CN109096160A - 一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法 - Google Patents

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CN109096160A CN201811051484.7A CN201811051484A CN109096160A CN 109096160 A CN109096160 A CN 109096160A CN 201811051484 A CN201811051484 A CN 201811051484A CN 109096160 A CN109096160 A CN 109096160A
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Abstract

本发明涉及一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，以苯酚及其衍生物或杂环酚为起始原料，经过氯代、酯化、重排和水解四步反应制备目标化合物，其中重排反应在连续流反应器中进行，该方法利用高温反应的小型化加热装置以及反应本身发热来保证反应的进行，在几十秒的短暂停留时间内就得到高于常规反应器中的转化率和收率，降低相关副反应的发生，同时反应过程中避免温度与浓度波动，无飞温与过热现象，反应过程安全可控。

Description

一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，尤其是一种利用连续流反应器进行Newman-kwart重排制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法。
背景技术
苯硫酚及其衍生物是一类重要的精细化工产品，被广泛应用于医药、农药、光固化涂料、油墨等行业。例如心血管类药物地尔硫起始原料为邻氨基苯硫酚；治疗骨质疏松药物盐酸雷洛昔芬，起始原料为间甲氧基苯硫酚；抗乙肝药物富马酸阿米福韦酯，起始原料为对甲氧基苯硫酚；新型抗抑郁药沃替西汀，起始原料为2,4-二甲基苯硫酚等等。
现有合成苯硫酚及其衍生物的方法主要有重氮化法，苯磺酰氯还原法和直接法等：
1.重氮化法：
以苯胺及其衍生物为原料，经过重氮化，而后与硫源反应，最后水解得到目标化合物，该路线涉及具有一定安全风险的重氮化反应，同时反应会产生较多的高盐含酸废水[CN1469861A；CN101372468B]。
2.磺酰氯还原：
苯及其衍生物与氯磺酸等磺化试剂反应合成磺酰氯，而后用铁粉、锌粉等还原成目标化合物。该路线在生产过程中产生大量废酸和固废，三废治理非常困难[烷基取代苯硫酚类化合物的合成及制备工艺研究[D].天津理工大学,2012.；CN1554644A；CN1434032A；CN107879957A；CN1233627C]。
3.直接法：
以卤代苯、硫化氢或其他硫源如硫化钠、硫氢化钠、硫氰酸钾、硫脲等为原料，在高温、高压下进行气相或在特定金属催化剂催化下直接反应得到目标化合物。青岛科技大学冯柏成等人，采用管式反应器，以氯苯或溴苯与硫化氢在高温下进行气相反应合成苯硫酚[CN1590371A；CN106432013A；管式反应器合成苯硫酚的工艺研究[J].青岛科技大学学报(自然科学版),2017,38(03):71-79]。
4.格式试剂法：
以卤代苯为原料制成格式试剂再与硫磺反应，而后还原水解得到目标化合物。该路线相对原料成本较高、收率较低，并且后续仍需要用还原剂来与所得二硫醚、多硫醚来反应得到目标化合物，很难作为一种通用可行的工业化方法[巯基化合物的合成[D].南京理工大学,2010.；3-甲氧基苯硫酚的合成新工艺[J].中国医药工业杂志,2003(10):10-11.]。
5.Newman-kwart重排：
以苯酚及其衍生物为原料，与二烷氨基硫代甲酰氯反应得到二烷氨基硫代甲酸苯酯(中间体Ⅰ)，而后进行Newman-kwart重排得到二烷氨基甲酸硫代苯酯(中间体Ⅱ)，最后水解得到目标化合物。EP1204660公开了以3-溴-2-氟苯酚经过酯化、重排和水解制备3-溴-2-氟苯硫酚的方法；US200538032公开了以5-羟基喹喔啉利用该重排反应制备5-巯基喹喔啉的方法；US200232184公开了3,5-二溴苯酚利用该重排反应制备3,5-二溴苯硫酚的方法。该方法适用范围较广，对于含醛基、酯基、氰基、卤素、酰胺等基团的原料都可以适用，特别适合应用于有多官能团取代的复杂苯硫酚或杂环硫酚类化合物的合成，而且三废量较少可以作为一种清洁生产的方法，但该路线缺点就是反应步骤较长，需要180-350度高温进行重排反应，常规的釜式反应器难以用来进行该重排反应，因此该路线工业化的应用受到了限制。
