DE69530516T2

DE69530516T2 - Pyrimidin-derivate

Info

Publication number: DE69530516T2
Application number: DE69530516T
Authority: DE
Inventors: Takeo Deushi; Mitsuteru Hirata; Toshiaki Oda; Takeshi Ohshima; Masami Shiratsuchi; Hiroyuki Sonoki; Yoshio Takahashi; Masahiro Tamura
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1994-12-28
Filing date: 1995-12-19
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2015-12-20
Also published as: NO973001L; PT801062E; WO1996020177A1; US6008224A; CA2207100C; EP0801062B1; AU696216B2; HUT77534A; DE69530516D1; AU4190096A; FI972795L; EP0801062A1; CA2207100A1; US6337334B1; FI972795A0; EP0801062A4; ES2196090T3; ATE238285T1; FI972795A7; CN1171785A

Description

Technisches Gebiet:

Die vorliegenden Erfindung betrifft neue Pyrimidin-Derivate und deren Salze und Pharmazeutika, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Technischer Hintergrund:

Endothelin mit starker vasokonstriktiver Wirkung, blutdruckerhöhender Wirkung und Zellproliferationswirkung wird als eine Substanz betrachtet, die zu verschiedenen Erkrankungen und Störungen, einschließlich Herzkrankheiten, wie ischämischer Herzinfarkt, Herzstauungsinsuffizienz, Arrhythmie und instabile Angina; Luftwegserkrankungen, wie Asthma; Hypertonie bzw. Bluthochdruck, wie pulmonale Hypertension, renale Hypertension und organtransplantationsbegleitende Hypertension; Kreislauferkrankungen, wie subarachnoide Hemorrage und Post-PTCA-Rekonstriktion oder Vasospasmus; Nierenkrankheiten, wie akutes und chronisches Nierenversagen; Diabetes, Hyperlipidämie und andere Erkrankungen, die von vaskulärer Läsion begleitet sind, sowie Arteriosklerose; Leberkrankheiten, wie alkoholinduzierte Leberstörungen; Gastrointestinalstörungen, wie jene von der Magenschleimhaut; Knochenerkrankungen; prostatische Hypertrophie und Harnwegsstörungen; Krebs; und Hauterkrankung, die mit der Proliferation von Melanocyten konkurrieren [Saishin-Igaku (kann übersetzt werden mit "Medizin heute") 94, 335-431 (1994), Igaku-no-Ayumi (kann übersetzt werden mit "Fortschritt der Medizin"), 168, 675-692 (1994), Igaku-no-Ayumi, 170, 357 (1994), Pharmac. Rev., 46, 325 (1994) und Gendai-Iryo (kann übersetzt werden mit "Moderne Heilmittel"), 27, 1 (1995)] beiträgt.
Es wurde herausgefunden, dass eine Vielzahl von Wirkungen von Endothelin nach Binden von Endothelin an seine Rezeptoren in Organen des Körpers ausgelöst werden und dass durch Endothelin verursachte Vasokonstriktion durch die Vermittlung von mindestens zwei verschiedenen Rezeptoren (ETA-Rezeptor und ETB- Rezeptor) induziert wird. Deshalb sollte eine Verbindung, die Endothelin am Binden an diese zwei Rezeptoren hindert, als ein präventives und therapeutisches Mittel für die vorstehend erwähnten Erkrankungen verwendbar sein, an denen Endothelin teil hat. Bislang wurde eine Vielzahl von Verbindungen mitgeteilt, die Endothelinantagonismus zeigen [J. Med. Chem., 36, 2585 (1993), Nature, 365, 759 (1993), Circulation, 88, 1-316 (1994), Saishin-Igaku, 94, 424-431 (1994), J. Med. Chem. 36, 1553 (1994) und japanische Patentanmeldung Offenliegung (kokai) Nr. 5-222003)].
Es wurden jedoch keine Verbindungen gefunden, die befriedigenden Endothelinantagonismus zeigen. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung das Auffinden einer Verbindung, die einen starken Endothelinantagonismus aufweisen, sowie die Bereitstellung von Pharmazeutika, die eine solche Verbindung als Wirkstoff enthalten.

Offenbarung der Erfindung:

Unter den vorstehend genannten Umständen haben die Erfinder sorgfältige Untersuchungen ausgeführt und gefunden, dass durch die nachstehende Formel 1 wiedergegebene Pyrimidin-Derivate und deren Salze ausgezeichneten Endothelinantagonismus zeigen und somit als Arzneimittel insbesondere jene für Kreislaufkrankheiten verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieses Auffindens ausgeführt. Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Pyrimidin-Derivat der nachstehenden Formel (1) oder ein Salz davon bereit:
worin n eine Zahl zwischen 0 und 3, einschließlich, ist und jedes von R¹ und R², die gleich oder verschieden voneinander sind, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen,-C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkylgruppen, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Biphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Indanylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, eine Phenylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituierte Phenylaminogruppe, Pyridylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Furyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Thienyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Pyrazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Thiazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Imidazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder Pyrimidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe; wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, bedeutet; oder R¹ und R² miteinander verbunden sein können, um zusammen mit ihrem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das ein Pyrimidin-Derivat der Formel (1) oder ein Salz davon enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein Pyrimidin- Derivat der Formel (1) oder ein Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung eines Pyrimidin-Derivats der Formel (1) oder eines Salzes davon als Arzneimittel bereit.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Kurve, die den ETA-Rezeptorantagonismus von Verbindung Nr. 92 zeigt. Fig. 2 ist eine Kurve, die den ETB-Rezeptorantagonismus von Verbindung Nr. 68 zeigt.
Beispiele für den durch -NR¹R² gebildeten 5- bis 7-gliedrigen Ring schließen Pyrrolidinylgruppen, Piperidinylgruppen und Perhydroazepinylgruppen ein.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung (1) sind nicht besonders begrenzt, solange sie pharmazeutisch verträglich sind. Beispiele für die Salze schließen Mineralsäuresalze, wie Chlorwasserstoffsäuresalze und Schwefelsäuresalze; organische Säuresalze, wie Essigsäuresalze, Oxalsäuresalze und Zitronensäuresalze; Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze und Magnesiumsalze; und Salze von organischen Basen, wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU)-Salze, ein. Auch umfasst die erfindungsgemäße Verbindung (1) ihre Hydrate und Solvate.
Die erfindungsgemäße Verbindung (1) kann gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden. Reaktionsschema (A)
[worin R¹, R² und n die gleichen wie vorstehend definierten Bedeutungen aufweisen und R3a eine Niederalkylgruppe eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe wiedergeben.]
Eine Verbindung (2) wird daher mit einem Hydroxyfettsäureester
umgesetzt unter Gewinnung von (1a). Unabhängig wird eine Verbindung (2) mit einem Alkohol
umgesetzt unter Gewinnung einer Verbindung (3) und die so erhaltene Verbindung (3) wird oxidiert unter Bereitstellung einer Verbindung (1b). Verbindungen (1a) und (1b) sind durch Hydrolyse oder Veresterung gegenseitig ineinander überführbar. Wenn Verbindung (1b) mit einem Amin [HNR¹R²] umgesetzt wird, wird eine Verbindung (1) erhalten.
Die Verbindungen (2) und (3) sind bekannte Verbindungen und können durch ein bekanntes Verfahren erhalten werden (siehe japanische Patentanmeldung Offenlegung (kokai) Nr. 5-222003). Jeder Schritt des vorstehend beschriebenen Reaktionsschemas wird nun beschrieben. Verfahren zur Gewinnung von Verbindung (1a) aus Verbindung (2):
Verbindung (2) kann mit einem Hydroxyfettsäureester ohne die Verwendung von jeglichem Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), in Gegenwart einer Base, wie Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid oder Kaliumcarbonat, umgesetzt werden.
Verfahren zum Gewinnen von Verbindung (1b) aus Verbindung (3):
Verbindung (3) kann in einem polaren Lösungsmittel, wie DMF, Aceton, usw., angeordnet werden und durch Verwendung eines Oxidationsmittels, wie Chromat, beispielhaft angegeben durch Pyridiniumdichromat (PDC), und ein Jones-Reagenz, Rutheniumchlorid-Natriumperjodid, usw. oxidiert werden. Verfahren zum Gewinnen von Verbindung (1b) aus Verbindung (1a):
Verbindung (1a) kann einer herkömmlichen Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise einem Alkali (NaOH, KOH, usw.) unterzogen werden. Verfahren zum Gewinnen von Verbindung (1a) aus Verbindung (1b):
Verbindung (1b) kann durch Verwendung der nachstehenden Materialien oder Verfahren verestert werden: (1) Verwendung eines Säurekatalysators (beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure), (2) Verwendung eines Dehydratations-Kondensationsmittels (unter Verwendung eines Dehydratations-Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid (WSC), in Gegenwart oder Abwesenheit von Dimethylaminopyridin), (3) ein Verfahren über ein Säurechlorid durch Verwendung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, (4) ein Verfahren über ein Säureanhydridgemisch durch Verwendung von Chlorkohlensäureethylester, Chlorkohlensäureisobutylester, usw. und (5) ein Verfahren, bei dem die Alkoholeinheit mit Thionylchlorid aktiviert wird, usw. Verfahren zum Gewinnen von Verbindung (1) aus Verbindung (1b):
Verbindung (1b) kann durch Verwendung der nachstehenden Materialien oder Methoden amidiert werden: (1) Verwendung eines Dehydratations-Kondensationsmittels, wie DCC oder WSC, (2) ein Verfahren über einen aktiven Ester (ein Phenylester, wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxybenzotriazolester, N-Hydroxysuccinimidester, usw.) hergestellt durch Verwendung des vorstehend erwähnten Dehydratations- Kondensationsmittels, (3) ein Verfahren über ein Säurechlorid durch Verwendung von Tionylchlorid oder Oxalylchlorid, (4) ein Verfahren über ein Säureanhydridgemisch durch Verwendung von Chlorkohlensäureethylester, Chlorkohlensäureisobutylester, usw., (5) ein Verfahren, in dem ein Woodward K-Reagenz verwendet wird, und (6) ein Verfahren, in dem ein Reagenz, das üblicherweise zur Amidierung verwendet wird, (wie N-Ethyl-2'-hydroxybenzoisoxazoliumtrifluorborat, N-Ethyl-5-phenylisoxazolinium-3'-sulfonat, 1-Eth-oxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, Benzotriazolyl-N-hydroxy-trisdimethylaminophosphoniumhexafluorophosphatsalze und Diphenylphosphorylazid) verwendet wird.
Verbindung (1b) der vorliegenden Erfindung kann auch durch das nachstehende Reaktionsschema (B) oder (C) hergestellt werden. Reaktionschema (B):
[worin R¹, R² und n die gleichen Bedeutungen, wie vorstehend definiert, aufweisen].
Die Verbindung (2) wird daher mit Alkohol (4) umgesetzt, um eine Etherverbindung (5) zu erhalten. Wenn. Verbindung (5) Hydrolyse unterzogen wird, wird Verbindung (1c) erhalten. Nachdem die Estereinheit der Verbindung (1c) hydrolysiert wird, kann eine Verbindung (1b) erhalten werden. Reaktionsschema (C):
[worin n die gleiche Bedeutung, wie vorstehend definiert, aufweist].
Gemäß dem Reaktionsschema (C) wird Verbindung (3) oxidiert, um in einen Aldehyd (6) transformiert zu werden. Wenn der Aldehyd (6) weiter oxidiert wird, kann Verbindung (1b) erhalten werden.
Typische erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (1) werden in den nachstehenden Tabellen 1 bis 7 gezeigt. In den Tabellen steht Me für Methyl, Et steht für Ethyl, t-Bu steht für tert-Butyl, i-Pr steht für Isopropyl, n-Pen steht für n-Pentyl, n-Hex steht für n-Hexyl, Ph steht für Phenyl und Bn steht für Benzyl.
Zwischenprodukte (1a), (1b) oder (1c) Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7
Das Pyrimidin-Derivat (1) der vorliegenden Erfindung oder ein ein davon kann nach nach Verarbeiten zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger gemäß einem üblichen Verfahren zu verschiedenen peroralen oder parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen vom festen Typ, halbfesten Typ oder flüssigen Typ ausgebildet werden.
Beispiele für perorale Zubereitungen schließen Tabletten, Pillen, Granulate, Weich- und Hartkapseln, Pulver, feine Granulate, Emulsionen, Sirupe, Pellets und Elixiere ein. Beispiele für parenterale Zubereitungen schließen Injektionen, Instillationen, Transfusionen, Salben, Lotionen, Tonika, Sprays, Suspensionen, Öle, Emulsionen und Suppositorien ein. Um eine die erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen, können bekannte Verfahren verwendet werden, und es können auch, falls erforderlich, Tenside, Exzipienten, färbende Mittel, geruchsverbessernde Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, Suspensionsgrundlagen isotonische Mittel, usw. angewendet werden. Die Verabreichungsmenge des Pyrimidin-Derivats (1) oder eines Salzes davon variiert gemäß der Art der Verbindung, der Erkrankung, die behandelt oder verhindert werden soll, der Art der Verabreichung, dem Alter und Symptomen des Patienten, Dauer der Behandlung, usw. Im Fall von parenteraler Verabreichung liegt die Menge der Verabreichung vorzugsweise zwischen 0,01 und 30 mg/kg für subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder rektale Verabreichung. Im Gegensatz dazu wird im Fall von peroraler Verabreichung die Verbindung vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 100 mg/kg, bevorzugter 0,5 bis 30 mg/kg verabreicht.

