HU210057B - Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU210057B
HU210057B HU912482A HU248291A HU210057B HU 210057 B HU210057 B HU 210057B HU 912482 A HU912482 A HU 912482A HU 248291 A HU248291 A HU 248291A HU 210057 B HU210057 B HU 210057B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acetyl
formula
methoxy
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU912482A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59088A (en
HU912482D0 (en
Inventor
John Preston
David Robert Brittain
Linda Slater
Steven Paul Brown
Anthony Loren Cooper
Jeffrey James Morris
Jethro Lawrence Longridge
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10680064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU210057(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU912482D0 publication Critical patent/HU912482D0/hu
Publication of HUT59088A publication Critical patent/HUT59088A/hu
Publication of HU210057B publication Critical patent/HU210057B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C313/00—Sulfinic acids; Sulfenic acids; Halides, esters or anhydrides thereof; Amides of sulfinic or sulfenic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfinic or sulfenic groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C313/02—Sulfinic acids; Derivatives thereof
    • C07C313/04—Sulfinic acids; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/06—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being four-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új fenil-acetamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben R° és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, cianocsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, vagy
R° és R1 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, vagy
R1 a kapcsolódó A-val jelölt benzolgyűrű R2 szubsztituensével együtt metilén-, etilén-, oxi-etilén-, etilén-oxi-, metilén-oxi-metilén-, vinilén-, trimetilénvagy tetrametiléncsoportot alkot, és
az A-val jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közül egy, kettő vagy három egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluor-metil-, nitro-, 1^4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy közülük egy szomszédos szubsztituens-pár a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy további benzolgyűrűt alkot, és az R2-R6 szubsztituensek fennmaradó része hidrogénatomot jelent.
Ezek a vegyületek aldóz-reduktáz inhibitor hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók.
A leírás terjedelme: 18 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 210 057 B
HU 210 057 Β
A találmány tárgya eljárás új fenil-acetamid-származékok és az azokat hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított új vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését, ennek megfelelően a gyógyászatban például a cukorbetegség vagy a galaktozémia egyes kísérő tüneteinek kezelésére használhatók fel.
Ismert, hogy a melegvérűek szervezetében (köztük az emberi szervezetben) az aldóz-reduktáz enzim az aldózokat, így a glükózt és a galaktózt katalitikus úton a megfelelő alditokká, így szorbittá és galaktittá alakítva. Az alditok csak kismértékben hatolnak át a sejthártyán, és a szervezetben képződött alditok csak további lebontási folyamatok útján távolíthatók el. Ennek megfelelően az alditok felhalmozódnak azokban a sejtekben, amelyekben képződtek, így növelik a sejt belső ozmózisnyomását, ami esetenként az adott sejt működését jelentősen károsítja, vagy meg is szüntetheti. A túl nagy mértékű aldit-szint következtében az alditokból képződött metabolitok szintje is a normális érték fölé emelkedhet, ami szintén egyes sejtfunkciók károsításához vagy megszüntetéséhez vezethet. Az aldózreduktáz enzim viszonylag kevésbé reaktív, és rendszerint csak viszonylag nagy koncentrációjú aldóz jelenlétében fejti ki hatását. Ilyen nagy aldóz-koncentráció lép fel a szervezetben cukorbetegség és galaktozémia esetén (ekkor a glükóz, illetve a galaktóz szintje emelkedik a normális érték fölé). Az aldóz-reduktáz enzim működését gátló anyagok a cukorbetegség vagy galaktozémia olyan kísérő tüneteinek visszaszorítására vagy megszüntetésére alkalmasak, amelyek legalább részben a szorbit vagy galaktit szövetekben (így a szem, az idegek és a vese szöveteiben) való felhalmozódására vezethetők vissza. Ilyen kísérő tünetek például a következők: foltos ödéma, szürkehályog, recehártya-bántalmak, ideggyengeség, és az idegi ingerületvezetés romlása.
Noha eddig már számos aldóz-reduktáz inhibitort ismertettek és alkalmaztak a klinikai gyakorlatban, változatlanul szükség van újabb aldóz-reduktáz inhibitorokra.
A 304 190 sz. európai közzétételi irat aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkező (fenil-szulfonil)-nitrometán-származékokat ismertet. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán egyes fenil-acetil-származékai erős aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
R° és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, cianocsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, vagy
R° és R1 együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, vagy
R1 a kapcsolódó A-val jelölt benzolgyűrű R2 szubsztituensével együtt metilén-, etilén-, oxi-etilén-, etilén-oxi-, metilén-oxi-metilén-, vinilén-, trimetilénvagy tetrametiléncsoportot alkot, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közül egy, kettő vagy három egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot, nitrocsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1^1 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és ugyanakkor az R2-R6 szubsztituensek fennmaradó része hidrogénatomot jelent;
vagy az A-val jelült benzolgyűrűhöz kapcsolódó R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közül egy szomszédos szubsztituens-pár a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy további benzolgyűrűt képez, és az R2-R6 szubsztituensek fennmaradó része hidrogénatomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek a szubsztituensek (például az R° és R1 szubsztituens) jellegétől függően egy vagy több aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmazhatnak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek, köztük racemátok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan optikai izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek a kívánt aldóz-reduktáz inhibitor hatással rendelkeznek. Az egyedi optikailag aktív izomereket ismert módon, például optikailag aktív kiindulási anyagok vagy közbenső termékek felhasználásával vagy a racemátokban lévő optikailag aktív izomerek elkülönítésével (például aszimmetriacentrumot tartalmazó adszorbensen végzett kromatografálással) állíthatjuk elő. Az egyedi izomerek aldóz-reduktáz inhibitor hatását ismert módszerekkel, például a későbbiekben közlendő farmakológiai kísérletekkel határozhatjuk meg.
A leírásban és az igénypontsorozatban az „alkilcsoport” megjelölésen és a hasonló általános megjelöléseken az egyenes és elágazó szénláncú csoportokat egyaránt értjük. Az egyedi csoportok megnevezésekor azonban külön utalunk az esetleges láncelágazásra; így például a „propil” megjelölés csak az egyenesláncú propilcsoportot, az „izopropil” megjelölés csak az elágazó láncú propilcsoportot jelent.
R° és R1 1-4 szénatomos alkoxicsoportként például metoxi-, etoxi- vagy izopropoxi-csoportot, különösen előnyösen metoxicsoportot jelenthet.
R° és R1 előnyösen a következő szubsztituens-párokat jelentheti:
- R° és R1 hidrogénatomot jelent;
- R° hidrogénatomot és R1 metilcsoportot jelent;
- R° hidrogénatomot és R1 etilcsoportot jelent;
- R° hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R1 cianocsoportot jelent;
- R° hidrogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot és R1 metoxi- vagy etoxicsoportot jelent; vagy
- R° és R1 együtt etiléncsoportot alkot.
Az R° és R1 által alkotott 2-6 szénatomos alkiléncsoport például etilén-, 1,1-dimetil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén- vagy pentametiléncsoport lehet.
Az A-val jelölt benzolgyűrűhöz halogén-szubsztituensként például fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomos alkil-szubsztituensként például metil-, etil-,
HU 210 057 Β propil-, izopropil- vagy izobutilcsoport, míg 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituensként például metoxi- vagy etoxicsoport kapcsolódhat.
Amennyiben az R2-R6 szubsztituensek közül egy szomszédos szubsztituens-pár a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt benzolgyűrűt alkot, az így képződött naftilgyűrű szubsztituálatlan.
A találmány szerint előállítható vegyületek külön csoportját képezik az (la) általános képletű bi- vagy triciklusos amidok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben Q metilén-, etilén-, oxi-etilén-, etilénoxi-, vinilén- vagy trimetiléncsoportot jelent, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó R3-R6 szubsztituensek jelentése a fenti.
A találmány szerint előállítható vegyületek előnyös alcsoportját képezik a (II) általános képletű származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik - a képletben Ra és Rb egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot, etilcsoportot vagy cianocsoportot jelent, vagy egyikük hidrogénatomot vagy trifluormetil-csoportot, a másik pedig metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoportot jelent, és a B-vel jelölt benzolgyűrű fenil-, 2-halogén-fenil(előnyösen 2-fluor- vagy 2-klór-fenil-), 2-(1-4 szénatomos alkil)-fenil- (előnyösen 2-metil-fenil-), 2-(1-4 szénatomos alkoxi)-fenil- (előnyösen 2-metoxi-fenil-),
4-(1-4 szénatomos alkoxi)-fenil- (előnyösen 4-metoxivagy 4-etoxi-fenil-) vagy 2,4,6-tri-(l—4 szénatomos alkil)-fenil- (előnyösen 2,4,6-trimetil-fenil-) csoportot jelent.
