JP2007145827A

JP2007145827A - ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法

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Publication number: JP2007145827A
Application number: JP2006292609A
Authority: JP
Inventors: Naoki Yajima; 直樹矢嶋; Yoshinori Sato; 嘉紀佐藤; Hiroshi Yoshino; 博吉野; Tatsuya Koizumi; 達也小泉; Yasuhiro Hiroki; 康洋広木
Original assignee: Shiratori Pharmaceutical Co Ltd; Teijin Pharma Ltd
Current assignee: Shiratori Pharmaceutical Co Ltd; Teijin Pharma Ltd
Priority date: 2005-10-27
Filing date: 2006-10-27
Publication date: 2007-06-14
Also published as: TW200734321A; WO2007049813A1; CA2627489A1; KR20080058435A; US20090299074A1; EP1947097A1; AU2006306984A1; CN101296919A

Abstract

【課題】キマーゼ阻害剤の製造中間体に有用なベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の提供。
【解決手段】２，３ジメチルフェノール、ジメチルチオカルバモイルカロリド、ジメチルアセトアミドの反応からジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル等を経て、２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド等の混合物を得、これを還元して次式（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノールを得る。（式中、Ｒ_１〜４はＨ又は炭素数１〜６のアルキル基等）

【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品として有用な化合物の製造中間体として重要な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、気管支喘息等の呼吸器疾患、硬化性血管病変、血管内狭窄、末梢循環器障害をはじめとする様々な疾患に対する予防剤および／または治療剤に応用可能なキマーゼ阻害剤の合成に有用な製造中間体の製造方法に関する。

式（ＩＩ）

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。］

上記式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。例えば、上記式（ＩＩ）で示される化合物のヒドロキシル基を臭素原子に置換した化合物は、国際公開第０１／５３２９１号パンフレットに示されているベンズイミダゾール誘導体の合成中間体になりうるものであり、薬理学的に活性な化合物の製造における中間体として極めて重要である。なお、該ベンズイミダゾール誘導体は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防・治療剤として応用可能な化合物として有望と考えられる。

現在までに、上記式（ＩＩ）に示される化合物のような、３位にヒドロキシメチル基を有し、かつ他の置換基を位置選択的に配するベンゾチオフェン誘導体の製造は極めて困難であり、工業化に適するものはなかった。例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェンにヴィルスマイヤー反応等により、３−ホルミル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを合成し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７２，１４２２，（１９５７））、これを還元する方法や、ベンゾ［ｂ］チオフェンにフリーデル・クラフツ反応を行い、原料となる３−トリクロロアセチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を合成し（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．２，１２５０，（１９７３））、これを加水分解した後に還元する方法などがある。しかし、いずれの方法でも、最初から有している置換基の種類や位置によって、２，３位の両方に、もしくはベンゾ［ｂ］チオフェン環上の２位から７位のいずれかの位置に置換反応が進行してしまう。そして、その選択性は用いる基質と反応条件に依存する傾向が強く、高くない。さらに、これらの混合物から目的化合物のみを単離することも非常に困難である。

また、上記式（ＩＩ）に示されるような３位にヒドロキシメチル基を有するベンゾチオフェン誘導体のうち、他の置換基を位置選択的に配した化合物の製造方法として、国際公開第０２／０６６４５７号パンフレットおよび国際公開第０２／０９０３４５号パンフレットに製造例が示されている。

しかしながら、国際公開第０２／０６６４５７号パンフレットで開示されている製造方法より高収率な、また、国際公開第０２／０９０３４５号パンフレットで開示されている製造方法より短い工程の製造方法も期待される。なお、大量合成においては、高収率で短い工程であることは利点の一つである。

本発明の目的は、国際公開第０１／５３２９１号パンフレットに記載のキマーゼ阻害剤である化合物の製造中間体として有用な３−ヒドロキシメチル−４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェンを、位置選択的、高収率、かつ短工程で製造するのに適した方法を提供することである。

