DE69502380T2

DE69502380T2 - 4-aminoderivate von 5-substituierten mycophenolsäuren

Info

Publication number: DE69502380T2
Application number: DE69502380T
Authority: DE
Inventors: Fidencio Andrade; Dean Artis; Todd Elworthy; Alicia Garcia; Ronald Hawley; Maria Hernandez; David Loughhead; Teresa Martin; David Morgans; Fransisco Murra; Peter Nelson; John Patterson; Eric Sjogren; David Smith; Ann Waltos; Robert Weikert; Mario Zertuche
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1994-02-18
Filing date: 1995-02-16
Publication date: 1998-10-08
Anticipated expiration: 2015-02-17
Also published as: EP0745072B1; LV12149B; US5512568A; EP0745072A1; CA2183531A1; CO4340732A1; DE69502380D1; FI963220A0; AU1875395A; ATE165826T1; LV12149A; ZA951293B; CN1141039A; SI0745072T1; US5538969A; FI963220A; MX9603484A; DK0745072T3; ES2116078T3; IL112666A0

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Mycophenolsäure-Derivate, in denen die 4-Hydroxygruppe durch Amino-Substituenten ersetzt worden ist. Die Erfindung schließt natürliche und Derivat-Seitenketten an der Stellung 5 ein. Die Erfindung ist auch auf Formulierungen und Verfahren zur Behandlung gerichtet.

Hintergrundinformation und verwandte Offenbarungen

Mycophenolsäure ("MPA") ist ein schwach wirksames Antibiotikum, das in der Fermentationslösung von Penicillium brevicompactum gefunden wird und die folgende Struktur aufweist.

Mycophenolsäure

Es ist in jüngerer Zeit berichtet worden, daß MPA und gewisse verwandte Verbindungen, wie Mycophenolat Mofetil (der Morpholinoethylester von MPA) mit der folgenden Struktur:
besonders vorteilhafte Eigenschaften als immunsuppressive Arzneistoffe aufweisen.
Verschiedene Derivate von Mycophenolsäure, deren Synthese und Verwendungen bei der Behandlung von Autoimmun-Krankheiten, Psoriasis, entzündlichen Krankheiten, insbesondere einschließlich rheumatoider Arthritis, Tumoren, Viren und zur Behandlung von Allotransplantat- Abstoßung, sind in den US-Patenten Nr. 4,686,234; 4,725,622; 4,727,069; 4,748,173; 4,753,935; 4,786,637; 4,808,592; 4,861,776; 4,868,153; 4,948,793; 4,952,579; 4,959,387; 4,992,467; 5,247,083; und in der US- Patentanmeldung Serial Nr. 07/927,260, eingereicht am 7. August 1992, beschrieben.
Als immunsuppressive Mittel sind die vorstehend beschriebenen Ester und Derivate von Mycophenolsäure bei der Behandlung von mit Autoimmunität in Verbindung stehenden Störungen, Glomerulonephritis und Hepatitis und bei der Verhinderung von Allotransplantat-Abstoßung nützlich. Als entzündungshemmende Mittel sind sie bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis nützlich. Als Antitumormittel sind sie bei der Behandlung von festen Tumoren und Malignitäten lymphoretikulären Ursprungs nützlich.
Siehe auch die US-Patente Nr. 3,825,571 und 3,853,919; das japanische Patent Nr. J 01290667; J. Med. Chem., 33(2), 833-8 (1990); Austr. J. Chem., 31(2), 353-64, (1978); und J. Antibiot., 29(3), 275-85, 286-91 (1976). Es wird beschrieben, daß die offenbarten Verbindungen Antitumor-, immunsuppressive, antivirale, antiarthritische und/oder Antipsoriasis-Wirkungen aufweisen. Der Artikel von J. W. Patterson und G. Huang, Chemical Communications, 1579 (1991) beschreibt synthetische Methoden, die mit Bezug auf diese Verbindungen von Interesse sind.
Die oben aufgeführten Patente, Veröffentlichungen und die Literaturstellen/Veröffentlichungen, auf die darin Bezug genommen wird, werden alle hierin durch Bezugnahme aufgenommen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Derivate von Mycophenolsäure und deren Estern und die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben, d.h. die Verbindungen der Formel I:
in der:
R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R² Wasserstoff, Niederalkyl, -C(O)R³&sub1; -C(O)NR&sup4;R&sup5;, -CO&sub2;R&sup6; oder -SO&sub2;R³ ist,
wobei:
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
R&sup6; Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; und
Z eine Seitenkette ist, die aus den Formeln ZA, ZD, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG und ZH ausgewählt ist: Formel ZA
worin:
Z¹ H, Niederalkyl, Halogen oder CF&sub3; ist;
Z² H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl oder -CH&sub2;Z¹³ ist, wobei Z¹³ Aryl oder Heteroaryl ist;
Z³ H, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Phenyl, -P(O)(OCH&sub3;)&sub2;, -P(O)(OH)(OCH&sub3;) oder -S(O)mZ¹² ist, wobei Z¹² Niederalkyl ist und m 0, 1 oder 2 ist;
Z&sup4; H&sub1; Niederalkyl oder Phenyl ist
oder Z³ und Z&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom genommen, an das sie geknüpft sind, Cycloalkyl mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen bilden; und
G für OH, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, -NG¹G², O(CH&sub2;)nNG¹G² oder -O(CH&sub2;)nN=G³ steht, wobei
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
G¹ H oder Niederalkyl ist,
G² H oder Niederalkyl ist und
=G³ Niederalkylen mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen oder Niederalkylen mit drei bis fünf Kohlenstoffatomen plus einem Mitglied ist, bei dem es sich um -O-, -S- oder -N(G&sup4;)- handelt, wobei G&sup4; H oder Niederalkyl ist;
vorausgesetzt, daß, wenn Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; nicht alle H sind; oder Formel ZB
worin:
Z&sup5; H oder Niederalkyl ist;
Z&sup8; H oder Niederalkyl ist;
D¹ und D² zusammen mit ihren angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigen oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden; und
G wie oben definiert ist; oder Formel ZC
worin:
Z&sup5;, Z&sup8; undg wie oben definiert sind; oder Formel ZD
worin:
D³ -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist; und
G wie oben definiert ist; oder Formel ZE
worin:
Z&sup6; H, Niederalkyl, Niederalkoxy, -COOH, -NH&sub2; oder Halogen ist;
Z&sup7; H, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist; und
Z&sup5; und G wie oben definiert sind; oder Formel ZF
worin:
Z¹ und G wie oben definiert sind; oder Formel ZG
worin:
D³, Z², Z³, Z&sup4; und G wie oben definiert sind; oder Formel ZH
worin:
D&sup4; -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -O- oder -OCH&sub2;- ist; und
Z¹ und G wie oben definiert sind;
und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff gemischt enthält.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Immun-, entzündlichen, Tumor-, proliferativen, viralen und Psoriasis-Erkrankungen in einem Säuger, indem man einem Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben verabreicht.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Definitionen und allgemeine Parameter

