WO2006052026A1 - ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶 - Google Patents

ベンズイミダゾール誘導体の酸性塩及びその結晶 Download PDF

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WO2006052026A1
WO2006052026A1 PCT/JP2005/021196 JP2005021196W WO2006052026A1 WO 2006052026 A1 WO2006052026 A1 WO 2006052026A1 JP 2005021196 W JP2005021196 W JP 2005021196W WO 2006052026 A1 WO2006052026 A1 WO 2006052026A1
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crystals
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ray diffraction
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PCT/JP2005/021196
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Mitsuru Teramoto
Naoki Tsuchiya
Hiroshi Saitoh
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Teijin Pharma Limited
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Definitions

  • the present invention relates to 4- (1-((4-methylbenzothiophene-1-yl) methyl) benzimidazole-2-iso) butanoic acid 14 ⁇ and its crystals, and 3 ⁇ 4 ⁇ Concerning the composition. More specifically, the present invention has chymase inhibitory activity in a living body, and can be used as a preventive or resuscitation IJ for i ⁇ & disease, allergic disease, erythrocyte disease, cardiovascular disease, or bone and cartilage metabolic disease.
  • Patent: 3 ⁇ 4 1 states that the two crystal forms of prazosin; « ⁇ differ in their stability and affect the long-term storage stability results.
  • Patent Document 2 also states that a specific one of the different crystalline forms of buspiro salt is ⁇ IJ in the sense of specific physical properties under storage or under cattle. RU
  • obtaining the drug substance in a crystalline state is a matter of storage IJ and control of the manufacturing process ⁇ IJ.
  • two or more crystalline forms of compounds are used as pharmaceuticals.
  • physicochemical and pharmacokinetics such as melting point, solubility, or stability (absorbability, distribution, metabolism, or force)
  • ⁇ expression etc. 3 ⁇ 4 ⁇ there are different biological properties such as ⁇ expression etc. 3 ⁇ 4 ⁇
  • Patent Literature 3 and O3 ⁇ 4f # Permissible Literature 4 describe a carboxylate that uses a metal ion such as Na + or an ammonium ion as a counter force thione as a medically acceptable sex salt.
  • a metal ion such as Na + or an ammonium ion as a counter force thione
  • anion such as sulfur as a power union.
  • crystal of the acid or the crystal growth ⁇ there is no description regarding the crystal of the acid or the crystal growth ⁇ .
  • Chymase is one of the neutral proteases in the mastcell granules and is deeply involved in various living organisms in which mastcell is involved. For example, ⁇ -particle promotion from mast cell, activity of interleukin-1 ⁇ 1 (I nterl euk i n- 1 ⁇ , I Ll ⁇ ) '["Biogenesis, activation of matrix protease (ma trixprotease), fibronectin and IV Type collagen degradation, transforming factor 1 ⁇ ⁇ ⁇ (Transformation Factor ⁇ , TGF ⁇ ⁇ ) 3 ⁇ 4 ⁇ ba tho acti ve intesti na lpol yp eptide, VIP), Angiot en sin (An g) I to An g II conversion, and endothelin (E ndothe 1 in) conversion As described above, the activity inhibitory IJ of chymase has been reported to be related to bronchial asthma and other ( ⁇ and organ diseases; Inflammation / allergic diseases such as me
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 64-71816
  • Patent Document 3 National Opening 00/03997
  • Patent Document 4 International Publication No. 01Z53291 Pamphlet
  • the object of the present invention is to provide 4- (1 (((4-methylbenzothiophene-1-yl) methyl) benzimidazole-1-2-ino) butanoic acid W ⁇ , acid I " To salt, and their crystals.
  • the purpose of this effort is to have chymase inhibitory activity and to prevent inflammation, allergic diseases, cardiovascular diseases, cardiovascular diseases, bone and cartilage metabolic diseases.
  • the present invention is as follows.
  • the sulfuric acid crystal (SG crystal) according to (5) which shows a powder X-ray diffraction pattern having a natural peak around 4 ° and 23.7 °.
  • the wave number has peaks near 1715, 1456, 1203, 1067, 880, and 756 c ⁇ 1 (5) (SA crystal).
  • SA crystal The sulfate crystal (SA crystal) according to (5), which shows an absorption pattern shown in FIG. 6 in an infrared absorption spectrum in potassium bromide.
  • (31) Represents a powder X-ray diffraction pattern with paste-like peaks in the vicinity of 7.9 °, 11.5 °, 14.4 °, and 16.8 °, expressed as a Hit angle 2 ⁇ .
  • Crystal of HC (HC crystal).
  • Infrared absorption spectrum in the bromine power rym has wavenumbers of about 1716, 1461, 1240, 1136, 1041, 1041, and 764 cm—peaks close to (39) Methanesulfonate crystals (MD crystals).
  • (61) »[ ⁇ is a medical castle article according to (60), which is sulfur or methanesulfone.
  • a chymase inhibitor comprising as a component any one of the crystals of [26] to [38] or a mixture of two or more selected from them.
  • a chymase inhibitor containing as a component a crystal of methanesulfone or a mixture of two or more selected from them.
  • Fig. 1 is XRD diagram of the sulfate SA crystal of this invention
  • Fig. 2 is the XRD diagram of the sulfate SB crystal of the present invention
  • Fig. 3 XRD diagram of the sulfate SC crystal of the bowl invention
  • Fig. 4 XRD diagram of Hayashi SF's sulfur crystal
  • Fig. 5 XRD diagram of the sulfuric acid SG crystal of the present invention
  • Fig. 6 IR diagram of the sulfuric acid SA crystal of the present invention
  • Fig. 8 IR diagram of sulphate SC crystal of invention of sardine
  • FIG. 24 is the IR diagram of the methane sulfone crystal of the present invention
  • Fig. 25 The methane sulfone of the saggered invention «IR diagram of the MD crystal
  • FIG. 3 is an IR diagram of methane sulphonone MME crystal of the invention The best way to make an invention
  • 4- (1-((4-methylbenzothiophene-1-yl) methyl) benzimidazole 2-ylthio) butanoic acid, ⁇ -salt or methanesulfonate of the present invention is (4- ( 1-((4-methylbenzothiophene-1-yl) .methyl) benzimidazole _ 2-—noretio) Anio of butanoic acid, that is, acid.
  • IC 50 l nM or more and ⁇ ⁇ ⁇ or less. It has such excellent human chymase inhibitory activity and is soluble in water and water.
  • Highly degradable 41 (1— ((4-methylbenzothiophene 3-yl) methyl) benzimidazol-2-ylthio) Acids such as sulfur acid of butanoic acid 3 ⁇ 4S or methanesulfone 3 ⁇ 43 ⁇ 4! 1 Raw salt and its crystals can be used as clinically applicable Z or cure for various diseases.
  • the crystal of the present invention is laid by a powder X-ray diffraction pattern and an infrared absorption peak in Z or bromide power, etc. These crystals show:! 3 ⁇ 4
  • IR infrared spectroscopy
  • the sulfur SA crystal of the present invention is expressed in terms of powder X-ray diffraction pattern force S ⁇ t angle 2 ⁇ of approximately 5.3 °, 11.7 °, 15.9 °, 21.9 °, 2 3 1 ° and 27.5. It is.
  • the X «and end diffraction patterns with distinct peaks shown in Table 1 are shown (see Fig. 1).
  • I ma x indicates the bow daughter most ⁇ 3 ⁇ 4 strong peak of each crystal, I is representative of the respective peak.
  • the 20 value of the powder X-ray diffraction pattern can vary by 0.5 ° depending on the soot state and measurement conditions.
  • the sulfur SB crystal of the present invention is expressed by powder X-ray diffraction pattern force S accuracy angle 2 ⁇ , approximately 11.4, 13.8 °, 15.9 °, 16.6 ° and 2 2 2
  • Figure 8 shows the powder X-ray diffraction pattern at 8 °, with the glue-like peaks shown in Table 2 in more detail (see Figure 2).
  • Table 2 (SB crystal)
  • the sulfur SC crystal of the present invention is represented by a powder X-ray diffraction pattern force angle of 20 and is approximately 8 ⁇ 13.5 °, 22.0 °, 22.8 °, and 24.2 °, and In detail, the powder X-ray diffraction pattern with paste-like peaks shown in Table 3 ⁇ T (see Figure 3).
  • Table 3 SC crystal
  • the crystal F of the present invention is represented by powder X-ray diffraction pattern force angle 2 ⁇ , which is approximately 12 ⁇ 9 °, 21.2 °, 22.9 °, 24.7 °, and 27.3 °, and In detail, the powder X-ray diffraction pattern with the city-like peaks shown in Table 4 is shown (see Figure 4).
  • Table 4 (SF crystal)
  • the sulfur SG crystal of the present invention is expressed by powder X-ray diffraction pattern force S angle 20 and is approximately 12.2 °, 13.5 °, 18.5 °, 22.4 °, and 23.7 °. Yes, it shows a powder X-ray diffraction pattern with a specific peak represented by f ⁇ 4 in more detail (see Fig. 5). Table 5 (SG crystal)
  • the vulcanization 3 ⁇ 43 ⁇ 43 crystal of the present invention have according to the infrared spectroscopic analysis, the wave 3 ⁇ 4 ⁇ almost 1715, 1456, 1203, 1067, 880, and peaks at 756 cm one 1 (see FIG. 6).
  • the crystal B of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1709, 1468, 1230, 1163, 1063, 862, and 754 cm- 1 (see FIG. 7).
  • Vulcanization C crystal of the present invention the wave number has almost 1705, 1459, 1325, 1238, 115 2, 1065, 874, and 762 peak cm one 1 (see FIG. 8).
  • the sulfur SF crystal of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1726, 1459, 1316, 1248, 1154, 1046, 869, and 768 cm ⁇ 1 (see FIG. 9).
  • Vulcanization ⁇ of the present invention SG crystals are wavenumber have substantially 1709, 1467, 1317, 1234, 115 2, 1065, 872, and 761 peak cm one 1 (see FIG. 10).
  • the wave number by infrared spectroscopic analysis of the present invention can vary by 5 cm- 1 ⁇ ⁇ depending on the measurement conditions and sample conditions.
  • the crystal grains of the present invention are approximately 7.0 °, 7.8 °, 22.7 °, 24.1 °, and 26.2 ° expressed by a powder X-ray diffraction pattern force angle of 20.
  • a powder X-ray diffraction pattern force angle of 20 In more detail, the X, crane, and end diffraction patterns with single peaks shown in Table 6 are shown (see Fig. 11).
  • the salt HB crystal of the present invention is represented by powder X-ray diffraction pattern force angle 20 of approximately 8.5, 1 1.9 °, 19.7 °, and 2 1.2 °, and more details Shows the powder X-ray diffraction pattern with the f-like peak shown in Table 7 (see Fig. 12).
  • the «3 ⁇ 4HC crystal of the present invention is represented by a powder X-ray diffraction pattern angle 20 and is approximately 7.9 °, 11.5 °, 14.4 °, and 16.8 °, Shown in detail is a powder X-ray diffraction pattern with an eavesdropping peak represented by 8 (see Figure 13).
  • the 3 ⁇ 4 ⁇ crystal of the present invention has a peak at a wave number of approximately 1 71 2 146 5 1 2 5 3 1 1 84 1 1 1 6 8 72 and 752 cm- 1 (Fig. 14). See)
  • the W ⁇ HB crystal of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1708, 1458, 1242, 1103, 102'8, 881, and 760 cm- 1 (see FIG. 15).
  • the 3 ⁇ 4MHC crystal of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1707, 1461, 1182, 1032, and 754 cm- 1 (see FIG. 16).
  • the methanesulfone crystal of the present invention is expressed by powder X-ray diffraction pattern force S angle 2 ⁇ of approximately 6.6 °, 18.4 °, and 21.3 °.
  • S angle 2 ⁇ of approximately 6.6 °, 18.4 °, and 21.3 °.
  • the end diffraction pattern having the typical peak shown in Table 9 is shown (see FIG. 17).
  • Table 9 (MA H 3 ⁇ 4)
  • This methanesulfone « ⁇ crystal has a powder X-ray diffraction pattern of approximately 8.3 °, 9.6 °, 13.7 °, and 25.0 °, expressed by angle 2 ⁇ . Shows the powder X-ray diffraction pattern with typical peaks shown in Table 10 (see Fig. 18). Table 10 (MB crystal)
  • the methanesulfone crystal of the present invention is 2 ⁇ , approximately 6., 12.4 °, 18.2 °, 20.7 °, and 24.2 °, and in more detail, has a paste-like peak as shown in Table '11
  • Table 11 The powder X-ray diffraction pattern is shown (see Fig. 19).
  • Table 11 (MC crystals)
  • the methane snorephone «MD crystal of the present invention is expressed by a powder X-ray diffraction pattern angle 20 and is approximately 9 ⁇ ⁇ , 12.6 °, 14.7 °, and 25.3 °, and more in detail « 3 ⁇ 412
  • Fig. 20 shows the powder X-ray diffraction pattern with a typical peak represented by (see Fig. 20).
  • Table 12 (MD crystals)
  • the methanesulfo-3 ⁇ 4ME crystal of the present invention has a powder X-ray diffraction pattern of approximately 8.7 °, 18.9 °, and 22.6 ° expressed by an angle 2 ⁇ .
  • Table 13 shows further details. A powder X-ray diffraction pattern with a glue-like peak is shown (see Fig. 21). Table 13 (ME crystal)
  • Methanesulfonic ⁇ MA crystal of the present invention according to the infrared spectroscopic analysis, the wave number is approximately 1720, 1 707, 1467, 1309, 1218, 1196, 1151, 1043, (Fig having a peak at ⁇ Pi 773 cm one 1 22).
  • the methane sulphonone MMB crystal of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1724, 1457, 1247, 1211, 1173, 1025, and 777 cm ⁇ 1 (see FIG. 23).
  • the methane snorephone ⁇ SMC crystal of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1728, 1705, 1468, 1365, 1213, 1186, 1149, 1041, 881, and 773 c ⁇ 1 (see FIG. 24).
  • the wave number has almost 1716, 1461, 1240, 11 36, 1041, 1041, and 764 peak cm one 1 (see FIG. 25).
  • the methane sulphonone phosphate crystal E of the present invention has peaks at wave numbers of approximately 1714, 1464, 1216, 1037, 874, and 771 cm- 1 (see FIG. 25).
  • the three acids 1 and 3 of the present invention and their crystals can be obtained by various processes, respectively.
