SI9111318A - Acetamide derivatives - Google Patents

Acetamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
SI9111318A
SI9111318A SI9111318A SI9111318A SI9111318A SI 9111318 A SI9111318 A SI 9111318A SI 9111318 A SI9111318 A SI 9111318A SI 9111318 A SI9111318 A SI 9111318A SI 9111318 A SI9111318 A SI 9111318A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
acetyl
methoxy
hydrogen
formula
nitromethane
Prior art date
Application number
SI9111318A
Other languages
English (en)
Inventor
David Robert Brittain
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jethro Lawrence Longridge
Jeffrey James Morris
John Preston
Linda Slater
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9111318(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of SI9111318A publication Critical patent/SI9111318A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Derivati acetamida
Ta izum se nanaša na nove derivate fenilacetamida, ki so inhibitorji encima aldoze reduktaza in ki so koristni npr. pri zdravljenju določenih obrobnih efektov diabetesa ali galaktozemije. Zagotovljena je tudi metoda za zdravljenje enega ali več takih obrobnih efektov ob uporabi derivata acetamida ali farmacevtskega pripravka, ki vsebuje tak derivat. Poleg tega se izum nanaša na nove postopke za pripravo novih derivatov in za pripravo zdravil, ki vsebujejo kateregakoli od teh derivatov.
Encim aldoze reduktaza je pri toplokrvnih bitjih, kot je človek, odgovoren za katalitsko pretvorbo aldoz, kot glukoze in galaktoze, v ustrezne alditole, kot sorbitol oz. galaktitol. Alditoli slabo prodirajo skozi celične membrane in se potem, ko so enkrat nastali, nagibajo k temu, da bi se odstranili le z nadaljnjim metabolizmom. Zato se nagibajo alditoli k temu, da se nabirajo v celicah, v katerih nastajajo, s čimer povzročajo porast notranjega osmotskega tlaka, ki je lahko zadosten, da uniči ali poslabša delovanje celic samih. Poleg tega imajo lahko povečani nivoji alditola za posledico abnormalne nivoje njihovih metabolitov, ki lahko sami poslabšajo ali poškodujejo celično delovanje. Encim aldoze reduktaza ima sorazmerno majhno afiniteto do substrata in je na splošno učinkovit le v prisotnosti sorazmerno velikih koncentracij aldoze. Take velike koncentracije so prisotne pri kliničnih stanjih diabetesa (preveč glukoze) in galaktozemiji (preveč galaktoze). Zato so inhibitorji aldoze reduktaze koristni pri zmanjšanju ali preprečevanju razvoja teh obrobnih učinkov diabetesa ali galaktozemije, ki so lahko deloma posledica nabiranja sorbitola oz. galaktitola v tkivih, kot so oči, živci in ledvice. Taki obrobni efekti vključujejo npr. makulame edeme, katarakt, retinopatijo, nevropatijo in poslabšano živčno prevodnost.
Čeprav so odkrili in klinično ovrednotili več inhibitorjev aldoze reduktaze, obstoja stalna potreba za alternativnimi inhibitorji. V naši evropski patentni prijavi, št. objave 304 190, je opisana vrsta derivatov (fenilsulfonil)nitrometana kot inhibitorjev encima aldoze reduktaza. Sedaj pa smo ugotovili, da so spojine iz specifične skupine novih, niže razloženih derivatov fenilacetamida, učinkoviti inhibitorji aldoze reduktaze in to je osnova za pričujoči izum.
V skladu s pričujočim izumom je zagotovljen nov fenilacetilni derivat spojine (4amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan s formulo I (podrobno razložene v nadaljevanju skupaj z drugimi kemijskimi formulami z rimskimi številkami), v kateri sta R° in R1 neodvisno vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, ciano ali trifluorometil, ali skupaj tvorita (2-6C)alkilen ali tvori R1 skupaj z R2 sosednjega benzenovega obroča A metilen, etilen, oksietilen, etilenoksi, metilenoksimetilen, vinilen, trimetilen ali tetrametilen, in so na benzenovem obroču A eden, dva ali trije od razpoložljivih R2, R3, R4, R5 in R6 neodvisno izbrani med vodikom, halogeno, trifluorometilom, nitro, ciano, (l-4C)alkilom in (l-4C)alkoksi in so ostali od R2 do R6 vodik; ali izpopolnjuje sosednji par razpoložljivih R2, R3, R4, R5 in R6 (skupaj s sosednjimi atomi ogljika) nadaljnji benzenov obroč, ki lahko sam v danem primeru nosi halogeno, (l-4C)alkilni ali (l-4C)alkoksi substituent, je drugi od R2 do R6 vodik, halogeno, trifluorometil, nitro, ciano, (l-4C)alkil ali (l-4C)alkoksi in so preostali R2 do R6 vodik, ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Upoštevati je treba, da lahko v odvisnosti od narave substituentov (npr. narave substituentov R° in R1) spojine s formulo I vsebujejo en ali več kiralnih centrov in lahko obstojajo in jih lahko izoliramo v eni ali več racemičnih in enantiomemih oblikah. Samo po sebi se razume, da pričujoči izum vključuje katerokoli tako obliko, ki ima koristne učinke kot inhibitor encima aldoze reduktaza, pri čemer je v stroki znano, kako se pripravi posamične enantiomere (npr. s sintezo iz kiralnih intermediatov ali z ločenjem racemičnih oblik, npr. s kromatografijo na kiralnem nosilcu) in kako se določi njihova učinkovitost kot inhibitorji aldoze reduktaze (npr. s testnim postopkom, opisanim v nadaljevanju).
V tem opisu se samo po sebi razume, da vključujejo splošni izrazi, kot alkil, vse izomerne možnosti, to je tako oblike z ravno kot z razvejeno verigo. Vendar pa so posamezna imena radikalov, kot propil, specifična za naznačeno obliko, to je za obliko z ravno verigo, pri čemer je po potrebi vsako razvejenje verige posebej naznačeno.
Poseben pomen za R° ali R1, če je (l-4C)alkoksi, je na primer metoksi, etoksi ali izopropoksi, od katerih je metoksi posebno važen.
Posebne kombinacije R° in R1, ki so važne, vključujejo npr.
(a) R® = R1 = vodik; (b) R® = vodik in R1 = metil; (c) R° = vodik in R1 = etil; (d) R® = vodik ali metil in R1 = ciano; (e) R® = vodik ali trifluorometil in R1 = metoksi ali etoksi; in (f) R® in R1 skupaj = etilen.
Poseben pomen za R® in R1, če skupaj tvorita (2-6C)alkilen, je na primer, etilen 1,1-dimetiletilen, trimetilen, tetrametilen ali pentametilen.
Posebni pomeni za splošne substituente, kot so definirani zgoraj, na benzenovem obroču A vključujejo npr.:
za halogeno; fluoro, kloro in bromo;
za (l-4C)alkil: metil, etil, propil, izopropil in izobutil; in za (l-4C)alkoksi: metoksi in etoksi.
Poseben pomen za fakultativni substituenζ ki je lahko prisoten na drugem benzenovem obroču, če par R2 do R6, kot je definirano zgoraj, dopolnjuje tak obroč, je npr. fluoro, kloro, metil ali metoksi.
Specifična skupina spojin v okviru izuma obsega di- ali tri-ciklične amide s formulo la, razloženo v nadaljevanju, v kateri je Q metilen, etilen, oksietilen, etilenoksi, vinilen ali trimetilen in imajo substituenti R3 do R6 na benzenovem obroču A kateregakoli od zgoraj definiranih pomenov, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Prednostna skupina spojin v smislu izuma obsega spojine s formulo II, prikazano v nadaljevanju, v kateri sta Ra in Rb neodvisno vodik, metil, etil ali ciano ali je eden od Ra in Rb vodik ali trifluorometil in je drugi metoksi, etoksi ali izopropoksi, in je ben4 zenov obroč B izbran med fenilom, 2-halogenofenilom (zlasti 2-fluoro ali
2- klorofenilom), 2-(l-4C)alkilfenilom (zlasti 2-metilfenilom), 2-(l-4C)alkoksifenilom (zlasti 2-metoksifenilom), 4-(l-4C)alkoksifenilom (zlasti 4-metoksi 4-etoksifenilom) in 2,4,6-tri[(l-4C)alkil]fenilom (zlasti 2,4,6-trimetilfenilom); in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Nadaljnja skupina posebno važnih spojin obsega spojine s formulo Ila, razloženo v nadaljevanju, v kateri je acil izbran med fenilacetilom, (2,4,6-trimetilfenil)acetilom, (2-metilfenil)acetilom, (2-fluorofenil)acetilom, (2-klorofenil)acetilom, (2metoksifenil)acetilom, l-(4-klorofenil)-l-ciklopropankarbonilom, l-(fenil)-lciklopropankarbonilom, (4-etoksifenil)acetilom, (R,S)-2-(fenil)propionilom, (4metoksifenil)acetilom, (R,S)-benzociklobutankarbonilom, (2-bromofenil)acetilom, (2-nitrofenil)acetilom, 2-(4-klorofenil)-2-metilpropionilom, (4-metoksi-3metilfenil)acetilom, (3-fluorofenil)acetilom, (R,S)-2-metoksi-2-(2fluorofenil)acetilom, (2-trifluorometilfenil)acetilom, (3,4-difluorofenil)acetilom, (2,6-diklorofenil)acetilom, (4-trifluorometilfenil)acetilom, (4-klorofenil)acetilom, (3metilfenil)acetilom, (3-metoksifenil)acetilom, 1-fenilciklopentankarbonilom, l-(4metoksifenil)ciklopropankarbonilom, (2-naftil)acetilom, (R,S)-l-(4-klorofenil)ciklobutankarbonilom, (l-naftil)acetilom, (2-metil-6-nitrofenil)acetilom, (4fluorofenil)acetilom, (3,4-diklorofenil)acetilom, (2,4-diklorofenil)acetilom, (R,S)-2(4-izobutilfenil)propionilom, (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropionilom, (S)3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropionilom, (R,S)-2-metoksi-2-(2metilfenil)acetilom, (S)-2-metoksi-2-fenilacetilom, (R,S)-l,2,3,4-tetrahidro-lnaftoilom, (R)-2-metoksi-2-fenilacetilom, (R,S)-2-metoksi-2-fenilacetilom, (R,S)-2(2-klorofenil)-2-metoksiacetilom, (R,S)-2-(2-klorofenil)-2-izopropoksiacetilom,
3- indenilkarbonilom, (R,S)-l-indanilkarbonilom, (R,S)-2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2metoksiacetilom, (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)-2-metoksiacetilom, (2,6difluorofenil)acetilom, (l-izokromanil)karbonilom, (R,S)-2-ciano-2(fenil)propionilom, (R,S)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetilom, (R,S)-2-(2,3difluorofenil)-2-metoksiacetilom, (S)-2-fenilpropionilom, (R)-2-fenilpropionilom, (R,S)-2-(2-metilfenil)propionilom, (R,S)-2-fenilbutirilom, (R,S)-2-etoksi-2(fenil)acetilom in (R,S)-2-etoksi-2-(2-metilfenil)acetilom; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Še nadaljnja skupina spojin v smislu izuma obsega spojine s formulo Ila, v kateri je acil izbran med (R)-2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetilom, (R,S)-2-etoksi-2-(2fluorofenil)acetilom, 2-(2,3-dimetilfenil)acetilom, 2-(2,6-dimetilfenil)acetilom, (R,S)-2-(2,6-difluorofenilpropionilom, (S)-2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetilom, 2-(4metilfenil)acetilom, 2-(2-fluorofenil)propionilom, 2-(2,4-dimetilfenil)acetilom, (R)1,2,3,4-tetrahidro-l-naftoilom, (S)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoilom, (R)-2-metoksi-2(2-metoksifenil)acetilom in (S)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetilom; in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Specifične spojine v smislu izuma so razložene v priloženih primerih in so zagotovljene skupaj z njihovimi farmacevtsko sprejemljivimi solmi kot nadaljnja značilnost izuma. Skupina v primerih prikazanih spojin, ki je posebno važna, obsega spojine, opisane v primerih 1 do 12,19,37 do 44,47 do 48,50 do 52,60 do 68 in 71 do 74, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol. Od teh so posebno prednostne spojine, opisane v primerih 2, 3, 37 do 40, 52, 58, 60, 62, 71 in 73 ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Primerne farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo npr. soli alkalijskih kovin (kot kalijeve ali natrijeve), zemeljsko alkalijskih kovin (kot kalcijeve ali magnezijeve), amonijeve in aluminijeve soli, in soli z organskimi bazami, ki dajejo fiziološko sprejemljive katione, kot soli z metilaminom, dimetilaminom, trimetilaminom, piperidinom in morfolinom.
