JPS6365675B2

JPS6365675B2 -

Info

Publication number: JPS6365675B2
Application number: JP55023751A
Authority: JP
Inventors: Tokuo Makikado; Takashi Sasaya
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-02-27
Filing date: 1980-02-27
Publication date: 1988-12-16
Also published as: DE3162851D1; CA1158241A; DK85481A; EP0035259A1; AU538185B2; US4910318A; ES8201134A1; DK150305C; ES8301994A1; ES502954A0; DK150305B; AU6793481A; ES498968A0; JPS56120686A; EP0035259B1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なテトラヒドロチオピラノ〔３，
２−ｂ〕インドール誘導体に関するものである。
さらに詳しく記すと、４位に置換または非置換ア
ミノメチル基を有する２，３，４，５−テトラヒ
ドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕インドール誘導体
に関するもので、同誘導体は、鎮痛および消炎効
果を有しており、医薬として有用な化合物であ
る。本発明にかかる化合物は下記の一般式で表わさ
れるテトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール誘導体およびその製薬上許容される塩を含
む。式中、R¹は水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アラルキル、アシルまたは
【式】（ただし、Ｙはアルキレンまたはオキソアルキレン、R⁵およびR⁶はそれぞれ水素
またはアルキル）、 R²は水素またはアルキル、 R³は水素、アルキル、または【式】（ただし、Ｙ，R⁵およびR⁶は前記と同意義）、またはＮ＜^R2 _R3がピペリジノ、ピペラジノまたは
４−アルキルピペラジノ、 R⁴は水素またはアルキル、ｎは０，１または２を表わす。本発明において、アルキルとは、直鎖、分枝ま
たは環状のアルキル基を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロヘキシル等を包含す
る。アルケニルとは、上記のアルキルにおいて、
１以上の二重結合を有する基を意味し、例えば、
ビニル、アリル、ブテニル、イソブテニル、ペン
テニル、イソペンテニルなどを包含する。アルキ
ニルとは、上記アルキルにおいて１以上の三重結
合を有する基であつて、エチニル、プロピニル、
ブチニルなどを包含する。アラルキルとは、上記
の直鎖または分枝のアルキル基をアリール基、例
えば、フエニル、ナフチル、フリル、チエニル、
オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイ
ミダゾリル等が任意の位置で置換している基をい
う。アシル基とは脂肪族および芳香族アシル基を
意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、ベンゾイル、置
換ベンゾイルなどが挙げられる。ここで置換基と
は、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを意味
する。アルキレンは直鎖および分枝状のものを包含
し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、メチルメチレン、エチルメ
チレン、プロピレン、エチルエチレン、２−メチ
ルトリメチレンなどが挙げられる。オキソアルキ
レンは、上記のアルキレンの任意の位置にオキソ
基を有する基を意味する。ハロゲンとは、塩素、臭素、フツ素を意味す
る。アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、ペントキシなどが例示される。本発明に包含される化合物は上記の式に示され
るように４位に置換または非置換のアミノメチル
基を有する２，３，４，５−テトラヒドロチオピ
ラノ〔３，２−ｂ〕インドールであり、４，５，
６，７，８，９位に置換基を有していてもよく、
また、１位のイオウ原子のモノまたはジオキサイ
ドになつていてもよい。さらにそれら化合物の製
薬上許容される塩、例えば、塩酸、硫酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、酢酸、メタンスル
ホン酸、クエン酸、シユウ酸、フマール酸、リン
ゴ酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、ケイ皮