  • the stable ffl position between each crystal form in each acid can be stimulated by mixing crystals, but may be changed by ⁇ .
  • the solubility is high and male (for example, sc crystal, SA crystal,
  • SB crystals are more stable in this order.
  • SF crystal and SA crystal are stable, and stability is reversed by.
  • SG crystals are less stable than SF crystals, and can be converted into SF crystals and SC crystals! 3 ⁇ 4 Transition and force ⁇ .
  • SC crystals are more stable than these four crystal forms. In, ⁇ ⁇ ⁇ is more stable than other crystal forms. In methanesulfone removal, the stability depends on ⁇ , so it cannot be said in general. Sulfur and its SA, SB, SC, SF, and SG crystals can be produced by the method described above.
  • the amount of the solvent is not particularly limited, but 5 to: 100-fold amount is preferable, 50-fold amount or less More preferred is 20 times or less.
  • 1-fold amount refers to the raw material of lg (4 1 (1 1 ((4-methinorebenzothiophene 1-yl) methyl) benzimidazole 2 -inocho) butanoic acid or its sulfur ⁇ ) Refers to the volume of l mL.
  • the solvent include acetic acid and tetrahydrofuran.
  • the SA crystal, SB crystal, SC crystal, or SF crystal of the sulfate is to be obtained by crystallization from cocoons: ⁇ , it is possible to obtain a seed crystal having the same crystal form as the target crystal.
  • the amount is usually from raw materials (4- (1 i ((4 10.0 1 wt 0/0 methylbenzoyl Chio phen one 3-I) methyl) benzimidazole one 2 Iruchio) butanoic acid or a sulfuric acid 2 0 weight 0 / o @ S, preferably in the range of 0.1% to 10% by weight, preferably pre-flocculated.
  • the force S is necessary to be in the kneading region of the crystal.
  • the SG crystal of sulfur ⁇ is 4-(1-((4 Methylbenzothiophene 1-yl) methyl) Benzimidazole 1-2-ino) Butanoic acid « ⁇ It can be induced by a method in which the SC crystal is allowed to stand and agitation such as heptane is added in a short time to solidify.
  • the SG crystal can also be crystallized by adding SC crystal and maintaining it in the vicinity of S.
  • the SA or SB crystals of sulfur ⁇ are 4 (1 — ((4 1 methylbenzothiophene 1 3 —yl) methyl) benzimidazole 2 —ino)) Butanoic acid sulfate, » Can be crystallized by mixing with 2-butanone and 4-methyl-2-pentanone, etc., but the proportion of soot in the soot is less than 50% 3 ⁇ 4 ⁇
  • the SA crystals crystallize, and the SB crystals crystallize in more than 50% » ⁇ .
  • the strength of each seed crystal is a more preferable method.
  • the SC crystal of sulfate is not always a line for crystallization by the conventional method, but it is SA crystal, SB crystal, SF crystal, SG crystal, or two or more selected from them. What other crystals are mixed crystals? Suspended in the key and can be obtained by ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the males used for conversion from crystals other than SC crystals to SC crystals are acetone, anisole, ethanol, gui, ethyl formate, tamen, acetic acid, isobutyl acetate, isopropyl oxalate, acetic acid Ethyl, butyl oxalate, propyl acetate, methinoacetate, propanoic acid, dimethylol ether, t-butyl methyl ether, 1-butanol, 2-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, heptane, 1-pentanol 4-methyl-2-pentanone, 2-butanone, 3-methyl-1-butanol, 2-methyl-1-propanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, cyclohexane, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, 2-Ethoxyethanol, Hexane
  • acetic acid methylol acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, 4-methylolene 2-pentanone, 2-pentanone, acetone, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, 1,4-dioxane, acetonitrinol Hexane, cyclohexane, heptane, toluene, xylene, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol or a mixture of two or more selected from these.
  • acetic acid ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl butyl, 4-methyl / le-2-pentanone, 2-butanone, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, hexane, cyclohexane, heptane, toluene, xylene, or two or more selected from these! It is fierce.
  • the SC crystal As a seed crystal.
  • the amount is usually in the range of 0.0 1% to 20%, preferably 0.1% or 10% of the other crystals to be made, preferably pre-ground.
  • the seed crystal can be mixed with the raw material in advance, or it can be added later.
  • the amount to be transferred needs to be set so that it is in a suspended state in the step to be transferred, and is usually 2 to 100 times the amount of other crystals to be transferred, preferably 50 Double amount or less, more preferably 20 times or less.
  • the s c crystal of salt can be obtained by properly combining the amount and control. Also, because it increases, it is preferable to do the power s.
  • the HA crystal, the HB crystal, and the HC crystal can be produced by the method described above. ⁇ used is almost the same as «salt ⁇ .
  • the HA crystal can be crystallized by using a 1,4-dioxane intense night without using a seed crystal. The seed crystal does not use a seed crystal.
  • HC crystals can be crystallized by cooling the night without using seed crystals.
  • the HB crystal of « ⁇ can be obtained by OT ⁇ by converting the HA crystal, the HC crystal, or a mixed crystal thereof into, for example, 2-butanone, 1,4-dioxane and the like.
  • the HB crystal can be used as a seed crystal.
  • Methanesulfonic acid and its MA, MB, MC, MD, and ME crystals can be produced by the method described above.
  • the «used is almost the same as 3 ⁇ 4M: ⁇ .
  • the MA crystal can be crystallized by using a seed crystal and mixing it with acetic acid and 2-butanone.
  • MB crystals do not use seed crystals, but they can make crystals grow by turning ⁇ .
  • MC crystals can be crystallized by 4-methinole 2 ⁇ ntanone stagnation.
  • MD crystals can be crystallized by performing
  • ME crystals can be crystallized by 1, -dioxane.
  • the MA crystal of methaneszorephonic acid can be obtained by vigorous introduction of MB crystal, MC crystal, MD crystal, ME crystal, or a mixed crystal of two or more selected from them in 2-butanone. It is effective to add MA crystals as seed crystals in order to increase the time required for ' ⁇ ⁇ ⁇ Farm
  • the ME crystal can be obtained by transforming MA crystal, MB crystal, MC crystal, MD crystal or two or more mixed crystals selected from them into 2-butanone.
  • ME crystal In order to save time for the preparation, it is necessary to make ME crystal as 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4. Filtration can be done using conventional methods, such as auto filtration, caloric pressure ⁇ , filtration, or centrifugation. Can be used in the usual way, for example, natural «caro heat, heat».
  • Each crystal according to the present invention can be distinguished from other crystal forms by a paste-like powder X-ray diffraction pattern external absorption spectrum, and refers to the ratio of other crystal forms. Well then! /. It is acceptable if specific crystals are obtained with war insects, at least if they cannot be detected by these patterns or spectra. In addition, each crystal is used as a drug as a drug substance. It is not intended to allow the inclusion of other crystals.
  • the acid [ ⁇ or crystal in the present invention can be used as a pharmaceutical ingredient in warworms.
  • the acid or crystal in the present invention is a mixture of two or more, it is used as a pharmaceutical ingredient! / I can talk.
  • Sulfur is particularly preferably used as a crystal having excellent SC H 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ SF B 3 ⁇ 4 «and their strength S.
  • SA crystal and SB crystal are easy to handle because they are crystallized, and the effect of refinement is good and storage stability is good.
  • the raw material for producing SC crystal to SC crystal And useful.
  • the SG crystal to the SC crystal is very fast, the SG crystal is particularly preferred as a raw material for the transition to the SC crystal.
  • the stable HB crystal S is preferably used. Since HA and HC crystals are also crystallized, they are easy to handle and have good storage stability. They are also useful as intermediates for the production of »into HB crystals. Methanesulfone is preferably used as a relatively stable crystal of MA crystal and ME crystal. MB crystals, MC crystals, and MD crystals are also easy to handle because they are crystals, and are also useful as raw materials (S3 ⁇ 4t intermediates) for MA crystals and soot crystals.
  • the compound containing the compound of the present invention as a shelf component is prepared using a carrier, an excipient, and other scavengers that are generally used for conversion to ms.
  • the carrier powder for the preparation may be either solid or liquid, for example, 3 ⁇ 43 ⁇ 4, magnesium stearate, starch, tanolec, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol and so on.
  • parenteral administration such as intravenous, subcutaneous, muscle, «, iffl, nasal, ophthalmic, 3 ⁇ 4 ⁇ , etc., 0.1 to: L 0 O mg / day, about 0.3, preferably 0.3 to 3 0 mg Z days / person.
  • the diseases of the prophylactic and / or therapeutic IJ of the present invention include [ ⁇ and organ diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, arthritis dermatitis, measles and other allergic diseases; sclerosing ttlfc tube Lesions, intravascular stenosis, Xia circulatory disorder, renal failure, heart failure ⁇ circulatory disease; bones such as rheumatism, deformed M®
  • Acids such as (4 1 (1-((4 methyl benzothiophene 1-3-ino) methyl) benzimidazo 1 / Lae 2 -ino) of the present invention, such as sulfuric acid of butanoic acid or methanesulfone ⁇ : Salts and their crystals are highly soluble in aqueous coagulation, and the pharmaceutical spicy product is excellent in absorbability, which makes it possible to reduce the dosage.
  • sulfuric acid of butanoic acid or methanesulfone ⁇ Salts and their crystals are highly soluble in aqueous coagulation, and the pharmaceutical spicy product is excellent in absorbability, which makes it possible to reduce the dosage.
  • the storage stability of medically indestructibles and active ingredients and the control ⁇ of the manufacturing process will be ⁇ IJ.
  • Me t ho d 2 0 _ 0 scan, 0.05 st e pZl decrease, scan range 5 to 80 ° IR absorption spectrum measurement conditions
  • Table 14 shows the melting angle of crystal A of 4- (1-((4-methylbenzothiophene-1-yl) methyl) benzimidazole-2-ylthio) butanoic acid which is not a salt. This crystal was produced by the following method.
  • Butane acid sulfate, ⁇ or methanesulfone bacteria such as acid ⁇ or their crystals are It has a chymase-inhibiting active individual in the living body, and can be used for prevention or treatment of inflammation,! ⁇ Disease, alle / reggie disease, respiratory disease, circulatory disease, or bone and cartilage metabolic disease.
  • the acid salt of benzimidazole derivative or its crystal has high solubility, and its medicinal product is excellent in absorbability, and the crystal is the storage stability and control of the manufacturing process. In addition, it can be expected that it will be slightly damaged, and it can be used as an intermediate of the active ingredient.

