PL168026B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL

Info

Publication number
PL168026B1
PL168026B1 PL91305193A PL30519391A PL168026B1 PL 168026 B1 PL168026 B1 PL 168026B1 PL 91305193 A PL91305193 A PL 91305193A PL 30519391 A PL30519391 A PL 30519391A PL 168026 B1 PL168026 B1 PL 168026B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetyl
methoxy
formula
hydrogen
methylphenyl
Prior art date
Application number
PL91305193A
Other languages
English (en)
Inventor
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Morris
John Preston
Linda Slater
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL168026(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of PL168026B1 publication Critical patent/PL168026B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycz­ nie dopuszczalnych soli, w którym R° i R1 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, grupe (l-4C)alkilowa, (l-4C)al- koksylowa, cyjanowa lub trifluorometylowa lub razem oznaczaja grupe (2-6C)alkilenowa lub R1 razem z R2 sasiedniego pierscienia benzenowego A tworza grupe metylenowa, etylenowa, oksyetylenowa, etylenoksylo- wa, metylenoksymetylenowa, winylenowa, trimetyleno- wa lub tetrametylenowa. jeden, dwa lub trzy z podstawników R2, R3, R4, R5 i R6 w pierscieniu benze­ nowym A sa niezaleznie wybrane z atomu wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjano­ wej, (l-4C)alkilowej i (l-4C)alkoksylowej, a pozostale z podstawników R2-R6 oznaczaja atomy wodoru lub sa­ siednia para podstawników R2. R3, R4, R5 i R6 tworzy razem z przyleglymi atomami wegla dalszy pierscien benzenowy, który sam moze ewentualnie zawierac pod­ stawnik chlorowcowy, (1-4C)alkilowy lub (1-4C)alko- ksylowy. inny z podstawników R2-R6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trifluorometyiowa, nitrowa, cyjanowa. (1-4C)alkilowa lub (1-4C)alkoksylowa, a po­ zostale podstawniki R2-R6 oznaczaja atomy wodoru, znamienny tym, ze utlenia sie tioeter o wzorze 4, w którym R°, R1 i pierscien benzenowy A oraz jego pod­ stawniki maja wyzej podane znaczenie, po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z odpowiednia zasada majaca fizjologicznie dopuszczalny kation i gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, reakcje prowadzi sie z odpowiednia optycznie czynna substan­ cja wyjsciowa o wzorze 4 lub zwiazek o wzorze 1 w postaci racemicznej rozdziela sie. Wzór 1 Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowyeh poehodnyeh fenyloaeetcmiOowyeh, które są inhibitorami enzymu reduktazy aldozowej i znajdują zastosowanie, na przykład do leezenia niektór-eh obwodow-eh efektów eukrzyey lub galaktozemii.
Enzym reduktaza cIOozowc jest odpowiedzialna za katalityczną konwersję aldoz takieh, jak glukoza i galaktoza do oOpowiednieh dORoli takieh jak sorbit i galaktyt odpowiednio, u zwierząt eiepłokrwistyeh takieh, jak ludzie. Alditole przenikają błonę komórkową słabo i raz utworzone, mogą być usuwane tylko przez dalszy metabolizm. W konsekweneji, alOitole mają tenOeneje Oo gromadzenia się w komórkaeh, gdy są one utworzone, powoOująe wzrost wewnętrznego eiśnienia osmotoeznego, które z kolei może być wystarezająeo do zniszezenia lub uszkodzenia ezynnośei sam-eh komórek. Poza tym podwyższone poziomy alditolu mogą dać w wyniku nieprawidłowe poziomy ieh metabolitów, które same mogą uszkodzić lub zniszezyć ez-nność komórkową. Enzym reduktaza aldozowa ma stosunkowo niskie powinowaetwo Oo substratu i zwykle jest skuteezn- tylko w obeenośei stosunkowo dużego stężenia alOozy. Takie duże stężenia są obeene w warunkaeh klinieznyeh eukrzyey (nadmierna glukoza) i galaktozemii (naOmierna galaktoza). W konsekweneji, inhibitor- reduktazy aldozowej są użyteezne w zmniejszeniu lub zapobieganiu rozwoju t-eh efektów obwoOowyeh eukrz-ey lub galaktozemii, które mogą b-ć spowodowane ezęśeiowo gromadzeniem się sorbitu lub galakt-du odpowiednio, w tkankaeh takieh jak oez-, nerwy i nerki. Takie efekt- obwodowe obejmują na przykład obrzęk plamkowy, zaćma, retynopatia, neuropatia i upośledzone przewodzenie nerwowe.
Choeiaż wiele inhibitorów reduktaz- aldozowej zostało odkryte i oeenione klinieznie, istnieje eiągła potrzeba inhibitorów alternatywnyeh. W publikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 304190 opisany jest szereg poehodnyeh (fenylosulfonylo)nitrometanu jako inhibitorów enzymu reduktaz- aldozowej. Teraz odkryto, że szezególna grupa nowyeh poehodn-eh fen-'loaeetamiOu przeOstawion-eh poniżej, stanowi moene inhibitor- reduktazy alOoznwej i jest to podstawa niniejszego wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem, wytwarzane są nowe poehodne fenoloaeetylowe (4-amino-2,6Oimeiylofenolosulfonoln)nitrometanu o wzorze 1, w którym R 0 i R r niezależnie oznaezają atom wodoru, grupę (1m^C)alkilową, (1-4C)alkoksylową, e-janową lub trifluorometylową lub razem oznaezają grupę (2^^^)^h^iil^^^wą lub R razem z R0 sąsiedniego pierśeienia benzenowego A
168 026 tworzą grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, metylenoksymetylenową, winylenową, trimetylenową lub tetrametylenową i jeden, dwa lub trzy z dostępnych podstawników R2, R, R , R5 i R6 przy pierścieniu benzenowym A, są niezależnie wybrane z atomu wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjanowej, (1-4C)alkilowej i (1-4C)alkoksylowej i pozostałe z podstawników R2-R6 oznaczają atomy wodoru; lub sąsiednia para dostępnych podstawników R , R3, R4, R5 i R6 uzupełnia (razem z przyległymi atomami węgla) dalszy pierścień benzenowy, który sam może ewentualnie zawierać podstawnik chlorowcowy, (1-4C)a!kilowy lub (1-4C)alkoksylowy, inny z podstawników r2 -r6 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometytową, nitrową, cyjanową, (1-4C)alkilową lub (1-4C)alkoksylową i pozostałe podstawniki R -R oznaczają atomy wodoru; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Ocenia się, że w zależności od charakteru podstawników, na przykład od charakteru grup R° i R1, związki o wzorze 1 mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych i mogą istnieć i być wyodrębniane w jednej lub więcej postaci racemicznych i enancjomerycznych. Jest zrozumiałe, że wynalazek obejmuje takie postacie, które mają użyteczny wpływ jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej, dobrze znane jest wytwarzanie indywidualnych enancjomerów, na przez syntezę z chiralnych związków pośrednich lub przez rozdzielanie postaci racemicznych, na przykład przez chromatografię na chiralnym nośniku i ocena ich skuteczności jako inhibitorów reduktazy aldozowej, na przykład za pomocą testu opisanego w dalszej części opisu.
W opisie jest zrozumiałe, że ogólne określenia takie jak alkil obejmują wszystkie izomeryczne możliwości, to znaczy obie formy prostolańcuchową i rozgałęzioną. Jednakże indywidualne nazwy rodników takie, jak propyl są specyficzne dla wskazanej postaci, to znaczy postaci prostolańcuchowej, rodnik o łańcuchu rozgałęzionym będzie specjalnie wskazany, jeśli to będzie potrzebne.
Szczególne wartości dla R° lub R , gdy oznaczają one grupę (1-4C)alkoksylową, jest na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa lub izopropoksylowa, z których szczególnie interesująca jest grupa metoksylowa.
Szczególne kombinacje R° i R 1 , które są interesujące, obejmują na przykład:
(a) R° = R1 = wodór; (b) R° = wodór i R1 = metyl; (c) 0 = wodór i R1 = etyl; (d) R° = wodór lub metyl i R1= grupa cyjanowa; (e) R° = wodór lub grupa trifluorometylową i R* = grupa metoksylowa lub etoksylowa; i (f) R° i R* = grupa etylenowa.
Szczególnie korzystna dla R i R , gdy razem stanowią grupę (2-6C)alkilenową, jest na przykład grupa etylenowa, 1, 1-dimety toety ©nowa, trimetylenowa, tetrametylenowa lub pentametylenowa.