A találmány szerint előállítható vegyületek további speciális csoportját alkotják azok a (Ila) általános képletű származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyekben Acil jelentése fenil-acetil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil-, (2-metil-fenil)-acetil-, (2-fluor-fenil)-acetil-, (2-klór-fenil)-acetil-, (2-metoxi-fenil)-acetil-, l-(4-klór-fenil)-l-ciklopropil-karbonil-, 1-fenil-lciklopropil-karbonil-, (4-etoxi-fenil)-acetil-, (R,S)-2fenil-propionil-, (4-metoxi-fenil)-acetil-, (R,S)-benzociklobutil-karbonil-, (2-bróm-fenil)-acetil-, (2-nitro-fenil)-acetil-, (R,S)-2-metoxi-2-(2-fluor-fenil)-acetil-, 2(4-klór-fenil)-2-metil-propionil-, (4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil-, (3-fluor-fenil)-acetil-, (2-/trifluor-metil/-fenil)-acetil-, (3,4-difluor-fenil)-acetil-, (2,6-diklór-fenil)-acetil-, (4-/trifluor-metil/-fenil)-acetil-, (4-klór-fenil)-acetil-, (3-metil-fenil)-<cetil-, (3-metoxi-fenil)acetil-, 1-fenil-ciklopentil-karbonil-, l-(4-metoxi-fenil)-ciklopropil-karbonil-, (2-naftil)-acetil-, (R,S)-l-(4klór-fenil)-ciklobutil-karbonil-, (l-naftil)-acetil-, (2metil-6-nitro-fenil)-acetil-, (4-fluor-fenil)-acetil-, (3,4diklór-fenil)-acetil-, (2,4-diklór-fenil)-acetil-, (R,S)-2(4-izobutil-fenil)-propionil-, (R)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propionil-, (S)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propionil-, (R,S)-2-metoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil-, (S)-2-metoxi-2-fenil-acetil-, (R,S)-l,2,3,4-tetrahidro-lnaftoil-, (R)-2-metoxi-2-fenil-acetil-, (R,S)-2-metoxi2-fenil-acetil-, (R,S)-2-(2-klór-fenil)-2-metoxi-acetil-, (R,S)-2-(2-klór-fenil)-2-izopropoxi-acetil-, 3-indenilkarbonil-, (R,S)-l-indanil-karbonil-, (R,S)-2-(3-fluor2-metil-fenil)-2-metoxi-acetil-, (R,S)-2-(2,6-difluor-fenil)-2-metoxi-acetil-, (2,6-difluor-fenil)-acetil-, (1izokromanil)-karbonil-, (R,S)-2-ciano-2-fenil-propionil-, (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-acetil-, (R,S)2-(2,3-difluor-fenil)-2-metoxi-acetil-, (S)-2-fenil-propionil-, (R)-2-fenil-propionil-, (R,S)-2-(2-metil-fenil)propionil-, (R,S)-2-fenil-butiril-, (R,S)-2-etoxi-2-fenilacetil- vagy (R,S)-2-etoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil-csoport.
A találmány szerint előállítható vegyületek további speciális csoportját alkotják azok a (Ila) általános képletű származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, amelyek képletében Acil jelentése (R)-2-metoxi-2r(2metil-fenil)-acetil-, (R,S)-2-etoxi-2-(2-fluor-fenil)-acetil-, 2-(2,3-dimetil-fenil)-acetil-, 2-(2,6-dimetil-fenil)acetil-, (R,S)-2-(2,6-difluor-fenil)-propionil-, (S)-2metoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil-, 2-(4-metil-fenil)-acetil-, 2-(2-fluor-fenil)-propionil-, 2-(2,4-dimetil-fenil)acetil-, (R)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoil-, (S)-l,2,3,4tetrahidro-1 -naftoil-, (R)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)acetil- vagy (S)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-acetilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül előnyösek az 1-12., 19., 3744., 47-48., 50-52., 60-68. és 71-74. példákban említett vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik. Kiemelkedően előnyösek a 2., 3., 37-40., 52., 58., 60.,
62., 71. és 73. példákban leírt (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói például alkálifémsók (így káliumvagy nátriumsók), alkáliföldfémsók (így kalcium- vagy magnéziumsók), ammóniumsók, alumíniumsók, és gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató szerves bázisokkal, így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetil-aminnal, piperidinnel és morfolinnal képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű származékok előállítására általánosan alkalmazható módszerekkel (például a 304 190 sz. európai közzétételi iratban ismertetett módszerekkel) állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárásváltozatokat az alábbiakban ismertetjük. A felsorolandó képletekben - amennyiben mást nem közlünk - R°, R1 az A-val jelölt benzolgyűrű és az ahhoz kapcsolódó szubsztituensek jelentése a fenti.
(a) (4-Amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt (ΙΠ) általános képletű karbonsavakkal vagy azok reakcióképes származékaival, például a megfelelő savhalogenidekkel, savazidokkal, savanhidridekkel vagy vegyes anhidridekkel acilezünk.
Ha acilezőszerként a (ΠΙ) általános képletű szabad karbonsavakat alkalmazzuk, az acilezést előnyösen kondenzálószer, például karbodiimid-vegyület, így 1,3-diciklohexil-karbodiimid, 1,3-di-izopropil-karbodiimid vagy l-etil-3-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimid és adott esetben N-hidroxi-triazol-vegyület, így 1-hidroxi-benzotriazol jelenlétében végezzük. A reak3
HU 210 057 Β ciót megfelelő oldószer vagy hígítószer, például metilén-klorid vagy dimetil-formamid jelenlétében, rendszerint -20 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel elő hőmérsékleteken) hajtjuk végre. Ha kondenzálószerként 1etil-3-(3-/dimetil-amino/-propil)-karbodiimidet használunk, ezt a vegyületet rendszerint hidrogén-halogenid sója (például hidrokloridja) formájában adjuk a reakcióelegyhez, és a reakciót előnyösen szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük.
Az acilezéshez a (ΙΠ) általános képletű karbonsavak alkálifémsóit, így a megfelelő lítium-, nátriumvagy káliumsókat is felhasználhatjuk. Ebben az esetben a reakciót előnyösen kondenzálószer, például karbodiimid-vegyület és adott esetben N-hidroxi-triazol-vegyület jelenlétében végezzük. Abban az esetben azonban, ha kondenzálószerként l-etil-3-(3-/dilemtilamino/-propil)-karbodiimid-hidrogénhalogenidet alkalmazunk, a reakcióelegyhez nem szükséges szerves bázist adnunk.
A (III) általános képletű karbonsavak különösen előnyösen alkalmazható reakcióképes származékai például a megfelelő savhalogénidek, így savkloridok és savbromidok (amelyeket például a szabad karbonsav és halogénezőszer, így tionil-klorid vagy tionil-bromid reakciójával állíthatunk elő), az 1—4 szénatomos alkálikarbonsavakkal (így hangyasavval) képezett vegyes anhidridek vagy hemi-(l-4 szénatomos alkil)-karbonátok (amelyek előállítása során a szabad karbonsavat a megfelelő alkanoil-halogeniddel vagy klórhangyasav(1-4 szénatomos alkil)-észterrel, így klórhangyasavizobutil-észterrel reagáltatjuk), és a savazidok (amelyek előállítása során a szabad karbonsavakat difenilfoszforil-aziddal és trietil-aminnal reagáltatjuk, vagy a szabad karbonsav hidrazidját erős sav jelenlétében alkil-nitrittel, így terc-butil-, vagy amil-nitrillel kezeljük). Ha acilezőszerként a (ΠΙ) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékait használjuk, a reakciót rendszerint bázis, például fém-karbonát, így nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, bárium- vagy magnézium-karbonát (különösen előnyösen kalcium-karbonát) vagy szerves bázis, például trietil-amin, N-metilmorfolin, N-metil-piperidin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük. A reakciót általában oldószer vagy hígítószer, például dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid vagy metilén-klorid jelenlétében, rendszerint 0-40 °C-on (például szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten) hajtjuk végre. Amennyiben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, előnyösen a megfelelő optikailag aktív (ΠΙ) általános képletű karbonsavból indulunk ki.
A kiindulási anyagként felhasznált (4-amino-2,6dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt a 304 190 sz. európai közzétételi iratban ismertetett módszerekkel vagy a példákban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. A (III) általános képletű karbonsavak nagy része ismert és kereskedelmi forgalomban kapható. Az új (ΠΙ) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű karbonsavak előállítására alkalmas módszerekkel, köztük a példákban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő.
(b) Az (I) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű tioéterek oxidálásával is előállíthatjuk.
Oxidálószerként a tiocsoport szulfonilcsoporttá oxidálására alkalmas valamennyi ismert reagenst felhasználhatjuk, feltéve, hogy azok a benzolgyűrűhöz kapcsolódó acil-amino- és metil-szubsztituenseket nem károsítják. Oxidálószerként például hidrogén-peroxidot, szerves persavat (így perbenzoesavat) vagy ólomtetraacetátot alkalmazhatunk. Oxidálószerként alkálifém-peijodátot (így nátrium-metaperjodátot), -perszulfátot (így kálium-monoperszulfátot) vagy -permanganátot (így kálium-permanganátot) vagy katalizátor (például platina) jelenlétében oxigént is felhasználhatunk. Az oxidációt előnyösen valamely alkalmas oldószer vagy hígítószer, például ecetsav vagy propionsav jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például 0-80 °C lehet.
Egyes esetekben a reakció során elkülöníthető közbenső termékként képződik a (IV) általános képletű tioéternek megfelelő szulfoxid-származék. Oltalmi igényünk arra az eljárás változatokra is kiteljed, amikor az (I) általános képletű szulfonokat a megfelelő szulfoxid közbenső termékek oxidálásával állíthatjuk elő. Oxidálószerként például alkálifém-permanganátot (így kálium-permanganátot) használhatunk megfelelő oldószer, így ecetsav jelenlétében. A szulfoxidokat rendszerint 20-80 ’C-on oxidáljuk.
A kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű tioétereket ismert szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy az (V) általános képletű tiofenolok kálium- vagy nátriumsóit bázis jelenlétében klór- vagy bróm-ecetsavval vagy klór- vagy bróm-ecetsav-(l-4 szénatomos alkil)-észterrel reagáltatva (VI) általános képletű tioecetsav-vegyületekké, illetve a megfelelő 1-4 szénatomos alkilészterekké (például metil- vagy etil-észterekké) alakítjuk. Ezután a (VI) általános képletű karbonsavakat vagy azok 1-4 szénatomos alkil-észtereit 1-5 szénatomos alkil-nitráttal és alkálifém-1-6 szénatomos alkánnal, például propil-nitráttal és butil-lítiummal reagáltatjuk. Az utóbbi reakcióban a (VII) általános képletű 2-nitro-ecetsav-származékok alkálifémsóit, illetve 1-4 szénatomos alkil-észtereit kapjuk. A (VII) általános képletű 2-nitro-ecetsavak instabil vegyületek, így ha a (VII) általános képletű vegyületek alkálifémsóit megsavanyítjuk, a képződő (VII) általános képletű vegyületek a megfelelő tioéterekké alakulnak, azaz a reakcióelegyből már a (IV) általános képletű tioéterek különíthetők el. Amennyiben közbenső termékként a (VII) általános képletű vegyületek észtereit kapjuk, ezeket például vizes bázissal hidrolizáljuk, majd a reakcióelegy megsavanyítása után kapjuk a (IV) általános képletű tioétereket.
