PT86656B

PT86656B - Processo para a preparacao de 5-(3-alquil-5-ter-butil-4-hidroxifenil)-2-amino-6h-1,3,4-tiadiazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT86656B
Application number: PT86656A
Authority: PT
Inventors: Ulrich Gebert; Werner Thorwart; Rudolf Schleyerbach; Robert R Bartlett
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-01-30
Filing date: 1988-01-28
Publication date: 1992-02-28
Also published as: HU198195B; IL85230A0; FI880386A0; EP0276804A1; GR3004685T3; NO880406L; HUT47263A; PT86656A; DK47688D0; NO169229B; KR880009003A; DK47688A; EP0276804B1; DE3869144D1; ATE73785T1; AU602053B2; ZA88641B; NO880406D0; NO169229C; PH24609A

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESEDDSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Er. Werner Thorwart, Dr. Ulrich Gebert, Dr. Rudolf Schleyerbach e Dr* Robert R. Bartlett, residentes na República Federal Alemã), para ♦♦PROCESSO RARA A PREPARAÇÃO DE

5-(3-ΑΕ0υΐΕ-5-ΤΕΗ-ΒυΤΙΙ-4-ΗΙDROXIFENIL)-2-AMIN0-6H-l,3,4-TIADIAZINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CORTEM».

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a novas 5-(3-alquil-5-ter-butil-4-hidroxifenil)-2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinas, a processos para a sua preparação e à sua utilização como ingredientes activos em composições farmacêuticas para o tratamento de doenças inflamatórias, em especial de doenças reumáticas inflamatórias e de estados dolorosos.

Os antiflogísticos não esteróides aplicados até agora de preferência na reumatologia tratam-se, quase exclusivamente, de inibidoree da cicloxigenose, relativamente fortes, que inibem a degradação endógena do ácido aroquidónico às prostoglandinas responsáveis por estados inflamató rios e dolorosos» Aliás, em relação causal com uma inibição demasiado forte da actividade da ciclooxigenose, encontram-se uma série de efeitos secundários graves, como queixas gastrointesti nais, distúrbios da função renal e reacções alérgicas (por exem pio alergias cutâneas e casos de asma) que, em especial num tra tamento prolongado, como é normalmente necessário, obrigam frequentemente à interrupção da terapia (vide K. Brune, Eur. J* Reumatol. Inflam» J, 335-349 (1982)).

Uma outra desvantagem destes antiflogísticos clássicos não esteróides, ligada causalmente com o mecanismo de efeitos atrás descrito, é que eles permitem combater ou aliviar os sintomas dores, inflamação e inchaço, mas não têm qualquer influência sobre os processos patológicos que condicio nam a evolução progressiva das doenças reumáticas inflamatórias

Existe por isso uma necessidade urgente de antireumáticos de utilização terapêutica, que devido a um perfil de acção mais favorável, se distingam com vantagem dos antiflogísticos não esteróides conhecidos, por um lado por um melhor assimilibilidade e, por outro lado, por um ataque mais adequado à evolução progressiva das doenças reumáticas. Bastante promissores para este fim são os antiflogísticos e os fármacos de acção analgésica que actuam fortemente na via alter nativa da degradação do ácido araquidónico, inibindo por exemplo a 5-hipoxigenase e impedindo assim a formação excessiva dos leucotrienos prolnflamatórios e desactivando os radicais oxigénio altamente reactivos que, como mediadores de inflamação, man têm perpetuamente a destruição de células e tecidos nas articulações reumáticas, abrindo assim a possibilidade de actuar por via medicamentosa no círculo vicioso das doenças reumáticas.

Descobriu-se então surpreendentemente que por introdução de determinados grupos 3-alquil-5-ter-butil-4-hidroxifenilo na posição 5 de 2-amino-ÓH-l,3,4-tiadiazinas, conforme o caso substituídas na posição 6, se obtêm compostos de um novo tipo que, devido às suas propriedades farmacológicas preenchem as condições acima mencionadas e são por isso extraordinariamente apropriados ao tratamento de doenças reumáticas.

Ao contrário do que acontece com os antiflogísticos não esteróides conhecidos, os novos compostos, que poseuem ainda uma boa assimilibilidade gástrica, inibem o enzima 5-lipoxigenase - responsável pela degradação do áoido aroquidónico - mesmo em doses terapêutieas relevantes. A capacidade destes compostos em desactivarem radicais oxigénio, manifesta-se por exemplo no modelo da inflamação induzida por Adriamicina (Firma Farmitalia).

Na literatura encontram-se já descri tas 2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinas 5-polifeniladas (P. K. Bose, Quart. J. Ind. Chem, Soc. 2 (1925), pag. 95-114? H. Bayer et al., Liebigs Ann. Chem. 741 (1970), pag. 45-54? H. Beyer, Quant. Ref. Sulfur Chem. 5. (1970), pag. 177-189? R. R. Schmidt e H. Huth, THL 1975« pag. 33-36? J. Y. Pastovskii et al·, Khim. Geterotsikl. Soedin. 1976, pag. 1051-1055, ref. em Chem. Abstr. Vol. 85 (1976), pag. 521 Ref. NS. 85:177e76h? W. D. Pfeiffer et al., Z. Chem. 17 (1977), pag. 218-220 e R. E. Busby e T. W. Dominey, J. Chem. Soc. 1980, pag. 890-899), das quais, contudo, não se conhecem quaisquer propriedades farmacológicas. Pelo contrário, na DE-OS 30 31 703, referem-se certas 5-(clorofenil)-2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinas, às quais se atribui um efeito anticonvulsivo e antiansiolítico. Além disso, descrevem-se na DD-PS 220 311, entre outras, 5-fenil-6H-l,3,4-tiadiazlnas com o grupo N-metil-N-(l-hidroxi-l-fenllpropano-2-il)-amino, muito especial, na posição 2, que apresentam uma actividade espasmolítica.