Szczególnie korzystne dla ogólnych podstawników zdefiniowanych powyżej dla pierścienia benzenowego A, obejmują na przykład: dla atomu chlorowca - atom fluoru, chloru i bromu, dla grupy (1-4C)alkilowej - grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową i izobutylową i dla grupy (1-4C)alkoksylowej - grupę metoksylową i etoksylową.
Szczególnie korzystny dla ewentualnego podstawnika, który może być obecny przy drugim pierścieniu benzenowym, gdy para R2-R6 zdefiniowana powyżej, uzupełnia taki pierścień, jest na przykład atom fluoru, chloru, grupa metylowa lub metoksylowa.
Szczególna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje bilub tricykliczne amidy o wzorze la, w którym Q oznacza grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, winylenową lub trimetylenową i podstawniki R3 - r6 przy pierścieniu benzenowym A mają wyżej podane znaczenie i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym Ra i Rb niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę metylową, etytową lub cyjanową lub jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową a drugi oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub izopropoksylową i pierścień benzenowy B jest wybrany z grupy fenylowej, 2-chlorowcofenylowej (zwłaszcza 2-fluoro lub 2-chlorofenylowej), 2-(1-lOaakilofenylowej (zwłaszcza 2--netyyofenylowej), 2-(1-4C)alkoksyfenylowej (zwłaszcza 2-m^tt^l^tss^f^i^n^y<oweJ), 4-( 1 -4C)aakoksyfenylowej (zwłaszcza 4-metoksy lub 4-eto6
168 026 ksyfenylowej) i 2,4,6-tri/(1-4C)alkilo/fenylowej (zwłaszcza 2,4,6-trimetylofenylowej) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalsza grupa związków szczególnie interesujących obejmuje związki o wzorze 3, w którym Acyl oznacza grupę fenyloacetylową, (2,4,6-ri^m^tt^y(^lfi^n y lo)acetylową, (2-metylofenylo)acetylową, (2-fluorofenylo)acetylową, (2-chlorofenylo)acetylową, (2-metoksyfenylo)acetylową, 1 --(^-cfiloi^r^lff^i^ylo)-1 -cyklopropanokarbonylową, 1 -fenylo)-1 -cyklopropanokarbonylową, (4^^tt^^^s^ff^I1^y°)a(^^,^t^yową, (R,S)-2-fenylo)propionylową, (4-metoksyfenyIo)-acetylową, (R,S)-benzocyklobutanokarbonylową, (2-bromofenylo)-acetylową, ^-nitrofenylo^cetylową, 2--4-chlorofenylo)-2-metylooropionylową, (4-metoksy-3-metylofenylo)acetylową, (G-fluorofenyMacetylową, fR,S)-2-mntoksy-2--f-fluurofenylo)acetylową, (2-trifluorometylofenylo)acetylową, ^^-difluorofenylo^cetylową, ^^-dichlorofenylo^cetylową, (4trifluorometylofenylo)-acetylową, (4-chlorofenylo)acetylową, (3-metylofenylo)acetylową, (3-metoksyfenylo)acetylową, 1 -fenylocyMopen tanikarbonylową, 1 -(U-metoksyfenylo^yklopropanokarbonylową, (2-nafty lo)acetylową, (R,S)-1 -(4-chlorofenylo)cyklobutanokarbonylową, (1-naftylo)acetylową, (2-metylo-6-citrofenylo)acetylową, (4--fuorofenylo)acetylową, (3,4-dichlorofenylo)acetylową, (2,4-dichlorofenylo)acetylową, (R^j^-^-izobutylofenylo)propionylową, (R)-3,3,3-trifluorOc2-metoksy-C-Cenylopropionylową. (S)-3,3,3-trifluoro-2metoksyc2-Ceeylopropionylową, (R,S)-2-metoksy-2--2-metylofenylo)cacetylową, (S)-2-metoksy-2-Cenyloacetylową, (R,S)c1,2,3,4,ctetrahydroc1-naftoilową, (R)-2-metoksy-2fenyloacetylową, (R,S)-2-mntoksy-2-cenyloacetylową, (R,S)-2c(2-chlorofenyIo--2-metoksyacetylową, (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-izopropoksyacetylową, 3-indenylokarbonylową, (R^H-indanylokarbonylową, (R,S)-2-(3-Cluoro-C-metylofenylo)-2-metoksyacetylową, (R,S)2--2,6-difluorofenylo)-2-metoksyacetylową, (2,6-difluorofenylo)acetylową, (1 -ćzochromanylo)karbonylową, (R,S)-2-cyjano-2-CfenyloIpropionylową, (R,S--2-rnetoksy-2-(2-metoksyfenylo)acetylową, (R,S)-2-(2,3-difluorofenylo)-2-metoksyacetylową, (S)-2-fenylopropionylową, (R)-2-Cenylopropionylową, (R,S)-2--2-metylofennlo)propionylową, (R,S)-2-fenylobutyrylową, (R,S)-2-etoksy-2--feny lową lub (R,S)-2-etoksy-2--2-metylofenylo)acetylową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Jeszcze inna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 3, w którym Acyl oznacza grupę (R)-2-metoksy-2--2--yetylofenyloIacetylową, fR,S)-2-etoksy-2--f-Cluorofenylo)acetylową, 2--2,3-Cimetylofenylo)acetylową, 2-(2,6-dimetylofenylo)acetylową, fR,S)-2--2,6-Cifluorofenylo)propionylową, (S^-metoksy®^metylofenylo)acetylową, 2-i4-metylofenylo)acetylową, 2--2-Cluorofenylo)propionylową, 2-i2,4-Cimetylofenylo)acetylową, (R)-1,2,3,4--6^1^^3-1--1 aftoiiową, (S)-1,2,3,4-tetrahydro1-naftoilową, (R)-2-metoksy-2-i:f-meto0syfeenloIacetylową lub (S)-2-metoksy-2c(2-metoksyeeyylo)acetylową i ich sole addycyjne farmaceutycznie dopuszczalne.
Szczególne związki wytwarzane sposobem według wynalazku są przedstawione w towarzyszących przykładach wykonania i razem z ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami wchodzą w zakres wynalazku. Grupa przykładowych związków, które są szczególnie interesujące, obejmuje związki opisane w Przykładach I - XII, XIX, XXXVII - XLIV, XLVII - XLVIII, L - LII, LX - LXViIi i LXXI - LXXIV lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Wśród nich, związki opisane w Przykładach II, III, XXXVII - XL, LII, LVIII, LX, LXII, LXXI i LXXIII lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole są szczególnie korzystne.
Odpowiednie faramaceutycznie dopuszczalne sole obejmują na przykład sole z metalami alkalicznymi takimi jak potas lub sód, metalami ziem alkalicznych takimi jak wapń lub magnez, sole amonowe i sole glinowe oraz sole z zasadami organicznymi dostarczającymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metyloaminą, dimetyloaminą, trimetyloaminą, piperydyną i morfoliną.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polega na tym, że utlenia się tioeter o wzorze 4, w którym R1, R°, pierścień benzenowy A i jego ewentualne podstawniki, mają wyżej podane znaczenie.
Odpowiednie środki utleniające dla tej reakcji obejmują dowolne z tych, które są dobrze znane do przekształcania grupy tio w grupę sulfonylową i są zgodne z obecnością grup acyloaminowych i metylowych, które są również obecne jako podstawniki przy części benze168 026 nowej. I tak na przykład można stosować nadtlenek wodoru, organiczny kwas nadtlenowy, taki jak kwas nadbenzoesowy lub tetraoctan ołowiu. Alternatywnie, można stosować nadjodan metalu alkalicznego taki, jak metanadjodan sodu, nadsiarczan metalu alkalicznego taki, jak mononadsiarczan potasu lub nadmanganian metalu alkalicznego taki, jak nadmanganian potasu lub też gazowy tlen w obecności odpowiedniego katalizatora takiego, jak platyna. Utlenianie korzystnie prowadzi się w odpowiednim konwencjonalnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku dla takich reakcji utleniania, na przykład w kwasie octowym lub propionowym i w temperaturze na przykład od 0 do 80°C.
W niektórych przypadkach, odpowiednią pochodną sulfotlenkową tioeteru o wzorze 4 można utworzyć jako dający się wyodrębnić związek pośredni. Sposób według wynalazku obejmuje również utlenianie takiego sulfotlenkowego związku pośredniego do sulfonu o wzorze 1, na przykład przez reakcję z nadmanganianem metalu alkalicznego takiego, jak nadmanganian potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku takim, jak kwas octowy i w temperaturze na przykład 20 do 80°C.