Az (V) általános képletű tiofenolokat 4-amino-2,6dimetil-benzol-tiol N-acilezésével állíthatjuk elő. Az acilezést a fenti (a) eljárásnál leírtak szerint végezhetjük. A 4-amino-2,6-dimetil-benzol-tiolt például úgy állíthatjuk elő, hogy 3,5-dimetil-anilint tiociánsavval (ezt a reagenst közvetlenül a reakcióelegyben alakítjuk ki
HU 210 057 Β ólom/II/-tiocianát és bróm metil-acetátban végzett reakciójával) vagy réz(II)-tiocianáttal reagáltatunk, majd a kapott 4-amino-2,6-dimetil-fenil-izotiocianátot megfelelő redukálószerrel, például etanolos közegben nátrium-bórhidriddel a kívánt tiollá redukáljuk.
(c) Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (VIII) általános képletű 4-(Nacil-amino)-2,6-dimetil-benzol-szulfinsavak alkálifémsóit alkálifém-(l-6 szénatomos alkoxid), például kálium-terc-butoxid vagy nátrium-metoxid jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatjuk.
A reakciót előnyösen poláros oldószer, például Nmetil-2-pirrolidon vagy - célszerűen - 1,3-dimetil3.4.5.5- tetrahidro-2(lH)-pirimidinon vagy Ν,Ν-dimetil-formamid jelenlétében végezzük. A reakció hőmérséklete például -30 °C és 20 °C közötti, előnyösen 0 °C körüli érték lehet.
A kiindulási anyagként a felhasznált alkálifémsót például úgy állíthatjuk elő, hogy a (VIÜ) általános képletű szulfinsavakkal alkálifém-hidroxidokkal vagy -(1-6 szénatomos alkoxi)-okkal, így nátrium- vagy kálium-metoxiddal vagy -etoxiddal reagáltatjuk. A (VIII) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:
3.5- dimetil-anilint az (a) eljárásnál leírtakhoz hasonlóan (ΠΙ) általános képletű fenil-ecetsav-vegyülettel vagy reakcióképes származékával (például a megfelelő savkloriddal, savanhidriddel vagy savbromiddal acilezünk. Az acilezőszert rendszerint fölöslegben használjuk, és a reakciót bázis, így trietil-amin és megfelelő oldószer vagy hígítószer, például terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Areakció hőmérséklete például 10-40 °C, előnyösen szobahőmérséklet vagy ahhoz közel eső érték lehet. Az így kapott N-acil-3,5-dimetilanilint ezután klórszulfonsavval reagáltatjuk, majd a képződött (4-/N-acil-amino/-2,6-dimetil-benzol)-szulfonilkloridot redukáljuk. Redukálószerként például szulfitot, így nátrium-szulfitot használunk megfelelő puffer (így nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében. A redukciót például 60-90 °C-on végezzük. Termékként a kívánt (4/N-acil-amino/-2,6-dimetil-benzol)-szulfinsavat kapjuk.
A szulfonil-klorid közbenső termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 4-(N-acil-amino)-2,6-dimetil-fenil-izotiocianátokat vizes közegben klórral reagáltatjuk. A reakciót a J. Am. Chem. Soc. 61, 2548 (1939) közleményben leírtakhoz hasonló körülmények között végezzük. Az izotiocianát-vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő N-acil-3,5-dimetil-acil-anilint tiociánsavval (ólom/II/-tiocianát és bróm metil-acetátban végzett reakciójával közvetlenül a reakcióelegyben fejlesztett reagens) vagy metil- vagy etil-acetát jelenlétében réz(II)-tiocianáttal reagáltatjuk.
Kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit hatóanyagokként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények különféle gyógyszerformák lehetnek. Ezek a készítmények orálisan adagolható kompozíciók (például tabletták, szuszpenziók, rágótabletták, kemény vagy lágy kapszulák, vizes vagy olajos oldatok, emulziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, szirupok vagy elixírek), helyileg felhasználható kompozíciók (például krémek, kenőcsök, gélek vagy vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), parenterálisan adagolható kompozíciók (például intravénás, szubkután, intramuszkuláris vagy intravaszkuláris adagolásra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatok) vagy rektálisan adagolható kompozíciók (például kúpok) lehetnek.
A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai eljárásokkal, szokásos gyógyszerészeti adalék- és segédanyagok felhasználásával állítjuk elő. Az orálisan adagolható kompozíciók például egy vagy több színezéket, édesítőszert, ízesítőanyagot és/vagy konzerválószert tartalmazhatnak, és például kemény zselatin kapszulák lehetnek, amelyek a hatóanyagot közömbös szilárd hígítószenei, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy kaolinnal összekeverve tartalmazzák. Az orálisan adagolható kompozíciók lágy zselatin kapszulák is lehetnek, amelyek a hatóanyagot vízzel vagy olajjal, így arachisolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal összekeverve tartalmazzák.
A tabletták előállításához például a következő gyógyszerészeti adalék- és segédanyagokat használhatjuk fel·, közömbös hígítóanyagok, így laktóz, kalciumkarbonát vagy kalcium-foszfát, granulálószerek és szétesést elősegítő anyagok, így kukoricakeményítő, síkosítóanyagok, így magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum, kötőanyagok, így zselatin vagy keményítő, konzerválószerek, így etil- vagy propil-p-hidroxibenzoát, és antioxidánsok, így aszkorbinsav. Kívánt esetben a tablettákra a szétesés módosítása és a hatóanyagnak a gyomor- és bélrendszerben történő felszívódásának szabályozása érdekében vagy a stabilitás és/vagy a küllem javítása céljából bevonatot vihetünk fel. A bevonatokat ismert módon, szokásos bevonószerek vagy bevonó kompozíciók felhasználásával alakíthatjuk ki.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagot rendszerint finoman elporítva, egy vagy több szuszpendálószerrel (így nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, metil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulózzal, nátrium-algináttal, poli/vinil-pirrolidon/-nal, tragakanta-gumival vagy akáciagumival) és/vagy diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel összekeverve tartalmazzák. A diszpergálóvagy nedvesítőszerek például a következők lehetnek: lecitin, alkilén-oxidok zsírsavakkal képezett kondenzátornál (így poli-oxi-etilén-sztearát), etilén-oxid hosszú szénláncú alifás alkoholokkal képezett kondenzátornál (így heptadeka-etilén-oxi-cetanol), etilén-oxid hexitek zsírsavakkal képezett részleges észtereivel alkotott kondenzátornál (így poli-oxi-etilén-szorbit-monooleát) vagy hexit-anhidridek zsírsavakkal képezett részleges észtereinek etilén-oxiddal alkotott kondenzátornál (így poli-etilén-szorbitán-monooleát). A vizes szuszpenziók egy vagy több konzerválószert, így etil- vagy propil-p5
HU 210 057 Β hidroxi-benzoátot, antioxidánst, így aszkorbinsavat, színezőanyagot, ízesítőanyagot és/vagy édesítőszert (például szacharózt, szacharint vagy aszpartámot) is tartalmazhatnak.
Az orálisan adagolható olajos szuszpenziók előállítása során a hatóanyagot növényi olajban (például földimogyoróolajban, olívaolajban, szezámolajban vagy kókuszolajban) vagy ásványi olajban (például folyékony paraffinban) szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszereket, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetil-alkoholt is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a szuszpenziókhoz az élvezhetőség fokozása érdekében édesítőszereket és ízesítőanyagokat is adhatunk. A kompozíciókhoz tartósítás céljából antioxidánsokat, például aszkorbinsavat keverhetünk.
A vízzel összekeverve szuszpenziót képező diszpergálható porkészítmények és granulátumok a hatóanyagot rendszerint diszpergáló- és/vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerrel és egy vagy több konzerválószerrel együtt tartalmazzák. Dispergáló- vagy nedvesítőszerekként és szuszpendálószerekként például a korábban felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. A készítményhez egyéb adalékanyagokat, például édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat is adhatunk.
A gyógyászati készítmények olaj-a-vízben típusú emulziók is lehetnek, amelyek olajos fázisát például növényi olaj (így olívaolaj vagy földimogyoróolaj) vagy ásványi olaj (így folyékony paraffin) vagy ezek keveréke alkothatja. A készítmények előállításához például a következő emulgeálószereket alkalmazhatjuk: természetes eredetű gumik, így akáciagumi vagy tragakanta-gumi, természetben előforduló foszfatidok, így szója-foszfatid, lecitinek, zsírsavakból és hexit-anhidridekből képezett teljes vagy részleges észterek (így szorbitán-monooleát), valamint az utóbbi észterek etilén-oxiddal képezett kondenzációs termékei (így poli-oxi-etilén-szorbinát-monooleát). Az emulziók édesítőszereket, ízesítőanyagokat és konzerválószereket is tartalmazhatnak.
A szirupok és elixírek a hatóanyag mellett édesítőanyagokat, például glicerint, propilén-glikolt, szorbitot, aszpartámot vagy szacharózt is tartalmaznak. Ezek a készítmények fájdalofricsillapító anyagokat, konzerválószereket, ízesítőanyagokat és/vagy színezőanyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók is lehetnek. Ezeket a készítményeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő egy vagy több, a fentiekben felsorolt diszpergálószer, nedvesítőszer, illetve szuszpendálószer felhasználásával. A steril injektálható készítmények nem toxikus, parenterálisan adagolható hígítószerrel vagy oldószerrel készített oldatok vagy szuszpenziók, például 1,3butándiolos oldatok is lehetnek.
A kúpok előállítása során a hatóanyagot olyan, irritáló hatástól hordozóanyaggal keverjük össze, amely szobahőmérsékleten szilárd, a végbélben uralkodó hőmérsékleten azonban folyékony, így a végbélben megömlik, és a készítményből felszabadul a hatóanyag. Hordozóanyagként például kakaóvajat vagy poli(etilén-glikol)-okat használhatunk.
A helyi felhasználásra szánt készítményeket, így a krémeket, kenőcsöket és géleket, valamint a vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert, helyi kezelésre alkalmas hordozóanyaggal vagy hordozóanyag-kombinációval keverjük össze. A szem kezelésére alkalmas, helyileg használható készítmények rendszerint kenőcsök, gélek vagy steril oldatok lehetnek; az oldatok pH-ját szemészetileg alkalmazható, rendszerint 7,0 és 7,6 közötti értékre állítjuk be.
