time 0.89 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:435[M+H]+
以參考例4中所得化合物(0.20g,0.72mmol)及5-氯-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.22g,0.93mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.037g)。
MS(ESI pos.)m/z:423[M+H]+
以實施例42中所得化合物(0.037g,0.09mmol)及碘化乙基(0.007ml,0.09mmol)為原料,藉與實施例2同樣的手法,得到標題化合物(0.025g)。
LCMS retention time 0.96 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:451[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.020g,0.09mmol)及4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.021g,0.10mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.040g)。
LCMS retention time 0.91 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.059g,0.19mmol)及2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.040g,0.19mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.021g)。
LCMS retention time 0.84,0.92 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.040g,0.14mmol)及2-氟-6-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.034g,0.16mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(
0.008g)。
LCMS retention time 0.82,0.91 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:435[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.050g,0.16mmol)及4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.040g,0.20mmol)為原料,藉與參考例8同樣的手法,得到標題化合物(0.036g)。
LCMS retention time 0.94 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:420[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.030g,0.10mmol)及3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.024g,0.12mmol)為原料,藉與參考例8同樣的手法,得到標題化合物(0.029g)。
LCMS retention time 0.84 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.050g,0.16mmol)及4-氟-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.046g,0.21mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.028g)。
LCMS retention time 0.89 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:435[M+H]+
以參考例15-2中所得化合物(0.060g,0.20mmol)及5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.070g,0.30mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.013g)。
LCMS retention time 0.76 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:436[M+H]+
以參考例33中所得化合物(0.030g,0.11mmol)及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.026g,0.13mmol)為原料,藉與參考例8同樣的手法,得到標題化合
物(0.026g)。
LCMS retention time 1.07 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:470[M+H]+
以參考例36中所得化合物(0.050g,0.16mmol)及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.050g,0.23mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.010g)。
LCMS retention time 1.09 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:492[M+Na]+
以參考例37中所得化合物(0.050g,0.17mmol)及5-氟-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.045g,0.21mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.009g)。
LCMS retention time 1.06 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:452[M+H]+
以參考例38中所得化合物(0.050g,0.19mmol)及5-氟-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.055g,0.24mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.050g)。
LCMS retention time 1.03 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
以參考例19中所得化合物(0.10g,0.43mmol)及5-氯-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.14g,0.64mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.093g)。
LCMS retention time 0.95 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:440[M+H]+
以參考例19中所得化合物(0.10g,0.43mmol)及5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.11g,0.51mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(
0.099g)。
LCMS retention time 0.86 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:424[M+H]+
以參考例36中所得化合物(0.035g,0.11mmol)及4-氟-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.036g,0.17mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.008g)。
LCMS retention time 1.06 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:485[M+H]+
以參考例36中所得化合物(0.035g,0.11mmol)及2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.035g,0.17mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.039g)。