Wyjściowe tioetery o wzorze 4 można wytwarzać według konwencjonalnych procedur chemii organicznej, na przykład z soli potasowej lub sodowej odpowiedniego tiofenolu o wzorze przez konwersję do odpowiedniego kwasu tiooctowego o wzorze 6 lub jego estru (1-4C)alkilowego takiego, jak ester metylowy lub etylowy w reakcji z kwasem chloro- lub bromooctowym lub jego estrem (1-4C)alkilowym w obecności odpowiedniej zasady. Następnie kwas o wzorze lub jego ester (l--^C)aHk^lowy reaguje z azotanem (1-5C)andlowym i (1-6C)alkano-metalem alkalicznym, na przykład azotanem propylu i butylolitem, dając sól metalu alkalicznego odpowiedniego kwasu 2-nitrooctowego o wzorze 7 lub jego estru (1 -4C)alkilowego. Kwasy o wzorze są nietrwale i łatwe dekarboksylowanie i zakwaszanie soli metalu alkalicznego kwasu o wzorze 7 pozwala na wyodrębnienie tioeteru o wzorze 4. Ester kwasu o wzorze 7 można hydrolizować, na przykład stosując wodną zasadę, do kwasu o wzorze 7 i następnie zakwaszać otrzymując tioeter o wzorze 4.
Tiofenole o wzorze 5 można dogodnie otrzymać przez N-acylowanie 4-amino-2,6-dimetylobenzenotiolu. Sam 4-amino-2,6-dimetylobenzenotiol można otrzymać na przykład przez reakcję 3,5-0^^^^011^ z tiocyjanem (generowanym in situ z tiocyjanianu ołowiu (II) i bromu w octanie metylu) lub z tiocyjanianem miedzi (II) z wytworzeniem izotiocyjanianu 4-amino-2,6-dimetylofenylu, który redukuje się następnie, na przykład borowodorkiem sodu w etanolu otrzymując żądany tiol.
Następnie, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 można poddać reakcji z odpowiednią zasadą mającą fizjologicznie dopuszczalny kation.
Środek farmaceutyczny zawiera związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem.
Środki farmaceutyczne mogą być w różnych postaciach konwencjonalnych. I tak mogą być w postaci odpowiedniej do stosowania doustnego (na przykład w postaci tabletek, pastylek do ssania, twardych lub miękkich kapsułek, wodnych lub olejowych zawiesin, emulsji, proszków do dyspergowania lub granulek, syropów lub eliksirów), do stosowania miejscowego (na przykład w postaci kremów, maści, żeli lub wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin) lub do podawania pozajelitowego (na przykład w postaci sterylnych wodnych lub olejowych roztworów do dawkowania dożylnego, podskórnego, domięśniowego lub donaczyniowego) lub w postaci czopków do stosowania doodbytniczego.
Środki farmaceutyczne można wytwarzać w konwencjonalny sposób stosując konwencjonalne zarobki farmaceutyczne, znane dla fachowców. I tak środki przeznaczone do stosowania doustnego mogą zawierać na przykład jeden lub więcej środków barwiących, słodzących, aromatyzujących i/lub konserwujących i mogą być w postaci twardych żelatynowych kapsułek, w których składnik aktywny jest zmieszany z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem. Środki do stosowania doustnego mogą być również w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których składnik aktywny jest zmieszany z wodą lub olejem takim jak olej arachidowy, ciekła parafina lub olej z oliwek.
Dogodne farmaceutycznie dopuszczalne zarobki do stosowania w preparatach tabletkowych obejmują na przykład obojętne rozcieńczalniki takie jak laktoza, węglan sodu, fosforan
168 026 wapnia lub węglan wapnia, środki granulujące i ułatwiające rozpadanie takie, jak skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące takie, jak żelatyna lub skrobia; środki smarujące takie, jak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk; środki konserwujące takie, jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu i antyutleniacze takie, jak kwas askorbinowy. Preparaty tabletkowe mogą być niepowlekane lub powlekane albo w celu modyfikowania ich zdolności do rozpadania i następnie absorpcji składnika aktywnego w przewodzie żołądkowo-jelitowym albo w celu polepszenia ich stabilności i/lub powierzchowności, za pomocą konwencjonalnych środków powlekających, dobrze znanych w tej dziedzinie.
Wodne zawiesiny zawierają zazwyczaj składnik aktywny w bardzo drobno sproszkowanej postaci r^zem z jednym lub więcej środków utrzymujących zawiesinę takich, jak karboksymetyloceluloza w postaci soli sodowej, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; środków dyspergujących lub zwilżających takich, jak lecytyna lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi (na przykład stearynian polioksyetylenu) lub produkty kondensacji tlenku etylenu z długołańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, na przykład heptadekaetylenoksycetanol lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i heksytu takie, jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytu, na przykład polietyleno-monooleinian sorbitanu. Wodne zawiesiny typowo zawierają również jeden lub więcej środków konserwujących takich, jak p-hydroksybenzoesan etylu lub propylu, antyutleniacze takie, jak kwas askorbinowy, środki barwiące i/lub środki słodzące takie, jak sacharoza, sacharyna lub asparginian.
Olejowe zawiesiny mogą być sporządzane przez zawieszenie składnika aktywnego w oleju roślinnym takim, jak olej arachidowy, olej z oliwek, olej sezamowy lub olej kokosowy lub w oleju mineralnym takim, jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą również zawierać środek zagęszczający taki, jak wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. Środki słodzące takie, jak wymienione powyżej i środki aromatyzujące mogą być dodawane w celu otrzymania smacznych preparatów doustnych. Te środki mogą być konserwowane przez dodanie antyutleniacza takiego, jak kwas askorbinowy.
Proszki do dyspergowania i granulki odpowiednie do wytwarzania wodnej zawiesiny po dodaniu wody zwykle zawierają składnik aktywny razem ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem utrzy mującym zawiesinę i jednym lub więcej środkiem konserwującym. Przykłady odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i utrzymujących zawiesinę są wymienione powyżej. Mogą być obecne dodatkowe zarobki takie, jak środki słodzące, aromatyzujące i barwiące.
Środki farmaceutyczne mogą być również w postaci emulsji typu olej w wodzie. Faza olejowa może stanowić olej roślinny taki jak olej z oliwek, olej arachidowy lub olej mineralny taki jak na przykład ciekła parafina lub mieszanina tych olejów. Odpowiednimi środkami emulgującymi może być na przykład naturalnie występująca guma taka, jak guma arabska, guma tragakantowa naturalnie występujące fosfatydy takie, jak soja, lecytyna lub estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych lub bezwodników heksytu (na przykład monooleinian sorbitanu) i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu takie, jak polioksyetylenowany monooleinian sorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące, aromatyzujące i konserwujące.
Syropy i eliksiry mogą być zestawianeze środkami słodzącymi takimi, jak gliceryna, glikol propylenowy, sorbit, aspartam lub sacharoza i mogą również zawierać środki przeciwzapalne, konserwujące, aromatyzujące i/lub barwiące. Środki farmaceutyczne mogą również być w postaci stery^ych wodnych lub olejowych zawiesin do iniekcji, które mogą być sporządzane według znanych metod z zastosowaniem jednego lub więcej odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających i środków utrzymujących zawiesinę, które są wymienione powyżej. Sterylne preparaty do iniekcj i mogą również stanowić sterylne roztwory lub zawiesiny do iniekcji w nietoksycznych dopuszczalnych pozajelitowo rozcieńczalnikach lub rozpuszczalnikach, na przykład roztwór w 1 J-buuanodiolu.
168 026
Czopki mogą być wytwarzane przez zmieszanie składnika aktywnego z odpowiednią nie drażniącą zaróbką, którajest stała w zwykłych temperaturach lecz staje się ciekła w temperaturze odbytnicy i topi się w odbytnicy uwalniając lek. Odpowiednie zarobki obejmują na przykład masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Preparaty do stosowania miejscowego takie, jak kremy, maści, żele i wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny można zwykle otrzymać przez zestawianie składnika aktywnego z koyweycjoyalyem, dopuszczalnym do miejscowego stosowania podłożem lub rozcieńczalnikiem z zastosowaniem koyweycjoyalyych procedur dobrze znanych dla fachowców. Preparaty do podawania miejscowego stosowane do oczu zwykle są w postaci maści, żelu lub sterylnego roztworu buforowego w oftalmicznie dopuszczalnym pH, na przykład pH 7,0 - 7,6.
