KR20080058435A - 벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

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나오키 야지마
요시노리 사토
히로시 요시노
다츠야 고이즈미
야스히로 히로키
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데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

키마제 저해제의 제조 중간체로서 유용한 벤조[b]티오펜 유도체 및 그 제조 방법을 제공한다.
하기 식으로 나타내는 벤조[b]티오펜 유도체 및 그 제조 방법.

Description

벤조[ｂ]티오펜 유도체 및 그 제조 방법{BENZO[b]THIOPHEN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF}
본 발명은 의약품으로서 유용한 화합물의 제조 중간체로서 중요한 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 기관지 천식 등의 호흡기 질환, 경화성 혈관 병변, 혈관 내 협착, 말초 순환기 장애를 비롯한 여러가지 질환에 대한 예방제 및/또는 치료제에 응용할 수 있는 키마제 저해제의 합성에 유용한 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
식 (II)
Figure 112008029943368-PCT00001
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 동시에, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시 기를 나타낸다.]
상기 식 (II) 로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체는, 약리학적으로 활성인 화합물의 제조에 있어서의 중간체로서 매우 중요하다. 예를 들어, 상기 식 (II) 로 나타내는 화합물의 히드록실기를 브롬 원자로 치환한 화합물은, 국제 공개 제01/53291호 팜플렛에 나타나 있는 벤즈이미다졸 유도체의 합성 중간체가 될 수 있는 것이며, 약리학적으로 활성인 화합물의 제조에 있어서의 중간체로서 매우 중요하다. 또한, 그 벤즈이미다졸 유도체는, 생체에 있어서 키마제 저해 활성을 갖고 있어, 염증 질환, 알레르기 질환, 호흡기 질환, 순환기 질환, 또는 뼈·연골 대사 질환의 예방·치료제로서 응용할 수 있는 화합물로서 유망하다고 생각할 수 있다.
현재까지, 상기 식 (II) 에 나타내는 화합물과 같은, 3 위치에 히드록시메틸기를 갖고, 또한 다른 치환기를 위치 선택적으로 배치하는 벤조티오펜 유도체의 제조는 매우 곤란하여, 공업화에 적절한 것은 없었다. 예를 들어, 벤조[b]티오펜에 빌스마이어 반응 등에 의해, 3-포르밀-벤조[b]티오펜을 합성하여 (J. 0rg. Chem., 72, 1422, (1957)), 이것을 환원시키는 방법이나, 벤조[b]티오펜에 프리델ㆍ 크래프츠 반응을 실시하여, 원료가 되는 3-트리클로로아세틸-벤조[b]티오펜 유도체를 합성하고 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1250, (1973)), 이것을 가수 분해한 후에 환원시키는 방법 등이 있다. 그러나, 어떠한 방법에서도, 처음부터 갖고 있는 치환기의 종류나 위치에 따라, 2, 3 위치의 양방에, 혹은 벤조[b]티오펜 고리 상의 2 위치 에서 7 위치 중 어느 하나의 위치에 치환 반응이 진행되어 버린다. 그리고, 그 선택성은 사용하는 기질과 반응 조건에 의존하는 경향이 강하여 높지 않다. 또한, 이들의 혼합물로부터 목적 화합물만을 단리시키는 것도 매우 곤란하다.
또, 상기 식 (II) 에 나타내는 3 위치에 히드록시메틸기를 갖는 벤조티오펜 유도체 중, 다른 치환기를 위치 선택적으로 배치한 화합물의 제조 방법으로서, 국제 공개 제02/066457호 팜플렛 및 국제 공개 제02/090345호 팜플렛에 제조예가 나타나 있다.
그러나, 국제 공개 제02/066457호 팜플렛에서 개시되어 있는 제조 방법보다 고수율인, 또, 국제 공개 제02/090345호 팜플렛에서 개시되어 있는 제조 방법보다 짧은 공정의 제조 방법도 기대된다. 또한, 대량 합성에 있어서는, 고수율이고 짧은 공정인 것은 이점 중 하나이다.
발명의 개시
본 발명의 목적은, 국제 공개 제01/53291호 팜플렛에 기재된 키마제 저해제인 화합물의 제조 중간체로서 유용한 3-히드록시메틸-4-메틸벤조[b]티오펜을, 위치 선택적이고, 고수율이며, 또한 짧은 공정으로 제조하는 데 적합한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 종래법과 비교하여, 짧은 공정이고, 고수율이며, 또한 위치 선택적인 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체의 제조 방법을 찾아냈다.
즉, 본 발명은
(1) 식 (I)
Figure 112008029943368-PCT00002
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 동시에, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (II)
Figure 112008029943368-PCT00003
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법 ;
(2) 환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 (1) 에 기재된 제조 방법 ;
(3) 수소화 금속 착화합물이 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 알루미늄 착화합물인 (2) 에 기재된 제조 방법 ;
(4) 식 (III)
Figure 112008029943368-PCT00004
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 (I) 에서의 정의와 동일. X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (II) 로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법 ;
(5) 환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 (4) 에 기재된 제조 방법 ;
(6) 수소화 금속 착화합물이 수소화 알루미늄 착화합물인 (5) 에 기재된 제조 방법 ;
(7) 식 (III) 으로 나타내는 화합물을 탈할로겐화함으로써, 식 (I) 로 나타내는 3-포르밀벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 (1) ∼ (3) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 ;
(8) 탈할로겐화 조건으로서 접촉 환원을 사용하는 (7) 에 기재된 제조 방법 ;
(9) 탈할로겐화 시약으로서 수소와 팔라듐 탄소를 사용하는 (8) 에 기재된 제조 방법 ;
(10) 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 식 (III) 으로 나타내는 화합물의 혼합물을 환원시킴으로써 식 (II) 로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법 ;
(11) 환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 (10) 에 기재된 제조 방법 ;
(12) 수소화 금속 착화합물이 수소화 알루미늄 착화합물인 (11) 에 기재된 제조 방법 ;
(13) 수소화 알루미늄 착화합물이 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄인 (12) 에 기재된 제조 방법 ;
(14) 식 (IV)
Figure 112008029943368-PCT00005
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
로 나타내는 화합물을 포르밀화함으로써, 식 (I) 로 나타내는 3-포르밀벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 (1) ∼ (3) 및 (10) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 ;
(15) 포르밀화 조건으로서 빌스마이어(Vilsmeier) 반응 조건을 사용하는 (14) 에 기재된 제조 방법 ;
(16) 포르밀화 시약으로서 N,N-디메틸포름아미드와 옥시 염화 인을 사용하는 (14) 에 기재된 제조 방법 ;
(17) 식 (IV) 로 나타내는 화합물을 포르밀화함으로써, 식 (III) 으로 나타내는 3-포르밀벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 (4) ∼ (13) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 ;
(18) 포르밀화 조건으로서 빌스마이어 반응 조건을 사용하는 (17) 에 기재된 제조 방법 ;
(19) 포르밀화 시약으로서 N,N-디메틸포름아미드와 옥시염화 인을 사용하는 (17) 에 기재된 제조 방법 ;
(20) 식 (V)
Figure 112008029943368-PCT00006
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일. R5 및 R6 은 동시에 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물을 고리화시킴으로써, 식 (IV) 로 나타내는 디히드로벤조티오펜 유도체를 제조하는 (14) ∼ (19) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 ;
(21) 고리화 시약으로서, 염기를 사용하는 (20) 에 기재된 제조 방법 ;
(22) 고리화 시약으로서, 리튬디이소프로필아미드를 사용하는 (21) 에 기재된 제조 방법 ;
(23) 식 (IX)
Figure 112008029943368-PCT00007
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
로 나타내는 화합물을 카르바모일할라이드와 반응시킴으로써, 식 (V) 로 나타내는 카르바모일 유도체를 제조하는, (20) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 ;
(24) 시약으로서 염기를 사용하는 (23) 에 기재된 제조 방법 ;
(25) 시약으로서 탄산 칼륨 및 수소화 나트륨 중 어느 하나를 사용하는 (24) 에 기재된 제조 방법 ;
(26) 식 (VI)
Figure 112008029943368-PCT00008
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 식 (V) 에서의 정의와 동일.]