A presente invenção refere-se, em contrapartida, a novas 2-amÍno-6H-l,3,4-tiadiazinas, que contêm na posição 5 um grupo 3-alquil*5-ter-butil-4-hidroxifenilo, como grupo farmacóforo essencial, e, conforme o caso, na posição 6 um outro substituinte. Devido às suas propriedades farmacológicas anteriormente meneionadas, os compostos de acordo com a invenção são adequados à utilização em composições farmacêuticas, em especial nas indicadas em casos de doenças reumáticas inflamatórias e em estados dolorosos.

objectivo da invenção são por isso

5-(3-alquil-5-ter~butil-4-hidroxifenil)-2-amino-6H-l,3»4-tiadia zinas de fórmula geral I,

C(CHj)₃

B* qual j

R representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

R^ e R^, independentemente entre si, são grupos alquilo-(C^-Cg) alcenilo-(C^-Cg) ou alcinilo-(C^-Cg), lineares ou ramificados, que podem estar substituídos por fenilo ou por fenilo substitui do por halogénio, alquilo-(Cj-C^) ou aleooxilo-(Cj-C^), por hidroxilo ou por aciloxi-(C^-C^) e/ou cuja cadeia C-C pode estar interrompida por um heteroátomo como oxigénio ou enxofre, poden do ainda um dos dois grupos significar um átomo de hidrogénio, ou

R^ e R^ _effi conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4 a 7 membros, que pode estar mono- ou poli-substituido por alquilo-(C^-C^) e/ou que contêm no lugar de um dos átomos de carbono do anel um novo heteroátomo, como oxigénio, enxofre ou azoto, podendo este último possuir no lugar do hidrogénio um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo fenilo, bem como os respectivos sais de adição de ácido fisiologicamen·te assimiláveis.

Preferem-se os compostos de formula I 1 2 e os seus sais, em que R significa ter-butilo ou metílo ou R é hidrogénio ou metilo. Preferem-se também os compostos em que 5 j

R e R , independentemente entre si, representam um grupo alqui lo-(Cn“ ^C3^ ^ou alcenilo (C^-C^), linear ou ramificado, que,

^— conforme ο caso, pode estar substituído por fenilo substituído ou por hidroxilo, ou cuja sequência C-C pode estar interrompida por um átomo de oxigénio, podendo um dos dois grupos significar também um átomo de hidrogénio, ou em que R*⁵ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros, que pode estar substituído por um grupo alquilo(Cj-Cg) ou que em lugar de um dos átomos de earbono do anel contém um novo heteroátomo na forma de oxigénio ou de azoto, podendo o último no lugar do hidrogénio conter ainda um grupo alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono. De entre estes compostos destacam-se ainda em especial aqueles em que R¹ representa um grupo ter-butilo e ao mesmo tempo R é hidrogénio ou metilo e Έ? e R^, independentemente entre si, significam um gru po alquilo-ou alcenÍlo-(C^-C^), linear ou ramificado, que pode estar substituído por fenilo, podendo um dos dois grupos significar também um átomo de hidrogénio, ou R^ e R^, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de piperidina, 4-metilpiperidina, piperazina ou 4-®®tilpiperazina.

Como grupos alquilo para o grupo R^ referem-se o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-buti 2 ” lo, isobutilo, sec-butilo e ter-butilo» para o grupo R o grupo metilo, etilo, n-propilo e isopropilo e para os grupos R^ e/ou R^ q grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo» ter-butilo e os vários grupos pentilo e hexilo, por exemplo neopentilo. Outros grupos apropriados para os grupos R^ e/ou R^ são por exemplo alilo, os vários grupos butenílo, pentenilo e hexenilo, propargilo, os vários grupos butini lo, pentinilo e hexinilo, 2-hidroxietilo, metoxietilo e etoxietilo, metiltioetilo e etiltioetilo, benzilo eventualmente substituído e fenetilo, bem como, incluindo o átomo de azoto ao qual estão ligados, os sistemas cíclicos como pirrolidina, pipe ridina, 4-metilpiperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, 4-metilpiperazina e 4-fenilpiperazina.

objectivo da invenção é ainda um processo para a preparação das novas 5-(3-alquil-5-ter-butil-4• -hidroxifenil)-2-amino-6H-l,3»4-tiadiazinas, de acordo com a . fórmula I, e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, caracterizado por se fazer reagir um 2-halo-l-fenilalcanona de fórmula II

(II) (III) com uma tioaemicarbazida de fórmula III β / M-N-C-N

N \ 4

S ^XR⁴ nas quais

R , R , R² e Ir possuem os significados anteriormente mencionados e X é um átomo de halogénio, de preferência cloro ou bromo, para se obterem compostos de fórmula I e se isolarem estes na forma livre ou se transformarem em sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis com ácidos apropriados.

Iara a preparação de sais de adição de ácido referem-se por exemplo ácidos minerais como ácido bromídrico, clorídrico, sulfurico ou fosfórico, ácidos orgânicos como ácido acético, láctico, maleico, fumárico, oxálico, tartárico, cítrico ou glucónico; ou outros ácidos fisiologicamente assimiláveis como ácidos sulfónicos, por exemplo ácido benzenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, trifluorometilsulfónico e ciclohexilamidosulfónico.

As 2-halo-l-fenilalcanonas de fórmula II, utilizadas como reagentes de partida para o processo de um aó passo são conhecidas da literatura ou podem preparar-se facilmente a partir de 1-(3-alquil-5-ter-butil-4-hidroxifenil)-alcanonas por reacção com um agente de halogenaçao apropriado, de acordo com os métodos descritos em Houben-Weyl, Vol. V/4 (1960), pag. 171-189.