Ilość składnika aktywnego, którą łączy się z jedną lub większą liczbą zarobek, aby otrzymać postać pojeZeńczej dawki, będzie się zmieniać w zależności od traktowanego żywiciela i szczególnego sposobu podawania. Na przykład, preparat przeznaczony do podawania doustnego ludziom zwykle zawiera od 0,5 mg do 1g substancji czynnej związanej z odpowiednią i dogodną ilością zarobek, która może się zmieniać od około 5 do około 98% wagowych całej kompozycji. Postać dawki jednostkowej zwykle zawiera około 1 mg do około 500 mg składnika aktywnego.
Jak wskazano uprzednio, związki wytwarzane sposobem według wynalazku, hamują enzym reduktazę aldozową i tym samym są cenne do leczenia tych chorób lub stayew, które są wywołane przez nadmierne ilości produktów takich, jak sorbit utworzonych w ciele na skutek procesów katalizowanych przez enzym reduktazę aldozową.
Własności hamujące enzymu reduktazy aldozowej in vivo można przedstawić w następującym standardowym teście laboratoryjnym:
Szczurom wprowadza się cukrzycę (jak stwierdzono przez obecność ostrego cukromoczu) przez dozowanie streptozotocyyu. Następnie zwierzętom dawkowano badany związek dziennie przez jeden, dwa lub pięć dni. Następnie zwierzęta uśmierca się 2 -6 godzin po końcowej dawce i usuwa się soczewki oczu i/lub nerwy kulszowe. Po standardowym procesie przygotowania, oznacza się resztkowe poziomy sorbitu w każdej tkance za pomocą chromatografii cieczowej po przekształceniu w pochodne politdimetelosililoge. Hamowanie reduktazy aldozowej in vivo można następnie oceniać przez podówyanie resztkowych poziomów sorbitu w tkankach pobranych z dawkowanej grupy szczurów cukrzycowych z weyikami yiedawkowayej grupy szczurów cukrzycowych oraz z wynikami yieZawkowayech szczurów normalnych.
W odmianie powyższego testu, cukrzycowe szczury dawkuje się ustaloną dzienną dawką doustną przez pięć dni i następnie uśmierca się je 6 godzin po końcowej dawce i zmniejszenie zawartości sorbitu w nerwie kulszowym ocenia się w stosunku do zwierząt kontrolnych.
Własności hamujące enzymu redu^zy aldozowej można również przedstawiać in vitro. I tak w standardowym procesie częściowo oczyszczoną reduktazę aldozową izoluje się w znany sposób z soczewek bydlęcych. Procentowe hamowanie zdolności enzymu in vitro do katalizowania redukcji aldoz do alkoholi wielowoZodotleyoyech w szczególności do redukcji glukozy do sorbitu, wywołane przez baZaye związek można następnie oznaczać za pomocą standardowych metod spektrofotometdycznych.
Na ogół, większość związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazuje znaczne zmniejszenie poziomów sorbitu w nerwach kulszowych w dawce 5 mg/kg lub mniej w jednym z powyższych testów in vivo, razem z IC50 w powyższym teście in vitro, rzędu 10' SM do 10- M. Jak zilustrowano, związek z Przykładu I daje 83% redukcję poziomu sorbitu w nerwie kurzowym po 5 dziennie dawkach doustnych 3 mg/kg i ma IC50 11,8 x U'8 M.
Związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jest głównie podawany ogelnoustrojowo (zwykle przez usta) zwierzętom ciepłokrwistym do wywołania terapeutycznego lub profilaktycznego efektu za pośrednictwem hamowania enzymu n^duktazy aldozowej, na przykład w dawce dziennej 1 do 40 mg/kg. Dla ludzi, podaje się całkowitą dawkę dzienną w zakresie na przykład 15 do 800 mg, w razie potrzeby w podzielonych dawkach. Jednakże dokładna ilość podawanego związku będzie się naturalnie zmieniać, na przykład w zależności od wieku i płci pacjenta a także ostrości i rozmiaru poddawanego leczeniu stanu.
168 026
Związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól można również podawać miejscowo, na przykład przez bezpośrednie podawanie miejscowo do tkanki lub organu, w którym potrzebne jest hamowanie enzymu, na przykład do oka. Dokładna ilość związku podawanego będzie zależna od stosowanego preparatu. I tak na przykład, gdy podaje się roztwór, zwykle stosuje się stężenie związku do 0,01 % wagowych. Podobnie, gdy podaje się maść, zwykle stosuje się stężenie związku do 2% wagowych. Miejscowe preparaty związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli mogą być podawane do oczu zwierząt, na przykład ludzi lub psów wymagających leczenia i lub zapobiegania cukrzycowej katarakcie lub retynopatii, w konwencjonalny sposób, na przykład z zastosowaniem preparatów do wkraplania do oka lub do przemywania oka.
Związek wytwarzany sposobem według wynalazku można dogodnie podawać w tym samym czasie lub prawie w tym samym czasie co jeden lub więcej innych środków, które mają użyteczny wpływ w leczeniu cukrzycy lub galaktozemii, na przykład środek hipoglikemiczny taki, jak tolbutamid, chlorpropamid lub glibenklamid. Jeden lub więcej takich środków może być również dogodnie obecny jako dodatkowy składnik aktywny w środku według wynalazku.
Ponieważ związki według wynalazku są stosowane w leczeniu lub profilaktyce chorób i stanów ludzi i zwierząt spowodowanych co najmniej częściowo przez podwyższone poziomy sorbitu w tkankach, mogą być stosowane, gdy jest to potrzebne, do hamowania enzymu znanego jako reduktaza aldozowa albo in vitro (na przykład podczas programu badań w celu odkrycia innych środków terapeutycznych) lub in vivo (na przykład w roślinach, gdy pożądane jest modyfikowanie ich rozwoju przez oddziaływanie na metabolizm/wykorzystanie aldoz).
Wynalazek jest bliżej zilustrowany w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu i w których, jeżeli nie podano inaczej:
(i) rozpuszczalniki usuwano przez odparowanie rotacyjne pod próżnią przy temperaturze łaźni 40 - 50°C, (ii) wszystkie operacje prowadzono w temperaturze pokojowej, to znaczy w zakresie 18 26°C, (III) chromatografię kolumnową i szybką prowadzono na krzemionce (Merck Art. 7736) i średniociśnieniową chromatografię cieczową (MPLC) na krzemionce (Merck Art. 9385), obie substancje dostępne z E. Merck i Co., Darmstadt, Niemcy, (iv) wszystkie produkty końcowe charakteryzowano przez mikroanalizę i spektroskopię NMR.
Przykład I. 1,0g (2,9 mM) 55-60% kwasu 3-clhoronadbenzoesowego dodano porcjami do roztworu 0,5g (1,45 mmola) (2,6-dimetylo-4--2-)2-metyloffnnlo)aaetamido/fenylotio)nitrometanu (A) w 25 ml chloroformu w temperaturze otoczenia. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i następnie pozostawiono do ochłodzenia. Wytrącony kwas 3-clhorobenzoesowy usunięto przez filtrację. Przesącz przemyto wodnym roztworem pirosiarczynu sodu (2 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Otrzymaną kremową stałą substancję oczyszczano przez chromatografię na krzemionce eluując octanem etylu/heksanem (0-20% obj./obj.) i otrzymując (2,6-dimetylo-4-)2-)2-2aetyloffenloiacctamido/fennlosulfonylo)nitrometan w postaci kremowo zabarwionej stałej substancji o temperaturze topnienia 188 - 190°C (temperatura topnienia 196 - 199°C po krystalizacji z eteru), z wydajnością 55%.
NMR (200 MHz, d6-DMSO): 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 7,52 (s, 2H), 10,5 (s, 1H).
Wyjściową pochodną fenylotio (A) otrzymuje się następująco:
(i) 2,5g (66mM) Borodoworku sodu dodano porcj aroido chłodzonej wndą z lodem zawiesiny 5,0g (16 mM) tiocyjanianu 2,6-diBetylo-4--22)2-mBtyloefenloSooctamido/feryla (8) w 100 ml etanolu i 100 ml 0imetoksyetaru. Po 2 godzinach 0odono 200 ml wody do przezroczystego żółtego roztworu. Mieszaninę zakwaszono do pH 4 za pomocą 2M HC1 i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując 4,89g kremowo zabarwionej stałej substancji stanowiącej 2,6-0iBetyio-4-/2-(2-metyloferyle)acetaBiOo/berzeretiel, który stosowano bez charakteryzacji.