A gyógyászati készítmények és dózisegységek hatóanyagtartalma több tényezőtől, így a készítmény típusától, az adagolás módjától és a kezelendő szervezettől függően változik. A humán gyógyászatban orális kezelésre felhasználható készítmények rendszerint 0,5-2 g hatóanyagot tartalmaznak; ez a hatóanyagmennyiség a készítmény össztömegében 5-98%-a lehet. A dózisegységek rendszerint körülbelül 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Miként már korábban közöltük, a találmány szerint előállítható vegyületek gátolják az aldóz-reduktáz enzim működését. Ennek megfelelően a vegyületek olyan betegségek vagy rendellenes állapotok kezelésére alkalmasak, amelyek az aldóz-reduktáz enzim katalitikus hatására visszavezethető túlzott aldit-felhalmozódással, például túlzott szorbit-felhalmozódással függnek össze.
A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vivő körülmények között a következőképpen vizsgáltuk.
Patkányokon streptozotocin beadagolásával mesterséges cukorbetegséget idéztünk elő (a cukorbetegség kialakulását az jelzi, hogy az állatok vizeletében nagy mennyiségű glükóz jelenik meg), majd az állatoknak 1, 2 vagy 5 napon át napi egy alkalommal beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot. 2-6 órával az utolsó hatóanyag-dózis beadása után az állatokat leöltük, és kiemeltük az állatok szemlencséjét és/vagy ülőidegét. A szervpreparátumokat ismert módon feldolgoztuk, majd gáz/folyadék kromatográfiás vizsgálattal meghatároztuk a szövetek maradék szorbit-koncentrációját (a szorbitot előzetesen poli-trimetil-szilil-származékká alakítottuk). Ugyanezt a vizsgálatot mesterségesen cukorbeteggé tett kezeletlen állatokkal és egészséges kezeletlen állatokkal is elvégeztük, és a hatóanyag aldóz-reduktáz inhibitor hatását az utóbbi két csoportban mért szorbit-koncentrációk figyelembevételével értékeltük.
A fenti vizsgálat egy módosított változata szerint cukorbeteg patkányoknak 5 napon át napi egy rögzített dózisban beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd az utolsó dózis beadását követő 6 óra elteltével az állatokat leöltük, és az állatok ülőidegében mérhető szorbitkoncentrációt hasonlítottuk össze a kontroll állatokon mért értékkel.
A hatóanyagok aldóz-reduktáz inhibitor hatását in vitro körülmények között a következőképpen vizsgáltuk: Szarvasmarha szemlencséből elkülönített, részlegesen tisztított aldóz-reduktáz enzim katalitikus aldóz redukáló aktivitását (elsősorban a glükóz szorbittá re6
HU 210 057 Β dukálásában kifejtett katalitikus aktivitását) mértük a hatóanyag jelenlétében és távollétében. A képződött szorbit mennyiségét spektrofotometriásán határoztuk meg.
A találmány szerint előállított vegyületek túlnyomó többsége a fent ismertetett, in vivő körülmények között végzett vizsgálatok legalább egyikében 5 mg/kg-os vagy annál kisebb dózisban beadva jelentős mértékben csökkentette az állatok ülőidegében mérhető szorbitkoncentrációt. A vegyületek IC50 értéke az in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 10'8 mól és 107 mól között változott. Szemléltetésképpen közöljük, hogy az 1. példa szerint előállított vegyület 5 napon át napi 3 mg/kg-os orális dózisban beadva 83%-kal csökkentette a patkányok ülőidegében mérhető szorbitkoncentrációt, és a vegyület IC50 értéke az in vitro körülmények között végzett vizsgálatban 11,8 x 108 mól volt.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit elsősorban szisztematikusan (rendszerint orálisan) adjuk be melegvérűeknek az aldóz-reduktáz enzim gátlása révén visszaszorítható rendellenességek kezelése céljából. A hatóanyag napi dózisa például 1-40 mg/kg lehet. A humán gyógyászatban a hatóanyagot várhatóan 15-800 mg-os napi dózisban alkalmazhatjuk; szükség esetén ezt a dózist több részletre elosztva adhatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a kezeléshez szükséges dózis mennyisége több tényezőtől, például a beteg korától és nemétől, valamint a kezelendő rendellenesség típusától és súlyosságától függően változhat.
Az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit helyi kezelésben is felhasználhatjuk például úgy, hogy a hatóanyagot tartalmazó kompozíciót közvetlenül arra a szövetre vagy szervre juttatjuk, ahol enzimgátló hatást kívánunk előidézni. Ennek a kezelésmódnak jellemző példája a szem kezelése. A kezeléshez szükséges hatóanyagmennyiség a készítmény típusától függően változik. Oldatok adagolása esetén rendszerint legföljebb 0,01 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat, kenőcsök alkalmazása esetén pedig legföljebb 2 tömeg% hatóanyagtartalmú kompozíciókat használunk. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó, helyileg felhasználható készítményeket ismert módon, például szemcsepp vagy öblítőszer formájában juttathatjuk a kezelendő melegvérűek (például emberek vagy kutyák) szemébe cukorbaj okozta szürkehályog vagy recehártya-bántalmak megelőzésére és/vagy kezelése céljából.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több, a cukorbetegség vagy galaktozémia kezelésében felhasználható más gyógyhatású anyagot, például vércukorszint-csökkentő hatóanyagot, így tolbutamidot, klrópropamidot vagy glybenclamidot is tartalmazhatnak, vagy ilyen hatóanyagot tartalmazó készítményekkel együtt adagolhatok.
Noha az (I) általános képletű vegyületek várhatóan elsődlegesen a humán- és állatgyógyászatban használhatók fel a sejtek megnövekedett szorbit-szintjére legalább részlegesen visszavezethető megbetegedések vagy rendellenességek kezelésére, az (I) általános képletű vegyületek minden olyan más területen is alkalmazhatók, ahol szükség van az aldóz-reduktáz enzim aktivitásának gátlására. így a vegyületek in vitro körülmények között például kutatási programban alkalmazhatók más hatóanyagok gyógyászati hatásának vizsgálatához, vagy in vivő körülmények között például növények kezelésére alkalmazhatók olyan esetekben, amikor a növények fejlődésének befolyásolására van szükség az aldóz-metabolizmus vagy aldóz-hasznosítás módosítása révén.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) az oldószereket csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben, körülbelül 40-50 °C fürdőhőmérsékleten pároltuk le;
(ii) a műveleteket szobahőmérsékleten, azaz 18-26 ’Con végeztük;
(iii) az oszlopkromatografáláshoz és a gyorskromatografáláshoz Merck Art. 7736 típusú szilikagélt, a közepes nyomású folyadékkromatografáláshoz pedig Merck. Art. 9385 típusú szilikagélt használtunk (mindkét anyagot gyártja az E. Merck and Co. cég, Németország);
(iv) a végtermékeket mikroelemzéssel és NMR spektrum felvételével azonosítottuk, az NMR spektrumokban a kémiai eltolódásokat δ skálán, ppm egységekben adtuk meg;
(v) a közölt hozamadatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére.
1. példa
1,0 g (10,0 mmól) kalcium-karbonát és 1,22 g (5,0 mmól) (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 1,16 g (7,5 mmól) fenil-acetil-kloridot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük; ezalatt az elegyből lassú ütemben szén-dioxid fejlődik. Az elegyhez 1,0 ml etanolt adunk, és a fenilacetil-klorid fölöslegének elbontása céljából a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ezután az elegyhez 100 ml etil-acetátot adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet először 2,0 ml 2 N vizes sósavoldatot tartalmazó 50 ml vízzel, majd kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Amaradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A kapott szilárd anyagot éterrel mossuk, és levegőn szántjuk. (2,6-Dimetil-4-/fenil-acetamido/-fenilszulfonil)-nitrometánt kapunk 54%-os hozammal; a fehér kristályos anyag etanolos átkristályosítás után 158— 159 ’C-on olvad.
Elemzés a C17H18N2O5S képlet alapján: számított: C: 56,4%, H:5,0%, N: 7,7%;
talált: C: 56,7%, H:5,0%, N: 8,0%.
A kiindulási amino-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
HU 210 057 Β
1. lépés
N-Acetil-3,5-dimetil-anilint (3,5-dimetil-anilin acetilezésével kapott vegyület, op.: 138 °C) az Organic Syntheses Coll. Vol. I., 85. oldalon leírtakhoz hasonló módon 60 °C-on fölöslegben vett klórszulfonsavval reagáltatunk. Szilárd anyagként 4-acetamido-2,6-dimetil-fenil-szulfonil-kloridot kapunk körülbelül 90%-os hozammal, amit szárítás és tisztítás nélkül használunk fel. Rf: kb. 0,27 (szilikagél vékonyrétegen 1:1 térfogatarányú etil-acetát: hexán eleggyel futtatva).
2. lépés
10,95 g (50 mmól), a fentiek szerint kapott szulfinil-klorid-vegyületet részletekben, erélyes keverés közben, 70-80 °C-on 8,4 g (100 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és 12 g (95 mmól) vízmentes nátriumszulfit 50 ml vízzel készített oldatához adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét az elegy időnkénti melegítésével az adagolás alatt 70-80 °C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet még 1 órán át 70-80 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és 2 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Szilárd anyagként 4-acetamino-2,6-dimetil-benzolszulfinsavat kapunk 56-87%-os hozammal. Rf: kb. 0,02 (szilikagél vékonyrétegen etilacetáttal futtatva). A kapott terméket 1 mólekvivalens nátrium-metoxid metanolos oldatához adjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott nátriumsót tisztítás és azonosítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
3. lépés
3,01 g (55,8 mmól) nátrium-metoxid 250 ml Ν,Νdimetil-formamiddal készített oldatához keverés és jeges hűtés közben, 0 °C-on 6,72 ml (124 mmól) nitrometánt adunk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 11,59 g (56 mmól) 4-acetamido-2,6-dimetil-fenil-szulfinsav-nátriumsót, majd közvetlenül ezután 7,2 g (28,3 mmól) jódot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután a reakcióelegyhez elszíntelenedésig részletekben tömény vizes nátrium-szulfit oldatot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 1 liter vízbe öntjük, és a vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:10-től 1:5-ig fokozatosan növekvő térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyeket használunk. Szilárd anyagként (4-acetamido-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt kapunk 21 %-os hozammal; op.: 179-180 °C (metanolos eldörzsöléssel tisztítva).