酸、安息香酸、アスコルビン酸なども包含する。現在、２，３，４，５−テトラヒドロチオピラ
ノ〔３，２−ｂ〕インドール環を有する化合物は
知られておらず、したがつて、上記化合物はすべ
て新規である。上記化合物の製造方法は種々あるが、その一例
を示すと下記のとおりである。（式中、R¹，R²，R³，R⁴およびｎは前記と同
意義を有する。）上記の製造方法を工程に従つて次に説明する。 (1) 化合物の製造インドールまたは１位置換インドールをチオ尿
素とヨウ素−ヨウ化カリウムで処理するハリス
（Harris）らの方法（Tetrahedron Letters
1969，4465）によりチオール誘導体（）を得
る。なお３−インドリルチオールは上記ハリスらに
よつて、１−メチル−３−インドリルチオールは
マルチエス（Marches）らにより合成されている
（Chim.Ind.Milan）51，41（1969））。 (2) 化合物の製造（工程ａ）化合物を脱ハロゲン化水素剤の存在下に４−
ハロゲノ−２−ブチン−１−オールを反応させる
ことにより化合物が得られる。反応は不活性有
機溶媒中、室温または加熱下に行う。 (3) 化合物の製造（工程ｂ）化合物を加熱することにより化合物が得ら
れる。反応は不活性有機溶媒（例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アルコール類、ピリ
ジン、ジメチルアニリン等）中で行なわれる。 (4) 化合物の製造（工程ｃ）化合物より化合物を得るには、目的とする
化合物に応じて様々の方法が採られる。以下に
二，三に代表例を示す。ａアミノメチル基の形成４位ホルミル基をアミノメチル基とするには、
例えば、化合物に第一アミンまたは第二アミン
を還元的に反応させる。反応は不活性有機溶媒、
例えば、ベンゼンやアルコール類中で室温または
加熱下に行うとよく、形成されたシツフ塩基は金
属水素化物、ナトリウム−アルコール、などで還
元する。第二アミンを反応させた場合は蟻酸を用
いるとよい。ｂ R⁴の導入 R⁴が水素でない化合物を目的とする場合は、
R⁴が水素である化合物を通常のアルキル化反応
に従つてアルキル化することより目的化合物を得
る。一例を示すと、アルカリ金属化合物（例え
ば、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなど）と
ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチルな
ど）を用い、不活性有機溶媒（例えば、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ドなど）中で反応させる。ｃ R¹の導入、置換化合物においてR¹が水素の場合は、上記ｂ
と同様に水素でないR¹を導入することができる。
また所望でない置換基で修飾されている場合は常
法により脱離し、適当な置換基に置きかえるとよ
い。ｄＳ−オキシド化１位イオウ原子のオキシド化またはジオキシド
化は常法に従つて行うとよく、不活性有機溶媒中
で室温または加熱下に一般に用いられる過酸（例
えば、過塩素酸、過ヨウ素酸、過安息香酸、ｍ−
クロロ過安息香酸）を用いて行う。ｅその他の修飾反応上記の反応以外にも、目的とする化合物に応
じて種々の修飾、置換反応を常法に従つて行うと
よい。さらに、必要に応じて、所望の塩とするこ
ともできる。塩の形成は常法に従う。なお、上記ａ〜ｅの反応において、化合物ま
たは化合物の反応性置換基を、必要に応じて常
法により保護し、適当な反応段階で該保護基を脱
離することも適宜なしうる。次に本発明にかかる代表的化合物について行な
つた薬理試験結果を記載する。１試験方法抗炎症作用（カラゲニン浮腫法） JCL−ウイスター雌ラツト（180−200ｇ）に試
験化合物を経口投与し、30分後に1.0％のカラゲ
ニンを含む0.9％食塩水0.05mlを後肢足蹠に皮下
投与し、投与３時間後に浮腫の容積を測定し、浮
腫抑制百分率を算出する。鎮痛作用（フエニルキノンライジング法） DS雄マウス（20〜23ｇ）に試験化合物を経口
投与し、60分後に0.02％フエニルキノンを0.2
ml／10ｇ体重の割合で腹腔投与し、以後５分間に
示す苦悶症状の有無を観察し、ED₅₀値を算出す
る。急性毒性 DS雄マウス（20〜23ｇ）に試験化合物のアラ
ビアゴム懸濁液を経口投与し、72時間後に死亡率
を調べ、LD₅₀値を算出する。２試験結果結果は表１に示す。【表】上記の試験例でも明らかなように、本発明にか
かる化合物は強力な抗炎症作用と鎮痛作用を有し
ており、医薬として広範囲に使用しうるものであ
る。本発明にかかる化合物は製薬上許容される担
体、賦形剤、補助剤、その他必要に応じて適宜他
の薬物を加えて人および動物に投与される。使用
される担体はその投与方法や投与目的により種々
変更しうるものであるが、固形担体としては乳
糖、庶糖、澱粉、デキストリン、炭酸水素ナトリ
ウム、甘ぞう末、タルク、カオリン、ベントナイ
ト、炭酸カルシウム、パラフインなどが例示さ
れ、液状担体としてはゼラチン、水、エタノー
ル、イソプロパノール、クロロホルム、グリセリ