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Abstract

　本発明は、４−（１−（（４−メチルベンゾチオフェン−３−イル）メチル）ベンズイミダゾール−２−イルチオ）ブタン酸の硫酸塩、塩酸塩、及びメタンスルホン酸塩などの酸性塩及びその結晶を提供する。また、それらのベンズイミダゾール誘導体またはその結晶は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、炎症疾患、アレルギー疾患、呼吸器疾患、循環器疾患、又は骨・軟骨代謝疾患の予防又は治療剤として用いうる。

Description

明 細 書 ベンズィミダゾール誘導体の酸 14¾びその結晶 擁分野
本発明は、 4一 ( 1 - ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミ ダゾールー 2—ィゾ ォ） ブタン酸の酸 14 ^びその結晶、 並びにそれら ¾ ^有する医猶且 成物に関する。 さらに詳しくは、 本発明は、生体においてキマーゼ阻害活性を有し、 i^& 患、 アレルギー疾患、 ί¾器疾患、 循環器疾患、又は骨'軟骨代謝疾患の予防又は治蘇 IJと して用いうる、 4 _ ( 1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3 fル） メチル） ベンズィ ミダゾ一ルー 2—ィルチオ） ブタン酸の硫^^、 ^, 及びメタンスルホン などの酸 性¾¾びその結晶、 並びにそれら ¾ ^有する医翳城物に関する。 背景技術
ある化合物が 2種以上の結晶状態を形^ rるとき、 これらの異なる結晶状態は結晶多形と よばれる。 結晶多形のそれぞれの結晶形 （晶形） によって、 その安定性カ湘針ることがあ ることは一般的に知られてレ、る。 例えば特許: ¾ 1には、 プラゾシン; « ^の 2種の結晶形 はその安定性が異なり、長期保存安定性の結果に影響すること力 載されている。 また、 特 許文献 2には、 ブスピロ «塩の異なる結晶形の内、 特定のものが、貯蔵や製 牛下で の特定物理的性質の という意味で辩 IJであることが言 ¾feされてレ、る。
一般的に、 医 emの製造において、 原薬を結晶状態で得ることは、原 βび医 繊物 の保存安定生や製造工程のコント口一 Λ におレ、て辩 IJである。
さらに 2つ以上の結晶形が する化合物を医薬品として利用する 、 それぞれの結晶 によって、 その融点、溶解度、 又は安定性等の物理化学的及び体内動態 （吸収性、 分布、 代 謝、 又は 力 S異なり、 結果として麵発現等の生物学的性質が異なる ¾ ^がある。 医 薬品としてこれらの性質が一定であることを保証するためには、 特定の結晶形の «を^ することが求められることが多レ、。 また、 薩を製 m~る過程においても、収率^ it製効果 を一定に ί¾ Τるためには晶析操作にぉレヽて特定の結晶形を析出させることがしばしば重要 になる。
ィ匕合物の構造から結晶多形の有無を予測することは不可倉であり、結晶形を見出すことは 医薬品開発 ±fi要とされている。
下記式 ( I ) で示される 4一 ( 1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチ ル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸は、 特許 3、特許 «4、 及び特許 文献 5に言 されてレ、るように、 キマーゼを阻害する作用を有することが知られてレ、る。
Figure imgf000003_0001
しかし、 特許文献 3及 O¾f#許文献 4には医学上許容される 性の塩として、 Na+など の金属イオンやアンモニゥムイオンなどをカウンタ一力チオンとするカルボン酸塩に関する 記載はある力 1ί文献 5とあわせ、硫薩等のァニオンを力ゥンターィオンとする酸 に関しては何ら言識されていなレ、。 当然、酸»の結晶や結晶多开 ^^に関しても何ら記載 されていない。
キマーゼ (c hyma s e) はマストセル (ma s t c e l l)顆粒中に する中性 プロテアーゼの一つであり、 マストセルが関与する様々な生体 に深く関与している。 例 えばマストセルからの β粒促進、 ィンターロイキン一 1一 β (I n t e r l euk i n- 1 β, I L-l β) の活 '["生化、 マトリックスプロテアーゼ （ma t r i x p r o t e a s e) の活性化、 フイブロネクチンや IV 型コラーゲンの分解、 トランスフォーミングファ クタ1 ~~― β (Tr a n s f o rmi ng g r owth f a c t o r— ， TGF ― β) の ¾ϋ 、 サブスタンス Ρ (s ub s t an c e Ρ) ゃバソアクティブインテステ ィナノレポリぺプチド (b a tho a c t i ve i n t e s t i na l p o l yp e p t i d e, V I P) の活十生ィ匕、 アンジ^ンシン （An g i o t en s i n, An g) Iから An g I Iへの変換作用、 及びェンドセリン （E n d o t h e 1 i n) 変換作用等多様な作 用が報告されている。 以上のことから、 該キマーゼに财る活性阻豁 IJは、 気管支喘息等の (^及器疾患；ァレノレギー [·生鼻炎、 ァトピー敝膚炎、 尊麻疹等の炎症/ァレルギ一疾患；硬 ィ匕' IML管病変、血管内狭窄、 莉肖循環轄、 腎不全、 心不^^の循纖疾患；リゥマチ、 変 形性関節症等の骨 Z軟骨¾嫉患等に ¾ "る予 P細及び Z又は治細として德と考えられ る。
特許: «1 ：特開昭 62— 226980·^報
特許文献 2：特開昭 64— 71816号公報
特許文献 3：国 開第 00/03997号ハ°ンフレツト
特許文献 4：国際公開第 01Z53291号パンフレツト
特言午文献 5：国際公開第 2004/101551号ノヽ。ンフレツト 発明の開示
本発明の目的は、 4— (1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベン ズイミダゾール一 2—イノ ォ） ブタン酸の W^、 メタンスノレホン赚等の酸 I"生 塩、 及びそれらの結晶を «することである。 また本努明の目的は、 キマーゼ阻害活性を有し、 炎 患、 アレルギー疾患、 Ρ¾¾及器疾患、 循環器疾患、 骨 .軟骨代謝疾患の予 i¾¾及び z又は治«を » ることである。
本発明者らは鋭意研究した結果、 4一 （1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル) メチル） ベンズイミダゾール一 2—イノげォ） ブタン酸には硫隨、 ^,メタンス ルホン β等の酸 14¾が »すること、 このうち « ^には 5種の結晶形が、 には 3 種の結晶形が、 メタンスルホン には 5種の結晶形が すること、 さらに、 これらの結 晶はいずれも本発明の医聽滅物の原体もしくはその製造中間物として ¾¾であることを見 出し、本発明の完成に至った。
すなわち、 本発明は、 下記である。
(1) 4- (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3 _ィル） メチル） ベンズイミダゾー ル一 2—イス^ ^ォ） ブタン酸酸 ftfe
(2) 4— (1一 ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾー ル一 2—ィルチオ） ブタン酸酸 14^の結晶。
(3) 4- (1一 ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾー ル一 2—イノ ォ） ブタン酸酸 14^が、硫赚、 « ^またはメタンスルホン βである
(1) に
(4) 4一 (1- ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾー ルー 2—イノ ォ） ブタン酸酸 14¾が、 «¾、 « ^またはメタンスルホン酸塩である
(2) に記載の結晶。
(5) 下記式 (I) で表される 4— (1- ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メ チル） ベンズイミダゾーノレ一 2—イノ ォ） ブタン酸硫 の結晶。
Figure imgf000004_0001
(6) 角度 20で表わして、 ほぼ 5. 3° 、 11. 7° 、 15. 9° 、 21. 9° 、 23. 1° 、 及ぴ27. 5° 付近に稱敫的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 (5) に記載の硫 βの結晶 （SA晶） 。
(7) ほぼ図 1で示される粉末 X線回折パターンを示す (5) に記載の; Μ塩の結晶 (SA 曰、
曰曰リ (8) 角度 2 Θで表わして、 ほぼ 11. 4、 13. 8° 、 15. 9° 、 16. 6° 及 ぴ 22. 8 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 ( 5 ) に記載の 硫 の結晶 （SB晶） 0
(9) ほぼ図 2で示される粉末 X線回折パターンを示す (5) に言 2¾の硫 の結晶 (SB
(10) 謹角度 20 で表わして、 ほぼ 8. 1。 、 13. 5° 、' 22. 0° 、 22. 8。 、 及び 24. 2° 付近に糊 |¾勺なピークを有する粉末 X線回折パターンを^- Τ、 (5) に記載 の硫雌の結晶 （SC晶） 0
(11) ほぼ図 3で示される粉末 X線回折パターンを示す (5) に記載の硫酸塩の結晶 (S C晶） 。
(12) 角度 2 Θで表わして、 ほぼ 12. 9° 、 21. 2° 、 22. 9° 、 24.
7 ° 、 及び 27. 3 ° 付近に擀敷的なピークを有する粉末 X線回折バターンを^ 1"、 ( 5 ) に記載の の結晶 （SF晶） 。
(13) ほぼ図 4で示される粉末 X線回折パターンを示す (5) に記載の硫赚の結晶 (S F晶） 。
(14) ¾f角度 20で表わして、 ほぼ 12. 2° 、 13. 5° 、 18. 5° 、 22.
4° 、及び 23. 7° 付近に擀敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 (5) に記載の硫酸 の結晶 （SG晶） 。
(15) ほぼ図 5で示される粉末 X線回折パターンを示す (5) に記載の硫 βの結晶 (S G晶） 。
(16) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 波数がほぼ 1715、 1456、 1203、 1067、 880、及び 756 c π 1付近にピークを有する （5) に纖の硫 謹の結晶 （SA晶） 。
(17) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 6で示される吸収パターンを示 す （5) に記載の硫«の結晶 （SA晶） 。
(18) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 波数がほぼ 1709、 1468、 1230、 1163、 1063、 862、 及び 754 cm一1付近にピークを有する （5) に記載の硫赚の結晶 （SB晶） 。
(19) 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 7で示される吸収パターンを示 す （5) に霄 の«¾の結晶 （SB晶） 。
(20) 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1705、 1459、 1325、 1238、 1152、 1065、 874、及び 762 c m_1にピークを有する (5) に記載の硫^^の結晶 （SC晶） 0
(21) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 8で示される吸収パターンを示 す （5) に記載の硫酸塩の結晶 （SC晶） 。 (22) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 波数がほぼ 1726、 1459、
1316、 1248、 1154、 1046、 869、 及び 768 c m—1付近にピークを有 する （5) に記載の硫 の結晶 （SF晶） 。
(23) 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 9で される吸収パターンを示 す （5) に記載の硫 βの結晶 （SF晶） 。
(24) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 波数がほぼ 1709、 · 1467、
1317、 1234、 1152、 1065、 872、及び 761 cm— 寸近にピークを有 する （5) に記載の硫赚の結晶 （SG晶） 。
(25) 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 10で示される吸収パターンを 示す （5) に記載の硫赚の結晶 （SG晶）。
(26) 下記式 (Π) で表される 4— (1- ( (4一メチルベンクチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィミダゾーノレ一 2—ィノレチォ) ブタン Ml ^の結晶。
Figure imgf000006_0001
(27) 角度 2なでまわして、 ほぼ 7. 0° 、 7. 8° 、 22. 7° 、 24. 、 及び 26. 2° 付近に牺敫的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 （26) に記 載の の結晶.（HA晶）
(28) ほぼ図 11で示される粉末 X線回折パターン 示す （26) に記載の の結晶 (HA晶） 。
(29) ^tt角度 2 Θで表わして、 ほぼ 8. 5、 11. 9° 、 19. 7° 、及び 21. 2° 付近に f敫的なピークを有する粉末 X線回折パターンを 、 （26) に |¾の の結晶 （ΗΒ晶）。
(30) ほぼ図 12で示される粉末 X線回折パターンを示す （26) に記載の « ^の結晶 (ΗΒ晶） 。
(31) Hit角度 2 Θで表わして、 ほぼ 7. 9° 、 11. 5° 、 14. 4° 、及び 16. 8° 付近に糊敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 （26) に の の結晶 （HC晶）。
(32) ほぼ図 13で示される粉末 X線回折パターンを示す （26) に記載の: の結晶 (HC晶） 。
(33) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 波数がほぼ 1712、 1465、 1253、 1184、 1116、 872、 及び 752 cm一1付近にピークを有する （2 6) に記載の; の結晶 （HA晶） 。 (34) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 図 14で示される吸収パターンを 示す (26) に記載の の結晶 （HA晶） 。
(35) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1708、 1458、 1242、 1103、 1028、 881、及ぴ 760 c m—1付近にピークを有する （2 6) に記載の « ^の結晶 （HB晶）。
(36) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 15で示される吸収パターンを 示す (26) に記載の の結晶 （HB晶） 。
(37) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1707、 1461、 1182、 1032、 及び 754 cm— 1にピークを有する （26) に首 Bttの ¾| ^の結晶
(HC晶） 。 '
(38) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 16で示される吸収パターンを 示す （26) に記載の: « ^の結晶 （HC晶） 。
(39) 下記式 (Π) で表される 4一 (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸メタンスルホン酸塩の結晶。
Figure imgf000007_0001
(40) Si角度 20で表わして、 ほぼ 6. 6° 、 18. 4° 、 及ぴ 21., 3° 付近に特 徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 （39) に記載のメタンスルホン赚 の結晶 （MA晶）。
(41) ほぼ図 17で示される粉末 X線回折パターンを示す (39) に記載のメタンスルホ ン の結晶 （MA晶） 。
(42) ^lt角度 20で表わして、 ほぼ 8. 3。 、 9. 6° 、 13. 7° 及ぴ 25. 0。 付近に樹敫的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 （39) に Eftのメタンスル ホン謹の結晶 （MB晶） 。
(43) ほぼ図 18で示される粉末 X線回折パターンを示す （39) に記載のメタンスルホ ン雌の結晶（MB晶） 。
(44) 反射角度 20 で表わして、 ほぼ 6. 1° 、 12. 4° 、 18. 2° 、 20. 7。 、 及び 24. 2°付近に 勺なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 （39) に記 載のメタンスルホン酸塩の結晶 （MC晶） 。
(45) ほぼ図 19で示される粉末 X線回折パターンを示す （39) に記載のメタンスルホ ン の結晶 （MC晶） 。 (46) 角度 20で表わして、 ほぼ 9. 1° 、 12. 6° 、 14· 7° 、 及び 25. 3 ° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折バターンを示す、 （39) に |5¾のメタン スルホン雌の結晶 （MD晶）。