NMR spektrum adatai (DMSO-dg, 200 MHz): 2,08 (3H, s), 2,54 (6H, s), 6,42 (2H, s), 7,51 (2H, s),
10,26 (1H, s).
Elemzés a C11H14N2O5S képlet alapján: számított: C: 46,15%, H: 4,9%, N:9,8%;
talált: C:46,2%, H:5,0%, N:9,7%.
4. lépés ml tömény vizes sósavoldat, 110 ml víz és 45 ml etanol forrásban lévő elegyéhez egy részletben 11,5 g (40 mmól) (4-acetamido-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)nitrometánt adunk. Az elegyet átlátszó oldat képződéséig keverés és visszafolyatás közben forraljuk (ez körülbelül 20 percet igényel), majd a keverést és forralást még 10 percig folytatjuk. A forró reakcióelegyet fölöslegben vett jéghideg telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatba öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Szilárd anyagként (4-amino-2,6-dimetil-fenilszulfonil)-nitrometánt kapunk 73%-os hozammal; op.: 132-133 °C (etanolos átkristályosítás után).
NMR spektrum adatai (DMSO-d6, 200 MHz): 2,39 (6H, s), 6,19 (4H, s), 6,35 (2H, s).
Elemzés a C9HI2N2O4S képlet alapján: számított: C:44,3%, H:4,9%, N: 11,5%;
talált: C:44,5%, H:4,9%, N: 11,6%.
2-59. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő savkloridok felhasználásával az I. táblázatban felsorolt (4-N-/acetil-amino/-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)nitrometánokat.
I. táblázat
A példa száma N-alkanoil-csoport Op. °C Átkristályosító oldószerek) Hozam %
2. (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil- 203-204 EtOH 72
3. (2-metil-fenil)-acetil- 188-190 Et2O 89
4. (2-fluor-fenil)-acetil- 183-184 Et2O 84
5. (2-klór-fenil)-acetil- 188-189 Et2O 80
6. (2-metoxi-fenil)-acetil- 140-142 EtOH 28
7. 1 -(4-klór-fenil)-cikloprop-1 -il-karbonil- 150-151 EtOH 68
8. 1 -fenil-cikloprop-1 -il-karbonil- 127-128 Et2O/hexán 69
9. (4-etoxi-fenil)-acetil- 124-126 Et2O/hexán 78
HU 210 057 Β
A példa száma N-alkanoil-csoport Op. °C Átkristályosító oldószerek) Hozam %
10. (R,S)-2-fenil-propinil- 175-176 EtOH 71
11. (4-metoxi-fenil)-acetil- 182-183 Et2O 99
12. (R,S)-benzociklobut-l-ol-karbonil- 193-194 EtOH 80
13. (2-bróm-fenil)-acetil- 188-190 EtOH 79
14. (2-nitro-fenil)-acetil- 218-220 Et2O 46
15. 2-(4-klór-fenil)-2-metil-propil- 197-198 Et2O 75
16. (4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil- 143-144 EtOH/hexán 69
17. (3-fluor-fenil)-acetil- 139-141 Et2O 73
18. (R,S)-2-metoxi-2-(2-fluor-fenil)-acetil- 154-155 toluol 35
19. (2-/trifluor-metil/-fenil)-acetil- 194-196 Et2O 79
20. (3,4-difluor-fenil)-acetil- 180-182 Et2O 82
21. (2,6-diklór-fenil)-acetil- 210-212 Et2O 75
22. (4-/trifluor-metil/-fenil)-acetil- 182-183 Et2O 38
23. (4-klór-fenil)-acetil- 190-191 Et2O 96
24. (3-metil-fenil)-acetil- 168-170 Et2O 63
25. ' (3-metoxi-fenil)-acetil- 140-142 EtOH 28
26. 1 -fenil-ciklopentil-karbonil- 119-120 EtOH 35
27. l-(4-metoxi-fenil)-ciklopropil-karbonil- 178-179 EtOH 52
28. (2-naftil)-acetil- 174-175 Et2O/hexán 53
29. (R,S)-1 -(4-klór-fenil)-ciklobutil-karbonil- 147-148 EtOH 36
30. (l-naftil)-acetil- 213-214 EtOH/Et2O 56
31. (2-metil-6-nitro-fenil)-acetil- 205-207 Et2O 75
32. (4-fluor-fenil)-acetil- 161-162 Et2O/hexán 90
33. (3,4-diklór-fenil)-acetil- 199-200 EtOH 60
34. (2,4-diklór-fenil)-acetil- 190-192 EtOAc/hexán 69
35. (R,S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionil- 116-118 Et2O/hexán 23*
36. (R)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propio- nil- 106-108 MeOH/H2O 60
37. (S)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propio- nil- 110-112 MeOH/H2O 66
38. (R,S)-2-metoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil- 176-177 EtOAc 87
39. (S)-2-metoxi-2-fenil-acetil- 138-140 EtOAc 75
40. (R,S)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftoil- 120-122 EtOAc 62
41. (R)-2-metoxi-2-fenil-acetil- 140-141 AtOAc/Et2O 64
42. (R,S)-2-metoxi-2-fenil-acetil- 169-170 EtOAc/hexán 73
43. (R,S)-2-(2-klór-fenil)-2-metoxi-acetil- 171-172 toluol 76
44. (R,S)-2-(2-klór-fenil)-2-izopropoxi-acetil- 180-181 MeOH 10
45. 3-indenil-karbonil- 222-224 MeOH 4
46. (R,S)- 1-indanil-karbonil- 181-183 EtOAc 9
47. (R,S)-2-(3-fluor-2-metil-fenil)-2-metoxi- acetil- 174-176 Et2O 61
48. (R,S)-2-(2,6-difluor-fenil)-2-metoxi-acetil- 165-167 Et2O 27
49. (2,6-difluor-fenil)-acetil- 195-197 Et2O 67
50. (1 -i zokromanil)-karbonil- 162-163 EtOAc/hexán 31
51. (R,S)-2-ciano-2-fenil-propionil- 120-121 toluol 25
HU 210 057 Β
A példa száma N-alkanoil-csoport Op. C Átkristályosító oldószerek) Hozam %
52. (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-acetil- 177-178 Et2O 87
53. (R,S)-2-(2,3-difluor-fenil)-2-metoxi-acetil- 132-133 Et2O/hexán 60
54. (S)-2-fenil-propionil- 133-134 Et2O/hexán 62
55. (R)-2-fenil-propionil- 137-138 Et2O/hexán 53
56. (R,S)-2-(2-metil-fenil)-propionil- 142-143 Et2O/hexán 76
57. (R,S)-2-fenil-butiril- 140-141 Et2O/hexán 49
58. (R,S)-2-etoxi-2-fenil-acetil- 135-136 Et2O 50
59. (R,S)-2-etoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil- 172-173 Et2O 69
A reakcióterméket először gyorskromatografálással tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként diklór-metánt használunk.
Megjegyezzük, hogy ahol oldószerként éter/hexán elegyet tüntettünk fel, ezt az oldószer-elegyet nem a termék átkristályosítására, hanem az elkülönített nyers tennék megszilárdítására használjuk.
A kiindulási savkloridokat ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő karbonsavakból. A karbonsavak ismertek, és nagy többségükben a kereskedelmi forgalomban közvetlenül beszerezhetők. A 38., 43., 44., 47., 48., 52., 53., 58. és 59. példában leírt vegyületek előállításához felhasznált karbonsavakat a Synthesis 133 (1971) közleményben leírt módszerrel állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő benzaldehid-vegyületet 0-5 °C-on bromoformmal, kálium-hidroxiddal és fölöslegben vett metanollal (illetve a 44. példához szükséges reagens esetén 2-propanollal, valamint az 58., és 59. példához szükséges reagens esetén etanollal) reagáltatjuk. A 40. példában leírt vegyület előállításához felhasznált karbonsavat a J. Am. Chem. Soc. 1399 (1951) közleményben ismertetett eljárással állítjuk elő. A 46. példában leírt vegyület előállításához szükséges karbonsavat a Synthesis 845 (1987) közleményben ismertetett eljárással alakítjuk ki. Az 50. példában leírt vegyület előállításához szükséges karbonsavat az Arch. Pharm. 299, 931 (1966) közleményben, míg az 51. példában leírt vegyület előállításához szükséges karbonsavat az Arch. Pharm. 305, 54 (1972) közleményben megadott módon állítjuk elő.
A savkloridok előállítására példaként az (R,S)-2metoxi-2-fenil-acetil-klorid előállítását ismertetjük.
3,32 g (20 mmól) (R,S)-2-metoxi-2-fenil-ecetsav 10 ml diklór-metánnal készített oldathoz keverés közben 2,2 ml (25 mmól) oxalil-kloridot adunk. Az elegybe a reakció katalizálása céljából 1 csepp vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot cseppentünk, és a reakcióelegyet 16 órán át keveqük. Az oldószert lepároljuk. A halványsárga olajként kapott (R,S)-2-metoxi-2-fenilacetil-kloridot további tisztítás nélkül használjuk fel.
60, példa
0,5 g (1,45 mól) [2,6-dimetil-4-(2-/2-metil-fenil/acetamido)]-fenil-tio)-nitrometán („A” vegyület) 25 ml kloroformmal készített oldatához szobahőmérsékleten, részletekben 2,9 mmól 3-klórperbenzoesavat (1,0 g
55-60%-os tisztaságú anyag) adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. A kivált 3-klór-benzoesavat kiszűrjük. A szűrletet kétszer 50 ml vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott krémszínű szilárd anyagot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként kezdetben hexánt, majd 20 térfogat%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó etil-acetát - hexán elegyeket használunk. Krémszínű szilárd anyagként [2,6-dimetil-4-(2-/2-metil-fenil/-acetamido)-fenil-szul fonilj-nitrometánt kapunk 55%-os hozammal; op.: 188-190 °C. A termék éteres átkristályosítás után 196— 199 °C-on olvad.