ンなどが例示される。これらを投与する場合には、錠剤、カプセル
剤、粉剤などとして経口投与することもできる
し、注射剤、坐剤、塗布剤などとして非経口投与
することも可能である。本発明にかかる化合物の投与量は、患者の症
状、病歴、年令、性別、投与形式などにより大き
く変動するが、通常成人一日当り約３〜500mgが
投与される。次に本発明化合物の製造方法を実施例において
示すが、これら実施例は本発明をなんら限定する
ものでない。実施例１ア−(1) １−エチル−３−インドリルチオール１−エチルインドール25ｇとチオ尿素15.7ｇ
をメタノール400mlに溶かし、この溶液に、ヨ
ウ化カリウム34.4ｇとヨウ素26.3ｇを溶解した
水溶液250mlを室温で２時間で加える。１時間
撹拌後、反応液を濃縮し、Ｓ−（１−エチル−
３−インドリル）イソチウロニウムヨーダイド
を得る。 mp.225.5〜228℃（分解）上記生成物に５％水酸化ナトリウム水溶液
200mlを加え、アルゴン気流中、90℃で10分加
温、反応液をエーテルで洗浄後水層を希塩酸で
酸性とし、直ちにエーテルで抽出する。抽出液
を水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、黄色油状
物として表記化合物を得る。収率58.4％。 IR：ν^CHCl3 _nax2540cm^-1 NMR：δ_CDCl31.35t（Ｊ＝７，3H）、2.82d（Ｊ＝
２，1H D₂O消失）4.02q（Ｊ＝７，2H）ア−(2) 上記と同様に反応処理し、１−ベンジル
−３−インドリルチオールを得る。 mp.78〜80℃ イ−(1) ４−ホルミル−５−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドールアセトン300mlに１−メチル−３−インドリ
ルチオール15.5ｇ、４−クロロ−２−ブチン−
１−オール8.72ｇ、炭酸カリウム12.1ｇを順次
加え、室温、窒素気流中で16時間撹拌する。反
応後析出物を去し、液を40℃以下で濃縮し
て残渣にジエチルアミン５mlを加え常温で１時
間反応させる。反応液に水を加え、クロロホル
ムで抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトに付す。ベンゼ
ン／石油エーテル（４：１）で溶出後、ベンゼ
ン〜ベンゼン／エーテル（20：１）で溶出し、
黄橙色油状物として１−メチル−３−（４−ヒ
ドロキシ−２−ブチニルチオ）インドール17.7
ｇ（収率78.4％）を得る。 IR：ν^CHCl3 _nax3600，2210cm^-1 NMR：δ_CDCl31.57brs（1H）3.47t（Ｊ＝２，2H）
3.68s（3H）4.18brt（2H）3.50s（3H）3.63t（Ｊ
＝２，2H） δ_d5-py 4.51t（Ｊ＝２，2H）乾燥トルエン200mlに上記生成物17.5ｇ、乾
燥ピリジン17.5mlを加え、窒素気流中で15時間
還流する。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマイトに付す。ベンゼン／石
油エーテル（８：１）で溶出し、mp100〜101
℃の表記化合物13.3ｇ（収率76.0％）を得る。
ベンゼン／石油ベンジンより再結晶すると、
mp100.5〜102℃を示す。イ−(2) 同様に反応処理し下記の化合物を得る。４−ホルミル−５−エチル−２，３，４，５
−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール緑色油状物 IR：ν^CHCl3 _nax1720cm^-1 NMR：δ_CDCl31.29t（Ｊ＝７，3H）、3.79m（1H）
4.07q（Ｊ＝７，2H）9.66d（Ｊ＝２，1H）４−ホルミル−５−ベンジル−２，３，４，
５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イ
ンドール mp.88〜89℃ 実施例２ (1) ４−メチルアミノメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドール４−ホルミル−５−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール1.2ｇをベンゼン12mlに溶かし、10％メ
チルアミンのベンゼン溶液3.2ｇを加え、室温
で2.5時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し４
−メチルイミノメチル−５−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドールを油状物として得る。 IR：ν^CHCl3 _nax1675cm^-1 NMR：δ_CDCl33.25brs（3H）3.60s（3H）上記生成物をメタノール15mlに溶かし、撹拌
冷却下に水素化ホウ素ナトリウム138mgを加え
室温で２時間反応させる。反応後、溶媒を留去
し残渣をクロロホルムに溶かす。この溶液を水
洗、乾燥後、溶媒を留去して表記化合物1.16