168 026 (ii) 4,89g (17,16 mM) Powyższego tiolu dodano do mieszanego roztworu 1,4g (35 mM) wodorotlenku sodu w 50 ml wody w atmosferze tlenu. Po 10 minutach wkroplono 0,93 ml (17,2 mmola) nitrometanu, Mieszaninę ochłodzono stosując łaźnię lodową i po 10 minutach porcjami dodano roztwór 5,7g (17,3 mM) żelazicyjanku potasu w 30 ml wody. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez godzinę. Dodano dalszą porcję 0,31 ml (5,7 mM) nitrometanu, a następnie po 10 minutach roztwór 1,9g (5,7 mM) żelazicyjanku potasu w 20 ml wody. Po 30 minutach, wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą (2 x 50 ml), wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną stalą substancję roztarto z octanem etylu i stalą substancję odrzucono. Przesącz odparowano otrzymując (2,6-dimetylo-4-/2-(2-mntytofeeylo)aactamido//eeylotio)nitrometan (A) w postaci blado brązowej stałej substancji, z wydajnością 62%.
NMR (COa3, 200 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,22 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 10,14 (s, 1H).
Wyjściowy tiocyjanian (B) otrzymuje się następująco:
(iii) 28g (155,6 mM) Tiocyjanianu miedziowego dodano do mieszanego roztworu 7,6 ml (62,2 mM) 3,5-dimetyloaniliny w 150 ml octanu etylu. Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 2,5 godziny, ochłodzono do temperatury otoczenia i stałą substancję odsączono przez złoże ziemi okrzemkowej. Pozostałość przemyto dobrze octanem etylu. Purpurowy przesącz przemyto następnie 5% wag./obj. wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Oddzielono blado żółtą warstwę organiczną, przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie i otrzymaną stelą substancję roztarto z eterem otrzymując tiocyjanian 4-amino-2,6-dimetylofenylu w postaci kremowo zabarwionej stałej substancji, z wydajnością 65%.
NMR: 2,37 (s, 6H), 6,43 (s, 2H).
(iv) 9,9g (58,8 mM) Chlorku 2-(2-metylofenylo)acetylu dodano do mieszanej zawiesiny 7,87g (78,7 mM) węglanu wapnia i 7g (39,3 mM) tiocyjanianu 4-amino-2,6-dimetylofenylu w 150 ml suchego THF. Mieszaninę mieszano przez godzinę. Dodano 1000 ml wody. Mieszaninę zakwaszono do pH 4 za pomocą 2M HCl i ekstrahowano octanem etylu. _Połączone ekstrakty przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie. Otrzymaną blado zieloną stałą substancję roztarto z eterem otrzymując tiocyjanian 2,6-dimetylo-4-/2--2-mntylofenylo)aaetamido/fenylu (B) w postaci kremowo zabarwionej stałej substancji, z wydajnością 83%.
NMR (COCI3, 200 MHz): 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 4H), 7,55 8s, 2H), 10,27 (s, 1h).
Alternatywnie etapy (i) i (ii) można składać dla wytwarzania pochodnej fenylotio (A) następująco:
0,24g (6,3 mM) Borowodorku sodu dodano porcjami do mieszanej zawiesiny 0,5g (1,6 mM) tiocyjanianu 2,6-dimety<o-4-/2--22mntylofeeylo)accIamido/feny]u w 20 ml etanolu. Po 30 minutach, dodano 0,47 ml (6,4 mM) acetonu, aby usunąć nadmiar borowodorku sodu i mieszaninę mieszano przez 10 minut, otrzymując przezroczysty żółty roztwór zawierający 2,6-dimetylo-4-/2-(2-mntylofeenlo)acctamido/benzenotiol. Następnie dodano 0,09 ml (1,6 mM) nitrometanu i po 10 minutach roztwór 0,53g (1,6 mM) żelazicyjanku potasu w 10 ml wody. Postęp reakcji kontrolowano przez standardową chromatografię cienkowarstwową (tlc). Po godzinie nieprzereagowany tiol pozostał i dalej dodano 0,45 ml (0,8 mM) nitrometanu i roztwór 0,27g (0,8 mM) żelazicyjanku potasu w 5 ml wody. Po około dalszej godzinie, tiol nie był wykrywalny przez analizę tlc. Następnie dodano 500 ml wody. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono do pH 4 za pomocą 2M HCl i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Lepką, pomarańczową stałą substancję roztarto z eterem. Pomarańczowy przesącz oddzielono i stalą pozostałość odrzucono. Przesącz odparowano otrzymując (2,6-dimetylo-4-/2--2-mntytyfenylo)aacIamido//eeylotto)nitIΌmetan w postaci pomarańczowo-brązowej stałej substancji o temperaturze topnienia 152°C (z rozkładem), z wydajnością 20%, którą stosowano bez oczyszczania.
168 026
Przykłady II - LXXII. Postępująe w podobny sposób do opisanego w Przykładzie I i stosująe odpowiedni tioeter o wzorze 4 otrzymano następująee (4-N-acyloamino-2,6-0lmetolofenolosulfonylo)nitrometany:
Przykład grupa N-acylowa tt/fc rozpuszezalnik krystalizae-jny
1 2 3 4
II (2,4,6-trtmetylnfenylo)ctetyl 203-204 EtOH
III (f-metyIofenylo)acetylnwa 188-190 Et2O
IV (2-ftuoI·nfenyln)ctetylowa 183-184 Et#
V (2-chlorofenylo)atetolowc 188-190 Et2O
VI (f-metoksyfenyln)aeetylowc 140-142 EtOH
VII 1 -/4-2hloIΌfenylo)/1 -cyklopropanokarbonylowa 150-151 EtOH
VIII 1 --fen-lo)-1 -cy klopIΌpanokarbnnylowa 127-128 Et2 O/heksan
IX (4-etoksyfenylo)acetylowc 124-126 Et2 O/heksan
X (R,S)-2-/fenylo)propionylowa 175-176 EtOH
XI (4-metoksyfenyln)ceetylnwa 182-183 Et2O
XII (R,S)-benzoeoklobutanokarbonylnwc 193-194 EtOH
XIII (f-bromofenylo)atetylowa 188-190 EtOH
XIV (f-n]tl[Όfenylo)aeetyIowa 218-220 Et2O
XV f-(4-2hloIΌfenylo)-2-metylopropinnylnwa 197-198 Et#
XVI (4-meiokso-3-metylofenylo)-ctetylowa 143-144 EtOH/heksan
XVII (3-ftuorofenylo)atetylowa 139-141 Et2O
XVIII (R,S)-f-metoksy-2--2-/tuofofenylo)ccetylowc 154-155 toluen
XIX (2--rinlunrometofenolo)ceety] 194-196 Et#
XX (3,4-difluorofenyln)aeetylowc 180-182 Et2O
XXI (2,6-dichlnrofenyln)ctetylowa 210-212 Et#
XXII (4-/riftuororeetylnfenylo)cteiolowa 182-183 Et2O
XXIII (4-chlorofenylo)ctetolowa 190-191 Et#
XXIV (3-/eetylofenyln)ctetylnwa 168-170 Et2O
XXV (3-m etok s yfenylo^eetylowa 140-142 EtOH
XXVI 1 -fenylocyklopentanokcrbnnylowa 119-120 EtOH
XXVII l-(4-metoksyfenylo)cyklopropannkarbonylowa 178-179 EtOH
XXVIII (2-naftylo)atetylnwa 174-175 Et2 O/heksan
XXIX (R,S)-1 --4-2hlo)ofneylo)-2yylobulanokarbonylnwc 147-148 EtOH
XXX (1 -naftylo)aeetylowa 213-214 EtOH/Et#
XXXI (f-reeiolo-6-2ilrofenyln) 205-207 Et#
XXXII (4-ftuorofenylo)aeetolowa 161-162 Et2 O/heksan
XXXIII (3,4-dichIorofenyln)ctetylowa 199-200 EtOH
XXXIV (f,4-dichlorofenylo)ctetylowa 190-192 EtOAe/heksan