Die folgenden Definitionen werden angegeben, um die Bedeutung und den Bereich der verschiedenen Ausdrücke zu erläutern und zu definieren, die verwendet werden, um die Erfindung hierin zu beschreiben.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck "Alkyl" einen voll gesättigten einwertigen Rest mit einem bis zwölf Kohlenstoffatomen, der lediglich Kohlenstoff und Wasserstoff enthält und bei dem es sich um einen cyclischen, verzweigten oder geradkettigen Rest handeln kann. Dieser Ausdruck wird weiter durch Reste wie Methyl, Ethyl, t-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl und Adamantyl veranschaulicht.
Der Ausdruck "Niederalkyl" bezeichnet einen einwertigen Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird durch solche Reste wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, t- Butyl, i-Butyl (oder 2-Methylpropyl), Isoamyl, Pentyl, Cyclopentyl, i- Pentyl, Hexyl und Cyclohexyl weiter erläutert.
Der Ausdruck "Niederalkenyl" bezeichnet einen ungesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird weiter durch solche Reste wie Vinyl, Prop-2-enyl, Pent-3-enyl und Hex-5-enyl veranschaulicht.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor und Chlor, falls nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "Halogenniederalkyl" bezeichnet einen Niederalkylrest, der mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratomen substituiert ist. Dieser Ausdruck wird weiter durch solche Reste wie Trichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl, Difluorchlormethyl, 3- Chlorpropyl und 4-Trifluor-2-chlorbutyl veranschaulicht.
Der Ausdruck "Halogenmethyl" bezeichnet einen Methylrest, der mit einem oder mehreren Chlor- und/oder Fluoratomen substituiert ist. Dieser Ausdruck wird weiter durch solche Reste wie Trichlormethyl, Trifluormethyl, Dichlormethyl, Fluormethyl und Difluorchlormethyl veranschaulicht.
Der Ausdruck "Niederalkylen" bezeichnet einen zweiwertigen Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Dieser Ausdruck wird weiter durch solche Reste wie Methylen, Ethylen, n-Propylen, i-Propylen, n-Butylen, t- Butylen, i-Butylen (oder 2-Methylpropylen), Isoamylen, Pentylen und n- Hexylen veranschaulicht.
Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet die Gruppe -OR, worin R Niederalkyl ist.
Der Ausdruck "Niederalkanol" bezeichnet einen Alkohol der Formel ROH, worin R Niederalkyl ist. Dieser Ausdruck wird weiter durch solche Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, t- Butanol, i-Butanol (oder 2-Methylpropanol), Pentanol, n-Hexanol veranschaulicht.
Die Einheit "-N=G³", wie definiert, stellt einen heterocyclischen Rest dar, wie Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino, Imidazolidino, Thiazolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, Thiopentamethylenimino und dergleichen.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes Phenyl" bezeichnet Phenyl und mono-&sub1; di- oder trisubstituiertes Phenyl, worin die fakultativen Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Halogen sind. Dieser Ausdruck wird weiter durch solche Reste wie 2-Chlorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4- Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2-Chlor-3,4-dimethoxyphenyl, 4- Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 3-t-Butylphenyl und 4-Hexylphenyl veranschaulicht.
Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einen einwertigen ungesättigten aromatischen carbocyclischen Rest mit einem einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder zwei kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl), der bzw. die gegebenenfalls unabhängig mit OH, COOH, Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl und/oder Cyano mono-, di- oder trisubstituiert sein kann bzw. können.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet einen einwertigen aromatischen carbocyclischen Rest mit mindestens einem Heteroatom, wie N, O oder S, innerhalb des Ringes, wie Chinolyl, Benzofuranyl, Pyridyl, Morpholinyl und Indolyl, der gegebenenfalls unabhängig mit OH, COOH, Niederalkyl, Niederalkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl und/oder Cyano mono-, di- oder trisubstituiert sein kann.
Der Ausdruck "gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder ungesättigter carbocyclischer oder heterocyclischer Ring mit 3 bis 7 Atomen", wie er mit Bezug auf eine Seitenkette der Formel ZB verwendet wird, umfaßt Seitenketten der folgenden Strukturen;
wobei die Linie innerhalb jedes jeweiligen Ringes die fakultative Anwesenheit einer Doppelbindung anzeigt und X¹, X², X³, X&sup4; und X&sup5; unabhängig -CHXa-, -C(O)-, C(N-Xb)-, -C(N-NXdXc)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)&sub2;- oder -NXc- sein können, wobei
Xa H, Niederalkyl ist oder eine Doppelbindung bildet;
Xb Acyl, Carbamoyl oder Ureido ist;
Xc Niederalkly, C(O)Xd, S(O)&sub2;Xd oder C(O)NXdXc ist; und
Xd und Xc unabhängig H oder Niederalkyl sind;
vorausgesetzt, daß, falls mehr als ein Heteroatom anwesend ist, solche Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom getrennt sind. Demgemäß würde eine Seitenkette der Formel ZB, in der D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- darstellen und Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind, als 2-[(2- Ethyliden)-2-cyclohex-1-yl ] essigsäure-Derivat bezeichnet. Gleichermaßen würde eine Seitenkette der Formel ZB, in der D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;- darstellen und Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind, als 2-[(2-Ethyliden)-4- tetrahydropyran-3-yl]essigsäure-Derivat bezeichnet.
Der Ausdruck "fakultativ" oder "gegebenenfalls" bedeutet, daß das anschließend beschriebene Ereignis oder der anschließend beschriebene Umstand auftreten kann oder nicht und daß die Beschreibung Fälle einschließt, in denen das Ereignis oder der Umstand auftritt, und Fälle, in welchen dies nicht der Fall ist. Beispielsweise bedeutet ei gegebenenfalls substituiertes Phenyl", daß das Phenyl substituiert sein kann oder nicht und daß die Beschreibung sowohl unsusbstituiertes Phenyl als auch Phenyl einschließt, bei welchem eine Substitution vorliegt. "Gegebenenfalls" gefolgt von "Überführen der freien Base in das Säureadditionssalz¹¹ bedeutet, daß eine solche Überführung durchgeführt werden kann oder nicht, damit das beschriebene Verfahren innerhalb der Erfindung liegt, und die Erfindung schließt diejenigen Verfahren, in denen die freie Base in das Säureadditionssalz überführt wird, und diejenigen Verfahren ein, in denen dies nicht der Fall ist.
Ein "pharmazeutisch annehmbares Salz" kann irgendein Salz sein, das von einer anorganischen oder organischen Säure oder Base abgeleitet ist. Salze können von Säuren oder Basen abgeleitet sein.
Die Säureadditionssalze sind von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure (was die Sulfat- und Bisulfatsalze ergibt), Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Salicylsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, abgeleitet.
Die Basenadditionssalze sind von anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniak, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dergleichen, abgeleitet. Kationen, die von organischen Basen abgeleitet sind, schließen diejenigen ein, die aus primären, sekundären und tertiären Ammen gebildet werden, wie Isoproplyamin, Diethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Cyclohexylamin, Ethylendiamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" ein Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reaktion, die in Verbindung damit beschrieben wird, inert ist (einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethylether, Chloroform, Methylenchlorid, Pyridin, Xylol, Dimethylformamid, 1,4-Dioxan, Dichlormethan und dergleichen).
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "Behandlung" oder "Behandeln" jede Behandlung einer Krankheit in einem Säuger und schließt ein:
(i) das Verhüten der Krankheit, das heißt, das Verursachen, daß sich die klinischen Symptome der Krankheit nicht entwickeln;
(ii) das Hemmen der Krankheit, das heißt, das Anhalten der Entwicklung von klinischen Symptomen; und/oder
(iii) das Erleichtern der Krankheit, das heißt, das Verursachen des Rückganges der klinischen Symptome.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "wirksame Mengelt eine Dosierung, die ausreichend ist, um für eine Behandlung zu sorgen. Dies variiert abhängig vom Patienten und der durchgeführten Behandlung.
"Isomere" sind verschiedene Verbindungen, die die gleiche Molekülformel aufweisen.
"Stereoisomere" sind Isomere, die sich lediglich auf die Weise unterscheiden, in welcher die Atome im Raum angeordnet sind.
"Enantiomere" sind ein Paar Stereoisomere, die nicht überlagerbare Spiegelbilder voneinander sind. Eine 1:1-Mischung eines Enantiomerenpaares ist eine "racemische" Mischung. Der Ausdruck "(f)" wird verwendet, um eine racemische Mischung zu bezeichnen, falls angezeigt.
"Diastereoisomere" sind Stereoisomere, die mindestens zwei asymmetrische Atome aufweisen, welche aber nicht Spiegelbilder voneinander sind.
Die absolute Stereochemie wird gemäß dem Cahn-Ingold-Prelog-R-S- System angegeben. Wenn die Verbindung ein reines Enantiomer ist, kann die Stereochemie an jedem chiralen Kohlenstoff entweder durch R oder durch S angegeben werden. Auf getrennte Verbindungen, deren absolute Konfiguration unbekannt ist, werden mit (+) oder (-) bezeichnet, abhängig von der Richtung (rechts- oder linksdrehend), in welche sie die Ebene von polarisiertem Licht bei der Wellenlänge der Natrium-D-Linie drehen.
Wenn eine Verbindung eine racemische Mischung ist, kann die Stereochemie bei jedem chiralen Kohlenstoff entweder durch RS oder durch SR mit Bezug auf ein einzelnes Enantiomer des Racemats angegeben werden. Auf diese Weise wird die relative Stereochemie eindeutig übermittelt.
Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen und können als racemische Mischung oder als einzelne Enantiomere oder Diastereoisomere hergestellt werden. Die Zahl der Stereoisomere, die bei jeder gegebenen Verbindung der Formel I vorliegen, hängt von der Zahl von vorliegeden asymmetrischen Zentren ab (es sind 2n Stereoisomere möglich, wobei n die Zahl der asymmetrischen Zentren ist). Die einzelnen Stereoisomere können durch Auftrennung einer racemischen oder nicht-racemischen Mischung eines Zwischenproduktes bei irgendeiner geeigneten Stufe der Synthese oder durch Auftrennung der Verbindung der Formel I mittels herkömmlicher Mittel erhalten werden. Die einzelnen Stereoisomere (einschließlich einzelner Enantiomere und Diastereoisomere) sowie racemische und nicht-racemische Mischungen von Stereoisomeren sind im Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, wobei beabsichtigt ist, daß sie alle durch die Strukturen dieser Beschreibung veranschaulicht sind, falls nicht speziell anders angegeben. Spezielle Beispiele für die Auftrennung von Isomeren werden in den Beispielen gegeben.
Falls nicht anders angegeben, finden die hierin beschriebenen Reaktionen bei Atmosphärendruck über einen Temperaturbereich von etwa -20ºC bis etwa 100ºC, bevorzugter von etwa 10ºC bis etwa 50ºC und am bevorzugtesten bei etwa Raumtemperatur statt.
Die Isolierung und Reinigung der hierin beschriebenen Verbindungen und Zwischenprodukte kann, falls gewünscht, durch irgendein geeignetes Trennungs- oder Reinigungsverfahren durchgeführt werden, wie beispielsweise Filtration, Extraktion, Kristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Dickschichtchromatographie oder eine Kombination dieser Verfahren. spezielle Erläuterungen für geeignete Trennungs- und Isolierungsverfahren können mit Bezug auf die nachstehenden Beispiele gefunden werden. Jedoch können natürlich auch andere gleichwertige Trennungs- oder Isolierungsverfahren verwendet werden.