으로 나타내는 화합물의 전위 반응에 의해, 식 (V) 로 나타내는 티오카르바모일 유도체를 제조하는 (20) ∼ (22) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법 ;
(27) 전위 반응 조건으로서, 200℃ 에서 300℃ 사이의 온도에서 가열하는 (26) 에 기재된 제조 방법 ;
(28) 식 (VII)
Figure 112008029943368-PCT00009
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
로 나타내는 화합물을 티오카르바모일할라이드와 반응시킴으로써, 식 (VI) 로 나타내는 카르바모일 유도체를 제조하는 (26) 또는 (27) 에 기재된 제조 방법 ;
(29) (i) 및 (ii) 의 제법을 포함하는 식 (XX) 으로 나타내는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법 ;
(i) 청구항 1 ∼ 청구항 28 중 어느 한 항에 기재된 식 (II) 로 나타내는 화합물의 제조 방법 ;
(ii) 식 (II) 로 나타내는 화합물로부터 식 (XX) 으로 나타내는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.
Figure 112008029943368-PCT00010
[식 (XX) 중, R23 및 R24 는 동시에 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 혹은 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기, 또는 R23 및 R24 는 일체가 되어 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 혹은 -CH2CH2CH2- (이 경우, 그 탄소 원자는 1 개 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.) 를 나타낸다.
A 는, 치환 혹은 비치환의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬, 고리형, 혹은 분기형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -0-, -S-, -SO2-, -NR25- (여기에서, R25 는 수소 원자 또는 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.) 를 1 개 혹은 복수개 함유하고 있어도 된다. 이들의 기가 가질 수 있는 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6의 알킬기, 직사슬형 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (인접하는 2 개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6의 알킬티오기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬술포닐기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 1 개 혹은 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (XX) 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외한다.
E 는 -COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -SO2NHR25, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기에서, R25 는 상기와 동일한 것을 나타낸다.) 를 나타낸다.
M 은 단결합 또는 -S(O)m- 을 나타내고, m 은 0 ∼ 2 의 정수이다.
G 및 J 는 상기 식 (II) 를 나타낸다. 단, G 는 상기 식 (II) 의 벤조티오펜의 3 위치의 메틸렌을 나타내고, 상기 식 (II) 의 히드록실기는, 벤즈이미다졸 고리 상의 질소 원자로 치환된다.
X 는 -CH= 또는 질소 원자를 나타낸다.]
(30) 식 (I) 로 나타내는 화합물 ;
Figure 112008029943368-PCT00011
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의와 동일.]
(31) R1, R2, R3 및 R4 중 3 개가 수소 원자인 (30) 에 기재된 화합물 ;
(32) R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 (31) 에 기재된 화합물 ;
(33) R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 (32) 에 기재된 화합물 ;
(34) R1 이 메틸기인 (33) 에 기재된 화합물 ;
(35) 식 (III) 으로 나타내는 화합물 ;
Figure 112008029943368-PCT00012
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
(36) R1, R2, R3 및 R4 중 3 개가 수소 원자인 (35) 에 기재된 화합물 ;
(37) R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 (36) 에 기재된 화합물 ;
(38) R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 (37) 에 기재된 화합물 ;
(39) R1 이 메틸기이고, 또한 X 가 클로로 원자인 (38) 에 기재된 화합물 ;
(40) 식 (V) 로 나타내는 화합물 ;
Figure 112008029943368-PCT00013
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 정의와 동일.]
(41) R5 및 R6 이 동시에 또는 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기인 (4 0) 에 기재된 화합물 ;
(42) R1, R2, R3 및 R4 중 3 개가 수소 원자인 (41) 에 기재된 화합물 ;
(43) R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 (42) 에 기재된 화합물 ;
(44) R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 (43) 에 기재된 화합물 ;
(45) R1 이 메틸기인 (44) 에 기재된 화합물 ;
(46) 식 (VI) 으로 나타내는 화합물 ;
Figure 112008029943368-PCT00014
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 식 (V) 에서의 정의와 동일.]
(47) R5 및 R6 이 동시에 또는 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기인 (46) 에 기재된 화합물 ;
(48) R1, R2, R3 및 R4 중 3 개가 수소 원자인 (47) 에 기재된 화합물 ;
(49) R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 (48) 에 기재된 화합물 ;
(50) R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 (49) 에 기재된 화합물 ;
(51) R1 이 메틸기인 (50) 에 기재된 화합물 ;
이다.
또한, 본 발명의 제조 방법의 생성물은 염을 형성할 수 있는데, 생성물로서 염이 얻어진 경우, 혹은 반응 후에 염으로 유도된 경우에도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 의하면, 키마제 저해제인 화합물의 제조 중간체로서 유용한 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를, 짧은 공정, 고수율, 또한 위치 선택적으로 제조할 수 있기 때문에, 그 공업적 가치는 크다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 제조 방법을, 식 (VIII) 에 정리한다. 단, 각각 1 개의 공정만으로도 본 발명인 것에 유의해야 한다.
