JPH0310625B2

JPH0310625B2 -

Info

Publication number: JPH0310625B2
Application number: JP61208825A
Authority: JP
Inventors: Fuoguetsuto Rafuaeru; Fuorune Erunesuto; Sakurisutan Aurerio; Ei Oruteizu Yoze
Original assignee: Ferrer Internacional SA
Current assignee: Ferrer Internacional SA
Priority date: 1986-06-03
Filing date: 1986-09-04
Publication date: 1991-02-14
Also published as: ZA867610B; EP0248107B1; JPS62286989A; EP0248107A1; DE3672832D1; ES556311A0; PH25703A; ES8707505A2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の一般式（）〔式中、Ｘは４位のメチルまたは２位、４位ま
たは５位の塩素であり、Ｙは２位の

【式】（式中、R₁はｎ−プロピル、 iso−プロピルまたは第２ブチルである）または
４位の

【式】（式中、R₂はiso−プロピルまたは第２ブチルである）であつて、かつ(i)Ｙが２位の

【式】（式中、R₁ はｎ−プロピルである）のときＸは４位のメチ
ルまたは５位の塩素であり、 (ii) Ｙが２位の

【式】（式中、R₁は iso−プロピルである）のときＸは５位の塩素
であり、 (iii) Ｙが２位の

【式】（式中、R₁は第２ブチルである）のときＸは４位または５位の
塩素または４位のメチルであり、 (iv) Ｙが４位の

【式】（式中、R₂は iso−プロピルである）のときＸは２位の塩素
であり、そして(v)Ｙが４位の

【式】（式中、 R₂は第２ブチルである）のときＸは２位の塩
素である〕で示されるチオフエン環置換α−
（アルキルアミノプロピオニル）−チオフエン誘
導体およびその非毒性付加塩ならびにこれらの
化合物の製造方法に関する。好ましい付加塩は塩酸塩である。本発明の化合物は次の反応式に従い製造でき
る：式の化合物（式中Ｘは式について前記で定
義したとおりのR₁またはR₂である。）中の臭素を
式（）のアミン化合物（式中Ｒは式について
前記で定義したとおりである）により置換する反
応は不活性媒質、好ましくはアセトニトリル中で
50℃の最高温度で行ない、次いで溶媒を減圧蒸発
により除去し、次いで抽出液を蒸発乾燥させる。
このようにして得られた式（−ａ）、即ち上記
式（）の化合物に相当する残留物から不活性溶
媒中の各酸で処理することによりそれらの医薬的
に許容されうる塩、好ましくは塩酸塩を生成する
ことができる。エーテル、特ジエチルエーテルが
好ましい。次いで生成された沈殿を濾過により分
離する。一般式（）のα−（ブロモプロピオニル）−チ
オフエン前駆化合物は有機化学で慣用の方法によ
り得られる；プロピオニル−チオフエン化合物を
臭素として、脂肪族−塩素化炭化水素、たとえば
塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素よ
りなる媒質中で反応させると好ましい。順に、こ
のプロピオニル−チオフエン化合物は相当するチ
オフエン化合物をプロピオン酸の誘導体、好まし
くはプロピオニルクロリドでフリーデル−クラフ
ツ反応の適当な条件下にアシ化することにより、
あるいは相当するチオフエンのリチウム誘導体を
プロピオニトリルと反応させることにより得られ
るＸが塩素である場合に、市販されているクロル
チオフエン化合物またはジクロルチオフエン化合
物のような原料化合物が使用でき、置換基Ｘ＝
C1は所望の位置に応じて合成経路の中間段階で
導入できる。塩素化剤としてスルフリルクロリド
が好ましい。Ｘがメチルである場合に、相当する
メチルチオフエン化合物がまた使用できる。式
のα−（ブロモプロピオニル）−チオフエン化合物
の製造について以下に説明する。本発明の化合物はR.D.Porsoltによる方法（マ
ウスにおける静止挙動的絶望試験：Arch.Int.
Pharmacodyn.、229、327〜336頁、1977年）に
より証明されるように効果的な抗うつ活性を有
し、この活性はフランス国特許第3414Mおよび英
国特許第1313150号に記載されているようなチオ
フエン環が置換されていないα−（アルキルアミ
ノプロピオニル）−チオフエン化合物が中枢興奮
作用または心臓血管作用の全くない食欲減退作
用、および神経弛緩作用、トランキライザー性お
よび鎮静作用をそれぞれ有していることから、こ
れらの既知化合物と差異を有する。従つて、式
の化合物中に水素とは異なる、メチルまたは塩素
から選ばれる基Ｘが存在すると、非常に効果的な
抗うつ作用を有する化合物が導かれる。本発明の
化合物は従つてうつ病の処置用の医薬として有用
である。本発明の化合物は医薬的に許容されうる担体と
混合して、錠剤、カプセル、被覆錠剤、シロツ
プ、溶液他の形で経口投与により、注射経路によ
り、および直腸経路により2.5〜250mg／Kgの一日
