JPS61243076A

JPS61243076A - 新規チオフエン誘導体

Info

Publication number: JPS61243076A
Application number: JP61061932A
Authority: JP
Inventors: ラフアエル　フオグエツト; エルネスト　フオルネ; アウレリオ　サクリスタン; ヨゼ　エイ．オルテイズ
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 1985-03-20
Filing date: 1986-03-19
Publication date: 1986-10-29
Also published as: US4719225A; JPH0310624B2; ES541911A0; ZA861848B; ES8602744A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、メチルまたは塩素から選ばれ、水素とは異な
る基である又と、６から４個の炭素原子を持つ直鎖状ま
たは分岐状アルキル基であるＲとを持つ一般式（Ｉ）：で表わされるチオフェン環置換α−（アルキルアミノプ
ロピオニル）−チオフェン誘導体ならびにそれらの無毒
性付加塩、これらの化合物の製法、これらの化合物を含
む医薬品組成物、に関するものである。

その付加塩は、好ましくは塩酸塩である。

本発明の化合物は次の図式に従って合成される。

上記（Ｉｌに対してすでに定義された通りのｘ′ｔ−持
つ式（Ｕ）の化合物の、上記（１）に対して定義された
通りのＲｉ持つ式圓のアミンによる臭素置換反応は、不
活性媒体、好ましくはアセトニトリル中、最高温度５０
°０で起こり、続いて、溶媒の減圧蒸留、抽出液の除去
、蒸発乾固を行なう。０のようにして得られる残留物は
、式（１）の化合物に一致し、これらから、不活性溶媒
中で各々の酸を処理することによって医薬品として受は
入れられる塩、好ましくは塩酸基金生成することが可能
である。不活性溶媒としては脂肪族−塩素化炭化水素が
好ましく、特に塩化メチレンがよく、またエーテルは特
にジエチルエーテルが好ましい。次に生成した沈澱は濾
過によって分離される。各々の塩の中和によって、本発
明の化合物が遊離塩基として得られる。

−般式（ｎ）のα−（ブロモゾロピオニル）−チオフェ
ン前駆体は、石機化学の通常の方法によって得られる。

脂肪族−塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたは四塩化炭素から成る媒体中での、プロピオ
ニルチオフェンと臭素との反応が好ましい。次に、プロ
ピオニルチオフェンは、フリーデル−クラフト反応の適
切な条件下、プロピオン酸誘導体、好ましくは塩化プロ
ピオニルによる各チオフェンのアセチル化によって、ま
たは、プロピオンニトリルと各々のチオフェンのリチウ
ム誘導体との反応によって容易に得ることができる。Ｘ
が塩素の時、市販のクロロチオフェンまたはジクロロチ
オフェンなどの出発化合物上可能なら使用し、置換基Ｘ
　＝　（Ｊは、目的とする位置によって中間段階の合成
経路に導入することができる。塩化スルフリルは塩素化
剤として好ましい。Ｘがメチルのとき、各々のメチルチ
オフェンも、可能ならば使用される。式（…）のα−（
ブロモプロピオニル）−チオフェン前駆体の合成の実例
を以下に示す。

本発明の化合物は、肩効な抗うつ作用を持ち、このこと
はＲ−Ｄ　Ｐｏｒｓｏｌｔ　（マウスの静止行動絶望試
験法：　Ａｒｃｈ、工ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ
、　ｌ　２２９．６２７〜３３（Ｓ、１９７７）によっ
て証明された。

フランス特許第３４１４Ｍ号と英国特許第１３１３１５
０号に明らかにされているように、チオフェン環無置換
α−（アルキルアミノプロピオニル）−チオフェンとは
異なっている。その理由はこれらの既知化合物は、それ
ぞれ、中枢興奮性作用または心臓血管作用がない食欲不
振作用と、神経弛緩作用、精神安定作用、鎮痛作用を持
っている。従って、式（１’）の化合物に、メチル基ま
ｆｃは塩素から選ばれる水素とは異なるＸ基の存在は、
きわめて有効な抗うつ作用を持つ化合物に導く。

つまシ、本発明の化合物はうつ病を治療するための薬物
として有効である。

医薬品として受は入れられる担体と混合される本発明の
化合物は、錠剤、カプセル剤、コーチング錠剤、シロッ
プ剤、液剤などの型で経口ルート、注射ルート、１日の
投与量が２．５から２５０　ｉｎ９／ｋｇまでの範囲で
直腸ルートによって投与されうる。

本発明の本質内の非制限的説明によって、明らかにされ
た反応の段階に従うことによＪ　（Ｉ）　ｔ−得る可能
な方法に関していくつかの実施例を次に述べる。

実施例１　２−プロピオニルチオフェン無水ベンゼン２
８５０−中のチオフェン４００ｇと塩化プロピオニル４
３７．３３　、！ｉｆ　？自動撹拌機を備えた６−Ａｙ
ラスコに入れる。次に、この混合物を氷−塩浴中にて０
−５℃に冷却し、ごの温度？保ちうつ、無水ベンゼン５
７０ａ中の四塩化スズ１３４３．７９１１−添加する（
おおよその添加時間：２時間）。冷却浴を取り除き、混
合物を室温にて２０時間撹拌し、次に氷３．８ｋｇと水
１リットル上に注ぎ１時間激しく撹拌する。水層を傾斜
してとり、エチルエーテル１．５リツトルで抽出する。

有機層を中和するまで水洗し、濾過分離する。溶媒を蒸
発させ、その残渣を減圧蒸留すると無色液体５６０９　
（収率：８５％）が得られる。沸点ニア　７−７９°／
　　０−７−０．９　　　ト　ル　、　　　ｎｐ　　−
１−５５３０、ＧＬＣ：　１００％、分析は一致する。

工Ｒスペクトル（フィルム）、ＣＩ！Ｌ−１；３０９０
゜３０００−２８００．１６６０．１４１０゜１２・２
０．１０５０．９００，８４５．７１５゜ｌＨ−ＮＭＲ
（Ｃ’１４Ｃ）　−ＰＰ”　：　１−１６　（ｔ＊　　
３　Ｈ＊、ｒ−７Ｈ２；ＣＨ３−）、　　２−８３（５
Ｌ、　　２ａ＊　　Ｊ−７Ｈ２；　−ＣＨ２−）、　　
７．０３　（ａａ、　　Ｉ　Ｈ９Ｊ３，４−３．７５　
Ｈｚ　、　　Ｊ４．５−４−７５　Ｈ”　”　Ｈｆオ７
工”　”７−５０　（”　＊　　Ｉ　Ｈｅ　　Ｊ４，５
−４−７５　Ｈｚ　＊　　Ｊ３．５−Ｉ　Ｈｚ　；　Ｈ
，オ、工、　Ｌ　７．５９　（ａａ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ３．
４”　””　５Ｈ”　　Ｊ３−５−１”　；　”チオ７
ｘ７　）　　。