Figure 112008029943368-PCT00015
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 동시에, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기를 나타낸다. X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기한 R1, R2, R3 및 R4 중에서도, 어느 3개가 수소 원자인 것이 바람직하고, 특히 R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 것이 바람직하다. 이 경우, 또한 R1 이 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 R1 이 메틸기인 것이 바람직하다. 또, X 는 클로로기인 것이 바람직하다. R5 또는 R6 은 동시에 또는 각각 독립적으로 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기인 것이 바람직하고, 특히 메틸기 또는 에틸기인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 직사슬 또는 분기형의 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 의미하고, 그 바람직한 구체예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자를 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬」이란, 할로겐 원자와 상기의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 불화 메틸, 염화 메틸, 브롬화 메틸, 1-불화 에틸, 2-불화 에틸, 3-불화n-프로필 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」란, 상기 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」와 옥시기로 이루어지는 기를 의미한다. 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「C1 ∼ C6 알킬티오기」란, 상기 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」와 티오기로 이루어지는 기를 의미한다. 예로서는, 메틸티오기, 에틸티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기」는, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실과 옥시기의 조합의 기를 의미한다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실기」는, 상기 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」와 카르보닐기의 조합을 의미하고, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 및 피발로일 등이 있다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기」는, 예를 들어, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시 및 피발로일옥시 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기」란, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실과 아미노기의 조합의 기를 의미한다. 예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노 및 피발로일아미노 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기」란, 할로겐 원자와 상기의 「탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기」로 이루어지는 기를 의미한다. 예를 들어, 불화 메톡시기, 2-염화 에톡시기, 1-브롬화 이소프로폭시기, 2-요오드화tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
상기 식 (VIII) 중, 최초 공정의 (VII) 에서 (VI) 을 합성하는 제 1 공정은, 티오카르바모일화 반응이다. 그 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드나 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 극성 용매, 예를 들어 아세트산 에틸과 같은 에스테르계 용매, 예를 들어 톨루엔이나 n-헥산과 같은 비극성 용매가 사용된다. 염기로서는, 예를 들어 수소화 나트륨, 수산화 나트륨, 부틸리튬 등이 사용된다. 반응 온도로서는 -50℃ 에서 100℃ 이다. 그 중에서도, 비프로톤성 극성 용매 (더욱 바람직하게는, N,N-디메틸아세트아미드) 를 용매로 하고, 수소화 나트륨을 염기로서 0℃ 에서 30℃ (더욱 바람직하게는, 15 ℃ 부근) 에서 반응시킨 경우가 특히 바람직하다.
상기 식 (VIII) 중, 제 2 공정째의 (VI) 에서 (V) 를 합성하는 반응은, 뉴먼-콰르트(Newman-Kwart) 전위이다. 그 반응 용매로서는, 예를 들어 디페닐에테르, 데카린, N,N-디메틸아닐린, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 또는 클로로포름 등이 사용된다. 또는 무용매이어도 된다. 반응 온도로서는, 80℃ 에서 280℃ 이고, 필요에 따라 염화 알루미늄이나 염화 아연 등의 첨가물을 공존시켜도 된다. 특히, 디페닐에테르를 용매로 하고, 200℃ 에서 280℃ (더욱 바람직하게는, 280℃ 부근) 에서 가열하면 반응 시간도 짧아 특히 바람직하다.
상기 식 (VIII) 중, 제 2 공정에서는 고온에서의 반응이 필요하고, 공업 제법상의 안전성을 고려하여, 제 1A 공정의 (IX) 에서 (V) 를 합성할 수도 있다.
이 공정은, 카르바모일화 반응이다. 그 반응 용매로서는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드나 N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, t-부틸메틸에테르 등의 비프로톤성 극성 용매, 예를 들어 아세트산 에틸과 같은 에스테르계 용매, 예를 들어 톨루엔이나 n-헥산과 같은 비극성 용매가 사용된다. 염기로서는, 예를 들어 수소화 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 부틸리튬 등의 무기 염 기나 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기가 사용된다. 반응 온도로서는 -50 에서 100℃ 이다. 그 중에서도, 비프로톤성 극성 용매 (더욱 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, t-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란) 를 용매로 하고, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, 또는 탄산 칼륨을 염기로 하여, 0℃ 에서 80℃ (더욱 바람직하게는, 20℃ 에서 60℃ 부근) 에서 반응시키는 것이 특히 바람직하다.
상기 식 (VIII) 중, 제 3 공정째의 (V) 에서 (IV) 를 합성하는 반응은 폐환 반응이다. 그 반응 용매로서는, 테트라히드로푸란, t-부틸메틸에테르, N,N-디메틸포름아미드, 혹은 N,N-디메틸아세트아미드 등의 비프로톤성 용매, 또는 아세트산 에틸과 같은 에스테르계 용매가 사용된다. 고리화 시약인 염기로서는, 예를 들어 리튬디이소프로필아미드, 수소화 나트륨, 또는 부틸리듐 등이 사용된다. 반응 온도로서는, -30℃ 에서 30℃ 이다. 특히, 비프로톤성 용매 (더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, t-부틸메틸에테르) 를 용매로 하고, 리튬디이소프로필아미드를 염기로 하여, 10℃ 이하에서 반응시키는 것이 특히 바람직하다.
상기 식 (VIII) 중, 제 4 공정째의 (IV) 에서 (I) 및/또는 (III) 을 합성하는 반응은, 통상, 방향족 화합물이나 방향족 복소환 화합물에 포르밀기를 도입하는 반응으로서 알려진 빌스마이어 조건에 의한 포르밀화 반응이다. 또한, 화합물 (IV) 은, 방향족 화합물도 아니고 방향족 복소환 화합물도 아니기 때문에, 이 조건 에 의해 포르밀화는 통상 실시되지 않는다. 시약의 옥시 염화인, 또는 옥시 브롬화 인은 통상 1 ∼ 5 당량 첨가되고, 반응 온도는 0℃ 에서 150℃ 이다. 특히 2 ∼ 3 당량의 옥시 염화 인을 첨가하여, 80℃ 에서 120℃ (더욱 바람직하게는, 100℃ 부근) 에서 반응시킨 경우가 특히 바람직하다. 반응 용매는, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 또, N,N-디메틸포름아미드를 필요 당량 사용하고, 클로로포름이나 디클로로메탄을 용매로서 사용할 수도 있다. 또, 반응 종료 후, 비수용성 용매를 사용하는 추출 조작에 의해 생성물을 얻을 수 있는데, 수산화 나트륨 수용액 등을 첨가하여 pH 를 6 으로 조절한 경우, 화합물 (I) 과 (III) 이 결정으로서 취출되므로 조작성이 좋아, (I) 과 (III) 의 혼합물로서 생성물을 얻을 수 있다.
이 공정에서는, 식 (I) 로 나타내는 화합물 이외에 식 (III) 으로 나타내는 화합물도 생성되는데, 이 (III) 화합물은 다음 공정에서 식 (I) 또는 식 (II) 로 나타내는 화합물로 유도할 수 있고, 특히 이 단계에서 식 (III) 을 나눌 필요는 없다.
이렇게 하여, 본 발명의 제조 방법에 의해, 벤조[b]티오펜의 3 위치에 포르밀기를 도입할 수 있다. 본 발명 방법에 의해, 식 (IV) 가 이와 같은 Vilsmeier 조건에 의한 포르밀화의 출발 물질이 될 수 있다.
상기 식 (VIII) 중, 제 5 공정째의 (I) 및 (III) 의 혼합물로부터, (II) 를 합성하는 반응은 환원 공정이다. 환원제로서는 수소화 금속 착화합물이 바람직하고, 특히 수소화 알루미늄 착화합물이 바람직하다. 용매로서는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있는데, 반응 효율을 좋게 하기 위해 메탄올이나 에탄올 등의 알코올을 첨가해도 된다. 반응 온도로서는 -30℃ 에서 100℃ 이다. 또, 공업 제법상의 안전성을 고려하면, 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄을 환원제로 하고, 톨루엔 용매 중에서 60℃ 부근에서 반응시키는 것이 특히 바람직하다.