Nomenklatur

Die Verbindungen der Formel I werden unter Verwendung des nachstehend veranschaulichten Numerierungs systems benannt.
Der Isobenzofuranyl-Kern der Verbindung der Formel I ist wie folgt numeriert:
Das Folgende sind Beispiele dafür, wie einige repräsentative Verbindungen der Formel I benannt werden.
Seitenketten der Formel ZA sind wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZA ist, sind wie folgt:
und sind benannt:
1. (E)-6-(4-1-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexensäure;
2. (E)-6-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-4-trifluoracetylaminoisobenzofuran-5-yl)-2(S)-ethyl-4-methyl-4-hexensäure;
3. Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-3-hydroxy-2-methyl-2-phenyl-4-trifluormethyl- 4-hexenoat;
4. Thiomethyl-(E)-4-chlor-6-(1,3-dihydro-4-(3,3-dimethylureido)-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3-methyl-2-methylsulfonyl- 4-hexenoat
Seitenketten der Formel ZB, in welchen D¹ und D² kein Heteroatom enthalten, sind wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZD ist, worin D² kein Heteroatom einschließt, sind wie folgt:
und sind benannt:
1. (E)-2-{2-(2-[4-Amino-l,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1-(S)-yl}essigsäure;
2. (E)-2-{2-[2-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]cyclohex-1-yl}essigsäure;
3. (E)-2-{2-[2-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]cyclohept-1-yl}propionsäure dimethylamid (worin G¹ und G² beide Methyl sind);
4. Thiomethyl-(E)-2-{2-(2-(1,3-dihydro-4-(3,3-dimethylureido)-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]cyclobut-1-(R)- yl}octanoat
Seitenketten der Formel ZB, die ein Heteroatom einschließen, sind verschieden numeriert, abhängig von der Stellung des Heteroatoms bzw. der Heteroatome im Ring. Beispielsweise wird eine Seitenkette der Formel ZB, in der D¹ und D² zusammen mit ihren angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 6 Atomen bilden, wie nachstehend gezeigt numeriert:
worin D -O-, S(O)p-, -N(R&sup9;)- und dergleichen darstellt.
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZB, einschließlich eines Heteroatoins, ist, sind wie folgt:
und werden benannt:
1. (E)-2-{4-[2-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydrofuran-3-yl}essigsäure;
2. Hexyl-(E)-2-{4-f2-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]-3-methylpiperidin3(S)-yl}propionat;
3. (E)-2-{4-[2-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]thiepan-3-yl}heptansäuredimethylamid (worin G¹ und G² beide Methyl sind).
Seitenketten der Formel ZC sind wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZC ist, sind wie folgt:
und werden benannt:
1. 3-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- ylmethyl)-2-methylcyclopent-2-enyl-1(S)-essigsäure;
2. Hexyl-3-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3- oxoisobenzofuran-5-ylmethyl)cyclopent-2-enyl-1-acetat;
3. 2-(S)-[3-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-ylmethyl)-2-methylcyclopent-2-en-1(S)-yl]-1(S)-3- methylbuttersäure;
4. (2-Dimethylamino)ethyl-3-(4-amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-ylmethyl)2-hexylcyclopent-2-enyl-1-acetat (worin G¹ und G² beide Methyl sind).
Seitenketten der Formel ZD werden wie nachstehend gezeigt numeriert: worin D³ CH&sub2; ist
oder worin D³ CH&sub2; ist
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZD ist, sind wie folgt:
und werden wie folgt benannt:
1. (E)-3-[2-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)ethylidenlcyclopentan-1-(R)-carbonsäure;
2. Hexyl-(E)-4-[2-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]cyclohexan-1- carboxylat;
3. Methyl-(E)-3-[2(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]cyclopentan-1-thiocarboxylat. Seitenketten der Formel ZE werden wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZE ist, sind wie folgt:
und werden benannt:
1. (E)-2-[3-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-1-methylprop-1-en-1-yl]benzoesäure;
2. (E)-2-[3-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)prop-1-en-1-yl]-6-methylbenzoesäuredimethylamid (worin G¹ und G² beide Methyl sind);
3. Hexyl-(E)-6-chlor-2-[3-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4- methylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-1-hexylprop-1-en-1-yl]-4- methoxybenzoat.
Seitenketten der Formel ZF werden wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZF ist, sind wie folgt:
und werden benannt.
1. 4-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- ylmethyl)-3-methylcyclopent-3-en-1-(S)-carbonsäure;
2. Ethyl-4-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3- oxoisobenzofuran-5-ylmethyl)-3-hexylcyclopent-3-en-1-carboxylat;
3. Thiomethyl-4-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-ylmethyl)cyclopent-3-en-1-carboxylat. Seitenketten der Formel ZG sind wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZG ist, sind wie folgt:
und werden benannt:
1. 3-[3-(S)-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)cyclopent-1-en-1-yl]propionsäure;
2. 3-[3-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3-oxofuran-5- yl)cyclopent-1-en-1-yl]-3-methyl-2-phenylpropionsäure. Seitenketten der Formel ZH werden wie nachstehend gezeigt numeriert:
Repräsentative Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZH ist, sind wie folgt:
und werden wie folgt benannt:
1. (E)-2-[3-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl )1-methylprop-1-en-1-yl]cyclopentan-1-carbonsäure;
2. Ethyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-1-methylprop-1-en-1-yl]- cyclohexan-1R-carboxylat;
3. Thiomethyl-(E)-2-[3-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)prop-1-en-1-yl]cycloheptan-1-carboxylat.
Verbindungen der Formel I, in der die Seitenkette ZH ist, wobei D&sup4; ein Heteroatom ist, werden unterschiedlich numeriert, indem das Heteroatom als Stellung 1 des Ringes bezeichnet wird. Beispielsweise wird die Verbindung, in der D&sup4; Sauerstoff ist und R¹ und R² beide Wasserstoff sind, Z¹ Methyl ist und G Hydroxy ist, wie folgt benannt:
(E)-2-[3-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-1-methylprop-1-en-1-yl]tetrahydrofuran-3-carbonsäure.

HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I

Die Verbindungen der Formel I werden aus den Niederalkyl-4- isocyanatoestern der Formel 6 hergestellt, deren Struktur nachstehend gezeigt ist: Formel 6
in der Z&sup4; eine Seitenkette der Formel Z ist, wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, wobei G Niederalkoxy ist.
Die Verbindungen der Formel 6 werden dann mittels mehrerer verschiedener synthetischer Wege, abhängig von den gewünschten Substitutionen an der Stellung 4, in die Verbindungen der Formel I überführt.
Viele der Veresterungswege und/oder End-Veresterungsschritte für die Ester der 4-substituierten Derivate von Mycophenolsäure sind in den US- Patenten Nr. 4,686,234; 4,725,622; 4,727,069; 4,748,173; 4,753,935; 4,861,776; und der anhängigen Anmeldung mit dem Titel "Direct Esterification of Mycophenolic Acid", Serial Nr. 07/911635, eingereicht am 10. Juli 1992 (von Erfindern, die in der gleichen Forschungsorganisation wie derjenigen der gegenwärtigen Anmelder arbeiten und einer Verpflichtung der Abtretung an die gleichen Rechtsnachfolger wie in der vorliegenden Anmeldung unterliegen), die alle zuvor hierin durch Bezugnahme aufgenommen worden sind, beschrieben. Durch Einsetzen der Säuren der Formel I anstelle von Mycophenolsäure oder ihrer Säure- Derivate, wie in den obigen Literaturstellen beschrieben, können die beschriebenen Veresterungswege und/oder Endschritte gleichermaßen verwendet werden.

Ausgangsmaterialien

Die Zwischenprodukte der Formel 6 werden ausgehend von Verbindungen der Formel I hergstellt, deren Struktur nachstehend gezeigt ist: Formel I
worin Z wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie es nachstehend in den Reaktiqnsschemata I bis XXII beschrieben ist. Die Herstellung derartiger Verbindungen ist auch in mehr Einzelheit in der mitanhängigen Anmeldung Serial Nr. 08/???,???, Anwaltsakte Nr. 27960, mit dem Titel "5-Substituted Derivatives of Mycophenolic Acid", gleichzeitig hiermit eingereicht, welche hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen wird, beschrieben.

Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Seitenkette ZA ist

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Seitenkette der Formel ZA ist, wie in den Verbindungen der Formel 1A veranschaulicht, wird nachstehend in den Reaktionsschemata I bis X gezeigt. REAKTIONSSCHEMA I Schritt Formel Formel Schritt als Ester

Herstellung der Formel I02

Wie im Reaktionsschema I, Schritt 1, erläutert, wird die phenolische Hydroxylgruppe eines Mycophenolsäureniederalkylesters geschützt.
Ein Mycophenolsäureniederalkylester der Formel I01 in einem Lösungsmittel (wie Ether, Ethylacetat, Dimethylamid oder vorzugsweise Dichlormethan) wird mit einer äquimolaren Menge einer halogenierten Schutzgruppe (wie: Methoxyethoxymethylchlorid; eines Sulfonylchlorids, z.B. Tosylchlorid, Mesylchlorid; oder eines Silylchlorids, z.B. Trimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder vorzugsweise tert- Butyldimethylsilylchlorid) in Anwesenheit einer äquimolaren Menge einer organischen Base (wie Dusopropylethylamin, Triethylamin oder Imidazol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20º bis 35ºC (vorzugsweise bei 25ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 16 Stunden) statt, um die entsprechende Verbindung der Formel I02 (in der Ra die Schutzgruppe ist) zu ergeben.

Herstellung der Formel I03

Wie im Reaktionsschema I, Schritt 2, erläutert, wird die Seitenketten-Doppelbindung eines geschützten Mycophenolsäureniederalkylesters ozonisiert, um einen Aldehyd zu liefern.
Ein Strom aus ozonisiertem Sauerstoff wird durch eine Lösung einer geschützten Verbindung der Formel I02 in einem Lösungsmittel (wie einem Alkohol, einem Halogenkohlenstoff oder vorzugsweise einer Mischung von Methanol und Dichlormethan) geleitet. Die Reaktion findet bei -100 bis -40ºC (vorzugsweise bei -80ºC) statt und geht weiter, bis die Anwesenheit von überschüssigem Ozon durch die Entwicklung einer blauen Farbe nachgewiesen wird. Das so gebildete Hydroperoxid-Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung durch die Zugabe eines Reduktionsmittels (wie Zink und Essigsäure, Dimethylsulfid oder vorzugsweise Thioharnstoff) reduziert. Die Reaktion findet bei -80ºC bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) über einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden (vorzugsweise 16 Stunden) statt, um den entsprechenden Aldehyd der Formel I03 zu ergeben.

Herstellung der Formel I04

Wie im Reaktionsschema 1, Schritt 3, erläutert, wird der Aldehyd durch Addition einer organometallischen Verbindung der Formel I03a [worin M MgBr oder Lithium, vorzugsweise MgBr (ein Grignard-Reagenz), ist; Z¹ H, Niederalkyl oder CF&sub3; ist und Z² H oder Niederalkyl ist) in ein Carbinol überführt.
Ein Organolithium-Reagenz wird durch Reaktion einer Halogenvinyl (vorzugsweise Bromvinyl)-Verbindung der Formel I03a (in der M Halogen ist) mit einem Alkyllithium (bevorzugt n-Butyllithium) in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) gebildet. Die Reaktion findet bei -100 bis 0ºC (vorzugsweise -40ºC) über einen Zeitraum von 0,5 bis 5 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt.
Alternativ wird die Halogenvinyl-Verbindung der Formel I03a mit Magnesiummetall in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 30 bis 60ºC (vorzugsweise 40ºC) über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt.
Die organometallische Verbindung der Formel I03a, in der M Zink oder Cadmium ist, kann durch Umsetzung von 103a, worin M Li oder MgBr ist, mit einem Zink- oder Cadmiumhalogenid, vorzugsweise -chlorid, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel I03a, in der M Zinn ist, kann durch Umsetzung von 103a, worin M Li oder MgBr ist, mit einem Trialkylchlorstannan, vorzugsweise Tributylzinnchlorid, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel I03a, worin M Zinn ist, kann auch durch Umsetzung von 103a, worin M Trifluormethansulfonat ist, mit einer Verbindung der Formel (R&sub3;Sn)&sub2;, worin R Alkyl, vorzugsweise Methyl, ist, in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, hergestellt werden. Die Verbindung der Formel I03a, in der M Trifluormethansulfonat ist, kann aus einem Keton der Formel: durch Umsetzung mit einer starken Base (wie Natriumhydrid oder Kaliumhexamethyldisilazid), gefolgt von der Umsetzung des so erzeugten Anions mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid, hergestellt werden. Alternativ kann die Verbindung der Formel I03a, in der M Zinn ist, durch Umsetzung eines Trialkylzinnhydrids (vorzugsweise Tributylzinnhydrid) mit einem Acetylen der Formel Z¹-C C-Z² hergestellt werden.
Ein Moläquivalent des resultierenden organometallischen Reagenz wird zu einer Lösung eines Aldehyds der Formel I03 (in dem gleichen Lösungsmittelsystem, das verwendet wird, um das organometallische Reagenz herzustellen) gegeben. Die Reaktion findet bei -80 bis 20ºC (vorzugsweise 0ºC) über einen Zeitraum von 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 10 Minuten) statt, um das entsprechende Carbinol der Formel I04 zu ergeben.