薬用量範囲で投与できる。本発明の要旨の範囲内で非限定的例により、前
記方法の工程に従い式（）の化合物を得ること
ができる方法を説明する。例１２−〔α−（第２ブチルアミノプロピオニル）〕−
４−クロルチオフエン塩酸塩アセトニトリル30ml中のスペイン国特許第
541911号に従い製造されたα−ブロモ−４−クロ
ル−２−プロピオニルチオフエン26.05gに第２ブ
チルアミン18.8gを32℃を超えないようにしてゆ
つくり加える。発熱が静まつたならば、混合物を
室温で撹拌しながら放置する。溶媒を減圧で蒸発
させ（350℃以下）、塩化メチレン（150ml）およ
び水（150ml）に取り入れ、水性相を塩化メチレ
ンにより除去し、乾燥させ、次いで蒸発乾燥させ
る。粗製生成物（21.2g）を乾燥エチルエーテル
400mlに溶解し、水−氷浴中で冷却させ、次いで
乾燥HCl（ｇ）流を通す。不溶の塩酸塩（20.0g）
をイソプロパノールから再結晶させ、白色固体
9.5g（32％）を得る；生成物は融点：208〜209℃
および正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3200−2440，
1670，1550，1400，1230，1110，1090，860. ¹H−NMR（d₆−DMSO＋D₂O）ppm：0.87
（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH₃−），1.14（ｄ，5H，Ｊ
＝６Hz；ＣＨ ₃−CH−NH−），1.47（ｄ＋広い吸
収帯，5H，Ｊ＝７Hz；CH₃−および−CH₂−），
2.87（ｍ，1H；ＣＨ−NH−），4.48（ｍ，1H；
ＣＨ−CH₃），8.11（ｓ，1H；Ｈ−チオフエン）
および8.26（ｓ，1H；Ｈ−チオフエン）．例２２−〔α−（第２ブチルアミノプロピオニル）〕−
４−メチルチオフエン塩酸塩アセトニトリル45ml中の、スペイン国特許第
552220号に従い製造されたα−ブロモ−４−メチ
ル−２−プロピオニルチオフエン33.9gおよび第
２ブチルリチウム26.6gを使用し、例１の記載と
同様に処理して、粗生成物41.9gを単離する。エ
チルエーテル中で生成された相当する塩酸塩
（23.1g）を無水エタノールから再結晶させ、白色
固体12.4g（32％）を得る；この生成物は融点：
227〜229℃および正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3200−2400，
1665，1545，1410，1225，1100，885，860. ¹H−NMRスペクトル（d₆−DMSO）ppm：
0.90（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH₃−），1.25（ｄ，
3H，Ｊ＝７Hz；ＣＨ ₃−CN NH−），1.57（ｄ＋
広い吸収帯，5H，Ｊ＝７Hz；CH₃−およびCH₂
−），2.26（ｓ，3H；CH₃−チオフエン）3.00（ｍ，
1H；ＣＨ−NH−），5.10（ｍ，1H；ＣＨ−
CH₃），7.80（ｓ，1H；Ｈ−チオフエン）および
8.20（ｓ，1H；Ｈ−チオフエン）．例３２−〔α−（ｎ−プロピルアミノプロピオニル）〕
−４−メチルチオフエン塩酸塩アセトニトリル45ml中のα−ブロモ−４−メチ
ル−２−プロピオニルチオフエン33.9gおよびｎ
−プロピルアミン21.5gを使用し、例１の記載と
同様に処理して、粗生成物42.1gを単離し、エチ
ルエーテル中で生成された相当する塩酸塩
（26.1g）をアセトニトリル−イソプロパノール
（１：１）中で再結晶させ、白色固体11.8g（33％）
を得る。この生成物は融点：211.3〜212℃および
正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3200−2400，
1660，1410，1230，1215，1105，920，780. ¹H−NMR（d₆−DMSO）ppm：0.90（ｔ，3H，
Ｊ＝７Hz；CH₃−），1.56（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz；
ＣＨ ₃−CH−CO−），1.74（ｍ，2H，Ｊ＝８Hz；
−CH₂−），2.27（ｓ，3H：CH₃−チオフエン），
2.82（ｍ，2H，Ｊ＝８Hz；−ＣＨ ₂−NH−），
5.00（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz；CH−CO−），7.81
（ｓ，1H；Ｈ−チオフエン）および8.07（ｓ，
1H；Ｈ−チオフエン）．例４２−〔α−（イソプロピルアミノプロピオニル）〕
−５−クロルチオフエン塩酸塩アセトニトリル40ml中の、スペイン国特許第
541911号に記載のとおりにして製造されたα−ブ
ロモ−５−クロル−２−プロピオニルチオフエン
32.0gおよびイソプロピルアミン18.62gを使用し、
例１に記載のように処理して、粗生成物30gを単
離する。エチルエーテル中で生成された相当する
塩酸塩をイソプロパノールから再結晶させ、白色
固体13.5g（39％）を得る。この生成物は融点：
222.2〜223℃および正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3160−2400，