Beispiele:

Die vorliegende Erfindung wird nun genauer durch die Beispiele beschrieben, die nicht als die Erfindung darauf begrenzend aufgefasst werden sollen.

Beispiel 1 (Synthese von Verbindung Nr. 1)

Metallisches Natrium (160 mg) wurde zu Glycolsäureethylester (5 g) gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der erhaltenen transparenten Lösung wurde 4-t-Butyl-N-[6-chlor- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid (993 mg) gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden bei 95ºC gerührt. Essigsäureethylester wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von nacheinander Waschen mit 1 N HCl, Wasser und gesättigter Salzlösung.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulechromatographie (Chloroform-Methanol 30 : 1) gereinigt unter Gewinnung von 732 mg [6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]essigsäureethylester als ein schwachgelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm. TMS): 1,22(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29(9H, s), 4,01(3H, s), 4,18(2H, q, J = 7,1 Hz), 5,10(2H, s), 6,89(1H, brt, J = 7,8 Ht), 7,00(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,12(1H, brt, J = 7,8 Hz), 7,33(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,40(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,41(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,34(2H, m), 8,97(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹ : 2965, 1755, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 2 (Synthese von Verbindung Nr. 2):

1 N NaOH (10 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung Nr. 1 (625 mg) in Ethanol (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. 1 N HCl (10 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch mit Chloroform (20 ml) extrahiert, gefolgt von nacheinander Waschen mit Wasser und gesättigter Salzlösung. Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck ergab 586 mg [6-(4-t-Butylphenyl-sulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]essigsäure als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm. TMS): 1,26(9H, s), 4,02(3H, s), 5,40(2H, s), 6,92(1H, dt. J = 7,9, 1,5 Hz), 7,02(1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,14(1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,34(1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,39(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,44(2H, d, J = 8,5 Hz), 9,14(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 3 (Synthese von Verbindung Nr. 3):

Zu einer Lösung von 4-t-Butyl-N-[6-(3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyl]benzolsulfonamid (3,2 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde Pyridiniumdichromat (31,9 g) gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Pyridiniumdichromat (10,6 g) ergänzt, gefolgt von 12 Stunden Rühren. Essigsäureethylester wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit 1 N HCl und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3; extrahiert, und die wässrige Schicht mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit verdünnter HCl angesäuert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Autkonzentrieren unter vermindertem Druck ergab 1,85 g 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;-CD&sub3;OD(4 : 1), ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,64(2H, t, J = b,2 Hz), 3,91(3H, s), 4,75(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,84(1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 6,96(1H, brd, J = 7,9 Hz), 6,98(1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,09(1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,50(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,31(2H, m), 9,02(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2965, 1730, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 4 (Synthese von Verbindung Nr. 4):

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(4-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid wiederholt unter Gewinnung von 4-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]buttersäure als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;; ppm. TMS): 1,29(9H, s), 1,95(2H, m), 2,25(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90(3H, s), 4,52(2H, t, J = 6,1 Hz), 6,84(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,96(1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,97(1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,09(1H, dt, 1 = 7,7, 1,5 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,34(2H, m), 9,06(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3305, 2965, 1735, 1685, 1615, 1565, 1500, 1335, 1260, 1165, 1115, 1075, 750

Beispiel 5 (Synthese von Verbindung Nr. 5):

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(5-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]benzolsulfonamid wiederholt unter Gewinnung 5-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentansäure als ein gelbes Pulver
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,57(2H, m), 1,70(2H, m), 2,29(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,90(3H, s), 4,49(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,83(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,95(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,00(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,08(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,33(28, brd, J = 8,6 Hz), 9,08(2H, d, J = 4,9 Hz),

Beispiel 6 (Synthese von Verbindung Nr. 6)

Konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) wurde zu einer Lösung von Verbindung Nr. 5 (41,3 mg) in Isopropylalkohol (2 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst und das Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter, wässriger NaHCO&sub3;, Wasser, 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen. Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck ergab 34,9 mg 5-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyloxy]pentansäureisopropylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,19(6H, d, J = 6,1 Hz), 1,29(9H, s), 1,53(2H, m), 1,66(2H, m), 2,19(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,91(3H, s), 4,48(2H, t, J = 6,1 Hz), 4,97(1H, Sep, J = 6,1 Hz), 6,83(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,96(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,98(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,08(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32(2H, m), 9,02(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1725, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750