또한, 공업 제법상의 안전성을 고려하여 수소화 알루미늄 착화합물을 사용하지 않는 경우에는, (III) 에서 (I) 을 합성하는 탈할로겐화의 접촉 환원에 이어, (I) 에서 (II) 를 합성하는 환원을 실시할 수도 있다.
그 경우, 먼저 (III) 에서 (I) 을 합성하는 접촉 환원시의 촉매로서는 예를 들어 5 ∼ 20% 팔라듐 탄소, 20% 수산화 팔라듐 (II) 탄소 등의 팔라듐 촉매가 바람직하다. 이러한 팔라듐 촉매로서는, 건조품 또는 함수(含水)품 모두 사용할 수 있는데, 공업 제법상의 안전성을 고려하면, 함수품을 사용하는 것이 바람직하다. 수소원으로서는, 예를 들어 수소 가스, 포름산, 포름산 암모늄 등을 들 수 있는데, 그 중에서도 수소 가스가 바람직하다. 또, 첨가하는 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필아민이나 디에틸아민을 들 수 있는데, 특히 디이소프로필아민을 사용하면 팔라듐 촉매를 감량할 수 있게 되어 특히 바람직하다. 반응 용매로서는 테트라히드로푸란, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올을 들 수 있는데, 특히 테트라히드로푸란이 바람직하다. 반응 온도로서는, 0℃ 에서 100℃ 이다.
계속되는 (I) 에서 (II) 를 합성하기 위한 환원 공정에서는, 환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 수소화 붕소 나트륨이 바람직하다. 환원의 용매로서는 테트라히드로푸란 등을 들 수 있는데, 반응 효율을 좋게 하기 위해 메탄올이나 에탄올 등의 알코올을 첨가해도 된다. 반응 온도로서는 -30℃ 에서 100℃ 이다.
본 발명의 식 (VIII) 에 있어서의 공정수는 4 또는 5 로 짧은 공정이다. 또, 통산 수율은 54 ∼ 76% 로, 고수율이 된다.
이상에서 서술한 방법에 의해 제조되는 식 (II) 의 벤조티오펜 유도체를 사용함으로써, 예를 들어 국제 공개 제01/53291호 팜플렛에 기재된 방법에 따라, 의약 상 유용한 벤즈이미다졸 유도체 (예를 들어, 식 (XX)) 의 합성을 할 수 있다.
Figure 112008029943368-PCT00016
[식 중, R23 및 R24 는 동시에 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기, 또는 R23 및 R24 는 일체가 되어 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 혹은 -CH2CH2CH2- (이 경우, 그 탄소 원자는 1 개 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.) 를 나타낸다.
A 는 치환 혹은 비치환의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬, 고리형, 혹은 분기형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -0-, -S-, -SO2-, -NR25- (여기에서, R25 는 수소 원자 또는 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.) 를 1 개 혹은 복수개 함유하고 있어도 된다. 이들의 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 직사슬형 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (인접하는 2 개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬술포닐기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 1 개 또는 복수개 각각 독립적으로 치환되어도 된다. 단, 식 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외한다.
E 는 -COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -SO2NHR25, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기에서, R25 는 상기와 동일한 것을 나타낸다.) 를 나타낸다.
M 은 단결합 또는 -S(O)m- 를 나타내고, m 은 0 ∼ 2 의 정수이다.
G 및 J 는 상기 식 (II) 를 나타낸다. 단, G 는 상기 식 (II) 의 벤조티오펜의 3 위치의 메틸렌을 나타내고, 상기 식 (II) 의 히드록실기는 벤즈이미다졸 고리 상의 질소 원자로 치환된다.
X 는 -CH= 또는 질소 원자를 나타낸다.]
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, E 가 COOR25, M 이 S 인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (A) 또는 합성법 (B) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (A) :
Figure 112008029943368-PCT00017
[식 중, Z 는 할로겐, 술포닐옥시, 또는 암모늄염을 나타내고, R23, R24, R25, A, G, J 및 X 는 상기 정의와 동일하다.]
즉, 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 니트로기를 환원하여 오르토페닐렌디아민 (a2) 을 얻는다. 이것에 CS2 를 반응시켜, 화합물 (a3) 로 한 후, 이것에 할라이드에스테르 유도체 (a4) 를 반응시켜 (a5) 를 얻고, 추가로 이것에 식 (II) 의 수산기를 할로겐화시킴으로써 얻어지는 할라이드 유도체 (a6) 를 반응시켜 화합물 (a7) 을 얻을 수 있다. 또, 필요에 따라 이것을 가수 분해함으로써, R25 가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 (a8) 를 얻을 수 있다.
니트로기의 환원은 통상적인 접촉 환원 반응의 조건에 따라, 예를 들어 Pd-C 등의 촉매 존재 하, 산성, 중성, 알칼리성 조건 하, 실온 ∼ 100℃ 의 온도에서 수소 가스와 반응시킴으로써 실시할 수 있다. 또, 산성 조건 하에서 아연이나 주석을 이용하여 처리하는 방법, 중성 또는 알칼리성 조건 하에서 아연 분말을 사용하는 방법에 의해 실시할 수도 있다.
오르토페닐렌디아민 유도체 (a2) 와 CS2 의 반응은, 예를 들어 더 저널 오브 오르가닉 케미스트리 (J.Org.Chem.) 1954년 19권 631-637페이지 (피리딘 용액) 또는 더 저널 오브 메디시날 케미스트리 (J.Med.Chem.) 1993년 36권 1175-1187페이지 (에탄올 용액) 에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다.
티오벤즈이미다졸류 (a3) 와 할라이드에스테르 (a4) 의 반응은, 통상적인 S-알킬화 반응의 조건에 따라, 예를 들어 NaH, Et3N, NaOH, K2CO3 등 염기의 존재 하에 0℃ ∼ 200℃ 의 온도에서 교반함으로써 실시할 수 있다.
3-히드록시메틸-벤조티오펜 유도체 (II) 를 (a6) 로 변환시키는 할로겐화의 시약으로서는, 할로겐화 수소, 할로겐화 인, 술폰산 클로라이드, 할로겐화 티오닐 등을 들 수 있는데, 바람직하게는, 할로겐화 인, 할로겐화 티오닐, 특히 바람직하게는 3 브롬화 인을 들 수 있다. 또, 용매로서는, 시클로헥산, 헥산 등의 탄화 수소, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화 수소를 들 수 있는데, 바람직하게는, 시클로헥산, 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 실온 에서 환류 온도에서, 수 십분 에서 수 시간이면 된다.
티오벤즈이미다졸류 (a5) 와 할라이드 유도체 또는 암모늄염 (a6) 의 반응은, 통상적인 N-알킬화 혹은 N-아실화 반응의 조건에 따라, 예를 들어 NaH, Et3N, NaOH, K2CO3, Cs2CO3 등의 염기의 존재 하에 0℃ ∼ 200℃ 의 온도에서 교반함으로써 실시할 수 있다.
카르복시 보호기 R25 의 탈리 반응으로서는, 수산화 리튬 등의 알칼리, 또는 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하여 가수 분해하는 방법을 사용하는 것이 바람직하다.
합성법 (B) :
Figure 112008029943368-PCT00018
즉, 2-니트로아닐린 유도체 (a1) 의 아미노기를 적당한 보호기 L 에 의해 보호하여 (b1) 을 얻는다. 이것에 식 (II) 의 수산기를 할로겐화시킴으로써 얻어지는 할라이드 유도체 (a6) 를 반응시켜 (b2) 를 얻고, L 을 탈보호시킴으로써 (b3) 을 얻는다. (b3) 의 니트로기를 환원하여, 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 를 얻는다. 이것에 CS2 혹은 KSC(=S)OEt 를 반응시켜, 화합물 (b5) 로 한 후, 이것에 할라이드 에스테르 유도체 (a4) 를 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체 (a7) 를 얻을 수 있다. 또, 필요에 따라 이것을 가수 분해 반응함으로써, R25 가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체를 얻을 수 있다.
2-니트로아닐린 유도체 (a1) 에 대해 무보호 상태로 할라이드 유도체 (a6) 를 반응시킴으로써 화합물 (b3) 을 직접 얻을 수도 있다. 보호기 L 로서는, 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, t-부톡시카르보닐기, 벤질기 등을 들 수 있다. 또, 오르토페닐렌디아민 유도체 (b4) 와 CS2 의 반응은, 합성법 (A) 와 동일하게 실시할 수 있고, KSC(=S)OEt 와의 반응은, 예를 들어 오르가닉 신세시스 (OS) 1963년 4권 569-570페이지에 기재된 방법에 의해 실시할 수 있다. 그 밖의 반응은 합성법 (A) 와 동일하게 실시할 수 있다.
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, E 가 테트라졸-5-일, M 이 S 인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (E) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (E) :
Figure 112008029943368-PCT00019
[식 중 R23, R24, A, G, J 및 X 는 상기 정의와 동일하다.]
니트릴체 (e1) 를 여러 가지의 아지 화합물과 반응시켜 테트라졸체 (e2) 로 변환시킨다. 아지 화합물로서는 트리메틸주석 아지드 등의 트리알킬주석 아지드 화합물, 아지화 수소산 또는 그 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 주석 아지드 화합물을 사용할 때에는 화합물 (e1) 에 대해 1 ∼ 4 배 몰량 정도 사용하는 것이 좋다. 또 아지화 수소산 또는 그 암모늄염을 사용할 때에는, 아지화 나트륨과 염화 암모늄 또는 트리에틸아민 등의 3 급 아민을 화합물 (e1) 에 대해 1 ∼ 5 배 몰량 정도 사용하는 것이 좋다. 각 반응은 0℃ ∼ 200℃ 의 온도에서, 톨루엔, 벤젠, DMF 등의 용매를 사용함으로써 실시된다.
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, M 이 S0 또는 SO2 인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (F) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (F) :
Figure 112008029943368-PCT00020
[식 중, R23, R24, R25, A, G, J 및 X 는 상기 정의와 동일.]
즉, 벤즈이미다졸 화합물 (a7) 을 과산화 화합물과 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 술폭시드 유도체 (f1) 및/또는 술폰 유도체 (f2) 가 얻어진다. 사용되는 과산화 화합물로서는, 예를 들어 과벤조산, m-클로로 과벤조산, 과아세트산, 과산화수소 등을 들 수 있고, 사용되는 용매로서는, 예를 들어 클로로포름, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 화합물 (a7) 과 과산화 화합물의 사용 비율로서는, 특별히 한정이 없고, 넓은 범위에서 적절히 선택하면 되는데, 일반적으로 1.2배몰 ∼ 5배몰량 정도인 것이 바람직하다. 각 반응은 통상 0 ∼ 50℃ 정도, 바람직하게는 0℃ ∼ 실온에서 실시되고, 일반적으로 4 ∼ 20 시간 정도에 종료된다.
벤즈이미다졸 유도체 (XX) 에 있어서, M 이 단결합인 경우에는, 이하에 나타내는 합성법 (G) 에 의해 제조할 수 있다.
합성법 (G) :
Figure 112008029943368-PCT00021
[식 중, X, A, G, J 및 R25 는 상기 정의와 동일.]
즉, 디아민 화합물 (b4) 에 공지된 산클로라이드 유도체 (g1) 을 반응시켜, 벤즈이미다졸 유도체 (g2) 를 얻을 수 있다. 또 (g2) 의 -COOR25 를 필요에 따라 가수 분해함으로써, R25 가 수소 원자인 벤즈이미다졸 유도체 (g3) 을 얻을 수 있다.
또한, 고리화 반응은 더 저널 오브 메디시날 케미스트리 (J.Med.Chem.) 1993년 36권 1175-1187페이지에 기재되어 있다.
이하에, 본 발명의 실시예를 기재하는데, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
디메틸-티오카르바민산 O-(2,3-디메틸페닐)에스테르 (화합물 (XVI)) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00022
아르곤 기류 하, 반응 용기에 2,3-디메틸페놀 (261g, 2.14㏖), 디메틸티오카르바모일클로라이드 (291g, 2.35㏖), 디메틸아세트아미드 (1.3L) 를 투입하여, 내온 15℃ 이하까지 냉각시켰다. 교반 하, 내온 30℃ 이하에서 수소화 나트륨 (94.0g, 2.35㏖) 을 분할 투입하고 (47 분 필요로 하였다), 투입 종료 후에 실온까지 승온시켰다. 2 시간 교반 후, 수소화 나트륨 (8.56g, 0.214㏖) 을 추가하고, 다시 2 시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인 후, 포화 염화 암모늄 수용액 (1.3L) 으로 켄치하고, 아세트산 에틸 (1.0L) 및 n-헥산 (1.0L) 을 첨가하여 다시 추출하였다. 유기층을 합쳐, 물 (1.3L) 및 포화 식염수 (1.3L) 로 세정 후, 황산 나트륨으로 건조를 실시하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 미정제물을 감압 증류 (외온 170℃, 탑정 온도 150℃, 감압도 4.1mmHg) 로 정제하여, 화합물 (XVI) 을 백색 결정 (378.5g, 1.81mol) 으로 얻었다 (수율 84%).
Figure 112008029943368-PCT00023
[실시예 2-1]
디메틸-티오카르바민산 S-(2,3-디메틸페닐)에스테르 (화합물 XV) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00024
아르곤 분위기 하, 반응 용기에 화합물 (XVI) 의 디메틸-티오카르바민산 O- (2,3-디메틸페닐)에스테르 (378.5 g, 1.81㏖), 디페닐에테르 (380mL) 를 투입하고, 외온 275℃ 에서 1 시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인 후, 실온까지 방랭시키고, 감압 증류에 의해 먼저 디페닐에테르를 증류 제거하고 (외온 130℃, 탑정 온도 105℃, 감압도 3.3mmHg), 이어서 감압 증류를 계속 (외온 160℃, 탑정 온도 140℃, 감압도 2.9mmHg) 함으로써, 화합물 (XV) 를 약간 황색미를 띤 백색 결정 (343.0g, 1.64㏖) 으로서 얻었다 (수율 91%).
Figure 112008029943368-PCT00025
[실시예 2-2]
디메틸-티오카르바민산 S-(2,3-디메틸페닐)에스테르 (화합물 XV) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00026
아르곤 분위기 하, 반응 용기에 수소화 나트륨 (60% 유성)(2.42g, 60.6m㏖), t-부틸메틸에테르 (11mL) 를 투입하고, 외온 0℃ 에서 디메틸벤젠티올 (5.58g, 40.4m㏖) 의 t-부틸메틸에테르 (22mL) 용액 및, 디메틸카르바모일클로라이드 (4.78g, 44.4m㏖) 의 t-부틸메틸에테르 (22mL) 용액을 순차 적하시켜, 외온 60℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인 후, 실온까지 방랭시키고, 추가로 빙랭시키고, 1M 염산 (28mL) 으로 중화 분액하였다. 수층을 t-부틸메틸에 테르 (28mL) 로 추출하고, 유기층을 합쳐 1M 수산화 나트륨 수용액 (56mL), 물 (56mL) 및 포화 식염수 (56mL) 로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시켜, 화합물 (XV) 를 백색의 고체 (8.98g, 40.9m㏖) 로서 얻었다 (수율 106% : 수소화 나트륨 유래의 오일을 함유한다). 얻어진 고체는 그 이상의 정제를 실시하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
[실시예 2-3]
디메틸-티오카르바민산 S-(2,3-디메틸페닐)에스테르 (화합물 XV) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00027
아르곤 분위기 하, 반응 용기에 디메틸벤젠티올 (0.89g, 6.44m㏖) 과 t-부틸메틸에테르 (4.5mL), 탄산 칼륨 (1.78g, 12.98m㏖) 을 투입하고, 외온 0℃ 에서 디메틸카르바모일클로라이드 (0.76g, 7.08m㏖) 의 t-부틸메틸에테르 (4.5mL) 를 적하시켰다 (세정 t-부틸메틸에테르 4.5mL 로 2 회). 외온 60℃ 에서 29 시간 교반하여, 원료의 소실을 확인 후, 실온까지 방랭시키고, 추가로 빙랭시키고, 1M 염산 (10mL) 으로 중화 분액하였다. 수층을 t-부틸메틸에테르 (4.5mL) 로 2 회 추출하고, 유기층을 합쳐 1M 수산화 나트륨 수용액 (9mL), 물 (9mL) 및 포화 식염수 (9mL) 로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시켜, 화합물 (XV) 를 백색 고체 (1.34g, 6.42m㏖) 로서 얻었다 (수율 100%). 얻어진 고체는 그 이상의 정제를 실시하지 않고 다음 공정에 사용하였다.
Figure 112008029943368-PCT00028
[실시예 3-1]
4-메틸-3H-벤조[b]티오펜-2-온 (화합물 XIV) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00029
아르곤 기류 하, 반응 용기에 테트라히드로푸란 (1.29L), 디이소프로필아민 (217mL, 1.55㏖) 을 투입하여 외온 -5℃ 로 냉각시켰다. 내온이 0℃ 부근인 것을 확인하고, n-부틸리튬 (1.0L, 1.54㏖) 을 내온 5℃ 이하에서 80 분에 걸쳐 적하시켰다. 적하 종료 후, 동온도에서 1 시간 교반하여 외온 -15℃ 까지 냉각시켰다. 이어서, 화합물 (XV) 의 디메틸-티오카르바민산 S-(2,3-디메틸페닐)에스테르 (128.9g, 0.616㏖) 의 테트라히드로푸란 (387mL) 용액을 내온 0℃ 이하에서 45 분에 걸쳐 적하시키고 (세정 테트라히드로푸란 64mL), 30 분 교반 후, 원료의 소실을 확인하였다. 반응액에 10% 염산 (1.93L) 을 천천히 첨가하고 실온 부근까지 승온시키고, 그대로 실온 부근에서 30 분 교반하였다. 그 후, 아세트산 에틸 (645mL) 을 첨가하여 추출하고, 물 (1.3Lx3) 및 포화 식염수 (1.3L) 로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시켜, 담황백색의 미정제물 (103.4g) 을 얻었다 (미정제 수율 102%).
미정제물의 94.1g 에 에탄올 (47mL) 및 n-헥산 (188mL) 을 첨가하고, 외온 100℃ 에 가열 환류시켜 결정의 용해를 확인하였다. 5 분 교반 후, 방랭시켜 내온 40℃ 부근에서 결정의 석출을 교반한 후, 빙랭에 의해 냉각을 실시하였다. 내온 5℃ 이하에서 1 시간 교반 후, 결정을 여과 채취하여, 냉각된 에탄올/n-헥산 혼액 (에탄올/n-헥산=1/4, 141mL) 으로 토핑 세정하였다. Wet 결정을 50℃ 에서 16 시간 감압 건조시켜, 화합물 (XIV) 을 미황백색 분말 (72.55g, 0.442㏖) 로서 얻었다 (환산 수율 79%).
Figure 112008029943368-PCT00030
[실시예 3-2]
4-메틸-3H-벤조[b]티오펜-2-온(화합물 XIV) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00031
아르곤 분위기 하, 반응 용기에 t-부틸메틸에테르 (129mL), 디이소프로필아민 (16.7mL, 119m㏖) 를 투입하여, 외온 0℃ 로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (2.6M 헥산 용액, 45.9mL, 119m㏖) 을 내온 6℃ 이하에서 1 시간에 걸쳐 적하시켰다. 적하 종료 후, 동온도에서 30 분 교반하고 다시 화합물 (XV) 의 디메틸-티오카르바민산 S-(2,3-디메틸페닐)에스테르 (10.0g, 47.8m㏖) 의 t-부틸메틸에테르 (60mL) 용액을 내온 4℃ 이하에서 2 시간에 걸쳐 적하시키고, 30 분 교반 후, 원료의 소실을 확인하였다. 반응액에 3M 염산 (150mL) 을 천천히 첨가하여 실온 부근까지 승온시키고 분액 추출하였다. 수층을 t-부틸메틸에테르 (50mL 로 2 회) 로 추출하고, 유기층을 합쳐 물 (100mL 로 3 회) 및 포화 식염수 (100mL) 로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시켜 담황백색 미정제물 (7.8g) 을 얻었다 (미정제 수율 100%).
미정제물의 1.0g 에 에탄올 (0.1mL) 을 첨가하고 외온 100℃ 에서 용해시키고, 동온도에서 추가로 n-헵탄 (2.4mL) 을 첨가하였다. 그 후 방랭 에서 빙랭에 의해 냉각을 실시하였다. 내온 5℃ 이하에서 1 시간 교반 후, 결정을 여과 채취하여, 냉각된 에탄올/n-헵탄 혼액 (에탄올/n-헵탄=1/24, 1.0mL) 으로 2 회 토핑 세정하였다. Wet 결정을 50℃ 에서 16 시간 감압 건조시켜, 화합물 (XIV) 을 미황백색 분말 (0.84g, 5.11m㏖) 로서 얻었다 (환산 수율 83%).
Figure 112008029943368-PCT00032
[실시예 4-1]
4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (화합물 (XI)) 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (화합물 XIII) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00033
아르곤 분위기 하, 반응 용기에 화합물 (XIV) 의 4-메틸-3H-벤조[b]티오펜-2-온 (3.0g, 18.27m㏖), N,N-디메틸포름아미드 (9mL) 를 투입하고, 외온 0℃ 에서 옥시 염화 인 (3.72mL, 40.19m㏖) 을 20 분에 걸쳐 적하시켰다. 적하 후, 외온 100℃ 까지 승온시키고, 2 시간 교반 후에 원료의 소실을 확인하였다. 이어서, 외온 0℃ 까지 냉각시키고, 4.6M 수산화 나트륨 수용액 (35mL) 을 천천히 첨가하여 pH 를 6 으로 조정한 후, 실온에서 10 분 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하여, 물 (15mL) 로 토핑 세정함으로써, 4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (XI) 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (XIII) 의 혼합물을 적갈색 분말 (Wet 3.22g) 로서 얻었다. 얻어진 wet 결정은, 정제·건조시키지 않고 다음 공정에 사용하였다.
4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 :
Figure 112008029943368-PCT00034
2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 :
Figure 112008029943368-PCT00035
[실시예 4-2]
4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (화합물 (XI)) 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (화합물 XIII) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00036
아르곤 분위기 하, 반응 용기에 화합물 (XIV) 의 4-메틸-3H-벤조[b]티오펜-2-온 (4.9g, 29.7m㏖), N,N-디메틸포름아미드 (15mL) 를 투입하고, 외온 0℃ 에서 옥시 염화 인 (10.0g, 65.24m㏖) 을 30 분에 걸쳐 적하시켰다. 적하 후, 외온 100℃ 까지 승온시키고, 1.5 시간 교반 후에 원료의 소실을 확인하였다. 이어서, 반응액을 방랭시키고 내온이 41℃ 에서 톨루엔 (24mL) 을 첨가하여 빙랭시켰다. 여기에 5M 수산화 나트륨 수용액 (42mL) 을 천천히 적하시키고 분액 추출을 실시하였다. 수층을 톨루엔 (24mL) 으로 3 회 추출하고, 유기층을 합쳐 물 (49mL 로 3 회) 및 포화 식염수 (49mL) 로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히 드 (XI) 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 (XIII) 의 혼합물을 적갈색의 고체 (5.42g) 로서 얻었다. 얻어진 wet 결정은, 정제·건조시키지 않고 다음 공정에 사용하였다.
[실시예 5-1]
(4-메틸-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄올 (화합물 (XII)) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00037
주입량은 전공정 [실시예 4-1] 에서 얻어진 화합물 (XI) 및 (XIII) 의 혼합물의 절반량을 사용하였다. 중량 또는 용량 계산은 4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드의 wet 중량을 기준으로 하고, 몰 계산은 전공정이 100% 진행된 것으로 가정, 즉 4-메틸-3H-벤조[b]티오펜-2-온을 기준으로서 계산하였다.
반응 용기에 4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드의 혼합물 (wet 1.61g, 전공정의 절반량), 테트라히드로푸란 (8mL), 5% 팔라듐 탄소 (160mg, 50%wet), 디이소프로필아민 (3.11mL, 22.2m㏖) 을 투입하여, 반응계 내를 아르곤으로 3 회 치환시킨 후, 수소로 3 회 치환시켰다. 수소 상압 하, 외온 55℃ 에서 9 시간 교반하고, 반응의 종료를 확인한 후, 실온에서 15 시간 정치(靜置)시켰다.
정치 후, 반응액을 외온 0℃ 로 냉각시키고, 수소화 붕소 나트륨 (520mg, 13.75m㏖) 을 소량씩 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 2 시간 교반하고, 4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드의 소실을 확인하였다. 이어서, 반응액을 빙랭시키고, 외온 0℃ 에서 1M 염산 (25mL) 을 천천히 첨가하여 아세트산 에틸 (16mLx3) 로 추출하였다. 유기층을 합쳐, 포화 식염수 (16mL) 로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, (4-메틸-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄올(화합물 (XII)) 을 담주황백색의 분말 (1.46g, 8.19m㏖) 로서 얻었다. 또한, 그 이상의 정제는 실시하지 않았다 (통산 수율 90%).
Figure 112008029943368-PCT00038
[실시예 5-2]
(4-메틸-벤조[b]티오펜-3-일)-메탄올 (화합물 (XII)) 의 합성
Figure 112008029943368-PCT00039
아르곤 분위기 하, 전공정 [실시예 4-2] 에서 얻어진 4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드 및 2-클로로-4-메틸-벤조[b]티오펜-3-카르발데히드의 혼합물 (1.00g, 5.28m㏖ : 몰 계산은 전공정이 100% 진행된 것으로 가정, 즉 4-메틸-3H-벤조[b]티오펜-2-온을 기준으로서 계산하였다.), 톨루엔 (5mL) 을 투입하고, 외온 0℃ 에서 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 (65% 톨루엔 용액, 2.46g, 7.91m㏖) 을 적하시켰다. 적하 종료 후에 외온 60℃ 에서 24 시간 교반하고, 원료의 소실을 확인 후, 실온까지 방랭시키고, 메탄올 1mL 로 켄치하고, 1M 수산화 나트륨 수용액 (5mL) 으로 분액 추출하였다. 수층을 톨루엔 (5mL) 으로 3 회 추출하고, 유기층을 합쳐 물 (10mL 로 3 회) 및 포화 식염수 (10mL) 로 세정하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조 후, 여과액을 감압 농축시켜, 화합물 (XII) 을 담주황백색의 분말 (0.85g, 4.78m㏖) 로서 얻었다. 또한, 그 이상의 정제는 실시하지 않았다 (수율 91%).
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체는, 의약품 예를 들어 키마제 저해제의 제조 중간체로서 사용된다.

Claims (42)

  1. 식 (I)
    Figure 112008029943368-PCT00040
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 동시에, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기를 나타낸다.]
    로 나타내는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (II)
    Figure 112008029943368-PCT00041
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
    로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 제조 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    수소화 금속 착화합물이 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 알루미늄 착화합물인 제조 방법.
  4. 식 (III)
    Figure 112008029943368-PCT00042
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 식 (I) 에서의 정의와 동일. X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
    으로 나타내는 화합물을 환원시킴으로써, 식 (II) 로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 제조 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    수소화 금속 착화합물이 수소화 알루미늄 착화합물인 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (III) 으로 나타내는 화합물을 탈할로겐화함으로써, 식 (I) 로 나타내는 3-포르밀벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    탈할로겐화 조건으로서 접촉 환원을 사용하는 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    탈할로겐화 시약으로서 수소와 팔라듐 탄소를 사용하는 제조 방법.