本発明者らは上記目的を達成するため鋭意研究した結果、従来法に比較して、短工程、高収率であり、かつ位置選択的な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体の製造方法を見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。］
で示される化合物を還元することにより、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法；
（２）還元剤として水素化金属錯化合物を用いる（１）に記載の製造方法；
（３）水素化金属錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウム錯化合物である（２）に記載の製造方法；
（４）式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は式（Ｉ）における定義に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示される化合物を還元することにより、式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法；
（５）還元剤として水素化金属錯化合物を用いる（４）に記載の製造方法；
（６）水素化金属錯化合物が水素化アルミニウム錯化合物である（５）に記載の製造方法；
（７）式（ＩＩＩ）で示される化合物を脱ハロゲン化することにより、式（Ｉ）で示される３−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法；
（８）脱ハロゲン化条件として接触還元を用いる（７）に記載の製造方法；
（９）脱ハロゲン化試薬として水素とパラジウム炭素を用いる（８）に記載の製造方法；
（１０）式（Ｉ）で示される化合物及び式（ＩＩＩ）で示される化合物の混合物を還元することにより式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法；
（１１）還元剤として水素化金属錯化合物を用いる（１０）に記載の製造方法；
（１２）水素化金属錯化合物が水素化アルミニウム錯化合物である（１１）に記載の製造方法；
（１３）水素化アルミニウム錯化合物がナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムである（１２）に記載の製造方法；
（１４）式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物をホルミル化することにより、式（Ｉ）で示される３−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（１）〜（３）および（１０）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法；
（１５）ホルミル化条件として、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件を用いる（１４）に記載の製造方法；
（１６）ホルミル化試薬として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンを用いる（１４）に記載の製造方法；
（１７）式（ＩＶ）で示される化合物をホルミル化することにより、式（ＩＩＩ）で示される３−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、（４）〜（１３）のいずれかに記載の製造方法；
（１８）ホルミル化条件として、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件を用いる（１７）に記載の製造方法；
（１９）ホルミル化試薬として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンを用いる（１７）に記載の製造方法；
（２０）式（Ｖ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。Ｒ^５およびＲ^６は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。］
で示される化合物を環化させることにより、式（ＩＶ）で示されるジヒドロベンゾチオフェン誘導体を製造する、（１４）〜（１９）のいずれかに記載の製造方法；
（２１）環化試薬として、塩基を用いる（２０）に記載の製造方法；
（２２）環化試薬として、リチウムジイソプロピルアミドを用いる（２１）に記載の製造方法；
（２３）式（ＩＸ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物をカルバモイルハライドと反応させることにより、式（Ｖ）で示されるカルバモイル誘導体を製造する、（２０）〜（２２）のいずれかに記載の製造方法；
（２４）試薬として、塩基を用いる（２３）に記載の製造方法；
（２５）試薬として、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムのいずれかを用いる（２４）に記載の製造方法；
（２６）式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は前記式（Ｖ）における定義に同じ。］
で示される化合物の転位反応により、式（Ｖ）で示されるチオカルバモイル誘導体を製造する、（２０）〜（２２）のいずれかに記載の製造方法；
（２７）転位反応条件として、２００℃から３００℃の間の温度で加熱する（２６）に記載の製造方法；
（２８）式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物をチオカルバモイルハライドと反応させることによって、式（ＶＩ）で示されるカルバモイル誘導体を製造する、（２６）または（２７）に記載の製造方法；
（２９）（ｉ）および（ｉｉ）の製法を含む、式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法：
（ｉ）請求項１〜請求項２８のいずれかに記載の、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法；
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示される化合物から式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。

［式（ＸＸ）中、Ｒ_２３およびＲ_２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ_２３およびＲ_２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ_２５−（ここで、Ｒ_２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ_２５、−ＳＯ_３Ｒ_２５、−ＣＯＮＨＲ_２５、−ＳＯ_２ＮＨＲ_２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ_２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（ＩＩ）を表す。但し、Ｇは前記式（ＩＩ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（ＩＩ）のヒドロキシル基は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
（３０）式（Ｉ）で表される化合物；

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記定義に同じ。］
（３１）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である（３０）に記載の化合物；
（３２）Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素原子である（３１）に記載の化合物；
（３３）Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である（３２）に記載の化合物；
（３４）Ｒ^１がメチル基である（３３）に記載の化合物；
（３５）式（ＩＩＩ）で表される化合物；

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
（３６）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である（３５）に記載の化合物；
（３７）Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素原子である（３６）に記載の化合物；
（３８）Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である（３７）に記載の化合物；
（３９）Ｒ^１がメチル基であり、かつＸがクロロ原子である（３８）に記載の化合物；
（４０）式（Ｖ）で表される化合物；

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は前記定義に同じ。］
（４１）Ｒ^５およびＲ^６が、同時にまたはそれぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、（４０）に記載の化合物；
（４２）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である（４１）に記載の化合物；
（４３）Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素原子である（４２）に記載の化合物；
（４４）Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である（４３）に記載の化合物；
（４５）Ｒ^１がメチル基である（４４）に記載の化合物；
（４６）式（ＶＩ）で表される化合物；

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は前記式（Ｖ）における定義に同じ。］
（４７）Ｒ^５およびＲ^６が、同時にまたはそれぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、（４６）に記載の化合物；
（４８）Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である（４７）に記載の化合物；
（４９）Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素原子である（４８）に記載の化合物；
（５０）Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である（４９）に記載の化合物；
（５１）Ｒ^１がメチル基である（５０）に記載の化合物；
である。

なお、本発明の製造方法の生成物は塩を形成しうるが、生成物として塩が得られた場合、あるいは反応後に塩に導いた場合も本発明の範囲に含まれる。

本発明によれば、キマーゼ阻害剤である化合物の製造中間体として有用な３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を、短工程、高収率、かつ位置選択的に製造することができるので、その工業的価値は大きい。

本発明の製造方法を、式（ＶＩＩＩ）にまとめる。ただし、各々一つの工程だけでも本発明であることに留意すべきである。

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。Ｘはハロゲン原子を表す。］

本発明の製造方法において、上記したＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の中でも、いずれか３つが水素原子であるものが好ましく、特にＲ²、Ｒ³、およびＲ⁴が水素原子であるものが好ましい。この場合、さらにＲ¹が炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましく、特にＲ¹がメチル基であることが好ましい。また、Ｘはクロロ基であることが好ましい。Ｒ⁵およびＲ⁶は、同時にまたはそれぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましく、特にメチル基またはエチル基であることが好ましい。

本発明における「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などが挙げられる。

本発明における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味し、その好適な具体例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。

本発明における「炭素数１〜６のハロゲン化アルキル」とは、ハロゲン原子と前記の「炭素数１〜６のアルキル基」とからなる基を意味する。例えば、フッ化メチル、塩化メチル、臭化メチル、１−フッ化エチル、２−フッ化エチル、３−フッ化ｎ−プロピル等が挙げられる。

本発明における「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、前記「炭素数１〜６のアルキル基」とオキシ基とからなる基を意味する。例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