Nove spojine v smislu izuma lahko dobimo po standardnih postopkih organske kemije, ki so že znani za izdelavo strukturno analognih spojin, npr. kot so opisani v naši prej omenjeni evropski patentni prijavi. Taki postopki so zagotovljeni kot nadaljnja značilnost izuma in so pojasnjeni v naslednjih postopkih, v katerih imajo lahko R1, R°, benzenov obroč A in fakultatitivni substituenti na njem kateregakoli od spredaj definiranih pomenov.
(a) (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan aciliramo s presnovo s karboksilno kislino s formulo III ali z reaktivnim acilirnim sredstvom, izvedenim iz nje, kot kislinskim halidom, azidom, anhidridom ali mešanim anhidridom.
Če uporabimo prosto kislino s formulo III, izvedemo postopek prednostno v prisotnosti primernega kondenzirnega sredstva, npr. karbodiimida, kot 1,3dicikloheksilkarbodiimida, 1,3-diizopropilkarbodiimida ali l-etil-3-(3dimetilaminopropil)karbodiimida, v danem primeru skupaj z N-hidroksitriazolom, kot 1-hidroksibenzotriazolom, in v primernem topilu ali razredčilu, npr. metilen kloridu ali dimetilformamidu, in pri temperaturi v območju npr. -20 do 35 °C, in prednostno pri sobni temperaturi ali blizu nje. Če uporabimo kot kondenzirno sredstvo l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, ga prikladno uporabljamo v obliki hidrohalidne (kot hidrokloridne) soli in prednostno v prisotnosti primerne organske baze, npr. trietilamina.
Kislino s formulo III lahko tudi prikladno uporabimo v obliki njene soli z alkalijsko kovino, npr. njene litijeve, natrijeve ali kalijeve soli. V teh primerih uporabimo primerno kondenzirno sredstvo, kot karbodiimid, v danem primeru skupaj z N-hidroksitriazolom, kot je opisano zgoraj. Vendar pa v primeru, če uporabimo kot kondenzirno sredstvo l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohalid, ni potreben dodatek organske baze.
Posebno primeren reaktiven derivat kisline s formulo III je npr. kislinski halid te kisline, npr. kislinski klorid ali bromid, (ki ga lahko dobimo npr. s presnovo ustrezne kisline s sredstvom, kot tionil kloridom ali bromidom, mešani anhidrid te kisline z (14C)alkanojsko kislino (kot mravljinčno kislino) ali hemi(l-4C)a!kil karbonat [ki ga dobimo lahko npr. s presnovo te kisline z ustreznim alkanoil halidom ali (l-4C)alkil kloroformiatom (kot izobutil kloroformiatom), ali azid te kisline, (ki ga lahko dobimo npr. s presnovo te kisline z difenilfosforil azidom in trietilaminom ali iz ustreznega hidrazida te kisline s presnovo z alkil nitritom, kot t-butil ali amil nitritom, v prisotnosti močne kisline). Če uporabimo v postopku (a) reaktiven derivat kisline s formulo III, je prikladno prisotna tudi primerna baza, kot kovinski karbonat, npr. kalijev, natrijev, litijev, kalcijev, barijev ali magnezijev karbonat (od katerih je posebno prednosten kalcijev karbonat) ali organska baza, kot trietilamin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin ali 4-(dimetilamino)piridin, in presnovo izvedemo v primernem topilu ali razredčilu, kot dioksanu, Ν,Ν-dimetilformamidu ali metilen kloridu, pri temperaturi v območju npr. 0 do 40 °C in primerno pri sobni temperaturi ali blizu nje. Če se zahteva spojina s formulo I v optični obliki, lahko primerno uporabimo kislino s formulo III ali njen reaktivni derivat kot eno samo enantiomerno obliko.
Izhodno amino spojino (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan, lahko pripravimo po katerikoli od splošnih metod, opisanih v naši prej omenjeni evropski patentni prijavi, ali tako, kot je prikazano v priloženih primerih. Izhodne karboksilne kisline s formulo III so na splošno znane in so v mnogih primerih komercialno dostopne. Alternativno jih lahko dobimo s postopki, ki so že znani za strukturno analogne karboksilne kisline, npr. kot je prikazano v priloženih primerih.
(b) Oksidiramo tioeter s formulo (IV).
Primerna oksidirna sredstva za to reakcijo vključujejo katerakoli od tistih, ki so v stroki znana za pretvorbo tio skupin v sulfonilne skupine in ki so kompatibilna s prisotnostjo acilamino in metilnih skupin, ki so tudi prisotne kot substituenti na benzenovem delu. Tako lahko uporabimo npr. vodikov peroksid, organsko perkislino (kot perbenzojsko kislino) ali svinčev tetraacetat. Alternativno lahko uporabimo perjodat alkalijske kovine (kot natrijev metaperjodat), persulfat alkalijske kovine (kot kalijev monopersulfat) ali permanganat alkalijske kovine (kot kalijev permanganat), ali plinasti kisik v prisotnosti primernega katalizatorja, kot platine. Oksidacijo izvedemo prednostno v primernem običajnem topilu ali razredčilu za take oksidacije, npr. v ocetni ali propionski kislini, in pri temperaturi v splošnem območju npr. od 0 do80°C.
V določenih primerih lahko nastane ustrezni sulfoksidni derivat tioetra s formulo IV kot intermediat, ki se ga da izolirati. Postopek v smislu izuma vključuje tudi oksidacijo takega sulfoksidnega intermediata v sulfon s formulo I, npr. s presnovo s permanganatom alkalijske kovine (kot kalijevim permanganatom), v primernem topilu, kot ocetni kislini, in pri temperaturi v območju od 20 do 80 °C.
Izhodne tioetre s formulo IV lahko dobimo z običajnimi postopki organske kemije, npr. iz kalijeve ali natrijeve soli ustreznega tiofenola s formulo V s pretvorbo v ustrezno tioocetno kislino s formulo VI (ali v njen (l-4C)alkil ester, kot metil ali etil ester) s presnovo s kloro- ali bromo-ocetno kislino (ali njenim (l-4C)alkil estrom) v prisotnosti primerne baze. Kislino VI (ali njen (l-4C)alkil ester) nato presnovimo s (l-5C)alkil nitratom in (l-6C)alkan alkalijsko kovino, npr. propil nitratom in butillitijem, da dobimo sol alkalijske kovine ustrezne 2-nitroocetne kisline s formulo VII (ali njenega (l-4C)alkil estra). Kisline s formulo VII so nestabilne in se zlahka dekarboksilirajo in nakisanje soli alkalijske kovine kisline s formulo VII omogoča izolacijo tioetra s formulo IV. Ester kisline s formulo VII lahko hidroliziramo, npr. z uporabo vodne baze, v kislino s formulo VII in nato nakisamo, da nastane tioeter s formulo IV.
Tiofenole s formulo V lahko primerno dobimo z N-aciliranjem 4-amino-2,6dimetilbenzen tiola ob uporabi postopka, analognega tistemu v (a) zgoraj. 4-amino2,6-dimetilbenzen tiol pa lahko dobimo npr. s presnovo 3,5-dimetilanilina s tiocianogenom (pripravljenim in situ iz svinčevega (II) tiocianata in broma v metil acetatu) ali z bakrovim (II) tiocianatom, da dobimo 4-amino-2,6-dimetilfenil izotiocianat, ki ga nato reduciramo, npr. z natrijevim borohidridom v etanolu, da dobimo potrebni tiol.
(c) Presnova soli alkalijske kovine 4-N-acilamino-2,6-dimetilbenzensulfmske kisline s formulo VIII z nitrometanom in jodom v prisotnosti (l-6C)alkoksida alkalijske kovine, kot kalijevega t-butoksida ali natrijevega metoksida.