実施例２　４−クロロ−２−プロぎオニルチオフェン乾燥クロロホルム２００ｄに塩化アルミニウム４００．
０２　ｇを入れた懸濁液を１０−２０℃に冷却下、激し
く撹拌しなから２−プロピオニルチオフェン２８０．４
９　？添加する。次にこの混合物を、２５−３０℃とな
し、新たに蒸留Ｃた塩化スルフリル３５０．９２ｇｔ−
、徐々に加え（６，５時間）、次に４０−４２℃で１時
間水浴中で加熱し、室温にて一夜放置する。その後、そ
れを撹拌下水２．８櫓上に徐々に注ぎ、水層を塩化メチ
レン１．２および０．５リツトルで抽出し、有機抽出層
を共に、中和まで、水（三回）、重炭酸ナトリウム飽和
溶液、再び水で洗浄する。溶媒蒸発後、ラツシヒリング
を入れた精留管（Ｌｏ、、、１９ｃｒＩＬ）のもとて残
留物（３７０，５＃　）は２１６．６９を与え、ヘキサ
ン（３５（０４）から再結晶し、融点５８−６０℃の白
色固体１５７．４ｇ（４５％）Ｉｋ生じる。ＧＬＣ：　
　・９８％。

ＩＲスヘ／）ル（ＩＣＢｒ）、　ａｎ−’　：３０８０
＊３０００−２８８０．１６６５．１４００゜１２２０
．１１９０．９１０゜ｌＨ−ＮＭＲスペクトル（Ｃ１，Ｃ）ｔ　　ｐｐｍ　：
　１．ｉ　６（３＊　　３　Ｈｅ　　Ｊ−７ＢＩＪ　；
　ＣＨ’ｓ−）　＊　　２−８１　（３＊２Ｈ，：ｒ−
７Ｈｍ　；　−ＣＨ，−Ｌ　　７．２９　（５４，１Ｈ
＠、Ｔ−ａｌ、４Ｈｚ　；　Ｈ）＠　　７．４３　（ａ
、　　Ｉ　ＬチオフェンＪＩｌｌｌｌｌ、４Ｈ２；　Ｈチオ７エ：／）。

実施例３　　α−ゾロモー４−クロロ−２−プロピオニ
ルチオフェン乾燥塩化メチレン２８０ｄに４−クロロ−２−プロピオ
ニルチオ７エン６ＯＮを入れた溶液を撹拌下０−・５℃
に冷却し、乾燥塩化メチレン１６５ｄに溶解した当モル
量のゾロモ（５４，９ｇ）　を除徐に加える。反応が開
始すると、反応混合物金加えている間プロその脱色が瞬
時に起こる。添加完了後、浴を除き、更に３０分間撹撹
拌性ない、減圧下塩化メチレンを蒸発し、液体残留物は
それ以上精製せずに使用される。

工Ｒスペクトル（フィルム）、ＣＩ！Ｌ″”：３１００
゜１６６５．１４００．．１２３０．１１５５．９８０
゜９１０．８４０゜ｌＨ−ＮＭＲスペクト／’　（０ｌ−３Ｃ）　−Ｐｐｍ
　：　１．８４（生、　　３１．　Ｊ−６，６ＨＶｉ；
　ｃＨ３−）、　　４．９３　（（Ｌ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ　−６，６Ｈｚ　；−ＣＨぐＬ　　７．３６
　（４，ｉａ。

Ｊ−１，２５Ｈｚ　；Ｈ，オ、：／）、　　７．５９　
（ｄ、１ｆ（。

、ｒ　−１，２５Ｈｚ；　Ｈ，ｙ−オフｘ：／）。

実施例４２−〔α−（ト■−ブチルアミノプロピオニル
））−４−／ロロチオフエン塩酸塩アセトニトリル１００＋ａｇ中のα−プロモー４−クロ
ロ−２−ｆローオニルチオフェン８７．６９’　９に、
アセトニトリル１０〇−中のｔｅｒｔ−ブチルアミン６
０．７９’ｅ、３２°Ｃ″ｒｔ越えないで徐々に添加す
る（水浴で調節）。発熱が減少したら、その混合物を室
温にて２０時間撹撹拌下置する。溶媒を減圧にて蒸発さ
せ（３５℃以下）、塩化メチレン（３００Ｍ）と水（３
００１Ｒ１）ＩＣとル。水ｍｔ−塩化メチレンで除去し
、有機抽出液を水２０〇−で４回洗い、乾燥、蒸発乾固
する。残留物（８０，７ｉ＞を乾燥塩化メチレン６００
ｄに溶解し、氷−塩浴にて０℃に冷却し、乾燥塩化水素
気流（気体）を徐々に流す。沈澱した塩酸塩を濾取し、
乾燥塩化メチレンで２回洗浄し、減圧で乾燥し、白色固
体（融点２４５−、２５０℃）　５２．７　ｇｔ−得る
。エタノールから再結晶後、塩酸塩（融点２５〇−２５
５℃）２８ｇ（３０％）を住する。分析は一致する。　
　　　。

Ｉ　Ｒスヘ／　）ル（ＫＢｒ　）、　ｃｍ−”　：　３
４００ｓ３１　００−２４００．　１　６７５．　１　
５４５．１４００゜１２４０、　１２０５．　１１２５
’、　　８９５．　７９５゜”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（
ＣＤ３０Ｄ　）　、　　ｐｐｍ　：　ｉ、３９（９，９
Ｈ：　　−Ｃ（ＣＨａ）３Ｌ　　１．６７　（４，３Ｈ
。

Ｊｗ７Ｈｍ；ＣＨ３−）、　　５．１４（ｑ、　　ＩＨ
，Ｊ−７Ｈｚ　；　−ＣＨぐ）＠　　７．９７　（ｑ、
　　Ｉ　Ｈ，、Ｔ−１，７５肛　；Ｈチオフェン）・この塩酸塩の中和によって、融点７９−８１°０（ヘキ
サン）の相当する塩基が単離される。分析は一致する。

実施例５５−クロロ−２−プロぎオニルチオフェン無水ベンゼン３９０ｄ中に２−クロロチオフェン７７．
４４　ｇと塩化プロぎオニル６０．４２　ｇ’（（入れ
た溶液管０−・５℃で冷却し、無水ベンゼン７８ｄ中の
四塩化スズ１８４．５６９　ｆ赤色固体を分離しうつ約
１時間で満願する。次にそれを室温にて２０時間撹拌し
、撹拌下水５２０ｇと水１３０Ｊ９上に注ぎ、１５分後
層を傾斜して分ける。水層をエチルエーテル２５０−で
抽出し、１機抽出液を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄す
る（６回）。粗生成物（１０５，３＃　）　ｔ−ビグロ
ー管（Ｌｐ　−１１ｃｍ）で精留し、融点４７−４９℃
の白色固体７５．８０１（収率６５％）を得、ＬＧＣは
１００％であシ分析は一致する。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ　）、　ｃｍ−１：　３０８０
ｅ３０００−２８６０．１６５０．１４１０゜１２１０
．１０１０．８８０．７８０゜ｌＨ−ＮＭＲスペクト”
　（Ｃ１４Ｃ）　ｅ　ＰＰｍ　：　１．１４（３，３Ｈ
，：ｒ−７，５Ｈｇ　；　ＣＨ３−）、　　２．７５　
（３２Ｈ，Ｊ−７−６Ｈｇ１；　−ＣＨ２−）−６−８
５（４−１Ｈ−Ｊ”　４　Ｈ”　；　Ｈ７オｙ工ｙ　）
　ｅ　７−３７　（４ｅ　Ｉ　Ｈ。

Ｊ冨４　ＦＩＢ　；　Ｈ）。

チオフェン実施例６　α−ゾロモー５−クロロ−２−プロピオニル
チオフェン乾燥塩化メチレン５００ゴ中に５−クロロ−２−プロビ
オニルチオ７工７１１２．５７ｆｔ”入れた溶液を撹拌
し、０−・５℃に冷却しながら、塩化メチレン２５０−
中の臭素１０２．８３ｇ！加える。

実施例６に準じた操作によってα−ブロモ誘導体に一致
する液体残留物１６７．８９が得られ、次の　゛合成段
階で使用するに十分な純度を持っている。

工Ｒスペクトル（フィルム）、ｃＩＩＬ−１：６１００
會３０１０−２８８０．１６６０．１４２０゜１２４０
．１０１０．８９０．８００．７４０６ＩＨ−ＮＭＲ（
Ｃ１，Ｃ）スペクトルＩ　　ｐｐｍ　：　１．Ｂ　１＜
４，３Ｈ９：ｒ−６，６ａｒ；　：　ＣＥＩ３−　）、
　　４．９０　（ｑ。

Ｉ　Ｈｌ：ｒ＝ｓ、ｓＨｚ　；　−ｃｍ＜　）、　６．
９１　＜ｎ、１ＨｅＪ　＝　４　Ｈ”　；　”　チオ７
エ：／）　ｅ　　７−５５　（４，Ｉ　ＨｅＪ−４ｆ１
１５　：　Ｈチオ、工：／）。

実施例７２−〔α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロぎオ
ニル））−５−／ロロチオフエン塩酸塩アセトニトリル１００−中のα−プロモー５−クロロ−
２−７’ロビオニルチオフエン３１．５０ｇに、アセト
ニトリル１０〇−中のｔｅｒｔ−ブチルアミン５６．７
６　ｇ’ｔ　３２℃を越えないで徐々に添加する。発熱
が減少したら、この混合物を撹拌下、室温にて２０時間
放置する。実施例４に準じた操作によって、粗生成物７
５．７　＃が単離し、ｆ（Ｃ１（気体）ｔ−含む乾燥塩
化メチレン中、各々の塩酸塩が生成する。不溶化した塩
酸塩（６５，４Ｉｉ、融点２４６−・２４８℃）ｔ−エ
タノールから再結晶し、融点２５５−２５７℃の白色固
体４４．４９（収率：４９％）を得る。分析は一致する
０工Ｒスペクトル（ＩＣＢｒ　）、　ａｎ−”　：　３４
４０ｓ３１１０−２５００．１６６０．１５５０．１４
１０゜１２４５．１０１０．８８０゜ＬＨ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３０Ｄ　）　＊　１’Ｐ
ｍ：　１−３７（！！−９Ｈ；−Ｃ（ＣＨ３）５）　ｅ
　　１−６６（島、３Ｈ１Ｊ−７Ｈｚ　ニーｃａ３）ｅ
　　ｓ、ｉ　４　（ｑ、’Ｉ　Ｈ，Ｊ＝７Ｈｇ　；−Ｃ
Ｈぐ）ｅ　　７．２４　（ａ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ−４，２
５””　”　Ｈ？オフｚｙ　）、　８．１９　（４，１
Ｈ，Ｊ＝４．２５　ＥＩＺ　：　Ｈチオ、エフ　）。

この塩酸塩の中和によって、融点７２−７５°Ｃ（ヘキ
サン）の相当する塩基が単離される。分析は一致する。

実施例８２，５−ジクロロ−３−プロぎオニルチオフェ
ンニトロエタン３２５ｄ中に２，５−ジクロロチオフェン
６５．１９と塩化プロピオニル７７．７９　ｇｔ入れｆ
ｃ浴溶液、塩化アルミニウム６３．５　＃を窒素雰囲気
下、約２０分間で徐々に加え、混合物の温度は６７°０
まで上昇する。次に、この混合物を４時間撹拌し、氷５
００ｇ上に注ぎ、エチルエーテル２５０ばで２回除去す
る。有機抽出層を、３Ｎ塩酸（１５０ゴ）、水（２Ｘ１
００ゴ）、３Ｎ水酸化ナトリウム（３Ｘ６００ｍｌ）、
中和するまで塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄する。

乾燥・溶媒蒸発後、固体残留物（６８，９ｇ）　’１ｍ
蒸留し、白色固体５８．ＯＯｇ（収率６５％）が得られ
る。

沸点９６−１０５°Ｃ／１．２）ル、融点６”、−６６
°Ｃ０分析は一致する。

Ｉ　Ｒスヘク）ＪＬ、　（ＫＢｒ　）、　ｃｔｔｔ−”
　：、３１２０？３０８０．３０００−．２８６０．１
６８０゜１６６０．１４３０．１３７０．１１９０．１
１７５゜１０１５．８００゜ ”Ｈ−ＮＭＲ７，ベクトル（ＩＪ、Ｃ）、　　’ｐｐｍ
　：　１．１２（ｔｏ　　３Ｈ＊　　Ｊ＝７Ｈｚ；ＣＨ
ｓ−）ｅ　　２．８３（ｑ。

２Ｈｔ　　Ｊ＝７ａｚ　；　−ＣＨ２−Ｌ　　７．１５
　（ｓｏ　　Ｉ　Ｈ；Ｈチオ、エフ　）・実施例９２−クロロ−４−プロぎオニルチオフェン氷酢酸５７ｄと水１８１ｄに２，５−ジクロロ−４−プ
ロピオニルチオフェン５３．２Ｅｌ’ｔ−入れた懸濁液
に亜鉛末３３．３１　ｇ（２当量）ｔ−５分の経過中に
加え、そのため、温度が７２℃まで急激に上昇する。次
に、それを１０分間以内で５５°Ｃに達するまで水浴中
で冷却する。エチルエーテル２５０−を加え、不溶性固
体金濾去し、水層を再びエーテルで除去する。抽出液を
水、飽和ＣＡＮ。

溶液で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥する。溶媒の蒸発後
得られる残留物（４３，４８ｇ）はｎ−ペンタンから再
結晶し、融点５０−５３°Ｃの白色固体２８．９　ｇ（
６５％）を生ずる。ＬＧＣ：　１００％。

分析は一致する。

工Ｒス４り）／Ｉ／（ＫＢｒ　）、　ｃｍ−１：　３１
００ｓ３０００−２８００．１６６５．１４３５゜１１
８０．１０００．．７８０゜ ”Ｈ−ＮＭＲスペクトル（Ｃ１４Ｃ）　ｅ　　ＰＰｍ　
：　１．１３（！、　　３Ｈ，Ｊ−７Ｈ＋ｔｓ　；　Ｃ
Ｈ３−）、２−７５（３゜２Ｈ，Ｉ＝７Ｈｚ　；　−ｃ
Ｈ２−）、　　７．２８　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ。

Ｊ　−１，５Ｈｚ　；　Ｈｆオフｘ：ｙ　）、　　７．
６８　（岳、　　Ｉ　Ｈ。

Ｊ　−１，５Ｈ２；　Ｈチオ７ｚｙ　　）　’実施例１
０　　α−プロモー２−クロロ−４−プロぎオニルチオ
フェン乾燥塩化メチレン１４０ｄに２−クロロ−４−プロビオ
ニルチオフェン３０．９２９　’に入れた溶液を撹拌し
、Ｏ−５°に加熱しながら塩化メチレン７Ｑｄ中の臭素
２８．２９９ｗ加える。実施例乙に準じる操作により、
着色液体４４．９　Ｎが得られ、分析は一致する。

ＩＲスペクトル（フィルム）、ｃｒ！Ｌ−１：６１００
゜ろ０００−２９００．１６８０．１４２５゜１２１０
．１１５０，１００５．８４５゜ｌＨ−ＮＭＲスペクト
ル（０１４Ｃ）Ｉ　　１）ｌ）ｍ　：　１．８０（ｔ、
、３Ｈ，Ｊ’＝７．ＯＨｚ　：　ＣＨ３−）、４−８５
　（３−Ｉ　Ｈ，、Ｔ＝７−ＯＨｚ　：　　〉ＣＨ−）
、　　７−３５　（ｄ、　　ＩＨ，１，５Ｈ２；Ｈ）、
　　７．８７　（ａ、　　Ｉ　Ｈ。

チオフェン１＝１・５　Ｈ２：　Ｈチオフェン　）・実施例１１　
４−（α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロピオニル））
−２１０ロチオフェンアセトニトリル５５ゴ中のα−プロモー２−クロロ−４
−プロピオニルチオフェン４４．５０９Ｋ、アセトニト
リル５５ゴ中のｔａｒｔ−ブチルアミン３１．９’に３
２℃金越えないで徐々に加える。発熱が弱まったら、混
合物を撹拌下、室温にて２０時間放置する。実施例４に
準じた操作によって、暗色液体４２．４　ｇが単離され
、０℃にてＨＣｌ（気体）を含む塩化メチレン（ａｏｏ
ｍｚ）中で相当する塩酸塩が生成する。不溶化生成物（
３７，１０ｇ）’にエタノールから再結晶し、融点２５
７−２５９°Ｃ（分解）の白色固体３８．５．！ｉ＋（
４０％）が得られる。分析は一致する。

ＩＲｘペク）ル（ＫＢｒ）、ｃｍ−”　：３４５０ｅ３
１００−２４００．　１６７５．　１５４５゜１２３０
．１２００．１１７５．１０００．８３０゜ｌＨ−ＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤ３ＣＤ　）　＊　ＰＰｍ：　１−４
０（３，、９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３　）　、　　１．６
２　（岳、６Ｈ１１−７，０ａｚ　；　ＣＨ３−Ｌ　　
５．１０　（（１１１Ｈ）　：ｒ−７Ｈｚ　：　　＞ｃ
Ｈ−）、　　７．５２　（ａ、　　Ｉ　Ｈ，、ｒ−１，
５Ｈｚ；　Ｈ，オ、、工：／）１　８．７２　（ｄ、　
　１　ａ、　　Ｊ−１，５Ｈｚ　：　Ｈチオフェン）。

実施例１２２−プロぎオニル−５−メチルチオフェン無水ベンゼン６００−に２−メチルチオフェン５３．５
０　、Ｖと塩化プロピオニル５０．４３　！ｙを入れた
浴液を氷−塩浴中０−５°Ｃに冷却しうつ、無水ベンゼ
ン６０１１中の四塩化スズ１４１．９７９’ｔ−Ｍ記温
度にて、約１時間で満願する。次に、それを型温で２２
時間撹拌すると暗赤色混合物を与え、その混合物を激し
く撹拌しながら氷４００ｇと水１００１に注ぐ。１時間
後、水層をエチルエーテル２００ばで除去し、有機抽出
液を塩化ナトリウム飽和溶液で６回洗浄する。粗生成物
（７６ｇ）は、放置で固化し、減圧で蒸留され６８．２
４９（８１％）が得られる。沸点８５・−９５℃７０．
５＝Ｏ，、！Ｓ）ル、融点３２　＝　３４℃。

工Ｒスペクトル（ＫＢｒ）、　ｃｍ−１：　３１００−
２８８０．１６６０．１４５５．１２３０゜１０５０．
８９０．７９０゜ ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ１３ＣＤ　）　＊　　ＰＰｍ：　１−
１８（３＊　　３　Ｈ’−、Ｔｗ＝８ＦｉＭ　：　Ｃ）
！３−　Ｌ　　２．５０　（４９３Ｈ，ＪｘｉＨ２；　
ＣＨ３−チオフェン）　＊　　２−８３　（ｑｖ　　２
　Ｈｅ　　Ｊ−８ａｚ　　；　　−ＣＨ２−Ｌ　　６−
７５　（ａｄ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ−ＩＨ２＊　　”−３−
７５Ｈｚ　；　Ｈ−チオフェン）、７．５０（ａ、ＩＨ
，：ｒ−３，７５Ｈｚ：Ｈ−チオフェン）。

夷ｍ例１３　　α−ブロモ−２−７’ロビオニル−５−
メチルチオフェン乾燥塩化メチレン１８０ｄに２−プロピオニル−５−メ
チルチオフェン３４．１２．９？入れた溶液を攪拌し、
０−５℃に冷却しうつ、塩化メチレン９ＯｍＪ中の臭素
３５．３５１１をおだやかに加える。

添加完了後、浴をのぞき、更に６０分間攪拌し、塩化メ
チレンを減圧で蒸発させ、残留物（５３，２７＆、１０
０％）はそれ以上精製することなく次の操作に使用され
る。

ＩＲスペクトル（フィルム）、副−１：３１００−２９
００．１６６５，１４５０，１２４５゜８８５゜ｌＨ−ＮＭＲ（Ｃ１４Ｃ）　ｅ　ｐｐｍ　：　１．８１
　（（Ｌ　、　３ＨｅＪ＝７Ｈｚ　；ＣＨ３−）＃　２
．５２（ａ　＋　３Ｈ；ＣＨ３−チオフェン）ｐ４．９
５（ｑｓ１ＨｔＪ＝７Ｈｚニー　ＣＨて）＊　６．７５
（ａａｔＩＨｓＪ＝＝ＩＨ，ｚ、Ｊ’＝３．７５　Ｈｚ
　；　Ｈ−チオフェン）　＃　７．５５　（ａ　＊ｉＨ
，Ｊ＝３７５Ｈｚ、；Ｈ−チオフェン）′。

実施例ｉ４　２−［α−（ｔａｒｔ−ブチルアミノゾロ
ピオニル）］　−］５−メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル６Ｏｇｄ中のα−ゾロモー２−プ四ピオ
ニルー５−メチルチオフェン４４．５　ＩＩ［ｔａｒｔ
−ブチルアミン３６．５７１’ｔ　３０℃を越えないで
おだやかに添加する（水浴で調節）。溶媒を減圧にて蒸
発させ（３５℃以下）、塩化メチレン１００ｄと水１０
０ゴ中にとり、水層を溶媒７５ゴで再び除去する。有機
抽出液を水洗し、乾燥、蒸発させる。粗生成物（４２，
Ｏｇ）　ｔ”乾燥エチルエーテル４００−に溶解し、水
−氷浴中にて冷却し、乾燥Ｈ（Ｊ　（気体）気流を通す
。沈澱した塩酸塩は濾取し、エーテル洗浄し、減圧で乾
燥すると白みかかった固体３５１ｉが得られる。これは
エタノールから再結晶後、塩酸塩に一致する白色固体１
９．７１１　（４０チ〕を与える（融点２６２−２６３
℃〕。

１、Ｒスペクトル（ＫＢｒ）、　ｃｍ−”　：　３１Ｑ
　Ｑ　−２４００、１６５５、１５５０、１４４５，１
２５０゜１２０５．１０５５．８８０．８２５゜１Ｈ−
ＮＭＲ（ｃＬ、−ＤＭＳＯ）　ｊ　Ｐ］９ｍ　：　１．
３５　（４１９Ｈ；−ＣＣＣＨｓ）ｓ）　＊　１−６４
　（ｄＬ　＃　３Ｈ、Ｊ　＝　７　Ｈ２；ＣＨ３−）。

２−５８　（ａ　＝　３Ｈ；　ＣＨ３−チオフェン）　
、　５．１３（ｑ＊　ＩＨ？Ｊ＝７Ｈｚ　；−ａＨ′）
＊　７−ｏ５　（ｄｓＩＨ、Ｊ　＝　４　Ｈ＄　；　Ｈ
−チオフェン）　９８．２８　（ｃａｌｉＨ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ　：Ｈ−チオフェン）。

実施例１５　２−［α−（シラープロピルアミノゾロビ
オニル）］−］５−メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル７５５ｍＡ’中のα−ゾロモー２−プロ
ピオニル−５−メチル−チオフェン５３．２７　Ｆとイ
ンゾロビルアミン３４．０．９から、実施例１４に準じ
た操作によって、組物質４１．３’に単離し、相当する
塩酸塩（１１，２ｇ）ｔエタノールから再結晶して、融
点、２３０−２３３℃の白色固体６．５１９　（１５％
］ｔ−得る。元素分析は一致する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　、ｃｌｎ−１：　３１０
０−２４００．１６４５．１５５０，１４４５゜１２５
０．１０６５．８６０．８３０゜ＬＨ−ＮＭＲ（ａ６−
ＤＭＳＯ）　ｔ　ｐｐｍ　：　１．３０　（１ｔ６Ｈ，
、Ｔ　＝７Ｈｚ　　；　　ＣＨ（ＣＨ３）２　）、１−
５４　　Ｃ６ｅ３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　　；ａａｓ−）ｔ２
−５５（ｕｔ３Ｈ：Ｃ現−チオフェン）　、　３．２５
　（二、　１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ　　；ＣＨ（ＣＨ３）２　
　）、５−０５　　（（Ｌ　　−１Ｈｅ　　Ｊ＝７Ｈｚ
　　；Ｃｏ−ＣＨ−）、７・０５（（１，ＩＨ，Ｊ＝４
Ｈｚ；Ｈ−チオフェン）　、　８−２０　（ｄ　、　Ｉ
Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ；Ｈ−チオフェン）。

実施例１６　２−［α−（５ｅａ−ブチルアミノプロピ
オニル））−５−メチルチオフェン塩酸塩アセトニトリル３０ゴ中のα−デ四モモ−２−プロピオ
ニル−５メチルチオフェン２４．１６１９　ト５ｅｏ−
デチルアミン２０．ｆから、実施例１４に準じた操作に
よって組物質３６Ｉが単離され、エチルエーテル中の対
応する塩酸塩（２６−，３ＩＩ）をアセトニトリルから
再結晶して融点１９１−１９４℃の白色結晶８．５５１
１Ｃ３５％）１−得る。元素分析は一致する・ＩＲＸベクトル（ＩＣＢｒ　）　＊　ｏｎ−”　：　３
１００−２４００．１６５０，１５５０，１４４０゜１
　２４０　．１　０６０　．８２５゜ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ
２０）ｔ　　ｐｐｍ　：　　Ｑ、９８　（ｔ　　、３Ｈ
。

Ｊ＝７Ｈｚ；ＣＨ３−）１１．３２（ｄｔ３Ｈ，Ｊ＝６
５　Ｈｚ　；　ＣＨ３−ＣＨ−ＮＨ）　−１−６７（１
１＋巾広いバンド、５Ｈ，Ｊ＝７Ｈシ；　ＣＨ３−＃　
−ＣＨ２−Ｌ２．５９（’ｓ　＊　３Ｈ＊　ＣＨ３−チ
オフェン）　、　３−２２　（ｍ　。

１Ｈ；ユＣ巨−ＮＩ（）、５．０６（二、１Ｈ；　ンＣ
Ｈ−ＣＨ３）。

７−０６（ａ、　１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ　；Ｈ−チオフエン
ン。

７−９６　（（Ｌ　、　ＩＨ、Ｊ　＝４Ｈ２；Ｈ−チオ
フェン〕。

実施例１７　２−プロピオニル−４−メチルチオフェン乾燥エチルエーテル２５０ゴに３−メチルチオフェン４
４．９２１ｉを入れた溶液を窒素雰囲気下水浴で冷やし
、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液２８６１
１Ｌｌｔ−約１時間で１口える。次に、この混合物を約
２時間還流して冷却し、−６０℃にて３０分の経過中、
エチルエーテル１１５ｄ中のプロピオニトリル２５．２
１９か、攪拌下、４時間で加えられ、冷却下−夜装置さ
れる。次にそのイミンは、２Ｎ［！２３０ｄのゆっくり
した添加と、その後、油浴中５５℃での加熱によるエチ
ルエーテルの蒸留によって加水分解される。蒸留を止め
、塩酸溶液を１時間還流する。次に、それを冷却し、エ
チルエーテル１５０ｄで２回除去し、その抽出液を水洗
して乾燥する。溶媒蒸発後、残留物５４Ｉの重さであり
、２．４−異性体７５％と２．３−異性体２５−の混合
物を含む。蒸留によって、はじめの万の、２，６−異性
体に富んだ留分と４０．４ｇを８０−８５℃１０．５−
０．８　トルにて集める（収率：５７％）。これは、２
−プロピオニル−４−メチルチオフェンｔ−８１％含む
（ＬＧＣ）。

ＩＲスペクトル（フィルム）、ｅＭ−１：３１００−２
８００，１６６０，１４２０，１２３０゜１２０５．１
１５０，８８５，８６０，８００゜”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ５　）　＃　１）’Ｐｍ　：　１−２０　（ｔ　、
　３　Ｈ。

、Ｔ＝７−２５１Ｈｚ　；　ＣＨ３−）　、　２．２７
　（−！Ｉ　−３Ｈ。

ＣＨ３−チオフェン）ｔ　２．８６（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝
Ｌ２５．Ｈｚ　　”、　−ＣＨ２−）　ｅ　７２０　（
！！　ｓ　ＩＨ；　Ｈ−チオフェン）、７．４８（！！
、ｉＨ；Ｈ−チオフェン）。

実ｍ例１８　　α−ゾロモー２−、ｇｌロピオニルー４
−メチルチオフェン塩化メチレン２００ｄ中の２−プロピオニル−４−メチ
ルチオフェン３９．２２．９（８１％）と実施例１３に
準じた操作によりそれと同じ溶媒中の臭素４０．６４　
Ｎからα−プｐモ誘導体５９．８．９（１００％］が得
られ、それ以上精製せずに使用される。

ＩＲスペクトル（フィルム）　ｅ　ｃｍ−’　：　３１
００−２９００．１６６５，１４２０，１２４０゜１１
４５．１０６０．９８０，７７０゜”Ｈ−ＮＭＲ（、Ｃ
ＤＣｌ２　）　ｅ　Ｐｐｍ　”　１．８７　（６−３Ｈ
＊Ｊ＝’７　Ｈｚ　ｌ　ＣＨ３−）　ｅ　２３０　（Ｌ
　＃　３Ｈ；　ＣＨ５−チオフェン）−５，１０（ｑ−
ＩＨ＊Ｊ＝７Ｈｚ；−ＣＨＢｒ−）　−Ｌ２７　（！Ｉ
　−ＩＨ；　Ｈ−チオフェン）。

７−６３　（ａ　＝　１Ｈ；　Ｈ−チオフェン）。

実施例ｉ９　２−［α−（ｔａｒｔ−プチルアミノゾロ
ビオニルノ〕−４−メチルチオフェン塩酸塩アセトニトリル７５１１１１とｔａｒｔ−ブチルアミン
４６．８５　Ｎ中、実施例１４に準じて、α−デ田モモ
−２−ゾｏピオニルー４メチルチオフェン５９．６１９
から、実施例３に準じた操作によって、粗物質５１．２
ＪＦが単離され、エチルエーテル中の相当する塩酸塩（
４３，２，９）　ｔ−エーテルから再結晶して、１７．
８．９（３０％〕を得る。融点２５５−２５８℃（分解
］、元素分析は一致する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　ｅ　ｃｍ−１：　３１０
０−２４００．１６６５．１５５０．１４５５　。

１２５０．１１２０，８７０，８００゜ｌＨ−ＮＭＲ（
Ｄ２０　）　ｓ　ｐｐｍ　：　ｉ、３７　（ｓ　、　９
Ｈ；−Ｃ（ＣＨ３）３　）　、　’Ｉ−６８（ｄ　、　
３Ｈ，、Ｔニア−０Ｈｚ　；ＣＨ３−）　ｅ　２．３４
　（ｓ　ｔ　３Ｈ；　ＣＨ３−チオフエ功。

５．０５　（１１−１Ｈ，Ｊ＝７−ＯＨｚ　）　、　７
−７６　（！ｌ。

ＩＨ；Ｈ−チオフェン）、８０４（ｓ、１Ｈ；Ｈ−チオ
フェン゛］。

実施例２０２−［α−（１８ｏ−プ党ビルアミノプロピ
オニル）］−］４−メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル４０ａｃｊ中のα−ゾロモー２−プロピ
オニル−４−メチルチオフェン３２．７２１１ト兜−ゾ
ロビルアミン２０．７１１から、実施例１４に準じた操
作により、粗物質２６．９３１１が単離され、エチルエ
ーテル中の相当する塩酸塩（ｉ３．５ｇ）はエタノール
から再結晶され、７．０１１（２５チ〕を与える。融点
２３０−２３４℃（分解〕、これは２．３−異性体を含
まず元素分析は一致する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、ｃＩＩＩ−１：３１００−
２４００．１６７５，１４４５，１４２０゜１３２０．
１２３０，１１５０，７７０゜ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０　）
　＊　ｐｐ”　：　１−３９　（ｄ　−６Ｈ−Ｊ　＝　
６．５　Ｈｚ　；　−ＣＨ（Ｃｑｓ）ｇ　）　、　１．
７０　（４、３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ　；　ＣＨ３−）　ｅ　２．３３　（二、　
３Ｈ；　ＣＨ３−チオフェン）　＊　３．５０　（！！
ｌ　ＩＨ＊　Ｊ＝６．５Ｈｚ；−（ｊｊ（ＣＨｓンｚ）
ｓ５．０８（ｑ＊ＩＨ、、ｙ＝７ａ７＆　；−ＣＯ−Ｃ
Ｈ−）、７−７１　（ａ、ＩＨ；Ｈ−チオフェン）、７
．９８（二、、ＩＨ；Ｈ−チオフェン］。

実１ｍ例２１　４−ゾロモー２−メチルチオフェン４−
デｏモチオフエンー２−アルデヒドｉｏｏｇ。

１００％ヒドラジン水和物１９３，９．エチレングリコ
ール５２０ｔｊ’ｔ、自動攪拌機と蒸留装置をとり付け
た三ロフラスコ（１−リットル容量］に入れる。その混
合物の水と過剰のヒドラゾンを蒸留できる油浴にて、１
６０℃で、その混合物を加熱する。留出液から、下層を
分離させ反応器に再び入れる。

蒸留完了後（約６時間〕、混合物を冷却し、水酸化カリ
ウム１１７．５１Ｉｔ−加え（発熱反応）、次に１５分
間保つことによって還流まで注意深く処理する。次に、
それを−夜装置し、エチルエーテル（２５０１１Ｌｌ）
と水（２５０ゴノによって分配する。水層をエーテルで
２回除去し、有機抽出液を６Ｎ塩酸で洗い、中和するま
で水洗する。粗物質を減圧蒸留し、６６．１ＪＦ（７１
，５％）、沸点６６−７３℃／１２−’５）ルを無色液
体として得る。

ＩＲスペクトル（フィルム２９画１：３１２ｏ＋３００
０−２８５０，１５３０，１３３０゜１１９０　、８１
０　、７２０゜ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　ｅ　Ｉ）１）ｍ　：　２
．４４　（ｓ　、　３Ｈ；Ｃ狗−）　、　６．６６　（
五、１Ｈ；Ｈ−チオフェン］。

６−９５（（Ｌ、ＩＨ，Ｊ＝１，５Ｈｚ；Ｈ−チオフエ
ンノ。

実施例２２２−メチル−４−プロピオニルチオフェン自動攪拌機と窒素雰囲気を取りつけた三ロフラスコ（１
−リットル容量）中で、エチルエーテル４００ｄ中のリ
チウム４．９０１９に乾燥エチルエーテル５０ゴ中の１
−ブロモブタン５７．４５．９を加えることによって一
一デチルリチウム溶液を作る。

それを−７０６０（エタノール／ＣＯ２’固体）にズ冷
却シ、エチルエーテル２００ｍ７ｉ中の４−ゾロモー２
−メチルチオフェン３８．０１’に４５分ｌ５１１ｔ−
通して加える。それを　リチウム塩の形成を確実にする
ため、−７０℃にて２時間保つ。次に同一温度テ、エチ
ルエーテル５〇−中のプロピオニトリル１１．８２１１
ｆｔｍえ攪拌下４時間放置し、゛低温で一夜放置する。

＝１５　℃で２Ｎ塩酸１１０ｄを添加し、浴をのぞき、
加圧下エーテルを蒸留する。

蒸留温度が１００℃に達したら、その混合物を１時間還
流させ、冷却し、不溶化油状物をエチルエーテル２００
ｄで２回除去し、次に中和するまで水洗し、乾燥する。

残留物の蒸留により無色液体１２．８ＪＦ（４０％）が
得られる。沸点８５−１００’Ｏ／１．５）ル。

Ｉ　ＲＸへ／　トル（フイＡ／Ａ　）　、　ｃｍ−’　
：　３１２０＋３０２０−２８８０．１６８０，１４６
６゜１２１０．１１４５，８６０゜ｌＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）　＊　ｐｉｌｌ　：　１ｉ　
７　（ｔ　−３Ｈ。

Ｊ　＝７　Ｈｚ　：　ＣＨ３−）　ｅ　２４６　（Ｂ−
＃　３Ｈ；　ＣＨ３−チオフェン）　、２．８２　（ｑ
　ｐ　２Ｈ、Ｊ　；７　Ｈｚ　５−ＣＨ２−）　、　７
−１８　Ｃ匹、ＩＨ；Ｈ−チオフェン〕。

７．７５　（４、ＩＨ、Ｊ　＝１−５Ｈｚ　；Ｈ−チオ
フェン）。

実施例２３　　α−フ田モモ−２−メチル−４−７’ロ
ピオニルチオフ主ン化メチレン６５ｄ中の２−メチル−４−プロピオニル
チオフェン１２．７５．９と実施例１６と同一の溶媒３
５ｔＡ’中の臭素１３．２２　Ｆから、実施例１３に準
じて、α−ゾロモー誘導体１９．４　ｇ（１００％）が
得られ、それ以上精製せずに次に。

使用する。

ＸＲスペクトル（フィルム）　ｅ　ｃｍ−”　：　３１
１０２９８０．２９３０−２８６０，１６７０゜１　４
４０．１　２２０，１　１　３０　．８５０゜ｌＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）　ｔ　ｐｐｍ　：　１．８１　　（ｔ
ｌ　、　３Ｈ。

Ｊ”７Ｈｚ　；ＣＨ３−）、２．４５（ｓ、３Ｈ：ＣＨ
３−チオフェン）　、５．０３（ｑ　−Ｉ　Ｈ＃　Ｊ　
＝７　Ｈｚ　”。

”ニーａＨ−）＋７．２２（ａｔｉａ、、：ｒ＝１．５
ａｚ　　；Ｈ−チオフエン）　−７・９２　（ｄ−ＩＨ
ｔ　Ｊ　＝Ｌ　５　Ｈｚ”。

Ｈ−チオフェン）。

実施例２４４−［α−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノプロぎ
オニル）］−］２−メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル２５Ｊ中の実施例２３で述へたα−ブロ
モ誘導体ｉ９．３．９とｔａｒ　ｔ−ブチルアミン１５
．４．９から、実施例１４に準じた操作によって種物質
１３．２＃を単離し、エチルエーテル中の相当する塩＃
塩（８，ＯＮ　）をエタノール中で再結晶して４．１　
Ｆ　Ｃ２２％）を得る。融点２４１．８−２４２．４℃
元素分析は一致する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）＋３−１：　３２００−２４
００　、１６７０　、１５５０　、１４５０．１２３０
゜１２００．１１２０，１０１０，８４０゜”Ｈ−ＮＭ
ＦＩ　　（（１６−ＤＭ８０　　）　　＊　　ｐｐｍ　
　：　　１−２　９　　（ｓ　　ｒ　　９Ｈ；−ＣＣＣ
Ｈ３）３）　ｅ　Ｌ　５８　（ｄｅ　３Ｈ＊　Ｊ　＝７
　Ｈｚ　；ＣＨ３−）　ｅ　２．４８　（（Ｌ　ｅ　３
Ｈｔ　Ｊ　＝　０．５　Ｈｚ　；　ＣＨ。

−チオ７ｃン）　ａ　５．１０　（（１＃　ＩＨ、Ｊ＝
７＆　；〕ＣＨ−）　、　７．３６　（三、　ＩＨ：　
Ｈ−チオフェン）。

８・８　（６ｅ　Ｉ　Ｈｙ　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ　＊
　Ｈ−ｆ　オフ　ｘ　ン）。

実施例２５４−［α−（１ｓｏ−プロピルアミノゾロビ
オニル）］−］２−’メチルチオフェン塩酸塩セトニトリル３ｏ−中の実施例２６で述べたα−ブロ
モ誘導体２２．２７　、Ｆと１ｓｏ−ブチルアミン１４
．１．、Ｉ　Ｆから、実施例１４に準じた操作によＱ粗
動質１６ｇを単離し、エチルエーテル中の相当する塩酸
塩（１３Ｉ！）をエタノール中で再結晶して４．５１１
　（２１チ）を得る。融点２３１．５−２５３．５℃、
元素分析は一致している。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）、　ｃｍ−”　：　３１４０
−２４００．１６６５，１５００，１４６０゜１２１０
．１１００，１０１０，８４０，７４５゜ｌＨ−ＮＭＲ
（Ｄ２０　）ｓ　　ｐｐｍ　：　　１．３７　Ｃ％　ｅ
　　６Ｈ。