本発明における「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ基」とは、前記「炭素数１〜６のアルキル基」とチオ基とからなる基を意味する。例としては、メチルチオ基、エチルチオ基などが挙げられる。

本発明における「炭素数１〜６のアシルオキシ基」は、炭素数１〜６のアシルとオキシ基との組合せの基を意味する。「炭素数１〜６のアシル基」は、前記「炭素数１〜６のアルキル基」とカルボニル基の組合せを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、及びピバロイルなどがある。「炭素数１〜６のアシルオキシ基」は、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、及びピバロイルオキシなどが挙げられる。

本発明における「炭素数１〜６のアシルアミノ基」とは、炭素数１〜６のアシルとアミノ基との組み合せの基を意味する。例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、及びピバロイルアミノなどが挙げられる。

本発明における「炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基」とは、ハロゲン原子と前記の「炭素数１〜６のアルコキシ基」とからなる基を意味する。例えば、フッ化メトキシ基、２−塩化エトキシ基、１−臭化イソプロポキシ基、２−ヨウ化ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。

上記式（ＶＩＩＩ）中、最初の工程の（ＶＩＩ）から（ＶＩ）を合成する第１工程は、チオカルバモイル化反応である。その反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドやテトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒、例えば酢酸エチルのようなエステル系溶媒、例えばトルエンやｎ−ヘキサンのような非極性溶媒が用いられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、ブチルリチウムなどが用いられる。反応温度としては−５０℃から１００℃である。中でも、非プロトン性極性溶媒（さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）を溶媒とし、水素化ナトリウムを塩基として０℃から３０℃（さらに好ましくは、１５℃付近）で反応させた場合が、特に好ましい。

上記式（ＶＩＩＩ）中、第２工程目の（ＶＩ）から（Ｖ）を合成する反応は、Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｗａｒｔ転位である。その反応溶媒としては、例えばジフェニルエーテル、デカリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはクロロホルムなどが用いられる。または無溶媒でもよい。反応温度としては、８０℃から２８０℃であり、必要に応じて塩化アルミニウムや塩化亜鉛等の添加物を共存させてもよい。特に、ジフェニルエーテルを溶媒とし、２００℃から２８０℃（さらに好ましくは、２８０℃付近）で加熱すると反応時間も短く、特に好ましい。

上記式（ＶＩＩＩ）中、第２工程では高温での反応が必要であり、工業製法上の安全性を考慮して、第１Ａ工程の（ＩＸ）から（Ｖ）を合成することも可能である。

この工程は、カルバモイル化反応である。その反応溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルなどの非プロトン性極性溶媒、例えば酢酸エチルのようなエステル系溶媒、例えばトルエンやｎ−ヘキサンのような非極性溶媒が用いられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ブチルリチウムなどの無機塩基やトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が用いられる。反応温度としては−５０℃から１００℃である。中でも、非プロトン性極性溶媒（さらに好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン）を溶媒とし、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、または炭酸カリウムを塩基として０℃から８０℃（さらに好ましくは、２０℃から６０℃付近）で反応させることが、特に好ましい。

上記式（ＶＩＩＩ）中、第３工程目の（Ｖ）から（ＩＶ）を合成する反応は閉環反応である。その反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒、または酢酸エチルのようなエステル系溶媒が用いられる。環化試薬である塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、またはブチルリチウムなどが用いられる。反応温度としては、−３０℃から３０℃である。特に、非プロトン性溶媒（さらに好ましくはテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル）を溶媒とし、リチウムジイソプロピルアミドを塩基として、１０℃以下で反応させることが、特に好ましい。

上記式（ＶＩＩＩ）中、第４工程目の（ＩＶ）から（Ｉ）および／または（ＩＩＩ）を合成する反応は、通常、芳香族化合物や芳香族複素環化合物にホルミル基を導入する反応として知られるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ条件によるホルミル化反応である。なお、化合物（ＩＶ）は、芳香族化合物でも芳香族複素環化合物でもないので、この条件によってホルミル化は通常行われていない。試薬のオキシ塩化リン、またはオキシ臭化リンは通常１〜５当量加えられ、反応温度は０℃から１５０℃である。特に２〜３当量のオキシ塩化リンを加え、８０℃から１２０℃（さらに好ましくは、１００℃付近）で反応させた場合が、特に好ましい。反応溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。また、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを必要当量使用して、クロロホルムやジクロロメタンを溶媒として使うことも可能である。また、反応終了後、非水溶性溶媒を用いる抽出操作により生成物を得ることが可能だが、水酸化ナトリウム水溶液等を加えてｐＨを６に調節した場合、化合物（Ｉ）と（ＩＩＩ）が結晶として取れるので操作性良く、（Ｉ）と（ＩＩＩ）との混合物として生成物を得ることが出来る。

この工程では、式（Ｉ）で示される化合物の他に式（ＩＩＩ）で示される化合物も生成するが、この（ＩＩＩ）化合物は次工程で式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表わされる化合物へ導くことが可能であり、特にこの段階で式（ＩＩＩ）を分ける必要はない。
かくして、本発明の製造方法によって、ベンゾ［ｂ］チオフェンの３位にホルミル基を導入できる。本発明の方法により、式（ＩＶ）がこのようなＶｉｌｓｍｅｉｅｒ条件によるホルミル化の出発物質になり得る。