Beispiel 7 (Synthese von Verbindung Nr. 7)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Benzylalkohol unter Gewinnung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäurebenzylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;; ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,72(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,90(3H, s), 4,80(2H, t, J = 6,1 Hz), 5,03(2H, s), 6,79(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,93(1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,99(1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,06(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,28(5H, m), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,35(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 8 (Synthese von Verbindung Nr. 8)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und n- Hexylalkohol, unter Gewinnung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäure-n-hexylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 0,85(3H, t, J = 6,8 Hz), 1,25(6H, m), 1,29(9H, s), 1,54(2H, m), 2,68(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,93(3H, s), 4,00(2H, t, J = 6,7 Hz), 4,78(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,78-7,18(4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,34(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 9 (Synthese von Verbindung Nr. 9)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Ethanol, unter Gewinnung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-rnethoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäureethylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,18(3H, t, J = 7,2 Hz), 1,29(9H, s), 2,67(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,94(3H, s), 4,06(2H, q, J = 7,2 Hz), 4,78(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,77-7,18(4H, m), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,35(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 10 (Synthese von Verbindung Nr. 10)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und Benzylalkohol, unter Gewinnung von [6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyri- midinyl)-4-pyrimidinyloxy]essigsäurebenzylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,98(3H, s), 5,15(2H, s), 5,17(2H, s), 6,78(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,98(1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,09(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,24(6H, m), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35(2H, m), 8,98(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1755, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 11 (Synthese von Verbindung Nr. 11)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und 4- Methoxybenzylalkohol, unter Gewinnung von 4-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)- 2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]buttersäure-4-methoxybenzylester als ein schwachgelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,93(2H, m), 2,17(2H, t, J = 7,6 Hz), 3,80(3H, s), 3,85(3H, s), 4,48(2H, t, J = 6,0 Hz), 5,00(2H, s), 6,77(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,87(2H, d, J = 8,5 Hz), 6,83-6,97(2H, m), 7,02(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,26(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42(1H, t, 1 = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1730, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1250, 1170, 1080, 750

Beispiel 12 (Synthese von Verbindung Nr. 12)

Zu einer Lösung von Verbindung Nr. 2 (40 mg) in Methylenchlorid-Dimethylformamid (3 : 1,2 ml) wurden 3-Chlorphenol (45 ml), N,N-Dimethylaminopyridin (1 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl (16,3 mg) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;, Wasser, 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen. Der nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (von Merck; Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (10 : 1)) gereinigt. Das gereinigte Material wurde in Essigsäureethylester gelöst und die Lösung wurde mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung dann über wasserfreiem Natriumsulfat zur Trockne gebracht. Wenn das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde [6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]essigsäure-3-chlorphenylester als ein schwach gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,98(3H, s), 5,26(2H, s), 6,84(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,95- 7,04(2H, m), 7,10(1H, d, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,15-7,30(4H, m), 7,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,36(2H, m), 9,03(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1780, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 13 (Synthese von Verbindung Nr. 13)

Zu einer Lösung von Verbindung Nr. 3 (21,8 mg) in Dimethylformamid (0,5 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazolammoniumsalz (6,4 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl (8,0 mg) gegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Waschen nacheinander mit 1 N HCl, Wasser, gesättigter wässriger NaHCO&sub3;, Wasser und gesättigter Salzlösung, und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (5 : 1)) gereinigt. Däs gereinigte Material wurde in Essigsäureethylester gelöst und die erhaltene Lösung wurde mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat zu Trockne gebracht. Wenn das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid (5,8 ml; ) als ein schwach gelbes Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,60(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,93(3H, s), 4,76(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,80- 7,17(4H, m), 7,44(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48(1H, t, J = ,9 Hz), 8,36(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 14 (Synthese von Verbindung Nr. 14)

Zu einer Lösung von Verbindung Nr. 3 (100 mg) in 1 : 1 Dimethylformamid-Methylenchlorid (8 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazol·H&sub2;O (53,8 mg), Benzylamin (95,9 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid·HCl (40 mg) gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (20 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;, Wasser, 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Wenn der Rückstand unter vermindertem Druck aufkonzentriert war, wurde N-Benzyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid (100,9 mg) als ein Öl erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,67(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,90(3H, s), 4,39(2H, d, J = 5,9 Hz), 4,82(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,75(1H, m), 6,81(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,94(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,97(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,08(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,14-7,25(5H, m), 7,36(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,35(2H, m), 8,87(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 15 (Synthese von Verbindung Nr. 15)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und Benzylamin unter Gewinnung von N-Benzyl-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2- (2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s) 3,68(3H, s), 4,29(2H, d, J = 6,1 Hz), 5,02(2H, s), 6,20(1H, m), 6,69(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,78(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,90(1H, brd, J = 7,8 Hz), 6,97(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,05-7,33(5H, m), 7,43(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,44(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,38(2H, m), 8,98(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 16 (Synthese von Verbindung Nr. 16)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und Benzylamin unter Gewinnung von N-Benzyl-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)- 2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,01(4H, m), 3,82(3H, s), 4,35(2H, d, J = 5,6 Hz), 4,49(2H, m), 5,85(1H, m), 6,74(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,81-6,90(2H, m), 6,96(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,16-7,32(5H, m), 7,40(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35(2H, m), 8,96(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 17 (Synthese von Verbindung Nr. 19)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 5 und Benzylamin unter Gewinnung von N-Benzyl-5-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)- 2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentanamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,52-1,76(4H, m), 2,22(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,89(3H, s), 4,35(2H, d, J = 5,9 Hz), 4,53(2H, t, J = 5,9 Hz), 6,36(1H, m), 6,79(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,88-6,98(2H, m), 7,04(1H, t, J = 7,7 Hz), 7,12-7,29(5H, m), 7,37(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,36(2H, m), 8,92(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 18 (Synthese von Verbindung Nr. 24)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und Phenethylamin, unter Gewinnung von N-Phenethyl-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,65(2H, t, J = 7,1 Hz), 3,32(2H, m), 3,81(3H, s), 4,96(2H, s), 5,98(1H, m), 6,75(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,79(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,93(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,01- 7,20(6H, m), 7,45(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,45(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,37(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 19 (Synthese von Verbindung Nr. 25)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und Anilin, unter Gewinnung von N-Phenyl-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,06(2H, m), 2,20(2H, m), 3,90(3H, s), 4,53(2H, t, J = 5,6 Hz), 6,80-7,31(6H, m), 7,34-7,48(5H, m), 7,63(1H, m), 8,37(2H, m), 8,94(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1670, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755

Beispiel 20 (Synthese von Verbindung Nr. 29)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und 2-Methoxyanilin, unter Gewinnung von N-(2-Methoxyphenyl)-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,04(2H, m), 2,13(2H, m), 3,85(3H, s), 3,88(3H, s), 4,55(2H, t, J = 5,6 Hz), 6,81-7,01(6H, m), 7,02(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,11(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,31(2H, m), 8,99(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 21 (Synthese von Verbindung Nr. 30)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und 3-Chloranilin unter Gewinnung von N-(3-Chlorphenyl)-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein farbloses Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,06(2H, m), 2,23(2H, t, J = 7,1 Hz), 3,90(3H, s), 4,55(2H, t, J = 5,6 Hz), 6,86(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,95(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,98(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,04(1H, m), 7,11(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,17(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,28(1H, m), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,55(1H, brs), 8,33(2H, m), 8,95(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 22 (Synthese von Verbindung Nr. 31)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 2-Methoxyanilin unter Gewinnung von N-(2-Methoxyphenyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein farbloses Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,58(3H, s), 3,99(3H, s), 5,20(2H, s), 7,30-7,67(7H, m), 7,36- 7,48(3H, m), 8,26(1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,37(2H, m), 8,69(1H, brs), 9,00(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 23 (Synthese von Verbindung Nr. 32)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 3-Chloranilin unter Gewinnung von N-(3-Chlorphenyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein farbloses Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,90(3H, s), 5,09(2H, s), 6,88(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,95- 7,10(3H, m), 7,14(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,19(1H, t, J = 7,9 Hz), 7,32(1H, t, J = 1,8 Hz), 7,37(2H, m), 7,44(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,35(2H, m), 9,04(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 24 (Synthese von Verbindung Nr. 35)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und Anilin unter Gewinnung von N-Phenyl-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,86(3H, s), 5,11(2H, s), 6,85(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,98(1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,01(1H, brd, J = 7,7 Hz), 7,05-7,14(2H, m), 7,22-7,38(4H, m), 7,43(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,45(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,38(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 755

Beispiel 25 (Synthese von Verbindung Nr. 36)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 1-Naphthalinmethylamin unter Gewinnung von N-(1-Naphthylmethyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,58(3H, s), 4,78(2H, d, J = 5,6 Hz), 5,05(2H, s), 6,30(1H, m), 6,42(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,56(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,72(2H, m), 7,26(1H, m), 7,35-7,50(6H, m), 7,78- 7,88(3H, m), 8,34(2H, m), 8,94(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1675, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 26 (Synthese von Verbindung Nr. 37)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung voil Verbindung Nr. 4 und 3-Methoxybenzylamin, unter Gewinnung von N-(3-Methoxybenzyl)-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,01(4H, m), 3,74(3H, s), 3,83(3H, s), 4,33(2H, d, J = 5,6 Hz), 4,49(2H, m), 5,88(1H, m), 6,70-6,81(5H, m), 6,87(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,98(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,18(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33(2H, m), 8,94(2H, d, J = 4,9 Hz),
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1260, 1170, 1080, 750

Beispiel 27 (Synthese von Verbindung Nr. 38)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und 2-Chlorphenethylamin, unter Gewinnung von N-(2-Chlorphenethyl)-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butylamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,95(4H, m), 2,90(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,46(2H, m), 3,87(3H, s), 4,45(2H, m), 5,62(1H, m), 6,76(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,87(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,91(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,99(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,05-7,19(3H, m), 7,30(1H, m), 7,43(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,33(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755