发明内容
本发明要解决上述现有技术的缺点，提供一种利用具有增强传质、传热的连续流反应器进行Newman-kwart重排的方法，该方法利用高温反应的小型化加热装置以及反应本身发热来保证反应的进行，在几十秒的短暂停留时间内就得到高于常规反应器中的转化率和收率，降低相关副反应的发生，同时反应过程中减少了温度的波动，无飞温与过热现象，反应过程安全可控。
本发明解决其技术问题采用的技术方案：
以苯酚及其衍生物或杂环酚为起始原料，经过氯代、酯化、重排和水解四步反应制备目标化合物，其中重排反应在连续流反应器中进行。
该方法包括如下工艺路线：
上述式I为芳香酚，A为芳香环可选苯环、萘环、蒽环及其多环和稠环芳香烃，也可选芳香杂环吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、异恶唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡喃、吡嗪及其稠杂环异喹啉、喹啉、吲哚和多环结构。
R为上述芳香烃、芳香杂环取代于不同位置的一个或多个、相同或不同的取代基，可选芳香环、芳香杂环、卤素、烷基、OR1、COR1、CH2OR1、CH(OR1)(OR2)、C(OR1)(OR2)(OR3)、COR1、COOR1、COOH、OCOR1、CN、CHO、CONR1R2、NO2、NR1R2、SR1、SOR1、SO2R1，其中每个R1、R2和R3均选自烷基、芳基和氢原子。
R’可选为C1-C8的直链和支链烷基，优选为甲基、乙基。
可用该工艺路线合成的取代苯硫酚和杂环硫酚举例如下：
制备具体包括以下步骤：
(一)中间体Ⅲ的制备：
将二硫化四烷基秋兰姆加入溶剂一中,升温，滴加磺酰氯，滴毕保温反应，中控反应完毕后，减压脱溶蒸出少量溶剂一，降温得中间体Ⅱ溶液备用。
将原料Ⅰ、有机碱加入溶剂二中，或将原料Ⅰ加入无机碱水溶液中，控制反应温度滴加上述中间体Ⅱ溶液，滴毕，保温反应，中控反应完毕，分液、水洗、回收溶剂、重结晶和干燥得到中间体Ⅲ。
上述中间体Ⅱ溶液制备中，溶剂一选自卤代烷烃、甲苯、氯苯、优选为二氯乙烷和甲苯。磺酰氯滴加温度为25～80℃，优选为60～80℃；秋兰姆与磺酰氯的摩尔比为0.8～1.2，优选为1.0～1.05。反应溶剂一与秋兰姆的重量比为1:1～1:10，优选为1:3～1:5。
上述中间体Ⅲ制备中，有机碱可选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺，无机碱水溶液可选氢氧化钠、氢氧化钾溶液，优选为5-40％氢氧化钠溶液，5-40％氢氧化钾溶液。溶剂二可选为选自卤代烷烃、甲苯、氯苯、优选为二氯乙烷和甲苯，溶剂二与二硫化四烷基秋兰姆的重量比为1:1～1:10，优选为1:1～1:2。滴加及保温反应温度可选为5～50℃，优选为25～45℃。二硫化四烷基秋兰姆与原料Ⅰ的摩尔比为1.5:1～0.9:1，优选为1.0:1～1.1:1。碱与原料Ⅰ摩尔比为1.5:1～0.9:1，优选为1.0:1～1.1:1。重结晶溶剂可选为甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷，甲醇、乙醇、异丙醇，优选为甲醇、乙醇。
(二)中间体Ⅳ和目标化合物的制备：
将中间体Ⅲ加入反应瓶中，加热至融化或加入溶剂三溶解，然后用泵头加热型中压注射泵打入预热盘管，而后进入置于高温浴槽中的反应盘管中，在设定温度进行反应，保证一定的停留时间，末端中间体Ⅳ经过热水冷却盘管冷却后加入另一装有液碱的水解反应瓶中进行水解反应，批次料液注射完毕，用适量溶剂三洗涤管路，水解反应继续保温，中控水解反应完毕，用溶剂萃取，用稀酸调pH至酸性，再用溶剂萃取产品，洗涤，有机相脱溶后得Ⅴ粗品，最后进行重结晶或蒸馏得目标化合物。
上述连续流反应器技术参数为：流量范围1-200mL/min，压力范围≤5Mpa，流路材料为金属或非金属管材，可选钢管、铜管、不锈钢管、铝管；也可选耐高温塑料管：聚四氟乙烯管、PFA管；也可选塑料与金属复合管，玻璃管和陶瓷管。上述连续流反应器中管材的规格为Φ0.1mm-Φ100mm，优选为Φ1-10mm，壁厚为0.1mm-5mm，优选为0.2-2mm。预热管道长度为10-50m，优选为10-20m；反应管道长度为20-1000m，优选为50-150m；热水冷却管道长度10-50m，优选为10-20m。上述反应中注射流量为10～200mL/min，优选为50～200min/min。高温浴槽温度选为160-300℃。按所选管道规格、注射泵流量、背压阀控制压力等因素影响，实际反应过程中的停留时间为20s～120min。上述反应中，中间体Ⅲ可以直接加热融化进料，也可选二苯醚、Dowtherm A、联苯、环丁砜的一种或几种溶解后进料。水解反应温度可选为30～130℃，优选为80～120℃。水解用液碱与中间体Ⅲ的摩尔比为4.0～2.0，优选为3.5～2.0。进料系统可以采用泵加压输入，或者由高位槽压入。