XXXV (R,S)-2-(42zobutylofenylo)-propionylowa 116-118 Et2 O/heksan
XXXVI (R)-3,3,3-trifluoro-2-/eetoksy-2-/fnnloorooionylowa 106-108 MeOH/H2 O
XXXVII (S)-3,3,3-tritlunro-2-reetoksy-2-2nenloorr>pionolnwc 110-112 MeOH/H2 O
XXXVIII (R,S)-2-meinkso-2-/2-/eetylofenylo)acetylowa 176-177 EtOAe
XXXIX (S)-2-/eetoksy-2-/nenloacetylowc 138-140 EtOAe
XL (R,S)-1,2,3,4-tetrahy0ro/1 -naftoilowa 120-122 EtOAe
XLI (R)-f-meioksy-2-2nnyloacetylowa 140-141 EtOAe/Et#
XLII (R,S)-2-meinkso/f-/enyloaeetylnwc 169-170 EtOAc/heksan
XLIII (R,S)-f-(f-chloI·ofenylo)-2-metoksyacetylowa 171-172 toluen
XLIV (R,S)-2-(2-chlorofenyln)-2-izopropnksyacetylowa 180-181 MeOH
XLV 3-indenylnkatbnnylnwc —2-224 MeOH
XLVI (R,S)-1 -indanylnkarbnnylnwa 181-183 EtOAe
XLVII (R,S/-2-('3-flunrn-2-/eetylofenoln)-2-metoksyacetylowa 174-176 Et#
168 026 ciąg dalszy
1 2 3 4
XLVIII (R,S)-2-(2,6-difluorofenylo)2-metoksyacetylowa 165-167 Et2O
XLIX (2,6-difluorofenylo)acetylowa 195-197 Et2O
L (1 --zochromanylo)karbfnylfwa 162-163 EtOAc/heksan
LI (R,S)-2-dyjano-d--fenylorpropionylowa 120-121 toluen
LII (R,s)-2-metoksy-2--2-dmto0syfenylo)acetylowa 177-178 Et2O
LIII (R,Sd2-(2,3--iifluorofenylo--2-metfksyacetylfwa 132-133 Et2 O/heksan
LIV (S)-2-dllnylofrooionylowa 133-134 Et2O/heksan
LV (R)-2-dfnylopropionylowa 137-138 Et2O/heksan
LVI (R,S)-2--2-metyloffnylorprc)pionylfwa 142-143 Et2 O/heksan
LVII ^,8)-21ψ1ιΤ^^^η 140-141 Et2 O/heksan
LVIII (R,S)-2-etoksy-2-dfnnloacetylowa 135-136 Et2O
LIX (R,S)-2-etoksy-d--2-dmtyloffeylo)acetylowa 172-173 Et2O
LX (+)-2-metofsy-d-(2-Idetyloffnnlo)acetylowa 152-153 EtOAc uwaga (a)
LXI (R,S)-2-etoksy-d--2-duoroffnylo)acetylowa 132-133 Et2O
LXII 2--2,3-dimetyloffnylo)acetylfwa 210-211 Et2O
LXIII 2--2,6--ϋmetylofenylo)acetylowa 213-215 Et2O
LXIV (R,S)-2--2,6-difluofoffnylo)propionylowa 82-84 EtOAc/heksan
LXV (-)-d-meto0sy-d-(2-Idetyloffnnloracetylowa 163-164 EtOAc uwaga (b)
LXVI 2--4-metyloffeylo)acetylowa 163-164 Et2O
LXVII 2--2--fuororfeylorpropionylfwa 111-113 EtOAc/heksan
LXVIII 2--2,4-dimetyIofenylo)acetylfwa 173-174 EtOAc/heksan
LXIX (-)-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftoilowa 180-181 EtOAc uwaga (c)
LXX (+)-1 ^SAtetrahydro-1 -naftoilowa 178-180 EtOAc uwaga (d)
LXXI (-)-d-dletofsy-d-(2-meto0syffnnloracetylowa 138-139 Et2O uwaga (e)
LXXII (+)-2-Inetnksy-d-d2-rdetofsyffnyloracetylowa 139-141 Et2O uwaga (l)
Następujące skręcalności optyczne otrzymano dla indywidualnych enancjomerów otrzymanych powyżej w linii sodowej D, w temperaturze około 20°C (c = 1, w etanolu lub octanie etylu jako rozpuszczalniku):
Uwaga I α I d rozpuszczalnik
(a) +71° EtOAc
(b) -69° EtOAc
(c) -42° EtOAc
(d) +40° EtOAc
(e) -80° EtOH
(f) +77° EtOH
Uwagi:
1. Następujące skróty są stosowane dla rozpuszczalników: ET2O = eter, EtOH = etanol, EtOAc = octan etylu, MeOH = metanol, H 2O = woda.
2. Gdy jako rozpuszczalnik lub rozpuszczalniki wskazany jest eter lub eter/heksan, stosowano je do zestalenia początkowo izolowanego produktu reakcji, a nie do krystalizacji.
168 026
Wyjściowe tioetery o wzorze 4 stosowane w przykładach II-LXXII można otrzymać, stosując postępowanie analogiczne do opisanego w przykładzie I część (i) i (ii) z odpowiedniego tiocyjanianu, który z kolei otrzymuje się z odpowiedniego halogenku acylu według przykładu I, część (iv).
Przykład LXXIH.
Oddzielne enoncjemery kwasu (R,S)-2-metoksy-a--22mBtoesyffnnl(jjoctowego można otrzymać w następującym procesie rozdzielania:
20,75g (105,9 bM) Kwasu (R,S)-2-metoksy-2--2-mBtoesyffnnlojoctθwego rozpuszczono w 53 ml gorącego etanolu i de0ono szybko do energicznie mieszanego, gorącego roztworu 17,5g (105,9 mM) (1S, 2R)-(+)-efedryny w 50 ml etanolu. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Otrzymaną białą stałą substancję zebrano przez filtrację i krystalizowano z etanolu otrzymując 15,65g krystalicznej soli efedryny. Sól rozpuszczono w 150 ml wody. Roztwór zakwaszono przez dodanie 1 równoważnika M kwasu solnego (43 ml) i następnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty przemyto wodą, następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując kwas (+)-2-mBtoksy-a--22mBet)esyffnnlojoctowy w postaci oleju, który powoli krystalizował dając 8,0g stałej substancji. | al o = +151,8° (c = 1, EtOH), czystość optyczna 97,6% e.e /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem odczynnika przesunięcia (RH-)TFAE/.
Postępując w sposób analogiczny, lecz dodając (1R, 2S)-(-)eferynę do kwasu (R,S--2-Betoksy-2-)2-mBtoesyfeenlojoctowego otrzymano kwas °-)-a-metoksy-2-)2-metoksyCenylo)octowy w postaci białej krystalicznej substancji stałej z całkowitą wydajnością 36,5%. 2* Ia|p = -158,9° (c = l,EtOH); czystość optyczna 99,5% e.e. /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem (R)-())-TFAE/.
Oddzielone enencjoBery (R) i (S) kwasu (R,S)-1,2,3,4-tetΓahydrO)1-naftoesowego można otrzymać stosując zasadniczo taką samą procedurę, jak opisano przez Westman w Arkiv fur Kemi, 1958, 12(17), 161.
Oddzielone enancjoBery (R) i (S) kwasu °R,S)-2-metoksy-2-)2-metyloefnylo)octowego można otrzymać w analogicznej procedurze rozdzielania, Po opisanej w uwadze (3) powyżej i mają one następujące własności:
forma (+): temperatura topnienia 69 - 70°C; “1 al p +145° (c = 1, octan etylu); czystość optyczna 99,5% e.e. /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem (R)-(-)-TFAE/;
forma (-): temperatura topnienia 66 - 68°C; 22 lal - -139° (c =1 oanae etylu ); czyotość optyczna 98,3% e.e. /stwierdzona za pomocą analizy NMR z zastosowaniem (RH-j-rFAE/.
Przykład LXXIV. Roztwór 2 bM (2,6)pimetyia-4-/2-meWkSey-2-(2-metokseferele)ocetaBiPo/ferelosulfonylo)nitrometony w 50 ml metanolu traktowano roztworem 2,05 mM Betanolanu sodu w 30 ml metanolu, ochłodzonym do około 5°C. Mieszaninę mieszano przez 10 minut i następnie rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, otrzymując sól sodową °2,6-dimetelo-4-)22meto0syCfnnlojoaetamidojffereosulfonylo)nitroBetonu w postaci rozpływającej się stałej pozostałości, z zasadniczo ilościową wydajnością.