Beispiel 28 (Synthese von Verbindung Nr. 40)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 5 und 2-Methoxybenzylamin, unter Gewinnung von N-(2-Methoxybenzyl)-5-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentanamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,65(2H, m), 2,15(2H, t, J = 7,2 Hz), 3,75(3H, s), 3,88(3H, s), 4,38(2H, d, J = 5,6 Hz), 4,50(2H, t, J = 6,1 Hz), 6,30(1H, m), 6,73-6,97(5H, m), 7,03(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,15-7,24(2H, m), 7,39(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32(2H, m), 8,96(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 755

Beispiel 29 (Synthese von Verbindung Nr. 41)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 5 und 3-Chlorbenzylamin, unter Gewinnung von N-(3-Chlorbenzyl)-5-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentanamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,69(4H, m), 2,24(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90(3H, s), 4,32(2H, d, J = 5,9 Hz), 4,54(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,51(1H, m), 6,80(1H, brt, J = 8,3 Hz), 6,94(2H, m), 7,00-7,20(5H, m), 7,39(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32(2H, m), 8,93(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 30 (Synthese von Verbindung Nr. 51)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Methylbenzylamin, unter Gewinnung von N-(2-Methylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,24(3H, s), 2,67(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,90(3H, s), 4,37(2H, d, J = 5,6 Hz), 4,82(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,52(1H, m), 6,80(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,96-7,18(6H, m), 7,34(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,7 Hz), 8,37(2H, m), 8,82(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 31 (Synthese von Verbindung Nr. 52)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und Phenethylamin, unter Gewinnung von N-Phenethyl-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,91(4H, m), 2,75(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,46(2H, m), 3,86(3H, s), 4,43(2H, m), 5,52(1H, m), 6,72(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,84(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,88(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,95(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,10-7,30(5H, s), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,36(2H, m), 8,99(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 32 (Synthese von Verbindung Nr. 44)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 5 und 2-Chlorphenethylamin unter Gewinnung von N-(2-Chlorphenethyl)-5-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentanamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,52-1,70(4H, m), 2,13(2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,48(2H, m), 3,92(3H, s), 4,50(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,05(1H, m), 6,81(1H, t, J = 8,0 Hz), 6,90-7,26(7H, m), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,35(2H, m), 8,95(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1650, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750

Beispiel 33 (Synthese von Verbindung Nr. 46)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 5 und Phenethylamin, unter Gewinnung von N-Phenethyl-5-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentanamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,52-1,67(4H, m), 2,11(2H, t, J = 7,7 Hz), 2,76(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,45(2H, q, 6,6 Hz), 3,91(3H, s), 4,49(2H, t, J = 6,1 Hz), 5,91(1H, m), 6,80(1H, dt, J = 7,0, 1,5 Hz), 6,90- 7,26(8H, m), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,43(1H, t, J = 4,6 Hz), 8,29-8,40(2H, m), 8,94(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1650, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750

Beispiel 34 (Synthese von Verbindung Nr. 17)

Zu einer Lösung von Verbindung Nr. 3 (51 mg) in 2 : 1 Dimethylformamid-Methylenchlorid (1,5 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazol·H&sub2;O (27 mg), 4-Methoxybenzylamin (57,5 ul) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid·HCl (17 mg) gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (15 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 1 N HCl, Wasser, gesättigter wässriger NaHCO&sub3;, und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Wenn der Rückstand unter vermindertem Druck aufkonzentriert war, wurde ein Natriumsalz von N-(4-Methoxybenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]- propionamid als ein farbloses Pulver (38 mg) erhalten. Schmelzpunkt: 129-131ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1615, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1135, 1080, 750

Beispiel 35 (Synthese von Verbindung Nr. 18)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Anilin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-Phenyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver. Schmelzpunkt. 162-163ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1670, 1600, 1560, 1500, 1380, 1250, 1135, 1080, 755

Beispiel 36 (Synthese von Verbindung Nr. 20)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 3,4-Methylendioxybenzylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(3,4-Methylendioxybenzyl)-3- [6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein farbloses Pulver.
Schmelzpunkt: 142-145ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 37 (Synthese von Verbindung Nr. 21)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 4-Chlorbenzylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(4-Chlorbenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein farbloses Pulver.
Schmelzpunkt: 161-163ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1560, 1500, 1360, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 38 (Synthese von Verbindung Nr. 22)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Chlorphenethylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(2-Chlorphenethyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein farbloses Pulver.
Schmelzpunkt: 148-149ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 755

Beispiel 39 (Synthese von Verbindung Nr. 23)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 4-Methoxyphenethylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(4-Methoxyphenethyl)-3-[6-(4-t- butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 140-142ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1650, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 40 (Synthese von Verbindung Nr. 26)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 3-Methoxyanilin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(Methoxyphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein farbloses Pulver.
Schmelzpunkt: 160-161ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1670, 1600, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 41 (Synthese von Verbindung Nr. 27)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Phenethylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-Phenethyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt. 149-150ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 42 (Synthese von Verbindung Nr. 28)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 4-Chloranilin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(4-Chlorphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]--propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 165-168ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1675, 1595, 1560, 1500, 1380, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 43 (Synthese von Verbindung Nr. 33)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 3,4,5-Trimethoxybenzylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-3-[6- (4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 142-145ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1590, 1580, 1560, 1500, 1330, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 44 (Synthese von Verbindung Nr. 34)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Methoxybenzylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(2-Methoxybenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein farbloses Pulver.
Schmelzpunkt: 138-139ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1580, 1560, 1500, 1360, 1250, 1175, 1080, 755

Beispiel 45 (Synthese von Verbindung Nr. 42)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Cyclohexylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-Cyclohexyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 162-164ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2935, 1650, 1560, 1500, 1365, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 46 (Synthese von Verbindung Nr. 43)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und n-Pentylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(n-Pentyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 142-144ºC
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1655, 1560, 1365, 1250, 1180, 1080, 750

Beispiel 47 (Synthese von Verbindung Nr. 47)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 5 und 3-Phenyl-1-propylamin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(3-Phenyl-1-propyl)-5-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]pentanamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 118-120ºC

Beispiel 48 (Synthese von Verbindung Nr. 48)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Methoxyanilin, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-(2-Methoxyphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
Schmelzpunkt: 120-122ºC
JR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1675, 1600, 1560, 1500, 1255, 1135, 1080, 750
Das erhaltene Natriumsalz wurde in eine freie Form durch ein übliches Verfahren überführt. Die NMR- Daten der freien Verbindung werden nachstehend gezeigt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,77(2H, t, J = 5,9 Hz), 3,74(3H, s), 3,87(3H, s), 4,89(2H, t, J = 5,9 Hz), 6,59(1H, t, J = 7,2 Hz), 6,77-7,09(6H, m), 7,40(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90(1H, brs), 8,29(1H, d, J = 7,3 Hz), 8,38(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,82(1H, brs), 8,99(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 49 (Synthese von Verbindung Nr. 49)

Das in Beispiel 34 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3, N- Methylmorpholin und einer äquivalenten Menge Ethylamin·HCl, unter Gewinnung eines Natriumsalzes von N-Ethyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]- propionamid als ein farbloses Pulver.
Schmelzpunkt: 117-120ºC

Beispiel 50 (Synthese von Verbindung Nr. 39)

Zu einer Lösung von Verbindung Nr. 2 (57,6 mg) in 1 : 1 Dimethylformamid-Methylenchlorid (2 ml) wurden N-Hydroxybenzotriazol·H&sub2;O (30,6 mg) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid·HCl (21,1 mg) gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden Hydroxylamin·HCl (39,8 mg) und Triethylamin (0,08 ml) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester (5 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 1 N HCl, Wasser, gesättigter wässriger NaHCO&sub3;, und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und präparativer Dünnschichtchromatographie zur Reinigung durch Verwendung von Chloroform-Methanol (10 : 1) als ein Elutionsmittel unterzogen. Das gereinigte Material wurde in Essigsäureethylester gelöst und die erhaltene Lösung wurde nacheinander mit 1 N HCl und Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Wenn das Lösungsmittel verdampft war, wurde N-Hydroxy-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein farbloses Pulver (12 mg) erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 4,00(3H, s), 5,14(2H, s), 6,89(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,00(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,12(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,32(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,40(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,37(2H, m), 8,99(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 51 (Synthese von Verbindung Nr. 45)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Homopiperidin, unter Gewinnung von Homopiperidino-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 1,49(4H, m), 1,64(4H, m), 2,72(2H, t, J = 6,7 Hz), 3,36(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,46(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,96(3H, s), 4,88(2H, t, J = 6,7 Hz), 6,82(1H, t, J = 8,1 Hz), 6,92-7,14(3H, m), 7,40(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,40(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 52 (Synthese von Verbindung Nr. 50)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 3-Methylanilin, unter Gewinnung von N-(3-Methylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,29(3H, s), 2,74(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,86(3H, s), 4,85(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,70(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,85-7,30(7H, m), 7,40(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,36(2H, m), 8,93(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 53 (Synthese von Verbindung Nr. 53)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Isopropylanilin, unter Gewinnung von N-(2-Isopropylphenyl)-3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,06(6H, d, J = 6,8 Hz), 1,29(9H, s), 2,86(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,03(1H, Sep, J = 6,8 Hz), 3,92(3H, s), 4,92(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,80(1H, t, J = 7,7 Hz), 6,95(1H, d, J = 7,1 Hz), 6,99-7,32(6H, m), 7,36(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,59(2H, d, J = 4,9 Hz), 8,86(1H, brs)

Beispiel 54 (Synthese von Verbindung Nr. 88)