本发明有益的效果是：
一、中间体Ⅱ制备后不需要纯化，脱出少量溶剂即可直接使用，简化了工序使产能得到一定提高；二、中间体Ⅱ制备中使用了两相的反应体系，规避了有机碱的使用，相对有机碱催化的反应收率提高了10-20％，同时也有理由原料的回收套用；三、利用连续流反应器进行重排反应，实现了该高温重排反应小型化、连续化，能耗得到大幅降低；热交换效率提高使得反应在较短时间内完成，避免了常规釜式反应器中可能出现的飞温、过热、碳化以及高温反应带来的安全风险；中间体Ⅲ可以不加溶剂，直接熔融后进料反应，极大提高了产能；四、该工艺路线四步反应中，原料I的酯化反应和中间体Ⅳ的水解反应所得水相可以补加液碱后重复套用，与相应的重氮化工艺、磺酰氯还原工艺相比三废量得到大幅降低，部分芳香酚类原料价格低于对应的芳香胺，由此工艺来制备对应的芳香硫酚更具有成本优势，本发明反应原料来源丰富，连续流反应器的使用提高了Newman-kwart重排工业化应用的可行性，而该重排反应的适用性很广，特别适合来用合适多官能团取代的芳香硫酚类产品，同时能得到高含量、较高收率的产品，工业化应用具有良好的前景。
附图说明
图1是连续流反应器工作原理图，其中中压注射泵依次与止回阀、安全阀、球阀、预热盘管、高温浴槽、背压阀、热水冷却盘管、水解反应瓶连接，安全阀、球阀之间设有压力表；
附图标记说明：中压注射泵1，预热盘管2，高温浴槽3，热水冷却盘管4，水解反应瓶5，止回阀6，安全阀7，压力表8，球阀9，背压阀10。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步说明：
实施例1:
a.在反应瓶中加入6kg的二氯乙烷，1.63kg二硫化四甲基秋兰姆(TMTD),升温至60度，滴加700g磺酰氯，保持内温在60-65度之间，滴毕保温反应2小时，后减压脱溶掉200～300g二氯乙烷，随后降温至室温，过滤除去固体后得中间体Ⅱ溶液，直接用于下一步反应。
b.在反应瓶中加入1221.2g 3-醛基苯酚，滴加1333.3g 30％液碱，同时控制温度不超过30℃，滴毕将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7。反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ2017.2g，收率85.1％，液相含量98.7％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ2017.2g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温255～275℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.进料结束后，水解反应瓶加热内温80℃，保温反应8小时，冷却至室温，分去有机相，再用二氯乙烷萃取一次，水相用浓盐酸调节pH至1-2，二氯乙烷萃取两次，有机相经过水洗、脱溶、重结晶得产品Ⅴ3-醛基苯硫酚1082.5g，收率95.1％，GC含量98.6％。
实施例2:
a.同实施例1a。
b.在反应瓶中加入1221.2g 3-醛基苯酚，1062.5g三乙胺，3662.6g二氯乙烷，搅拌溶清，将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7，分液，有机相脱溶得中间体Ⅱ粗品，粗品用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ2124.0g，收率89.5％，液相含量98.5％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ2124.0g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温255～275℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.操作同实施例1d，得产品Ⅴ3-醛基苯硫酚1131.2g，收率94.3％，GC含量99.2％。