168 026
R5 R6
o —CO.NH
CH3
SO2CH2NO2
CH3
Wzór 1
Wzdr 1q rq _/CH3 c _ co .NH -5^JV-S02CH2N02 Rb IH3
Wzdr 2 ;h3
A cyl .N H SO2CH2NO2
CH3
Wzdr 3
Wzdr 5
168 026
Wzór 6 ^J6r° ch3,Q2
R4-/)- C -CO.NH-fΛ- S CH-CO2H ^3r2 R1 CH3
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R° i R1 niezależnie oznaczają atom wodoru, grupę (1 -4C)alkilową, (1 -4C)alkoksylową, cyjanową lub trifluorometylową lub razem oznaczają grupę (z-^ł^^j^Uki^^ei^ową lub R1 razem z R2 sąsiedniego pierścienia benzenowego A tworzą grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, metylenoksymetylenową, winylenową, trimetylenową lub tetrametylenową, jeden, dwa lub trzy z podstawników R2, R3, R4, R5 i R6 w pierścieniu benzenowym A są niezależnie wybrane z atomu wodoru, chlorowca, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjanowej, (1--^<C)^^]kilowej i (1-4C)idkoksylowej, a pozostałe z podstawników R2--R oznaczają atomy wodoru lub sąsiednia' para podstawników R , r3, r4, r5 i r6 tworzy razem z przyległymi atomami węgla dalszy pierścień benzenowy, który sam może ewentualnie zawierać podstawnik chlorowcowy, (MCjidkilowy lub (1-4C)alkoksyiowy, inny z podstawników r2--R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, (1-4C)alkilową lub (1-4C)alkoksylową, a pozostałe podstawniki R2-R6 oznaczają atomy wodoru, znamienny tym, że utlenia się tioeter o wzorze 4, w którym R°, R1 i pierścień benzenowy A oraz jego podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z odpowiednią zasadą mającą fizjologicznie dopuszczalny kation i gdy związek o wzorze 1 zawiera centrum chiralne, reakcję prowadzi się z odpowiednią optycznie czynną substancją wyjściową o wzorze 4 lub związek o wzorze 1 w postaci racemicznej rozdziela się.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorze 4, w którym R°i R1 są wybrane z atomu wodoru,, grupy metoksylowej, etoksylowej, izopropoksylowej, cyjanowej lub trifluorometylowej lub R° i R1 razem oznaczają grupę etylenową, 1,1 -dimetyloetylenową, trimetylenową, tetrametylenową lub pentametylenową, lub R ' razem z R2 sąsiedniego pierścienia benzenowego A tworzą grupę metylenową, etylenową, oksyetylenową, etylenoksylową, metylenoksymetylenową, winylenową, trimetylenową lub tetrametylenową i jeden, dwa lub trzy z podstawników R2, R’, r4, r5 i r6 przy pierścieniu benzenowym A są niezależnie wybrane z atomu wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupy trifluorometylowej, nitrowej, cyjanowej, metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, izobutylowej, metoksylowej i etoksylowej, a pozostałe z podstawników R-R6 oznaczają atomy wodoru, lub sąsiednia para podstawników R2, r3, r4, r5 i r6 tworzy razem z przyległymi atomami węgla dalszy pierścień benzenowy, który sam może ewentualnie zawierać podstawnik fluorowy, chlorowy.metylowy lub metoksylowy, inny z podstawników R2-R6 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, grupę trifluorometylową, nitrową, cyjanową, metylową, etylową, propylową, izopropylową, izobutylową, metoksylową lub etoksylową, a pozostałe podstawniki R-R6 oznaczają atomy wodoru.
  3. 3.Sposób według zastrz, 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe o wzorze 4, w którym R° i R1 mają jedną z następujących kombinacji: (a) R° i R1 oba oznaczają atomy wodoru, (b) R° oznacza atom wodoru, R 'oznacza grupę metylową, (c) R° oznacza atom wodoru, R1 oznacza grupę etylową, (d) R° oznacza atom wodoru lub grupę metylową, R1 oznacza grupę cyjanową, (e) R'oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, R1 oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, lub (f) R° i R1 razem tworzą grupę etylenową, a R2-R6 mają znaczenia, podane w zastrz. 1.
  4. 4. SposóS weblug zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwaryania bi- hib tricyklicznego amidu o wzorzela, w którym Q oznacza grupę metylenową, etylenową, oksyeteleyową, etyleyoysylową, wiyelenową lub trimetylenową, a podstawniki R'--Rprzy pierścieniu beyzeyowem A mają znaczenie podane w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli,
    168 026
    0 12 stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza atom wodoru, R razem z R tworzą Q o wyżej podanym znaczeniu, a R3-R6 mają wyżej podane znaczenie.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 2, w którym Ra i Rb są niezależnie wybrane z atomu wodoru, grupy metylowej, etylowej i cyjanowej lub jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę trifluorometylową, a drugi oznacza grupę metoksylową, etoksylową lub izopropoksylową, a pierścień benzenowy B jest wybrany z grupy fenylowej, 2-chlorowcofenylowej, 2-( 1-4C)-alkiiofenylowej, 2-( 1-4C)alkoksyfenylowej, 4-(1-4C)-alkoksyfenylowej i 2,4,6-tri/(1-4C)alkilo/fenylowej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 4, w którym R° i R1 mają znaczenie podane wyżej dla Ra i R6, a pierścień benzenowy razem z podstawnikami R2-R6 ma znaczenie podane wyżej dla pierścienia benzenowego B.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 3, w którym acyl oznacza grupę fenyloacetylową, (2,4,6-trimetylofenylo)acetylową, (2-metylofenylo)acetylową, (2-fluorofenylo)acetylową, (2-chlorofenylo)acetylową, (2-metoksyfenylo)acetylową, 2-(4-ahlorofenylo)-1-cykiopropanokarbony]ową, 1-(fenylo)-1cyklopropanokarbonylową, ^-etoksyfenylo^cetylową, (R,S)-2-)fenylo)propionylową, (4-metoksyfenylo)acetylową, (R,S)-benzocyklobutanokarbonylową, (2-bromofenylo)acetylową, (2-niirofenylo)acetylową, 2-(4-ahlorofenylo)-a-metylopropionylową, (4-metoksy-3-metylofenylo)acetylową, (3-fluorofenylo)acetylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-auurofennlo)acetylową, (2-)rifluorometylofenylo)acetylową, (3,4-difluorofenylo)acetylową, (2,6-dichlorofenylo)acetylową, (4-trifluorometylofenylo)acetyIową, (4-chlorofenylo)acetylową, (3-metylofenyIo)acetylową, (3-metoksyfenylo)acetylową, 1-aenylocykiopentanokarbonylową, l-(4-metoksyfenylojcyklopropanokarbonylową, (2-naftylo)acetylową, (R,S)-1 -(4-ahlorofenylo)cyklobutanokarbonylową, (1-naftylo)acetylową, (2-metylo-6-aittnfenylo)acetylową, (4-fluorofenylo)acetylową, (3,4-dichlorofenylo)acetylową, (2,4-dichlorofenylo)acetylową, (R,S)-2-(4-izobutylofenylo)propionylową, (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksy-a2fennlooropionylową, (S)-3,3,3tπΠuoro-2-metoksy-a2aennlopropionylową, (R,S)-2-metoksy-2-)2-metylofenylo)acetylową, (S)-2-metoksy-a-aenyloaaetylową, (R,S)-1,2,3,4,-tetrahydro-1 -naftoilpwą, (R)-2-metoksy-2fenyloacetylową, (R,S)-2-metoksy-2-aenyloacetylową, (R,S)-2-(2-chlorofenylo)-2-metoksyacetylową, (R,S)-2-(2-ahlorofenylo))2-)zopropoksyacetylową, 3-)denylokarbonylową, (R,S))1-)ndanylokarbonylową, (R,S)-2-(3-aluoro-2-metylofenylo)-2-metoksyaaetylową, (R,S)2-(2,6-difluorofenyio)-2)nretoksyacetylową, (2,6-difluorofenylo)acetylową, (1 --zochromanylo)karbonylową, (R,S)-2-cyJano-2-)feenloipropionylową, (R,S)-2-metoksy-2-(2-metoksyfenylo)-acetylową, (R,S)-2-(2,3-dίfluorofenylo)-2-metoksyacetylową, (S)-2-fenylopropionylową, (R)-2-aennlopropionylową, (R,S)-2-)2-metylofennloipropionylową, (R.S-^-fenylobutyrylową, (R,S)-2-etoksy-2-)fenylo)acetylową lub (R,S)-2-etoksy)2-)2-metylofenylo)acetylową lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 4, którego część acylowa, obejmująca podstawniki R°-R6 ma wyżej podane znaczenie.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 3, w którym acyl oznacza grupę (R)-2-metoksy-2-)22metylofenyloiacetylową, (R, S--2etoksy-2-)2-aluuiΌfeeylo)acetylową, 2-)2,3-aίmet.ylofenylo)acetylową, 2-(2,6-dimetylofenylo)acetylową, (R,S))2-)2-aifluorofenylo)propίonylową, (S)-2-metoksy-2)(2)metylca fenylo)acetylową, 2-)4-metylofenylo)acetylową, 2-)2-aluorrfeeyloipropionylową, 2-(2,4-dimetylofenylo)acetylową, (R))1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoilową, (S))1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoilową, (R))2-metoksy-2-)22metoksyfeeyloiacetylową lub (S)-2ametoksy)2-(2-metoksya fenylo)acetylową lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, stosuje się związek o wzorze 4, którego część acylowa, obejmująca podstawniki R°-r6 ma wyżej podane znaczenie.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (2,6-dimetylo-4--22)2,4,6-tπmetylofennloi-acetamidd/feenlosυlfonyloinitrometanu, (2,6-dimetylo-a--2-(a-2aetylyfeltyloiacetamido/feenlosulfonnloinitrometanu, (S)-(2,6-dimetylo-4-)3,3,3-)rifluorr-a-metoksy-2-2anylyprppionamidd/fennlosullΌnylo) nitrometanu, (R,S)-(2,6-dimetylo-4--2-meto0sy-a-(2-metylyfenylo)aactamido//eeylosulfonylo)niirometanu,
    168 026 (S)-(2,6-dimetylo-4-/2-metoksy-2-feny]oacetamido/fenylosulfOnylo)nitrometa.nu, (R,S)-(2,6-dimetylo-4-/1,2,3,4-tetrahydro-1-naftoiloamino/fenylosulfonylo)nitrometanu, (R,S)-(2,6-dimetolo-4-/2-metoOsu-2--2-mmekssfony]o)acetamidof2nenlosuinonolo)mtrometanu, (R,S)-(2,6-dimetylo-4/2-2toksu-2-fenyloncetamido/fnenlosulfn>nylo)nitIΌmetanu, (+)-/2,6-2imetylo-4-/2-metoksy-2--meteiyfntly]o)acetamidoffeenlo)n]tΓometanu, (-)-2,6-2imetylo-42Ί,2,3,4--etraChyoo-/-2nCtylonminnffnen-ulfntnnlo)n]irometanui (-)--2,6-2imetylo-2-/2-metonsu-2--2(metokfyUyny]y)ncetemido/feenlosulίΌnylonitrometanu lub ieh farmaceutycznie dopuszezalnyeh soli, stosuje się związki o wzorze 4, któryeh ezęść aeylowa, obejmująea podstawniki R0-R6 oznaeza odpowiednio (2,4,6-trimetylofenylo--CH2-CO-, (2-metylofenolo)-CH-CO-, (s)-fenylo-C(metokso)(trifluorometylo)-CO-, (2-metylofenylo)-CH(metokso)-CO-, (s)-fenylo-CH(metoksy)-CO-,
    1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftoil, (2-metoksyfenylo)-CH(metoksy)-CO-, fenylo-CH(etoksy)-CO-, (+)--2-metylofneylo)-CH(metoksy)-CO, (-)-1 ,2,3,4^^-όη>- 1 -naftoil i (-/--2-metoOsuOnnnlo)-CH(metoksy)-CO.