Oxalylchlorid (9,5 mg) wurde zu einer Lösung von Verbindung Nr. 3 (40,2 mg) in Methylenchlorid (0,3 ml) gegeben. Ein Tropfen Dimethylformamid wurde dazugegeben und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde 2-Amino-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol (24,1 mg) zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester (10 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von nacheinander Waschen mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;, Wasser, 1 N HCl, Wasser und gesättigter Salzlösung und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, dann wurde der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform-Methanol (5 : 1)) gereinigt, in Essigsäureethylester gelöst, mit 1 N HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Wenn das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft war, wurde N-(5-Trifluormethyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver (32,9 mg) erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,12(2H, t, J = 6,7 Hz), 3,85(3H, s), 4,83(2H, t, J = 6,7 Hz), 6,74(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,86(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,99(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,45(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,49(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,44(2H, m), 9,00(1H, brs), 9,26(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1330, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 55 (Synthese von Verbindung Nr. 89)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Ethylanilin, unter Gewinnung von N-(2-Ethylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,07(3H, t, J = 7,6 Hz), 1,29(9H, s), 2,50(2H, q, J = 7,6 Hz), 2,84(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,90(3H, s), 4,94(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,78(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,93(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,97-7,32(6H), 7,43(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,43(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,59(1H, brs), 8,65, (2H, d, J = 4,6 Hz), 8,83(1H, b)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1670, 1618, 1499, 1455, 1384, 1255, 1175, 1083, 752

Beispiel 56 (Synthese von Verbindung Nr. 90)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 1,2-Phenylendiamin, unter Gewinnung von N-(2-Aminophenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,82(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,88(3H, s), 4,87(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,70- 7,14(8H), 7,33(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,36(2H, m), 8,77(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1342, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 57 (Synthese von Verbindung Nr. 91)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Phenylhydrazin, unter Gewinnung von N'-Phenyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionohydrazid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,30(9H, s), 2,77(2H, t, J = 6,7 Hz), 3,94(3H, s), 4,80(2H, t, J = 6,7 Hz), 6,24(1H, brs), 6,74-7,24(9H), 7,33(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,46(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,47(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,90(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1680, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755

Beispiel 58 (Synthese von Verbindung Nr. 92)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Aminopyridin, unter Gewinnung von N-(2-Pyridyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,77(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,86(3H, s), 4,86(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,68(1H, dt, J = 7,8, 1,2 Hz), 6,86(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90-7,07(3H), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,68(1H, dt, J = 7,9, 1,8 Hz), 8,14(1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25(1H, m), 8,39(2H, m), 8,49(1H, brs), 9,04(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 59 (Synthese von Verbindung Nr. 93)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Isopropenylanilin, unter Gewinnung von N-(2-Isopropenylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 1,91(3H, s), 2,75(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,88(3H, s), 4,85(1H, brs), 4,89(2H, t, J = 6,0 Hz), 5,16(1H, brs), 6,63(1H, t, J = 7,4 Hz), 6,88(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92-7,14(4H, m), 7,23(1H, m), 7,41(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,41(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96(1H, brs), 8,09(1H, d, J = 8,0 Hz), 8,39(2H, m), 8,92(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 60 (Synthese von Verbindung Nr. 94)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-(Methylthio)anilin, unter Gewinnung von N-(2-Methylthiophenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,24(3H, s), 2,82(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,87(3H, s), 4,92(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,63(1H, t, J = 7,4 Hz), 6,85(1H, d, J = 7,1 Hz), 6,89-7,02(2H), 7,10(1H, dt, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,26(1H, m), 7,41(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,41(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,36(2H, m), 8,55(1H, brs), 8,93(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755

Beispiel 61 (Synthese von Verbindung Nr. 95)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-t-Butylanilin, unter Gewinnung von N-(2-t-Butylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(18H, s), 2,86(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,91(3H, s), 4,96(2H, t, J = 6,6 Hz), 6,74- 7,54(9H), 8,42(2H, m), 8,56(2H, m), 8,73(1H, brs), 8,83(1H, brs), 8,99(2H, d, J = 4,9 Hz);
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1675, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 755

Beispiel 62 (Synthese von Verbindung Nr. 96)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 3-Aminopyridin, unter Gewinnung von N-(3-Pyridyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,81(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,82(3H, s), 4,85(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,73(1H, dt, J = 7,7, 1,2 Hz), 6,85(1H, dd, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,90(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,22(1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08(1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,33(1H, dd, J = 4,6, 1,2 Hz), 8,34(2H, m), 8,46(1H, d, J = 2,7 Hz), 8,61(1H, brs), 8,93(2H, d, J = 4,9 Hz),
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 63 (Synthese von Verbindung Nr. 97)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 2-Aminopyridin, unter Gewinnung von N-(2-Pyridyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 3,93(3H, s), 5,12(2H, s), 6,80-7,16(5H), 7,30-7,50(3H), 7,65(1H, t, J = 7,2 Hz), 8,12(1H, d, J = 8,3 Hz), 8,27(1H, m), 8,37(2H, m), 8,58(1H, brs), 8,99(2H, m)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1705, 1620, 1583, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 64 (Synthese von Verbindung Nr. 98)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und 2-Aminopyridin, unter Gewinnung von N-(2-Pyridyl)-4-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]butyramid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29 (9H, s), 2,05(2H, m), 2,23(2H, t, J = 7,1 Hz), 3,88(3H, s), 4,54(2H, t, J = 5,7 Hz), 6,80-7,20(5H), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75(1H, dt, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,21(1H, m), 8,22(1H, d, J = 7,8 Hz), 8,35(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz),
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1695, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 65 (Synthese von Verbindung Nr. 99)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2,6-Diisopropylanilin, unter Gewinnung von N-(2,6-Diisopropylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,05(12H, m), 1,29(9H, s), 2,93(2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10(2H, Sep, J = 6,8 Hz), 3,99(3H, s), 4,99(2H, t, J = 6,8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,01(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,20(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07- 7,23(5H), 7,34(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,45(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,23(2H, d, J = 4,4 Hz), 8,48(2H, m), 8,94(1H, brs), 9,70(1H, brs)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 66 (Synthese von Verbindung Nr. 100)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Allylamin, unter Gewinnung von N-Allyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,63(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,81(2H, t, J = 5,5 Hz), 3,93(3H, s), 4,79(2H, t, J = 6,2 Hz), 5,03(1H, m), 5,09(1H, m), 5,75(1H, m), 6,84(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,97(2H, m), 7,10(1H, t, J = 7,7 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,38(2H, m), 8,80(1H, brs), 9,00(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 67 (Synthese von Verbindung Nr. 101)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 2-Amino-3-methylpyridin, unter Gewinnung von N-(3-Methyl-2-pyridyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,30(9H, s), 2,11(3H, s), 3,86(3H, s) 5,20(2H, s), 6,81(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,88- 7,03(2H, m), 7,10(1H, m), 7,11(1H, dd, J = 7,6, 4,6 Hz), 7,43(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,44(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53(1H, m), 8,26(1H, m), 8,38(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 68 (Synthese von Verbindung Nr. 102)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 1-Naphthylamin, unter Gewinnung von N-(1-Naphthyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,96(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,83(3H, s), 5,01(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,75(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,83(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99(2H, m), 7,14(1H, m), 7,30(1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37-7,51(4H, m), 7,67(1H, d, J = 7,1 Hz), 7,74(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83(2H, m), 8,40(2H, m), 8,50(2H, m), 9,15(1H, brs)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1670, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 69 (Synthese von Verbindung Nr. 103)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Aminothiazolin, unter Gewinnung von N-(2-Thialzolinyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,95(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,41(2H, t, J = 8,6 Hz), 3,92(3H, s), 4,02(2H, t, J = 8,6 Hz), 4,83(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,84(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,96(1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,99(1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,07(1H, dt, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,42(2H, d, 1-9,0 Hz), 7,44(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,34(2H, m), 9,05(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 70 (Synthese von Verbindung Nr. 104)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Aminopyrazin, unter Gewinnung von N-(2-Pyrazinyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,85 (2H, t, (J = 6,4 Hz), 3,88(3H, s), 4,86(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,71(1H, t, J = 8,1 Hz), 6,87(1H, d, J = 7,3 Hz), 6,96(2H, m), 7,43(3H, m), 8,22(1H, dd, J = 2,4, 1,5 Hz), 8,34(1H, d, J = 2,4 Hz), 8,40(3H, m), 8,59(1H, brs), 9,05(2H, d, J = 4,9 Hz), 9,46(1H, s)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1700, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1085, 750

Beispiel 71 (Synthese von Verbindung Nr. 105)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Aminopyrimidin, unter Gewinnung von N-(2-Pyrimidinyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,13(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,90(3H, s), 4,90(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,77(1H, t, J = 8,1 Hz), 6,91(1H, d, J = 7,1 Hz), 6,99(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,03(2H, m), 7,42(3H, m)

Beispiel 72 (Synthese von Verbindung Nr. 106)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 2-Pyridylhydrazin, unter Gewinnung von N'-(2-Pyridyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetohydrazid als ein schwach gelbes Pulver.

Beispiel 73 (Synthese von Verbindung Nr. 107)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Pyridylhydrazin, unter Gewinnung von N'-(2-Pyridyl)-3-[6-(4-t.-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionohydrazid als ein schwach gelbes Pulver.