(47) ほぼ図 20で示される粉末 X線回折パターンを示す（39) に記載のメタンスルホ ン醜の結晶 （MD晶） 。
(48) 角度 20で表わして、 ほぼ 8. 7° 、 18. 9° 、及び 22. 6° 付近に特 徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 （39) に言 B¾のメタンスルホン « の結晶 （ME晶）
(49) ほぼ図 21で示される粉末 X線回折パターンを示す、 （39) に言識のメタンスル ホン謹の結晶 （ME晶） 。
(50) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクト /レにおいて、波数がほぼ 1720、 1707、 1467、 1309、 1218、 1196、 1151、 1043、 及び 773 cm— 1付近 にピークを有する （39) に |¾のメタンスノレホン βの結晶 （ΜΑ晶） 。
(51) 臭ィ匕カリウム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 図 22で示される吸収パターンを 示す （39) に記載のメタンスルホン^^の結晶 （ΜΑ晶） 。
(52) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1724、 1457、 1247、 1211、 1173、 1025、 及ぴ 777 cm— 1付近にピークを有する （3 9) に記載のメタンスノレホン βの結晶 （MB晶） 。
(53) 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 23で示される吸収パターンを 示す （39) に記載のメタンスルホン «の結晶 （MB晶） 0
(54) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1728、 1705、 1468、 1365、 1213、 1186、 1149、 1041、 881、 及ぴ 773 cm 一1にピークを有する （39) に記載のメタンスノレホン βの結晶 （MC晶） 。
(55) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 24で される吸収パターンを 示す （39) に βのメタンスルホン の結晶 （MC晶） 。
(56) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1716、 1461、 1240、 1136、 1041、 1041、 及ぴ 764 c m— 寸近にピークを有する （3 9) に記載のメタンスルホン酸塩の結晶 （MD晶） 。
(57) 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 25で示される吸収パターンを 示す （39) に記載のメタンスルホン酸 の結晶 （MD晶） 。
(58) 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1714、 1464、 1216、 1037、 874、及び 771 c m一1付近にピークを有する （39) に記載の メタンスルホン の結晶 （ME晶） 。
(59) 臭ィ匕カリウム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 図 26で示される吸収パターンを 示す （39) に記載のメタンスルホン の結晶 （ME晶） 。 (60) (1) または （2) に記载の 4一 （1一 （ （4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイミダゾール一2—ィノ^オ） ブタン酸の酸！^またはその結晶を^ ¾ 成分として含有する医»¾物。
(61) » [^が、硫«、 またはメタンスルホン である、 （60) に記載 の医翳城物。
(62) (1) または （2) に言 の 4一 (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズ、イミダゾール一 2—ィノ^オ） ブタン酸の酸 |¾ ^またはその結晶を 成分として含有するキマーゼ阻豁
(63) „ が、 硫酸塩、 «^、 またはメタンスルホン である、 （62) に言 B¾ のキマーゼ阻害剤。
(64) (1) または （2) に記載の 4— (1- ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の酸 |¾ ^またはその結晶を 成分として含有する炎 β患、 アレルギー疾患、 及器疾患、 循環器疾患、 又は骨.軟骨代 謝疾患の予贿 J及び Ζ又は治麵。
(65) 該酸!^が、 ¾5«、 ¾«、 またはメタンスルホン である、 （64) に記載 の予闘及び Z又は治翻。
(66) (5) 〜 （25) のレ、ずれかに記載の硫薩の結晶またはそれらより選ばれる 2種 以上の混合物を «成分として含有する医 物。
(67) (5；) 〜 （25) のレヽずれかに曾 Bftの硫赚の結晶またはそれらより選ばれる 2種 以上の混合物を «成分として含有するキマ一ゼ阻^ IJ。
(68) (5) 〜 （25) のレヽずれかに記載の硫 の結晶またはそれらより選ばれる 2種 以上の混合物を^ ¾成分として含有する炎;!^患、 アレルギー疾患、 R¾¾器疾患、循環器疾 患、又は骨 ·軟骨代謝疾患の予贿 J及び/又は治翻。
(69) (26) 〜 （38) のレヽずれ力に言 の«¾の結晶またはそれらより選ばれる 2 種以上の混合物を 成分として含有する医 β ^物。
(70) (26) 〜 （38) のレヽずれかに諫の« ^の結晶またはそれらより選ばれる 2 種以上の混合物を 成分として含有するキマーゼ阻 «¾。
(71) (26) 〜 （38) のレヽずれかに言識の«¾の結晶またはそれらより選ばれる 2 種以上の混合物を^ ¾成分として含有する炎¾患、 ァレレギー疾患、 Β¾¾器疾患、 循環器 疾患、又は骨 ·軟骨代謝疾患の予 i¾¾及び/又は治«。
(72) (39) 〜 （59) のいずれ力^:言 のメタンスルホン酸塩の結晶またはそれらよ り選 れる 2種以上の混合物を 成分として含有する医 ¾滅物。
(73) (39；) 〜 （59) の!/、ずれかに言 のメタンスルホン の結晶またはそれらよ り選ばれる 2種以上の混合物を 成分として含有するキマーゼ阻^。
( 74) (39：) 〜 （59) のレ、ずれかに記載のメタンスルホン^;の結晶またはそれらよ り選ばれる 2種以上の混合物を^！成分として含有する炎 患、 ァレノレギー疾患、 呼吸器 疾患、循環器疾患、 又は骨 ·軟骨代謝疾患の予 及び/又は治 。 ( 7 5) ( 5) 〜 （5 9) のレ、ずれかに IS*の結晶またはそれらより選ばれる 2種以上の混 合物を^成分として含有する医 «物。
( 7 6) ( 5) 〜 （5 9) のレ、ずれかに言 B¾の結晶またはそれらより選ばれる 2種以上の混 を^ ¾成分として含有するキマーゼ IS 。
( 7 7) ( 5) 〜 （5 9) のレ、ずれかに記載の結晶またはそれらより選ばれる 2種以上の混 合物を^)成分として含有する炎¾患、 アレルギー疾患、 [^及器疾患、循環器疾患、 又は 骨 ·軟骨 疾患の予翻及び/又は治細。 図面の簡単な説明
第 1図は本宪明の硫酸塩 S A晶の XRD図、 第 2図は本発明の硫酸塩 S B晶の XRD図、 第 3図〖鉢発明の硫謹 S C晶の XRD図、 第 4図〖林発明の硫赚 S F晶の XRD図、 第 5図は本発明の硫酸 S G晶の XRD図、 第 6図は本発明の硫酸 S A晶の I R図、 第 7図 tt*発明の硫謹 S B晶の I R図、 第 8図〖鉢発明の硫赚 S C晶の I R図、第 9図 ί鉢発 明の硫薩 S F晶の I R図、 第 1 0図 ί林発明の «¾S G晶の I R図、第 1 1隨鉢発明 の ¾βΗΑ晶の XRD図、 第 1 2園鉢発明の ¾»ΗΒ晶の XRD図、第 1 3図〖鉢発 明の «¾HC晶の XRD図、 第 1 4図 ί鉢発明の «^ΗΑ晶の I R図、第 1 5図〖鉢発 明の Μ^ΗΒ晶の I R図、 第 1 6図 tt^発明の: «^HC晶の I R図、第 1 7図〖鉢発明 のメタンスルホン MMA晶の XRD図、 第 1 8図は本発明のメタンスルホン ¾^MB晶の XRD図、 第 1 9園鉢発明のメタンスルホン MC晶の XRD図、第 2 0図は本発明の メタンスノレホン 晶の XRD図、 第 2 1図は本発明のメタンスルホン!^ ME晶の X RD図、 第 2 2図 発明のメタンスルホン^ MA晶の I R図、 第 2 3図 ^^：発明のメタ ンスルホン 晶の I R図、 第 2 4図は本発明のメタンスルホン 晶の I R図、 第 2 5図〖鉢発明のメタンスルホン «MD晶の I R図、 第 2 6図〖鉢発明のメタンスノレホ ン MME晶 I R図である。 発明を するための最良の形貪
本発明の 4— ( 1 - ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダ ゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の硫随、 β塩もしくはメタンスルホン酸塩は、 ( 4 - ( 1一 （ （4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル) .メチル） ベンズイミダゾーノレ _ 2—ィ ノレチォ） ブタン酸のァニオ^、 すなわち酸 である。 本発明における 4— ( 1— ( (4 ーメチノレべンゾチオフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール _ 2—イノ 1^·ォ） ブタ ン酸の硫«、 « ^もしくはメタンスルホン酸塩以外の酸 としては、 リン^^、 マレ イン «が挙げられる。
本発明の 4一 （1一 （ （4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダ ゾーノレ一 2—イノ ォ） ブタン酸の硫^^、 «塩もしくはメタンスルホン などの酸 S 塩、 及びその結晶はヒトキマーゼ活性を強く阻害する。 具体的には I C50= l nM以上、 Ι Ο ηΜ以下である。 このような優れたヒトキマーゼ阻害活性を有し、 かつ水十生凝某への溶 解度が高い 4一 （1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダ ゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の硫 ¾S、 もしくはメタンスルホン¾¾などの酸！1生 塩、 及びその結晶は、 種々の疾患に る臨床応用可能な予 汲び Z又は治 として使 用することが可能である。
本発明の結晶は、 粉末 X線回折パターン及び Z又は臭化力リゥム中の赤外吸収ピーク等に よって街敷付けられる。 これらの結晶は、 ；!¾|¾¾な¾：»、末回折パターン （XRD) を示し、 それぞれの結晶は特異的な 2 0値を有する。 また、 これらの結晶は、 赤外分光分析 ( I R) におレ、ても、 それぞれに W [的な吸収パターンを示す。
本発明の硫赚 S A晶は、 粉末 X線回折パターン力 S^ t角度 2 Θで表わしてほぼ 5 . 3° 、 1 1 . 7° 、 1 5. 9° 、 2 1 . 9° 、 2 3. 1 ° 、 及び 2 7. 5。 である。 さらに詳細に は、 表 1で表された赚的なピークを有する X«、末回折パターンを示す （図 1参照） 。 表 中の粉末 X線回折パターン^ Sにおいて、 I ma xは各結晶の最も^ ¾が強いピークの弓娘を 示し、 Iは各ピークの を表す。 なお、粉末 X線回折パターンの 2 0値は、辦状態や測 定条件によって、 0. 5° は変動しうる。 粉末 X線回折はデータの性質上、 結晶の同一 '!·螺定においては、 全体的なパターンが重要であり、相対 5艘は結晶成長の方向、粒子の大 きさ、 測定 牛によって、 変わりうるものであるから、 厳密に解されるべきではなレ、。 表 1 ( S A晶)
Figure imgf000011_0001
本発明の硫薩 S B晶は、 粉末 X線回折パターン力 S確角度 2 Θで表わして、 ほぼ 1 1 . 4、 1 3 . 8° 、 1 5 . 9° 、 1 6 . 6° 及び 2 2. 8° であり、 さらに詳細には表 2で表 された糊敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 2参照） 。 表 2 (SB晶)
Figure imgf000012_0001
本発明の硫赚 SC晶は、 粉末 X線回折パターン力 角度 20で表わして、 ほぼ 8· 、 13. 5° 、 22. 0° 、 22. 8° 、 及ぴ 24. 2° であり、 さらに詳細には表 3で表した糊敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを^ T (図 3参照） 。 表 3 (SC晶)
Figure imgf000012_0002
本発明の F晶は、 粉末 X線回折パターン力 角度 2 Θで表わして、 ほぼ 12 · 9° 、 21. 2° 、 22. 9° 、 24. 7° 、及び 27. 3° であり、 さらに詳細には表 4 で表した街敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 4参照） 。 表 4 (SF晶)
回折角度 （20, ° ) Cl/Imax*100)
12.9 100
21.2 82
22.9 61
24.7 90
27.3 34 本発明の硫謹 SG晶は、 粉末 X線回折パターン力 S 角度 20で表わして、 ほぼ 12. 2° 、 13. 5° 、 18. 5° 、 22. 4° 、 及ぴ 23. 7° であり、 さらに詳細に f壞 4 で表した赚的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 5参照） 。 表 5 (SG晶)
Figure imgf000013_0001
本発明の硫¾¾3 晶は、 赤外分光分析によれば、波 ¾ ^ほぼ 1715、 1456、 12 03、 1067、 880、及び 756 cm一1にピークを有する （図 6参照） 。
本発明の B晶は、 波数がほぼ 1709、 1468、 1230、 1163、 106 3、 862、 及び 754 cm— 1にピークを有する （図 7参照） 。
本発明の硫 C晶は、 波数がほぼ 1705、 1459、 1325、 1238、 115 2、 1065、 874、及び 762 c m一1にピークを有する （図 8参照） 。
本発明の硫 S F晶は、 波数がほぼ 1726、 1459、 1316、 1248、 115 4、 1046、 869、及ぴ 768 cm— 1にピークを有する （図 9参照） 。
本発明の硫^; SG晶は、 波数がほぼ 1709、 1467、 1317、 1234、 115 2、 1065、 872、及び 761 c m一1にピークを有する （図 10参照） 。
なお、本発明の赤外分光分析による波数については、測定条件およびサンプルの条將に より、 5 c m—1©^は変動しうる。
本発明の «¾ΗΑ晶は、 粉末 X線回折パターン力 角度 20で表わしてほぼ 7. 0° 、 7. 8° 、 22. 7° 、 24. 1° 、 及び 26. 2° である。 さらに詳細には、表 6で表さ れた 1敫的なピークを有する X,鶴、末回折パターンを示す （図 11参照） 。
表 6 (HA晶)
Figure imgf000014_0001
本発明の麵塩 HB晶は、 粉末 X線回折パターン力 角度 2 0で表わして、 ほぼ 8. 5、 1 1. 9° 、 1 9. 7° 、及び 2 1. 2° であり、 さらに詳細には表 7で表された f敷的な ピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 1 2参照） 。 表 7 (HB晶)
Figure imgf000014_0002
本発明の «¾HC晶は、 粉末 X線回折パターンカ^ f角度 2 0で表わして、 ほぼ 7. 9° 、 1 1. 5° 、 14. 4° 、及び 1 6. 8° であり、 さらに詳細に ί減 8で表した榭敷 的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 1 3参照） 。
3¾ ά (HC
Figure imgf000014_0003
本発明の ¾ΜΗΑ晶は、 赤外分光分析によれば、 波数がほぼ 1 71 2 146 5 1 2 5 3 1 1 84 1 1 1 6 8 72、 及ぴ 752 c m—1にピークを有する （図 14参照） 。 本発明の W^HB晶は、 波数がほぼ 1708、 1458、 1242、 1103、 102' 8、 881、 及び 760 cm— 1にピークを有する （図 15参照） 。
本発明の: ¾MHC晶は、 波数がほぼ 1707、 1461、 1182、 1032、 及び 7 54 cm— 1にピークを有する （図 16参照）。 本発明のメタンスルホン « Α晶は、粉末 X線回折パターン力 S 角度 2 Θで表わして ほぼ 6. 6° 、 18. 4° 、 及び 21. 3° である。 さらに詳細にほ、表 9で表された擀敷 的なピークを有する 、末回折パターンを示す （図 17参照） 。 表 9 (MAH¾)
Figure imgf000015_0002
本癸明のメタンスルホン «ΜΒ晶は、粉末 X線回折パターンが 角度 2 Θで表わして、 ほぼ 8. 3° 、 9. 6° 、 13. 7°及び 25. 0° であり、 さらに詳細には表 10で表さ れた,赚的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 18参照）。 表 10 (MB晶）
Figure imgf000015_0003
本発明のメタンスルホン 晶は、
Figure imgf000015_0001