Presnovo izvedemo prednostno v prisotnosti primernega polarnega topila, npr. 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona (DMPU) ali N,N-dimetilformamida (ki sta prednostna), ali N-metil-2-pirolidona, in pri temperaturi v območju npr. od -30 do 20 °C in primerno pri okoli 0 °G Nitrometan je na splošno prisoten v prebitku. Izhodno sol alkalijske kovine lahko dobimo npr. iz ustrezne sulfinske kisline s formulo VIII s presnovo z ustreznim hidroksidom ali (l-6C)alkoksidom alkalijske kovine, kot natrijevim ali kalijevim metoksidom ali etoksidom. Sulfinsko kislino pa lahko dobimo s presnovo 3,5-dimetilanilina s primerno fenilocetno kislino s formulo III (ali z njenim reaktivnim derivatom, kot kloridom, bromidom ali anhidridom) pod analognimi pogoji, kot so tisti, ki jih uporabljamo v postopku (a) aciliranja zgoraj, da dobimo ustrezni N-acil-3,5-dimetilanilin. Aciliranje izvedemo na splošno s prebitkom acilirnega sredstva v prisotnosti baze, kot trietilamina, v primernem topilu ali razredčilu, kot t-butil metil etru ali tetrahidrofuranu, in pri temperaturi npr. 10 do 40 °C in primerno pri sobni temperaturi ali blizu nje. N-acil-3,5-dimetilanilin nato klorosulfoniramo s presnovo s klorosulfonsko kislino, da dobimo (4-N-acilamino2,6-dimetilfenil)sulfonil klorid, ki ga reduciramo, npr. s primernim sulfitom (kot natrijevim sulfitom) v prisotnosti primernega puferja (kot natrijevega hidrogenkarbonata) pri temperaturi npr. 60 do 90 °C, da dobimo (4-N-acilamino-2,6dimetilfenil)sulfinsko kislino.
Alternativno lahko dobimo sulfonil klorid tudi npr. iz ustreznega 4-N-acilamino-2,6dimetilfenil izotiocianata s presnovo s klorom v vodi, pri čemer uporabljamo pogoje, ki so analogni tistim, ki so jih opisali Johnson et alia v J. Amer. Chem. Soc., 1939,61, 2548. Ta izocianat pa lahko dobimo npr. s presnovo ustreznega 3,5-dimetil-Nacilanilina s tiocianogenom (pripravljenim in situ iz svinčevega (II) tiocianata in broma v metil acetatu) ali bakrovim (II) tiocianatom v metil ali etil acetatu.
Nakar lahko, če se zahteva farmacevtsko sprejemljiva sol, spojino s formulo I preš9 novimo s primerno bazo, ki ima fiziološko sprejemljiv kation.
V skladu z drugim vidikom izuma je zagotovljen farmacevtski pripravek, ki obsega spojino s formulo I ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.
Spojine v smislu izuma so lahko v različnih običajnih oblikah. Tako so lahko v obliki, primerni za oralno uporabo (npr. kot tablete, pastile, trde ali mehke kapsule, vodne ali oljne suspenzije, emulzije, disperzibilni praški ali zrnca, sirupi ali eliksirji), za lokalno uporabo (npr. kot kreme, mazila, geli ali vodne ali oljne raztopine ali suspenzije) ali za parenteralno dajanje (npr. kot sterilne vodne ali oljne raztopine za intravensko, subkutano, intramuskularno ali intravaskularno dajanje) ali kot supozitoriji za rektalno dajanje.
Pripravke v smislu izuma lahko dobimo po običajnih postopkih ob uporabi običajnih farmacevtskih ekscipientov, ki so v stroki znani. Tako lahko vsebujejo pripravki, namenjeni za oralno uporabo, npr. eno ali več barvil, sladil, sredstev za izboljšanje okusa in/ali konzervirnih sredstev, in so lahko v obliki trdih želatinskih kapsul, v katerih je aktivna sestavina pomešana z inertnim trdnim razredčilom, npr. kalcijevim karbonatom, kalcijevim fosfatom ali kaolinom. Pripravki za oralno uporabo so lahko tudi v obliki mehkih želatinskih kapsul, v katerih je aktivna sestavina pomešana z vodo ali oljem, kot oljem zemeljskih oreškov, tekočim parafinom ali olivnim oljem.
Primerni farmacevtsko sprejemljivi ekscipienti za uporabo v pripravkih v obliki tablet vključujejo npr. inertna razredčila, kot laktozo, natrijev karbonat, kalcijev fosfat ali kalcijev karbonat, granulirna in dezintegracijska sredstva, kot koruzni škrob ali alginsko kislino; veziva, kot želatino ali škrob; lubrikante, kot magnezijev stearat, stearinsko kislino ali smukec; konzervirna sredstva, kot etil ali propil p-hidroksibenzoat, in antioksidante, kot askorbinsko kislino. Pripravki v obliki tablet so lahko nepreslojeni ali preslojeni bodisi za to, da se spremeni njihova dezintegracija in temu sledeča absorpcija aktivne sestavine v prebavnem traktu ali za izboljšanje njihove stabilnosti in/ali videza, pri Čemer v obeh primerih uporabljamo običajna preslojevalna sredstva in postopke, ki so v stroki znani.
Vodne suspenzije bodo na splošno vsebovale aktivno sestavino v fino uprašeni obliki skupaj z enim ali več suspendirnimi sredstvi, kot natrijevo karboksimetilcelulozo, metilcelulozo, hidroksipropilmetilcelulozo, natrijevim alginatom, polivinil10 pirolidonom, tragantom in akacijevo smolo; dispergirnimi ali omočilnimi sredstvi, kot lecitinom ali kondenzacijskimi produkti alkilen oksida z maščobnimi kislinami (npr. polioksietilen stearatom), ali kondenzacijskimi produkti etilen oksida z alifatskimi alkoholi z dolgo verigo, npr. heptadekaetilenoksiacetanolom, ali kondenzacijskimi produkti etilen oksida z delnimi estri, izvedenimi iz maščobnih kislin in heksitola, kot polioksietilen sorbitol monooleatom, ali kondenzacijskimi produkti etilen oksida z delnimi estri, izvedenimi iz maščobnih kislin in heksitol anhidridov, npr. polietilen sorbitan monooleatom. Vodne suspenzije bodo tudi tipično vsebovale eno ali več konzervirnih sredstev (kot etil ali propil p-hidroksibenzoat), antioksidante (kot askorbinsko kislino), barvila, sredstva za izboljšanje okusa in/ali sladila (kot saharozo, saharin ali aspartam).
Oljnate suspenzije lahko formuliramo tako, da suspendiramo aktivno sestavino v rastlinskem olju (kot v olju zemeljskih oreškov, olivnem olju, sezamovem olju ali olju kokosovih orehov), ali v mineralnem olju (kot v tekočem parafinu). Oljnate suspenzije lahko vsebujejo tudi zagostilno sredstvo, kot čebelji vosek, trdi parafin ali cetil alkohol. Dodamo lahko sladila, kot so tista, ki so opisana zgoraj, in sredstva za izboljšanje okusa, da zagotovimo okusen oralni pripravek. Te pripravke lahko konzerviramo z dodatkom antioksidanta, kot askorbinske kisline.
Disperzibilni praški in zrnca, primerna za pripravo vodne suspenzije z dodatkom vode, vsebujejo na splošno aktivno sestavino skupaj z dispergirnim ali omočilnim sredstvom, suspendirnim sredstvom in enim ali več konservansi. Primeri za primerna dispergirna ali omočilna sredstva in suspendirna sredstva so tista, ki so že omenjena zgoraj. Prisotni so lahko tudi dodatni ekscipienti, kot sladila, sredstva za izboljšanje okusa in barvila.
Farmacevtski pripravki v smislu izuma so lahko tudi v obliki emulzij olje-v-vodi. Oljna faza je lahko rastlinsko olje, kot olivno olje ali olje zemeljskih oreškov, ali mineralno olje, kot npr. tekoči parafin, ali zmes katerih koli od teh olj.
Primerna emulgirna sredstva so lahko npr. naravne smole, kot smola akacije ali tragant, naravni fosfatidi, kot lecitin iz soje, ali estri ali delni estri, izvedeni iz maščobnih kislin in heksitol anhidridov (npr. sobitan monooleat), in kondezacijski produkti teh delnih estrov z etilen oksidom, kot polioksietilen sorbitan monooleat. Emulzije lahko vsebujejo tudi sladila, sredstva za izboljšanje okusa in konservanse.
Sirupe in eliksirje lahko formuliramo s sladili, kot glicerolom, propilen glikolom, sorbitolom, aspartamom ali saharozo, in vsebujejo lahko vlažilo, konservans, sredstvo za izboljšanje okusa in/ali barvilo.
Farmacevtski pripravki so lahko tudi v obliki sterilnih injekcijskih vodnih ali oljnih suspenzij, ki so lahko formulirane v skladu z znanimi postopki ob uporabi enega ali več ustreznih dispergirnih ali omočilnih sredstev in suspendirnih sredstev, ki smo jih omenili zgoraj. Sterilni injekcijski pripravek je lahko tudi sterilna injekcijska raztopina ali suspenzija v netoksičnem, parenteralno sprejemljivem razredčilu ali topilu, npr. raztopina v 1,3-butandiolu.
Supozitorijske pripravke lahko pripravimo tako, da pomešamo aktivno sestavino s primernim nedražečim ekscipientom, ki je pri normalnih temperaturah trden, pri rektalni temperaturi pa tekoč in se bo zato v rektumu stalil in sprostil zdravilo. Primerni ekscipienti vključujejo npr. kakavovo maslo in polietilen glikole.
Lokalne pripravke, kot kreme, mazila, gele in vodne ali oljne raztopine ali suspenzije, lahko dobimo na splošno tako, da formuliramo aktivno sestavino z običajnim, lokalno sprejemljivim nosilcem ali razredčilom ob uporabi običajnih postopkov, ki so v stroki znani. Lokalni pripravki za dajanje v oko bodo na splošno v obliki mazila, gela ali sterilne raztopine, zapufrane na očesno sprejemljiv pH, npr. v območju pH 7,0 do 7,6.
Množina aktivne sestavine, ki jo kombiniramo z enim ali več ekscipienti, da nastane oblika dozirne enote, bo seveda variirala v odvisnosti od pacienta, ki ga zdravimo in od posamezne poti dajanja. Npr., pripravek, namenjen za oralno dajanje ljudem, bo na splošno vseboval npr. od 0,5 mg do 1 g učinkovine, kombinirane z ustrezno in primemo množino ekscipientov, ki lahko variira od okoli 5 do okoli 98 % mase celotnega pripravka. Oblike dozirnih enot bodo na splošno vsebovale okoli 1 mg do okoli 500 mg aktivne sestavine.
Kot smo že navedli, inhibirajo spojine v smislu izuma encim aldoze reduktaza in so zato koristne, npr. pri zdravljenju tistih bolezni ali stanj, ki jih povzročajo pretirane množine produktov, kot sorbitola, ki nastanejo v telesu pri procesih, ki jih katalizira encim aldoze reduktaza.