LCMS retention time 1.03 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:467[M+H]+
以參考例37中所得化合物(0.050g,0.17mmol)及2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.050g,0.24mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.060g)。
LCMS retention time 1.04 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:434[M+H]+
以參考例41中所得化合物(0.10g,0.28mmol)及5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)安息香酸(0.068g,0.34mmol)為原料,藉與實施例1同樣的手法,得到標題化合物(0.082g)。
LCMS retention time 1.06 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:470[M+H]+
以參考例41中所得化合物(0.10g,0.28mmol)及4-
氟-2-(嘧啶-2-基)安息香酸(0.073g,0.34mmol)為原料,藉與實施例15同樣的手法,得到標題化合物(0.13g)。
LCMS retention time 1.02 min.(條件2)
MS(ESI pos.)m/z:485[M+H]+
試驗化合物對人類食慾素1型受體(hOX1R)、食慾素2型受體(hOX2R)之拮抗活性係改變文獻(Toshikatsu Okumura et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 280,976-981,2001)中所記載之方法來進行。將強制表現hOX1R、hOX2R的中華倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary)(CHO)細胞播種至96穴孔之Black clear bottom使平槽層析板(Nunc)之各穴孔中約有20,000個細胞,並以含0.1mM MEM非必須胺基酸、0.5mg/ml G418、10%牛胎兒血清的Ham’s F-12培養基(以上為INVITROGEN),在37℃、5% CO2的條件下培養16小時。去除培養基後,添加100μL含0.5μM Fluo-4AM酯(同仁)之分析用緩衝液(25mM HEPES(同仁)、Hanks’ balanced salt solution(INVITROGEN)、0.1%牛血清白蛋白、2.5mM二丙磺胺苯甲酸、200μg/mlAmaranth(以上為Sigma-Aldrich)、pH7.4)60分鐘,37℃、5% CO2的條件下培養。去除含Fluo-4AM酯的分析用緩衝液之後,試驗化合物係二甲基亞碸溶解成10mM,
以分析用緩衝液稀釋後,添加150μL,培養30分鐘。
配位體之人類食慾素-A的2個胺基酸經取代而成之胜肽(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2;胜肽研究所)係以分析用緩衝液稀釋以使相對於hOX1R之最終濃度為300pM、相對於hOX2R之最終濃度3nM,添加此配位體溶液50μL而開始反應。反應係使用Functional Drug Screening System(FDSS;浜松光子(Hamamatsu Photonics)公司製),各well之螢光值每1秒測一次共測3分鐘,令最大螢光值作為細胞內Ca2+濃度之指標,求取拮抗活性。試驗化合物之拮抗活性,係以令僅添加了稀釋緩衝液之穴孔的螢光值為100%、令添加了未含有配位體及化合物之緩衝液的穴孔之螢光值為0%來算出,且從添加了各種濃度之試驗化合物時的螢光值,求取50%阻礙濃度(IC50值)。
本發明化合物之IC50值列示於表1。
此外,實施例3-1、20-1、23-1及25並未實施食慾素受體拮抗活性試驗。
本發明化合物可顯示出具OX受體拮抗作用。因此,本發明化合物或其醫藥上所容許之鹽係可使用作為受OX受體拮抗作用所調節之疾病,例如睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌障礙、統合失調症、藥物依賴症、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓[氏][舞蹈]症、攝食障礙、疼痛、消化器疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓等的治療或預防藥。
Claims (9)
- 一種吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其係以式(IA)所示,
- 如請求項1之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其中,R5為氫原子。
- 一種吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其係以式(I)所示,
- 如請求項1~3中任1項記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其中,R2為C1-6烷基(該C1-6烷基係可以上述由取代基群1選出的1~3個取代基所取代)、C3-6環烷基或4~6員之環狀醚基。
- 如請求項1~4中任1項記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽,其中,R2為甲基或乙基。
- 如請求項1~5中任1項記載之吡唑衍生物或其醫 藥上所容許之鹽,其中,X為氮原子、R3為三唑基或嘧啶基。
- 一種由請求項1中所記載之下述化合物群及其醫藥上所容許之鹽所選出的任1種或2種以上之混合物,N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、 N-乙基-5-甲基-N-{2-〔3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-N-{2-〔4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-環丙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-N-(丙烷-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基) 苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N,5-二甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-N-(丙烷-2-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(2,2-二氟乙基)-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、5-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-甲基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基 }-5-甲基-N-(2-氟乙基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-(環丙基甲基)-5-甲基-N-〔2-(3-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基〕-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-環丙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-N-(環氧丙烷-3-基)-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、5-氯-N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲基-2-(吡啶-3-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基 〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、5-甲基-N-{2-〔3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-N-{2-〔3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、5-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、5-氯-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氯-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-4-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-2-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-2-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-6-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-3-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、 N-乙基-4-氟-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-N-{2-〔3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-〔5-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-〔6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-N-{2-〔3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、5-氯-N-乙基-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-N-{2-〔4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-〔6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-乙基-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-〔6-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-{2-〔3-(3,4-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基〕乙基}- N-乙基-2-(嘧啶-2-基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-N-(2-{3-〔4-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺、N-乙基-5-氟-2-(嘧啶-2-基)-N-(2-{3-〔4-(三氟甲基)吡啶-2-基〕-1H-吡唑-1-基}乙基)苯甲醯亞胺。
- 一種醫藥組成物,其係含有如請求項1~7中任1項所記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種睡眠障礙、憂鬱症、焦慮症、恐慌障礙、統合失調症、藥物依賴症、阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓[氏][舞蹈]症、攝食障礙、疼痛、消化器疾病、癲癇、炎症、免疫相關疾病、內分泌相關疾病、高血壓之疾病的治療或預防藥,其係含有如請求項1~7中任1項所記載之吡唑衍生物或其醫藥上所容許之鹽作為有效成分。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010281291 | 2010-12-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201307320A true TW201307320A (zh) | 2013-02-16 |
Family
ID=46244784
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW100146851A TW201307320A (zh) | 2010-12-17 | 2011-12-16 | 吡唑衍生物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130281465A1 (zh) |
EP (1) | EP2653469A4 (zh) |
JP (1) | JPWO2012081692A1 (zh) |
KR (1) | KR20140000703A (zh) |
CN (1) | CN103443094A (zh) |
AU (1) | AU2011342049A1 (zh) |
BR (1) | BR112013013695A2 (zh) |
CA (1) | CA2821893A1 (zh) |
MX (1) | MX2013006715A (zh) |
NZ (1) | NZ611865A (zh) |
RU (1) | RU2013132930A (zh) |
SG (1) | SG191103A1 (zh) |
TW (1) | TW201307320A (zh) |
WO (1) | WO2012081692A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201304282B (zh) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2491038T3 (da) | 2009-10-23 | 2016-07-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer |
SG11201404738QA (en) | 2012-02-07 | 2014-10-30 | Eolas Therapeutics Inc | Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists |
US9440982B2 (en) | 2012-02-07 | 2016-09-13 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists |
ES2613663T3 (es) * | 2012-06-15 | 2017-05-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuestos de 1,3-oxazolidina o 1,3-oxazinano como antagonistas del receptor de orexina |
JPWO2013187466A1 (ja) * | 2012-06-15 | 2016-02-08 | 大正製薬株式会社 | 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体 |
GB201318222D0 (en) * | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
TW201613864A (en) * | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
EP3180332B1 (en) | 2014-08-13 | 2021-10-27 | Eolas Therapeutics Inc. | Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators |
WO2016065583A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazole orexin receptor antagonists |
WO2016101118A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amidoethyl azole orexin receptor antagonists |
WO2017012502A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinazoline compounds and preparation and uses thereof |
JP6905988B2 (ja) * | 2016-02-02 | 2021-07-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Eaat3阻害剤としてのピラゾール−ピリジン誘導体 |
CN109219606B (zh) | 2016-02-12 | 2021-10-01 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶 |
CA3016706A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
WO2017194548A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases |
MX2019012902A (es) | 2017-05-03 | 2019-12-16 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Preparacion de derivados de acido 2-([1,2,3]triazol-2-il)-benzoico . |
CN110669049B (zh) * | 2018-07-02 | 2022-03-04 | 四川大学 | 新型雄激素受体抑制剂及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100387594C (zh) * | 2003-04-03 | 2008-05-14 | 麦克公司 | 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体-5调节剂 |
HUP0304101A3 (en) * | 2003-12-22 | 2008-10-28 | Sanofi Aventis | Pyrazole derivatives, process for producing them, their use, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates |
WO2008062878A1 (fr) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Nouveau dérivé de pyrazole, agent de lutte contre des organismes nuisibles et utilisation de l'agent de lutte contre des organismes nuisibles |
MX2011003191A (es) * | 2008-10-14 | 2011-04-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de fenetilamida y sus analogos heterociclicos. |
WO2010051237A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,5-disubstituted phenyl carboxamide orexin receptor antagonists |
-
2011
- 2011-12-16 BR BR112013013695A patent/BR112013013695A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-12-16 WO PCT/JP2011/079158 patent/WO2012081692A1/ja active Application Filing
- 2011-12-16 TW TW100146851A patent/TW201307320A/zh unknown
- 2011-12-16 SG SG2013044938A patent/SG191103A1/en unknown
- 2011-12-16 US US13/994,043 patent/US20130281465A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-16 AU AU2011342049A patent/AU2011342049A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-16 MX MX2013006715A patent/MX2013006715A/es active IP Right Grant
- 2011-12-16 RU RU2013132930/04A patent/RU2013132930A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-12-16 EP EP11848589.5A patent/EP2653469A4/en not_active Withdrawn
- 2011-12-16 CA CA2821893A patent/CA2821893A1/en not_active Abandoned
- 2011-12-16 NZ NZ611865A patent/NZ611865A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-16 KR KR1020137015087A patent/KR20140000703A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-12-16 CN CN201180067649XA patent/CN103443094A/zh active Pending
- 2011-12-16 JP JP2012548844A patent/JPWO2012081692A1/ja not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-11 ZA ZA2013/04282A patent/ZA201304282B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2012081692A1 (ja) | 2014-05-22 |
CA2821893A1 (en) | 2012-06-21 |
AU2011342049A1 (en) | 2013-07-04 |
US20130281465A1 (en) | 2013-10-24 |
NZ611865A (en) | 2014-11-28 |
BR112013013695A2 (pt) | 2016-09-13 |
EP2653469A4 (en) | 2014-05-07 |
EP2653469A1 (en) | 2013-10-23 |
RU2013132930A (ru) | 2015-01-27 |
SG191103A1 (en) | 2013-08-30 |
MX2013006715A (es) | 2013-08-26 |
ZA201304282B (en) | 2014-08-27 |
KR20140000703A (ko) | 2014-01-03 |
WO2012081692A1 (ja) | 2012-06-21 |
CN103443094A (zh) | 2013-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW201307320A (zh) | 吡唑衍生物 | |
JP6239688B2 (ja) | ナトリウムチャネル遮断剤としてのピリミジン | |
CN106496090B (zh) | 治疗活性化合物及其使用方法 | |
TWI841768B (zh) | 非肽生長抑制素(somatostatin)5型受體激動劑及其用途 | |
KR101458007B1 (ko) | 사이클로프로판 화합물 | |
TWI690513B (zh) | 吡唑化合物 | |
EP2708537A1 (en) | Heteroaromatic ring derivative | |
TW201412723A (zh) | 支鏈烷基雜芳香環衍生物 | |
JP2013538227A (ja) | ピリジン化合物およびその使用 | |
WO2013005755A1 (ja) | メチルピペリジン誘導体 | |
JP2011507848A (ja) | Rhoキナーゼインヒビターとしてのベンゾピランおよびアナログ | |
JP2015506382A (ja) | オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン/ピペリジン | |
KR102569031B1 (ko) | Nr2b nmda 수용체 길항제로서의 피롤로피리미딘 유도체 | |
KR20130113352A (ko) | 피페리딘 유도체 및 대사 장애의 치료를 위한 이의 용도 | |
JP2014015452A (ja) | ピラゾール誘導体を含有する医薬 | |
TWI846853B (zh) | 吡咯化合物 | |
TW201625581A (zh) | 側氧雜環衍生物 | |
JP5620393B2 (ja) | 脳梗塞治療薬 | |
JP2014141480A (ja) | メチルピペリジン誘導体を含有する医薬 | |
JP2015131802A (ja) | 分岐鎖アルキルヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬 | |
WO2022028154A1 (zh) | 作为p2x3受体拮抗剂的n-甲酰胺基吡唑啉类衍生物及应用 | |
JP2014111586A (ja) | ヘテロ芳香環誘導体を含有する医薬 | |
TW201609718A (zh) | 唑啶以及噁嗪烷衍生物 | |
JP2012521350A (ja) | ニューロペプチドy5受容体リガンドとしてのアミド誘導体 | |
TW202400148A (zh) | 作為trpa1抑制劑之吡啶酮化合物 |