实施例3：
a.在反应瓶中加入6kg的二氯乙烷，1.63kg二硫化四甲基秋兰姆(TMTD),升温至60度，滴加700g磺酰氯，保持内温在60-65度之间，滴毕保温反应2小时，后减压脱溶掉200～300g二氯乙烷，随后降温至室温，过滤除去固体后得中间体Ⅱ溶液，直接用于下一步反应。
b.在反应瓶中加入1451.6g 5-羟基异喹啉，滴加1333.3g 30％液碱，同时控制温度不超过30℃，滴毕将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7。反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ2265.1g，收率87.8％，液相含量98.8％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ2265.1g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度150m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温235～255℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.进料结束后，水解反应瓶加热内温80℃，保温反应8小时，冷却至室温，分去有机相，再用二氯乙烷萃取一次，水相用浓盐酸调节pH至4-5，二氯乙烷萃取两次，有机相经过水洗、脱溶、重结晶得产品Ⅴ5-巯基异喹啉1187.5g，收率93.5％，GC含量99.2％。
实施例4:
a.在反应瓶中加入6kg的二氯乙烷，1.63kg二硫化四甲基秋兰姆(TMTD),升温至60度，滴加700g磺酰氯，保持内温在60-65度之间，滴毕保温反应2小时，后减压脱溶掉200～300g二氯乙烷，随后降温至室温，过滤除去固体后得中间体Ⅱ溶液，直接用于下一步反应。
b.在反应瓶中加入1630.0g 2,6-二氯苯酚，滴加1333.3g 30％液碱，同时控制温度不超过30℃，滴毕将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7。反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ2642.8g，收率95.4％，液相含量99.3％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ2642.8g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温215～235℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.进料结束后，水解反应瓶加热内温80℃，保温反应8小时，冷却至室温，分去有机相，再用二氯乙烷萃取一次，水相用浓盐酸调节pH至1-2，二氯乙烷萃取两次，有机相经过水洗、脱溶、减压蒸馏得产品Ⅴ2,6-二氯苯硫酚1568.8g，收率97.3％，GC含量98.9％。
实施例5:
a.在反应瓶中加入6kg的二氯乙烷，1.63kg二硫化四甲基秋兰姆(TMTD),升温至60度，滴加700g磺酰氯，保持内温在60-65度之间，滴毕保温反应2小时，后减压脱溶掉200～300g二氯乙烷，随后降温至室温，过滤除去固体后得中间体Ⅱ溶液，直接用于下一步反应。
b.在反应瓶中加入840.8g 4-羟基吡唑，滴加1333.3g 30％液碱，同时控制温度不超过30℃，滴毕将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7。反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ1594.2g，收率80.0％，液相含量99.1％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ1594.2g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温245～265℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.进料结束后，水解反应瓶加热内温80℃，保温反应8小时，冷却至室温，分去有机相，再用二氯乙烷萃取一次，水相用浓盐酸调节pH至1-2，二氯乙烷萃取两次，有机相经过水洗、脱溶、减压蒸馏得产品Ⅴ4-巯基吡唑556.1g，收率89.3％，GC含量97.8％。