Como compostos de fórmula II apropri ados referem-se por exemplo á 2-bromo-l-(3* 5-di-ter-butil-4-hidroxi-fenil)-etanona e a 2-bromo-l- (5-ter-butil-3-nietil-4-hidroxifenil)-etanona, que se podem preparar por halogenação das 1-fenilalcanonas substituídas correspondentes com bromo elementar ou com brometo de cobre (II), de acordo com um processo de Ií» C. King e G. X. Ostrum, J. Org. Chem. 29 (1964), pag. 3459-5461.

Para a preparação de um composto de fórmula II, em que X é um átomo de cloro, é particularmente adequado cloro elementar ou cloreto de sulforilo, fazendo-se reagir este último, de preferência a temperaturas entre cerca de 10 e 30°C, na presença de solventes inertes, como por exemplo cloreto de metileno ou cloroformio, com as 1—fenilalcanonas correspondentes. Um outro processo de preparação consiste na acilação de Friedel-Crafts de 2-alquíl-6-ter-butilfenóis com, de preferência, cloreto de cloroacetilo na presença de ácidos de liewis, como por exemplo cloreto de alumínio ou trifluoreto de boro.

As tiosemicarbazidas 4-fflonosubstituidas 4,4- dieubstituidas de fórmula III, também utilizadas como reagentes de partida, são na maior parte conhecidas da literatura ou podem preparar-se de acordo com oe métodos descritos em Houben-Weyl, Vol E4, pag. 506-515 e por K. A. Jensen et al., Acta Chem. Scand. 22 (1968), pag. 1-50. Assim, podem preparar-se as tiosemicarbazidas de fórmula III, nas quais um dos gru3 4, , pos R ou Ir representa hidrogénio, com vantagem por adição de hidrazina a isotiooianatos, enquanto que as tiosemicarbazidas

4,4- disubstituidas de fórmula III se preparam de preferência por reacção dos correspondentes ácidos tiocarbamidocarboxílicos N,N- disubstituidos com hidrazina. Para evitar reacçães secundárias indesejadas trabalha-se com vantagem, neste caso, num solvente apróiico, como por exemplo eloroformio, tetraclorometano ou éter dietílico, a temperaturas reaocionais abaixo de cerca de 10°C (D. L. Klayman et al., J. Med. Chem. 22 (1979), pag. 1367-1575).

Wn outro processo que permite a pre paração de tiosemicarbazidas tanto 4- monosubstituidas como

4,4- disubstituidas, parte dos ácidos tiocarbamoilmercaptoacéticos N- substituídos correspondentes de fórmula IV,

(IV) que reagindo com hidrazina, na presença de bases diluídas, como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, sob aquecimento em refluxo, se transformam nos compostos de fórmula III (K. A. Jensen, J. Aralet. Chem. 159 (1941), pag· 189-192).

A reacção das 2-halo-l-fenilalcanonas de fórmula II com as tiosemicarbazidas de fórmula III efectua-se por conveniência com quantidades equimolares dos dois reagentes num solvente ou num meio de dipersão inerte em relação aos reagentes. Como tais referem-se em particular álcoois de cadeia pequena como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e os vários butanóis, ou acetato de etilo, bem como as suas mistu ras, preferindo-se contudo o etanol. A reacção processa-se normalmente a temperaturas entre cerca de -20°C e a temperatura de ebulição do meio reaccional em causa, de preferência contudo en tre cerca de 20 e 70°C. Os tempos de reacção situam-se, conforme a reactividade dos reagentes e da temperatura escolhida, entre cerca de 5 minutos e 2 horas. Normalmente os produtos finais de fórmula I cristalizam por arrefecimento lento da mistura reaccional numa forma de pureza analítica, de modo que se po dem em geral dispensar operações de purificação posteriores. No caso de não se verificar, contudo, a cristalização expontânea, é aconselhável evaporar completamente a mistura reaccional sob pressão reduzida e digerir o resíduo obtido num solvente ou num meio de dispersão adequado, por exemplo num éster de ácido carboxílico, como acetato de etilo; numa cetona, como acetona ou metiletilcetona; num éter, como éter diisopropílico ou éter metil-ter-butílicoi ou nas suas misturas, em quantidades abundantes, à temperatura ambiente. 0 produto cristalino após essa operação purifica-se por recristalização ou por nova digestão no mesmo solvente ou meio de dispersão, sob rápido aquecimento à ebulição seguido de arrefecimento, filtração e secagem em es tufa de vácuo.

A preparação dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção que possuem um átomo de hidrogénio na posição de iP ou rS a partir das tiosemicarbazidas de fórmula IXI 4- monosubstituídas, efectua-se normalmente fazendo reagir estes compostos na forma dos seus sais, por exemplo na forma dos seus cloridratos.

As 5-(3-alquil-5~ter-butil-4-hidroxifenil)-2-amino-6H-l,3,4-tiadiazinas de fórmula I, de acordo com a invenção, e os seus sais de adição de ácido fisiologicamente assimiláveis, são particularmente adequados, devido às suas valiosas propriedades farmacológicas e ao mesmo tempo à sua ex traordinária assimilibilidade, à utilização como ingredientes activos em composições farmacêuticas, em particular nas destinadas ao tratamento de doenças reumáticas inflamatórias e de estados dolorosos. Podem administrar-se quer isoladamente, por ememplo na forma de microcápsulas, em misturas de uns com os outros, quer em combinação com aditivos e/ou veículos adequadoa 0 objectivo da invenção são por isso também composições farmacêuticas, constituídas por pelo menos um composto de fórmula I, eventualmente na forma de um dos seus sais de adição de ácido, ou que contêm pelo menos um destes ingredientes activos em combinação com veículos, adjuvantes e/ou outros aditivos farmacêuticos adequados e fisiologicamente assimiláveis.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem aplicar-se por via oral, tópica, rec-? tal ou, conforme o caso, ainda por via parenteral, preferindo-se a aplicação por via oral.