Lastnost inhibiranja encima aldoze reduktaza in vitro lahko dokažemo z naslednjim standardnim laboratorijskim testom:
Pri podganah povzročimo z dajanjem streptozotocina diabetes (ki ga dokazuje prisotnost hude glukozurije). Živalim dajemo nato dnevno testno spojino en, dva ali pet dni. Živali nato usmrtimo 2 do 6 ur po zadnji dozi in odstranimo očesne leče in/ali ishiadične živce. Po standardnem postopku predelave določimo nivoje preostalega sorbitola v vsakem tkivu s plinsko tekočinsko kromatografijo po pretvorbi v politrimetilsililne derivate. Inhibicijo aldoze reduktaze in vivo lahko nato ocenimo s primerjavo nivojev preostalega sorbitola v tkivih diabetične skupine podgan, ki smo jim dajali testno spojino, z nivoji preostalega sorbitola skupine diabetičnih podgan, ki jim nismo dajali testne spojine, in skupine normalnih podgan, ki jim nismo dajali testne spojine.
V varianti gornjega testa dajemo diabetičnim podganam 5 dni določeno dnevno oralno dozo in jih nato 6 ur po zadnji dozi usmrtimo in ocenimo zmanjšanje množine sorbitola v ishiadičnem živcu v primerjavi z množino pri kontrolnih živalih.
Lastnost inhibiranja encima aldoze reduktaza lahko dokažemo tudi in vitro. Tako izoliramo v standardnem postopku delno očiščeno aldoze reduktazo na znan način iz govejih leč. Odstotno inhibicijo sposobnosti tega encima in vitro, da katalizira redukcijo aldoz v polivalentne alkohole in zlasti da reducira glukozo v sorbitol, ki jo povzroči testna spojina, lahko določimo ob uporabi standardnih spektrofotometrijskih metod.
Na splošno kaže večina spojin v smislu izuma signifikantno zmanjšanje nivojev sorbitola v ishiadičnem živcu pri dozi 5 mg/kg ali manj v enem od gornjih testov in vivo skupaj z IC50 v gornjem testu in vitro reda velikosti 10 do 10‘7 M. Kot ilustracijo navajamo, daje spojina iz primera 1 povzročila 83 %-no zmanjšanje nivojev sorbitola v ishiadičnem živcu po 5 dnevnih oralnih dozah po 3 mg/kg in je imela IC50 ΙΙ,δχΙΟ^Μ.
Spojino s formulo I (ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol) bomo prvenstveno dajali sistemsko (na splošno skozi usta) toplokrvnemu bitju, da bomo povzročili terapevtski ali profilaktičen učinek, do katerega pride zaradi inhibicije encima aldoze reduktaza, npr. pri dnevni dozi v območju 1 do 40 mg/kg. Pri ljudeh bomo dajali celotno dnevno dozo v območju npr. 15 do 800 mg na človeka, dano po potrebi v delnih dozah. Vendar pa bo natančna množina dane spojine seveda nekoliko variirala v odvisnosti od starosti in spola pacienta in resnosti in obsega stanja, ki ga zdravimo.
Spojino s formulo I (ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol) lahko dajemo tudi lokalno, npr. z neposrednim lokalnim dajanjem na tkivo ali organ, v katerem je potrebna inhibicija encima, npr. v oko. Natančna množina dane spojine bo seveda odvisna od uporabljenega pripravka. Tako bomo npr. na splošno uporabili pri dajanju raztopine koncentracijo spojine do 0,01 mas.%. Podobno bomo na splošno uporabili pri dajanju mazila koncentracijo spojine do 2 mas.%. Lokalne pripravke spojine s formulo I (ali njene farmacevtsko sprejemljive soli) lahko damo v oko živega bitja, npr. človeka ali psa, ki mu je potrebno zdravljenje in/ali preprečitev diabetičnih kataraktov ali retinopatije, na običajen način, npr. ob uporabi lokalnega pripravka za vkapavanje ali spiranje oči.
Primerno lahko dajemo spojino v smislu izuma istočasno ali približno istočasno z enim ali več drugimi sredstvi, za katere je znano, da imajo koristne učinke pri zdravljenju diabetesa ali galaktozemije, npr. s hipoglikemičnim sredstvom, kot tolbutamidom, klorpropamidom ali glibenklamidom. Katerokoli ali več takih sredstev je lahko prikladno prisotnih tudi kot dodatna aktivna sestavina v pripravku v skladu s pričujočim izumom.
Čeprav pričakujemo, da bomo spojine v smislu izuma uporabili pri zdravljenju ali profilaksi bolezni in stanj, ki jih povzročajo vsaj deloma zvišani nivoji sorbitola v tkivih pri ljudeh in živalih, jih lahko uporabimo tudi vedno, kadar je potrebno inhibirati encim, znan kot aldoze reduktaza, bodisi in vitro (npr. med raziskovalnim programom za odkrivanje drugih terapevtskih sredstev) ali in vivo (npr. pri rastlinah, če želimo spremeniti njihov razvoj z vlivanjem na metabolizem/izrabo aldoz).
Izum bomo sedaj ponazorili s temile neomejevalnimi primeri, v katerih, če ni navedeno drugače, (i) smo topila odstranili z rotacijskim uparevanjem v vakuumu pri temperaturi kopeli 40 do 50 °C;
(ii) smo izvedli vse operacije pri sobni temperaturi, to je v območju 18 do 26 °C;
(iii) smo izvedli kolonsko in bliskovito kromatografijo na kremenici (Merck Art. 7736) in srednje tlačno tekočinsko kromatografijo (MPLC) na kremenici (Merck Art. 9385), oba materiala se dobi pri E Merck in Co., Darmstadt, Nemčija;
(iv) smo vse končne produkte karakterizirali z mikroanalizo in NMR spektros14 kopijo;
(v) so dobitki podani le za ilustracijo in niso nujno največji, ki se jih da doseči z vztrajnim razvijanjem postopka.
PRIMER 1
Fenilacetil klorid (1,16 g, 7,5 mM) smo med mešanjem dodali k suspenziji kalcijevega karbonata (1,0 g, 10,0 mM) in (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometana (1,22 g, 5,0 mM) v suhem tetrahidrofuranu (THF; 20 ml). Zmes smo mešali 16 ur in med tem časom se je počasi sproščal ogljikov dioksid. Nato smo dodali etanol (1,0 ml) in zmes mešali še 1 uro, da smo razkrojili prebitek fenilacetil klorida. Nato smo dodali etil acetat (100 ml) in netopni material odstranili s filtracijo. Filtrat smo sprali najprej z vodo (50 ml), ki je vsebovala 2 M klorovodikovo kislino (2,0 ml), nato z nasičeno raztopino natrijevega klorida (2 x 40 ml) in nato posušili (MgSO4). Topilo smo uparili in preostanek prekristalizirali iz etil acetata. Dobljeno trdno snov smo sprali z etrom in posušili na zraku, da smo dobili ( 2,6 - d i m e t i 1 - 4[fenilacetamido]fenilsulfonil)nitrometan kot bele kristale s tal. 158-159 °C in s 54 %-nim dobitkom po prekristalizaciji iz etanola; mikroanaliza, ugotovljeno. C 56,7; H 5,0; N 8,0 %; C17HlgN2O5S zahteva: C 56,4; H 5,0; N 7,7 %.
Izhodni amino derivat lahko dobimo tako-le:
(1) N-acetil-3,5-dimetilanilin (dobljen kot trdna snov, 138 °C, z aciliranjem 3,5dimetilanilina) presnovimo pri 60 °C s prebitkom klorosulfonske kisline, pri čemer uporabimo postopek, analogen tistemu, kije opisan v Organic Syntheses, Coli. Vol. I, na strani 85, da dobimo 4-acetamido-2,6-dimetilbenzensulfonil klorid kot trdno snov [tankoslojna kromatografska analiza (TLC): Rf okoli 0,27 (SiO2: etil acetat/heksan 1:1 v/v)] z okoli 90 %-nim dobitkom, ki ga uporabimo brez sušenja ali karakteriziranja.
(2) Gornji sulfonil klorid (10,95 g, 50 mmolov) dodamo po obrokih med močnim mešanjem k raztopini natrijevega bikarbonata (8,4 g, 100 mmolov) in brezvodnega natrijevega sulfita (12 g, 95 mmolov) v vodi (50 ml) s 70 do 80 °C. Temperaturo vzdržujemo pri 70 do 80 °C z občasnim segrevanjem. Ko je dodajanje končano, segrejemo zmes in jo mešamo pri 70 do 80 °C še eno uro. Zmes nato pustimo ohladiti na sobno temperaturo v teku 4 ur in jo nakisamo z 2 M klorovodikovo kislino. Oborjeno trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z vodo, posušimo na zraku in dobimo 4-acetamido-2,6-dimetilbenzensulfinsko kislino kot trdno snov z okoli 80 %-nim dobitkom; TLC: Rf okoli 0,02 (kremenica: etil acetat). To kislino pretvorimo v njeno natrijevo sol tako, da jo dodamo k raztopini natrijevega metoksida (1 ekvivalent) v metanolu in nastalo raztopino uparimo. Natrijevo sol uporabimo brez čiščenja ali karakteriziranja.
(3) Nitrometan (6,72 ml, 124 mM) dodamo med mešanjem k raztopini natrijevega metoksida (3,01 g, 55,8 mM) v Ν,Ν-dimetilformamidu (DMF; 250 ml), ohlajeni na ledeni kopeli na 0 °C. Po končanem dodajanju nadaljujemo z mešanjem Še 30 minut pri 0 °C. Nato dodamo natrijevo sol 4-acetamido-2,6-dimetilbenzen sulfinske kisline (11,59 g, 56 mmolov) in takoj nato jod (7,2 g, 28,3 mmola). Zmes mešamo 16 ur in pustimo, da doseže sobno temperaturo. Delno razbarvani reakcijski zmesi nato dodamo koncentrirano raztopino vodnega natrijevega sulfita in zmes nato zlijemo v vodo (okoli 1 1) in nakisamo z 2 M klorovodikovo kislino. Vodno zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo z vodo, nato s slanico in posušimo (MgSO4). Topilo odstranimo z uparevanjem in preostanek očistimo s srednjetlačno tekočinsko kromatografijo (MPLC) na kremenici, pri čemer eluiramo z etil acetatom-heksanom (1:10 v/v, postopno povečamo na 1:5 v/v), da dobimo (4acetamido-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan kot trdno snov, tal. 179-180 °C [ki jo očistimo s trituriranjem z metanolom] z 21 %-nim dobitkom; NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7,51 (2H, s), 10,26 (IH, s); mikroanaliza, ugotovljeno: C 46,2; H 5,0; N 9,7%; CnH14N2O5S zahteva: C 46,15; H 4,9; N 9,8%.