上記式（ＶＩＩＩ）中、第５工程目の（Ｉ）および（ＩＩＩ）の混合物から、（ＩＩ）を合成する反応は還元工程である。還元剤としては水素化金属錯化合物が好ましく、特に水素化アルミニウム錯化合物が好ましい。溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられるが、反応効率を良くするためにメタノールやエタノールなどのアルコールを添加してもよい。反応温度としては−３０℃から１００℃である。また、工業製法上の安全性を考慮すれば、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを還元剤とし、トルエン溶媒中で６０℃付近で反応させることが特に好ましい。

更に、工業製法上の安全性を考慮して水素化アルミニウム錯化合物を使わない場合は、（ＩＩＩ）から（Ｉ）を合成する脱ハロゲン化の接触還元に続けて、（Ｉ）から（ＩＩ）を合成する還元を行うことも可能である。

その場合、まず（ＩＩＩ）から（Ｉ）を合成する接触還元時の触媒としては例えば５〜２０％パラジウム炭素、２０％水酸化パラジウム（ＩＩ）炭素などのパラジウム触媒が好ましい。かかるパラジウム触媒としては、乾燥品または含水品のいずれも使用できるが、工業製法上の安全性を考慮すると、含水品を用いるのが望ましい。水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどが挙げられるが、中でも水素ガスが好ましい。また、添加する塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンやジエチルアミンが挙げられるが、特にジイソプロピルアミンを用いるとパラジウム触媒の減量が可能となり、特に好ましい。反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、メタノールやエタノールなどのアルコールが挙げられるが、特にテトラヒドロフランが好ましい。反応温度としては、０℃から１００℃である。

続く（Ｉ）から（ＩＩ）を合成するための還元工程では、還元剤として水素化金属錯化合物を使用するのが好ましい。特に、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。還元の溶媒としてはテトラヒドロフラン等が挙げられるが、反応効率を良くするためにメタノールやエタノールなどのアルコールを添加してもよい。反応温度としては−３０℃から１００℃である。

本発明の式（ＶＩＩＩ）における工程数は４または５で短工程である。また、通算収率は５４〜７６％で、高収率となる。

以上に述べた方法により製造される式（ＩＩ）のベンゾチオフェン誘導体を用いることにより、例えば国際公開第０１／５３２９１号パンフレット記載の方法に従い、医薬上有用なベンズイミダゾール誘導体（例えば、式（ＸＸ））の合成をすることができる。

［式中、Ｒ₂₃およびＲ₂₄は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ₂₃およびＲ₂₄は一緒になって−Ｏ−ＣＨ₂−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−、もしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ₂₅−（ここで、Ｒ₂₅は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ₂₅、−ＳＯ₃Ｒ₂₅、−ＣＯＮＨＲ₂₅、−ＳＯ₂ＮＨＲ₂₅、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ₂₅は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（ＩＩ）を表す。但し、Ｇは前記式（ＩＩ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（ＩＩ）のヒドロキシル基はベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］

ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＥがＣＯＯＲ₂₅、ＭがＳの場合は、以下に示す合成法（Ａ）または合成法（Ｂ）により製造することができる。
合成法（Ａ）：

［式中、Ｚはハロゲン、スルホニルオキシ、またはアンモニウム塩を示し、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］
すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のニトロ基を還元しオルトフェニレンジアミン（ａ２）を得る。これにＣＳ₂を反応させ、化合物（ａ３）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて（ａ５）を得、さらにこれに式（ＩＩ）の水酸基をハロゲン化させることで得られるハライド誘導体（ａ６）を反応させて化合物（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解することにより、Ｒ₂₅が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ａ８）を得ることができる。

ニトロ基の還元は、通常の接触還元反応の条件に従い、例えばＰｄ−Ｃ等の触媒存在下、酸性、中性、アルカリ性条件下、室温〜１００℃の温度で水素ガスと反応させることにより行うことができる。また、酸性条件下で亜鉛やスズを用いて処理する方法、中性またはアルカリ性条件下で亜鉛末を用いる方法により行うこともできる。

オルトフェニレンジアミン誘導体（ａ２）とＣＳ₂の反応は、例えばザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９５４年１９巻６３１−６３７頁（ピリジン溶液）またはザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁（エタノール溶液）記載の方法により行うことができる。

チオベンズイミダゾール類（ａ３）とハライドエステル（ａ４）との反応は、通常のＳ−アルキル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ₃Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。

３−ヒドロキシメチル−ベンゾチオフェン誘導体（ＩＩ）を（ａ６）へ変換するハロゲン化の試薬としては、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、スルホン酸クロリド、ハロゲン化チオニル等が挙げられるが、好ましくは、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニル、特に好ましくは三臭化リンを挙げることができる。また、溶媒としては、シクロヘキサン、ヘキサン等の炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられるが、好ましくは、シクロヘキサン、トルエンを挙げることができる。反応は室温から還流温度で、数十分から数時間でよい。

チオベンズイミダゾール類（ａ５）とハライド誘導体またはアンモニウム塩（ａ６）との反応は、通常のＮ−アルキル化もしくはＮ−アシル化反応の条件に従い、例えばＮａＨ、Ｅｔ₃Ｎ、ＮａＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃等の塩基の存在下に０℃〜２００℃の温度で攪拌することにより行うことができる。

カルボキシ保護基Ｒ₂₅の脱離反応としては、水酸化リチウム等のアルカリ、または塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて加水分解する方法を用いることが好ましい。