Herstellung der Formel I05

Wie im Reaktionsschema 1, Schritt 4, veranschaulicht, wird ein Alkylester der Formel I05 durch eine Claisen-orthoester-Umlagerungsreaktion eines Carbinols der Formel I04 und eines Orthoesters der Formel 104a (worin Z³ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Alkoxy oder Thioniederalkyl ist; und Z&sup4; H oder Niederalkyl ist; oder Z³ und Z&sup4; zusammengenommen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, Cycloalkyl bilden) gebildet.
Ein Carbinol der Formel I04 wird bei 50 bis 140ºC (vorzugsweise etwa 130ºC) mit etwa 10 Moläquivalenten eines Orthoesters der Formel I04a in Anwesenheit von 0,05 bis 0,25 Moläquivalenten (vorzugsweise 0,10 Moläquivalenten) eines organischen Säurekatalysators (wie Propion-, Butter oder vorzugsweise Trimethylessigsäure) erwärmt. Die Reaktion findet über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, um den entsprechenden Alkylester der Formel I05 zu ergeben.

Herstellung der Formel IA

Verbindungen der Formel IA werden als Ester durch Entfernung der Schutzgruppe der Verbindungen der Formel I05, wie nachstehend mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschrieben, hergestellt; sie werden zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert, wie nachstehend mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben.

Herstellung von Enantiomeren der Formel IA, in der Z² Niederalkyl ist

Ein Verfahren zur Herstellung einzelner Enantiomere von Verbindungen der Formel IA findet aus chiralen Verbindungen der Formel I04b statt, deren Herstellung nachstehend im Reaktionsschema II gezeigt ist. REAKTIONSSCHEMA II Formel Schritt
worin Y Chlor oder Brom ist. Formel Schritt

Herstellung der Formel I03f

Wie im Reaktionsschema II, Schritt 1, erläutert, wird ein Aldehyd der Formel I03 zu der entsprechenden Carbonsäure der Formel I03f oxidiert.
Ein Aldehyd der Formel I03 wird mit etwa 2 Moläquivalenten eines Oxidationsmittels (zum Beispiel Chromsäure, Silberoxid, Bleichlauge oder vorzugsweise Natriumperiodat) in einem inerten Lösungsmittel (wie Toluol oder bevorzugt Ethylacetat) in Anwesenheit von Wasser und einer katalytischen Menge (beispielsweise etwa 0,01 Moläquivalenten) eines Katalysators (wie Rutheniumoxid oder vorzugsweise Rutheniumtrichlorid) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) während 30 Minuten bis 8 Stunden (bevorzugt 2 Stunden) statt, um die entsprechende Carbonsäure der Formel I03f zu ergeben.

Herstellung der Formel I03g

Wie im Reaktionsschema II, Schritt 2, erläutert, wird eine Carbonsäure der Formel I03f in das entsprechende Acylhalogenid der Formel 103g überführt.
Eine Carbonsäure der Formel I03f wird mit etwa einem Moläquivalent, bevorzugt 1,1 Moläquivalenten, eines Halogenierungsmittels (zum Beispiel Thionylchlorid, Thionylbromid oder vorzugsweise oxalylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan oder vorzugsweise Ethylacetat) in Anwesenheit einer katalytischen Menge (beispielsweise etwa 0,05 Moläquivalenten) Dimethylformamid umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) während 30 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende Acylhalogenid der Formel I03g zu ergeben.

Herstellung der Formel I03h

Wie im Reaktionsschema II, Schritt 3, erläutert, wird ein Acylhalogenid der Formel I03g durch Addition einer organometallischen Verbindung der Formel I03a in das entsprechende Ketoolefin der Formel I03h überführt.
Ein Acylhalogenid der Formel I03g wird mit etwa einem Moläquivalent einer organometallischen Verbindung der Formel I03a (worin M Cadmium, Zink, Zinn oder dergleichen ist, hergestellt wie bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I04 gezeigt) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran), gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge (beispielsweise etwa 0,05 Moläquivalenten) eines Palladium-Katalysators [vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium], umgesetzt. Die Reaktion findet bei -10 bis 20ºC (vorzugsweise 0ºC) während 30 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, um das entsprechende Ketoolefin der Formel 103h zu ergeben.

Herstellung der Formel I04b

Wie im Reaktionsschema II, Schritt 4, erläutert, wird ein Ketoolefin der Formel I03h durch Reduktion mit Boranmethylsulfid in Anwesenheit einer katalytischen Menge von (R) Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H- pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol stereospezifisch zu dem entsprechenden Carbinol der Formel I04b reduziert.
Ein Ketoolefin der Formel I03h wird stereospezifisch mit etwa einem Moläquivalent Boranmethylsulfid in Anwesenheit einer katalytischen Menge (0,05 - 0,3 Moläquivalenten) von (R) Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl- 1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einer Mischung von Toluol und Dichlormethan) reduziert. Die Reaktion findet bei -30 bis 40ºC (vorzugsweise -20ºC) während 1 - 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, um das entsprechende Carbinol der Formel I04b zu ergeben.

Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der Formel IA

Das chirale Carbinol der Formel I04b wird dann auf die gleiche Weise, wie oben im Reaktionsschema I gezeigt (Überführung von Verbindungen der Formel I04 in 105 in 1A), in ein Enantiomer einer Verbindung der Formel IA überführt.

Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der Z² Niederalkoxy ist

Verbindungen der Formel IA, in der Z² Niederalkoxy ist, werden aus den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen hergestellt, wie nachstehend im Reaktionsschema III gezeigt. REAKTIONSSCHEMA III Schritt Formel

Herstellung der Formel I06

Wie im Reaktionsschema III, Schritt 1, erläutert, wird ein Aldehyd der Formel I03 durch eine Wittig-Reaktion mit einem Ylid der Formel I03b (worin Z¹ H oder Niederalkyl ist) in einen ungesättigten Aldehyd der Formel I06 umgewandelt.
Ein Aldehyd der Formel I03 wird mit einem Moläquivalent eines Ylids der Formel I03b in einem organischen Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Dimethylformamid oder vorzugsweise Toluol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 110ºC (vorzugsweise 80ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 8 Stunden) statt, um den entsprechenden ungesättigten Aldehyd der Formel 106 zu ergeben.

Herstellung der Formel I07

Wie im Reaktionsschema III, Schritt 2, erläutert, wird ein ungesättigter Aldehyd der Formel I06 mit dem Anion eines Esters der Formel 106a (worin Z³ H, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Phenyl ist und Z&sup4; H, Niederalkyl oder Phenyl ist) kondensiert, um einen beta-Hydroxyester der Formel I07 zu ergeben.
Ein Ester der Formel I06a wird in ein Alkalimetallsalz überführt, indem man eine Lösung des Esters in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) mit einer äguimolaren Menge eines Alkalimetallhydrids, -hexamethyldisilazids oder -amids (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) bei einer Temperatur von -100 bis 0ºC (vorzugsweise -80ºC) während 30 Minuten bis 2 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten) umsetzt, um eine Lösung des entsprechenden Esteranions zu ergeben. Die Esteranion-Lösung (1,0 bis 1,5 Moläquivalente, bevorzugt 1, Moläquivalente) wird zu einer Lösung eines ungesättigten Aldehyds der Formel I06 in dem gleichen etherischen Lösungsmittel gegeben. Die Kondensationsreaktion findet bei einer Temperatur von -100ºC bis 0ºC (vorzugsweise -80ºC) während 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um den entsprechenden beta-Hydroxyester der Formel I07 zu ergeben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der Z² Niederalkoxy ist

Verbindungen der Formel IA, in der Z² Niederalkoxy ist, werden aus Verbindungen der Formel I07 hergestellt, wie es nachstehend im Reaktionsschema IV gezeigt ist. REAKTIONSSCHEMA IV Formel Schritt

Herstellung der Formel I08

Wie im Reaktionsschema IV, Schritt 1, erläutert, wird die beta- Hydroxygruppe eines Esters der Formel I07 O-alkyliert, um den entsprechenden beta-Alkoxyester (Rb) der Formel I08 zu ergeben.
Ein Ester der Formel I07 wird mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1,5) Moläquivalenten eines Alkylhalogenids (vorzugsweise eines Alkyliodids wie Methyliodid oder n-Butyliodid, vorzugsweise Methyliodid) und 1 bis 3 (vorzugsweise 1,25) Moläquivalenten Silberoxid in einem polaren organischen Lösungsmittel (wie Dioxan, Dimethylformamid oder vorzugsweise Acetonitril) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 25 bis 100ºC (vorzugsweise 70ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, um den entsprechenden beta-Alkoxyester der Formel I08 zu ergeben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der Z&sup4; Hydroxy ist

Verbindungen der Formel IA, in der Z&sup4; Hydroxy ist, werden wie nachstehend im Reaktionsschema V gezeigt hergestellt. REAKTIONSSCHEMA V Formel Schritt