(4) (4-acetamido-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan (11,5 g, 40 mM) dodamo naenkrat k vreli zmesi koncentrirane klorovodikove kisline (22 ml), vode (110 ml) in etanola (45 ml). Zmes mešamo pri refluksu, dokler ne nastane bistra raztopina (okoli 20 minut) in nato še 10 min. Vročo reakcijsko zmes nato zlijemo v prebitek ledeno mrzle nasičene raztopine natrijevega bikarbonata. Vodno zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Združene ekstrakte speremo s slanico, posušimo (MgSO4) in topilo odstranimo z uparevanjem, da dobimo (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan kot trdno snov, tal. 132-133 °C [po prekristalizaciji iz etanola], s 73 %-nim dobitkom; NMR (d6-DMSO, 200 MHz); 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s); mikroanaliza, ugotovljeno: C 44,5; H 4,9; N 11,6%; C9H12N2O4S zahteva: C 44,3; H 4,9; N 11,5%.
PRIMERI 2-59
Ob uporabi postopka, podobnega tistemu, ki je opisan v primeru 1, vendar ob uporabi ustreznega acil klorida lahko dobimo tele (4-N-acilamino-2,6-dimetilfenil17 sulfonil)nitrometane v smislu izuma:
Primer N-acilna skupina tal. (°C) prekristal. topilo(topila) dobitek (%)
2 (2,4,6-trimetilfenil)- acetil 203-204 EtOH 72
3 (2-metilfenil)acetil 188-190 Et2O 89
4 (2-fluorofenil)acetil 183-184 Et2O 84
5 (2-klorofenil)acetil 188-190 Et2O 80
6 (2-metoksifenil)acetil 140-142 EtOH 28
7 l-(4-klorofenil)-l- ciklopropankarbonil 150-151 EtOH 68
8 l-(fenil)-l-ciklopropan- karbonil 127-128 Et2O/heksan 69
9 (4-etoksifenil)acetil 124-126 Et2O/heksan 78
10 (R,S)-2-(fenil)propionil 175-176 EtOH 71
11 (4-metoksifenil)acetil 182-183 Et2O 99
12 (R,S)-benzociklobutan- karbonil 193-194 EtOH 80
13 (2-bromofenil)acetil 188-190 EtOH 79
14 (2-nitrofenil)acetil 218-220 Et2O 46
15 2-(4-ldorofenil)-2- metilpropionil 197-198 Et2O 75
16 (4-metoksi-3-metilfenil)- acetil 143-144 EtOH/heksan 69
17 (3-fluorofenil)acetil 139-141 Et2O 73
18 (R,S)-2-metoksi-2- (2-fluorofenil)acetil 154-155 toluen 35
19 (2-trifluorometilfenil)- acetil 194-196 Et2O 79
20 (3,4-difluorofenil)acetil 180-182 Et2O 82
21 (2,6-diklorofenil)acetil 210-212 Et2O 75
22 (4-trifluorometilfenil)- 182-183 Et2O 38
acetil
23 (4-klorofenil)acetil 190-191 Et2O 96
24 (3-metilfenil)acetil 168-170 Et2O 63
25 (3-metoksifenil)acetil 140-142 EtOH 28
26 1-fenilciklopentan- karbonil 119-120 EtOH 35
27 l-(4-metoksifenil)- ciklopropankarbonil 178-179 EtOH 52
28 (2-naftil)acetil 174-175 Et2O/heksan 53
29 (R,S)-l-(4-klorofenil)- ciklobutankarbonil 147-148 EtOH 36
30 (l-naftil)acetil 213-214 EtOH/Et2O 56
31 (2-metil-6-nitrofenil)- acetil 205-207 Et2O 75
32 (4-fluorofenil)acetil 161-162 Et2O/heksan 90
33 (3,4-diklorofenil)acetil 199-200 EtOH 60
34 (2,4-diklorofenil)acetil 190-192 EtOAc/heksan 69
35 (R,S)-2-(4-izobutilfenil)- propionil 116-118 Et2O/heksan 23!
36 (R)-3,3,3-trifluoro-2- metoksi-2-fenilpropionil 106-108 MeOH/H2O 60
37 (S)-3,3,3-trifluoro-2- metoksi-2-fenilpropionil 110-112 MeOH/H2O 66
38 (R,S)-2-metoksi-2-(2- metilfenil)acetil 176-177 EtOAc 87
39 (S)-2-metoksi-2-fenil- acetil 138-140 EtOAc 75
40 (R,S)-l,2,3,4-tetrahidro- 120-122 EtOAc 62
1-naftoil
41 (R)-2-metoksi-2-fenil- acetil 140-141 EtOAc/Et2O 64
42 (R,S)-2-metoksi-2-fenil- acetil 169-170 EtOAc/heksan 73
43 (R,S)-2-(2-klorofenil)- 2-metoksiacetil 171-172 toluen 76
44 (R,S)-2-(2-klorofeniI)- 180-181 MeOH 10
2-izopropoksiacetil
45 3-indenilkarbonil 222-224 MeOH 4
46 (R,S)-l-indanilkarbonil 181-183 EtOAc 9
47 (R,S)-2-(3-fluoro-2- metilfenil)-2-metoksi- acetil 174-176 Et2O 61
48 (R,S)-2-(2,6-difluoro- fenil)-2-metoksiacetil 165-167 Et2O 27
49 (2,6-difluorofenil)acetil 195-197 Et2O 67
50 (l-izokromanil)karbonil 162-163 EtOAc/heksan 31
51 (R,S)-2-ciano-2-(fenil)- propionil 120-121 toluen 25
52 (R,S)-2-metoksi-2-(2- metoksifenil)acetil 177-178 EtjO 87
53 (R,S)-2-(2,3-difluoro- fenil)-2-metoksiacetil 132-133 E^O/heksan 60
54 (S)-2-fenilpropionil 133-134 EtjO/heksan 62
55 (R)-2-fenilpropionil 137-138 EtjO/heksan 53
56 (R,S)-2-(2-metilfenil)- propionil 142-143 EtjO/heksan 76
57 (R,S)-2-fenilbutiril 140-141 Et2O/heksan 49
58 (R,S)-2-etoksi-2-fenil- acetil 135-136 Et2O 50
59 (R,S)-2-£toksi-2-(2-metil- 172-173 Et2O 69
fenil)acetil
Opombe:
1. Za topila uporabljamo tele kratice: Et2O = eter; EtOH = etanol; EtOAc = etil acetat; MeOH = metanol; H2O = voda.
2. Kjer je naveden kot topilo (topila) eter ali eter/heksan, smo ga uporabili bolj za to, da smo strdili prvotno izolirani reakcijski produkt, kot pa za prekristalizacijo.
3. * Reakcijski produkt smo najprej očistili z bliskovito kromatografijo na kremenici ob uporabi diklorometana kot eluenta.
Izhodne acil kloride lahko dobimo ob uporabi običajnega postopka iz ustreznih kis20 lin, ki so znane in v večini primerov komercialno dostopne. Vendar pa smo kisline za uporabo v primerih 38,43,44,47, 48, 52, 53, 58 in 59 dobili po splošnem postopku, ki so ga opisali Reeve et al. v Synthesis, 1971, na strani 133, ki obsega presnovo ustreznega benzaldehida z bromoformom, kalijevim hidroksidom in prebitkom metanola (razen za primer 44, kjer uporabljamo 2-propanol, in za primera 58 in 59, kjer uporabljamo etanol) pri okoli 0 do 5 °C. Kislino za uporabo v primeru 40 smo dobili s postopkom, ki so ga opisali Dauben et al. v Amer. Chem. Soc., 1951, 1399. Kislino za uporabo v primeru 46 smo dobili po postopku, opisanem v Synthesis1 1987, 845. Kislino za uporabo v primeru 50 smo dobili po postopku, opisanem v Arch. Pharm., 1966, 299, 931, in kislino za uporabo v primeru 51 po postopku, opisanem v Arch. Pharm., 1972,305,54.
Pripravo acil kloridov pojasnjuje tale priprava (R,S)-2-metoksi-2-(fenil)acetil klorida:
Oksalil klorid (2,2 ml, 25 mM) smo med mešanjem dodali k raztopini (R,S)-2metoksi-2-(fenil)ocetne kisline (3,32 g, 20 mM) v diklorometanu (10 ml). Dodali smo suhi Ν,Ν-dimetilformamid (1 kapljico), da smo katalizirali presnovo, in zmes mešali 16 ur. Topilo smo odstranili z uparevanjem, da smo dobili (R,S)-2-metoksi-2-(fenil)acetil klorid kot bledo rumeno olje, ki smo ga uporabili brez nadaljnjega čiščenja.
PRIMER 60
3-kloroperbenzojsko kislino (55-60 %; 1,0 g, 2,9 mM) smo pri sobni temperaturi po obrokih dodali k raztopini (2,6-dimetil-4-[2-(2-metilfenil)acetamido]feniltio)nitrometana (A) (0,5 g, 1,45 mmola) v kloroformu (25 ml). Zmes smo segrevali pod refluksom 2 uri in nato pustili ohladiti. Oborino 3-klorobenzojske kisline smo odstranili s filtracijo. Filtrat smo sprali z vodno raztopino natrijevega metabisulfita (2 x 50 ml). Organsko fazo smo posušili (MgSO4) in topilo odstranili z uparevanjem. Dobljeno rumenkasto trdno snov smo očistili s kromatografijo na kremenici ob eluiranju z etil acetatom/heksanom (0->20 % v/v), da smo dobili (2,6-dimetil-4-[2(2-metilfenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometan kot rumenkasto trdno snov, tal. 188-190 °C (tal. 196-199 °C po prekristalizaciji iz etra), s 55 %-nim dobitkom; NMR (200 MHz, d6-DMSO); 2,29 (s, 3H), 2,55 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 7,52 (s, 2H), 10,5 (s, IH).
Izhodni feniltio derivat (A) lahko dobimo takole:
(ί) Natrijev borohidrid (2,5 g, 66 mM) smo dodali po obrokih k z ledeno vodo hlajeni suspenziji 2,6-dimetil-4-[2-(2-metiIfenil)acetamido]fenil tiocianata (B) (5,0 g, 16 mM) v etanolu (100 ml) in dimetoksietanu (100 ml). Po 2 urah smo dodali bistri rumeni raztopini vodo (200 ml). Zmes smo nakisali z 2 M HCl na pH 4 in ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali z vodo in nato z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušili (MgSO4). Topilo smo odstranili z uparevanjem, da smo dobili 2,6-dimetil-4-[2-(2-metilfenil)acetamido]benzentiol kot rumenkasto trdno snov (4,89 g), ki smo jo uporabili brez karakteriziranja.