实施例6：
a.同实施例5a。
b.在反应瓶中加入840.8g 4-羟基吡唑，1062.5g三乙胺，3363.2g二氯乙烷，搅拌溶清，将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时。用浓盐酸调pH至6-7，分液，有机相脱溶得中间体Ⅱ粗品，粗品用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ1757.2g，收率88.2％，液相含量99.3％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ1757.2g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温245～265℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.操作同实施例5d，得产品Ⅴ4-巯基吡唑624.2g，收率90.6％，GC含量97.7％。
实施例7：
a.在反应瓶中加入6kg的二氯乙烷，1.63kg二硫化四甲基秋兰姆(TMTD),升温至60度，滴加700g磺酰氯，保持内温在60-65度之间，滴毕保温反应2小时，后减压脱溶掉200～300g二氯乙烷，随后降温至室温，过滤除去固体后得中间体Ⅱ溶液，直接用于下一步反应。
b.在反应瓶中加入1241.4g 3-甲氧基苯酚，滴加1333.3g 30％液碱，同时控制温度不超过30℃，滴毕将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7。反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ1986.4g，收率83.4％，液相含量98.5％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ1986.4g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温255～275℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.进料结束后，水解反应瓶加热内温80℃，保温反应8小时，冷却至室温，分去有机相，再用二氯乙烷萃取一次，水相用浓盐酸调节pH至1-2，二氯乙烷萃取两次，有机相经过水洗、脱溶、减压蒸馏得产品Ⅴ3-甲氧基苯硫酚921.3g，收率91.6％，GC含量97.5％。
实施例8：
a.同实施例7a。
b.在反应瓶中加入1241.4g 3-甲氧基苯酚，1062.5g三乙胺，3724.2g二氯乙烷，搅拌溶清，将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时。用浓盐酸调pH至6-7，分液，有机相脱溶得中间体Ⅱ粗品，粗品用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ2163.5g，收率90.4％，液相含量98.6％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ2163.5g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温255～275℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.操作同实施例7d，得产品Ⅴ3-甲氧基苯硫酚985.8g，收率89.4％，GC含量98.3％。
实施例9：
a.在反应瓶中加入6kg的二氯乙烷，1.63kg二硫化四甲基秋兰姆(TMTD),升温至60度，滴加700g磺酰氯，保持内温在60-65度之间，滴毕保温反应2小时，后减压脱溶掉200～300g二氯乙烷，随后降温至室温，过滤除去固体后得中间体Ⅱ溶液，直接用于下一步反应。
b.在反应瓶中加入1431.7g 1,1'-联-2-萘酚，滴加1333.3g 30％液碱，同时控制温度不超过30℃，滴毕将上述中间体Ⅱ溶液缓慢滴加入体系中，维持反应温度25-35℃，滴毕保温反应2小时，用浓盐酸调pH至6-7。反应液抽滤，滤饼用乙醇重结晶，减压干燥得中间体Ⅲ2041.0g，收率79.8％，液相含量98.2％。
c.在反应瓶中加入中间体Ⅲ2041.0g，二苯醚1000g，搅拌溶清，由注射泵打入反应管道内(管道长度120m，Φ6*1mm)，进料速度150mL/min，油温265～285℃，热水冷却后流入另一装有1100g 30％液碱的反应瓶中，并用低温槽控制内温不超过120℃，待进料完毕用二苯醚500g冲洗管道。
d.进料结束后，水解反应瓶加热内温80℃，保温反应8小时，冷却至室温，分去有机相，再用二氯乙烷萃取一次，水相用浓盐酸调节pH至1-2，二氯乙烷萃取两次，有机相经过水洗、脱溶、甲苯重结晶得产品Ⅴ1,1'-联-2-萘硫酚941.1g，收率87.2％，GC含量96.7％。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，包括以下步骤：
1)将二硫化四烷基秋兰姆加入溶剂一中，升温，滴加磺酰氯，滴毕保温反应，中控反应完毕后，减压脱溶蒸出少量溶剂一，降温得中间体Ⅱ溶液备用，其中溶剂一选自卤代烷烃、甲苯、氯苯；
2)将原料Ⅰ、有机碱加入溶剂二中，或将原料Ⅰ加入无机碱水溶液中，控制反应温度滴加上述中间体Ⅱ溶液，滴毕，保温反应，中控反应完毕，分液、水洗、回收溶剂、重结晶和干燥得到中间体Ⅲ，其中原料Ⅰ为芳香酚，有机碱可选三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺，无机碱水溶液可选氢氧化钠、氢氧化钾溶液，溶剂二选自卤代烷烃、甲苯、氯苯；
3)将中间体Ⅲ加入反应瓶中，加热至融化或加入溶剂三溶解，然后用泵头加热型中压注射泵(1)打入预热盘管(2)，而后进入置于高温浴槽(3)中的反应盘管中，在设定温度进行反应，保证一定的停留时间，末端中间体Ⅳ经过热水冷却盘管(4)冷却后加入另一装有液碱的水解反应瓶(5)中进行水解反应，批次料液注射完毕，用适量溶剂三洗涤管路，水解反应继续保温，中控水解反应完毕，用溶剂萃取，用稀酸调pH至酸性，再用溶剂萃取产品，洗涤，有机相脱溶后得Ⅴ粗品，最后进行重结晶或蒸馏得目标化合物，其中溶剂三可选二苯醚、Dowtherm A、联苯、环丁砜的一种或几种；
上述步骤可用以下化学式表示：
2.根据权利要求1所述的利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，其特征是：原料Ⅰ中A为芳香环可选苯环、萘环、蒽环及其多环和稠环芳香烃，也可选芳香杂环吡咯、噻吩、呋喃、噻唑、吡唑、咪唑、噁唑、异恶唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡喃、吡嗪及其稠杂环异喹啉、喹啉、吲哚和多环结构；R为上述芳香烃、芳香杂环取代于不同位置的一个或多个、相同或不同的取代基，可选芳香环、芳香杂环、卤素、烷基、OR1、COR1、CH2OR1、CH(OR1)(OR2)、C(OR1)(OR2)(OR3)、COR1、COOR1、COOH、OCOR1、CN、CHO、CONR1R2、NO2、NR1R2、SR1、SOR1、SO2R1，其中每个R1、R2和R3均选自烷基、芳基和氢原子。
3.根据权利要求1所述的利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，其特征是：中间体II中R’可选为C1-C8的直链和支链烷基。
4.根据权利要求1所述的利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，其特征是：步骤1)中磺酰氯滴加温度为25～80℃，二硫化四烷基秋兰姆与磺酰氯的摩尔比为0.8～1.2，反应溶剂一与二硫化四烷基秋兰姆的重量比为1:1～1:10。
5.根据权利要求1所述的利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，其特征是：步骤2)中滴加及保温反应温度可选为5～50℃，二硫化四烷基秋兰姆与原料Ⅰ的摩尔比为1.5:1～0.9:1，碱与原料Ⅰ摩尔比为1.5:1～0.9:1，重结晶溶剂可选为甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷，甲醇、乙醇、异丙醇，溶剂二与二硫化四烷基秋兰姆的重量比为1:1～1:10。
6.根据权利要求1所述的利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，其特征是：步骤3)反应中注射流量为10～200mL/min，高温浴槽(3)温度选为160-300℃，按所选管道规格、注射泵流量、背压阀控制压力等因素影响，实际反应过程中的停留时间为20s～120min，水解反应温度可选为30～130℃，水解用液碱与中间体Ⅲ的摩尔比为4.0～2.0。
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