NMR spektrum adatai (DMSO-dg, 200 MHz): 2,29 (s,
3H), 2,55 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 7,52 (s, 2H), 10,5 (s, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált „A” vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
1. lépés
5,0 g (16 mmól) 2,6-dimetil-4-(2-/2-metil-fenil/acetamido)-fenil-tiocianát („B” vegyület) 100 ml etanol és 100 ml dimetoxi-etán elegyével készített szuszpenziójához jeges hűtés közben, részletekben 2,5 g (66 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. 2 óra elteltével a kapott átlátszó, sárga oldathoz 200 ml vizet adunk. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH4 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. 4,89 g krémszínű, szilárd 2,6-dimetil-4-(2-/2-metil-fenil/acetamido)-fenil-tiolt kapunk, amit azonosítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
2. lépés
1,4 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatához keverés és oxigénbevezetés közben 4,89 g (17,16 mmól), a fentiek szerint kapott tiolt adunk. 10 perc elteltével az elegybe 0,93 ml (17,2 mmól) nitrometánt csepegtetünk. Az elegyet jégfürdővel hűtjük, majd 10 perc elteltével az elegyhez részletekben 5,7 g (17,3 mmól) kálium-ferri-cianid 30 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez újabb 0,31 ml
HU 210 057 Β (5,7 mmól) nitrometánt adunk, majd 10 perc elteltével az elegyhez 1,9 g (5,7 mmól) kálium-ferri-cianid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. 30 perc elteltével a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott szilárd anyagot etil-acetáttal eldölzsöljük, és a szilárd anyagot eltávolítjuk. A szűrlet bepárlásával [2,6-dimetil-4-(2-/2-metil-fenil/-acetamido)-fenil-tio]-nitrometánt („A” vegyület) kapunk halványbarna szilárd anyagkétn 62%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 200 MHz): 2,28 (s,
3H), 2,4 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,1-7,22 (m, 4H), 7,42 (s, 2H), 10,14 (s, IH).
Az „A” vegyület előállítása során a fenti 1. és 2. lépést egy reakcióedényben is végrehajthatjuk. Ekkor a következőképpen járunk el:
0,5 g (1,6 mmól) 2,6-dimetil-4-(2-/2-metil-fenil/acetamido)-fenil-tiocianát („B” vegyület) 20 ml etanollal készített szuszpenziójához keverés közben, részletekben 0,24 g (6,3 mmól) nátrium-bórhidridet adunk. 30 perc elteltével a nátrium-bórhidrid fölöslegét 0,47 ml (6,4 mmól) aceton beadagolásával elbontjuk, és az elegyet 10 percig keverjük. 2,6-Dimetil-4-(2-/2metil-fenil/-acetamido)-fenil-tiolt tartalmazó átlátszó oldatot kapunk. Az oldathoz 0,09 ml (1,6 mól) nitrometánt adunk, majd 10 perc elteltével 0,53 g (1,6 mmól) kálium-ferri-cianid 10 ml vízzel készített oldatát adagoljuk be. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás elemzésekkel követjük. 1 óra elteltével a reakcióelegyben még kimutatható reagálatlan tiol; ezért az elegyhez további 0,45 ml (0,8 mmól) nitrometánt és 0,27 g (0,8 mmól) kálium-ferri-cianid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. Újabb 1 óra elteltével a reakcióelegyben kiindulási tiol vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel már nem mutatható ki. Az elegyhez 500 ml vizet adunk, 2 N vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A ragacsos, narancsszínű szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. A narancsszínű szűrletet elkülönítjük, és a szilárd anyagot eltávolítjuk. A szűrlet bepárlásakor narancsbarna szilárd anyag formájában [2,6-dimetil-4-(2-/2metil-fenil/-acetamido)-fenil-tio]-nitromentánt („A” vegyület) kapunk 20%-os hozammal, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A termék 152 °C-on olvad bomlás közben.
A fenti tiol előállításához kiindulási anyagként szükséges tiocianát-vegyületet, azaz a „B” vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő:
3. lépés
7,6 ml (62,2 mmól) 3,5-dimetil-anilin 150 ml etilacetáttal készített oldatához keverés közben 28 g (155,6 mmól) réz(II)-tiocianátot adunk. Az elegyet
2,5 órán át 60 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd anyagot diatómaföldön keresztül kiszűrjük. A szűrőlepényt etil-acetáttal alaposan mossuk. A bíborszínű szűrletet 5 tömeg/térfogat%-ös vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A halványsárga szerves fázist elkülönítjük, vízzel majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük. Krémszínű szilárd anyagként 4-amino-2,6-dimetil-fenil-tiocianátot kapunk 65%-os hozammal.
NMR spektrum jellemző vonalai: 2,37 (s, 6H), 6,43 (s,
2H).
4. lépés
7,87 g (78,7 mmól) kalcium-karbonát és 7 g (39,3 mmól) 4-amino-2,6-dimetil-fenil-tiocianát 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben 9,9 g (58,8 mmól) 2-(2metil-fenil)-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH 4 értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A kapott halványzöld szilárd anyagot éterrel eldörzsöljük. Krémszínű szilárd anyagként 2,6-dimetil4-(2-/2-metil-fenil/-acetamido)-fenil-tiocianátot („B” vegyület) kapunk 83%-os hozammal.
NMR spektrum adatai (CDC13, 200 MHz): 2,47 (s,
3H), 2,49 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 7,14-7,17 (m, 4H),
7,55 (s, 2H), 10,27 (s, IH).
61. példa
2,7 g (49 mmól) nátrium-metoxid 250 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához 0 °C-on, keverés közben 5,4 ml (98 mmól) nitrometánt adunk. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig körülbelül 0 °C-on keverjük. Ezután az elegyhez 16,9 g (NMR elemzés szerint legföljebb 50 tömeg%-os tisztaságú, 43 mmól) 4-[4-(2-/trifluor-metil/-fenil)-acetamido]-2,6-dimetil-benzol-szulfinsav-nátriumsót, majd közvetlenül ezután 6,35 g (49 mmól) jódot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután az elegyhez az elegy részleges elszíntelenedése céljából tömény vizes nátriumszulfit oldatot adunk, majd az elegyet körülbelül 1 liter vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 N vizes sósavoladattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűqük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. A maradékot 60H szilikagélen csökkentett nyomáson végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:10 és 1:5 között növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó etil-acetát - hexán elegyeket használunk (a megadott arányok térfogatarányok). Szilárd anyag formáj ában [4-(2-/2-(trifluor-metil)-fenil/-acetamido)2,6-dimetil-fenil-szulfonil]-nitrometánt kapunk; op.: 203-204 °C (etil-acetát és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után), hozam: 10%.
NMR spektrum adatai (DMSO-dg, 200 MHz): 2,55 (6H, s), 3,8 (2H, s), 6,45 (2H, s), 7,55 (4H, m), 7,7 (2H,d), 10,56 (lH,s).
HU 210 057 Β
Elemzés a CIgH17N2O5SF3 képlet alapján: számított: C: 50,2% H: 3,98% N: 6,51%;
talált: C: 50,3% H: 4,0% N: 6,4%.
A kiindulási anyagként felhasznált szulfinsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
1. lépés:
4-[2-(2-/trifluor-metil/-fenil)-acetil]-3,5-dimetil-anil int [op.: 168 °C, 2-(2-/trifluor-metil/-fenil)-acetil-klorrid és 3,5-dimetil-anilin tetrahidrofuránban, kalcium-karbonát jelenlétében végzett reakciójával előállított vegyület] az Org. Synth. Coll. Vol. I, 85. oldalon leírtakhoz hasonló körülmények között, 60 °C-on fölöslegben vett klórszulfonsavval reagáltatunk. Szilárd termékként 4-[2-(2-/trifluor-metil/-fenil)-acetamido]-2,6-dimetil-benzol-szulfo nil-kloridot kapunk körülbelül 47%-os hozammal, amit tisztítás nélkül használunk fel.
2. lépés:
7,9 g (46 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát és
11,5 g (92 mmól) vízmentes nátrium-szulfit 92 ml vízzel készített, 70-80 °C-os oldatához erélyes keverés közben, részletekben 17,4 g (43 mmól), a fentiek szerint előállított szulfonil-klorid-vegyületet adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét a beadagolás alatt az elegy időnkénti melegítésével 70-80 °C-on tartjuk. A reagens beadagolása után az elegyet még 1 órán át 70-80 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 4 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 2 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és levegőn szárítjuk. Alacsony olvadáspontú szilárd anyagként nátrium-szulfáttal és a megfelelő szulfonsavval szennyezett, nyers 4-[2-(2-/trifluor-metil/-fenil)-acetamido]-2,6-dimetil-benzol-szulfinsavat kapunk. Ehhez a vegyülethez 9-es pH-érték eléréséig metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk, majd a kapott oldatot bepároljuk. Az így elkülönített nátriumsót további tisztítás nélkül használjuk fel.
62-74. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de fenilacetil-klorid helyett a megfelelő savkloridokat használjuk. A II. táblázatban felsorolt (4-/N-acil-amino/-2,6dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánokat állítjuk elő.
II. táblázat
A példa száma N-acil-csoport Op. °C Átkristályosító oldószer(ek) Hozam % “D*
62. (+)-2-metoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil- 152-153 EtOAc 84 +71
63. (R,S)-2-etoxi-2-(2-fluor-fenil)-acetil- 132-133 Et2O 61
64. 2-(2,3-dimetil-fenil)-acetil- 210-211 Et2O 27
65. 2-(2,6-dimetil-fenil)-acetil- 213-215 Et2O 45
66. (R,S)-2-(2,6-difluor-fenil)-propionil- 82-84 EtOAc/hexán 20
67. (-)-2-metoxi-2-(2-metil-fenil)-acetil- 163-164 EtOAc 79 -69
68. 2-(4-metil-fenil)-acetil- 163-164 Et2O 85
69. 2-(fluor-fenil)-propionil- 111-113 EtOAc/hexán 15
70. 2-(2,4-dimetil-fenil)-acetil- 173-174 EtOAc/hexán 78
71. (-)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftoil- 180-181 EtOAc 60 -42
72. (+)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftoil- 178-180 EtOAc 50 +40
73. (-)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-acetil- 138-139 Et2O 87 -80**
74. (+)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-acetil- 139-141 Et2O 86 +77**
tömeg%-os oldatban, etil-acetátos közegben, °C-on mért értékek
A forgatóképességet etanolban mértük.