合成法（Ｂ）：

すなわち、２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）のアミノ基を適当な保護基Ｌにより保護して（ｂ１）を得る。これに式（ＩＩ）の水酸基をハロゲン化させることにより得られるハライド誘導体（ａ６）を反応させて（ｂ２）を得、Ｌを脱保護することにより（ｂ３）を得る。（ｂ３）のニトロ基を還元し、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）を得る。これにＣＳ₂もしくはＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔを反応させ、化合物（ｂ５）とした後、これにハライドエステル誘導体（ａ４）を反応させて、ベンズイミダゾール誘導体（ａ７）を得ることができる。また、必要に応じてこれを加水分解反応することにより、Ｒ₂₅が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体を得ることができる。

２−ニトロアニリン誘導体（ａ１）に対して無保護のままハライド誘導体（ａ６）を反応させることにより化合物（ｂ３）を直接得ることも可能である。保護基Ｌとしては、トリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基等が挙げられる。また、オルトフェニレンジアミン誘導体（ｂ４）とＣＳ₂との反応は、合成法（Ａ）と同様に行うことができ、ＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＥｔとの反応は、例えばオーガニック・シンセシス（ＯＳ）１９６３年４巻５６９−５７０頁記載の方法により行うことができる。その他の反応は合成法（Ａ）と同様に行うことができる。

ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｅがテトラゾール−５−イル、ＭがＳである場合は、以下に示す合成法（Ｅ）により製造することができる。

合成法（Ｅ）：

［式中Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じである。］

ニトリル体（ｅ１）を種々のアジ化合物と反応させてテトラゾール体（ｅ２）に変換する。アジ化合物としてはトリメチルスズアジド等のトリアルキルスズアジド化合物、アジ化水素酸またはそのアンモニウム塩などが挙げられる。有機スズアジド化合物を用いるときは化合物（ｅ１）に対して１〜４倍モル量程度用いるのがよい。またアジ化水素酸またはそのアンモニウム塩を用いるときは、アジ化ナトリウムと塩化アンモニウムまたはトリエチルアミン等の３級アミンを化合物（ｅ１）に対して１〜５倍モル量程度用いるのがよい。各反応は０℃〜２００℃の温度で、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ等の溶媒を用いることにより行われる。

ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、ＭがＳＯまたはＳＯ₂の場合は、以下に示す合成法（Ｆ）により製造することができる。

合成法（Ｆ）：

［式中、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＸは前記定義に同じ。］

すなわち、ベンズイミダゾール化合物（ａ７）を過酸化化合物と適当な溶媒中で反応させることによりスルホキシド誘導体（ｆ１）および／またはスルホン誘導体（ｆ２）が得られる。用いられる過酸化化合物としては、例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等が挙げられ、用いられる溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。化合物（ａ７）と過酸化化合物との使用割合としては、特に限定がなく、広い範囲で適宜選択すればよいが、一般的に１．２倍モル〜５倍モル量程度であることが好ましい。各反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは０℃〜室温で行われ、一般的に４〜２０時間程度で終了する。

ベンズイミダゾール誘導体（ＸＸ）において、Ｍが単結合の場合は、以下に示す合成法（Ｇ）により製造することができる。

合成法（Ｇ）：

［式中、Ｘ、Ａ、Ｇ、Ｊ、およびＲ₂₅は前記定義に同じ。］

すなわち、ジアミン化合物（ｂ４）に公知の酸クロリド誘導体（ｇ１）を反応させ、ベンズイミダゾール誘導体（ｇ２）を得ることができる。また（ｇ２）の−ＣＯＯＲ₂₅を必要に応じて加水分解することで、Ｒ₂₅が水素原子であるベンズイミダゾール誘導体（ｇ３）を得ることができる。

なお、環化反応はザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９３年３６巻１１７５−１１８７頁に記載されている。

以下に、本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（化合物（ＸＶＩ））の合成

アルゴン気流下、反応容器に２，３−ジメチルフェノール（２６１ｇ，２．１４ｍｏｌ）、ジメチルチオカルバモイルクロリド（２９１ｇ，２．３５ｍｏｌ）、ジメチルアセトアミド（１．３Ｌ）を投入し、内温１５℃以下まで冷却した。攪拌下、内温３０℃以下で水素化ナトリウム（９４．０ｇ，２．３５ｍｏｌ）を分割投入し（４７分要した）、投入終了後に室温まで昇温した。２時間攪拌後、水素化ナトリウム（８．５６ｇ，０．２１４ｍｏｌ）を追加し、さらに２時間攪拌した。原料の消失を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．３Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１．０Ｌ）及びｎ−ヘキサン（１．０Ｌ）を加えて再度抽出した。有機層を合わせ、水（１．３Ｌ）及び飽和食塩水（１．３Ｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗物を減圧蒸留（外温１７０℃、塔頂温度１５０℃、減圧度４．１ｍｍＨｇ）にて精製し、化合物（ＸＶＩ）を白色の結晶（３７８．５ｇ，１．８１ｍｏｌ）として得た（収率８４％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．１４−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ）

［実施例２−１］
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（化合物ＸＶ）の合成

アルゴン雰囲気下、反応容器に化合物（ＸＶＩ）のジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（３７８．５ｇ，１．８１ｍｏｌ）、ジフェニルエーテル（３８０ｍＬ）を投入し、外温２７５℃で１時間攪拌した。原料の消失を確認後、室温まで放冷し、減圧蒸留によりまずジフェニルエーテルを留去し（外温１３０℃，塔頂温度１０５℃，減圧度３．３ｍｍＨｇ）、次いで減圧蒸留を継続（外温１６０℃，塔頂温度１４０℃，減圧度２．９ｍｍＨｇ）することにより、化合物（ＸＶ）を僅かに黄色味を帯びた白色の結晶（３４３．０ｇ，１．６４ｍｏｌ）として得た（収率９１％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．３４（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｔ），３．０５（６Ｈ，ｂｒｄ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）