Herstellung der Formel IA, in der Z&sup4; Hydroxy ist

Wie im Realctionsschema V, Schritt 1, erläutert, wird ein alpha- Halogenalkylester der Formel I05 (worin Z¹ H, Niederalkyl oder CF&sub3; ist, Z² H oder Niederalkyl ist, Z³ H, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Phenyl ist und Z&sup4; Halogen ist) in eine alpha-Hydroxysäure der Formel IA überführt, in der Z&sup4; Hydroxy ist. Die Reaktion findet mittels Hydrolyse eines alpha- Alkanoyloxyester-zwischenproduktes statt, welches durch Verdrängung der alpha-Halogengruppe durch ein Alkalimetallalkanoat gebildet wird.
Ein alpha-Halogen (vorzugsweise Chlor-)ester der Formel I05 wird mit 1 bis 5 (vorzugsweise 2) Moläquivalenten eines Alkalimetallalkanoats (das Metall vorzugsweise Kalium und das Alkanoat vorzugsweise Acetat) in einem polaren organischen Lösungsmittel (wie Acetonitril oder vorzugsweise Dimethylformamid) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 40 bis 100ºC (vorzugsweise 75ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, um das entsprechende alpha-Alkanoyloxyester-Zwischenprodukt (nicht gezeigt) zu ergeben, welches ohne Isolierung oder weitere Reinigung verwendet wird.
Der alpha-Alkanoyloxyester wird dann durch Reaktion mit 1 bis 5 (vorzugsweise 2) Moläquivalenten eines Alkalimetallhydroxids (vorzugsweise Natriumhydroxid) in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel (wie Methanol, Dimethoxyethan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) einer basischen Hydrolyse unterzogen. Die Reaktion findet bei 0 bis 60ºC (vorzugsweise 40ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, um die entsprechende alpha-Hydroxysäure der Formel IA zu liefern. Wie im Reaktionsschema V erläutert, sind, wenn Ra der Formel 105 eine Silyl-Schutzgruppe ist, die Hydrolysebedingungen auch zur Entfernung der Schutzqruppe wirksam, um die phenolische Hydroxylgruppe wiederherzustellen. Alternativ können, beispielsweise wenn Ra Methoxymethylethyl ist, die Schutzgruppenabspaltungs- und Hydrolyseverfahren, die mit Bezug auf das Reaktionsschema X beschrieben werden, verwendet werden.

Herstellung von chiralen Verbindungen der Formel IA

Ein Verfahren zur Herstellung chiraler Verbindungen der Formel IA ist nachstehend im Reaktionsschema VI gezeigt. REAKTIONSSCHEMA VI Formel Schritt

Herstellung der Formel I09

Wie im Reaktionsschema VI, Schritt 1, erläutert, wird ein ungesättigter Aldehyd der Formel I06 reduziert und dann in die entsprechende Verbindung der Formel I09 iberführt, in der Rb eine Abgangsgruppe (ein Sulfonat oder Halogenid, vorzugsweise ein Bromid) ist.
Ein ungesättigter Aldehyd der Formel I06 wird mit 0,5 bis 2 (vorzugsweise 1) Moläquivalenten eines Reduktionsmittels (wie Natriumcyanborhydrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid) in einem alkoholischen Lösungsmittel (wie Ethanol, Isopropanol oder vorzugsweise Methanol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um den entsprechenden allylischen Alkohol (nicht gezeigt) zu ergeben, der ohne Isolierung und weitere Reinigung verwendet wird.
Der allylische Alkohol wird mit 1 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) Moläquivalenten eines Sulfonierungsmittels (wie p-Toluolsulfonylchlorid) und einer organischen Base umgesetzt oder vorzugsweise mit einem Halogenierungsreagenz (wie Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin oder vorzugsweise N-Bromsuccinimid/Triphenylphosphin) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Dichlormethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von -40 bis 40ºC (vorzugsweise -10ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um die entsprechende Verbindung der Formel I09 zu liefern.

Herstellung der Formel I10

Wie im Reaktionsschema VI, Schritt 2, erläutert, wird ein allylisches Halogenid oder Sulfonat der Formel I09 mit einem chiralen 4- Alkyl-N-acyloxazolidinon der Formel I09a alkyliert, um das entsprechende chirale substituierte Acyloxazolidinon der Formel I10 zu ergeben.
Ein Alkalimetall-(vorzugsweise Lithium-)Salz eines chiralen 4-Alkyl- N-acyloxazolidinons der Formel I09a (wobei die Alkylgruppe vorzugsweise 4-Isopropyl ist) wird durch Umsetzung des N-Acyloxazolidinons mit 1 bis 1,25 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten eines Alkalimetallhydrids, -hexamethyldisilazids oder -dialkylamids (vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) hergestellt. Die Reaktion findet bei -100 bis -20ºC (vorzugsweise -80ºC) während 5 bis 120 Minuten (vorzugsweise 30 Minuten) statt. Die Lösung des Salzes (1 bis 1,5, vorzugsweise 1,25 Moläquivalente) wird dann zu einer Lösung einer allylischen Verbindung der Formel I09 in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Die Alkylierungsreaktion findet bei -100 bis 0ºC (vorzugsweise -80ºC) während 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt, um das entsprechende chirale substituierte Acyloxazolidinon der Formel I10 zu liefern.

Herstellung der chiralen Formel IA

Wie im Reaktionsschema VI, Schritt 3, erläutert, wird ein chirales substituiertes Acyloxazolidinon der Formel I10 zu der entsprechenden chiralen Säure der Formel IA hydrolysiert. Die Verwendung eines Acyloxazolidinons der Formel I09a mit einem 4-Alkyl-Substituenten der entgegengesetzten Konfiguration im Reaktionsschema VI, Schritt 2, gefolgt von der Hydrolyse, wie in Schritt 3 beschrieben, hat die entsprechende chirale Säure zur Folge, in der Z³ die entgegengesetzte Konfiguration aufweist.
Ein Acyloxazolidinon der Formel I10 wird mit 1,25 bis 3,5 (vorzugsweise 3,0) Moläquivalenten Lithiumhydroxid in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran), das 6 bis 10 (vorzugsweise 8) Moläquivalente 30%-iges wäßriges Wasserstoffperoxid enthält, umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20 bis 40ºC (vorzugsweise 20ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, umdie entsprechende chirale Säure der Formel IA zu liefern.

Alternative Herstellung von Verbindungen der Formel IA

Eine alternative Herstellung von Verbindungen der Formel IA ist nachstehend im Reaktionsschema VII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA VII Formel Schritt

Herstellung der Formel I12

Wie im Reaktionsschema VII, Schritt 1, erläutert, wird eine allylische Verbindung der Formel I09, in der Rb eine Abgangsgruppe ist (ein Sulfonat oder Halogenid, vorzugsweise ein Bromid), mit einem Ester der Formel I09b kondensiert, um den Mono- oder Dialkylester der Formel I12 zu ergeben (worin Z³ H, Niederalkyl, Niederalkenyl oder Phenyl ist und Z&sup4; H, Niederalkyl oder Phenyl ist).
Ein Ester der Formel I09b wird durch Umsetzung mit 1,05 bis 1,25 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Alkalimetallamids (wie Natriumhexamethyldisilazid, Kaliumtetramethylpiperidid oder bevorzugt Lithiumdiisopropylamid) in einem organischen Lösungsmittel (wie Ether, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) in ein Alkalimetallsalz Uberführt. Die Reaktion findet bei -40 bis 30ºC (vorzugsweise 0ºC) während 15 Minuten bis 3 Stunden (bevorzugt 30 Minuten) statt. Ohne Isolierung oder weitere Reinigung wird die resultierende Lösung des Alkalimetallsalzes des Esters der Formel I09b (1,2 bis 1,6, vorzugsweise etwa 1,3 Moläquivalente) dann mit einer allylischen Verbindung der Formel 109 in dem gleichen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von 2 bis 10 Vol.-% (vorzugsweise etwa 5 Vol.-%) Hexamethylphosphorsäuretriamid umgesetzt. Die Reaktion findet bei -100 bis -40ºC (vorzugsweise -80ºC) während 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt&sub1; um den entsprechenden Alkylester der Formel I12 zu liefern.

Herstellung der Formel IA

Verbindungen der Formel IA werden dann durch Entfernung der Schutzgruppe von Verbindungen der Formel I05, wie nachstehend mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschrieben, als Ester erhalten; sie werden, wie nachstehend mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben, zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert.

Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der Z³ S(O)m-Alkyl ist

Verbindungen der Formel IA, in der Z³ S(O)m-Alkyl ist, werden wie nachstehend im Reaktionsschema VIII gezeigt hergestellt. REAKTIONSSCHEMA VIII Formel in der Thioalkyl ist alkyl

Herstellung der Formel IA, in der Z³ S(O)m-Alkyl ist

Wie im Reaktionsschema VIII, Schritt 1, erläutert, wird ein 2- (Alkylthio)-4-hexensäureester der Formel IA (worin Z³ S-Niederalkyl ist und Z&sup4; H oder Niederalkyl ist) oxidiert, um den entsprechenden 2- (Alkylsulfinyl)- oder 2-(Alkylsulfonyl)-4-hexensäureester der Formel IA zu ergeben, worin Z³ S(O)-Niederalkyl oder S(O)&sub2;-Niederalkyl ist. Alternativ kann die Reaktion mit einer Säure der Formel IA durchgeführt werden, in der Z³ 5-Niederalkyl ist, um die entsprechende Säure zu ergeben, in der Z³ 2-(Alkylsulfinyl) oder 2-(Alkylsulfonyl) ist.
Ein Alkylthio-4-hexensäureester der Formel IA wird mit 1,0 bis 1,25 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten eines Oxidationsmittels (wie beispielsweise Oxone ), gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Trägers (wie Aluminiumoxid), in einem Lösungsmittel (wie Chloroform oder vorzugsweise Dichlormethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 55ºC (vorzugsweise 35ºC) während 1 bis 10 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um den entsprechenden 2-(Alkylsulfinyl)-4-hexensäureester der Formel IA zu liefern, in der Z³ S(O)-Niederalkyl ist.
Durch Wiederholen des vorangehenden Verfahrens unter den gleichen Bedingungen (ausgehend von dem so erzeugten 2-(Alkylsulfinyl)-4- hexensäureester] oder mittels Durchführen der Reaktion mit 2-(Alkylthio)- 4-hexensäureester-Ausgangsmaterial (und Verwendung von 2,0 bis 2,5 (vorzugsweise 2,25) Moläquivalenten Oxone] werden die entsprechenden 2- Alkylsulfonyl-4-hexensäureester hergestellt.
Ein 2-(Alkylsulfinyl)- oder 2-(Alkylsulfonyl)-4-hexensäureester der Formel I-ZA-K wird hydrolysiert, um die entsprechende Säure zu ergeben, wie mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IA, in der Z¹ Halogen ist