(ii) Gornji tiol (4,89 g, 17,16 mM) smo med mešanjem dodali pod kisikom k raztopini natrijevega hidroksida (1,4 g, 35 mM) v vodi (50 ml). Po 10 minutah smo po kapljicah dodali nitrometan (0,93 ml, 17,2 mmola). Zmes smo ob uporabi ledne kopeli ohladili in po 10 minutah dodali po obrokih raztopino kalijevega fericianida (5,7 g, 17,3 mM) v vodi (30 ml). Zmes smo mešali pri sobni temperaturi 1 uro. Dodali smo nadaljnji obrok nitrometana (0,31 ml, 5,7 mM) in nato po 10 minutah raztopino kalijevega fericianida (1,9 g, 5,7 mM) v vodi (20 ml). Po 30 minutah smo vodno zmes ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali z vodo (2 x 50 ml), posušili (MgSO4) in topilo uparili. Dobljeno trdno snov smo triturirali z etil acetatom in trdno snov zavrgli. Filtrat smo uparili, da smo dobili (2,6-dimetil-4-[2-(2metilfenil)acetamido]feniltio)nitrometan (A) kot bledo rjavo trdno snov z 62 %-nim dobitkom: NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,4 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,22 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 10,14(s, IH).
Izhodni tiocianat (B) lahko dobimo takole:
(iii) Bakrov (II) tiocianat (28 g, 155,6 mM) smo med mešanjem dodali k raztopini 3,5-dimetilanilina (7,6 ml, 62,2 mM) v etil acetatu (150 ml). Zmes smo nato segrevali pri 60 °C 2,5 ure, ohladili na sobno temperaturo in trdni material odstranili s filtracijo skozi sloj diatomejske zemlje. Preostanek smo dobro sprali z etil acetatom. Škrlatni filtrat smo nato sprali s 5 %-nim m/v vodnim natrijevim bikarbonatom. Bledo rumeni organski sloj smo ločili, zapored sprali z vodo in nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušili (MgSO4). Topilo smo odstranili z uparevajem in dobljeno trdno snov triturirali z etrom, da smo dobili 4-amino-2,6-dimetilfenil tiocianat kot rumenkasto trdno snov s 65 %-nim dobitkom; NMR: 2,37 (s, 6h), 6,43 (s, 2H).
(iv) 2-(2-metilfenil)acetil klorid (9,9 g, 58,8 mM) smo dodali med mešanjem k suspenziji kalcijevega karbonata (7,87 g, 78,7 mM) in 4-amino-2,6-dimetilfenil tiocianata (7 g, 39,3 mM) v suhem THF (150 ml). Zmes smo mešali 1 uro. Dodali smo vodo (1000 ml). Zmes smo nakisali z 2 M HC1 na pH 4 in ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali z vodo in nato z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušili (MgSO4). Topilo smo odstranili z uparevanjem. Dobljeno bledo zeleno trdno snov smo triturirali z etrom, da smo dobili 2,6-dimetil4-[2-(2-metilfenil)acetamido]fenil tiocianat (B) kot rumenkasto trdno snov s 83 %-nim dobitkom; NMR (CDCly 200 MHz): 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 10,27 (s, IH).
Alternativni stopnji (i) in (ii) lahko povzamemo za pripravo feniltio derivata (A) takole:
Natrijev borohidrid (0,24 g, 6,3 mM) smo po obrokih dodali med mešanjem k suspenziji 2,6-dimetil-4-[2-(2-metilfenil)acetamido]fenil tiocianat (0,5 g, 1,6 mM) v etanolu (20 ml). Po 30 minutah smo dodali aceton (0,47 ml, 6,4 mM), da smo odstranili prebitni natrijev borohidrid, in raztopino mešali 10 minut, da smo dobili bistro rumeno raztopino, ki je vsebovala 2,6-dimetil-4-[2-(2metilfenil)acetamido]benzentiol. Nato smo dodali nitrometan (0,09 ml, 1,6 mM) in po 10 minutah raztopino kalijevega fericianida (0,53 g, 1,6 mM) v vodi (10 ml). Napredovaje presnove smo spremljali s standardno tankoslojno kromatografsko (TLC) analizo. Po 1 uri je preostal nepresnovljeni tiol in tako smo dodali še nitrometan (0,45 ml, 0,8 mM) in raztopino kalijevega fericianida (0,27 g, 0,8 mM) v vodi (5 ml). Po približno še 1 uri se tiola ni več dalo ugotoviti s TLC analizo. Nato smo dodali vodo (500 ml). Reakcijsko zmes smo nakisali z 2 M HC1 na pH 4 in ekstrahirali z etil acetatom. Ekstrakte smo posušili (MgSO4) in topilo uparili. Lepljivo oranžno trdno snov smo triturirali z etrom. Oranžni filtrat smo ločili in trdni preostanek zavrgli. Filtrat smo uparili, da smo dobili (2,6-dimetil-4-[2-(2metilfenil)acetamido]feniltio)nitrometan kot oranžno rjavo trdno snov, tal. 152 °C (razkroj), z 20 %-nim dobitkom, ki smo jo uporabili brez čiščenja.
PRIMER 61
Nitrometan (5,4 ml, 98 mM) smo dodali med mešanjem k raztopini natrijevega metoksida (2,7 g, 49 mM) v Ν,Ν-dimetilformamidu (DMF; 250 ml), ohlajeni na okoli 0 °C. Po končanem dodajanju smo z mešanjem nadaljevali še 30 minut pri okoli 0 °C. Nato smo dodali natrijevo sol 4-(4-[2-trifluorometilfenil]acetamido)-2,6dimetilbenzensulfinske kisline (16,9 g, 43 mM) (za katero smo z NMR analizo ocenili, da ni močnejša kot 50 %-na), nato pa takoj jod (6,35 g, 49 mM). Zmes smo mešali 16 ur in pustili, da je dosegla sobno temperaturo. Deloma razbarvani reakcijski zmesi smo nato dodali koncentrirano raztopino vodnega natrijevega sulfita, zmes pa nato zlili v vodo (okoli 11). Vodno zmes smo nakisali z 2 M klorovodikovo kislino in ekstrahirali z etil acetatom. Združene ekstrakte smo sprali z vodo in nato z nasičeno raztopino natrijevega klorida in posušili (MgSO4). Topilo smo odstranili z uparevanjem in preostanek očistili z vakuumsko bliskovito kromatografijo na kremeniti 60 H ob eluiranju z etil acetatom-heksanom (1:10 v/v, postopno povečali na 1:5 v/v), da smo dobili (4-[2-(2-trifIuorometilfenil)acetamido]-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometan kot trdno snov s tal. 203-204 °C (po prekristalizaciji iz etil acetata/heksana) z 10 %-nim dobitkom; NMR (d6-DMSO, 200 MHz): 2,55 (6H, s), 3,8 (2H, s), 6,45 (2H, s), 7,55 (4H, m), 7,7 (2H, d), 10,56 (IH, s); mikroanaliza, ugotovljeno: C 50,3; H 4,0; N 6,4 %; ClgH17N2O5S F3 zahteva: C 50,2; H 3,98; N 6,51 %.
Izhodno sulfinsko kislino lahko dobimo tako-le:
(i) 4-(2-[2-tfifluorometilfenil]acetil)-3,5-dimetilanilin (dobljen kot trdna snov s tal. 168 °C s presnovo 2-(2-trifluorometilfenil)acetil klorida s 3,5-dimetilanilinom v raztopini THF v prisotnosti kalcijevega karbonata) smo presnovili s prebitkom klorosulfonske kisline pri 60 °C ob uporabi postopka, analognega tistemu, ki je opisan v Organic Synthesis, Coli. Vol. I. na strani 85, da smo dobili 4-(2-[2-trifluorometilfenil]acetamido)2,6-dimetilbezensulfonil klorid, kot trdno snov z okoli 47 %-nim dobitkom, ki smo jo uporabili brez čiščenja.
(ii) Gornji sulfonil klorid (17,4 g, 43 mM) smo po obrokih dodali med močnim mešanjem k raztopini natrijevega bikarbonata (7,9 g, 46 mM) in brezvodnega natrijevega sulfita (11,5 g, 92 mM) v vodi (92 ml) pri 70-80 °C. Temperaturo smo vzdrževali pri 70 do 80 °C z občasnim segrevanjem. Ko je bilo dodajanje končano, smo zmes segrevali in mešali pri 70 do 80 °C še 1 uro. Zmes smo nato pustili ohladiti na sobno temperaturo v teku 4 ur in nakisali z 2 M klorovodikovo kislino. Oborjeno trdno snov smo zbrali s filtracijo, sprali z vodo in posušili na zraku, da smo dobili surovo 4-(2-[2-trifluorometilfenil]acetamido)-2,6-dimetilbenzensulfinsko kislino kot trdno snov z nizkim tališčem, onečiščeno z natrijevim sulfatom in ustrezno sulfonsko kislino. To kislino smo pretvorili z dodatkom raztopine natrijevega metoksida v metanolu do pH 9 in uparjenjem nastale raztopine v njeno natrijevo sol. Natrijevo sol smo uporabili brez čiščenja ali karakteriziranja.
PRIMERI 62 DO 74
Ob uporabi postopka, podobnega tistemu, ki je opisan v primeru 1, vendar iz ustreznega acil klorida namesto fenilacetil klorida, lahko dobimo tele (4-N-acilamino-2,6dimetilfenilsulfonil)nitrometane v smislu izuma:
Primer N-acilna skupina tal. (°C) prekrist. topilo/topila dobitek (%)
62 (+)-2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetil 162-163 EtOAc opomba (a) 84
63 (R,S)-2-etoksi-2-(2-fluoro- fenil)acetil 132-133 Et2O 61
64 2-(2,3-dimetilfenil)-acetil 210-211 Et2O 27
65 2-(2,6-dimetilfenil)acetil 213-215 Et2O 45
66 (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)- propionil 82-84 EtOAc/ heksan 20
67 (-)-2-metoksi-2-(2-metilfenil)- acetil 163-164 EtOAc opomba (b) 79
68 2-(4-metilfenil)acetil 163-164 Et2O 85
69 2-(2-fluorofenil)propionil 111-113 EtOAc/ heksan 15
70 2-(2,4-dimetilfenil)acetil 173-174 EtOAc/ heksan 78
71 (-)-1,2,3,4-tetrahidro-lnaftoil 180-181 EtOAc opomba (c) 60
72 (+)-1,2,3,4-tetrahidro-lnaftoil 178-180 EtOAc opomba (d) 50
73 (-)-2-metoksi-2-(2-metoksi- fenil)acetil 138-139 Et2O opomba (e) 87
74 (+)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetil 139-141 E^O opomba (f) 86
Opombe:
(1) Za posamezne zgoraj dobljene enantiomere smo dobili tele optične sučnosti pri natrijevi črti D pri okoli 20 °C (c = 1, v etanolu ali etil acetatu kot topilu):
Opomba [g]D topilo (a) (b) (c) (d) (e) (0 +71° EtOAc -69° EtOAc -42° EtOAc +40° EtOAc -80° EtOH +77° EtOH (2) Izhodne acil kloride lahko dobimo iz ustreznih karboksilnih kislin po običajnih postopkih, kot je tisti, opisan zgoraj za (R,S)-2-metoksi-2-(fenil)acetil klorid. Izhodne karboksilne kisline so na splošno že znane ali jih lahko dobimo po običajnih postopkih, ki so v stroki znani.