［実施例２−２］
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（化合物ＸＶ）の合成

アルゴン雰囲気下、反応容器に水素化ナトリウム（６０％油性）（２．４２ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルメチルエーテル（１１ｍＬ）を投入し、外温０℃でジメチルベンゼンチオール（５．５８ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（２２ｍＬ）溶液及び、ジメチルカルバモイルクロリド（４．７８ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（２２ｍＬ）溶液を順次滴下し、外温６０℃で１．５時間攪拌した。原料の消失を確認後、室温まで放冷、更に氷冷し、１Ｍ塩酸（２８ｍＬ）で中和分液した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（２８ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５６ｍＬ）、水（５６ｍＬ）及び飽和食塩水（５６ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮し、化合物（ＸＶ）を白色の固体（８．９８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）として得た（収率１０６％：水素化ナトリウム由来のオイルを含む）。得られた固体はこれ以上の精製を行うことなく次工程に使用した。

［実施例２−３］
ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（化合物ＸＶ）の合成

アルゴン雰囲気下、反応容器にジメチルベンゼンチオール（０．８９ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル（４．５ｍL）、炭酸カリウム（１．７８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を投入し、外温０℃でジメチルカルバモイルクロリド（０．７６ｇ，７．０８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（４．５ｍＬ）を滴下した（洗い込みｔ−ブチルメチルエーテル４．５ｍＬで２回）。外温６０℃で２９時間攪拌し、原料の消失を確認後、室温まで放冷、更に氷冷し、１Ｍ塩酸（１０ｍＬ）で中和分液した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（４．５ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍＬ）、水（９ｍＬ）及び飽和食塩水（９ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮し、化合物（ＸＶ）を白色の固体（１．３４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）として得た（収率１００％）。得られた固体はこれ以上の精製を行うことなく次工程に使用した。

［実施例３−１］
４−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オン（化合物ＸＩＶ）の合成

アルゴン気流下、反応容器にテトラヒドロフラン（１．２９Ｌ）、ジイソプロピルアミン（２１７ｍＬ，１，５５ｍｏｌ）を投入し、外温−５℃に冷却した。内温が０℃付近であることを確認し、ｎ−ブチルリチウム（１．０Ｌ，１．５４ｍｏｌ）を内温５℃以下で８０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間攪拌し、外温−１５℃まで冷却した。次いで、化合物（ＸＶ）のジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（１２８．９ｇ，０．６１６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３８７ｍＬ）溶液を内温０℃以下で４５分かけて滴下し（洗い込みテトラヒドロフラン６４ｍＬ）、３０分攪拌後、原料の消失を確認した。反応液に１０％塩酸（１．９３Ｌ）をゆっくり加えて室温付近まで昇温させ、そのまま室温付近で３０分攪拌した。その後、酢酸エチル（６４５ｍＬ）を加えて抽出し、水（１．３Ｌｘ３）及び飽和食塩水（１．３Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮し、淡黄白色の粗物（１０３．４ｇ）を得た（粗収率１０２％）。

粗物の９４．１ｇにエタノール（４７ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１８８ｍＬ）を加え、外温１００℃にて加熱還流し、結晶の溶解を確認した。５分攪拌後、放冷し内温４０℃付近で結晶の析出を攪拌した後、氷冷により冷却を行った。内温５℃以下で１時間攪拌後、結晶をろ取し、冷却したエタノール／ｎ−ヘキサン混液（エタノール／ｎ−ヘキサン＝１／４，１４１ｍＬ）で上掛け洗浄した。Ｗｅｔ結晶を５０℃で１６時間減圧乾燥し、化合物（ＸＩＶ）を微黄白色の粉末（７２．５５ｇ，０．４４２ｍｏｌ）として得た（換算収率７９％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．２６−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ），３．８３（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）

［実施例３−２］
４−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オン（化合物ＸＩＶ）の合成

アルゴン雰囲気下、反応容器にｔ−ブチルメチルエーテル（１２９ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（１６．７ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を投入し、外温０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍヘキサン溶液、４５．９ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を内温６℃以下で１時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で３０分攪拌し更に化合物（ＸＶ）のジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（２，３−ジメチルフェニル）エステル（１０．０ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を内温４℃以下で２時間かけて滴下し、３０分攪拌後、原料の消失を確認した。反応液に３Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）をゆっくり加えて室温付近まで昇温させ、分液抽出した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬで２回）で抽出し、有機層を合わせ水（１００ｍＬで３回）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮し、淡黄白色の粗物（７．８ｇ）を得た（粗収率１００％）。

粗物の１．０ｇにエタノール（０．１ｍＬ）を加え外温１００℃で溶解させ、同温度で更にｎ−ヘプタン（２．４ｍＬ）を加えた。その後放冷から氷冷により冷却を行った。内温５℃以下で１時間攪拌後、結晶をろ取し、冷却したエタノール／ｎ−ヘプタン混液（エタノール／ｎ−ヘプタン＝１／２４，１．０ｍＬ）で２回上掛け洗浄した。Ｗｅｔ結晶を５０℃で１６時間減圧乾燥し、化合物（ＸＩＶ）を微黄白色の粉末（０．８４ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）として得た（換算収率８３％）。

［実施例４−１］
４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（化合物（ＸＩ））、及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（化合物ＸＩＩＩ）の合成