Verbindungen der Formel IA, in der Z¹ Halogen ist, werden wie nachstehend im Reaktionsschema IX gezeigt hergestellt. REAKTIONSSCHEMA IX Formel Schritt alkyl Formel Schritt in der Halogen ist

Herstellung der Formel I14

Wie im Reaktionsschema IX, Schritt 1, erläutert, wird ein geschützter Aldehyd der Formel I03 und ein Triphenylphosphoranylidenacetat der Formel I03c in einer Wittig-Reaktion vereinigt, um den entsprechenden Alkyl-2-halogenbutenoatester der Formel I14 zu ergeben.
Ein Aldehyd der Formel I03 wird mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Alkyl-2-halogen-2-triphenylphosphoranylidenacetats der Formel I03c (wobei die Halogengruppe vorzugsweise Chlor ist) in einem organischen Lösungsmittel (wie Acetonitril oder vorzugsweise Toluel) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 50 bis 120ºC (vorzugsweise 110ºC) während 4 bis 48 Stunden (vorzugsweise 24 Stunden) statt, um den entsprechenden Alkyl-2-halogen-4-aryl-2-butenoat-Ester der Formel I14 zu ergeben.

Herstellung der Formel I15

Wie im Reaktionsschema IX, Schritt 2, erläutert, wird ein geschützter Alkyl-2-halogen-4-aryl-2-butenoat-Ester der Formel I14 nach Reduktion zu dem entsprechenden Alkohol (nicht gezeigt) in das entsprechende Bromid der Formel I15 überführt.
Ein 2-Halogen-4-aryl-2-butenoatester der Formel I14 (vorzugsweise ein t-Butylester) wird in die entsprechende Säure überführt (vorzugsweise durch Lösen in Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur während 1 bis 2 Stunden). Die Säure wird isoliert und durch herkömmliche Mittel gereinigt, dann mit 0,5 bis 3 (vorzugsweise 1,6) Moläquivalenten eines Reduktionsmittels (wie Natriumcyanborhydrid, Natriumborhydrid oder vorzugsweise Borandimethyldisulfid-Komplex) in einem inerten Lösungsmittel (wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder vorzugsweise THF) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 24 Stunden) statt, um den entsprechenden Alkohol (nicht gezeigt) zu ergeben, der nach Reinigung verwendet wird.
Der so erzeugte allylische Alkohol wird mit 1 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) Moläquivalenten eines Sulfonierungsmittels (Wie p-Toluolsulfonylchlorid) und einer organischen Base umgesetzt oder bevorzugt mit einem Halogenierungsreagenz (wie Tetrachlorkohlenstoff/Triphenylphosphin oder vorzugsweise N-Bromsuccinimid/Triphenylphosphin) in einem inerten organischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Dichlormethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von -40 bis 40ºC (vorzugsweise -10ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um die entsprechende 2-Halogen-4-aryl-2-butenylbromid-Verbindung der Formel I15 zu liefern.

Herstellung der Formel IA, in der Z¹ Halogen ist

Wie im Reaktionsschema IX, Schritt 3, erläutert, wird eine geschützte 2-Halogen-4-aryl-2-butenylbromid-verbindung der Formel I15 mit einem Dialkylmalonat der Formel I06b (substituiert durch Z&sup4;, wobei Z&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl ist) kondensiert, was hydrolysiert und decarboxyliert wird, um das entsprechende 4-Halogen-4-hexensäure- Derivat der Formel IA zu ergeben, in der Z¹ Halogen ist.
Ein Malonsäureester der Formel I06b (in der Z&sup4; H, Niederalkyl oder Phenyl ist) wird durch Umsetzung mit 1,05 bis 1,25 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Alkalimetallhydrids (vorzugsweise Natriumhydrid) in einem organischen Lösungsmittel (wie Ether, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) in ein Alkalimetallsalz überführt. Die Reaktion findet bei -40 bis 30ºC (vorzugsweise 0ºC) während 15 Minuten bis 3 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten) statt. Ohne Isolierung oder weitere Reinigung wird die resultierende Lösung des Alkalimetailsalzes des Esters der Formel 106b (1,2 bis 1,6, vorzugsweise etwa 1,3 Moläquivalente) dann mit einer allylischen Brom-Verbindung der Formel I15 in dem gleichen Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende Dialkylester-Derivat zu liefern.
Der so erzeugte Dialkylester wird dann herkömmlich unter Verwendung einer starken Base, vorzugsweise von wäßrigem Natriumhydroxid, in einem protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol, unter Erwärmen zum Rückfluß hydrolysiert. Die so erzeugte Dicarbonsäure wird auf herkömmliche Weise abgetrennt und dann durch Erhitzen, vorzugsweise in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel, am bevorzugtesten 1,2-Dichlorbenzol, decarboxyliert, um das entsprechende 4-Halogen-4-hexensäure-Derivat der Formel IA zu ergeben, in der Z¹ Halogen ist.

Herstellung von Verbindungen der Formel IA

Verbindungen der Formel IA als Ester und Carbonsäuren werden durch Entfernung der Schutzgruppe und Hydrolyse erhalten, wie nachstehend im
Reaktionsschema X gezeigt. REAXTIONSSCHEMA X Schritt Formel als Ester Säure

Herstellung der Formel IA als Ester

Wie im Reaktionsschema X, Schritt 1, erläutert, wird ein geschütztes Phenol der Formel I17 (bei dem es sich um irgendeine der entsprechenden geschützten Verbindungen der Reaktionsschemata I bis IX handeln kann, wie die Formeln 105, 107, 108, 112 und dergleichen) von der Schutzgruppe befreit, um den entsprechenden Alkylester 1A als Ester zu ergeben.
Ein Alkylester der Formel I17 (der eine Schutzgruppe entweder vom Acetal-Typ oder vom Silyl-Typ aufweist) wird mit 0,05 bis 0,2 Moläquivalenten (vorzugsweise 0,1 Moläquivalenten) einer wäßrigen Mineralsäure (wie Schwefel-, Perchlor- oder vorzugsweise Salzsäure) in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Methanol, Aceton oder vorzugsweise Ethanol) behandelt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende freie Phenol der Formel IA zu ergeben.
Alternativ wird zur Entfernung von Schutzgruppen vom Acetal-Typ (wie MEM) eine Verbindung der Formel I17 mit 0,05 bis 0,25 Moläquivalenten (vorzugsweise 0,1 Moläquivalenten) einer Lewis-Säure (wie Zinkchlorid oder bevorzugt Zinkbromid) in einem Lösungsmittel (wie Benzol, Chloroform oder vorzugsweise Dichlormethan) behandelt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, um das entsprechende freie Phenol der Formel IA zu ergeben.
Alternativ wird zur Entfernung von Schutzgruppen vom Silyl-Typ (wie t-Butyldimethylsilyl) eine Verbindung der Formel I17 mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) Mol eines Tetraalkylammoniumfluorids (vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid) in einem etherischen Lösungsmittel (wie Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -10 bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) über einen Zeitraum von 0,1 bis 2 Stunden (vorzugsweise 0,5 Stunden) statt, um das entsprechende freie Phenol der Formel IA zu ergeben.

Herstellung der Formel IA als Carbonsäure

Wie im Reaktionsschema X, Schritt 2, erläutert, wird eine Verbindung der Formel IA als Ester (hergestellt wie oben beschrieben) hydrolysiert, um die entsprechende Säure der Formel IA als Carbonsäure zu ergeben.
Ein Alkylester der Formel IA wird mit 1,5 bis 4 Moläquivalenten (vorzugsweise 2 Moläquivalenten) eines anorganischen Hydroxids (wie Kalium-, Natrium- oder vorzugsweise Lithiumhydroxid) in einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran, Methanol oder vorzugsweise Dimethoxyethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 60º0 (vorzugsweise 40ºC) über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt. Das resultierende Anion wird mit einer wäßrigen Mineralsäure (wie Salzsäure) angesäuert. Die Ansäuerung findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) jiber einen Zeitraum von 1 bis 10 Minuten (vorzugsweise 2 Minuten) statt, um die entsprechende Carbonsäure der Formel IA zu ergeben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IB

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette der Formel ZB ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel IB, ist nachstehend in den Reaktionsschemata XI und XII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XI Schritt Formel
worin M Li oder MgBr ist. Schritt Formel

Herstellung der Formel 202

Wie im Reaktionsschema XI, Schritt 1, erläutert, wird der Aldehyd der Formel I03 durch Addition einer ungesättigten cyclischen organometallischen Verbindung der Formel 201, in der M Li oder MgBr ist und die beispielsweise wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema I, Schritt 3, hergestellt wird, in ein Carbinol der Formel 202 überführt.
Ein Moläquivalent des organometallischen Reagenz 201 wird zu einer Lösung eines Aldehyds der Formel I03 (in dem gleichen Lösungsmittelsystem, das zur Herstellung des organometallischen Reagenz verwendet wird) gegeben. Die Reaktion findet bei -80º bis -20ºC (vorzugsweise -40ºC) über einen Zeitraum von 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 15 Minuten) statt, um das entsprechende Carbinol der Formel 202 zu ergeben.