A reagensként felhasznált savkloridokat ismert módon - például az (R,S)-2-metoxi-2-fenil-acetil-klorid előállítására a korábbiakban ismertetett eljárással - állítjuk elő a megfelelő karbonsavakból. A kiindulási karbonsavak ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A 2-etoxi-2-(2-fluor-fenil)-ecetsavat például a következőképpen állíthatjuk elő:
10,0 g (80,5 mmól) 2-fluor-benzaldehid, 24,3 g (6,0 mmól) bromoform és 40 ml etanol elegyéhez 0 ’Con, keverés közben, 1 óra alatt 22,4 g 42,8 mmól) kálium-hidroxid 88 ml etanollal készített oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és éjszakán át keverjük. Az elegyhez 100 ml vizet és 50%-osan telített vizes nátrium-klorid oldatot (30 ml) adunk. A kapott elegyet éterrel mossuk, és a mosóoldatokat elöntjük. A vizes fázist az éter nyomainak eltávolítása céljából melegítjük, ezután 2 N vizes sósavoldattal pH 3 értékre savanyítjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. Halványbarna olaj formájában 2-etoxi-2-(fluor-fenil)-ecetsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használnuk fel a megfelelő savklorid előállításához,
Az (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-ecetsav egyedi enantiomerjeit a következő rezolválási eljárással különíthetjük el:
HU 210 057 Β
20,75 g (R,S)-2-metoxi-2-(2.metoxi-fenil)-ecetsavat (105,9 mmól) 53 ml forró etanolban oldunk, és az oldatot gyors ütemben, keverés közben 17,5 g (105,9 mmól) (lS,2R)-(+)-efedrin 50 ml etanolban készített, fonó oldatához adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 15,65 g kristályos efedrinsót 150 ml vízben oldjuk. Az oldatot 43 ml 1 N vizes sósavoldattal (ekvivalens mennyiségű sósav) megsavanyítjuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletből lepároljuk az oldószert. 8,0 g (+)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-ecetsavat kapunk; az olajos anyag lassan kristályosodik. [α]β = +151,8° (c = 1%, etanolban). A termék NMR spektrumelemzéssel, (R)-(-)-TFAE shift-reagens felhasználásával meghatározott optikai tisztasága 97,6% (enantiomer egység).
A fentivel analóg eljárással, azonban (1R,2S)—(-)efedrin felhasználásával különítjük el az (R,S)-2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-ecetsavból a (-)-2-metoxi-2-(2metoxi-fenil)-ecetsavat. A fehér, kristályos anyagot 36,5%-os hozammal kapjuk, [α]θ = -158,9° (c = 1%, etanolban). A termék NMR spektrumelemzéssel, (R)(-)-TFAE felhasználásával meghatározott optikai tisztasága 99,5% (enantiomer egység).
A fent ismertetett hasonló rezolválási eljárással különítjük el az (R,S)-2-metoxi-2-(2-metil-fenil)-ecetsavból az egyedi (R)- és (S)-izomereket. Az egyedi izomerek fizikai állandói a következők:
(+)-izomer: op.: 69-70 °C, [a]^ = +145° (c = 1%, etil-acetátban), optikai tisztaság: 99,5% (enantiomer egység; NMR spektrumelemzéssel, (R)—(-)TFAE felhasználásával meghatározva).
(-)-izomer: op.: 66-68 °C, [a]§ = -139° (c = 1%, etilacetátban), optikai tisztaság: 98,3% (enantiomer egység; NMR spektrumelemzéssel, (R)-(-)-TFAE felhasználásával meghatározva).
Az (R,S)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftoesav egyedi (R)és (S)-izomerjeit az Arkiv für Kérni 72 (17), 161 (1958) közleményben leírttal lényegében megegyező eljárással különítjük el.
75. példa mmól /2,6-dimetil-4-[2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)acetamido]-fenil-szulfonil/-nitrometán 50 ml metanollal készített oldatához 5 °C-on 2,05 mmól nátrium-metoxid 30 ml metanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 percig keveijük, majd az oldószert lepároljuk. Szilárd maradékként /2,6-dimetil-4-[2-metoxi-2-(2-metoxi-fenil)-acetamido]-fenil-szulfonil/-nitrometán-nátriumsót kapunk lényegében kvantitatív hozammal.
76. példa
Az előző példákban leírtak szerint előállított (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik felhasználásával állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket:
(a) Tabletták:
mg/tabletta
Hatóanyag 100
Laktóz (ph. Eur. minőségű) 182,75
Kroszkarmellóz-nátrium 12,0 tömeg/térfogat%-os kukoricakeményítő-pép 2,25
Magnézium-sztearát 3,0 (b) Tabletták: mg/tabletta
Hatóanyag '50
Laktóz (ph. Eur. minőségű) 223,75
Kroszkarmellóz-nátrium 6,0
Kukoricakeményítő 15,0 tömeg/térfogat%-os poli( vinil-pirrolidon) pép 2,25
Magnézium-sztearát 3,0 (c) Tabletták:
mg/tabletta'
Hatóanyag 1,0
Laktóz (ph. Eur. minőségű) 93,25
Kroszkarmellóz-nátrium 4,0 tömeg/térfogat%-os kukoricakeményítő-pép 0,75
Magnézium-sztearát 1,0 (d) Tabletták:
mg/tabletta
Hatóanyag 10
Laktóz (ph. Eur. minőségű) 488,5
Magnézium-sztearát 1,5
A felsorolt készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Az (a)—(c) pontban megadott összetételű tablettákra kívánt esetben az élő szervezetben oldódó bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel.

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (4-amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometán (I) általános képletű fenil-acetil-származékainak és a vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására - a képletben
R° és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1^1 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, cianocsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent, vagy
R° és R* együtt 2-6 szénatomos alkiléncsoportot alkot, vagy
R1 a kapcsolódó A-val jelölt benzolgyűrű R2 szubsztituensével együtt metilén-, etilén-, oxi-etilén-, etilén-oxi-, metilén-oxi-metilén-, vinilén-, trimetilénvagy tetrametiléncsoportot alkot, és az A-val jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó R2, R3,
R4, R5 és R6 szubsztituensek közül egy, kettő vagy három egymástól függetlenül hidrogénatomot, halo13
HU 210 057 Β génatomot vagy trifluor-metil-csoportot, nitrocsoportot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, és ugyanakkor az R2-R6 szubsztituensek fennmaradó része hidrogénatomot jelent;
vagy az A-val jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közül egy szomszédos szubsztituens-pár a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy további benzolgyűrűt képez, és az R2-R6 szubsztituensek fennmaradó része hidrogénatomot jelent -, azzal jellemezve, hogy
a) (4-Amino-2,6-dimetil-fenil-szulfonil)-nitrometánt (ΠΙ) általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékaival acilezünk - a képletben R°, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti -, vagy
b) egy (IV) általános képletű tioétert - a képletben R°,
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti - oxidálunk, vagy
c) egy (VIII) általános képletű 4-(N-acil-amino)-2,6dimetil-benzolszulfonsav - a képletben R°, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti alkálifémsóját alkálifém-(l-6 szénatomos alkoxi) jelenlétében nitrometánnal és jóddal reagáltatjuk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, illetve optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására az a)-c) eljárásokban a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat használjuk, vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket rezolváljuk.