1660，1555，1410，1320，1240，1075，1010，
825. ¹H−NMR（d₆−DMSO）ppm：1.30（ｄ，6H，
Ｊ＝６Hz；−CH（CH₃）₂），1.57（ｄ，3H，Ｊ＝
７Hz；CH₃−），3.37（ｍ，1H；ＣＨ（CH₃）₂），
5.17（ｍ，1H；−CO−CH−），7.42（ｄ，1H，Ｊ
＝４Hz；Ｈ−チオフエン）および8.37（ｄ，1H，
Ｊ＝４Hz；Ｈ−チオフエン）．例５２−〔α−（ｎ−プロピルアミノプロピオニル）〕
−５−クロルチオフエン塩酸塩アセトニトリル45ml中のα−ブロモ−５−クロ
ル−２−プロピオニルチオフエン35.7gおよびｎ
−プロピルアミン20.9gから、例１に記載のよう
に処理して、粗生成物31gを得る。相当する塩酸
塩（12g）をイソプロパノールから再結晶させ、
白色固体7.73g（20％）を得る。この生成物は融
点：190〜190.3℃および正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3180−2400，
1665，1410，1320，1230，1010，815，720. ¹H−NMRスペクトル（D₂O）ppm：1.00（ｔ，
3H，Ｊ＝7.5Hz；CH₃−），1.68（ｄ，3H，Ｊ＝７
Hz；CH₃−CH−CO−），1.82（ｍ，2H；−CH₂
−），3.10（ｍ，2H；−CH₂−Ｎ），5.00（ｑ，
1H，Ｊ＝7.0Hz；CH−CO−），7.25（ｄ，1H，
Ｊ＝４Hz，Ｈ−チオフエン）および7.94（ｄ，
1H，Ｊ＝４Hz；Ｈ−チオフエン）．例６２−〔α−（第２ブチルアミノプロピオニル）〕−
５−クロルチオフエン塩酸塩アセトニトリル40ml中のα−ブロモ−５−クロ
ル−２−プロピオニルチオフエン32.9gおよび第
２ブチルアミン23.8gから、例１に記載のように
処理して、粗生成物28.4gを単離し、相当する塩
酸塩をイソプロパノールから再結晶させ、白色固
体9.2g（26％）を得る。この生成物は融点：191.3
〜192℃および正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3120−2400，
1660，1550，1420，1235，1010，820. ¹H−NMR（d₆−DMSO＋D₂O）ppm：0.90（２
ｔ，3H，Ｊ＝７Hz；CH₃−），1.27（ｄ，3H，Ｊ
＝７Hz；ＣＨ ₃−CH−NH−），1.59（ｄ＋広い吸
収帯，5H，Ｊ＝７Hz；CH₃−および−CH₂−），
3.05（ｍ，1H；ＣＨ−NH），5.15（qt＋1H，Ｊ
＝７Hz；CH−CO−），7.40（ｄ，1H，Ｊ＝４
Hz；Ｈ−チオフエン）および8.32（ｄ，1H，Ｊ＝
４Hz；Ｈ−チオフエン）．例７４−〔α−（イソプロピルアミノプロピオニル）〕
−２−クロルチオフエン塩酸塩アセトニトリル40ml中の、スペイン国特許第
541911号に従い製造されたα−ブロモ−２−クロ
ル−４−プロピオニルチオフエン33.9gおよびイ
ソプロピルアミン19.8gから、例１に記載のよう
に処理して、粗生成物31.0gを単離し、エチルエ
ーテル中で生成された相当する塩酸塩（28.5g）
をエタノール中で再結晶させ、白色固体9.3g（30
％）を得る。この生成物は融点：244〜245℃およ
び正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3200−2420，
1670，1550，1455，1420，1210，1190，1170，
1100，1000，830. ¹H−NMR（D₂O）ppm：1.35（ｄ，6H，Ｊ＝６
Hz；−CH（ＣＨ ₃）₂），1.62（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz；
CH₃−），3.50（ｍ，1H，Ｊ＝７Hz；ＣＨ
（CH₃）₂，5.00（ｑ，1H，Ｊ＝７Hz；−CO−CH
−），7.52（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz；Ｈ−チオフエン）
および8.44（ｄ，1H，Ｊ＝２Hz；Ｈ−チオフエ
ン）．例８４−〔α−（第２ブチルアミノプロピオニル）〕−
２−クロルチオフエン塩酸塩アセトニトリル40ml中のα−ブロモ−２−クロ
ル−４−プロピオニルチオフエン32.2gおよび第
２ブチルアミン23.5gから、例１に記載のように
処理して、粗生成物30gを単離し、エチルエーテ
ル中で生成された相当する塩酸塩（20g）をイソ
プロパノールから再結晶させ、白色固体6.55g（21
％）を得る。この生成物は融点：206〜207℃およ
び正しい分析値を有する。 IRスペクトル（KBr）cm^-1：3160−2400，
1680，1550，1420，1210，1195，1105，1005，
870，805. ¹H−NMRスペクトル（CD₃OD）ppm：1.00
（２ｔ，3H，Ｊ＝7.0Hz；ＣＨ ₃−CH₂−），1.38
（ｄ，3H，Ｊ＝6.5Hz；ＣＨ ₃−CH−NH−），
1.63（ｄ＋広い吸収帯，5H，Ｊ＝７Hz；ＣＨ ₃お
よび−CH₂），3.14（ｍ，1H；CH−NH−），
5.12（ｍ，1H・CH−CO−）7.53（ｄ，1H，Ｊ
＝２Hz；Ｈ−チオフエン）および8.60（ｄ，1H，
Ｊ＝２Hz；Ｈ−チオフエン）．