2-etoksi-2-(2-fluorofenil) ocetno kislino lahko npr. dobimo tako-le:
Raztopino kalijevega hidroksida (22,4 g, 42,8 mM) v etanolu (88 ml) smo dodali v teku 3 ur med mešanjem k zmesi 2-fluorobenzaldehida (10,0 g, 80,5 mM) in bromoforma (24,3 g, 6,0 mM) v etanolu (40 ml) pri 0 °C. Nato smo pustili, da se je zmes segrela na sobno temperaturo, in jo mešali preko noči. Nato smo dodali vodo (100 ml) in nasičeno raztopino natrijevega klorida (30 ml). Zmes smo ekstrahirali z etrom in ekstrakte zavrgli. Vodno fazo smo segreli, da smo odstranili sledove etra, nakisali z 2 M klorovodikovo kislino na pH 3 in nato ekstrahirali z etil acetatom (2 x 100 ml). Ekstrakte smo združili, sprali z nasičeno raztopino natrijevega klorida, posušili (MgSO4) in topilo uparili, daje preostala 2-etoksi-2-(2-fluorofenil)ocetna kislina kot bledo rumeno olje, ki smo ga uporabili pri pripravi ustreznega kislinskega klorida brez nadaljnjega čiščenja.
(3) Ločene enantiomere (R,S)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)ocetne kisline lahko dobimo po temle postopku za ločenje:
(R,S)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)ocetno kislino (20,75 g, 105,9 mM) smo raztopili v vročem etanolu (53 ml) in hitro dodali med močnim mešanjem k vroči raztopini (lS,2R)-(+)-efedrina (17,5 g, 105,9 mM) v etanolu (50 ml). Zmes smo pustili ohladiti na sobno temperaturo. Dobljeno belo trdno snov smo zbrali s filtracijo in prekristalizirali iz etanola, da smo dobili kristalinično efedrinovo sol (15, 65 g). To sol smo raztopili v vodi (150 ml). Raztopino smo nakisali z dodatkom 1 ekvivalenta 1 M klorovodikove kisline (43 ml) in nato ekstrahirali z etil acetatom (2 x 100 ml). Ekstrakte smo sprali z vodo in nato z nasičeno raztopino natrijevega klorida, posušili (MgSO4) in topilo uparili, da smo dobili (+)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)ocetno kislino kot olje, ki je počasi kristaliziralo, da smo dobili trdno snov (8,0 g), 21[aJD = + 151,8° (c = 1, EtOH); optična čistota 97,6 % e.e. [z NMR analizo ob uporabi reagenta za NMR pomik (R)-(-)-TFAEj.
Ob uporabi analognega postopka, vendar z dodatkom (lR,2S)-(-)-efedrina k (R,S)2-metoksi-2-(2-metoksifenil)ocetni kislini smo dobili (-)-2-metoksi-2-(2metoksifenil)ocetno kislino kot kristalinično trdno snov (celotni dobitek 36,5 %), 21 [“Id = “158,9° (c = 1, EtOH); optična čistota 99,5 % e.e. [z NMR analizo ob uporabi (R)-(-)-TFAEj.
(4) Ločena (R) in (S) enantiomera (R,S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftojske kisline lahko dobimo ob uporabi v bistvu enakega postopka, kot je tisti, ki ga je opisal Westman v Arkiv fur Kerni, 1958,12(17), 161.
(5) Ločena (R) in (S) enantiomera (R,S)-2-metoksi-2-(2-metilfenil)ocetne kisline lahko dobimo po postopkih ločenja, analognih tistemu, ki je opisan zgoraj v opombi (3), in imata tele lastnosti:
(+)-oblika: tal. 69-70 °C; 22[«]D = +145° (c = 1, etil acetat); optična čistota 99,5 % e.e. [z NMR analizo ob uporabi (R)-(-)-TFAEj;
(-)-oblika: tal. 66-68 °C;22[a]D = -139° (c = 1, etil acetat); optična čistota 98,3 % e.e.
[z NMR analizo ob uporabi (R)-(-)-TFAEj.
PRIMER 75
Raztopino (2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetamido]fenilsulfonil)nitro metana (2 mM) v metanolu (50 ml) smo obdelali z raztopino natrijevega metoksida (2,05 mM) v metanolu (30 ml), ohlajeno na okoli 5 °C. Zmes smo mešali 10 minut in nato topilo odstranili z uparjenjem, da smo dobili natrijevo sol (2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometana kot razlezljiv trden preostanek z v bistvu kvantitativnim dobitkom.
PRIMER 76
V nadaljevanju so pojanjene reprezentativne farmacevtske dozirne oblike, ki vsebujejo spojino s formulo I, kot je opisana v kateremkoli od prejšnjih primerov (ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol), za terapevtsko ali profilaktično uporabo pri ljudeh:
(a) Tabela I me/tableto
Spojina 100
Laktoza Ph.Eur. 182,75
Natrijeva kroskarmeloza 12,0
Pasta iz koruznega škroba (5 % m/v pasta) 2,25
Magnezijev stearat 3,0
(b) Tableta II me/tableto
Spojina 50
Laktoza Ph.Eur. 223,75
Natrijeva kroskarmeloza 6,0
Koruzni škrob 15,0
Polivinilpirolidon (5 % m/v pasta) 2,25
Magnezijev stearat 3,0
(c) Tabela I me/tableto
Spojina 1,0
Laktoza Ph.Eur. 93,25
Natrijeva kroskarmeloza 4,0
Pasta iz koruznega škroba (5 % m/v pasta) 0,75
Magnezijev stearat 1,0
(d) Tabela I me/tableto
Spojina 10
Laktoza Ph.Eur. 488,5
Magnezijev stearat 1,5
Gornje pripravke lahko dobimo z običajnimi postopki, ki so v farmacevtski stroki znani. Primerno lahko po potrebi tablete (a) do (c) enteralno preslojimo z običajnimi sredstvi, npr. da zagotovimo prevleko iz celuloze acetat ftalata.
KEMIJSKE FORMULE
Ta
M ir t? f*
IV
KEMIJSKE FORMULE (nadaljevanje)
NO,
I
CH-COXH
Vil
PATENTIiA PISARJA, D.0.0. LJUBLJANA, ČOKOVA 14

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Fenilacetilni derivat spojine (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan s formulo v kateri sta R° in R1 neodvisno vodik, (l-4C)alkil, (l-4C)alkoksi, ciano ali trifluorometil, ali skupaj tvorita (2-6C)alkilen ali tvori R1 skupaj z R2 sosednjega benzenovega obroča A metilen, etilen, oksietilen, etilenoksi, metilenoksimetilen, vinilen, trimetilen ali tetrametilen, in so na benzenovem obroču A eden, dva ali trije od razpoložljivih R2, R3, R4, R5 in R6 neodvisno izbrani med vodikom, halogeno, trifluorometilom, nitro, ciano, (l-4C)alkilom in (l-4C)alkoksi in so ostali od R2 do R6 vodik; ali izpopolnjuje sosednji par razpoložljivih R2, R3, R4, R5 in R6 (skupaj s sosednjimi atomi ogljika) nadaljnji benzenov obroč, ki lahko sam v danem primeru nosi halogeno, (l-4C)alkilni ali (l-4C)alkoksi substituent, je drugi od R2 do R6 vodik, halogeno, trifluorometil, nitro, ciano, (l-4C)alkil ali (l-4C)alkoksi in so preostali R2 do R6 vodik, ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, v kateri sta R° in R1 izbrana med vodikom, metoksi, etoksi, izopropoksi, ciano ali trifluorometilom, ali R° in R1 skupaj tvorita etilen, 1,1-dimetiletilen, trimetilen, tetrametilen ali pentametilen ali tvori R1 skupaj z R2 sosednjega benzenovega obroča A metilen, etilen, oksietilen, etilenoksi, metilenoksimetilen, vinilen, trimetilen ali tetrametilen; in so na benzenovem obroču A eden, dva ali trije od razpoložljivih R2, R3, R4, R5 in R6 neodvisno izbrani med vodikom, fluoro, kloro, bromo, trifluorometilom, nitro, ciano, metilom, etilom, propilom, izopropilom, izobutilom, metoksi in etoksi in so ostali od R2-R6 vodik; ali izpopolnjuje sosednji par razpoložljivih R2, R3, R4, R5 in R6 (skupaj s sosednjimi atomi ogljika) nadaljnji benzenov obroč, ki lahko sam v danem primeru nosi fluoro, kloro, metilni ali metoksi substituent, je drugi od R2-R6 vodik, fluoro, kloro, bromo, trifluorometil, nitro, ciano, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, metoksi in etoksi, in so preostali R2 do R6 vodik.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1 ali 2, v kateri imata R° in R1 eno od tehle kombinacij (a)-(f):
    (a) R° in R1 sta oba vodik; (b) R° je vodik in R1 je metil;
    (c) R° je vodik in R1 je etil; (d) R° je vodik ali metil in R1 je ciano; (e) R° je vodik ali trifluorometil in R1 je metoksi ali etoksi; ali (f) R° in R1 skupaj tvorita etilen.
  4. 4. Bi- ali tri-ciklični amid s formulo Ia:
    v kateri je Q metilen, etilen, oksietilen, etilenoksi, vinilen ali trimetilen in imajo substituenti R3-R6 na benzenovem obroču A katerega koli od pomenov, definiranih v zahtevku 1 ali 2, ali njegova farmacevtsko sprejemljiva sol.
  5. 5. Spojina s formulo II:
    v kateri Ra in Rb neodvisno izbrana med vodikom, metilom, etilom in ciano, ali je eden od Ra in Rb vodik ali trifluorometil in je drugi metoksi, etoksi ali izopropoksi; in je benzenov obroč B izbran med fenilom, 2-halogenofenilom, 2-(l-4C)alkilfenilom, 2-(l-4C)alkoksifenilom, 4-(l-4C)alkoksifenilom in 2,4,6-tri[(l-4C)alkil]fenilom; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  6. 6. Spojina s formulo lla:
    zCH» acU .NH-U XY-SOxCHx
    NO.