Auftrennung der Enantiomeren der Formel 202

Die racemische Verbindung der Formel 202 kann durch herkömmliche Mittel in ihre zwei Enantiomere aufgetrennt werden, beispielsweise durch Überführung in zwei Diastereoisomere, die dann durch Kristallisation, Chromatographie oder irgendeine herkömmliche Auftrennungstechnik getrennt werden. Bevorzugt wird das Carbinol mit einem chirale Isocyanat umgesetzt, um eine Mischung der diastereoisomeren Carbamate zu ergeben, die durch chromatographie getrennt und gespalten werden, um die reinen Enantiomere zu ergeben.
Ein Carbinol der Formel 202 wird bei 30 bis 100ºC (vorzugsweise etwa 60ºC) mit 2 bis 6 Moläquivalenten (vorzugsweise 4 Moläquivalenten) eines chiralen Isocyanats in Anwesenheit von 1 bis 1,5 Moläquivalenten (vorzugsweise 1,2 Moläquivalenten) einer starken organischen Base, beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin, in einem gehinderten tertiären Amin (beispielsweise Diisopropylethylamin) als Lösungsmittel erwärmt. Die Reaktion findet über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 7 Stunden) statt, um das entsprechende Carbamat als Mischung von Diastereoisomeren zu ergeben.
Die Mischung der diastereoisomeren Carbamate wird durch herkömmliche Mittel, vorzugsweise. chromatographie, auf getrennt. Die einzelnen Diastereoisomere werden dann durch Behandeln mit 1 bis 1,5 Moläquivalenten (vorzugsweise 1,2 Moläquivalenten) eines Trihalogensilans, zum Beispiel Trichlorsilan, in Anwesenheit eines Überschusses eines tertiären Amins, w beispielsweise Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, getrennt gespalten. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 90 - 120ºC (vorzugsweise 110ºC) über einen Zeitraum von 5 Minuten bis 2 Stunden (vorzugsweise 15 Minuten) statt, um das entsprechende Enantiomer des Carbinols der Formel 202 zu ergeben.

Herstellung der Formel 203

Wie im Reaktionsschema XI, Schritt 2, erläutert, wird ein Alkylester der Formel 203 durch eine Claisen-Orthoester-Reaktion eines Carbinols der Formel 202 (oder eines Enantiomers desselben) mit einem geeignet substituierten Orthoester gebildet.
Ein Carbinol der Formel 202 wird bei 50 bis 140&sup0;c (vorzugsweise 130ºC) mit einem großen Überschuß eines Orthoesters der Formel I04a (siehe Reaktionsschema 1, Schritt 4) in Anwesenheit von 0,05 bis 0,25 Moläquivalenten (vorzugsweise 0,10 Moläquivalenten) eines organischen sauren Katalysators (wie beispielsweise Propion-, Butter- oder Trimethylessigsäure, vorzugsweise Trimethylessigsäure) erwärmt. Die Reaktion findet über einen Zeitraum von 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2,5 Stunden) statt, um den entsprechenden Alkylester der Formel 203 zu ergeben.

Herstellung der Formel IB

Verbindungen der Formel IB werden wie mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1 (Abspalten der Schutzgruppe, um den entsprechenden Alkylester der Formel IB zu liefern) und Schritt 2 (Hydrolyse, um die entsprechende Säure der Formel IB zu liefern), beschrieben hergestellt.

Alternative Herstellung von Enantiomeren von Verbindungen der Formel IB

Ein anderes Verfahren zur Herstellung einzelner Enantiomere von Verbindungen der Formel I, in der Z die Seitenkette ZB ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel iB, geschieht aus chiralen Verbindungen der Formel 202b, deren Herstellung nachstehend im Reaktionsschema XII gezeigt ist. REAKTIONSSCHEMA XII Schritt Formel

Herstellung der Formel 202a

Verbindungen der Formel 202a werden wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema II, Schritt 3 (Überführung von 1039 in 103h), beschrieben hergestellt.

Herstellung der Formel 202b

Verbindungen der Formel 202b werden wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema II, Schritt 4 (Überführung von 103h in 104b), beschrieben hergestellt.

Herstellung von Enantiomeren von Verbindungen der Formel IB

Das chirale Carbinol der Formel 202b wird dann auf die gleiche Weise wie oben im Reaktionsschema XI gezeigt (Überführung von Verbindungen der Formel 202 in 203 in iB) in ein Enantiomer einer Verbindung der Formel IB überführt.

Herstellung von Verbindungen der Formel IC

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette der Formel ZC ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel IC, wird nachstehend im Reaktionsschema XIII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XIII Formel Schritt Formel Schritt

Herstellung der Formel 302

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 1, erläutert, wird ein Aldehyd der Formel I03 (beispielsweise hergestellt, wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema 1, Schritte 1 und 2, beschrieben) mittels einer Wittig- Reaktion mit einem Ylid der Formel 301 (worin Z&sup5; H oder Niederalkyl ist) in einen ungesättigten Aldehyd der Formel 302 überführt.
Ein Aldehyd der Formel I03 wird mit einem Moläquivalent eines Ylids der Formel 301 in einem organischen Lösungsmittel (wie Dichlormethan, Dimethylformamid oder vorzugsweise Toluol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 110ºC (vorzugsweise 80ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 8 Stunden) statt, um den entsprechenden ungesättigten Aldehyd der Formel 302 zu ergeben.

Herstellung der Formel 303

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 2, erläutert, wird ein ungesättigter Aldehyd der Formel 302 in das entsprechende Vinylcarbinol der Formel 303 überführt.
Ein Aldehyd der Formel 302 wird mit 1,0 bis 1,25 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten einer Organovinyl-Verbindung (vorzugsweise Vinylmagnesiumbromid) in einem Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -30 bis 20ºC (vorzugsweise bei 0ºC) während 0,1 bis 4 Stunden (vorzugsweise 0,5 Stunden) statt, um das entsprechende Vinylcarbinol der Formel 303 zu ergeben.

Herstellung der Formel 304

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 3, erläutert, wird ein Vinylcarbinol der Formel 303 oxidiert, um das entsprechende Dienon der Formel 304 zu ergeben.
Ein Vinylcarbinol der Formel 303 wird mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Oxidationsmittels (wie Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat oder vorzugsweise Pyridiniumdichromat) in einem Lösungsmittel (wie Pyridin oder bevorzugt Dichlormethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 30ºC (vorzugsweise 25ºC) während 30 Minuten bis 4 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt, um das entsprechende Dienon der Formel 304 zu ergeben.

Herstellung der Formel 305

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 4, erläutert, wird ein Dienon der Formel 304 cyclisiert, um das entsprechende Cyclopentenon der Formel 305 zu ergeben.
Ein Dienon der Formel 304 wird mit 0,3 bis 1,5 (vorzugsweise 1,0) Moläquivalenten einer Lewis-Säure (wie Bortrichlond, Zinn(IV)-chlorid oder vorzugsweise Bortrifluoridetherat) in einem Lösungsmittel (wie Tetrachlorethan oder bevorzugt Dichlormethan) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 30ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende Cyclopentenon der Formel 305 zu ergeben.

Herstellung der Formel 306

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 5, erläutert, wird ein Cyclopentenon der Formel 305 reduziert, um das entsprechende Cyclopentenol der Formel 306 zu ergeben.
Ein cyclopentenon der Formel 305 wird mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Reduktionsmittels (wie Lithiumtri-tertbutoxyaluminiumhydrid oder vorzugsweise Natriumborhydrid in Anwesenheit einer äquimolaren Menge an Certrichlorid) in einer Mischung eines etherischen Lösungsmittels (vorzugsweise Tetrahydrofuran) und eines Niederalkanols (vorzugsweise Methanol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise bei 25ºC) während 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das Cyclopentenol der Formel 306 zu ergeben.

Herstellung der Formel 307

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 6, erläutert, wird ein Cyclopentenol der Formel 306 in den entsprechenden Vinylether der Formel 307 umgewandelt.
Ein Cyclopentenol der Formel 306 wird mit 10 bis 100 (vorzugsweise 50) Moläquivalenten eines 1-Alkenylethers, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Cosolvens (wie Ether oder Tetrahydrofuran), in Anwesenheit von 0,1 bis 0,5 (vorzugsweise 0,3) Moläquivalenten eines Quecksilber(II)-Salzes (vorzugsweise Quecksilber(II)-acetat) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 5 Tagen (vorzugsweise 2 Tagen) statt, um den entsprechenden Vinylether der Formel 307 zu ergeben.

Herstellung der Formel 308

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 7, erläutert, wird ein Vinylether der Formel 307 in den entsprechenden Acetaldehyd der Formel 308 umgelagert.
Ein Vinylether der Formel 307 wird mit 10 bis 100 (vorzugsweise 50) Moläquivalenten eines Lithiumsalzes (wie des Tetrafluoroborats oder vorzugsweise des Perchlorats) in einem Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Ether) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 35ºC (vorzugsweise 25ºC) während 0,1 bis 2 Stunden (vorzugsweise 0,5 Stunden) statt, um den entsprechenden Acetaldehyd der Formel 308 zu ergeben.

Herstellung der Formel 309

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 8, erläutert, wird ein Acetaldehyd der Formel 308 oxidiert, um die entsprechende Säure der Formel 309 zu ergeben.
Ein Acetaldehyd der Formel 308 wird mit 1 bis 3 (vorzugsweise 1,5) Moläquivalenten eines geeigneten Oxidationsmittels (wie Silberoxid, Jones- Reagenz oder vorzugsweise Natriumchlorit) in Anwesenheit einer äquimolaren Menge eines Phenols (wie Hydrochinon oder bevorzugt Resorcinol) umgesetzt. Die Reaktion wird in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder bevorzugt Dioxan) bei einem pH von 4 bis 6 (vorzugsweise 5) bei -10 bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) während 10 Minuten bis 2 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten) durchgeführt, um die entsprechende Säure der Formel 309 zu ergeben.

Herstellung der Formel IC

Wie im Reaktionsschema XIII, Schritt 9, erläutert, wird eine Säure der Formel 309 von der schutzgruppe befreit, um die entsprechende Säure der Formel IC zu ergeben.
Eine Säure der Formel 309, in der R&sup4; eine Sulfonyloxy-Schutzgruppe ist, wird unter basischen Bedingungen unter Verwendung von 1 bis 5 (vorzugsweise 3) Moläquivalenten eines Alkalimetallhydroxids (vorzugsweise Lithiumhydroxid) in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (wie Dioxan oder vorzugsweise Methanol) hydrolysiert. Die Reaktion findet bei 40 bis 100ºC (vorzugsweise 60ºC) während 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, um die entsprechende Cyclopentencarbonsäure der Formel IC zu liefern.
Alternativ findet bei anderen Schutzgruppen die Schutzgruppen- Entfernungsreaktion wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschrieben statt.