  10. 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 식 (III) 으로 나타내는 화합물의 혼합물을 환원시킴으로써 식 (II) 로 나타내는 3-히드록시메틸벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    환원제로서 수소화 금속 착화합물을 사용하는 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    수소화 금속 착화합물이 수소화 알루미늄 착화합물인 제조 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    수소화 알루미늄 착화합물이 나트륨 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄인 제조 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IV)
    Figure 112008029943368-PCT00043
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
    로 나타내는 화합물을 포르밀화함으로써, 식 (I) 로 나타내는 3-포르밀벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    포르밀화 조건으로서 빌스마이어(Vilsmeier) 반응 조건을 사용하는 제조 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    포르밀화 시약으로서 N,N-디메틸포름아미드와 옥시 염화 인을 사용하는 제조 방법.
  17. 제 4 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IV) 로 나타내는 화합물을 포르밀화함으로써, 식 (III) 으로 나타내는 3-포르밀벤조[b]티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    포르밀화 조건으로서 빌스마이어 반응 조건을 사용하는 제조 방법.
  19. 제 17 항에 있어서,
    포르밀화 시약으로서 N,N-디메틸포름아미드와 옥시 염화 인을 사용하는 제조 방법.
  20. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (V)
    Figure 112008029943368-PCT00044
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일. R5 및 R6 은 동시에 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기를 나타낸다.]
    로 나타내는 화합물을 고리화시킴으로써, 식 (IV) 로 나타내는 디히드로벤조티오펜 유도체를 제조하는 제조 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    고리화 시약으로서 염기를 사용하는 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    고리화 시약으로서 리튬디이소프로필아미드를 사용하는 제조 방법.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IX)
    Figure 112008029943368-PCT00045
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
    로 나타내는 화합물을 카르바모일할라이드와 반응시킴으로써, 식 (V) 로 나타내는 카르바모일 유도체를 제조하는 제조 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    시약으로서 염기를 사용하는 제조 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    시약으로서 탄산 칼륨 및 수소화 나트륨 중 어느 하나를 사용하는 제조 방법.
  26. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (VI)
    Figure 112008029943368-PCT00046
    [식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 은 상기 식 (V) 에서의 정의와 동일.]
    으로 나타내는 화합물의 전위 반응에 의해, 식 (V) 로 나타내는 티오카르바모일 유도체를 제조하는 제조 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    전위 반응 조건으로서 200℃ 에서 300℃ 사이의 온도에서 가열하는 제조 방법.
  28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서,
    식 (VII)
    Figure 112008029943368-PCT00047
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 식 (I) 에서의 정의와 동일.]
    로 나타내는 화합물을 티오카르바모일 할라이드와 반응시킴으로써, 식 (VI) 로 나타내는 카르바모일 유도체를 제조하는 제조 방법.
  29. (i) 및 (ii) 의 제법을 포함하는 식 (XX) 으로 나타내는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법 :
    (i) 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (II) 로 나타내는 화합물의 제조 방법 ;
    (ii) 식 (II) 로 나타내는 화합물로부터 식 (XX) 으로 나타내는 벤즈이미다졸 유도체를 제조하는 방법.
    Figure 112008029943368-PCT00048
    [식 (XX) 중, R23 및 R24 는 동시에 혹은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로메틸기, 시아노기, 수산기, 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기, 혹은 탄소수 1 ∼ 4 의 알콕시기, 또는 R23 및 R24 는 일체가 되어 -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, 혹은 -CH2CH2CH2- (이 경우, 그 탄소 원자는 1 개 혹은 복수의 탄소수 1 ∼ 4 의 알킬기로 치환되어 있어도 된다.) 를 나타낸다.
    A 는 치환 혹은 비치환의 탄소수 1 ∼ 7 의 직사슬, 고리형, 혹은 분기형의 알킬렌기 또는 알케닐렌기를 나타내고, 도중에 -0-, -S-, -SO2-, -NR25- (여기에서, R25 는 수소 원자 또는 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.) 를 1 개 혹은 복수개 함유하고 있어도 된다. 이들의 기가 가질 수 있는 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 시아노기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6의 알킬기, 직사슬형 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기 (인접하는 2 개가 아세탈 결합을 형성하고 있는 경우를 포함한다.), 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6의 알킬티오기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬술포닐기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실기, 직사슬 혹은 분기형의 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 트리할로메틸기, 트리할로메톡시기, 페닐기, 옥소기, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자로 치환되어도 되는 페녹시기이다. 이들의 치환기는, 알킬렌기 또는 알케닐렌기의 임의의 장소에서 1 개 혹은 복수개 각각 독립적으로 치환되어 있어도 된다. 단, 식 (XX) 중, M 이 단결합이고 M 에 결합하는 A 의 탄소에 수산기와 페닐기가 동시에 치환되는 경우는 제외한다.
    E 는, -COOR25, -SO3R25, -CONHR25, -SO2NHR25, 테트라졸-5-일기, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 또는 5-옥소-1,2,4-티아디아졸-3-일기 (여기에서, R25 는 상기와 동일한 것을 나타낸다.) 를 나타낸다.
    M 은 단결합 또는 -S(O)m- 을 나타내고, m 은 0 ∼ 2 의 정수이다.
    G 및 J 는 상기 식 (II) 를 나타낸다. 단, G 는 상기 식 (II) 의 벤조티오펜의 3 위치의 메틸렌을 나타내고, 상기 식 (II) 의 히드록실기는 벤즈이미다졸 고리 상의 질소 원자로 치환된다.
    X 는 -CH= 또는 질소 원자를 나타낸다.]
  30. R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, R2, R3 및 R4 가 수소 원자인 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물.
    Figure 112008029943368-PCT00049
  31. 제 30 항에 있어서,
    R1 이 메틸기인 화합물.
  32. 식 (III) 으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008029943368-PCT00050
    [식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 동시에, 또는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실 옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기를 나타낸다. X 는 염소 원자를 나타낸다.]
  33. 제 32 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 3 개가 수소 원자인 화합물.
  34. R1 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기; R2, R3 및 R4 가 수소 원자; X 는 할로겐 원자인 식 (III) 으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008029943368-PCT00051
  35. 제 34 항에 있어서,
    R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 화합물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    R1 이 메틸기이고, 또한 X 가 클로로 원자인 화합물.
  37. R1 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기; R2, R3 및 R4 가 수소 원자; R5 및 R6 이 동시에, 또는 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기인 식 (V) 로 나타내는 화합물.
    식 (V)
    Figure 112008029943368-PCT00052
  38. 제 37 항에 있어서,
    R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    R1 이 메틸기인 화합물.
  40. R1 은 수소 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실옥시기, 탄소수 1 ∼ 6 의 아실아미노기, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 할로겐화 알콕시기; R2, R3 및 R4 가 수소 원자; R5 및 R6 이 동시에 또는 각각 독립적으로 메틸기 또는 에틸기인 식 (VI) 으로 나타내는 화합물.
    Figure 112008029943368-PCT00053
  41. 제 40 항에 있어서,
    R1 이 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기인 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    R1 이 메틸기인 화합물.
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