    Ila v kateri je acil izbran med fenilacetilom, (2,4,6-trimetilfenil)acetilom, (2-metilfenil)acetilom, (2fluorofenil)acetilom, (2-klorofenil)acetilom, (2-metoksifenil)acetilom, l-(4klorofenil)-l-ciklopropankarbonilom, l-(fenil)-l-ciklopropankarbonilom, (4etoksifenil)acetilom, (R,S)-2-(fenil)propioniIom, (4-metoksifenil)acetilom, (R,S)benzociklobutankarbonilom, (2-bromofenil)acetilom, (2-nitrofenil)acetilom, 2-(4klorofenil)-2-metilpropionilom, (4-metoksi-3-metilfenil)acetilom, (3fluorofenil)acetilom, (R,S)-2-metoksi-2-(2-fluorofenil)acetilom, (2trifluorometilfenil)acetilom, (3,4-difluorofenil)acetilom, (2,6-diklorofenil)acetilom, (4-trifluorometilfenil)acetilom, (4-klorofenil)acetilom, (3-metilfenil)acetilom, (3metoksifenil)acetilom, 1-fenilciklopentankarbonilom, l-(4metoksifenil)ciklopropankarbonilom, (2-naftil)acetilom, (R,S)-l-(4-klorofenil)ciklobutankarbonilom, (l-naftil)acetilom, (2-metil-6-nitrofenil)acetilom, (4fluorofenil)acetilom, (3,4-diklorofenil)acetilom, (2,4-diklorofenil)acetilom, (R,S)-2(4-izobutilfenil)propionilom, (R)-3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropionilom, (S)3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropionilom, (R,S)-2-metoksi-2-(2metilfenil)acetilom, (S)-2-metoksi-2-fenilacetilom, (R,S)-l,2,3,4-tetrahidro-lnaftoilom, (R)-2-metoksi-2-fenilacetilom, (R,S)-2-metoksi-2-fenilacetilom, (R,S)-2(2-klorofenil)-2-metoksiacetilom, (R,S)-2-(2-kIorofenil)-2-izopropoksiacetilom, 3-indenilkarbonilom, (R,S)-l-indanilkarbonilom, (R,S)-2-(3-fluoro-2-metilfenil)-2metoksiacetilom, (R,S)-2-(2,6-difluorofenil)-2-metoksiacetilom, (2,6difluorofenil)acetilom, (l-izokromanil)karbonilom, (R,S)-2-ciano-2(fenil)propionilom, (R,S)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetilom, (R,S)-2-(2,3difluorofenil)-2-metoksiacetilom, (S)-2-fenilpropionilom, (R)-2-fenilpropionilom, (R,S)-2-(2-metilfenil)propionilom, (R,S)-2-fenilbutirilom, (R,S)-2-etoksi-2(fenil)acetilom in (R,S)-2-etoksi-2-(2-metilfenil)acetilom; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  7. 7. Spojina s formulo Ila v kateri je acil izbran med (R) -2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetilom, (R,S)-2-etoksi-2-(2-fluorofenil)acetilom, 2-(2,3-dimetilfenil)acetilom, 2-(2,6-dimetilfenil)acetilom, (R,S)-2-(2,6difluorofenilpropionilom, (S)-2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetilom, 2-(4metilfenil)acetilom, 2-(2-fluorofenil)propionilom, 2-(2,4-dimetilfenil)acetilom, (R)1,2,3,4-tetrahidro-1-naftoilom, (S)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoilom, (R)-2-metoksi-2(2-metoksifenil)acetilom in (S)-2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetilom; ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  8. 8. Spojina s formulo I, izbrana med (2,6-dimetil-4-[2-(2,4,6-trimetilfenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (2,6-dimetil-4-[2-(2-metilfenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (S) -(2,6-dimetil-4-[3,3,3-trifluoro-2-metoksi-2-fenilpropionamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (R,S)-(2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (S)-(2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-fenilacetamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (R,S)-(2,6-dimetil-4-[l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoilamino]fenilsulfonil)nitrometanom, (R,S)-(2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (R,S)-(2,6-dimetil-4-[2-etoksi-2-fenilacetamido]fenilsulfonil)nitrometanom, (+)-(2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-(2-metilfenil)acetamido]fenilnitrometanom, (-)-(2,6-dimetil-4-[l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoilamino]fenilsulfonil)nitrometanom in (-)-(2,6-dimetil-4-[2-metoksi-2-(2-metoksifenil)acetamido]fenilsulfonil)nitrometanom; ali njena farmacevtska sprejemljiva sol.
  9. 9. Farmacevtsko sprejemljiva sol po kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, označena s tem, da je sol alkalijske kovine, zemeljsko alkalijske kovine, amonijeva ali aluminijeva sol, ali sol z organsko bazo, ki daje fiziološko sprejemljiv kation.
  10. 10. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da obsega spojino s formulo I, la, II ali Ila ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol, kot je definirana v kateremkoli od prejšnjih zahtevkov, skupaj s farmacevtsko sprejemljivim razredčilom ali nosilcem.
  11. 11. Postopek za pripravo spojine s formulo I ali njene farmacevtsko sprejemljive soli po zahtevku 1, označen s tem, da (a) (4-amino-2,6-dimetilfenilsulfonil)nitrometan aciliramo s presnovo s karboksilno kislino s formulo III ali z reaktivnim acilimim sredstvom, izvedenim iz nje;
    (b) oksidiramo tioeter s formulo (IV):
    ali (c) sol alkalijske kovine 4-N-acilamino-2,6-dimetilbenzensulfinske kisline s formulo VIII
    VIII presnovimo z nitrometanom in jodom v prisotnosti (l-6C)alkoksida alkalijske kovine; in v kateri imajo R°, R1 in benzenov obroč A in substituenti na njem kateregakoli od pomenov, definiranih v zahtevku 1, 2 ali 3; in nato, če se zahteva farmacevtsko sprejemljiva sol, spojino s formulo I presnovimo z ustrezno bazo, ki ima fiziološko sprejemljiv kation; in če vsebuje spojina s formulo I kiralni center, izvedemo pos36 topek (a), (b) ali (c) s primernim optično aktivnim izhodnim materialom s formulo III, IV ali VII, ali razstavimo racemično obliko spojine s formulo I.
SI9111318A 1990-08-02 1991-07-29 Acetamide derivatives SI9111318A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives
YU131891A YU131891A (sh) 1990-08-02 1991-07-29 Derivati acetamida, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutski preparati koji ih sadrže

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9111318A true SI9111318A (en) 1997-10-31

Family

ID=10680064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9111318A SI9111318A (en) 1990-08-02 1991-07-29 Acetamide derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (sl)
EP (1) EP0469887B1 (sl)
JP (1) JP2930452B2 (sl)
KR (1) KR920004342A (sl)
CN (1) CN1036389C (sl)
AP (1) AP261A (sl)
AT (1) ATE115560T1 (sl)
AU (1) AU646273B2 (sl)
BG (1) BG60316B2 (sl)
CA (1) CA2048325A1 (sl)
CZ (1) CZ280642B6 (sl)
DE (1) DE69105856T2 (sl)
DK (1) DK0469887T3 (sl)
ES (1) ES2067874T3 (sl)
FI (1) FI913706A (sl)
GB (2) GB9016978D0 (sl)
HK (1) HK1000965A1 (sl)
HR (1) HRP931326B1 (sl)
HU (2) HU210057B (sl)
IE (1) IE65870B1 (sl)
IL (1) IL98908A (sl)
JO (1) JO1696B1 (sl)
MY (1) MY109594A (sl)
NO (1) NO175528C (sl)
NZ (1) NZ239124A (sl)
PH (1) PH31572A (sl)
PL (2) PL166392B1 (sl)
PT (1) PT98529B (sl)
RO (1) RO109645B1 (sl)
RU (1) RU2068409C1 (sl)
SI (1) SI9111318A (sl)
YU (1) YU131891A (sl)
ZA (1) ZA915783B (sl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
NZ525021A (en) * 1997-04-15 2004-05-28 Csir Pharmaceutical compositions having appetite suppressant activity
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
SK6092003A3 (en) 2000-11-30 2004-07-07 Pfizer Prod Inc Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
KR101277074B1 (ko) * 2005-04-28 2013-06-25 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 히드라존 유도체의 제조방법
CN103214450B (zh) * 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
US8273746B2 (en) * 2007-03-23 2012-09-25 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibitors
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
WO2012088525A2 (en) 2010-12-23 2012-06-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating copd

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (sl) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
DE3578454D1 (de) * 1984-02-01 1990-08-02 Baxter Int Klinisches analysesystem und verfahren.
DE3768352D1 (de) * 1986-06-30 1991-04-11 Merck & Co Inc Alkansulfonamide als antiglaucoma-mittel.
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
PH31572A (en) 1998-11-03
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
NO175528B (no) 1994-07-18
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
MY109594A (en) 1997-03-31
US5430060A (en) 1995-07-04
GB9016978D0 (en) 1990-09-19
GB2247678B (en) 1994-07-27
KR920004342A (ko) 1992-03-27
AU8123391A (en) 1992-02-06
AU646273B2 (en) 1994-02-17
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
PT98529B (pt) 1999-01-29
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
HU912482D0 (en) 1991-12-30
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
CS232791A3 (en) 1992-03-18
PT98529A (pt) 1992-06-30
IL98908A0 (en) 1992-07-15
JO1696B1 (en) 1992-12-15
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
NO913008L (no) 1992-02-03
FI913706A (fi) 1992-02-03
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
HU210057B (en) 1995-01-30
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
CN1059517A (zh) 1992-03-18
US5270342A (en) 1993-12-14
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27
HU210883A9 (en) 1995-09-28
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13
NZ239124A (en) 1994-04-27
GB2247678A (en) 1992-03-11
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
AP261A (en) 1993-06-03
NO175528C (no) 1994-10-26
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
IE912529A1 (en) 1992-02-12
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
IE65870B1 (en) 1995-11-29
CN1036389C (zh) 1997-11-12
YU131891A (sh) 1994-06-10
PL291312A1 (en) 1992-09-21
IL98908A (en) 1995-03-30
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
HUT59088A (en) 1992-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
FI88713B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva nitrometaner
FR2665441A1 (fr) Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
RU2195459C2 (ru) 3-амидо-хроманилсульфонил(тио)мочевины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
FI97225B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (4-amino-2,6-dimetyylifenyylisulfonyyli)nitrometaanijohdannaisten valmistamiseksi
US4965266A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
JP4809774B2 (ja) （３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−１−イル）アセチルグアニジン誘導体の製造法
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
EP0469888B1 (en) Amidobenzenes
RU2066680C1 (ru) Производные нитрометана и фармацевтическая композиция на их основе
MXPA97008783A (en) 3-amido-cromanilsulfonil (tio) ureas, procedure for its preparation, its employment and pharmaceutical preparations that contain it
CH628349A5 (en) Thiazol derivatives and anthelmintic medicament containing them