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ｘは４位のメチルまたは２位、４位ま
たは５位の塩素であり、Ｙは２位の
【式】（式中、R₁はｎ−プロピル、 iso−プロピルまたは第２ブチルである）または
４位の【式】（式中、R₂はiso−プロピルまたは第２ブチルである）であつて、かつ(i)Ｙが２位の【式】（式中、R₁ はｎ−プロピルである）のときＸは４位のメチ
ルまたは５位の塩素であり、 (ii) Ｙが２位の【式】（式中、R₁は iso−プロピルである）のときＸは５位の塩素
であり、 (iii) Ｙが２位の【式】（式中、R₁は第２ブチルである）のときＸは４位または５位の
塩素または４位のメチルであり、 (iv) Ｙが４位の【式】（式中、R₂は iso−プロピルである）のときＸは２位の塩素
であり、そして(v)Ｙが４位の【式】（式中、 R₂は第２ブチルである）のときＸは２位の塩
素である〕で示されるチオフエン環置換α−
（アルキルアミノプロピオニル）−チオフエン誘
導体およびその非毒性付加塩。２一般式（）〔式中、Ｘは４位のメチルまたは２位、４位ま
たは５位の塩素であり、Ｙは２位の
【式】（式中、R₁はｎ−プロピル、 iso−プロピルまたは第２ブチルである）または
４位の【式】（式中、R₂はiso−プロピルまたは第２ブチルである）であつて、かつ(i)Ｙが２位の【式】（式中、R₁ はｎ−プロピルである）のときＸは４位のメチ
ルまたは５位の塩素であり、 (ii) Ｙが２位の【式】（式中、R₁は iso−プロピルである）のときＸは５位の塩素
であり、 (iii)Ｙが２位の【式】（式中、R₁は第２ブチルである）のときＸは４位または５位の
塩素または４位のメチルであり、 (iv) Ｙが４位の【式】（式中、R₂は iso−プロピルである）のときＸは２位の塩素
であり、そして(v)Ｙが４位の【式】（式中、 R₂は第２ブチルである）のときＸは２位の塩
素である〕で示されるチオフエン環置換α−
（アルキルアミノプロピオニル）−チオフエン誘
導体およびその非毒性付加塩の製造方法であつ
て、一般式（）（式中Ｘは前記と同じ意味を有する）のα−
（ブロモプロピオニル）−チオフエン化合物を一般
式（） H₂N−Ｒ（）（式中Ｒは前記R₁またはR₂と同じ意味を有す
る）のアミン化合物と不活性媒質中でおよび50℃
の最高温度で反応させ、所望により、遊離塩基生
成物を酸で処理して非毒性付加塩を生成させるこ
とを特徴とする前記方法。３式（）の化合物と式（）の化合物との反
応に、不活性媒質としてアセトニトリルを使用す
る特許請求の範囲第２項の方法。４非毒性付加塩の生成に不活性媒質としてエー
テルを使用する特許請求の範囲第２項の方法。５エーテルがジエチルエーテルである特許請求
の範囲第４項の方法。