Preparações galénicas sólidas ou líquidas apropriadas são por exemplo granulados, pós, drageias, comprimidos, (microcapeulas, supositórios, xaropes, soluções, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injeetáveis, bem como preparados com libertação retardada de ingrediente aotivo, em cuja preparação se utilizam normalmente aditivos como veículos, humectantes, aglutinantes, revestimentos, lubrificantes, sabo res, adoçantes ou solubillzantes. Gomo aditivos frequentemente empregados referem-se por exemplo carbonato de magnésio, dióxido de titanio, lactose, manitol e outros açucares, talco, albumina, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais, polietilenoglicóis e solventes, como água esterilizada e alcooiB mono- ou poli- funcionais, como por exmplo glice rina.

De preferência as preparações farmacêuticas preparam-se e administram-se em unidades de dosagem, em que cada unidade contém cpmo componente activo uma determinada dose de pelo menos um dos compostos de acordo com a fórmula I e/ou pelo menos de um dos respectivos sais de adição de ácido. No caso de unidades de dosagem sólidas como comprimidos, cápsulas, drageias ou supositórios, esta dose pode atingir cerca de 800 mg, sendo contudo, de preferência, de 100 a 500 mg*

Para o tratamento de um paciente adul to sofrendo de doenças reumáticas inflamatórias e de estados dolorosos, indicam-se (conforme a eficácia dos compostos de acor do com a fórmula I e/ou dos respectivos sais de adição de ácido em seres humanos) doses diárias de cerca de 100 a 2000 mg de ingrediente activo, de preferência de cerca de 300 a 1000 mg, por administração oral. Em casos especiais podem contudo aplicar-se também doses diárias superiores ou inferiores. A adminif tração da dose diária pode efeetuar-se tanto de uma só vez, na forma de uma unidade de dosagem úniea ou ainda em várias unidades de dosagem mais pequenas, como em várias administrações de doses parciais em intervalos de tempo determinadas.

Finalmente podem ainda formular-se os compostos de fórmula I e os correspondentes sais de adição de ácido, na preparação das composições farmacêuticas acima mencionadas, em conjunto com oturos ingredientes activos adequ£ dos como por exemplo antiuricopáticos; inibidores da agregação de trombóeitos, outros analgésicos e outros antiflogísticos esteróides ou não esteróides.

A estrutura de todos os compostos descritos a seguir foi confirmada por análise elementar bem co1 mo por espectroscopia de XV (infravermelhos) e de li-NMR.

Os compostos de fórmula I preparados

de acordo com os exemplos 1 a 4 seguintes e os preparados de modo análogo, apresentam-se na tabela I·

Exemplo 1¾ Bromidrato de 5-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-2-dimetilamino-6H~l,3,4-tiadiazina

a) 2-bromo-l-(3»5’-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-etanona

Dissolvem-se 206g (0,85 mol) de l-(3,

5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-etanona, sob agitação, em 415 ml de cloreto de metileno, aquece-se à ebulição e adieionam-se gota a gota, durante 30 minutos, 144 g (0,9 mol) de bromo. Em seguida, aquecem-se durante mais 2 horas sob refluxo, arrefeeeu-se a mistura, adicionaram-se 400 ml de água, separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio» Após remoção do sol vente sob pressão reduzida, recristalizou-se o produto bruto sólido obtido de 540 ml de metilciclohexano.

Rendimento; 191 g (67 % do teórico) Ponto de fusão; 105 - 108° 0 ^c16^H23^Br02 ^w 527,3) (peso molecular)

b) Bromidrato de 5-(3»5-di-±er-butil-4-hidroxifenil)-2-dimetilamino-6H-l,3,4-tiadiazina

Suspenderam-se 196,4g (0,6 mol) de 2-bromo-1-(3,5-di-ter-butil-4~hidroxifenil)-etanona, preparada no passo a), e 59,6g (0,5 mol) de 4,4-dimetiltiosemicarbazida em 1500 ml de etanol e aqueceu-se lentamente a /0°0, sob agitação, tendo-se obtido uma solução límpida. Continuou a agitar-se a esta temperatura durante 10 minutos, arrefeceu-se depois e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Por agitação do resíduo oleoso obtido com 500 ml de acetato de etilo obteve-se uma massa cristalina, que se aqueceu de novo à ebulição, durante um curto espaço de tempo, em 500 ml de acetato de etilo. Pil trou-se o produto cristalino, lavou-se com 150 ml de acetato de etilo e secou-se em estufa de vácuo*

Rendimento; 165,5 g (77,3 % do teórico) Ponto de fusão; 256 - 257° C ^c19^H30^BrK3^0S * ⁴²⁸)

Análise: Calculado: C 53,27 $; II 7,06 $; Br 18,65 $j π 9,81 $; S 7,48 $

Encontrado: C 53,29 $; H 7,11 $; Br 18,10 $;

N 9,77 $; S 7,60 $

Exemplo 2: Bromiârato de 5-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-2-(4-metilpiperidino)-611-1,3,4-tiadiazina

a) Hidrazida do ácido (4-metilpiperidino)-tiocarboxílico

Sob arrefecimento em gelo e agitação adicionou-se gota a gota, durante 2 horas, uma solução de 35,5' g (0,2 mol) de cloreto de (4-metilpiperidino)-tiocarbonilo em 70 ml de clorofórmio a 100,1 g de hidrato de hidrazina a 99$ em 50 ml de clorofórmio. Após agitar durante mais 2 horas, evaporou-se a mistura reaccional à secura sob pressão reduzida e agitou-se o resíduo oleoso em 200 ml de éter diisopropllico. Os cristais assim formados recristalizaram-se em acetato de eti lo.