（収率90.8％）を得る。ベンゼン／石油ベンジ
ンより再結晶すると、mp125〜128℃を示す。 NMR：δ_CDCl32.40s（3H）3.63s（3H）元素分析 C₁₄H₁₈N₂Sとして計算値：Ｃ，68.25；Ｈ，7.36；Ｎ，11.37 実験値：Ｃ，68.56；Ｈ，7.18；Ｎ，11.54 上記生成物をアセトンに溶かし、エーテル／
塩酸溶液を徐々に加え、析出する結晶を取す
ると塩酸塩が得られる。 mp.248〜250℃（分解）元素分析 C₁₄H₁₉N₂SClとして計算値：Ｃ，59.45；Ｈ，6.77；Ｎ，9.90 実験値：Ｃ，59.35；Ｈ，6.87；Ｎ，9.67 (2) 同様に反応処理し、表２の化合物番号２−２
から２−９に示される化合物を得る。実施例３ (1) ４−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール 50％ジメチルアミン水溶液610mgに99％ギ酸
575mgを加え、次いでベンゼンを加えて、共沸
脱水し、さらにベンゼンを留去する。残渣に加
温下４−ホルミル−５−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イ
ンドール1.2ｇのベンゼン溶液15mlを10分で滴
下し、５時間還流する。氷冷下、反応液を水酸
化ナトリウムでアルカリ性としてエーテルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥し溶媒
を留去すると、表記化合物780mg（収率57.7％）
を得る。石油ベンジンで再結晶すると、mp81
〜83℃を示す。 NMR：δ_CDCl32.25s（6H）3.55s（3H）元素分析 C₁₅H₂₀N₂Sとして計算値：Ｃ，69.19；Ｈ，7.74；Ｎ，10.76 実験値：Ｃ，69.31；Ｈ，7.73；Ｎ，10.58 シユウ酸塩 mp.228〜229.5℃（分解） (2) 同様に反応処理し、表２中化合物番号３−２
から３−６に示される化合物を得る。実施例４ (1) ４−メチルアミノメチル−２，３，４，５−
テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕インド
ール４−メチルアミノメチル−５−ベンジル−
２，３，４，５−テトラヒドロチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドール1.6ｇをエーテル20ml
に溶かし、−70℃に冷却下液体アンモニア約100
mlをトラツプする。還流下、ナトリウム片を適
時加えて、反応液の濃緑色が消失しなくなつた
後1.5時間還流する。反応液を塩化アンモニウ
ムで中和し、過剰のアンモニアを留去する。更
に、水を加えて塩化メチレンで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去すると、表記化合
物1.06ｇ（収率91.4％）が得られる。ベンゼン
−石油ベンジンで再結晶すると、mp100〜101
℃を示す。 IR：ν^CHCl3 _nax3460，3300cm^-1 NMR：δ_CDCl32.40s（3H），10.13brs（1H）元素分析 C₁₃H₁₆N₂Sとして計算値：Ｃ，67.20；Ｈ，6.94；Ｎ，12.06 実験値：Ｃ，67.29；Ｈ，6.97；Ｎ，11.70 塩酸塩 mp.208〜217℃（分解） (2) 同様に反応処理し、表２の化合物番号４−２
で示される化合物を得る。実施例５ (1) ４−ジメチルアミノメチル−５−イソプロピ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドール４−ジメチルアミノメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール1.00ｇを乾燥ジメチルホルムアミド25ml
に溶かし、撹拌下50％水素化ナトリウム293mg
を加え、40℃で１時間反応させる。次いで、５
℃でヨウ化イソプロピル1.63ｇのジメチルホル
ムアミド溶液２mlを加え、40℃で２時間反応さ
せる。さらに試薬を加えて20時間反応させたの
ち、５℃以下でエーテル、氷水を順次加え、エ
ーテル層を分離し、残液を更にエーテルで抽出
する。エーテル層と抽出液を合し、希塩酸水で
抽出する。抽出液をアルカリ性とした後、塩化
メチレンで抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、溶
媒を留去し表記化合物910mg（収率77.8％）を
油状物として得る。 NMR：δ_CDCl31.52d（Ｊ＝７）1.66d（Ｊ＝７）
2.27s（6H）4.56m（Ｊ＝７，1H）シユウ酸塩：mp.135〜138℃（分解）元素分析 C₁₉H₂₆N₂O₄Sとして計算値：Ｃ，60.29；Ｈ，6.92；Ｎ，7.40 実験値：Ｃ，60.26；Ｈ，6.86；Ｎ，7.22 (2) 同様に反応処理し、表２中の化合物番号５−
２，５−３に示される化合物を得る。実施例６ (1) ４−メチルアミノメチル−５−イソプロピル
アミノメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
チオピラノ〔３，２−ｂ〕インドール (a) ４−メチルアミノメチル−２，３，４，５
−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イ
ンドール5.47ｇを乾燥テトラヒドロフラン50
mlに溶かし、撹拌下トリエチルアミン3.58ｇ
と２−ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ
−２−フエニルアセトニトリル5.93ｇを加
え、室温で４時間反応させる。溶媒を留去
後、残渣を塩化メチレンに溶かし、希水酸化
ナトリウム水溶液で洗浄する。塩化メチレン
層を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトに付しベンゼン／エ
ーテル（20：１）で溶出すると、４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチ
オピラノ〔３，２−ｂ〕インドール5.33ｇ
（収率68.2％）を得る。ベンゼン／石油ベン
ジンで再結晶すると、mp151〜153℃（分解）
を示す。 (b) 上記生成物1.6ｇを乾燥ジメチルホルムア
ミド15mlに溶かし、50％水素化ナトリウム
300mgを加え、40℃で１時間加温する。５℃
でヨウ化イソプロピル1.64ｇのジメチルホル
ムアミド溶液２mlを加え、40℃で20時間反応
させる。次いで５℃以下でエーテル、氷水を
順次加え、エーテル層を分離し、残液をエー
テルで抽出する。抽出液をエーテル層と合
し、食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去する
と、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノメチル）−５−イソプロピル
−２，３，４，５−テトラヒドロチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドールを油状物として得
る。 IR：ν^CHCl3 _nax1680cm^-1 NMR：δ_CDCl31.50s（9H）1.54d（Ｊ＝７）1.71d
（Ｊ＝７）2.93s（3H）4.67m（Ｊ＝７，1H）この生成物を乾燥塩化メチレン20mlに溶か
し、撹拌下10℃でトリフルオロ酢酸４mlを加
え、室温で２時間反応させる。30℃以下で溶媒
を留去し、残渣を塩化メチレンに溶かす。つい
で、氷浴上10℃以下で炭酸水素ナトリウム水，
水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、
表記化合物1.21ｇ（収率91.6％）が赤色油状物
として得られる。 NMR：δ_CDCl31.53d（Ｊ＝７）1.69d（Ｊ＝７）
2.45s（3H）4.60m（Ｊ＝７，1H）シユウ酸塩：mp.183〜187℃（分解）元素分析 C₁₈H₂₄N₂O₄Sとして計算値：Ｃ，59.32；Ｈ，6.64；Ｎ，7.69 実験値：Ｃ，59.12；Ｈ，6.59；Ｎ，7.65 (2) 上記と同様に反応処理し、表２中の化合物番
号６−２から６−６で示される化合物を得る。実施例７４−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジエチルカルバモイル
メチル）アミノメチル−５−メチル−２，３，
４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドール４−メチルアミノメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドール0.9ｇをテトラヒドロフラン30ml
とジメチルホルムアミド５mlの混液に溶かし、ト
リエチルアミン740mgを加えた後、氷冷撹拌下Ｎ，
Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド657mgのテトラ
ヒドロフラン溶液１mlを滴下する。室温で３時間
反応させ、溶媒を留去し、残渣に水を加えた後ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、
乾燥後溶媒を留去すると、表記化合物1.26ｇ（収
率95.4％）が油状物として得られる。 IR：ν^CHCl3 _nax1640cm^-1 NMR：δ_CDCl32.42s（3H）3.63s（3H）4.01s（2H）シユウ酸塩：mp.164〜167℃（分解）元素分析 C₂₂H₃₁N₃O₅Sとして計算値：Ｃ，58.78；Ｈ，6.95；Ｎ，9.35 実験値：Ｃ，58.83；Ｈ，6.80；Ｎ，9.12 実施例８４−Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノエチル）アミノメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドール実施例７で得られた４−Ｎ−メチル−Ｎ−（ジ
エチルカルバモイルメチル）アミノメチル−５−
メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチオピラ
ノ〔３，２−ｂ〕インドールをテトラヒドロフラ
ンに溶かし、水素化アルミニウムリチウム３モル
を加えて２時間還流する。反応液を氷に注ぎ、ア
ルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、表記化
合物が油状物として得られる。収率91.1％。 NMR：δ_CDCl31.00t（Ｊ＝７，6H）2.30s（3H）
3.60s（3H）ニシユウ酸塩：mp.180.5〜184℃（分解）元素分析 C₂₄H₃₅N₃O₈Sとして計算値：Ｃ，54.84；Ｈ，6.71；Ｎ，7.99 実験値：Ｃ，54.97；Ｈ，6.47；Ｎ，8.09 実施例９ (1) ４−ホルミル−４，５−ジメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドール４−ホルミル−５−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イン
ドール2.31ｇを乾燥テトラヒドロフラン25mlに
溶かし、50％水素化ナトリウム480mgを加え、
室温で1.5時間撹拌する。氷冷下、ヨウ化メチ
ル1.7ｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液５mlを
５分間で滴下し、さらに室温で1.5時間撹拌後、
反応液を氷水に注ぎ、エーテルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を液
体クロマトに付しベンゼン／ヘキサン（５：
１）で溶出すると、表記化合物1.62ｇ（収率
66.2％）が得られる。 mp.119〜123℃ (2) 上記と同様に反応処理し、４−ホルミル−４
−メチル−５−エチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕インドール
を得る。 mp.88.5〜90℃ 実施例 10 (1) ４−メチルアミノメチル−４，５−ジメチル
−２，３，４，５−テトラヒドロチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドール４−ホルミル−４，５−ジメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドールとメチルアミンを実施例２と同
様に反応させて、表記化合物を得る。収率97.4
％ NMR：δ_CDCl30.72brs（1H）1.38s（3H）2.37s
（3H）3.80s（3H）塩酸塩：mp.222〜225℃ 元素分析 C₁₅H₂₁N₂SClとして計算値：Ｃ，60.69；Ｈ，7.13；Ｎ，9.44 実験値：Ｃ，60.54；Ｈ，7.46；Ｎ，9.39 (2) 上記と同様に反応処理し、表２の化合物番号
10−２〜10−６で示される化合物を得る。実施例 11 ４−Ｎ−ジメチルアミノメチル−４，５−ジメ
チル−２，３，４，５−テトラヒドロチオピラ
ノ〔３，２−ｂ〕インドール４−ホルミル−４，５−ジメチル−２，３，
４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕
インドールに実施例３と同様にジメチルアミンを
反応させて、表記化合物を油状物として得る。収
率31.3％。 NMR：δ_CDCl31.40s（3H）2.10s（6H）3.83s（3H）シユウ酸塩：mp.168〜171℃（分解）元素分析 C₁₈H₂₆N₂O₅Sとして計算値：Ｃ，56.53；Ｈ，6.85；Ｎ，7.32；Ｓ，8.38 実験値：Ｃ，56.61；Ｈ，6.55；Ｎ，7.04；Ｓ，8.51 実施例 12 ４−メチルアミノメチル−５−エチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドール・１−オキサイド４−メチルアミノメチル−５−エチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−
ｂ〕インドール1.3ｇをメタノール30mlに溶かし、
過ヨウ素酸ナトリウム1.12ｇの水溶液10mlを加
え、室温で５時間反応させる。析出物を去して
液を濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶かし、
水洗、乾燥後、溶媒を留去して表記化合物1.28ｇ
（収率92.8％）を油状物として得る。 IR：ν^CHCl3 _nax1010cm^-1 NMR：δ_CDCl31.35t（Ｊ＝７，3H）2.41s（3H）
4.17q（Ｊ＝72H）シユウ酸塩：mp.213〜217℃（分解）元素分析 C₁₇H₂₂N₂O₅Sとして計算値：Ｃ，55.72；Ｈ，6.05；Ｎ，7.64；Ｓ，8.75 実験値：Ｃ，55.54；Ｈ，6.07；Ｎ，7.54；Ｓ，8.61 実施例 13 (1) ４−メチルアミノメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドール・１−オキサイド (a) ４−メチルアミノメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドール3.2ｇを乾燥テトラヒドロフ