2 Θで表わして、 ほぼ 6. 、 12. 4° 、 18. 2° 、 20. 7° 、 及び 24. 2° であり、 さらに詳細 には表' 11で表した糊敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 19参照） 。 表 11 (MC晶)
Figure imgf000016_0001
本発明のメタンスノレホン «MD晶は、 粉末 X線回折パターンカ 角度 20で表わして、 ほぼ 9· Γ 、 12. 6° 、 14. 7° 、 及ぴ 25. 3° であり、 さらに詳細に «¾12で 表した麵的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 20参照） 。 表 12 (MD晶)
Figure imgf000016_0002
本発明のメタンスルホ -¾ME晶は、 粉末 X線回折パターンが 角度 2 Θで表わして、 ほぼ 8. 7° 、 18. 9° 、 及ぴ 22. 6° であり、 さらに詳細には表 13で表した糊敷的 なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す （図 21参照） 。 表 13 (ME晶)
Figure imgf000016_0003
本発明のメタンスルホン^ MA晶は、 赤外分光分析によれば、 波数がほぼ 1720、 1 707、 1467、 1309、 1218、 1196、 1151、 1043、 及ぴ 773 cm 一1にピークを有する （図 22参照）。
本発明のメタンスノレホン MMB晶は、 波数がほぼ 1724、 1457、 1247、 12 11、 1173、 1025、 及ぴ 777 cm—1にピークを有する （図 23参照） 。 本発明のメタンスノレホン ^SMC晶は、 波数がほぼ 1728、 1705、 1468、 13 65、 1213、 1186、 1149、 1041、 881、 及び 773 c π 1にピークを 有する （図 24参照） 。
本発明のメタンス レホン MMD晶は、 波数がほぼ 1716、 1461、 1240、 11 36、 1041、 1041、及び 764 cm一1にピークを有する （図 25参照）。
本発明のメタンスノレホン酸¾ E晶は、 波数がほぼ 1714、 1464、 1216、 10 37、 874、 及び 771 cm—1にピークを有する （図 25参照） 。
本発明の 3種の酸 1«¾びその結晶はそれぞれ、種々の製^去で取得することができる 力 S、 その典型的な例を以下に示す。
なお、 酸 βとする前の化合物、 4- (1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィゾ ォ） ブタン酸は、 特許 «3又は特許文献 4 に記載の方法などで合成できる。 例えば、 3—ブロモメチル一4一メチルベンゾチォフェン と 4— (ベンズィミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸メチノレとを 3級ァミンなどのァノレ力 リの 下、 トルエンなどの炭ィ kTk素辯某中でカップリング させて 4一 (1- ( (4一 メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾーノレ _ 2—^ fノけォ） ブタン 酸メチルを得る。 これをテトラヒドロフラン雄中、水酸化ナトリウム水鎌などで加水分 解し、 中和して 4一 （1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィ ミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸を得ることができる。
本発明の、 4一 (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル）ベンズイミ ダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の酸！1生塩は、 4— (1— ( (4—メチノレベンゾチォフエ ンー 3—ィ /レ） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィノレチォ） ブタン酸と との激夜に、 酸を添カロすることで得られる。 （なお、 酸は各種雄の赚として職 Dしてもよいし、 塩化 水素はガスを吹き込んでもよい。 ) このとき、 «の β、濃度、 温度などの条件によって、 不飽禾 CT赚であれば、 酸醜が溜献態で得られ、編和職であれば、 直ちに結晶として 析出する » ^もあるし、 »状態を,需する もある。膽和ゃ不飽和状態は、 当！ で あれば、 '雄、 濃度、 または などの条件によって、適 しうるものである。激嫩態 の: ^は、 これを»^る、 する、 あるい〖¾«を勸！]するなどの方法によって、 酸 'ί¾を結晶として析出させることができる。
それぞれの酸隨における各結晶形間の安定 ffl噴位にっレ、ては、 混合晶を激 某介 さ せて 、することができるが、 の β、 によって; わることがある。 硫 に おいては、 溶解性が高レ、雄（例えば、 mを«分とする灘中では、 sc晶、 SA晶、
SB晶はこの順に安定性が高い。 SF晶と SA晶とは安定力 しており、 によって安 定性が逆転する。 S G晶は S F晶より安定性が低く、 S F晶への と S C晶への！ ¾転移 と力βされている。 SC晶はこれら 4つの結晶形より安定である。 においては、 Η Β晶が他の結晶形より安定である。 メタンスルホン離においては、 安定性が^^に依存 しており、 一概には言えない。 硫赚、 及びその S A晶、 S B晶、 S C晶、 S F晶、 S G晶はレヽずれも、 先に述べた方法 で製造することができる。 用いる湯某としては、 アセトン、 ァニソール、 エタノール、 ギ酸、 キ ェチル、 タメン、 麵、 酢酸イソプチル、 難イソプロピル、 酢酸ェチル、 離ブチル、 酉體プロピノレ、 酢酸メチル、 プロノヽ。ン酸、 ジェチノレエーテノレ、 t一ブチルメチルエーテル、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 ヘプタン、 1— ペンタノール、 4—メチル一2—ペンタノン、 2—プタノン、 3—メチル一1—ブタノール、 2—メチルー 1一プロパノール、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 シクロへキサン、 1 , 2—ジメトキシエタン、 1 , 4一ジォキサン、 2—ェトキシェタノール、 へキサン、 ぺ ンタン、 メタノール、 2—エトキシメタノール、 メチルシクロへキサン、 テトラリン、 トル ェン、 キシレン、 水、 またはこれらより選ばれる 2観上の混合灘を挙げることができる。 経済白银 や工業 0慨^;からより好まし！/、謹としては、 赚、 酢酸メチル、 麵ェチル、 酢酸プロピル、 酉乍酸イソプロピノレ、 «ブチル、 4—メチル一2—ペンタノン、 2—フタノ ン、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 t一ブチルメチルエーテル、 1， 4—ジォキサン、 ァ セトニトリノレ、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 トノレエン、 キシレン、 メタノーノレ、 エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノールまたはこれらより選ばれる 2種以上の混 合激某を挙げることができる。 さらに好ましくは、 «、 酢酸ェチル、 «イソプロピル、 酢酸プチ/レ、 4ーメチノレー 2—ペンタノン、 2—ブタノン、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 トルエン、 キシレン、 またはこれ らより選ばれる 2種以上の混合激某である。
硫 、 及びその S A晶、 S B晶、 S C晶、 S F晶、 S G晶を取得しょうとする^、 溶 媒量は特に限定されないが、 5〜： 1 0 0倍量が好ましく、 5 0倍量以下がより好ましく、 さ らには 2 0倍量以下が好ましレヽ。 ここで 1倍量とは、 l gの原料 （4一 （1一 ( (4—メチ ノレベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—イノけォ） ブタン酸も しくはその硫^) に対して l mLの激某量をいう。 雲量を少なくする目的で好ましく用 いられる?雄としては、 4— ( 1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズィミダゾール一 2ーィルチオ） ブタン酸もしくはその硫 に る溶解 の高レ、溶 媒であり、 酢酸、 テトラヒドロフランなどを挙げることができる。
硫酸塩の S A晶、 S B晶、 S C晶、 又は S F晶を、 灘からの結晶化により取得しようと する:^、 目的の結晶と同じ結晶形の種晶を S¾¾することが である。 その量は通常、 原 料 （4— ( 1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール 一 2ーィルチオ） ブタン酸もしくはその硫酸 の 0. 0 1重量0 /0から 2 0重量0 /o@S、 好 ましくは 0. 1重量％から 1 0重量％の範囲であり、 あらかじめ粉碎しておくことが好まし レ、。 添口する際は、 取得しょうとする結晶の纖和領域であること力 S必要である。
硫»の S F晶は比較的取得し "く、 たとえば、 4 - ( 1 - ( (4—メチルベンゾチォ フェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズィミダゾールー 2—ィノレチォ） ブタン酸のテトラヒドロ フラン雄に藤を勸口して結晶ィ匕させる方法、 あるいは、 硫薩の離赚を する方 法によって 性よく結晶化させることができる。 このとき、 S F晶種晶の添 0はより好ま しい方法である。
硫^の S G晶はたとえば、 4 - ( 1 - ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メ チル） ベンズイミダゾール一 2—イノ ォ） ブタン酸 « ^の酢酸赚に、 種晶として S C 晶を させておき、 ヘプタンなどの 生激某を短時間に添¾して固化させる方法により 取ネ导することができる。 また、 酉體、 酢酸と 2—ブタノンとの混合 β、 酢酸と 4 _メチル - 2—ペンタノンとの混合激某などとの赚を 6 0〜 8 0 °C付近で 口状態にし、 種晶と して S C晶を添 Ρし、 同 ¾S付近で維^ Τることでも S G晶を結晶化させることができる。 硫^^の S A晶又は S B晶はたとえば、 4一 （1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3 —ィル） メチル） ベンズィミダゾール一 2—イノ ォ） ブタン酸硫赚と、 »と 2—ブタ ノンとの混合 、 と 4—メチルー 2—ペンタノンとの混合 «などとの を す ることで結晶化させることができるが、 灘中の麵の比率が 5 0%未満の ¾ ^に S A晶が、 5 0 %以上の »^に S B晶が結晶化し レ、。 このとき、 それぞれの種晶の添力 Πはより好ま しい方法である。
硫 βの S A晶、 S B晶、 S F晶、 又は S G晶の結晶化が開始した後の温度条件、 撹拌条 件、 ？盧別までの時間は特に限定されないが、 それらの条件が結晶の収率、 化学 、 ¾lSな どに影響することがあるので、 目的に応じて組み合 ¾：て設定することが好ましい。
硫酸塩の S C晶は、 これまで ベた方法での結晶化は必ずしも線とはレ、えなレ、が、 S A 晶、 S B晶、 S F晶、 S G晶、 またはそれらより選 ί¾ る 2種以上の混合結晶である他の結 晶を？鍵に懸濁し、 ί辯^ によって取得することができる。
硫艦において、 S C晶以外の結晶から S C晶への?^ ¾介»に用いる?雄としては、 アセトン、 ァニソール、 エタノール、 ギ 、 ギ酸ェチル、 タメン、 酢酸、 酢酸イソブチル、 酉乍酸イソプロピル、 酢酸ェチル、 酉乍酸ブチル、 酢酸プロピル、 酢酸メチノレ、 プロパン酸、 ジ ェチノレエーテル、 t—ブチルメチルエーテル、 1—ブタノーノレ、 2—プタノ一ノレ、 1—プロ パノール、 2—プロパノール、 ヘプタン、 1一ペンタノール、 4ーメチルー 2—ペンタノン、 2—ブタノン、 3—メチルー 1—ブタノール、 2—メチル一1—プロパノール、 テトラヒド 口フラン、 ァセトニトリル、 シクロへキサン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1 , 4ージォキ サン、 2—ェトキシエタノール、 へキサン、 ペンタン、 メタノール、 2—エトキシメタノー ル、 メチルシクロへキサン、 テトラリン、 トルエン、 キシレン、 水、 またはこれらより選ば れる 2種以上の混合灘を挙げることができる。 経済 や工業 からより好ましい ？辯某としては、 酢酸、 酢酸メチノレ、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、 酢酸ブ チル、 4—メチノレー 2—ペンタノン、 2—プタノン、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 t一 ブチルメチルエーテル、 1 , 4ージォキサン、 ァセトニトリノレ、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 トルエン、 キシレン、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 1—プロパノール、 2—プロパ ノールまたはこれらより選ばれる 2種以上の混合 «を挙げることができる。 さらに好まし くは、 酢酸、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酉懒ブチル、 4ーメチ /レー 2—ペンタノン、 2—ブタノン、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 へキサン、 シクロへキサ ン、 ヘプタン、 トルエン、 キシレン、 またはこれらより選ばれる 2種以上の！^激某である。 硫 におレ、て、 S C晶以外の結晶から S C晶への溶 某介 »に力かる時間を »fる ためには、種晶として S C晶を添口することが である。 その量は通常、 »させる他の 結晶の 0. 0 1 %から 2 0 % 、好ましくは 0. 1 %か l 0 %の範囲であり、 あらかじ め粉砕しておくことが好ましレ、。 種晶はぁらかじめ原料に混ぜてぉレヽてもよいし、 後から懸 «に添 Πしてもよレ、。
硫 におレ、て、 s c晶以外の結晶から s c晶への 時の？ asは、 高レ、ほど転 移 は増加するが、 4— ( 1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベ ンズィミダゾールー 2—イノ ォ） ブタン酸硫醜の^ #を避けるため、 1 0 0°C以下に抑 えることが好ましい。 転移させるときの' «量は、 させる ¾において懸獨状態である ように設定する必要があり、 通常、 させる他の結晶の 2倍量から 1 0 0倍量であり、 好 ましくは 5 0倍量以下、 さらに好ましくは 2 0倍量以下である。嶽某量が多くて 4— ( 1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2—イノレチ ォ） ブタン酸硫¾¾の溶解量が相対的に多い 、 析出している結晶がすべて S C晶に していても、濾過 までの冷却過程で S C晶以外の結晶カ淅出する可能性があるが、 M ¾®を遅くすることで S C晶を析出させることができる。 '
以上の点を考慮して、 灘量、 御 を適切に組み合^:ることで、麵塩 の s c晶を取得することができる。 また、 が増加するので »すること力 s好ましい。
«¾、及びその HA晶、 HB晶、 HC晶はレ、ずれも、 先に述べた方法で製造することが できる。 用いる灘としては、 «塩の^とほぼ同様である。 HA晶は、 種晶を用いず、 1 , 4ージォキサン激夜を ί¾¾することで結晶化することができる。 ΗΒ晶は、 種晶を用い ず、 4ーメチノレ一 2一^ ^ンタノン、 酉懒プチノレ、 酢酸と 2—プタノンとの昆合激某、酉乍酸と 酉懒ブチルとの昆合 «、 ジメチルホルムアミドと 2—ブタノンとの混合 «、 ジメチノレホ ルムァミドと酢酸ブチルとの混合浦、 とレ、つた、藤による赚を御することで結晶化す ることができる。 HC晶は、 種晶を用いず、 夜を冷却することで結晶 itTることがで ぎる。
« ^の HB晶は、 HA晶、 HC晶、 またはそれらの混^ ^晶を、 たとえば 2—ブタノン、 1 , 4ージォキサンなどの に βし、 OT ^によって取得することができる。 溶 某介 »にカゝかる時間を »tるために、 種晶として HB晶を励口することが である。 メタンスルホン酸、 及びその MA晶、 MB晶、 MC晶、 MD晶、 ME晶はレヽずれも、 先に 述べた方法で製 m~ることができる。用いる «としては、 ¾Mの：^とほぼ同様である。 MA晶は、種晶を用レ、ず、 酢酸と 2—ブタノンとの混合 «による を することで結 晶化することができる。 MB晶は、 種晶を用いず、 «灘を卿することで結晶ィはるこ と力できる。 MC晶は、 4—メチノレー 2 ^ンタノン凝夜を^することで結晶 it ること ができる。 MD晶は、 |¾プチル裔夜を することで結晶化することができる。 ME晶は、 1 , —ジォキサン裔夜を することで結晶ィはることができる。 メタンスゾレホン酸の MA晶は、 MB晶、 MC晶、 MD晶、 ME晶、 またはそれらより選ば れる 2種以上の混合結晶を 2—ブタノンに懸 し、 激 某介 »によって取得することがで きる。 '辯 某介»にかかる時間を ^るために、種晶として MA晶を添 することが有 効である。 ME晶は、 MA晶、 MB晶、 MC晶、 MD晶、 またはそれらより選ばれる 2種以 上の混合結晶を 2—ブタノンに懸獨し、翻数»によって取得することができる。