Rendimento: 31,5 g (62 $ do teórico) Ponto de fusão: 113 - 115° C ^C7^H15^S3^{S s 173}»³>

b) Bromidrato de 5-( 3,5-di-ter-butí1-4-hidroxifenil )-2-(4-metilpiperidino)-6H-l,3,4-tiadiazina

Dissolveram-se 18,0 g (0,055 mol) de 2-bromo-l-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-etanona, preparada no exemplo la), e 8,7g (0,05 mol) de hidrazida do ácido (4-metilpiperidino )-tiocarboxílico, preparada no passo a), em 150 ml de etanol e aqueceu-se à ebulição durante lo minutos. 0 tratamento subsequente efectuou-se nas condiçoes descritas no exemplo lb).

Rendimento: 17,4 g (72 % do teórico) Ponto de fusão: 190 - 193° 0 CgjHjgBrKjOS (PM = 482,5)

Analises Calculado: C 57,26 H 7,52 $; Br 16,56 K 8,71 S 6,65 $

Encontrado: C 57,02 H 7,61 Br 16,51 $;

Η 8,73 S 6,77 %

Exemplo 3¾ Bromidrato de 5-(5“ter-butil-3~metil-4-hidroxifenil)-2~dimetilamino-6H~l,3,4-tiazina

a) 2-bromo-l-(5-ter-butil-3-metil~4-hidroxifenil)-etanona

A uma suspensão, aquecida à ebulição, de 179g (0,8 mol) de brometo de cobre (II) em 360 ml de acetato de eiilo adicionou-se gota a gota, sob agitação, uma solução de 82,5g (0,4 mol) de l-(5-ter-butil-3-metil-4-hidroxifenil)-etanona em 360 ml de clorofórmio. Em seguida, aqueceu-se sob refluxo, durante 4 horas, até cessar a libertação de brometo de hidrogénio. Após arrefecimento até à temperatura ambiente removeram-se os sais de cobre por filtração, lavou-se o resíduo de filtração várias vezes com acetato de etilo, concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo sóli do de ciclohexano.

Rendimento: 81,9 g (72 % do teórico) Ponto de fusão; 90 - 92 ⁰ C ^G13^H17^Br02 ~ 285,2)

b) Bromidrato de 5~(5~ter-butil-3-metil-4“hidroxijgenil)-2-dimetilamino-6H-l,3,4-tiadiazina

Aqueceu-se sob refluxo, durante um curto intervalo de tempo, uma solução de 11,7 g (0,041 mol) de 2-bromo-l-(5-ter-butil-3-metil-4-hidroxifenil)-etanona, preparada no passo a), e 4,4g (0,037 mol) de 4,4-dimetiltiosemicarbazida em 130 ml de etanol. Após arrefecimento, tratou-se a mistura reaccional como descrito no exemplo 1b).

Rendimento; 12,2 g (83,3 % do teórico) Ponto de fusão: 197° 0 ^c16^h24^m3^{os = 586}>4)

Análise; Calculado: C 49,74 H 6,26 Br 20,68

K 10,87 S 8,30 %

Encontrado: C 49,37 H 6,21 Br 20,49 %í

N 10,87 S 8,00 %

ι.ν

Exemplo 4: Cloridrato de 5-(3.5-di-ter-butil~4-hidroxif enil)-2-met ilamino-6H-l,3,4-t iadiazina

a) 2—Cloro—1—(3,5-di-ter- butil-4-hidroxifenil)-etanona

A uma solução de 19,9g (0,08 mol) de

1- (3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-etanona em 250 ml de cloreto de metileno adicionou-se gota a gota, sob agitação, à temperatura ambiente, 16,2g (0,12 mol) de cloreto de sulfurilo em ml de cloreto de metileno. Apóà continuar a agitar durante mais 3 horas, à temperatura ambiente, agitou-se a mistura reaccional primeiro com água e depois com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e coneentrou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo recristallzou-se de 60 ml de isopropanol.

Rendimento: 12,7 g (56 % do teórico)

Ponto de fusão: 120 - 122° 0 ^G16^H23^G102 ^{= 282}>⁸)

Análise: Calculado: C 67,95 H 8,20 %·, Cl 12,54 % Encontrado: C 67,8? H 8,32 Cl 12,29 %

b) Cloridrato de 5-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenil)-2-metilamino-6H-l,3»4-tiadiazina

Dissolveram-se 10,7g (0,038 mol) de

2- cloro-l-(3,5-di-ter-butil-4-hiãroxifenil)-etanona, preparada no passo a), e 4,8g (0,034 mol) de cloridrato de 4-metiltiosemicarbazida, em 120ml de etanol e aqueceu-se à ebulição durante 50 minutos. Após arrefecimento destilou-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo resinoso em 60 ml de acetato de etilo, a quente. Após repouso precipitou-se o produto cristalino, que se filtrou e se recristalizou de novo em 150 ml de uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno (10:l)J Rendimento: 8,9 g (71 % do teórico)

Ponto de fusão: 207 - 209° C ^G18^H28^G1N3^{0S = 570}»°)

Análise: Calculado: C 58,44 %í H 7,63 01 9,58

N 11,36 %; S 8,67 %

Encontrado: C 58,13 H 7,72 01 9,31

Ν 11,22 S 8,78 % gabela 1 í Compostos de acordo com a fórmula I (vide reivindicação 1)

Exem pio	R¹	R²	R³	R⁴	Ponto de fusão, °C
1	(HjOjC-	H	-CHj	-C11₃	256-257 (bromidrato)
2	(HqjC )₃C—	H	Q_CH₃	190-195 (bromidrato)
5	H₅C-	H	-CfI₃	-ch₃	197 (bromidrato)
4	(H₃C)jC-	H	H	-ch₃	207-209 (cloridrato)
5	h₃c-	H	H	-ch₂-ch«ch₂	198-200 (bromidrato)
6	H^C-	H	-CH₂-GH₅	-gh₂-ch₃	182-184 (bromidrato)
7	h₅c-	H	-CII₃	-0¾-θ	190-191 (bromidrato)
8	(HjGJjC-	H	-CH₃	-CH₂-CH₃	200 (bromidrato)
9	(H₃C)₃C-	H	-CIÍ₂-CII₅	-ch₂-ch₃	188—I90 (bromidrato)
10	_tH^C)^C-	H	-0H₂-CH₅	-ch(0h₃)₂	179-181 (bromidrato)
11	(HjO)jC-	H	-ch₂-ch₂-ch₃	-ch₂-ch₂-ch₃	187*189 (bromidrato)
12	(HjOjC-	H	H	-®>-q	223-225 (bromidrato)

Tabela 1 (Continuação)

Exem pio	R¹	2	F?	_r4	Ponto de fusão, °C
15	(a₅c)₅c-	H	-oh₅		192-194 (bromidrato)
14	(HjO)jC-	H	H	-ch₂-gh«gh₂	195-194 (bromidratoi
15	(HjCJjC-	H	H	-ch₂-ch₂-oh	214-215 (bromidrato)
16	(H₃C)jC-	H	-CH₂-CH₂-0-CH₃	-CH₂-CH₂“0-CH₃	151-152 (cloridrato)
17	(h₃0)₃c-	H	α	247-250 (bromidrato)
18	(H^C)^C—	H	o	177-179 (bromidrato)
19	(HjC)jC-	H	o·	188-191 (bromidrato))
20	(HjO)₅C-	H	/ Sí-CH, W ³	280 decompoe (dibrceidratc
21	(HjOjC-	H		188-190 (bromidrato)
22	(h₅o)₅c-	H^C-	-CHj	-ch₃	199-200 (bromidrato)
23	(HjC)jC-	H	H	-ch₂-g(gií₅)₅	227-229 (bromidrato)
24	(H₃C)₅C-	H	H	-CH₂-CH₂-O-GH₅	197-198 (bromidrato)

gabela 1 (Continuação)

Exem pio 25	R¹	R²	R⁵	_fí4	Ponto de fusão, °C
(h₅g)₅c-	H	H	-ch₂—^~^OCH₃	200*009 (bromidrato)
26	(HjC)₃C-	H	H	-ch₂-£^-01	219*220 (bromidrato)
27	(H₃C)jC-	H	H	-ch₂-£>₃	220-221 (bromidrato)
28	(H₃C)jC-	H	-ch₂-ch₂-oh	-0Η₂-θ	183-184 (bromidrato)
29	(HjO)jC-	H	H	-CH₉-CHp-/ V C * /	217-218 'bromidrato)
30	(h₃c)₃c-	h₃o-	H	-CHp-CH^aHp	195-196 'bromidrato)
31	(HjC)₃O-	HjC-	-CH₃	-οη₂/Λ ^c ^=/	146-147 (bromidrato)
32	(h₃c)₃c—	H	' s V7	190-191 (bromidrato)

Ensaio farmacológico e resultados teste elos compostos de aeordo com a invenção, de fórmula I, em relação ao efeito antiflogístico e analgésico, à potência desactivante de radicais oxigénio, à actividade ulcerogéniea e à toxicidade aguda, efectuou-se com os modelos animais a seguir descritos, tendo-se utilizado nos . testes, como substância de comparação, o antiflogístico Iíapro’ xan (áeido 2-(6-metoxi-2~naftil)-propiánico), preparado padrão de primeira escolha na reumoterapia.

1. Artrite adjuvante ensaio efectuou-se de acordo com o método de Pearson (Arthrit. Rheum. 2 (1959)> pag. 44). Gomo animais de laboratório utilizaram-se ratos machos de uma estirpe de Wiston-Lewis, com um peso corporal entre 150 e 200g. Os compostos a testar aplicaram-se em doses de 50 mg por Kg de peso corporal, uma vez por dia do 12 ao 5² dia de ensaio, por via oral (p. o.). Os animais de um grupo de controle receberam apenas o veículo. Cada grupo de ensaio bem como o grupo de controle abrangia 8 animais. Como critério para avaliar o efeito utilizou-se a diminuição percentual do aumento de volume da pata em relação ao do grupo de controle não tratado,

2. Ulcerogenidade gástrica aguda ensaio efectuou-se em grupos de 10 ratos de Sprague-Dawley machos com a mucosa estomacal sensibilizada pelo strese da fome. 0 peso corporal dos animais situava-se entre 200 e 300 mg. 43 horas antes da aplicação do preparado a testar até à morte dos animais retirou-se-lhes a alimentação continuando a permitir-se-lhes livre acesso à água para beber. Mataram-se os ratos 24 horas após a administração oral da substância, retiraram-se-lhes os estômagos, lavaram-se sob água corrente e pesquisaram-se as lesões da mucosa. Como úlceras, consideramaib-se todas as lesões macroscopicamente visíveis Calculou-se o número de animais com úlcera por dose e, a partir daí, determinou-se os valores de TO_5o, isto é, as doses oom as quais se observaram lesões em 50% dos animais, de acordo com o método de hitchfield e vdlcoxon (J, Pharmacol, Exp. Ther. 96 (1949)* pag 99).

3. Toxicidade aguda

A determinação dos valores de efectuou-se de acordo com os métodos padrão, a partir da mortalidade verificada durante 7 dias em ratos NMRI (Naval Medicai Researeh Institute) (6 animais por dose), após uma administração interaperitoreal (i.p.) única.

Os resultados destes testes, que atestam claramente a superioridade dos compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, em relação ao preparado padrão Naproxen, apresentamr-se na Tabela 2 seguinte.

Tabela 2: Efeito antiflogístico, ulcerogenidade e toxicidade aguda

Composto	Artrite adjuvante	1 Ulcerogenidade	Toxicidade
do	(% de inibição	aguda	aguda
Exemplo	por 50 mg/kg p.o.)	tro₅₀ (®gAs)	W₅₀ (mg/kg)

1	69	200	600 ·» 1200
2	62	100	600 - 1200
3	58	> 200	600 - 1200
4	81	100 - 200	300 - 600
	———————		——————
8	61	> 200	300 * 600
9	55	> 200	600 - 1200
10	82	200	? 1200
11	54	100 - 200	> 1200
12	65	> 200	600 - 1200
13	71	> 200	600 “ 1200
14	75	> 200	600 - 1200
18	74	100	> 1200
20	72	200	150 - 300
22	1 1 1 1 1 1 ί s 1 1 1 1 1 1 1 - 1 1 * 1 Ϊ ^1 1 ” 1 í 1 f 1 í 1 1 1	> 200	600 - 1200
——————	————————	——.——————.	-----.---——
Naproxen	55	23	500

A partir da curva do efeito da dose no modelo da artrite adjuvante obteve-se, por exemplo para o composto do Exemplo 1, um valor de ED^q de 6,0 mg/kg que é cia ramente melhor do que o valor de comparação correspondente de 17,5 mg/kg, obtido para o preparado padrão Haproxen. Em relação à ulcerogenidade aguda obteve-se, pelo quociente de UD^q por ED^q, uma gama terapêutica de cerca de 33 para o composto do exemplo 1, que para o preparado de comparação Haproxen é apenas de 1,3, verificando-se de modo impressionante a extraor íinariamente boa assimilibilidade gástrica dos compostos de acordo com a invenção· Uma outra superioridade clara era relação ao composto de comparação obtém-se quando, na determinação da gama terapêutica, se calculam os valores de DD^₀ e a partir deles o quociente DD^q/ED^q, que para o composto do exemplo 1 é cerca de 150 e para o Daproxen é apenas de 28,6. Também noutros testes especiais, os compostos de acordo com a invenção se revelaram claramente superiores ao preparado padrão Kaproxen.

4. Efeito antioxidante

De acordo com opiniões avalizadas actuais, no decurso progressivo multifactorial da artrite reuma tóide e de outras doenças inflamatórias encontram-se envolvidas radicais oxigénio agressivos, que se formam em excesso durante o processo inflamatório crónico e que, como mediadores de inflamação de alta toxicidade, mantêm de forma perpétua a destruição dos tecidos dos ligamentos resultante de uma lipidoperoxidação irreversível das membranas celulares. Em consequência desta situação são necessários fármacos de acção aniioxidar. te com a capacidade de desactivarem estes radicais oxigénio extremamente citotóxicos, de modo a permitir um ataque adequado aos fenómenos inflamatórios crónicos. Um modelo animal adequado para uma tal destruição de tecidos provocada por radicais oxigénio é o representado pela inflamação induzida no rato por adriamicina (Dexorubicina).

Os ensaios efectuaram-se de acordo com o método de D. M. Siegel et al. (Inflammation 4 (1980), pag. 23J) em ratos de Sprague-Bawley machos, com um peso corpo ral entre 200 e 230g, em grupos de 7 animais cada, que receberam 0,1 mg de adriamicina, dissolvida em 0,1 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9%, por injecção subcutânea na pata posterior esquerda. 72 horas mais tarde determinou-se o aumento de volume da pata como medida do grau de inflamação por medição pletismográfica.

A administração oral dos preparados a testar, numa suspensão aquosa de carboximetilcelulose a 1%, efectuou-se uma vez por dia em 4 dias consecutivos a contar do dia da injecção de adriamicina.

Como se verificou na Tabela 3, por exemplo os compostas dos exemplos 1 e 14, mostraram também neste teste um apreciável efeito protector, dependente da dose, contra a destruição de tecidos provocada pela adriamicina. Os antiflogísticos tanto esteróides como não esteróides, incluindo o Naproxen, se revelaram ineficazes neste teste gabela 3: Inibição da inflamação induzida pela adriamicina

Colectivo dos	Pose em	Aumento de volume	Efeito protec
animais	mg/kg p.o.	da pata em ml	tor em %
Controle	-	390	-
Composto do	25	350	10
Exemplo 1	50	120	69 *
Composto do	25	250	36
Exemplo 14	50	160	59 *

* Significado p 40,05

5* Inibição da 5-lipoxigenase efeito inibitório dos compostos de acordo com a invenção sobre a degradação do ácido araquidónico catalizada pela 5-lipoxigenase comprovou-se, como habitualmente em testes in vitro em granulócitos humanos de núcleos polimórfioos isolados. Para tal incubaram-se as células a 37°C como o preparado a testar e provocou-se a formação do leucotrieno 3^ (LTB^) de acção pró-inflamatória, passados 5 minutos, com o cálcio-ionophar A 23 18K (Calbiochem GmbH, Frankfurt/Main, RFA, Biochemical ain Immunochemioal Catalog 1985, pag. 284). Beterminou-se quantitativamente a quantidade de I»TB^ libertada durai: te um espaço de tempo de 10 minutos, após separação por eromatografia líquida de alta pressão (HPLC), por meio de um ietector de UV*

Como se verifica pela Tabela 4 seguinte, conseguiu-se uma inibição significativa, neste teste, da formação de ITB^ e consequentemente da degradação do ácido araquidónioo pela 5-lipoxigenase, por meio dos compostos de formula I, de acordo com a invenção.

Tabela 4¾ Inibição da 5-lipoxigenase

Composto de Exemplo	IC₅₀ (10“⁶ mol/1)
1	9
3	4
8	13
17	10

6. Efeito analgésico ensaio dos compostos de fórmula I de acordo com a invenção, em relação ao efeito analgésico, efectuou-se por meio do teste convulsivo do ácido acético, no rato, de acordo com o método de R. Koster et al., Fed. Prod. 18 (1959), pag. 412.

Como animais de laboratório utilizaram-se ratos fêmeas de uma estirpe NJIRI, com um peso corporal (PC) entre 21 e 28g. A grupos de 12 animais cada administrou-se 0,1 ml/lOg PC de uma solução de ácido acético a 0,6/, injectada por via intraperitoneal. AS substancias a testar admi nistraram-se 30 minutos antes# Imediatamente após a injecção de ácido acético isolaram-se os animais e contaram-se as convulsões típicas que ocorreram durante 15 minutos, que se carac terizam por uma distensão curta da musculatura abdominal com tensão dos flancos seguidas de convulsão da parte posterior do corpo e pelo menos de uma extremidade posterior.

Para a caracterização do efeito anal gésico determinou-se o número das reacções convulsivas em rela ção às do grupo de controle não tratado, tendo-se considerado como analgesizados os animais que apresentaram menos de metade das convulsões apresentadas em média pelos animais do grupo de controle.

As substâncias a testar aplicaram-se por via oral num volume de 10 ml/Kg PC em suspensão aquosa de carboximetilcelulose (CMC) a 1%.

Os resultados do teste, apresentados na Tabela 5 seguinte, comprovam que os compostos de fórmula I de acordo com a invenção, apresentam também um forte efeito de carácter analgésico.

Tabela $: Efeito analgésico no teste da convulsão pelo ácido acético, no rato

Composto do Exemplo	Animais analgesizados em % após uma dose oral de 158 mg/Kg
1	83
2	75
3	42
4	83
8	92
13	42
14	67
22	92

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 12 Processo para a preparação de 5-(3-alquil-5-ter-butil-4-hidroxifenil)-2~amino-6H-l,3,4-tiadiazinas de fórmula geral I

S⁴ na qual

R representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 4 átomos de carbono e

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,

R^ e R^, independentemente entre si, são grupos alquiloalcenilo-(c^-Og) ou alcinilo-(Gj-Cg) lineares ou ramificados que podem estar substituídos por fenilo ou por fenilo substituído por halogénio, alquilo-CC^-C^) ou alcooxilo-(C^-C^), por hidroxilo ou por aciloxi-ÍC^-C^) e/ou cuja cadeia C-C pode estar interrompida por um heteroátomo como oxigénio ou enxofre, podendo ainda um dos dois grupos significar um átomo de hidrogénio, ou x 4. ,

R e ir em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 4 a 7 membros, que pode estar mono- ou poli-substituido por alquilo-(C-^-C^) e/ou que contêm no lugar de um dos átomos de carbono do anel um novo heteroátomo, como oxigénio, enxofre ou azoto, podendo este último possuir

Γί A no lugar do hidrogénio um grupo alquilo com la? átomos de carbono ou um grupo fenilo, bem como dos respectivos sais de adição de ácido fisiológicamente assimiláveis, caracterizado por se fazer reagir uma 2-halo-l-fenilalcanona de fórmula II (II) com uma tiosemioarbazida de fórmula III, (III)

H₉M-C-E ¹¹ 'w s ^R nas quais r\ R^, R'’ e R^ possuem os significados mencionados para a fórmula I e X é um átomo de halogéneo, de mdodo a obter-se um composto de fórmula I, e se isolar este na forma livre ou se trans formar em sais de adição de ácido fisiológicamente assimiláveiÉ com ácidos apropriados»

- 2» Processo de acordo com a reivindicação 1» caracterizado por se obterem compostos de fórmula I com pelo menos uma das seguintes características:

Ί

R significa ter-butilo ou metilo, ou

R é hidrogénio ou metilo, ou

R^ e r\ independentemente entre si, são grupos alquilo (0^-^) ou alcenilo-ÍCyu^), lineares ou ramificados, que conforme o caso, podem estar substituídos por fenilo ou hidroxilo substituídos, ou cuja cadeia C-C pode estar interrompida por um átomo de oxigénio, podendo ainda um dos dois grupos significar um átomo de hidrogénio, ou e R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de 5 ou 6 membros que pode estar substituído por um grupo alquilo-(C^Cg) ou que contém, no lugar de um dos átomos de carbono do anel, um novo heteroátomo como oxigénio ou azoto, podendo este último possuir no lugar do hidrogénio un. grupo alquilo com 1 a 2 átomos de carbono.

Processo de acordo com a reivindicação

1, ou 2, caracterizado por se obterem compostos de fórmula I, na qual R^ representa um grupo ter-butilo e, ao mesmo tempo,

R^ é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e

R^ e rS indepentemente entre si, significam um grupo alquilo-(C^-C^) ou alcenilo-(Cj-C^) linear ou ramificado, que pode estar substituído por fenilo, podendo ainda um dos dois grupos ser um átomo de hidrogénio, ou

R e R^ em conjunto com o atomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel de piperidina, 4-metilpiperidina, piperazina ou 4-metilpiperazina.

- 4* Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula 1 de acordo com a definição dada ra neivindicação 1 e/ou pelo menos um sal de adição de ácido fiBiologicamente assimilável de um tal composto e/ou pelo menos um dos compostos, quando preparados pelos processos . de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, com um vei1 oulo fisiologioamente inofensivo e, conforme o caso, com outros aditivos e/ou adjuvantes de forma a obterem-se formas de administração adequadas.

*· 5 ~ ***

Jírocesso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a composição farmacêutica preparada de acordo com o processo ser adequada ao tratamento e profilaxia de doenças para as quais é indicada a aplicação terapêutica de antiinflamatórios, analgésicos, agentes desactivantes de radicais oxigénio e/ou inibidores da diminuição do ácido araquidónico provocada pelo 5-lipoxigenase.

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 30 de Janeiro de 1987, sob ο η⁹ P 37 02 756.5·

Lisboa, 28 de Janeiro de 1988