PL91305193A 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL168026B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168026B1 true PL168026B1 (pl) 1995-12-30

Family

ID=10680064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91305193A PL168026B1 (pl) 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL
PL91291312A PL166392B1 (pl) 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91291312A PL166392B1 (pl) 1990-08-02 1991-08-01 Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL PL

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (pl)
EP (1) EP0469887B1 (pl)
JP (1) JP2930452B2 (pl)
KR (1) KR920004342A (pl)
CN (1) CN1036389C (pl)
AP (1) AP261A (pl)
AT (1) ATE115560T1 (pl)
AU (1) AU646273B2 (pl)
BG (1) BG60316B2 (pl)
CA (1) CA2048325A1 (pl)
CZ (1) CZ280642B6 (pl)
DE (1) DE69105856T2 (pl)
DK (1) DK0469887T3 (pl)
ES (1) ES2067874T3 (pl)
FI (1) FI913706A (pl)
GB (2) GB9016978D0 (pl)
HK (1) HK1000965A1 (pl)
HR (1) HRP931326B1 (pl)
HU (2) HU210057B (pl)
IE (1) IE65870B1 (pl)
IL (1) IL98908A (pl)
JO (1) JO1696B1 (pl)
MY (1) MY109594A (pl)
NO (1) NO175528C (pl)
NZ (1) NZ239124A (pl)
PH (1) PH31572A (pl)
PL (2) PL168026B1 (pl)
PT (1) PT98529B (pl)
RO (1) RO109645B1 (pl)
RU (1) RU2068409C1 (pl)
SI (1) SI9111318A (pl)
YU (1) YU131891A (pl)
ZA (1) ZA915783B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
ATE344046T1 (de) * 1997-04-15 2006-11-15 Csir Pflanzenextrakte mit appetitunterdrückender aktivität
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
EP2823812A1 (en) * 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
EE200300249A (et) 2000-11-30 2003-10-15 Pfizer Products Inc. GABA agonistide ja aldoosreduktaasi inhibiitoritekombinatsioon
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
PL1877370T3 (pl) * 2005-04-28 2009-07-31 Shiratori Pharmaceutical Co Ltd Sposób wytwarzania pochodnych hydrazonu
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US8877717B2 (en) 2007-03-12 2014-11-04 Zadec Aps Anti-diabetic extract of rooibos
EP2139330B1 (en) 2007-03-23 2014-09-24 The Board of Regents of The University of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
CA2822672C (en) 2010-12-23 2018-06-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (pl) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
EP0169887B1 (en) * 1984-02-01 1990-06-27 BAXTER INTERNATIONAL INC. (a Delaware corporation) Clinical analysis systems and methods
DE3768352D1 (de) * 1986-06-30 1991-04-11 Merck & Co Inc Alkansulfonamide als antiglaucoma-mittel.
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO175528C (no) 1994-10-26
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
GB9016978D0 (en) 1990-09-19
PL291312A1 (en) 1992-09-21
IL98908A (en) 1995-03-30
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
CN1036389C (zh) 1997-11-12
MY109594A (en) 1997-03-31
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
CS232791A3 (en) 1992-03-18
ZA915783B (en) 1992-05-27
IE65870B1 (en) 1995-11-29
HU912482D0 (en) 1991-12-30
AU646273B2 (en) 1994-02-17
US5270342A (en) 1993-12-14
JO1696B1 (en) 1992-12-15
NO913008L (no) 1992-02-03
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
HU210057B (en) 1995-01-30
NO175528B (no) 1994-07-18
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
IL98908A0 (en) 1992-07-15
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
SI9111318A (en) 1997-10-31
PH31572A (en) 1998-11-03
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
NZ239124A (en) 1994-04-27
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
CN1059517A (zh) 1992-03-18
PT98529B (pt) 1999-01-29
HU210883A9 (en) 1995-09-28
GB2247678A (en) 1992-03-11
NO913008D0 (no) 1991-08-01
AU8123391A (en) 1992-02-06
HUT59088A (en) 1992-04-28
US5430060A (en) 1995-07-04
YU131891A (sh) 1994-06-10
IE912529A1 (en) 1992-02-12
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
KR920004342A (ko) 1992-03-27
PT98529A (pt) 1992-06-30
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
GB2247678B (en) 1994-07-27
AP261A (en) 1993-06-03
FI913706A (fi) 1992-02-03
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168026B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloacetamidowych PL PL PL
EP0343206A1 (en) Process for the synthesis of 3-thio-4-quinolone derivatives and intermediate compounds for use therein, and their use as medicaments
JP2572115B2 (ja) 抗増殖剤として有用な５−アミノ又は置換アミノ−１，２，３− トリアゾール類
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
KR900000552B1 (ko) 항알레르기 및 소염 제제와 그의 제조방법
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
PL158324B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of nitromethane
EP1486503B1 (fr) Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1140810B1 (fr) Derives de sulfonamides benzeniques et leurs utilisations
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
NO312546B1 (no) Sulfonamidsubstituerte kondenserte 5-ringforbindelser, deres anvendelse til fremstilling av medikament samt farmasöytiskepreparater inneholdende forbindelsene
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
JP4317601B2 (ja) スルホンアミド−置換された化合物、それらの製法、医薬または診断薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤
IL123229A (en) Sulfonamide-substituted compounds, process for their preparation, their use in the production of medicaments or diagnostics and medicaments comprising them
EP0946503B1 (fr) Derives du nitromethylthiobenzene comme inhibiteurs de l&#39;aldose reductase
EP0015798A1 (fr) Dérivés de thiazole, leur préparation et médicaments les contenant
JPS62212378A (ja) ジアリ−ルスルフイド誘導体
FR2536393A1 (fr) Nouvelles aminocetones, leur procede de preparation et leur emploi en therapeutique
MXPA97010126A (en) Substituted compounds with sulfonamide, procedure for preparation, employment as a medicine or diagnostic agent, as well as pharmaceutical preparations that contain them
MXPA98001121A (en) Compositions replaced with sulfonamide, procedure for its preparation, its employment as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that conti
MXPA98006267A (en) Substituted compounds with sulfonamide, procedure for its preparation, its use as a diagnostic medicine or agent as well as a medicine that contains them