にカゝかる時間を « るために、 ¾ø¾として ME晶を^ ¾Πすることが«である。 濾取は通常の方法、 例えば自^ t過、カロ圧 β、 過、 または遠心分離を用いること ができる。 は通常の方法、 例えば自然 «、 カロ熱,、 熱 »を用い ることができる。
2種以上の結晶の混合物を目的物とする場合、 それぞれの結晶を製造して混合するだけで なく、 混合物を一度に製造することもできる。 ただし、所定の混合比率の混合物を得るため には、詳細な事繊討にもとづいて *|牛設定を行う操がある。 混合比率の定量については、 結晶の組"^や比率にもよるが、粉末 X線回折パターン^ 外吸収スぺクトル、 f ^祈など の分析手法によって算出できる ¾ ^もある。 その^ \混合比率の逐次モニターをすること 力 Sできるとレ、う点で、 製駄法として灘数繊が比較的容易とレ、える。
本発明のそれぞれの結晶は、 糊敷的な粉末 X線回折パターン 外吸収スぺクトルによつ て他の結晶形と Ε¾できる 、他の結晶形の 率という点にっレ、て言及するものではな！/、。 特定の結晶を戦虫で得る 、 少なくとも、 これらのパターンやスペクトルによって検出で きない の であれば許容される。 また、 医薬としてそれぞ 定の結晶を原体として 使用する^ \ 他結晶の含有を許容しなレヽ趣旨でも無い。
本発明における酸 [^もしくは結晶は、 レ、ずれも戦虫で医薬の 成分として用いること ができる。 また、 本発明における酸 もしくは結晶のレヽずれか 2種以上の混合物であって も、 医薬の 成分として用！/ヽることができる。
本発明において、 4一 （1一 ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル）ベン ズィミダゾーノレ一 2—イノ ォ） ブタン酸の硫酸塩、 もしくはメタンスルホン酸 な どの酸 の結晶を得ることにより、 それぞれの結晶でないものに比べ、 $¾t時の取り扱い や難性、 安定性、 また、保存安定性など力 S辭 ljとなる。
硫 については、 特に、 S CH¾¾^S FB¾«, それら力 S優れる結晶として好ましく用い られる。 また、 S A晶及ぴ S B晶も結晶ゆえに取り扱いが容易で、 精製ゃ讓の効果がネ す 保存安定性がよく、 また、 S F晶とあわせて S C晶への »の原料 徵造中間物） と して有用である。 さらに、 S G晶から S C晶への は非常に速いので、 S C晶への転移の 原料として S G晶が特に好ましい。
«塩については、 安定である HB晶カ S好ましく用いられる。 HA晶、 HC晶も結晶ゆえ に取り扱いが額で保存安定性がよく、 また、 HB晶への »の原料 造中間物） として 有用である。 メタンスルホン につレ、ては、 M A晶及ひ ME晶カ比較的安定な結晶として、 好ましく 用いられる。 MB晶、 MC晶、 及び MD晶も結晶ゆえに取り扱いが容易であり、 また、 MA 晶また〖ΐΜΕ晶への の原料 （S¾t中間物） として有用である。
本発明において、 4— ( 1 - ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベン ズィミダゾール一 2—ィノけォ） ブタン酸の硫酸塩、 ¾¾、 メタンスルホン などの酸 †爐、 及びそれらの結晶はレ、ずれも、 4— ( 1一 ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メ'チル） ベンズイミダゾール一 2—イノ ォ） ブタン敵びその結晶に比べ、 水性雄 への溶解度が高レ、。 例えば、 の結晶を医猶城物の原体として用いた 、 吸収性が 1 0〜 3 0 %、 好ましくは 1 5〜 2 5 %向上することから投与量を減少することが可能とな る。
本発明化合物を棚成分として含有する翻は、通 ms¾i化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の勸ロ剤を用いて調製される。 製剤用の担体«形剤としては、 固体又は液体いずれ でも良く、 例えば ¾¾、ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タノレク、 ゼラチン、寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリコー やそ の他常用のもの力 S挙げられる。 投与 W»J、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、散剤、 翻等によ る経口投与、 あるいは静注、 筋注等の 剤、 坐剤、 «等による非経口投与のいずれの形 態であってもよい。
本発明の 4— ( 1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル）ベンズイミダ ゾール一2—ィルチオ） ブタン酸の硫 、 ¾β、 メタンスルホン などの酸 I4S、 も しくはそれらの結晶の投与量は、 疾患の,、 投与 «、 患者の症状、 年齢、 mi i により異なるが、 一般的に、経口投与では l〜5 0 0m gZ日 /人 Sffiであり、好ましくは 1 0〜3 0 O m gZ日/人である。 静脈、 皮下、筋肉、 «、 iffl暴、 経鼻、 点眼、 ¾Λ等の 非経口的投与では、 0. 1〜： L 0 O m g/日 Ζ人程度であり、 好ましくは 0. 3〜3 0 m g Z日/人である。
また、 本発明の 4— ( 1一 （ （4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズ ィミダゾールー 2—イノ ォ） ブタン酸の硫赚、； «^、 およびメタンスルホン,など の酸 [·德、 またはそれらの結晶を予 P細及び/又は治細として用いる には、 «状に 応じて、 予め^ Πの方法に従レ、投与することができる。
本発明の予 及び/又は治^ IJの 疾患としては、 気管支喘息等の [^及器疾患、 ァレ ルギー生鼻炎、 ァトピ Η·铍膚炎、 奪麻疹等の炎 アレルギ一疾患；硬化 ttlfc管病変、 血 管内狭窄、 肖循環障害、 腎不全、 心不^^の循環器疾患； リゥマチ、 変形性 M®症等の骨
/軟骨代謝疾患が挙げられる。
本発明の （4一 ( 1 - ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル）ベンズイミ ダゾ一/レー 2—イノ ォ） ブタン酸の硫^ ¾、 もしくはメタンスルホン^:などの酸 性塩およびそれらの結晶は水性凝某への溶解度が高く、 その医薬辛滅物は吸収性に優れるこ と力ゝら、 投与量を減少させることが可能となる。 また、 それらの結晶を用いることによって、 医難滅物および原体の保存安定性や製造ェ 程のコントロー Λ において辩 IJになることが期待できる。 雞例
以下、 実施例により本発明の 4— (1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メ チル） ベンズイミダゾール一2—イノレチォ） ブタン酸の »¾、 ¾β、 メタンスノレホン酸 塩、 およびそれらの結晶の取得; W去を示すが、 本発明はこれによって限定されるものではな い。
本発明の結晶の分析は以下の条件で実施した。
粉末 X線回折パターン測趨牛
觸： R I GAKU ROTAF LEX RU300 (粉末 X線回折測定装置）
X- r a y s o u r c e ： Cu-Κα (X=l. 54 1 8 、 50 kV-20 OmA
S 1 i t ： D S 1 —S S I — R S 0. 1 5 mm— g r a p h i t e mo n o c h r o me t'e r— 0. 45 mm
Me t h o d : 2 0 _ 0スキャン、 0. 05 s t e pZl禾少、 スキャ ¾囲 5〜80° 赤外吸収スぺクトル測定条件
娜：島津 FT I R-8000
臭ィヒカリゥム法に従って、 FT— I R ： 4 cm"\ 積算： 40回、 GA I N： A
UT〇） で測定した。
[麵例 1]
4- (1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2 ーィノレチォ） ブタン酸硫 の製造
特許文献 4の 例 2の方法に従い 4— (1一 （ （4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズィミダゾーノレ一 2—ィルチオ） ブタン酸の 10 gを得た。 ィ匕合物の は LC—MSを用いて 量から同定することで行った。 この 4一 （1一 ( (4—メチノレべ ンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 0. 1 gをジメチルスルホキシドー d 6 (NMR«) 1 OmLに溶解し、 その赚中に硫酸 0· 025 gを添ロすることにより 4— (1一 （ （4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メ チル） ベンズイミダゾール一 2—ィノ^オ） ブタン酸硫 の溶液を得た。 化合物の； ^、は NMRスぺクトルを測定することで行った。
'H-NMR (200MHz、 DMSO_d 6、 TMS基準、 δ) 1. 88— 2. 05 '(m、 2Η) 、 2. 3 6 (t、 J = 7. 2Hz、 2H) 、 2. 8 7 (s、 3H) 、 3. 44 (t、 J = 7. 2Hz, 2H) 、 6. 00 (s、 2H) 、 6. 6 1 (s、 1 H) 、 7. 2-7. 4 (m、 4H) , 7. 66— 7. 84 (m、 3H) 、 1 1. 0 (b r、 3H)
[雄例 2]
4- (1- ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2 ルチオ） プタン酸硫薩の S F晶の製造 4- (1- ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール一 2ーィルチオ） ブタン酸の 8 gに、 80 m Lのテトラヒドロフランをカえ、 オイルバス中で カロ熱還流して溶解し、 麵 2. 2 gのテトラヒドロフラ 夜 1 OmLを添卩し、 不纖を 熱時ろ過で除いた。 再ひ加熱 «して溶解を βし、 オイルバス中で^ #しながら、 20°C まで して結晶化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 4時間 ¾E麵した。 得られた結晶は XRD及び IRより SF晶とわかった。 収率 81%。
XH-NMR (200MHz、 DMSO— d6、 TMS基準、 δ) 1. 88— 2. 05 (mヽ 2H) 、 2. 36 (t、 J = 7. 2Hz、 2H) 、 2. 87 (s、 3H) 、 3. 44 (t、 J = 7. 2Hz, 2H) 、 6. 00 (s、 2H) 、 6. 61 (s、 1H) 、 7. 2— 7. 4 (m、 4H) 、 7. 66-7. 84 (m、 3H) 11. 0 (br、 3H)
EA (ob s、 ％) C : 50. 77、 H: 4. 60、 N: 5. 81、 S : 19. 54 EA (c a 1、 ％) C ·· 51. 00、 H : 4. 48、 N : 5. 66、 S : 19. 45
次いで、 特許文献 4の 例 17に記載された糸雕ぇヒトマストセルキマーゼ酵素活性 阻害測定により、 得られた 4— (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチ ル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸硫 のキマーゼ阻害活性を測定した。 具体的には、 糸雕ぇプロ型ヒトマストセルキマーゼは、 浦田らの報告 （ジャーナル'オプノくィォロジカ/レ ·ケミストリー第 266巻、 17173頁 （1991年） に従って調製した。 すなわちヒトマストセルキマーゼをコ一ドする c DNAを含有する糸纖えバキュロウィルス を感染させた昆虫細胞 (Th5) の培«±清から、 〜ヽ。リンセファロース （ファノ Wシ ァ） により精製した。 さらに村上らの報告 （ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル 'ケミスト リー第 270巻、 2218頁 （1995年） ） に従って活生ィ匕した後、 〜ヽ。リンセファロー スで精製して活 ヒトマストセルキマーゼを得た。 得られた 1〜5 n gの活'醒ヒトマス トセルキマーゼを含む 50 1のバッファー A (0. 5〜3. 0M NaCl、 50mMト リス «、 pH8. 0) 発明の 4— (1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン の化合物 む DM SO 灘 2 μ 1を加えた後、 基質として 0. 5 mMスクシ二ルーァラニノレ一ヒスチジループ口リ ノレ一フエニルァラニルパラ二トロアニリド （バッケムネ： h) を含む 50 1のバッファー Aを 加え、 室温にて 5分間^ させた。 405nmの吸 «の経時変化を測定し、 阻害活性を調 ベた。
その結果、 本発明の に、 I C50= 1 nM以上 10 nM以下の阻害' †生を認めた。 瞧例 3]
4一 (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2 ーィルチオ） ブタン酸 » ^の S F晶の製造
4— (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2ーィルチオ） ブタン酸の 10 gに、 30 m Lの酢酸を加え、 オイルバス中で内温 90 °Cに 加熱して溶解し、 硫酸 2. 7 gの敵謙 8mLを添 し、 W#Iを熱時ろ過で除いた。 内 温 90°Cで溶解を βし、 オイルバス中で勝しながら、 20°Cまで して結晶化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 8時間 ¾E草燥した。 得られた結晶は XRD及び I Rより S F晶と わかった。 収率 54%。
[実施例 4]
4- (1- ( (4ーメチノ ^ ンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2 —イノ ォ） ブタン酸硫 の S G晶の製造
4— (1- ( (4—メチルベンゾチ才フェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィノ ォ） ブタン酸の 4 gに賺 12mLを加え、 オイルバス中で内温 90。Cに加熱し て溶解し、 Ml. 1 §を添卩し、 不^)を熱時ろ過で除いた。 內温 75°Cで «を«、し、 4- (1一 ( (4一メチルベンゾチ才フェン一 3—イスレ） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2 —イノ I ^ォ） ブタン酸 の S C s曰曰 0. 08 gを励卩し、 同 で 5時間»して結晶化 させた。 同 で結晶を濾取して 60°Cで 4時間 した。 得られた結晶は XRD及び I Rより S G晶とわかっ 収率 25%
[実施例 5]
4- (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール一 2 —ィノレチォ） ブタン酸硫酸塩の S G晶の製造
4一 (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2_イノ ォ） ブタン酸の 4 gに、 酢酸 12mLを加え、 オイルバス中で内温 90°Cに加熱 して溶解し、 硫酸 1. 1 §を励0し、 不藤を熱時ろ過で除いた。 内温 75 °Cで溶解を藤 し、 4— (1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーゾレ 一 2—ィルチオ） ブタン酸硫 の S C晶 0. 08 gを添卩し、 ヘプタン 120 m Lを速や 力ゝに添卩して結晶化させた。 爵しながら 20°Cまで し、 同 で結晶を濾取して 6 0でで 4時間 草燥した。得られた結晶は X R D及び I Rより S G晶とわ力つた。 収率 8 3%
[細列 6]
4- (1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸硫 の S A晶の S¾
4- (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 10 gに、 酢酸 30m Lを加え、 オイルパス中で内温 90°Cに加 熱して溶解し、 硫酸 2. 7gを ¾¾¾し、 を熱時ろ過で除いた。 内温 90 °Cで溶解を確 認し、 2—ブタノン 10 OmLを添卩し、 オイルバス中で ii しながら 20°Cまで して 結晶化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 4時間 E享燥した。 得られた結晶は XRD及び I Rより S A晶とわかつた。 収率 80 %。
例 7]
4- (1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2 —ィルチオ） ブタン酸 ¾ίί ^の S Β晶の製造
4- (1- ( (4一メチルベンゾチ才フェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の 8 gに、 酢酸 80m Lを加え、 オイルバス中で内温 90°Cに加熱 して溶角军し、 硫酸 2. 2 を^¾]し、 不^を熱時ろ過で除いた。 内温 90°Cで溶解を β し、 2—ブタノン 4 OmLを添 し、 オイルバス中で »しながら 20°Cまで して結晶 化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 4時間 β«した。 得られた結晶は XRD及び I Rよ り S Β晶とわ力つた。 収率 60 %。
[雄例 8]
4一 （1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2 —ィノ ォ） ブタン酸硫醜の S C晶の製造