2-(1-4 szénatomos alkil)-fenil-, 2-(1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, 4-(1-4 szénatomos alkoxi)-fenil- vagy 2,4,6tri-(l—4 szénatomos alkil)-fenil-csoportot jelent -, azzal jellemezve, hogy a megfelelően megválasztott (III), (IV), illetve (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat használjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik olyan képviselőinek előállítására, amelyekben R° és R1 egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, ciano- vagy trifluor-metil-csoportot jelent, vagy R° és R1 együtt etilén-, 1,1-dímetiletilén-, trimetilén-, tetrametilén- vagy pentametiléncsoportot alkot, vagy R1 az A-val jelölt benzolgyűrű R2 szubsztituensével együtt metilén-, etilén-, oxi-etilén-, metilén-oxo-metilén-, vinilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoportot képez, és az A-val jelölt benzolgyűrű R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közül egy, kettő vagy három egymástól függetlenül hidrogénatomot, fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy trifluor-metil-, nitro-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, metoxi- vagy etoxicsoportot jelent, vagy az A-val jelölt benzolgyűrűhöz kapcsolódó R2, R3, R4, R5 és R6 szubsztituensek közül két szomszédos szubsztituenspár a benzolgyűrű kapcsolódó szénatomjaival együtt egy további benzolgyűrűt alkot, és az R2-R6 szubsztituensek fennmaradó része hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (III), (IV) illetve (Vili) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, amelyekben R°, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik olyan képviselőinek előállítására, amelyekben R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, míg R° és R1 a következő szubsztituens-párokat jelenti;
- R° és R1 hidrogénatomot jelent;
- R° hidrogénatomot és R1 metilcsoportot jelent;
- R° hidrogénatomot és R1 etilcsoportot jelent;
- R° hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R1 cianocsoportot jelent;
- R° hidrogénatomot vagy trifluor-metil-csoportot és R1 metoxi- vagy etoxicsoportot jelent; vagy
- R° és R1 együtt etiléncsoportot képez, azzal jellemezve, hogy olyan (ΙΠ), (IV), illetve (VIII) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, amelyekben R°, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a tárgyi kör szerinti.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben
Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy cianocsoport, vagy egyikük hidrogénatomot vagy trifluor-metilcsoportot, a másik pedig metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoportot jelent, és a B-vel jelölt benzolgyűrű fenil-, 2-halogén-fenil-,
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ha) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben Acil jelentése a fenil-acetil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-acetil-, (2-metil-fenil)-acetil-, (2fluor-fenil)-acetil-, (2-klór-fenil)-acetil-, (2-metoxi-fenil)-acetil-, l-(4-klór-fenil)-l-ciklopropil-karbonil-, 1-fenil-l-ciklopropil-karbonil-, (4-etoxi-fenil)-acetil-, (R,S)2-fenil-propionil-, (4-metoxi-fenil)-acetil-, (R,S)-benzociklobutil-karbonil-, (2-bróm-fenil)-acetil-, (2-nitro-fenil)-acetil-, 2-(4-klór-fenil)-2-metil-propionil-, (4-metoxi-3-metil-fenil)-acetil-, (3-fluor-fenil)-acetil-, (R,S)-2metoxi-2-(2-fluor-fenil)-acetil-, (2-/trifluor-metil/-fenil)acetil-, (3,4-difluor-fenil)-acetil-, (2,6-diklór-fenil)-acetil-, (4-/trifluor-metil/-fenil)-acetil-, (4-klór-fenil)-acetil-, (3-metil-fenil)-acetil-, (3-metoxi-fenil)-acetil-, 1-fenilciklopentil-karbonil-, 1 -(4-metoxi-fenil)-ciklopropil-karbonil-, (2-naftil)-acetil-, (R,S)-l-(4-klór-fenil)-ciklobutilkarbonil-, (l-naftil)-acetil-, (2-metil-6-nitro-fenil)-acetil-, (4-fluor-fenil)-acetil-, (3,4-diklór-fenil)-acetil-, (2,4-diklór-fenil)-acetil-, (R,S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionil-, (R)-3,3,3-trifluor-2-metoxi-2-fenil-propionil-, (5)-3,3,3trifluor-2-metoxi-2-fenil-propionil-, (R,S)-2-metoxi-2(2-metil-fenil)-acetil-, (S)-2-metoxi-2-fenil-acetil-, (R,S)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftoil-, (R)-2-metoxi-2-fenilacetil-, (R,S)-2-metoxi-2-fenil-acetil-, (R,S)-2-(2-klór-
HU912482A 1990-08-02 1991-07-24 Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same HU210057B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909016978A GB9016978D0 (en) 1990-08-02 1990-08-02 Acetamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU912482D0 HU912482D0 (en) 1991-12-30
HUT59088A HUT59088A (en) 1992-04-28
HU210057B true HU210057B (en) 1995-01-30

Family

ID=10680064

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912482A HU210057B (en) 1990-08-02 1991-07-24 Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HU95P/P00184P HU210883A9 (en) 1990-08-02 1995-06-12 Acetamide derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00184P HU210883A9 (en) 1990-08-02 1995-06-12 Acetamide derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5270342A (hu)
EP (1) EP0469887B1 (hu)
JP (1) JP2930452B2 (hu)
KR (1) KR920004342A (hu)
CN (1) CN1036389C (hu)
AP (1) AP261A (hu)
AT (1) ATE115560T1 (hu)
AU (1) AU646273B2 (hu)
BG (1) BG60316B2 (hu)
CA (1) CA2048325A1 (hu)
CZ (1) CZ280642B6 (hu)
DE (1) DE69105856T2 (hu)
DK (1) DK0469887T3 (hu)
ES (1) ES2067874T3 (hu)
FI (1) FI913706A (hu)
GB (2) GB9016978D0 (hu)
HK (1) HK1000965A1 (hu)
HR (1) HRP931326B1 (hu)
HU (2) HU210057B (hu)
IE (1) IE65870B1 (hu)
IL (1) IL98908A (hu)
JO (1) JO1696B1 (hu)
MY (1) MY109594A (hu)
NO (1) NO175528C (hu)
NZ (1) NZ239124A (hu)
PH (1) PH31572A (hu)
PL (2) PL166392B1 (hu)
PT (1) PT98529B (hu)
RO (1) RO109645B1 (hu)
RU (1) RU2068409C1 (hu)
SI (1) SI9111318A (hu)
YU (1) YU131891A (hu)
ZA (1) ZA915783B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives
GB9016984D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Aniline derivatives
KR0147963B1 (ko) * 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
FR2757509B1 (fr) * 1996-12-23 1999-03-26 Lipha Nouveaux derives de sulfonamides et sulfonylurees, leurs preparations et medicaments les contenant
GEP20022709B (en) * 1997-04-15 2002-06-25 Csir Za Pharmaceutical Compositions Having Appetite Suppressant Activity
GB9714274D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Zeneca Ltd Pharmaceutical composition
US6803357B1 (en) 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
GB2396815B (en) * 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
GB2363985B (en) * 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
AU2002215160A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
US20110092566A1 (en) * 2004-11-19 2011-04-21 Srivastava Satish K Treatment of cancer with aldose reductase inhibitors
DK1877370T3 (da) * 2005-04-28 2009-05-11 Shiratori Pharm Fremgangsmåde til fremstilling af hydrazon-derivater
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
CA2685202C (en) 2007-03-23 2017-11-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating allergic asthma
FR2914188B1 (fr) * 2007-03-28 2012-06-22 Trophos Nouvelle composition a base d'oxime de cholest-4-en-3-one
US20090270490A1 (en) * 2008-04-24 2009-10-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods involving aldose reductase inhibition
US8785483B2 (en) 2010-12-23 2014-07-22 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods for treating COPD

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229653A (hu) * 1968-03-14 1971-04-28
US3882247A (en) * 1972-04-21 1975-05-06 Du Pont Fungicidal nitro organic sulfur compounds
SU479761A1 (ru) * 1973-07-18 1975-08-05 Институт Органической Химии Им. Н.Д.Зелинского Ан Ссср Способ получени -динитроалкилсульфонов
US4053633A (en) * 1976-06-24 1977-10-11 The Dow Chemical Company Aryl dibromonitromethyl sulfones
US4058633A (en) * 1976-09-15 1977-11-15 Fairmont Foods Company Meat product, and process for preparing same
FR2432316A1 (fr) * 1978-08-02 1980-02-29 Choay Sa Nouveaux medicaments contenant, a titre de substance active, des composes de type benzenesulfone, nouveaux composes de ce type et procede pour leur preparation
US4670470A (en) * 1979-08-15 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Allylsulfoxide enzyme inhibitors
US4309554A (en) * 1980-04-28 1982-01-05 The Dow Chemical Company 3-(2-Thiophenesulfonyl)-2-halopropanenitriles
JPS5740478A (en) * 1980-08-22 1982-03-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Rhodanine derivative, its preparation and aldose reductase inhibitor containing rhodanine derivative
DE3326635A1 (de) * 1983-07-23 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von monomethylsubstituierten methylen-verbindungen
JPS61501167A (ja) * 1984-02-01 1986-06-12 ヒユレツト，ウイリアム・チエスタ− 臨床用分析装置および方法
DE3768352D1 (de) * 1986-06-30 1991-04-11 Merck & Co Inc Alkansulfonamide als antiglaucoma-mittel.
GB8718619D0 (en) * 1987-08-06 1987-09-09 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8810203D0 (en) * 1988-04-29 1988-06-02 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE63463B1 (en) * 1989-02-06 1995-04-19 Zeneca Ltd Phenylsulphone derivatives
GB9016978D0 (en) * 1990-08-02 1990-09-19 Ici Plc Acetamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI9111318A (en) 1997-10-31
CN1059517A (zh) 1992-03-18
HK1000965A1 (en) 1998-05-15
ES2067874T3 (es) 1995-04-01
EP0469887B1 (en) 1994-12-14
CS232791A3 (en) 1992-03-18
YU131891A (sh) 1994-06-10
ATE115560T1 (de) 1994-12-15
EP0469887A1 (en) 1992-02-05
CZ280642B6 (cs) 1996-03-13
AP9100306A0 (en) 1991-07-31
NZ239124A (en) 1994-04-27
DK0469887T3 (da) 1995-04-03
HUT59088A (en) 1992-04-28
AU646273B2 (en) 1994-02-17
FI913706A (fi) 1992-02-03
MY109594A (en) 1997-03-31
DE69105856D1 (de) 1995-01-26
PT98529A (pt) 1992-06-30
JP2930452B2 (ja) 1999-08-03
GB2247678B (en) 1994-07-27
AP261A (en) 1993-06-03
PH31572A (en) 1998-11-03
HRP931326B1 (en) 1998-06-30
IE912529A1 (en) 1992-02-12
CA2048325A1 (en) 1992-02-03
IE65870B1 (en) 1995-11-29
PL166392B1 (pl) 1995-05-31
JPH04234356A (ja) 1992-08-24
HRP931326A2 (en) 1996-04-30
RO109645B1 (ro) 1995-04-28
BG60316B2 (bg) 1994-07-25
PL168026B1 (pl) 1995-12-30
NO913008L (no) 1992-02-03
AU8123391A (en) 1992-02-06
GB9115254D0 (en) 1991-08-28
US5430060A (en) 1995-07-04
IL98908A (en) 1995-03-30
CN1036389C (zh) 1997-11-12
NO175528C (no) 1994-10-26
FI913706A0 (fi) 1991-08-02
PL291312A1 (en) 1992-09-21
PT98529B (pt) 1999-01-29
US5270342A (en) 1993-12-14
IL98908A0 (en) 1992-07-15
DE69105856T2 (de) 1995-05-11
NO175528B (no) 1994-07-18
HU210883A9 (en) 1995-09-28
RU2068409C1 (ru) 1996-10-27
GB2247678A (en) 1992-03-11
JO1696B1 (en) 1992-12-15
KR920004342A (ko) 1992-03-27
NO913008D0 (no) 1991-08-01
ZA915783B (en) 1992-05-27
HU912482D0 (en) 1991-12-30
GB9016978D0 (en) 1990-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210057B (en) Process for the preparation of acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
HU201004B (en) Process for producing nitromethane derivatives as well as pharmaceutical compositions containing them as active agent
EP0469889B1 (en) (p-Carbonylaminophenyl)-sulphonyl-nitromethane derivatives
RU2034834C1 (ru) (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан, (4-ацетамидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометан и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента альдозоредуктазы
US6362205B2 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
US5250570A (en) Amidobenzene derivatives, compositions and use
EP0469888B1 (en) Amidobenzenes
IL98967A (en) History of Inline Process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ZENECA LTD., GB

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee