JPS5835176B2 - コウウイルスセイ １，２，３，４− テトラヒドロ −１，４− アルカノナフタレンアミンユウドウタイ ノ セイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は１・２・３・４−テトラヒトロート４−アル
カノナフタレンアミン誘導体およびその製造・使用に関
する。

−面においてこの発明は一般式： （式中Ｒ１はＨ；Ｒ２はＨかＣ１，、の低級アルキル基
；Ｒ３はＨ、アミノ基、アミノ基で置換された０１〜６
の低級アルキル基；アルキル基がＣ□〜６であるジアル
キルアミノアルキル基またはフェニル基；そしてＲ４と
Ｒ５はそれぞれＨｌまたは０１〜６の低級アルキル基で
ある。

但しＲ３がＨの時Ｒ４とＲ５は共にメチル基でない。

）の新規化合物および非毒性で薬学的に許容されるその
酸付加塩に関する。

この発明の１つの目的は上記式を持つ新規な抗ウィルス
剤を供給することである。

この発明のもう１つの目的は示した式を持つ１・２・３
・４−テトラヒトロート４−アルカノナフタレンアミン
化合物の製法を供給することである。

この発明のその上の目的は以下に述べるｌ・２・３・４
−テトラヒトロート４−アルカノナフタレンアミン化合
物を抗ウィルス剤として有効量含む薬学的組成物を供給
することである。

これらの目的および他の目的は以下の記述より当業者に
明らかになるだろう。

インフルエンザ・ウィルスに刻し顕著な抗ウィルス作用
を持つ公知化合物は比較的少ない。

これらウィルスに刻し予防作用を持つものとして一般に
認められている公知化合物の１つはアマンタジン（ａｍ
ａｎｔａｄｉｎｅ ）の塩酸塩である。

インフルエンザ・ウィルスに則し作用を持つと報告され
ている他の化合物はアメリカ特許第３４８３２５４；３
４９６２２８；３５３８１６０；３５３４０８４；およ
び３５９２９３４号明細書に開示されている。

この発明により抗インフルエンザ剤としての薬学的適用
と利用性を持つ別のクラスの化合物が発見された。

これら化合物はインフルエンザ・ウィルス、特にインフ
ルエンザウィルスＡ２型に刻するすぐれた作用と低毒性
を兼備していることにより特徴づけられ、この特徴は標
準的な組織培養テストおよびマウスにおけるｉｎ ｖｉ
ｖｏテストにより実証された。

前記構造式で示される化合物は塩基性アミノ基かジアミ
ノ基を持つので簡単に酸付加塩を形成し、非毒性アニオ
ンを持つこれら塩もまたこの発明の範囲内にあることを
理解されたい。

これら塩の代表例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩、酢酸塩、コノ・り酸、アジピン酸塩、プロピオ
ン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、ハモエート
（ｐａｍｏａｔｅ ） 、シクロヘキシルスルファミン
酸塩およびアセチルサリチル酸塩である。

特に好ましい抗ウィルス剤は以下の化合物の塩酸塩であ
る。

■ １・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフ
タレン−エンド−２−アミン； ■ １・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナ
フタレン−エンド−２−メチルアミン；■ １ ・２・
３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレン−エ
キソ−３−ジメチルアミノメチル−エンド−２−アミン
； ■ １・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナ
フタレン−エンド−３−メチル−エンド−２−アミン； ■ １・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナ
フタレン−エキソ−３−カルボキシ−エンド−２−ジア
ミン； ■ １・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナ
フタレン−エキソ−３−フェニル−エンド−２−アミン
；および ■ １・２・３・４−テトラヒトロート４−エタノナフ
タレン−エキソ−３−アミノ−エンド−２−ジアミン 以上列挙した化合物■、■、■および■の一般製法は次
のように例示される。

上に概略した３つの合成法での出発物質はベンゾノルボ
ルネン−２−オンであり、これはベンゾノルポルナシエ
ン（１・４−ジヒドロート４メタノナフタレン）をギ酸
と反応させ、生じたエキソ−２−ギ酸塩をついでクロム
酸で酸化して製造される。

ベンゾノルボルナジェンに５］するギ酸の優先的エキソ
攻撃は上記３タイプの化合物に良く確立されている。

構造式■の化合物は酢酸ナトリウムの存在下で図中のケ
トンを塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて製造される
。

この工程により形成されたオキシムを無水エタノール中
で金属ナトリウムで還元して１・２・３・４−テトラヒ
トロート４−メタノナフタレン−エンド−２−アミン（
Ｉ）を得る。

化合物■をギ酸と反応させてエンド−２−ホルムアミド
を得、これを水素化アルミニウムリチウムで還元して１
・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレ
ン−エンド−２−メチルアミン（ｎ）を得ることができ
る。

構造式■の化合物はジメチルホルムアミド中でペンツツ
ルボルネン−２−オンをパラホルムアルデヒドおよび塩
酸ジメチルアミンと反応させて塩酸エキソ−３−ジメチ
ルアミノメチルベンゾノルボルネン−２−オンを得、こ
れを塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムと反
応させて対応するオキシムを得ることにより製造される
。

このオキシムを乾燥エタノール中、ナトリウムで還元し
て１・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフ
タレン−エキソ−３−ジメチルアミノメチル−エンド−
２−アミン（■）に転化スる。

化合物■の合成における中間体である塩酸エキソ−３−
ジメチルアミノメチルベンゾノルボルネン−２−オンを
２５０ °Ｃで加熱して３−メチレン※※ベンゾノルボ
ルネン−２−オンを得る。

この３−メチレンベンツツルボルネン−２−オンを酢酸
エチル中で、ｐｄ／ｃ触媒を使って水素添加する。

このようにして製造したエンド−３−メチルベンゾノル
ボルネン−２−オンを塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢
酸ナトリウムと反応させてケト−オキシムを得る。

前述の通りこのオキシムを無水エタノール中でナトリウ
ムと反応させ１・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−
メタノナフタレン−エンド−３−メチル−エンド−２−
アミン（ＩＶ）を得る。

前に列挙した化合物■、■を製造するためディールス−
アルダ−反応を用いる。

下図はその合成作業に用いられる方法を概図したもので
ある。

化合物Ｖおよび■の製造はそれぞれノルボン５−エン−
トランス−２・３−ジカルボン酸マタはエキソ−３−フ
ェニルノルボン−５−エン−エンド−２−カルボン酸と
５・５−ジメトキシテトラクロルシクロペンタジェンと
の間のディールス・アルダ−反応で始まる。

得たディールス・アルダ−付加体をそれから濃Ｈ２ＳＯ
４で処理し、生成物を０−ジクロルベンゼン中で加熱す
る。

これにより５・６・７・８−テトラクロル−１・２・３
・４、・５ａ・８ａ−ヘキサヒトロート４−メタノナフ
タレン−トランス−２・３−ジカルボン酸または５・６
・７・８−テトラクロル−１・２・３・４・５ａ・８ａ
−へキサヒドロ−１・４−メタノナフタレン−エキソ−
３−フェニル−エンド−２−カルボン酸をそれぞれ得る
。

これら生成物を次に酢酸中でＢｒと反応させてそれぞれ
幻応する５・６・７・８−テトラクロル−１・２・３・
４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレン誘導体を
※※得、これをラネー・ニッケルで脱ハロゲン化して、
ついでクルチウス反応により目的アミンに変化させる。

化合物■は以下に例示する更に別の合成法により製造さ
れる。

２−ナフトールと無水マレイン酸とのディールス・アル
ダ−反応により製造された無水物をヴオルフ・キシュナ
ー条件で還元してベンゾビシクロ〔２・２・２〕オクテ
ン−エンド−２−エキソ−３−ジカルボン酸を得た。

このジ酸をクルティウス減或して１・２・３・４−テト
ラヒドロ−１・４−エタノナフタレン−エキソ−３−エ
ンド−２−ジアミン（■）を得た。

この発明の範囲内の他の化合物は類似方法により製造で
きる。

この発明は以下の例示的実施例を参照することにより更
に深く理解されるだろう。

実施例 １ １ ・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフタ
レン−エンド−２−アミン（Ｉ）ベンゾノルボルネン−
２−オン〔Ｃｏｏｋ等、Ｊ。

Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、、３１．１４（１９６６）〕（１
グ）を塩酸ヒドロキシルアミン（１，２５′？）と酢酸
ナトリウム（１，５Ｐ）とを含む水（５′ｆｎの溶液に
加えた。

エタノールを充分加えて澄明溶液とした。この反応混合
物を水浴上で１５分加熱し、それから白色固体（１，２
？、１００％）が沈澱するまで振った。

この物質を１取しクロロホルム−軽油から析出して精製
した。

得た物質をＩ、Ｒ，、Ｎ、Ｍ、Ｒおよび元素分析法によ
り分析しペンツツルボルネン−２−オンオキシムである
と決定した。

ＣｕＨｕＯＮ （ｍ、ｐ、１１５〜１１６℃）ベンゾノ
ルボルネン−２−オンオキシム（２ｆ）の無水エタノー
ル（１２ｏｍの溶液を窒素下加熱・還流し、攪拌を続け
ながら金属ナトリウム（１２ｔ）を少量ずつ加えた。

この反応混合物をそれから３０分還流した。

得た粘性サスペンションを冷却して室温とし、１００１
ｎｌの水を加え、攪拌して澄明溶液を得た。

エーテルで抽出し、エーテル抽出液を処理して油状物を
得、これをクロロホルムに溶かし塩酸１０％溶液で抽出
した。

真空下、得た抽出液より水と過剰のＨＣＩ を除き白
色固体（１２，４０％）を得た。

この白色固体をＩ、Ｒ，、Ｎ、 Ｍ、Ｒ，および元素分
析法により分析し、塩酸１・２・３・４−テトラヒトロ
ート４−メタノナフタレン−エンド−２−アミンである
と決定した。

Ｃ１１Ｈ１４ＨＣ１（ｍ、 ｐ、 ２３０〜２３１℃）
この物質のサンプルを１０％ＮａＯＨで塩基性にし、エ
ーテルで抽出して薄黄色油状物として目的アミンを得、
Ｉ、Ｒ，およびＮ０Ｍ、 Ｒ，法により分析して実験式
がＣ１１Ｈ１３Ｎであると決定した。

実施例 ２ １・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタ
レン−エンド−２−メチルアミン（ｎ）実施例１で合成
した１・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナ
フタレン−エンド−２アミン（１，６１）をギ酸（１，
５Ｐ）およびトルエン（５ｏｍｚ）と混合し３時間還流
加熱した。

溶媒を蒸発して粘性油状物を得た。

これは放置により結晶シた。

ベンゼン／ヘキサンから再結晶して無色顆粒を得、スペ
クトル分析により１・２・３・４−テ） ラヒドロ−１
・４−メタノナフタレン−エンド−２−ホルムアミドで
あると決定した。

Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ（ｍ、ｐ、 ８８．５〜９０℃）１・
２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレン
−エンド−２−ホルムアミド（１，Ｑｉ）を、充分量の
乾燥ジメトキシエタンを含む乾燥エーテル（２０ＴＬｌ
）にとかし溶液とした。

水素化アルミニウムリチウム（０，５ｆ）を加え、−夜
還流加熱した。

常法により希ＮａＯＨを加え、１過し、残渣をエーテル
で洗い処理した。

それから有機層を希ＨＣＩ で抽出し捨てた。

水層をエーテルで洗い、それから濃ＮａＯＨで処理して
アミンヲ遊離した。

このアミンをエーテルで抽出して流動性油状物として単
離した。

Ｎ−メチル基が存在することは明らかでなかったがｐ、
ｍ、ｒ、スペクトルによりその存在が示された。

メタノール中で濃ＨＣＩ で処理して塩酸塩に転化し
た。

溶媒を除去し結晶化して薄クリーム色固体（６００■、
４６％）を得た。

このクリーム色固体を１．Ｒ，、Ｎ、 Ｍ、 Ｒ１およ
び元素分析法により分析し塩酸１・２・３・４−テトラ
ヒトロート４−メタノナフタレン−エンド−２−メチル
アミンであると決定した。

ＣＣ１２Ｈ１６ＣＩＮ（、ｌ）、 ２２．６〜２９℃分
解）同様な反応をギ酸の代わりに無水酢酸を用いて行な
い幻応するアセトアミドを得、これを“レダル（Ｒｅｄ
ａｌ ）“で還元してｌ・２・３・４−テトラヒトロー
ト４−メタノナフタレン−エンド−２−エチルアミンを
得た。

実施例 ３ １・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタ
レン−エキソ−３−ジメチルアミノメチル−エンド−２
−アミン（ｍ） ベンゾノルボルネン−２−オン（０，７３ｆ）、パラホ
ルムアルデヒド（０，３Ｐ ）および塩酸ジメチルアミ
ｙ（０，８２ｆ）を蒸留ＤＭＦ（１０ｍのにとかし湿気
を避けながら一夜（２２時間）、蒸気浴で加熱した。

６５〜７００の浴温で溶媒を真空蒸発してベージュ色固
体（１，９７Ｐ）を残留させた。

ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を分離
し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２度抽出した。

有機抽出液を合わせ水で一度逆洗し、乾燥 （Ｎａ ２ ＳＯ４） シ、真空蒸発して黄色油状物
（０，８９Ｐ）を得た。

この油状物を無水エタノール（５ｄ）にとかしＨＣＩ
ガスを５分通気して塩酸塩を得た。

真空蒸発して褐色固体（０，９３ｆ、ｍ、ｐ、１８９〜
２０７℃）を得、これをエタノール／エーテルから結晶
化して無色固体（０，５５Ｐ、ｍ、ｐ、２１１℃）を得
た。

このサンプル（７３ｒＩＴ９）を同様に再結晶して無色
固体（６４■）として精製塩酸塩を得、１．Ｒ１およよ
元素分析法により分析して固体の実験式がＣ１４Ｈｌ
８ＮＯＣＩ （ｍ、 ｐ 。

２１５℃）であると決定した。

このようにして製造した塩酸３−エキソ−ジメチルアミ
ノメチルベンゾノルボルネン−２−オン（ｏ、ｓＰ）、
塩酸ヒドロキシルアミン（０，１７１）および溶融無水
酢酸す） ＩＪウム（０，４ｆ）を無水エタノール（１
５ｍ０−水（３ｍのにとかし、４時間還流加熱し、室温
で７日放置した。

それからエタノールを真空除去し、残渣をＮａＨＣＯ３
希薄溶液と混合し、１過して０．０７６Ｐの無色固体（
ｍ、ｐ、 １５４〜１５６℃）を除去した。

母液を蒸発して無色固体を残し、この固体を熱 ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して１過した。

１液を蒸発してほとんど無色のガム状物（０，４９１’
）を残し、これを無水エタノール（５ＴＩＬｌ）にとか
し、この液体の表面に乾燥ＨＣＩ ガスを接触して流
すことにより塩化水素で処理した。

−要冷蔵後生じた結晶を１取し、冷エタノール（−５℃
）で洗い乾燥した。

得た無色固体は０．３４４Ｐであった。ｍ、ｐ。２４０
℃（分解） この固体のサンプルをＩ、Ｒ，および元素分析法を使用
して分析して実験式がＣ１４Ｈ１９Ｎ２０Ｃ１であると
決定した。

このようにして製造したエキソ−３−ジメチルアミノメ
チルベンソソルボルネン−２−オンオキシム塩酸塩（０
，７１９Ｐ）を遊離塩基（０，６０３１）に転化し、褐
色ガム状物として得た。

この物質を乾燥無水エタノール（３５ｍｌ：分子ふるい
で乾燥）にとかし、窒素下、線状す） ＩＪウムで徐々
に処理した。

添加終了頃（大体２時間）さらに乾燥エタノール（１０
ｍＡ’）を加え、攪拌・加熱した。

ナ） ＩＪウムがすべてとげた時溶液を真空で蒸発乾固
し、無色の残留固体を水およびＣＨ２Ｃｌ２で処理した
。

水層を除き、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後真空で蒸発
乾固して褐色油状物（０，５６４′？）を残した。

塩酸塩製造のため上記油状物（０，５５Ｓ’）を無水エ
タノール（５ｍのにとかし、溶液の表面に乾燥ＨＣＩ
ガスを接触した。

室温で溶媒を真空除去後、黄色残留泡沫をエタノール（
５ｍＯ／エーテル（１０ｍ旬から結晶させた。

ベージュ色の固体を集めたら０．６２８ｆあった。

ｍ、ｐ、２７６〜２７６℃（分解） このベージュ色固
体をＩ 、 ＲｌＮ、Ｍ、Ｒ，および元素分析法により
分析して二塩酸１・２・３・４−テトラヒトロート４−
メタノナフタレン−エキソ−３−ジメチルアミノメチル
−エンド−２−アミンであると決定した。

Ｃ１４Ｈ２□Ｃ１２Ｎ２ 実施例 ４ １・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフタレ
ン−エンド−３−メチル−エンド２−アミン（ＩＶ） 実施例３で製造した塩酸エキソ−３−ジメチルアミノメ
チルベンソソルボルネン−２−オン（５グ）をエアー・
コンデンサーの付いた丸底フラスコに入れ２５０℃に維
持した油浴中で加熱した。

溶融物を数分加熱し、それから冷却し、水およびＣＨＣ
ｌ３で処理した。

得た暗色有機相を炭で処理し、１過し、蒸発して褐色油
状物を得た。

溶離剤としてベンゼンを使いＳ １ｌｉｃａｒ ＣＣ
７でクロマトグラフィーにかけて無色油状物（１，９？
、４０％）を得た。

このようにして製造した３−メチレンベンンソルボルネ
ンー２−オン（１，ｃＮｉｉ’）を１０％ｐｄ／ｃ触媒
（３００■）を含む酢酸エチル（１００ｍのにとかした
。

水素添加をパー（Ｐａｒｒ）装置で行ない１０分で完了
した。

水素下更に２０分振とうを続げた。

溶液を１過し、蒸発して無色油状物（１，８′？、９５
％）を得た。

このようにして製造したエンド−３−メチルベンンソル
ボルネンー２−オン（１，８Ｐ）をエタノール（７ｍの
にとかし、これに塩酸ヒドロキシルアミン（１ｉ）と酢
酸ナトリウム（１，２♂）を含む水（５ｍＯ溶液を加え
た。

得た混合物を１時間蒸気浴で加熱し、それから室温で２
日放置した。

クロロホルムと水を用い反応を完了させた。

乾燥有機層を蒸発して白色結晶（１，１Ｓ’）を得た。

ヘキサン／ベンゼンから結晶させて分析用サンプル（ｍ
、 ｐ、 １２６〜１２８℃）を得た。

このようにして製造したエンド−３−メチル−ベンゾノ
ルボルネン−２−オンオキシム（１，Ｏｒ）を無水アル
コール（６０ｍ＃）にとかし、線状ナトリウム（６，Ｏ
ｆ）を、静かな還流を維持するような速度で加えた。

得た混合物を反応終了後もしばらく加熱して反応を確実
にした。

生成物を水とベンゼンで抽出後単離した。

この粗製物質を無水エタノールにとかし、溶液の表面に
ＨＣＩ ガスを接触させた。

溶媒を蒸発して白色固体を得、これをエタノール／エー
テルから結晶化して毛状晶（ｍ、ｐ、３００℃）を得た
。

この毛状晶を１．Ｒ１および元素分析法により分析して
塩酸１・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフ
タレン−エンド−３−メチル−エンド−２−アミンであ
ると決定した。

Ｃ１□Ｈ１６ＣＩＮ 実施例 ５ １・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフタレ
ン−エキソ−３−エンド−２−ジアミン（Ｖ） ノルボン−５−エン−トランス−２・３−ジカルボン酸
（１（１）を１５０℃で５・５−ジメトキシテトラクロ
ルシクロペンタジェンと共に７時間加熱した。

冷却後ガム状物をベンゼン／ヘキサンと攪拌して結晶状
固体（１３，８Ｐ）を得た。

メタノール／水から結晶化して無色結晶（ｍ、ｐ。

２３３．５〜２５５℃）を得た。

この無色結晶のサンフルをＩ、 Ｒｏおよび元素分析法
を使って分析し、その実験式はＣ１６Ｈ１６Ｃ１４０６
であると決定した。

このようにして製造したディールス・アルダ−付加体（
３３，８ｆ？）を室温で１時間濃Ｈ２ＳＯ４（１３５ｍ
ｌ）と共に攪拌した。

得た混合物をそれから氷上に注ぎ、温度をできるだけ低
く保った。

氷水で希釈して１２００ｍ１とし、エーテルで抽出した
。

エーテル抽出液を乾燥し、蒸発して白色泡状物（２９，
２ｙ）を得、これはＩ、Ｒ，分析によってのみ特徴づけ
た。

このようにして製造した５・６・７・８−テトラクロル
−９−ケ）−１・２・３・４・５・５ａ・８・５ａ−オ
クタヒトロート４：５・８−ジメタノナフタレン−トラ
ンス−２・３−ジカルボン酸（２９，２Ｐ）を０−ジク
ロルベンゼン（２８０ＴＬｌ）で処理し、２時間還流加
熱した。

生じた不溶性白色粉末をｔ過により集め、ベンゼンで洗
い乾燥した（１４．２Ｓ’）。

メタノール／水から再結晶して無色針状晶（ｍ、ｐ、＞
３００℃）を得た。

この無色針状晶をＩ、Ｒ１，Ｕ、Ｖ、および元素分析法
を使い分析し、物質の実験式はＣ１３Ｈ１ｏＣ１４０４
であると決定した。

このようにして製造した５・６・７・８−テトラクロル
−１・２・３・４・５ａ・８ａ−へキサヒトロート４−
メタノナフタレン−トランス２・３−ジカルボン酸（２
０Ｓ’）を酢酸（３００ｍＯ中にサスペンドし、Ｂｒ
（７ｍ１ｌ）を加えた。

この混合物を窒素下激しく機械的に攪拌しながら還流加
熱した。

５時間還流加熱後、酢酸を蒸発することにより反応を仕
上げた。

生成物を酢酸から再結晶して無色結晶（１２，５グ：ｍ
、ｐ、２９７〜９９℃）を得、これもまた■、Ｒ０分析
により特性をあきらかにした。

このようにして製造した５・６・７・８−テトラクロル
−１−２，−３−４−テ、トラヒトロート４−メタノナ
フタレン−トランス−２・３−ジカルボン酸（６１）を
振とうしながらＫＯＨ（４０２）の水（４００ｍ句溶液
にとかし、蒸気浴で加熱した。

ラネー・ニッケル／アルミニウム合金（２５Ｐ）を発泡
をコントロールするような速度で加え、添加完了後混合
物をしばしば振とうしながら蒸気浴上で５時間放置した
。

混合物を１過し、濃ＨＣＩ で強酸性にし、エーテル
で抽出した。

エーテル抽出液を合わせ、水、ＨａＣｌ 飽和溶液で
洗いＭｇＳＯ４で乾燥した。

蒸発して白色固体（３，＝１）を得、ＣＨＣｌ３から再
結晶して無色結晶（ｍ、ｐ、２３８〜４０℃）を得、Ｉ
、Ｒ，分析によりその特性を明らかにし、ＣＨ２Ｎ２を
使ってメチル化した後Ｎ、Ｍ、Ｒ，分析によりその特性
を明らかにした。

このようにして製造した１・２・３・４−テトラヒトロ
ート４−メタノナフタレン−トランス−２・３−ジカル
ボン酸（３，４１）を水（３ｔ）アセトン（２０ｍＡり
にとかした。

得た溶液を氷／塩浴中で冷却して０℃にし、トリエチル
アミン（８１）を含むアセトン（ｓｏｍＯを加え、生じ
た溶液を再び０℃に冷却し、温度を４℃以下に保ちなか
もクロルギ酸エチル（９ｉ）を含むアセトン（２０ｍの
を加えた。

この混合物を０℃で３０分攪拌した。

ナトリウムアジド（６，３Ｓ’）を最小量の水にとかし
て注意深く加え、再び温度を４℃以下に維持し、ついで
９０分攪拌を続げた。

この混合物をＣＨＣｌ３と水で処理してアジドを流動性
油状物として得、Ｉ、Ｒ，分析などによりその特性を明
らかにした。

このアジドをトルエン（８０ｍｌ）にとかし、蒸気浴で
加熱したフラスコに滴下した。

激しくガスが発生した。

加熱を６０分維持し、それからトルエンを減圧下除去し
た。

直ちに２０％ＨＣＩ （４０ｍのを入れ１時間加熱し
た。

室温で一夜放置後溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ
２０から結晶化して二塩酸１・２・３・４−テトラヒト
ロート４−メタノナフタレン−エキソ−３エンド−２−
ジアミン（Ｃ１１Ｈ１６Ｃ１２Ｎ２ ）の光沢ある白色
結晶（１，７Ｐ）を得、その融点（＞３００℃）の測定
および■、Ｒ０分析等によりその特性を明らかにした。

実施例 ６ １ ・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフタ
レン−エキソ−３−フェニル−エンド−２−アミン（Ｖ
Ｉ） エキソ−３−フェニルノルボン−５−エン−エンド−２
−カルボン酸（５ｉ）を５・５−ジメトキシテトラクロ
ルシクロペンタジェン（２５Ｐ）と混合し、蒸気浴で加
熱し均質溶液を得た。

１６０℃で６時間加熱し、それから放冷した。

ヘキサンを加え冷蔵した。

生成物（８，１’）を沢過により集めＭｅＯＨから再結
晶した。

生成物はその融点（２０８〜１０℃）およびＩ、Ｒ，分
析によりりその特性を明らかにした。

５・６・７・８−テトラクロル−９−ケトート２・３・
４・５・５ａ・８・８ａ−オクタヒトロート４二５・８
−ジメタノナフタレン−エキソ−３−フェニル−エンド
−２−カルボン酸オヨヒ５・６・７・８−テトラクロル
−１・２・３・４・５ａ・８ａ−へキサヒドロ−１・４
−メタノナフタレン−エキソ−３−フェニル−エンド−
２−カルボン酸の製造は、二塩酸１・２・３・４−テト
ラヒトロート４−メタノナフタレン−エキソ３−エンド
−２−ジアミンの製造のための上述の製造工程に類似し
ている。

このようにして５・６・７・８−テトラクロル−１・２
・３・４・５ａ・８ａ−へキサヒトロート４−メタノナ
フタレン−エキソ−３−フェニル−エンド−２−カルボ
ン酸を製造し、一部分（１Ｍ’）を酢酸（２４０ｍＯ中
にサスペンドし、Ｂｒ（４ｍのを加え、還流した。

９時間加熱を続け、その後冷却し、回転蒸発機により溶
媒を除去し液体生成物（１８♂）を得た。

ヘキサン／ベンゼンを加え、冷蔵庫中に入れ結晶化した
。

生じた５・６・７・８−テトラクロル−１・２・３・４
−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレン−エキソ−
３−フェニル−エンド−２−カルボン酸（１６，７Ｐ）
は融点（１７６〜７８℃）およびＩ、Ｒ，分析によりそ
の特性を明らかにした。

上記方法により製造したテトラクロル酸を１０％ＫＯＨ
（５３０ｍＡ）にとかした。

澄明な溶液を得るためにはメタノール（１００７７１７
）を加えることも必要だった。

得た溶液を蒸気浴で加熱し、振とうしなからラネー・ニ
ッケル合金（３３，Ｆｌ）を発泡をコントロールするよ
うな速度で注意深く加えた。

この混合物を蒸気浴上で大体４時間放置し、濾過して固
体を除き、最後に濃ＨＣＩ で強酸性にした。

この酸性混合物をエーテルで抽出し、有機層をあわせ、
水で洗い、乾燥し、最後に蒸発して生成物（４，６ｆ）
を白色固体として得た。

１部分をベンゼン／ヘキサンから結晶させて美しい針状
晶を得た。

この針状晶（ｍ、ｐ、１５４〜６℃）のサンプルをＩ、
Ｒ，、Ｎ６Ｍ、Ｒｏおよび元素分析法を使って分析し、
この結晶固体は１・２・３・４−テトラヒトロート４−
メタノナフタレン−エキソ−３−フェニル−エンド−２
−カルボン酸（Ｃ□８Ｈ１６０２） であると決定し
た。

上記反応で得た酸（３，ＯＳ’）ヲ水（２，ＯＬ？）中
にサスペンドし、アセトンを加えて溶液とした。

冷却して０℃とし、トリエチルアミン（１，３５Ｐ）を
含むアセトン（２３ｍｚ）を加え、ついでクロルギ酸エ
チル（１，６５Ｐ）を含むアセトン（５，９ｍ０を温度
を４℃以下に保つような速度で加えた。

０℃で３０分攪拌し、それから再び反応温度を４℃以下
に保ちながらナトリウムアジド（１，１４ｆ）を含む水
（４ｍのをゆっくり加えた。

この混合物を０℃で９０分攪拌し、それからＣＨＣｌ３
と水で処理してアジドを得、このアジドをトルエン（６
０ｍ７）にとかし、蒸気浴で加熱したフラスコに滴下し
た。

滴下完了後溶液を６０分加熱した。トルエンを減圧除去
し、それから２０％ＨＣＩ（４０ｍのを入れガス発生が
止むまで加熱した。

溶媒を除き、ベージュ色粉末（２，’ｌ）を得、これを
ＥｔＯＨ／Ｅｔ２０から結晶させて白色結晶状生成物を
得た。

このようにして製造した塩酸１・２・３・４−テトラヒ
ドロ−１・４−メタノナフタレン−エキソ−３−フェニ
ル−エンド−２−アミン（ｍ、ｐ、２５４〜５６℃）は
Ｉ、Ｒ０分析等によりその特性を明らかにした。

実施例 ７ １・２・３・４−テトラヒトロート４−エタノナフタレ
ン−エキソ−３−エンド−２−ジアミン（■） ２−ナフトール（１０Ｐ）と無水マレイン酸（９′ｙ′
）を約２３０℃で維持した油浴中で３５分加熱した。

冷却後、酢酸エチル（４０ｍのを加え、フラスコをこす
り結晶化を誘起した。

沢過して粗生成物（ｃ＋、９ｆ、５９％）を得た。

ｍ、ｐ、約１６０℃注意深く分別結晶して２種の異性体
（ｍ、ｐ、１９４〜９５℃と１９３〜１９５℃、混合し
てｍ、ｐ、約１６０℃）を得た。

この操作で使用した溶媒はベンゼン／アセトンだった。

異性体の混合物をＩ、Ｒ，およびＮ、 Ｍ、 Ｒ，分析
法により分析した。

このようにして製造したベンゾビシクロ〔２・２・２〕
オクテン−５−ケト−２・３−無水カルボン酸のエンド
性体とエンド異性体の混合物は注意深い分別結晶により
分離できるが、そのまま以下に記述する反応に使用する
のに適していた。

この無水物の混合物（１３，３？）を溶解性を補助する
ためのＫＯＨ（３２，１’）と水（１０ｍｌ）を含ムシ
エチレングリコール（２５０ｍのにとかした。

ヒドラジンヒトラード（２３ｍのを加え、溶液を還流点
で１０分加熱した。

コンデンサーを反応フラスコから取り除し、温度を１９
０℃に上げ、この温度に６時間維持した。

冷却後、混合物を大量の水に注ぎ入れ、エーテルで数回
洗い、それからＨＣＩ で強酸性にした。

生成物をエーテルで抽出し、酢酸エチル／ベンゼンから
結晶させた。

得たベンゾビシクロ〔２・２・２〕オクテン−エンド−
２−エキソ−３−ジカルボン酸（１２，８Ｐ；収率９５
％）は融点（１９８〜９９℃）およびＩ、Ｒ，分析によ
りその特性を明らかにしたＣ Ｋ。

Ｔａｋｅｄａ等、Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ ０．９５．２３
４４（１９６２）およびこのシリーズのそれ以前の論文
を参照せよ。

〕。上記の通り製造したジカルボン酸（６，１１）を水
（８ｍｌ）中にサスペンドし、アセトンを充分加えて溶
液とした２℃に冷却し、トリエチルアミン（５グをアセ
トン５０ｍ１にとかした）を加えた。

温度を２℃に保ち、一定速度で攪拌しながらクロルギ酸
エチル（７，５Ｐをアセトン２０ｍ１にとかした）を加
えた。

この間にかさの大きい沈澱物を得た。

ついで３０分攪拌後、２℃でナトリウムアジド（４，５
Ｓｌ’を水１５ｍ１にとかした）を加え、９０分攪拌を
続げた。

氷水中に注ぎ入れトルエンで抽出した。

この溶液の一部分をＩ、Ｒ０分析したら主としてジ酸で
あることを示した。

乾燥後このトルエン溶液を蒸気浴で加熱したフラスコに
滴下し、滴下完了後１時間加熱した。

トルエンを蒸発して薄黄色油状物（６，４Ｐ；１００％
）を得、これはベンゾビシクロ〔２・２・２〕オクテン
−エンド２−エキソ−３−ジイソシアネートであると決
定した。

この物質はそれ以上その特性を明らかにせずそのまま使
用した。

上記反応により得たジイソシアネート（１，２ｆ）を２
０％ＨＣＩ （１０ｍので処理し、蒸気浴で手短かに
加熱した。

沢過し、ついで塩基を添加してｐＨ１１として反応を仕
上げた。

ＣＨＣｌ３で抽出し、ついで有機溶媒を蒸発して油状物
を得、これをまずＭｅＯＨにとかし、それから濃ＨＣ１
を加えその二塩酸塩に転化した。

−夜室温で放置後、結晶性沈澱物を得、汗取して集め３
２０■（３０％収率）を得た。

この沈澱物のサンプルを融点（〉３００℃）測定および
Ｉ、Ｒ０分析してその特性を明らかにし、二塩酸１・２
・３・４−テトラヒトロート４−エタノナフタレン−エ
キソ−３−エンド−２−ジアミン（Ｃ１□Ｈ１８Ｃ１２
Ｎ）であると決定した。

抗ウィルス作用 この発明の意義ある面は、分子の２−エンド配置のアミ
ノ基を持つ、上述のクラスに属するベンツツルボルネン
誘導体、特に２−エンド−アミノ基および３−エキソ−
置換基を持つ誘導体が他の配置を持つ列席する類似化合
物と幻比して強い作用を示すということを発見した点に
ある。

例えば１・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナ
フタレンーエンド−２−アミンはこの明細書に開示した
活性な抗ウィルス化合物の１つであるが、致死性のイン
フルエンザウィルス（インフルエンザＡ２ 型）で感染
させたマウスを使用したｉｎ ｖｉｖｏテストで使用し
た時この化合物で処理したマウスの６６％が生存したこ
とを示し、一方対照群にはほとんど生存は観察されなか
った。

しかし２位のアミノ基がエキソ配置した異性体は同一の
テスト法によっては抗ウィルス作用を示さなかった。

抗ミクソウィルス化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ作用この発
明の代表的化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ作用は以下の様に
して測定した。

テスト用化合物の製造において、化合物は無菌状態で操
作した。

化合物は適当な溶媒の最少量にとかし、最終的には、分
析に使用する完全培地中の必要量とし、かつ、前もって
測定した最大非毒性量を越えない濃度とした。

全ての物質をまず３つの濃度でテストし、抑制作用を示
しｔこ物質は、さらに最大非毒性レベル以下の数個の濃
度で注意深く再テストした。

第一歩の１ｎｖｉｔｒｏ 抗ミクソウィルス分析の全て
で使用した細胞培地は人間の目の粘膜の、このようなテ
ストに決まって使用される細胞系統（Ｇ−２細胞）だっ
た。

抗ウィルス作用のテストに先立って個々の化合物の細胞
毒性の研究を行ない、化合物の強い毒性作用に刻する細
胞の反応レベルを測定した。

細胞毒性レベルは適当な対照と比較して細胞発育を５０
％抑制する濃度、あるいは細胞発育の抑制が形態上全く
見いだせない最大非毒性濃度（ＣＴＤｏ）として表わし
た。

ウィルスを適当な細胞培地中で発育させ、鶏胚に移し、
ウィルスのプールをつくり、これをアンプルに分散して
使用まで一７６℃で凍結保存した。

ウィルス価（ＴＣＩＤ５゜）は分析に用いた細胞培地中
で測定した。

細胞は試験管に入れた適当な培地中で発育させた。

使用直前に初めの培地を適当濃度でテスト化合物を含む
培地に代えた。

ウィルスを培地に接種※※後３２℃で数日培養した。

それから培地をドレインし、赤血球を加えて洗った後赤
血球吸着の程度を評価した。

吸着の抑制割合（抗ウィルス作用の一尺度）をそれから
計算した。

ｉｎ ｖｉｔｒｏ 抗ミクソウィルステストの全てにお
いてはｉｎ ｖｉｖｏテストと同様にアマンタジンを参
照標準物として使用した。

この発明の化合物中で最も活性な化合物はその２位およ
び３位でそれぞれエンド、エキソ配置を示す化合物であ
ることが発見された。

アマンタジンと比較しての１ｎｖｉｔｒｏテストの結果
を次の表に示す。

１・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタ
レン−エンド−２−アミン、ＨＣｌ１・２・３・４−テ
トラヒトロート４−メタノナフタレン−エキソ−３−ジ
メチルアミノメチル−エンド−２−アミン、２ＨＣ１１
・２・３・４−テトラヒトロート４−エタノナフタレン
−エキソ−３−エンド−２−ジアミン、２ＨＣ１代表的
化合物の相幻的抗ウィルス作用は１ｎｖｉｔｒｏテスト
の結果として次のように示される。

前述の通すアマンタジンは参照のために入れである。

１ ・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフ
タレン−エンド−３−メチル−エンド−２−アミンの予
想に反して比較的低い抗ウィルス作用についてはエンド
−３−メチル基がその作用を低下したものと思われる。

抗インフルエンザ剤として化合物■の公知類似物、すな
わち、式■でＲ３がＨ，Ｒ４とＲ５がそれぞれＨまたメ
チル基である化合物を使用することはこの発明の範囲内
にある。

そのような化合物のうちの２つ、塩酸２−エンド−メチ
ルアミノート２・３・４−テトラヒトロート４−エタノ
ナフタレンと塩酸２−エンド−ジメチルアミノート２・
３・４−テトラヒドロ−１・４−エタノナフタレンは日
本の特許出願公告１８９４４／６６に開示されている。

−しかしそれらの抗ウィルス作用は発明者により認識さ
れていない。

この発明の化合物を抗ウィルス剤として使う時は単独で
、あるいは通常の薬学的に許容される担体（＠述のアメ
リカ特許第３４８３２５４；３４９６２２８ ；３５３
８１６０ ；３５３４０８４；および３５９２９３４号
に詳しく論じられている）と組合わせて用いることがで
きる。

担体に則する抗ウィルス剤の割合は抗ウィルス剤の溶解
性と投与法により決定される。

この発明の抗ウィルス化合物はこの発明により生物体の
インフルエンザ・ウィルス感染部位に活性主成分を接触
させるいかなる手段によっても投与できる。

感染後の部位のほかに感染前の部位も含むことは理解さ
れよう。

例えば投与は鼻腔内に、経口的に、あるいは非経口的に
、すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内
にできる。

非経口投与による、インフルエンザ・ウィルスＡ２型に
対する作用はマウスを用いたテストにより確認された。

次の表はアマンタジンの毒性と共にこの発明の代表的化
合物■、■、および■の毒性を示すものである。

マウスにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ 活性抗ミクソウィル
ス化合物の毒性 実験動物：チャールズ・リバー（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖ
ｅｒ ）白色マウス。

実験開始時の重さ９〜１１ｉ０一群６匹。

※Ｉ／Ｐ投与： １００−１２５−１５０−１７５−２
００１１１９／ｋｇ（化合物） ＊＊
１５０−１７５−２００，２２５．２５０゜２７
５−３００−３２５■／ｋｇ（アマンタジン） ７００−７２５−７５０−７７５−８００ｒｒ１９／ｋ
ｇ（化合物■） １００−２５０−５００−７５０■／ｋｙ（化合物■） ※※Ｐ１０投与二２００−２２５−２５０−２７５（化
合物■） ※Ｉ／Ｐ−腹腔内 ※※Ｐ１０−経口 毎日マウスの体重をはかり、各投与量の前日の正確な重
さにより投与量を調整しｔこ。

薬物は全て水にとかし、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で
適当な濃度（例えば２０重量％）に希釈した。

上記表より化合物■の最大１回投与量は１００■／−以
下でなげればならないことがわかるだろう。

化合物■および■は公知抗ウイルス剤アマンタジンまた
は化合物■のいずれよりも毒性ははるかに低く、より多
い最大投与量で使用できた。

抗ミクソウィルス化合物のｉｎ ｖｉｖｏ作用抗ミクソ
ウィルス作用テストに対する実験モデルにおいて、急性
インフルエンザを発生させ、死に至らしめる量の人間の
インフルエンザＡ２型ウィルスに順応したマウスを使い
鼻から感染させた。

このようにして感染させた動物をアマンタジン（参照用
１゛陽幻照１１物質）または代表的化合物■、■、■を
腹腔内投与した時、これらの化合物はインフルエンザ・
ウィルス感染に刻し意義ある抗ウイルス効果を示した。