Beispiel 74 (Synthese von Verbindung Nr. 68)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2,6-Dimethylanilin, unter Gewinnung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,14(6H, s), 2,86(2H, t, J = 6,7 Hz), 3,88(3H, s), 4,96(2H, t, J = 6,7 Hz), 6,83(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95-7,16(6H, m), 7,44(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,40(2H, m), 8,49(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1670, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 75 (Synthese von Verbindung Nr. 66)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und Methanol, unter Gewinnung von [6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]essigsäuremethylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,71(3H, s), 4,00(3H, s), 5,14(2H, s), 6,89(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,00(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,32(1H, m), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,37(2H, m), 8,99(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2960, 1760, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 76 (Synthese von Verbindung Nr. 67)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 4 und Methanol, unter Gewinnung von 4-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]buttersäuremethylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,95(2H, m), 2,19(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,63(3H, s), 3,90(3H, s), 4,50(2H, t, J = 6,1 Hz), 6,84(1H, dt, J = 7,4, 1,6 Hz), 6,92-7,01(2H, m), 7,09(1H, dt, J = 8,1, 2,7 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,34(2H, m), 9,05(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1735, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 77 (Synthese von Verbindung Nr. 69)

Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Isopropylalkohol, unter Gewinnung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2- pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionsäureisopropylester als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,16(6H, d, J = 6,3 Hz), 1,29(9H, s), 2,65(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,93(3H, s), 4,77(2H, t, J = 6,3 Hz), 4,95(1H, Sep, J = 6,3 Hz), 6,83(1H, t, J = 7, J = 7,5 Hz), 6,96(1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,00- 7,15(2H, m), 7,41(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,30-8,40(2H, m), 9,01(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1730, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 78 (Synthese von Verbindung Nr. 54)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und N-Benzylethanolamin, unter Gewinnung von N-Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,47(2H, m), 3,74(2H, m), 4,03(3H, s), 4,57(2H, s), 5,56(2H, s), s), 6,87-7,20(8H, m), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,53(1H, m), 8,42(2H, m), 8,88(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3430, 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 79 (Synthese von Verbindung Nr. 55)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-(Aminomethyl)pyridin, unter Gewinnung von N-(2-Pyridylmethyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s); 2,71(2H, t, 6,4 Hz), 3,91(3H, s), 4,63(2H, d, J = 5,4 Hz), 4,83(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,81(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,93(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,98(1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,06(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,51(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80-7,95(2H, m), 8,32(2H, m), 8,49(1H, d, J = 4,9 Hz), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 80 (Synthese von Verbindung Nr. 56)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-(2-Aminoethyl)pyridin, unter Gewinnung von N-[2-(2-Pyridyl)ethyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,62(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,20(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,68(2H, m), 3,95(3H, s), 4,73(2H, d, J = 6,2 Hz), 6,83(1H, brt, J = 7,7 Hz), 6,93-7,03(2H, m), 7,09(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,31-7,49(3H, m), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,84(1H, t, J = 7,4 Hz), 8,32(2H, m), 8,48(1H, d, J = 4,6 Hz), 9,04(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 81 (Synthese von Verbindung Nr. 57)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und α-Methylbenzylamin, unter Gewinnung von N-(a-Methylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,62(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,20(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,68(2H, m), 3,95(3H, s), 4,73(2H, d, J = 6,2 Hz), 6,83(1H, brt, J = 7,7 Hz), 6,93-7,03(2H, m), 7,09(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,31-7,49(3H, m), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,84(1H, t, J = 7,4 Hz), 8,32(2H, m), 8,48(1H, d, J = 4,6 Hz), 9,04(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 82 (Synthese von Verbindung Nr. 58)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und N-Benzylmethylamin, unter Gewinnung von N-Benzyl-N-methyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 2,77(2H, t, J = 6,6 Hz), 2,85(3H, s), 3,96(3H, s), 4,53(2H, s), 4,91(2H, t, J = 6,6 Hz), 6,80(1H, t, J = 7,4 Hz), 6,96(1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-7,31(7H, m), 7,40(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,41(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,32(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1645, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 83 (Synthese von Verbindung Nr. 59)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und N-Methylanilin, unter Gewinnung von N-Methyl-N-phenyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 2,45(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,18(3H, s), 3,96(3H, s), 4,80(2H, t, J = 6,1 Hz), 6,81(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,90-7,12(5H, m), 7,19-7,31(3H, m), 7,40(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,32(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 84 (Synthese von Verbindung Nr. 60)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-(Trifluormethyl)benzylamin, unter Gewinnung von N-(2-Trifluormethylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 2,67(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,87(3H, s), 4,55(2H, d, J = 5,9 Hz), 4,82(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,79(1, t, J = 7,6 Hz), 6,88-7,00(2H, m), 7,06(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,22-7,47(6H, m), 7,58(1H, d, J = 7,6 Hz), 8,34(2H, m), 8,87(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1315, 1255, 1165, 1080, 750

Beispiel 85 (Synthese von Verbindung Nr. 61)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Furfurylamin, unter Gewinnung von N-Furfuryl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,62(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,92(3H, s), 4,35(2H, d, J = 5,4 Hz), 4,78(2H, t, J = 6,3 Hz), 6,12(1H, t, J = 3,2 Hz), 6,22(1H, dd, J = 3,2, 1,9 Hz), 6,82(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,84-7,02(3H, m), 7,09(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,22(1H, d, J = 1,9 Hz), 7,40(1H, d, J = 4,9 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,41(2H, m), 8,82(1H, brs), 8,96(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1660, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 86 (Synthese von Verbindung Nr. 62)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und 2-Methoxybenzylamin, unter Gewinnung von N-(2-Methoxybenzyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5- (2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 3,69(3H, s), 3,78(3H, s), 4,34(2H, d, J = 6,1 Hz), 5,01(2H, s), 6,46(1H, m), 6,71(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,78(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,80-6,89(2H, m), 6,98(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,99(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,08(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,21(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,42(1H, m), 7,43(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,38(2H, m), 8,96(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 755

Beispiel 87 (Synthese von Verbindung Nr. 63)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 2 und α-Methylbenzylamin, unter Gewinnung von N-(α-Methylbenzyl)-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]acetamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,30(3H, d, J = 7,1 Hz), 3,80(3H, s), 4,94(1H, d, J = 15,1 Hz), 4,99(1H, d, J = 15,1 Hz), 5,12(1H, m), 6,38(1H, d, J = 8,1 Hz), 6,73(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,81-6,92(2H, m), 7,03(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09-7,30(5H, m), 7,42(1H, m), 7,43(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,38(2H, m), 8,98(2H, d, J = 4,9 Hz)

Beispiel 88 (Synthese von Verbindung Nr. 64)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Aminothiazol, unter Gewinnung von N-(2-Thiazolyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein gelblich-weißes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,27(9H, s), 2,72(2H, m), 3,70(3H, s), 4,61(2H, m), 6,54(1H, t, J = 7,8 Hz), 6,61(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,79(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 6,91(1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,19(1H, d, J = 3,7 Hz), 7,46(1H, d, J = 3,7 Hz), 7,55(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67(1H, t, J = 4,6 Hz), 8,31(2H, d, J = 8,3 Hz), 9,10(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1690, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 89 (Synthese von Verbindung Nr. 65)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2,5-Dimethoxyanilin, unter Gewinnung von N-(2,5-Dimethoxyphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein braunes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,76(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,70(3H, s), 3,76(3H, s), 3,86(3H, s), 4,89(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,56(1H, dd, J = 9,0, 2,9 Hz), 6,63(1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 6,73(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85(1H, dd, J = 8,2, 1,3 Hz), 6,90-7,40(2H, m), 7,41(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,42(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,89(1H, s), 8,04(1H, d, J = 2,9 Hz), 8,34(2H, m), 9,00(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 90 (Synthese von Verbindung Nr. 70)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Aminophenol, unter Gewinnung N-(2-Hydroxyphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,85(2H, m), 3,85(3H, s), 4,82(2H, m), 6,67-7,13(8H, m), 7,37(1H, m), 7,43(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,37(2H, brs), 8,85(2H, m), 8,95(1H, brs)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1615, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 91 (Synthese von Verbindung Nr. 71)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Phenylglycinol, unter Gewinnung von N-(α-Hydroxymethylbenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 2,67(2H, m), 3,77(2H, m), 3,91(3H, s), 4,80(2H, m), 5,00(1H, m), 6,72-7,24(11H, m), 7,40(1H, m), 7,41(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,32(2H, m), 8,92(2H, m)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 92 (Synthese von Verbindung Nr. 72)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Aminodiphenylmethan, unter Gewinnung von N-Diphenylmethyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,74(2H, t, J = 6,4 Hz), 3,93(3H, s), 4,82(2H, t, J = 6,5 Hz), 6,26(1H, d, J = 8,0 Hz), 6,70-7,25(14H, m), 7,29(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,75(2H, d, J = 4,6 Hz), 8,84(1H, brs)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 93 (Synthese von Verbindung Nr. 73)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 4-Nitrobenzylamin, unter Gewinnung von N-(4-Nitrobenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,28(9H, s), 2,72(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,93(3H, s), 4,46(2H, d, J = 6,1 Hz), 4,84(2H, t, J = 6,1 Hz), 6,72-7,24(5H, m), 7,32(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,40(1H, m), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,03(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,36(2H, m), 8,91(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965; 1665, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 94 (Synthese von Verbindung Nr. 74)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Phenylglycinonitril, unter Gewinnung von N-(Phenylcyanomethyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,81(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95(3H, s), 4,74(2H, dt, J = 11,5, 6,6 Hz), 4,87(1H, dt, J = 11,5, 6,6 Hz), 6,28(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,77-7,50(12H, m), 8,02(1H, m), 8,42(2H, m), 8,83(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 95 (Synthese von Verbindung Nr. 75)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Methylallylamin, unter Gewinnung von N-(2-Methylallyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,67(3H, s), 2,65(2H, t, J = 6,3 Hz), 3,74(2H, d, J = 5,9 Hz), 3,94(3H, s), 4,75(2H, brs), 4,80(2H, t, J = 6,3 Hz), 6,50(1H, brs), 6,84(1H, t, J = 8,0 Hz), 6,94-7,03(2H, m), 7,11(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,43(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,43(1H, t, J = 4,6 Hz), 8,38(2H, m), 8,99(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1650, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 96 (Synthese von Verbindung Nr. 76)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Cyclopropylamin, unter Gewinnung von N-Cyclopropyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 0,40(2H, m), 0,70(2H, m), 1,29(9H, s), 2,54(2H, t, J = 6,8 Hz), 2,58(1H, m), 3,94(3H, s), 4,75(2H, t, J = 5,4 Hz), 6,33(1H, brs), 6,84(1H, t, J = 7,2 Hz), 6,92-7,02(2H, m), 7,10(1H, t, J = 8,1 Hz), 7,38-7,48(3H, m), 8,42(2H, m), 9,02(2H, m)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255,1175, 1085, 750

Beispiel 97 (Synthese von Verbindung Nr. 77)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Methylamin, unter Gewinnung von N-Methyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)- 2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,58(2H, t, J = 6,4 Hz), 2,70(3H, d, J = 4,4 Hz), 3,93(3H, s), 4,76(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,85(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,92-7,02(2H, m), 7,10(1H, t, J = 7,8 Hz), 7,37-7,48(3H, m), 8,37(2H, m), 9,01(2H, m)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750

Beispiel 98 (Synthese von Verbindung Nr. 78)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und Dimethylamin, unter Gewinnung von N,N-Dimethyl-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,70(2H, t, J = 6,8 Hz), 2,88(3H, s), 2,93(3H, s), 3,95(3H, s), 4,85(2H, t, J = 6,8 Hz), 6,82(1H, t, J = 6,4 Hz), 6,93-7,13(3H, m), 7,36-7,45(3H, m), 8,33(2H, m), 9,00(2H, m)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1645, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 99 (Synthese von Verbindung Nr. 79)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Chloranilin, unter Gewinnung von N-(2-Chlorphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,80(2H, t, J = 6,1 Hz), 3,86(3H, s), 4,90(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,60(1H, t, J = 7,3 Hz), 6,85(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89-7,02(2H, m), 7,06(1H, dt, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,26(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,33(1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,40(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,99(1H, brs), 8,18(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38(2H, m), 8,93(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1695, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 755

Beispiel 100 (Synthese von Verbindung Nr. 80)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2,6-Difluorbenzylamin, unter Gewinnung von N-(2,6-Difluorbenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)- 5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,59(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,94(3H, s), 4,46(2H, d, J = 5,6 Hz), 4,77(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,34(1H, m), 6,71-7,22(7H, m), 7,40(1H, m), 7,43(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,40(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,73(1H, brs), 8,97(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1665, 1625, 1580, 1560, 1500, 1340, 1245, 1175, 1080, 750

Beispiel 101 (Synthese von Verbindung Nr. 81)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 1-Aminoindan, unter Gewinnung von N-(1-Indanyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,67(1H, m), 2,52(2H, m), 2,68(2H, t, 6,5 Hz), 2,85(2H, m), 3,92(3H, s), 4,84(2H, t, J = 6,4 Hz), 5,48(1H, m), 6,47(1H, d, J = 8,5 Hz), 6,80(1H, dt, J = 7,7, 1,5 Hz), 6,90- 7,25(7H, m), 7,28(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,39(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,70(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 102 (Synthese von Verbindung Nr. 82)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Thiophenmethylamin, unter Gewinnung von N-(2-Thenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2- methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,65(28, t, J = 6,4 Hz), 3,93(3H, s), 4,55(2H, d, J = 5,9 Hz), 4,79(2H, t, J = 6,4 Hz), 6,79-7,16(7H, m), 7,38(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,44(2H, d, J = 8,6 Hz), 8,41(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,72(1H, brs), 8,91(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 103 (Synthese von Verbindung Nr. 83)

Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2,4-Dimethoxybenzylamin, unter Gewinnung von N-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,59(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,71(3H, s), 3,77(3H, s), 3,93(3H, s), 4,31(2H, d, J = 5,6 Hz), 4,79(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,31-6,51(3H, m), 6,81(1H, t, J = 7,7 Hz), 6,95(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,90-7,14(3H, m), 7,37(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,5 Hz), 8,39(2H, d, J = 8,3 Hz), 8,82(1H, brs), 8,93(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1655, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 755

Beispiel 104 (Synthese von Verbindung Nr. 84)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 5-Amino-1-ethylpyrazol, unter Gewinnung von N-(1-Ethyl-5-pyrazolyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s); 1,29(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,88(2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94(2H, q, J = 7,2 Hz), 3,95(3H, s), 4,89(2H, t, J = 6,6 Hz), 6,15(1H, d, J = 1,7 Hz), 6,85(1H, t, J = 7,1 Hz), 6,94-7,07(2H, m), 7,12(1H, t, J = 7,3 Hz), 7,32(1H, m), 7,45(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,52(1H, d, J = 1,7 Hz), 8,45(2H, m), 8,53(2H, m), 9,70(1H, brs)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1700, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1085, 750

Beispiel 105 (Synthese von Verbindung Nr. 85)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von. Verbindung Nr. 3 und 2-Aminobenzofluorid, unter Gewinnung von N-(2-Trifluormethylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,80(2H, t, J = 6,2 Hz), 3,87(3H, s), 4,89(2H, t, J = 6,2 Hz), 6,72(1H, t, J = 7,6 Hz), 6,88(1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92-7,04(2H, m), 7,31(1H, d, 1 = 7,8 Hz), 7,36(1H, t, J = 4,9 Hz), 7,42(2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55(1H, t, J = 7,7 Hz), 7,61(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,90(1H, d, J = 8,1 Hz), 8,17(1H, brs), 8,39(2H, m), 8,83(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1620, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1080, 750

Beispiel 106 (Synthese von Verbindung Nr. 86)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Nitroanilin, unter Gewinnung von N-(2-Nitrophenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 2,82(2H, t, J = 5,9 Hz), 3,84(3H, s), 4,90(2H, t, J = 5,9 Hz), 6,59(1H, m), 6,74-6,96(3H, m), 7,19(1H, dt, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,36-7,47(3H, m), 7,63(1H, dt, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,18(1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 8,37(2H, m), 8,60(1H, brs), 8,68(1H, d, J = 8,6 Hz), 9,00(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1695, 1580, 1560, 1500, 1340, 1255, 1170, 1085, 745

Beispiel 107 (Synthese von Verbindung Nr. 87)

Das in Beispiel 54 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von Verbindung Nr. 3 und 2-Aminobenzoesäureethylester, unter Gewinnung von N-(2-Ethoxycarbonylphenyl)-3-[6-(4-t-butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyloxy]-propionamid als ein schwach gelbes Öl.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,29(9H, s), 1,37(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,86(3H, s), 4,30(2H, q, J = 7,2 Hz), 4,90(2H, t, J = 6,0 Hz), 6,58(1H, dt, J = 7,6, 1,7 Hz), 6,76-6,92(2H, m), 7,00(1H, d, J = 7,1 Hz), 7,08(1H, dt, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,40(1H, t, J = 4,6 Hz), 7,41(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52(1H, dt, J = 8,6, 1,5 Hz), 8,01(1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 8,37(2H, d, J = (8,5 Hz), 8,65(1H, d, J = 8,6 Hz), 8,73(1H, brs), 9,00(2H, d, J = 4,6 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 2965, 1685, 1580, 1560, 1500, 1345, 1260, 1175, 1085, 760

Beispiel 108 (Synthese von Verbindung Nr. 110)

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(2,2- dimethyl-3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid, unter Gewinnung von 3-[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyloxy]-2,2-dimethylpropionsäure als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 1,14(6H, s), 1,27(9H, s), 3,74(3H, s), 4,48(2H, s), 6,50(1H, dt, J = 7,4, 2,5 Hz), 6,83(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,44(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,37(2H, m), 9,19(2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1345, 1255, 1175, 1080, 750

Beispiel 109 (Synthese von Verbindung Nr. 111)

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung von 4-t-Butyl-N-[6-(2,2- diethyl-3-hydroxypropyloxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4-pyrimidinyl]-benzolsulfonamid, unter Gewinnung von 2-[[6-(4-t-Butylphenylsulfonylamino)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(2-pyrimidinyl)-4- pyrimidinyloxy]]methyl-2-ethylbuttersäure als ein schwach gelbes Pulver.
¹H-NMR(CDCl&sub3;, ppm, TMS): 0,68(6H, t, J = 7,3 Hz), 1,00-1,52(4H, m), 1,29(9H, s), 3,84(3H, s), 4,58(2H, s), 6,70(1H, dt, J = 7,6, 1,5 Hz), 6,83-7,00(3H, m), 7,44(2H, d, J = 8,8 Hz), 7,48(1H, t, J = 4,9 Hz), 8,37(2H, m), 9,11 (2H, d, J = 4,9 Hz)
IR(KBr)cm&supmin;¹: 3400, 2965, 1720, 1620, 1560, 1500, 1340, 1255, 1175, 1080, 750

Testbeispiel 1

Endothelinbindungsinhibierungsversuch

Herstellung von Rezeptormemhranproben (ETA) aus Glattmuskeln von Schweinethoraxaorta:
Schweinethoraxaorta, die von dem Fettgewebe getrennt wurde, und dann Endothelium mit Gaze entfernt wurde, wurde in Stücke geschnitten und dann in dem Dreifachen des Volumens von Tris-HCl-Puffer (pH 7,4) (Puffer A), enthaltend 0,25 M Saccharose, 3mM Ethylendiamintetraessigsäure, 5 ug/ml Aprotinin, 10 ug/ml Pepstatin A, 10 ug/ml Leupeptin und 0,1 uM p-Amidinophenylmethansulfonylfluorid homogenisiert. Nach Zentrifugierung für 30 Minuten bei 1 000 · g wurde der Überstand 30 Minuten bei 100 000 · g weiter zentrifugiert. Die Pellets wurden in Puffer A suspendiert und 30 Minuten bei 100 000 · g rezentrifugiert. Die Pellets wurden in Puffer A suspendiert und die Suspension wurde bei -80ºC gelagert.

¹²&sup5;I-Endothelin-1-Bindungsassay:

Die so erhaltene Membranprobe (1 ul) wurde zusammen mit ¹²&sup5;I-Endothelin-1 (2 · 10&supmin;¹¹ M) und verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen 2 Stunden bei 25ºC in 250 ul Gesamtvolumen von 50 mM Tris- HCl-Puffer (pH 7,4), enthaltend 0,5% Rinderserumalbumin, inkubiert. Das inkubierte Gemisch wurde durch die Verwendung eines HVPP-Filters (Porengröße 0,45 um, Produkt von Milipore) filtriert. Die Filter wurden mit kaltem Puffer A vier Mal gewäschen und dann mit einem Gammastrahlenzähler (Aroka Autowell Gamma System ARC-251) gemessen.
Zubereitung von Rezeptormembranprobe (ETB) von Rattenhirn und Assay von ¹²&sup5;I-Endothelin-1:
Rattenhirngewebe wurde in Stücke geschnitten und eine rohe Rezeptormembranprobe wurde in der gleichen Weise zu jener, verwendet im vorstehend erwähnten Fall für Schweinethoraxaorta, hergestellt. Das ¹²&sup5;I- Endothelin-1-Assay wurde auch in der gleichen wie vorstehend beschriebenen Weise ausgeführt. Die Ergebnisse des so gebildeten Endothelinbindungsinhibierungsversuchs für jeden der zwei Rezeptaren werden in Tabelle 10 gezeigt. Tabelle 10

Testbeispiel 2

1) ETA-Rezeptor antagonisierende Wirkung

Die Thoraxaorta wurde aus einer männlichen SD-Ratte entfernt und Ringproben der Aorta mit jeweils einer Breite von 3 mm wurden hergestellt. Jeder Ring, während einer statischen Spannung von 2 g unterzogen, wurde in einem Organbad, gefüllt mit einer 37ºC Krebs-Henseleit-Lösung (NaCl 118,4 mM, KCl 4,7 mM, CaCl&sub2; 2,5 mM, MgSO&sub4; 1,2 mM, KH&sub2;PO&sub4; 1,2 mM, NaHCO&sub3; 25,0 mM Glucose 10,0 mM) belüftet mit einem Gasgemisch von 95% O&sub2; und 5% CO&sub2;, suspendiert. Die vaskuläre Probe wurde 20 Minuten durch Verwendung von entweder 10&supmin;&sup7;-10&supmin;&sup5; M Verbindung Nr. 92 oder einem Lösungsmittel dafür vorbehandelt. Anschließend wurde Endothelin-1, gelöst in 0,1% Rinderserumalbumin enthaltender Salzlösung, in einer kumulativen Weise zugegeben und Isomerenkonzentration wurde im Bereich von 1 bis 100 ng/ml (4 · 10&supmin;&sup9; bis 4 · 10&supmin;&sup8; M) Endothelin beobachtet unter dabei Untersuchen der Wirkungen der Verbindungen. Fig. 1 zeigt Kontraktionsreaktionen (%), normalisiert bezüglich der Kontraktionsreaktion, die durch Anwendung von 80 mM KCl erhalten wurde.

2) ETB-Rezeptor antagonisierende Wirkung

Die Luftarterie wurde von einem männlichen NZW-Kaninchen entfernt und jede der arteriellen Proben, wie vorstehend beschrieben hergestellt, wurde in einem Organbad in einer ähnlichen Weise zu dem vorstehend Beschriebenen suspendiert, mit der Anwendung einer statischen Spannung von 1 g. Die Probe wurde 30 Minuten durch die Verwendung von entweder 3 · 10&supmin;&sup8;-3 · 10&supmin;&sup7; M Verbindung Nr. 68 oder einem Lösungsmittel dafür vorbehandelt. Anschließend wurde Sarafotoxin (SRTX) S6c, was ein selektiver Agonist für ETB-Rezeptor ist, in einer kumulativen Weise zugegeben und die isometrische Konzentration wurde im Bereich von 10&supmin;¹² bis 3 · 10&supmin;&sup7; M Sarafotoxin S6c beobachtet, wodurch die Wirkungen der Verbindungen herausgefunden wurden. Fig. 2 zeigt Kontraktionsreaktionen (%), normalisiert bezüglich der Kontraktionsreaktion, erhalten durch Anwendung von 60 mM KCl.
Aus den vorstehenden Versuchen wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkenswerte antagonisierende Wirkung auf in vaskulären Proben vorliegende ETA- und ETB-Rezeptoren zeigen.

Industrielle Anwendbarkeit

Die neuen Pyrimidin-Derivate (1) der vorliegenden Erfindung zeigen starke Inhibitorwirkung auf die Bindung gegenüber Endothelin mit sehr starker vasokonstriktiver Wirkung und Zellproliferationswirkung. Deshalb sind die Verbindungen als Heilmittel für verschiedene endothelinverwandte Erkrankungen und Störungen einschließlich Herzerkrankungen, wie ischämischer Herzinfarkt, Herzstauungsinsuffizienz, Arrhythmie und instabile Angina; Luftwegserkrankungen, wie Asthma; Hypertonie, wie pulmonale Hypertension, renale Hypertension und von Organtransplantation begleitete Hypertension; Kreislaufkrankheiten, wie subarachnoide Hemorrage und Vasospasmus; Nierenkrankheiten, wie akutes und chronisches Nierenversagen; Diabetes, Hyperlipidämie und anderer Erkrankungen, die von vaskulären Läsion begleitet sind; Arteriosklerose; Leberkrankheiten, wie alkoholinduzierte Leberstörungen; Gastrointestinalstörungen, wie jene der Magenschleimhaut; Knochenkrankheiten; prostatische Hypertrophie, Harnstörungen; Krebs; und Hautkrankheiten mit gleichverlaufender Proliferation von Melanocyten.

Claims

1. Pyrimidin-Derivat der nachstehenden Formel (I) oder ein Salz des Derivats:

worin n eine Zahl zwischen 0 und 3, einschließlich, ist und jedes von R¹ und R², die gleich oder verschieden voneinander sind, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, eine lineare, verzweigte oder cyclische Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit einem bis drei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiogruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Nitrogruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen oder C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkylgruppen, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Biphenyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Indanylgruppe, die mit einer Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkylendioxy-, Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, eine Aminogruppe, eine Phenylaminogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsubstituierte Phenylaminogruppe, Pyridylamino- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylaminogruppe, Furylgruppe, Thienylgruppe, Pyrazolylgruppe, Thiazolylgruppe, Thiadiazolylgruppe, Imidazolylgruppe, Pyridylgruppe, Pyrimidinylgruppe, Pyrazinylgruppe, Furyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Thienyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgnippe, PPe, Pyrazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-akylgruppe, Thiazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Imidazolyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe, Pyridyl-C&sub1;&submin;&sub6;-allcylgruppe oder Pyrimidinyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe; wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;- Halogenalkylgruppen oder Halogenatomen substituiert sind, bedeutet; oder R¹ und, R² miteinander verbunden sein können, um zusammen mit ihrem benachbarten Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen Ring zu bilden.:

2. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff ein wie in Anspruch 1 beschriebenes Pyrimidin-Derivat oder ein Salz des Derivats.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, welches bei der Prävention oder Behandlung einer durch Endothelin induzierten Erkrankung verwendbar ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei die durch Endothelin induzierte Erkrankung eine Kreislaufkrankheit ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein wie in Anspruch 1 beschriebenes Pyrimidin- Derivat oder ein Salz des Derivats und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

6. Verwendung eines wie in Anspruch 1 beschriebenen Pyrimidin-Derivats oder eines Salzes des Derivats zur Herstellung eines Arzneimittels.

7. Verwendung nach Anspruch 6, vorgesehen zur Prävention oder Behandlung einer durch Endothelin induzierten Erkrankung.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die durch Endothelin induzierte Erkrankung eine Kreislaufkrankheit ist.