アルゴン雰囲気下、反応容器に化合物（ＸＩＶ）の４−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オン（３．０ｇ，１８．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）を投入し、外温０℃でオキシ塩化リン（３．７２ｍＬ，４０．１９ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。滴下後、外温１００℃まで昇温し、２時間攪拌後に原料の消失を確認した。次いで、外温０℃まで冷却し、４．６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）をゆっくり加え、ｐＨを６に調整した後、室温で１０分攪拌した。析出した結晶をろ取し、水（１５ｍＬ）で上掛け洗浄することにより、４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（ＸＩ）及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（ＸＩＩＩ）の混合物を赤茶色の粉末（Ｗｅｔ３．２２ｇ）として得た。得られたｗｅｔ結晶は、精製・乾燥することなく次工程に使用した。

４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド：¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．２８（１Ｈ，ｄ），２．８４（３Ｈ，ｓ）
２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド：¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄ），２．７０（３Ｈ，ｓ）

［実施例４−２］
４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（化合物（ＸＩ））、及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（化合物ＸＩＩＩ）の合成

アルゴン雰囲気下、反応容器に化合物（ＸＩＶ）の４−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オン（４．９ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を投入し、外温０℃でオキシ塩化リン（１０．０ｇ，６５．２４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下後、外温１００℃まで昇温し、１．５時間攪拌後に原料の消失を確認した。次いで、反応液を放冷し内温が４１℃でトルエン（２４ｍＬ）を加え氷冷した。ここに５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍＬ）をゆっくり滴下し分液抽出を行った。水層をトルエン（２４ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ水（４９ｍＬで３回）及び飽和食塩水（４９ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮することにより、４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（ＸＩ）及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド（ＸＩＩＩ）の混合物を赤茶色の固体（５．４２ｇ）として得た。得られたｗｅｔ結晶は、精製・乾燥することなく次工程に使用した。

［実施例５−１］
（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノール（化合物（ＸＩＩ））の合成

仕込み量は、前工程［実施例４−１］で得られた化合物（ＸＩ）及び（ＸＩＩＩ）の混合物の半量を使用した。重量又は容量計算は４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドのｗｅｔ重量を基準にし、モル計算は前工程が１００％進行したものと仮定、つまり４−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オンを基準として計算した。

反応容器に４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの混合物（ｗｅｔ１．６１ｇ，前工程の半量）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、５％パラジウム炭素（１６０ｍｇ，５０％ｗｅｔ）、ジイソプロピルアミン（３．１１ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を投入し、反応系内をアルゴンで３回置換した後、水素で３回置換した。水素常圧下、外温５５℃で９時間攪拌し、反応の終了を確認した後、室温で１５時間静置した。

静置後、反応液を外温０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５２０ｍｇ，１３．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、室温で２時間攪拌し、４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの消失を確認した。次いで、反応液を氷冷し、外温０℃で１Ｍ塩酸（２５ｍＬ）をゆっくり加え、酢酸エチル（１６ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１６ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮することにより、（４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノール（化合物（ＸＩＩ））を淡橙白色の粉末（１．４６ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）として得た。なお、これ以上の精製は行っていない（通算収率９０％）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ），７．１４（１Ｈ，ｄ），５．０３（２Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ）

［実施例５−２］
（４−メチル−ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）−メタノール（化合物（ＸＩＩ））の合成

アルゴン雰囲気下、前工程［実施例４−２］で得られた４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド及び２−クロロ−４−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒドの混合物（１．００ｇ，５．２８ｍｍｏｌ：モル計算は前工程が１００％進行したものと仮定、つまり４−メチル−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−オンを基準として計算した。）、トルエン（５ｍＬ）を投入し、外温０℃でナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（６５％トルエン溶液，２．４６ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後に外温６０℃で２４時間攪拌し、原料の消失を確認後、室温まで放冷、メタノール１ｍＬでクエンチし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で分液抽出した。水層をトルエン（５ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ水（１０ｍＬで３回）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ液を減圧濃縮し、化合物（ＸＩＩ）を淡橙白色の粉末（０．８５ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）として得た。なお、これ以上の精製は行っていない（収率９１％）。

本発明の製造方法によって得られる３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体は、医薬品例えばキマーゼ阻害剤の製造中間体として用いられる。