Ｊ　＝　６−５　Ｈｚ　；　−ＣＨ（ＣＨ３）２　）　
、１−６４　（４、３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ　；ＣＨ３）　　＋　　２．５０　（！！、
、　　３Ｈ；ＣＨ３−チオフェン）　ｅ　３４８　（ｍ
　＋　Ｉ　Ｈ＋　Ｊ　＝６．５　Ｈｚ　；−ＣＨ（ＣＨ
３）２　　）　　、　　５．０２　（ｑ　　、　　ＩＨ
、Ｊ　＝７　Ｈｚ　　；−ｃｏ−ｃｕり）　ｔ　７．３
１　（ａｔ　ＩＨ＋　Ｊ＝１−５Ｈｚ；Ｈ−チオフェン
）　、　８．３７　（ａ　、　ＩＨ、Ｊ＝１−５Ｈｚ：
Ｈ−チオフェン）。

実施例２６２−［α−（ｉｓｏ−プロビルアミノフロヒ
オニル）］　−］４−クロロチオフェン塩酸塩ア卆トエトリル７０ｄに入れた、実施例乙に準じて得ら
れたα−ゾロモー４−クロロ−２−プロピオニルチオフ
ェン６３．８．９に、１日０−プロピルアミン３７．２
　＃　ｔ−３２℃を越えないでおだやかに添加する。発
熱が止まったとき、その混合物を攪拌下、室温にて２０
時間放置する。溶媒を減圧にて蒸発させ（３５℃以下）
、塩化メチレン（１５０ｄ）と水（１５０ｍＡ’）にと
る。水層を塩化メチ７ンで除去し、有機抽出液を水洗し
、乾燥、蒸発乾固する。粗動質（５１，９）ｔ−乾燥エ
チルエーテル４００ｄに溶解させ、水−氷浴中にて冷や
すことにより、Ｈ（Ｊ（気体］気流を流す。不溶化塩酸
塩を濾取し、エーテル洗浄し、減圧乾燥して黄白色固体
１７．０４　＃を得る。その固体のエタノール中での再
結晶は、塩酸塩に一致する融点２２５−２６０℃〔分解
〕の白色固体１０．１　、ｉ９　（１６％〕を与える。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　、　ａｎ−”　：　６１
４０−２４００．１６７５．１５５５．１４００゜１２
３５．８６０゜ｌＨ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　、　Ｐｐｍ　：　１
．３３　（ａ　ｌ　６ＨｅＪ　＝７Ｈ２；ＣＨ（ＣＨ３
）２　）　、　１．５８　（６、３Ｈ，Ｊ＝　７　　Ｈ
ｚ　；　　ＣＨ３−）　　ｓ　　３．３　８　　（ｍ　
　ｅ　　Ｉ　Ｈ；　ＣＨ（ＣＨ３）２Ｌ５−２０（（１
−ＩＨ，Ｊ＝７）１ｚ；Ｃｏ−ＣＨ−）。

８．２５　Ｃ生ｓ　Ｉ　Ｈｐ　Ｊ　＝１．５　Ｈ’４　
；　Ｈ−チオフェン）　＝　８．５４　（６−ｌＨ−Ｊ
　＝Ｌ　５　Ｈｚ　ｓ　Ｈ−チオフェン）。

実施例２７２−［α−（ｎ−プロぎルアミノプロピオニ
ル）］−］４−クロロチオフェン塩酸塩セトニトリル４５ゴ中のα−ゾロモー４−クロロ−２
−プロピオニルチオフェン３６．３　ｇａｎ−７’ロピ
ルアミン２０．４２　Ｉｉから、上記実施例に準じた操
作によって粗動質３２．０５１ｅ単離し、エチルエーテ
ル中の相当する塩酸塩（３１，５ｇ）を酢酸エチル／ア
セトニトリル中で再結晶し、融点１９２．５−１９３．
５℃の白色固体１２．７ＩＩ（３３％）を得る。元素分
析は一致する。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ　）　ｅ　ａｎ−”　：　３１
０　Ｄ　−２４００，１６８０，１４４０，１４０５゜
１２３０．１１９０，１１１０，９４０，７７０゜ｌＨ
−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ　）　、　ｐｐｍ　：　０．９９
　（ｔ　、　３Ｈ。

Ｊ＝７Ｈ２；ＣＨ３−）ｔｌ、６２（ｔｌ、３Ｈ，Ｊ＝
７　Ｈｚ　＊　ＣＨ３−）　ｓ　１−７６　（ｍ　ｔ　
２Ｈ＊　Ｊ　＝７　Ｈｚ　ｔＣＨ２−ＣＨ３）　ｅ　３
．Ｏ（ｍ　ｓ　２Ｈ；　ＣＨ２−ＮＨ）　。

５−ＤＯ（（ｌ　ｅ　ＩＨ−Ｊ＝７Ｈｚ　；ＣＨ−Ｃｏ
　）　。

７．９０　（ｔｌ　、　１Ｈ，Ｊ　＝１．５Ｈｚ　；　
Ｈ−チオフェン）。

８．０５　（ｄ　＊　ＩＨ＊　Ｊ　；１．５Ｈｚ；Ｈ−
チオフェン〕。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）を持つチオフエン環置換α−（アルキルアミノプロピオ
ニル）−チオフエン誘導体（式中、Ｘはメチルまたは塩
素であり、Ｒは３〜４個の炭素原子を有する直鎖または
分枝状のアルキルである）およびそれらの無毒性付加塩
。
（２）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）のα−（アルキルアミノプロピオニル）−チオフエン（
式中、Ｘは特許請求の範囲第１項で定義したのと同じ意
味を肩する）を一般式（III）：Ｈ＿２Ｎ−Ｒ（III）のアミン（式中、Ｒは特許請求の範囲第１項で定義した
のと同じ意味を有する）と、不活性媒体中最高温度５０
℃で反応させること、ならびに不活性媒体中で各々の酸
を処理することによつて無毒性付加塩を得ること、そし
て中和によつて各々の遊離塩基を得ること、を特徴とす
る、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。
（３）アセトニトリルを（II）と（III）の間の反応に
不活性媒体として使用することを特徴とする、特許請求
の範囲第２項記載の製造方法。
（４）塩素化炭化水素またはエーテルを無毒性付加塩の
製造の不活性媒体として使用することを特徴とする、特
許請求の範囲第２項記載の製造方法。
（５）塩素化炭化水素が塩化メチレンでありそしてエー
テルがジエチルエーテルである、特許請求の範囲第４項
記載の製造方法。
（６）特許請求の範囲第１項の化合物の少なくとも一つ
そして所望により医薬担体および（または）佐剤と共に
成る医薬組成物。
（７）うつ病治療用の医薬組成物の製造のため特許請求
の範囲第１項に記載の化合物の使用。