4- (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2ーィルチオ） ブタン酸 の S F晶 90 gと S Α晶 10 gとの混合物を、 2—ブタノン 10 OmLに顯し、オイルバス中»しながら 24時間加熱 流した。 20 °Cまで御し、 結晶を濾取して 60 °Cで 4時間 ¾E阜纖した。 得られた結晶は X R D及び I Rより S C晶と わかった。 収率 90%。
隠例 9]
4一 （1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2 —ィルチオ） ブタン酸硫^^の溶解性
4— (1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸硫酸塩の各結晶の、 日本觀方第 1液、 第 2液及び水のそれぞれに ¾ "る溶解性を表 14に 。 溶解 {μ g/mL) は、 第 14E夕正日 «局方顧 IJにした カ^、、 粉末を灘中に A†L、 20±5°Cで 5分ごとに強く 30秒間振り混ぜるとき、 30分 以内に溶ける度合いをいう。
比較として、 塩でない 4一 (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の A晶の溶角 ¾ΐを表 14に示す。 なお、 この 結晶は以下の方法にて製造した。
4 - (1— ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィ 7レ） メチル） ベンズイ ミダ ゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 10 gに、 5 OmLの酢酸ブチルを加え、 オイ ルバス中で加熱還流し、 不溶物を熱時ろ過で除いた。 再び加熟還流して溶解を確認 し、 オイルパス中で撹拌しながら、 およそ 40°CZ時の速度で冷却した。 内温約 9 0°Cで結晶化し始めた。 20 まで冷却して結晶を濾取し、 60°Cで 4時間減圧乾 燥した。 収率 75%。 表 14
硫赚 硫雌 硫 β フリー体 SA晶 SB晶 SC晶 &> t曰曰 A晶 水 0. 0 0. 8 0. 1 0. 1 0. 0 第 1液 8. 6 19. 8 10. 6 7. 6 2. 5 第 2液 67. 3 24. 2 72. 4 74. 0 1. 9 [実施例 10]
4— (1一 ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2 ーィノ^オ） ブタン^ » ^の製造
特許 «4の実施例 2の方法に従い 4— (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ノレ） メチル） ベンズイミダゾール一 2—イノけォ） ブタン酸の 10 gを得た。 この 4— (1 一 ( (4一メチルベンゾチ才フェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチ ォ） ブタン酸 0. 1 gをジメチルスルホキシド一 d 6 (NMR激某） 1 OmLに溶解し、 そ の激夜中に塩ィ 素ガス約 2 OmLをゆっくりと吹き込むことにより 4— (1一 ( (4一 メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2—イノ ォ） ブタン の窗夜を得た。 ィ匕合物の は NMRスペク トルを測定することで行った。
JH-NMR (400MHz、 DMSO— d 6、 TMS基準、 δ) 1. 96-1. 99 (m、 2H) 、 2. 40 (t、 J = 7. 2Hz、 2H) 、 2. 88 (s、 3H) 、 3. 57 (t、 J = 7. 2Hz， 2H) 、 6. 03 (s、 2H) 、 6. 70 (s、 1H) 、 7. 27 (d、 J = 7. 2Hz、 1H) 、 7. 30 (t、 J = 7. 2Hz, 1 H) 、 7. 37-7. 47 (m、 2H) 、 7. 75 (d、 J = 8. 0Hz、 1 H) 、 7. 81 (d、 J = 8. 0Hz、 1H)
[実施例 1 1]
4一 (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2 —ィノレチォ） ブタン MMの HB晶の製造 ·
4- (1- ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） べンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の 10 gに、 酢酸 6 OmLと 2—ブタノン 6 OmLとを加え、 オイ ルバス中で加熱還流して溶解し、 濃 «3mLを添卩し、 不難を熱時ろ過で除いた。 再び カロ熱還流して溶解を «し、 オイノレバス中で難しながら、 20 °Cまで ^して結晶化させ た。 結晶を濾取して 60°Cで 5時間 ME した。 得られた結晶は XRD及び I Rより HB 晶とわかつた。 収率 92 %。
一 NMR (400MHz、 CD C 1 3/DMS O— d 6、 TMS纏、 δ) 2. 11— 2. 15 (m、 2Η) 、 2. 53 (t、 J = 7. OHz、 2H) 、 2. 89 (s、 3H) 、 3. 85 (t、 J = 7. 4Hz, 2H) 、 6. 03 (s、 2H) 、 6. 52 (s、 1 H) 、
7. 23 (d、 J = 7. 2Hz、 1 H) 、 7. 31 (d、 J = 7. 6Hz、 1 H) 、 7. 4 5-7. 56 (m、 3H) 、 7. 73 (d、 J = 8. OHz、 1H) 、 8. 02 (d、 J =
8. OHz、 1H)
次いで、 例 2と同様の方法による糸雕ぇヒトマストセルキマーゼ赫活性阻害測定に より、 得られた 4— (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズィ ミダゾーノレ一 2—ィルチオ） ブタン««のキマーゼ阻害活'性を測定した。
その結果、 本発明の塩酸 に、 I C5。= 1 nM以上 10 nM以下の阻害活性を認めた。
[雄例 12] 4一 （1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2 —ィノレチォ） ブタン ¾¾¾の HA晶の製造
4— (1- ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の l gに、 180mL«l, 4—ジォキサンを加え、 オイルバス中 で加熱還流して溶解し、 塩は素 1， 4—ジォキサン?鎌 （4mo 1/L) lmLを添ロし、 不翻を熱時ろ過で除い fo 再ひ 熱 流して溶解を βし、 オイルバス中で勝しながら、 20°Cまで^ ¾1して結晶化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 5時間 ¾E ^^した。 得られた 結晶は X R D及び I Rより H A晶とわかつた。 収率 99 %。
隠例 13]
4一 (1- ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズ'イミダゾーノレ一 2 —イノ!^ォ） ブタン MMの HC晶の製造
4— (1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2—ィルチオ） ブタン酸の 8 gに、 酢酸 120mLを加え、 オイルパス中で加熱して溶解し、 塩化水素 1, 4—ジォキサン溶液 (4mo 1/L) 6mLを添加し、 不溶物を熱時ろ過で除 い 再ひ 熱して溶解を βし、 オイルバス中で »しながら、 20°Cまで して結晶 化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 5時間 β草燥した。 得られた結晶は XRD及び I Rよ り H C晶とわかつた。 収率 85 %。
[雄例 14]
4— (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2 —ィルチオ） ブタン MMの ΗΒ晶の製造
4- (1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィノ ォ） ブタン MMの H A晶 10 gと HB晶 l gとの混合物を、 2—ブタノン 5 , OmLに懸揭し、 オイルパス中 »しながら 48時間加熱還流した。 20。〇まで し、 結 晶を濾取して 60°Cで 4時間 teffiした。 得られた結晶は XRD及び IRより HB晶とわ かった。 収率 96%。
[実施例 15了
4一 （1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2 —ィルチオ） ブタン酸メタンスルホン^:の製造
特許文献 4の実施例 2の方法に従い 4— (1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィ ル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィ 7 ォ） ブタン酸の 10 gを得た。 この 4一 (1 一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一2—ィルチ ォ） ブタン酸 0. 1 gをジメチルスルホキシドー d 6 (NMR激某） l OmLに溶解し、 そ の? 夜にメタンスノレホン酸 0. 024 gを 动卩することにより 4一 （1一 （ （4—メチノレべ ンゾチオフェンー 3—ィノレ） メチル） ベンズィミダゾールー 2—ィ / ^ォ） ブタン酸メタン スルホン酸塩の赚を得た。 ィ匕合物の βは NMRスペクトルを測定することで行った。 Η— NMR (400MHz、 DMSO— d 6、 TMS基準、 δ) 1. 94—1. 98 (m、 2H) 、 2. 36 (t、 1 = 7. 2Hz、 2H) 、 2. 42 (s、 3H) 、 2. 88 (s、 3H) 、 3. 47 (t、 J = 7. 2Hz, 2H) 、 6. 03 (s、 2H) 、 6. 68 (s、 1H) 、 7. 23 (d、 J = 7. 2Hz、 1H) 、 7. 30 (t、 J = 7. 2Hz, 1 H) 、 7. 38-7. 50 (m、 2H) 、 7. 74 (d、 J = 8. 0Hz、 1 H) 、 7. 81 (d、 J = 8. 0Hz、 1H)
[実施例 16]
4一 （1一 ( (4—メチノレべンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2 —ィルチオ） ブタン酸メタンスルホン,の MA晶の製造
4— (1一 ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の 20 gに、 薩 12 OmLと 2—ブタノン 12 OmLとを加え、 オイノレバス中で加熱還流して^?し、 メタンスルホン酸 5 gを添卩し、 不灘を熱時ろ過で 除いた。 再ひ加熱 流して溶解を βし、 オイルパス中で»しながら、 20°Cまで し て結晶化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 5時間 した。 得られた結晶は XRD及ぴ I Rより MA晶とわかつ 収率 88 %。
JH-NMR (400MHz、 CDC 1 3/DMSO— d 6、 TMS講、 δ) 2. 07—
2. 13 (m、 2H) 、 2. 47 (t、 J = 7. 3Hz、 2H) 、 2 77 (s 3H) 、
2. 90 (sヽ 3H) 、 3. 85 (t、 J = 7. 4Hz, 2H) 、 6 05 (s、 2H) 、
6. 55 (s、 1H) 、 7. 22 (d、 J = 7. 2Hz、 1H) 、 - 30 (d、 J = 7.
6Η ζヽ 1H) 、 7. 44- 7. 51 (m、 2H) 、 7. 61 (d、 J =8. 4H z、 1
Η) 、 7 • 72 (d、 J = 8 . 0Hz、 1H) , 8. 02 (d、 J = 8 . 4Hz、 1H) [麵列 17]
4- (1- ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2 —ィルチオ) ブタン酸メタンスルホン^^の MB晶の製造
4- (1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—イノレチォ） ブタン酸の 10 gに、 酢酸 60mLを加え、 オイルパス中で加熱して溶解し、 メタンスルホン酸 3 gを添加し、 不藤を熱時ろ過で除！ヽた。 再ひ 熱 流して溶解を m し、 オイルバス中で»しながら、 20°Cまで^して結晶化させた。 結晶を濾取して 6 0でで 8時間 した。 得られた結晶は X R D及び I Rより MB晶とわ力 た。 収率 7 6%。
隱例 18]
4一 (1- ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3 _ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2
—ィルチオ） ブタン酸メタンスルホン^^の MC晶の製造
4一 （1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズ、イミダゾーノレ一
2—イノ ォ） ブタン酸の l gに、 4—メチルー 2—ペンタノン 10 OmLを加え、 オイル バス中で加熱滅して溶解し、 メタンスルホン酸 0. 3§を添 ロし、 不藤を熱時ろ過で除 いた。 再ひ 1)口 巟して溶解を し、 オイルバス中で徵丰しながら、 20°Cまで ί^¾して 結晶化させた。 結晶を濾取して 60°Cで 4時間 «麵した。 得られた結晶は XRD及び I
Rより MC晶とわかった。 収率 93%。 [実施例 1 9 ]
4一 （1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2 ーィ けォ） ブタン酸メタンスルホン^^の MD晶の製造
4— ( 1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一 2—ィルチオ） ブタン酸の l gに、 酢酸ブチル 3 0 O mLを加え、 オイルバス中で加熱して 溶解し、 メタンスルホン酸 0. 3 gを添 Dし、不»を熱時ろ過で除いた。 再ひ: ¾0熱 流し て溶解を βし、 オイルバス中で »しながら、 2 0°Cまで して結晶化させた。 結晶を 濾取して 6 0°Cで 6時間脏享燥した。 得られた結晶は XRD及ぴ I Rより MD晶とわかつ た。 収率 9 0 %
圆例 2 0 ]
4一 （1— ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2 —ィ /レチォ） ブタン酸メタンスノレホン の ME晶の製造
4 - ( 1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸の 5 gに、 1， 4一ジォキサン 3 5 O mLをカ卩え、 オイルパス中で 加熱して溶解し、 メタンスルホン酸 1 . 5 gを添加し、 不'難を熱時ろ過で除レヽた。 再ひロ 熱 流して溶解を βし、 オイルパス中で しながら、 2 0°Cまで?^!]して結晶化させた。 結晶を濾取して 6 0°Cで 8時間 した。 得られた結晶は XRD及び I Rより ME晶と わかった。 収率 8 8 %
[細列 2 1 ]
4 - ( 1一 ( (4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール一 2 ーィルチオ） ブタン酸メタンスノレホン の MA晶の製造
4— ( 1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール一
2ーィルチオ） ブタン酸メタンスノレホン^:の MA晶 1 9 gと MB晶 1 gとの混合物を、 2
—ブタノン 1 0 0 m Lに懸濁し、 オイルバス中勝しなが 2 4時間加 |¾»した。 2 0 °Cま で冷却し、 結晶を濾取して 6 0 °Cで 4時間減圧乾燥した。 得られた結晶は X RD及ぴ I Rよ り MA晶とわかった。 収率 9 4 %。 籙上の利用分野
本発明の （4一 ( 1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミ ダゾールー 2ーィルチオ） ブタン酸の硫赚、 βもしくはメタンスルホン菌などの酸 '^またはそれらの結晶は、 生体においてキマーゼ阻害活个生を有し、 炎；!^患、 ァレ/レギー 疾患、 呼吸器疾患、循環器疾患、 又は骨.軟骨代謝疾患の予防又は治 として用いうる。 また、 本発明のベンズイミダゾール誘導体の酸醜またはその結晶は、 溶解度が高く、 そ の医薬滅物は吸収性に優れる。 さらに、 結晶は、 医難滅物および原体の保存安定性や製 造工程のコントロー Λ におレ、て ¾ ϋになることが期待でき、 原体の中間体としても利用で 含る。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 4— (1一 ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾーノレ —2—ィルチオ） ブタン赚
2. 4- (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール 一 2—ィルチオ） ブタン 塩の結晶。
3. 4一 （1一 ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾール 一 2—イノ ォ） ブタン„ が、 «¾、 « ^またはメタンスルホン である請求 の範囲第 1項に雄の
4. 4— (1一 （ （4一メチルベンゾチォフェン一 3—ィル） メチル） ベンズイミダゾール 一 2_イノ ォ） ブタン が、 «¾、 « ^またはメタンスルホン «である請求 の範囲第 2項に記載の結晶。