Claims

式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、同時に、またはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。］
で示される化合物を還元することにより、式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
還元剤として水素化金属錯化合物を用いる請求項１に記載の製造方法。
水素化金属錯化合物が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウム錯化合物である請求項２に記載の製造方法。
式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は式（Ｉ）における定義に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示される化合物を還元することにより、式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
還元剤として水素化金属錯化合物を用いる請求項４に記載の製造方法。
水素化金属錯化合物が水素化アルミニウム錯化合物である請求項５に記載の製造方法。
式（ＩＩＩ）で示される化合物を脱ハロゲン化することにより、式（Ｉ）で示される３−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
脱ハロゲン化条件として接触還元を用いる請求項７に記載の製造方法。
脱ハロゲン化試薬として水素とパラジウム炭素を用いる請求項８に記載の製造方法。
式（Ｉ）で示される化合物及び式（ＩＩＩ）で示される化合物の混合物を還元することにより式（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシメチルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する方法。
還元剤として水素化金属錯化合物を用いる請求項１０に記載の製造方法。
水素化金属錯化合物が水素化アルミニウム錯化合物である請求項１１に記載の製造方法。
水素化アルミニウム錯化合物がナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムである請求項１２に記載の製造方法。
式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物をホルミル化することにより、式（Ｉ）で示される３−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項１〜３および１０〜１３のいずれかに記載の製造方法。
ホルミル化条件として、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件を用いる請求項１４に記載の製造方法。
ホルミル化試薬として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンを用いる請求項１４に記載の製造方法。
式（ＩＶ）で示される化合物をホルミル化することにより、式（ＩＩＩ）で示される３−ホルミルベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を製造する、請求項４〜１３のいずれかに記載の製造方法。
ホルミル化条件として、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応条件を用いる請求項１７に記載の製造方法。
ホルミル化試薬として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンを用いる請求項１７に記載の製造方法。
式（Ｖ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。Ｒ^５およびＲ^６は、同時にまたはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアシルオキシ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、または炭素数１〜６のハロゲン化アルコキシ基を表す。］
で示される化合物を環化させることにより、式（ＩＶ）で示されるジヒドロベンゾチオフェン誘導体を製造する、請求項１４〜１９のいずれかに記載の製造方法。
環化試薬として、塩基を用いる請求項２０に記載の製造方法。
環化試薬として、リチウムジイソプロピルアミドを用いる請求項２１に記載の製造方法。
式（ＩＸ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は、前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物をカルバモイルハライドと反応させることにより、式（Ｖ）で示されるカルバモイル誘導体を製造する、請求項２０〜２２のいずれかに記載の製造方法。
試薬として、塩基を用いる請求項２３に記載の製造方法。
試薬として、炭酸カリウム、および水素化ナトリウムのいずれかを用いる請求項２４に記載の製造方法。
式（ＶＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は前記式（Ｖ）における定義に同じ。］
で示される化合物の転位反応により、式（Ｖ）で示されるチオカルバモイル誘導体を製造する、請求項２０〜２２のいずれかに記載の製造方法。
転位反応条件として、２００℃から３００℃の間の温度で加熱する請求項２６に記載の製造方法。
式（ＶＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
で示される化合物をチオカルバモイルハライドと反応させることによって、式（ＶＩ）で示されるカルバモイル誘導体を製造する、請求項２６または２７に記載の製造方法。
（ｉ）および（ｉｉ）の製法を含む、式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法：
（ｉ）請求項１〜請求項２８のいずれかに記載の、式（ＩＩ）で示される化合物の製造方法；
（ｉｉ）式（ＩＩ）で示される化合物から式（ＸＸ）で示されるベンズイミダゾール誘導体を製造する方法。

［式（ＸＸ）中、Ｒ_２３およびＲ_２４は、同時にもしくはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基、もしくは炭素数１〜４のアルコキシ基、またはＲ_２３およびＲ_２４は一緒になって−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、もしくは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−（この場合、その炭素原子は１つもしくは複数の炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。）を表す。
Ａは、置換もしくは無置換の炭素数１〜７の直鎖、環状、もしくは分岐状のアルキレン基またはアルケニレン基を表し、途中に−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ_２５−（ここで、Ｒ_２５は水素原子または直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表す。）を一つもしくは複数個含んでいてもよい。これらの基がもちうる置換基は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基、直鎖状もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルコキシ基（隣接する２個がアセタール結合を形成している場合を含む。）、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルチオ基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシル基、直鎖もしくは分岐状の炭素数１〜６のアシルアミノ基、トリハロメチル基、トリハロメトキシ基、フェニル基、オキソ基、または一つ以上のハロゲン原子で置換されてもよいフェノキシ基である。これらの置換基は、アルキレン基またはアルケニレン基の任意の場所で一つもしくは複数個それぞれ独立に置換していてもよい。ただし、式（ＸＸ）中、Ｍが単結合でＭに結合するＡの炭素に水酸基とフェニル基が同時に置換する場合は除く。
Ｅは、−ＣＯＯＲ_２５、−ＳＯ_３Ｒ_２５、−ＣＯＮＨＲ_２５、−ＳＯ_２ＮＨＲ_２５、テトラゾール−５−イル基、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、または５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基（ここで、Ｒ_２５は上記と同様のものを表す。）を表す。
Ｍは、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｍ−を表し、ｍは０〜２の整数である。
ＧかつＪは、前記式（ＩＩ）を表す。但し、Ｇは前記式（ＩＩ）のベンゾチオフェンの３位のメチレンを表し、前記式（ＩＩ）のヒドロキシル基は、ベンズイミダゾール環上の窒素原子に置き換わる。
Ｘは、−ＣＨ＝または窒素原子を表す。］
式（Ｉ）で表される化合物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記定義に同じ。］
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である請求項３０に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素原子である請求項３１に記載の化合物。
Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である請求項３２に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル基である請求項３３に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）で表される化合物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記式（Ｉ）における定義に同じ。］
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である請求項３５に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素原子である請求項３６に記載の化合物。
Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である請求項３７に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル基であり、かつＸがクロロ原子である請求項３８に記載の化合物。
式（Ｖ）で表される化合物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は前記定義に同じ。］
Ｒ^５およびＲ^６が、同時にまたはそれぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、請求項４０に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である請求項４１に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が、水素原子である請求項４２に記載の化合物。
Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である請求項４３に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル基である請求項４４に記載の化合物。
式（ＶＩ）で表される化合物。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は前記式（Ｖ）における定義に同じ。］
Ｒ^５およびＲ^６が、同時にまたはそれぞれ独立に、メチル基またはエチル基である、請求項４６に記載の化合物。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうち三つが水素原子である請求項４７に記載の化合物。
Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４が水素原子である請求項４８に記載の化合物。
Ｒ^１が炭素数１〜６のアルキル基である請求項４９に記載の化合物。
Ｒ^１がメチル基である請求項５０に記載の化合物。