これらのテストの結果のい（つかを次の表にまとめた。

これらの結果はインフルエンザＡ２型感染マウスをこの
発明の化合物で処置すれば選択した実験条件下で死亡率
が減少することを示す。

インフルエンザに対しｉｎ ｖｉｖｏで太いに活性であ
ると一般的に受は取られている、現在知られている数少
ない化合物の１つであるアマンタジンと比べてこの発明
の化合物は好ましいことがわかった。

次の実験において、インフルエンザに刻する予防能力を
調べるため化合物■を様々なレベルで次のようにテスト
した。

実験動物−チャールズ・リバー白色マウス。

実験開始時の体重１０−１２５’ｏ１群１２匹（幻照群
２４匹）。

ウィルス−Ｌ Ｄ ５０ 価２．８８のインフルエンザ
Ａ２型ウィルス／アイチ／２／６８をＰＢＳにサスペン
ドして鼻から接種した。

化合物■＝マウスを５群に分け、ウィルスに感染させる
前日までの１６日間１日１回ｉｏｏ−８５−７０−５５
−４０ｍ９／ｋｇの薬物を腹腔内投与した。

マウスは接種前まで各日体重をはかり、正確な体重によ
り投与量を調整した。

活性化合物はリン酸緩衝食塩水にサスペンドした。

結果を次の表に示す。

この発明の細化合物においても類似の結果が実証された
。

この発明の範囲内の化合物は治療用としてのほかにイン
フルエンザ・ウィルス予防薬として価値がある。

一般にこの発明の化合物は治療幻象物に有害なあるいは
有毒な副作用も与えることなく有効な結果を与える濃度
レベル、すなわち有効・非毒性量で投与するのが最も望
ましい。

投与量は処理するウィルス、感染者の年令、健康および
体重、感染程度、同時に行なっている治療の種類、治療
回数、および目的効果の性質により決まるだろう。

例えば、体重１ ｋｇ当たり１０〜１００ｒｎ９の化合
物■をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）にとかすかサスペンドし
たものが１日量として安全かつ有効的にマウスに腹腔内
投与できる。

化合物■および■も同じ位、かより多く同様にして投与
できる。

人間および鳥類を含む他の動物に投与するために投与量
は公知法により簡単に調整される。

この発明の化合物は薬学的に許容できる担体、溶媒、希
釈剤等と組み合わせた投与形で用いて鼻腔用あるいは非
経口投与用液体溶液またはサスペンションとすることが
できる。

一般に水、塩、デキストロース（グルコース）その他の
糖水溶液、およびグリコール（例えばグロピレングリコ
ールまたはポリエチレングリコール）が好ましい液体担
体であり、特に注射液に用いられる。

緩衝食塩水などの滅菌注射液は通常的０．５重量％から
２５重量％の活性成分を含む。

以上の記載よりこの発明の１・２・３・４−テトラヒト
ロート４−アルカノナフタレンアミン生成物およびその
酸付加塩誘導体が価値ある抗ウィルス剤であることは明
らかであろう。

当業者であれば、前記実施例に開示した方法が単なる例
示であり、この発明の精神から離れることなしに幅広い
変形・変更が可能であることは十分に認められるだろう
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ベンツツルボルネン−２−オンを塩酸ヒドロキシル
   アミンと反応させ、ついで金属ナトリウムで還元するこ
   とからなる１・２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メ
   タノナフタレン−エンド−２−アミンの製法。 ２１・２・３・４−テトラヒトロート４−メタノナフタ
   レン−エンド−２−アミンをギ酸と反応させ、ついで水
   素化アルミニウムリチウムで還元することからなる１・
   ２・３・４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレン
   −エンド−２−メチルアミンの製法。 ３ ベンツツルボルネン−２−オンをパラホルムアルデ
   ヒドおよび塩酸ジメチルアミンと反応させ、塩酸エキソ
   −３−ジメチルアミノメチルベンゾノルボルネン−２−
   オンを得、これを塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナ
   トリウムと反応させて幻応するオキシムを得、このオキ
   シムをナトリウムで還元することからなる１・２・３・
   ４−テトラヒドロ−１・４−メタノナフタレン−エキソ
   −３−ジメチルアミノメチル−エンド−２−アミンの製
   法。 ４ 塩酸エキソ−３−ジメチルアミノメチルベンゾノル
   ボルネン−２−オンを２５０℃で加熱して３−メチレン
   ベンゾノルボルネン−２−オンを得、これを水素添加し
   てエンド−３−メチルベンゾノルボルネン−２−オンを
   得、塩酸ヒドロキシルアミンおよび酢酸ナトリウムと反
   応させて苅応するケトキシムを得、これをナトリウムと
   反応させることからなる１・２・３・４−テトラヒトロ
   ート４−メタノナフタレン−エンド−３−メチル−エン
   ド−２−アミンの製法。 ５ 式： （式中Ｙ′はフェニル基またはカルボキシル基である。 ）のノルホルン−５−ニンーエキソ−３−置換−４ンド
   ー２−カルボン酸と５・５−ジメトキシテトラクロルシ
   クロペンタジエンヲティールス・アルダ−反応にかげ５
   ・６・７・８−テトラクロルト２・３・４−５ａ・８ａ
   −へキサヒドロ−１・４−メタノナフタレン−エキソ−
   ３−置換−エンド−２−カルボン酸を得、この生成物を
   濃硫酸で処理して刻応する９−ヶＨヒ合物を形成し、つ
   いでオルトジクロルベンゼンとの還流加熱により脱カル
   ボニルｆヒし、生成物を臭素および酢酸で処理し、ラネ
   ー・ニッケルで脱ハロゲン比して、ついでクルチウム反
   応にかげることからなる式：（式中Ｙ“はフェニル基ま
   たはアミノ基である。 ）の化合物およびその酸付加塩の製法。 ６２−ナフトールと無水マレイン酸とのディールス・ア
   ルダ−反応により得た無水物をヴオルフ・キシュナー条
   件で還元してベンゾビシクロ〔２・２・２〕オクテン−
   エンド−２−エキソ−３−ジカルボン酸を得、これをク
   ルティウス反応で処理することからなる１・２・３・４
   −テトラヒトロート４−エタノナフタレン−エキソ−３
   −エンド−２−ジアミンの製法。