5. 下記式 (I) で表される 4— (1一 （ （4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチ ル） ベンズイミダゾールー 2—ィルチオ） ブタン酸 « ^の結晶。
Figure imgf000031_0001
6. ^"角度 20で表わして、 ほぼ 5. 3° 11. 7° 15. 9° 21. 9° 2 3. 1° 、 及び 27. 5° 付近に樹敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請 求の範囲第 5項に の硫^^の結晶 （SA晶） 。
7. ほぼ図 1で示される粉末 X線回折パターンを示 Ιϊί求の範囲第 5項に記載の硫酸塩の結 (SA
8. 角度 20で表わして、 ほぼ 11. 4 13. 8° 15. 9° 16· 6° 及ぴ 22. 8。 付近に赚的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 5項 に記載の の結晶 （SB晶） 0
9. ほぼ図 2で示される粉末 X線回折パターンを示 it求の範囲第 5項に記載の硫義の結 (SB
10. 角度 20で表わして、 ほぼ 8. 13. 5° 22. 0° 22. 8° 及び 24. 2° 付近に糊敫的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 5項に記載の硫酸塩の結晶 （SC晶） 。
11. ほぼ図 3で される粉末 X線回折パターンを^ ft青求の範囲第 5項に記載の硫 の 結晶 (SC晶) 。
12. 角度 20 で表わして、 ほぼ 12. 9° 、 21. 2° 、 22. 9° 、 24. 7° 、 及び 27. 3° 付近に特徴的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第
5 5項に！ ¾の«塩の結晶 （SF晶） 。
13. ほぼ図 4で示される粉末 X線回折パターンを ^iif求の範囲第 5項に記載の硫赚の 結晶 （SF晶） 。
14. 角度26 で表わして、 ほぼ 12. 2° 、 13. 5° 、 18. 5° 、 22. 4° 、 及び 23. 7° 付近に m的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第
10 5項に記載の ¾塩の結晶 （SG晶） 。
' 15. ほぼ図 5で示される粉末 X線回折パターンを ^Tf青求の範囲第 5項に言 の«¾の 結日曰 ( b 曰曰) α
16. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトノレにぉレヽて、 波数がほぼ 1715、 1456、 1 203、 1067、 880、 及び 756 c m—1付近にピークを有する請求の範囲第 5項に
15 纖の硫赚の結晶 （SA晶） 。
17. 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 6で される吸収パターンを示す 請求の範囲第 5項に記載の硫酸 の結晶 （SA晶） 。
18. 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1709、 1468、 1 230、 1163、 1063、 862、 及び 754 c m—1ィ寸近にピークを有する請求の範
20 囲第 5項に記載の硫 の結晶 （SB晶） 0
19. 臭ィ匕カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 7で示される吸収パターンを示す 請求の範囲第 5項に記載の硫謹の結晶 （SB晶）
20. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1705、 1459、 1 325、 1238、 1152、 1065、 87.4、 及び 762 cm— 1にピークを有する請 25 求の範囲第 5項に記載の硫 の結晶 （SC晶） 。
21. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 8で示される吸収パターンを^ 請求の範囲第 5項に記載の «feの結晶 （SC晶） 0
22. 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1726、 1459、 1
316、 1248、 1154、 1046、 869、 及び 768 c m_1ィ寸近にピークを有す 30 る請求の範囲第 5項に霄 の硫赚の結晶 （SF晶） 0
23. 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 9で示される吸収パターンを示す 請求の範囲第 5項に記載の « ^の結晶 （SF晶） 。
24. 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1709、 1467、 1
317、 1234、 1152、 1065、 872、 及び 761 cm— 寸近にピークを有す 35 る請求の範囲第 5項に記載の菌塩の結晶 （SG晶） 。
25. 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 0で示される吸収パターンを示 it求の範囲第 5項に記載の ¾fMの結晶 （SG晶） 。
26. 下記式 (Π) で表される 4一 (1- ( (4—メチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メ チル） ベンズイミダゾール— 2—ィルチオ） ブタン酸 « ^の結晶。
Figure imgf000033_0001
27· K 角度 20で表わして、 ほぼ 7. 0° 、 7. 8° 、 22. 7° 、 24. 1° 、 及 び 26· 2。 付近に赚的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、請求の範囲第 2 6項に記載の: の結晶 （ΗΑ晶） 。
28. ほぼ図 11で示される粉末 X線回折パターンを示 I 青求の範囲第 26項に纖の雄 塩の結晶 （HA晶） 。
29. 角度 20で表わして、 ほぼ 8. 5、 11. 9° 、 19. 7° 、 及び 21. 2° 付近に頻數的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 26項に言 の の結晶 （HB晶） 。
30. ほぼ図 12で示される粉末 X線回折パターンを示 青求の範囲第 26項に記載の麵 塩の結晶 （HB晶） 。
31. 角度 2 Θで表わして、 ほぼ 7. 9° 、 11. 5° 、 14. 4° 、及ぴ 16. 8° 付近に擀敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 26項に記 載の « ^の結晶 （HC晶）。
32. ほぼ図 13で示される粉末 X線回折パターンを示 it求の範囲第 26項に記載の麵 塩の結晶 （HC晶） 。
33. 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクト,レにおいて、 波数がほぼ 1712、 1465、 1 253、 1184、 1116、 872、 及び 752 c m—1付近にピークを有する請求の範 囲第 26項に «の«¾の結晶 （HA晶） 。
34. 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 14で示される吸収パターンを示 il求の範面第 26項に曾識の； の結晶 （HA晶）。
35. 臭 {匕力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1708、 1458、 1 242、 1103、 1028、 881、 及び 760 c m_1付近にピークを有する請求の範 囲第 26項に首 の « ^の結晶 （HB晶）。
36. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 15で示される吸収パターンを示 1Ϊ青求の範囲第 26項に記載の塩酸塩の結晶 （HB晶） 。 '
37. 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、 波数がほぼ 1707、 1461、 1 182、 1032、 及ぴ 754 c m— 1にピークを有する請求の範囲第 26項に記載の 塩の結晶 （HC晶） 。
3 8. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 1 6で される吸収パターンを示 •f 青求の範囲第 2 6項に曾 の塩酸 の結晶 （HC晶） 。 .
3 9. 下記式 (Π) で表される 4一 ( 1 - ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メ チル） ベンズィミダゾーノレ一 2 -ィノ^オ） ブタン酸メタンスノレホン ¾の結晶。
Figure imgf000034_0001
4 0. 角度 2 0で表わして、 ほぼ 6. 6° 、 1 8. 4° 、 及び 2 1 . 3° 付近に擀敷 的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 3 9項に記載のメタンスル ホン «の結晶 （MA晶） 。
1 . ほぼ図 1 7で示される粉末 X線回折パターンを示 "TW求の範囲第 3 9項に |5«のメタ ンスノレホン »の結晶 （MA晶） 。
4 2. 藤角度 2 0で表わして、 ほぼ 8. 3° 、 9. 6。 、 1 3. 7°及ぴ 2 5. 0° 付 近に糊敷的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 3 9項に記載のメ タンスルホン の結晶 （MB晶） 0
4 3. ほぼ図 1 8で示される粉末 X線回折パターンを示 " it求の範囲第 3 9項に言 のメタ ンスノレホン の結晶 （MB晶） 。
4 4. 角度 2 0で表わして、 ほぼ 6. 、 1 2. 4° 、 1 8. 2° 、 2 0. 7° 、 及び 2 4. 2 ° 付近に赚的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、請求め範囲第
3 9項に記載のメタンスルホン赚の結晶 （MC晶） 。
4 5. ほぼ図 1 9で示される粉末 X線回折パターンを示 1"|青求の範囲第 3 9項に曾 のメタ ンスルホン酸塩の結晶 （MC晶） 。
4 6. 角度 2 0で表わして、 ほぼ 9. 、 1 2. 6° 、 1 4. 7° 、及び 2 5.
3° 付近に難的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 3 9項に記 載のメタンスルホン纖の結晶 （MD晶） 。
4 7. ほぼ図 2 0で示される粉末 X線回折パターンを示 l*求の範囲第 3 9項に記載のメタ ンスノレホン の結晶 （MD晶） 0
4 8. 反射角度 2 6で表わして、 ほぼ 8. 7° 、 1 8. 9° 、 及ぴ 2 2. 6° 付近に糊敷 的なピークを有する粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 3 9項に記載のメタンスル ホン赚の結晶 (ME曰曰) 。
4 9. ぼ図 2 1で示される粉末 X線回折パターンを示す、 請求の範囲第 3 9項に記載のメ タンスルホン謹の結晶 （ME晶） 0
50. 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、波数がほぼ 1720、 1707、 1 467、 1309、 1218、 1196、 1151、 1043、 及ぴ 773 cm一1付近に ピークを有する請求の範囲第 39項に記載のメタンスルホン «の結晶 （MA晶） 。
51. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 22で示される吸収パターンを示 fit求の範囲第 39項に言識のメタンスノレホン¾ ^の結晶 （MA晶） 。
52. 臭ィ匕カリウム中の赤外吸収スぺクト/レにおいて、波数がほぼ 1724、 1457、 1 247、 1211、 1173、 1025、 及び 777 cnT1付近にピークを有する請求の 範囲第 39項に記載のメタンスルホン の結晶 （MB晶） 。
53. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 23で示される吸収パターンを示 it求の範囲第 39項に繊のメタンスルホン酸塩の結晶 （MB晶） 。
54. 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、波数がほぼ 1728、 1705、 1 468、 1365、 1213、 1186、 1149、 1041、 881、 及び 773 cm— 1にピークを有する請求の範囲第 39項に言識のメタンスルホン の結晶 （MC晶） 。 55. 臭化力リゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 24で示される吸収パターンを示 »求の範囲第 39項に のメタンスルホン βの結晶 （MC晶） 。
56. 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 波数がほぼ 1716、 1461、 1 240、 1136、 1041、 1041、 及び 764 cm— 1ィ寸近にピークを有する請求の 範囲第 39項に記載のメタンスルホン の結晶 （MD晶） 。
57. 臭化カリウム中の赤外吸収スペクトルにおいて、 図 25で示される吸収パターンを示 す請求の範囲第 39項に言 のメタンスノレホン酸塩の結晶 (MD晶） 。
58. 臭ィ匕カリゥム中の赤外吸収スぺクトノレにおいて、波数がほぼ 1714、 1464、 1 216、 1037、 874、及び 771 cnT1付近にピークを有する請求の範囲第 39項 に記載のメタンスルホン »の結晶 （ME晶） 。
59. 臭化カリウム中の赤外吸収スぺクトルにおいて、 図 26で示される吸収パターンを示 ill求の範囲第 39項に諫のメタンスルホン酸塩の結晶 （ME晶） 。
60. 請求の範囲第 1項または 2項に言 E¾の 4一 (1- ( (4ーメチノレベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾールー 2—ィ ォ） ブタン酸の酸 |4¾またはその結晶 を^!成分として含有する医»¾物。
61. i^ «^、 «¾、 またはメタンスルホン酸塩である、 請求の範囲第 6。 項に記載の医 » ^物。
62. 請求の範囲第 1項または 2項に曾識の 4一 （1— ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾーノレ一 2—イノ ォ） ブタン酸の酸 14^またはその結晶 を^ ¾成分として含有するキマーゼ阻
63. 該酸赚が、硫謹、 »塩、 またはメタンスルホン «である、請求の範囲第 62 項に記載のキマーゼ阻豁 IJ。
64. 請求の範囲第 1項または 2項に記載の 4一 (1- ( (4—メチルベンゾチォフェン一 3—ィノレ） メチル） ベンズイミダゾーノレ _ 2—イノ ォ） ブタン酸の酸!^またはその結晶 を ¾¾i成分として含有する炎症疾患、 アレルギー疾患、 及器疾患、循 疾患、 又は骨. 軟骨代謝疾患の予 P細及び z又は治翻。
6 5. »tt ^が、 硫«、 »¾、 またはメタンスルホン βである、 請求の範囲第 6 4 項に記載の予闘及び,又は治細。
6 6. 請求の範囲第 5項〜 2 5項の!/、ずれかに記載の «Sの結晶またはそれらより選ばれ る 2種以上の!^物を 成分として含有する医 物。
6 7. 請求の範囲第 5項〜 2 5項のレ、~f Lかに建の硫赚の結晶またはそれらより選ばれ る 2種以上の混合物を 成分として含有するキマーゼ阻 #¾。
6 8. 請求の範囲第 5項〜 2 5項のレ、ずれかに記載の硫瞧の結晶またはそれらより選ばれ る 2種以上の混合物を 成分として含有する炎 β患、 アレルギー疾患、 及器疾患、循 環器疾患、 又は骨 .軟骨倾疾患の予贿 J及び,又は治細。
6 9. 請求の範囲第 2 6項〜 3 8項のレ、ずれカ こ記載の の結晶またはそれらより選ば れる 2種以上の混合物を 成分として含有する医薬«物。
7 0. 請求の範囲第 2 6項〜 3 8項のレ、ずれかに言識の の結晶またはそれらより選ば れる 2種以上の混合物を^ ¾成分として含有するキマーゼ阻 *¾。
7 1 . 請求の範囲第 2 6項〜 3 8項のレ、ずれ力に |E«の の結晶またはそれらより選ば れる 2種以上の混合物を 成分として含有する炎 患、 アレルギー疾患、 Β¾¾及器疾患、 循環器疾患、 又は骨 ·軟骨代謝疾患の予 K¾U及び/又は治 »。
7 2 · 請求の範囲第 3 9項〜 5 9項のレ、ずれ力 こ霄 のメタンスルホン赚の結晶または それらより選ばれる 2種以上の混合物を ¾成分として含有する医 ¾ 物。
7 3. 請求の範囲第 3 9項〜 5 9項の！/、ずれかに記載のメタンスルホン ¾ ^の結晶またはそ れらより選ばれる 2種以上の混合物を «成分として含有する^マーゼ阻 。
7 4. 請求の範囲第 3 9項〜 5 9項のレヽずれ力に記載のメタンスノレホン^:の結晶またはそ れらより選ばれる 2種以上の混合物を¾¾成分として含有する炎«患、 ァレノレギー疾患、 ¾¾器疾患、循環器疾患、 又は骨 .軟骨代謝疾患の予 ES^j及び Z又は治 。
7 5. 請求の範囲第 5 ¾~ 5 9項の!/ヽずれ力 こ記載の結晶またはそれらより選ばれる 2種以 上の混合物を 成分として含有する医 物。
7 6. 請求の範囲第 5項〜 5 9項のレ、ずれかに の結晶またはそれらより選ばれる 2種以 上の混合物を¾¾成分として含有するキマーゼ阻 。
7 7. 請求の範囲第 5項〜 5 9項のレ、ずれかに記載の結晶またはそれらより選 Η¾τる 2種以 上の混合物を^ ¾成分として含有する炎錄患、 アレルギー疾患、 暖器疾患、 循環器疾患、 又は骨 ·軟骨代謝疾患の予 g¾¾及び/又は治^ ¾
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