ラン30mlに溶かし、トリエチルアミンと２−ｔ
−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フエ
ニルアセトニトリルを実施例６(a)と同様に反応
させて、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノメチル）−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドールを得る。収率87.0％。 mp.111.5〜114℃（分解） (b) 上記生成物を実施例12と同様に反応処理し、
４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノメチル）−５−メチル−２，３，４，
５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕イ
ンドール・１−オキサイドを得る。 mp.218〜220.5℃（分解）上記生成物を塩化メチレン20mlに溶かし、トリ
フルオロ酢酸４mlを加え、室温で２時間反応させ
る。以下常法に従つて処理し、表記化合物1.13ｇ
（収率89.7％）を得る。 mp.208〜212℃ IR：ν^CHCl3 _nax1010cm^-1 NMR：δ_CDCl31.41brs（1H）2.48s（3H）3.72s（3H）元素分析 C₁₄H₁₈N₂OSとして計算値：Ｃ，64.09；Ｈ，6.91；Ｎ，10.68 実験値：Ｃ，64.05；Ｈ，6.93；Ｎ，10.46 (2) ４−メチルアミノメチル−５−メチル−２，
３，４，５−テトラヒドロチオピラノ〔３，２
−ｂ〕インドール・１，１−ジオキサイド上記(1)，(a)で得た４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル）−５−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロチオピラノ
〔３，２−ｂ〕インドール1.7ｇをクロロホルム20
mlに溶かし、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸
2.37ｇのクロロホルム溶液30mlを加え、室温で３
時間反応させる。反応液を水酸化ナトリウム水溶
液で洗浄、水洗、乾燥後、溶媒を留去し４−（Ｎ
−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル）−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロチオピラノ〔３，２−ｂ〕インドール・１，
１−ジオキサイドを得る。 mp.222−224.5℃（分解）上記生成物を上記(1)(b)と同様にトリフルオロ酢
酸で処理し、表記化合物880mg（収率64.7％）を
得る。 mp170〜175℃ IR：ν^CHCl3 _nax1280，1130cm^-1 NMR：δ_CDCl31.33brs（1H）2.47s（3H）3.73s（3H）元素分析 C₁₄H₁₈N₂O₂Sとして計算値：Ｃ，60.41；Ｈ，6.52；Ｎ，10.06 実験値：Ｃ，60.61；Ｈ，6.52；Ｎ， 9.72 【表】【表】【表】【表】注１．ｄは分解点を意味する。
２．シクロベキシル基
３．４位にメチル基を有する。
４．イソプロピル

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式で表わされるテトラヒドロチオ
ピラノ〔３，２−ｂ〕インドール誘導体およびそ
の製薬上許容される塩。式中、R¹は水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アラルキル、アシルまたは
【式】（ただし、Ｙはアルキレンまたはオキソアルキレン、R⁵およびR⁶はそれぞれ水素
またはアルキル）、 R²は水素またはアルキル、 R³は水素、アルキル、または【式】（ただし、Ｙ、R⁵およびR⁶は前記と同意義）、または【式】がピペリジノ、ピペラジノまたは４−アルキルピペラジノ、 R⁴は水素またはアルキル、ｎは０，１または２を表わす。２下記の一般式で表わされるテトラヒドロチオ
ピラノ〔３，２−ｂ〕インドール誘導体およびそ
の製薬上許容される塩を含有する鎮痛抗炎症剤。式中、R¹は水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アラルキル、アシルまたは
【式】（ただし、Ｙはアルキレンまたはオキソアルキレン、R⁵およびR⁶はそれぞれ水素
またはアルキル）、 R²は水素またはアルキル、 R³は水素、アルキル、または【式】（ただし、Ｙ，R⁵およびR⁶は前記と同意義）、または【式】がピペリジノ、ピペラジノまたは４−アルキルピペラジノ、 R⁴は水素またはアルキル、ｎは０，１または２を表わす。