Herstellung von Verbindungen der Formel ID

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette der Formel ZD ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel ID, ist nachstehend im Reaktionsschema XIV gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XIV Formel Schritt alkyl Schritt Formel

Herstellung der Formel 401

Wie im Reaktionsschema XIV, Schritt 1, erläutert, wird ein Aldehyd der Formel I03 (in der Ra eine Silyl-Schutzgruppe ist) durch Addition einer organometallischen Verbindung der Formel I03d (wie eines substituierten Vinylorganolithiums oder vorzugsweise eines Grignard- Reagenz, in dem: M MgBr oder Li ist; Z² H oder Niederalkyl ist; und TBS eine tert-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe ist) in ein Carbinol überführt.
Der Aldehyd der Formel I03 wird mit 1,1 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) Moläquivalenten eines organometallischen, vorzugsweise Organolithium- Derivats eines geschützten 2-Halogen- (vorzugsweise 2-Brom)-but-1-en-4-ols umgesetzt. Die Reaktion wird bei -100 bis -40ºC (vorzugsweise bei -78ºC) während 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) durchgeführt, um die entsprechende Verbindung der Formel 401 zu liefern.

Herstellung der Formel 402

Wie im Reaktionsschema XIV, Schritt 2, erläutert, wird ein Alkylester der Formel 402 durch eine Claisen-Orthoester- Umlagerungsreaktion eines Carbinols der Formel 401 und eines Trialkylorthoacetats der Formel I04a gebildet.
Ein Carbinol der Formel 401 wird bei 50 bis 120ºC (vorzugsweise etwa 100ºC) mit etwa 10 Moläquivalenten eines Orthoesters der Formel I04a in Anwesenheit von 0,05 bis 0,25 (vorzugsweise 0,10) Moläquivalenten eines organischen sauren Katalysators (wie Propion-, Butter- oder vorzugsweise Trimethylessigsäure) erwärmt. Die Reaktion findet über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 8 Stunden) statt, um den entsprechenden Alkylester der Formel 402 zu ergeben.

Herstellung der Formel 403

Wie im Reaktionsschema XIV, Schritt 3, erläutert, wird ein Alkylester der Formel 402 mit einem Tetraalkylammoniumfluorid umgesetzt und dann halogeniert, um einen geschutzten Ester der Formel 403 zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel 402 wird mit 2,0 bis 3,0 (vorzugsweise 2,0) Moläquivalenten eines Tetraalkylammonium- (vorzugsweise Tetrabutylammonium-)f luorids in einem Lösungsmittel (Wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Methylenchlorid) bei 0 bis 25ºC (vorzugsweise 10ºC) während 30 Minuten bis 4 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wird mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,25) Moläquivalenten eines Halogenierungsmittels (vorzugsweise eines Bromierungsmittels, wie Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff oder vorzugsweise Triphenylphosphin/N-Bromsuccinimid) in einem Lösungsmittel, wie Ether oder vorzugsweise Dichlormethan, umgesetzt. Die Reaktion findet bei -40 bis 0ºC (vorzugsweise 10ºC) während 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, um den entsprechenden halogenierten Ester der Formel 403 zu ergeben.

Herstellung der Formel ID

Wie im Reaktionsschema XIV, Schritt 4, erläutert, wird ein halogenierter Ester der Formel 403 cyclisiert, um einen Cycloalkylester der Formel IC zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel 403 wird mit 2,0 bis 2,5 (vorzugsweise 2,25) Moläquivalenten einer starken Base (wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid oder bevorzugt Natriumhexamethyldisilazid) in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether, Dioxan oder bevorzugt Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -100 bis -60ºC (vorzugsweise 78ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, um den Cycloalkylester der Formel ID zu ergeben, der, wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, erläutert, zu der Carbonsäure der Formel ID hydrolysiert werden kann.

Herstellung von Verbindungen der Formel IE

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Seitenkette der Formel ZE ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel lE, wird nachstehend in den Reaktionsschemata XV bis XVII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XV Schritt Formel

Herstellung der Formel 502

Wie im Reaktionsschema XV, Schritt 1, erläutert, wird die 2- Methylgruppe eines Alkyl-2-methylbenzoats der Formel 501 (in der Z&sup6; und aus H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen und Nitro ausgewählt sind) bromiert, um die entsprechende Verbindung der Formel 502 zu ergeben.
Ein Ester der Formel 501 wird mit 1,0 bis 1,2 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten eines Bromierungsmittels (Wie N-Bromacetamid oder vorzugsweise N-Bromsuccinimid), gegebenenfalls in Anwesenheit eines Initiators (wie von sichtbarem Licht oder 0,001 bis 0,1 (vorzugsweise 0,005) Moläquivalenten eines chemischen Initiators (wie Azobisisobutyronitril oder vorzugsweise Benzoylperoxid)), in einem Lösungsmittel (wie Ethylformiat oder vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 40 bis 80ºC (vorzugsweise 75ºC) während 30 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende Alkyl-2- brommethylbenzoat der Formel 502 zu liefern, welches durch herkömmliche Mittel gereinigt werden oder vorzugsweise direkt für den nächsten Schritt verwendet werden kann.

Herstellung der Formel 503

Wie im Reaktionsschema XV, Schritt 2, erläutert, wird eine 2- Brommethylgruppe der Formel 502 in das entsprechende Phosphoniumsalz der Formel 503 überführt.
Ein 2-Brommethylbenzoat der Formel 502 wird mit 1,0 bis 1,25 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten eines Triarylphosphins (vorzugsweise Triphenylphosphin) in einem Lösungsmittel (wie Dimethylformamid oder vorzugsweise Acetonitril) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 25 bis 90ºC (vorzugsweise 50ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende Phosphoniumsalz der Formel 503 zu liefern.

Herstellung der Formel 504

Wie im Reaktionsschema XV, Schritt 3, erläutert, wird ein Phosphoniumsalz der Formel 503 in das entsprechend substituierte Benzylidentriphenylphosphoranylid der Formel 504 überführt.
Ein Phosphoniumsalz der Formel 503 wird in einem Lösungsmittel (wie Dioxan, Ether oder vorzugsweise Dimethylformamid) gelöst oder suspendiert und mit 1,0 bis 1,25 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten einer Base (Wie Natriumhydrid, Triethylamin oder vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[4.3.0) non- 5-en) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 60ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende Ylid der Formel 504 zu liefern, das durch herkömmliche Mittel isoliert werden kann oder dessen Lösung direkt für den nächsten Schritt verwendet werden kann.

Herstellung der Formeln 505 und 506

Wie im Reaktionsschema XV, Schritt 4, erläutert, werden ein Ylid der Formel 504 und ein geschützter Aldehyd der Formel I03 (beispielsweise hergestellt, wie in Verbindung mit dem Reaktionsschema ZA-A, Schritt 2, beschrieben) in einer wittig-Reaktion verwendet, um den entsprechenden geschützten substituierten Benzoesäurealkylester der Formel 505 als Mischung von E- und Z-Isomeren zu ergeben, aus denen das gewünschte E- Isomer der Formel 506 isoliert wird, wie es im Reaktionsschema XV, Schritt 5, veranschaulicht ist.
Eine Lösung von 0,8 bis 1,0 (vorzugsweise 0,95) Moläquivalenten eines geschützten Aldehyds der Formel I03 in einem Lösungsmittel (wie Ether, Dioxan oder vorzugsweise Dimethylformamid) wird zu einer Lösung eines Ylids der Formel 504 in dem gleichen Lösungsmittel gegeben. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, um den entsprechenden geschützten substituierten Benzoesäurealkylester der Formel 505 als Mischung von Eund Z-Isomeren zu liefern, aus welcher das gewünschte E-Isomer der Formel 506 durch herkömmliche Mittel (wie Destillation, chromatographie oder vorzugsweise fraktionierte Kristallisation) isoliert werden kann. REAKTIONSSCHEMA XVI Schritt Formel Formel Schritt

Herstellung der Formel 508

Wie im Reaktionsschema XVI, Schritt 1, erläutert&sub1; wird der alpha- Kohlenstoff eines Alkyl-2-alkylbenzoats der Formel 507 (in der Z&sup5; H oder Niederalkyl ist und Z&sup6; und Z&sup7; aus H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen oder Nitro ausgewählt sind) bromiert, um die entsprechende Verbindung der Formel 508 zu ergeben. Die Reaktion findet unter den Bedingungen statt, die mit Bezug auf das Reaktionsschema XV, Schritt 1, beschrieben wurden.

Herstellung der Formel 509

Wie im Reaktionsschema XVI, Schritt 2, erläutert, werden ein Alkyl- 2-bromalkylbenzoat der Formel 508 und ein Trialkylphosphit in einer Arbuzov-Reaktion vereinigt, um das entsprechende Fhosphonat der Formel 509 zu ergeben.
Eine Verbindung der Formel 508 wird mit 5 bis 20 (vorzugsweise 10) Moläguivalenten eines Trialkylphosphits (vorzugsweise Triethylphosphit) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 100 bis 200ºC (vorzugsweise 150ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 6 Stunden) statt, um das entsprechende Phosphonat der Formel 509 zu ergeben.

Herstellung der Formeln 510 und 511

Wie im Reaktionsschema XVI, Schritt 3, erläutert, werden ein Phosphonat der Formel 509 und ein geschützter Aldehyd der Formel I03 (beispielsweise hergestellt, wie in Verbindung mit dem Reaktionsschema I, Schritt 2, beschrieben) umgesetzt, um den entsprechenden geschützten substituierten Benzeesäurealkylester der Formel 510 als Mischung von E- und Z-Isomeren zu ergeben, aus welcher das gewünschte E-Isomer der Formel 511 isoliert wird, wie es im Reaktionsschema XV, Schritt 4, erläutert ist.
Ein Phosphonat der Formel 509 wird mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten einer Base (wie Natriumamid, Kahum-tert-butanolat oder vorzugsweise Natriumhydrid) während 1 bis 4 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) in einem Lösungsmittel (wie Dioxan, Dimethylformamid oder vorzugsweise Dimethoxyethan) umgesetzt, um eine Lösung oder Suspension des entsprechenden Alkalimetailsalzes der Formel 509 zu ergeben, welche ohne Isolierung oder weitere Reinigung verwendet wird. Das Alkalimetallsalz wird mit 0,9 bis 1,1 (vorzugsweise 1,0) Moläquivalenten eines geschützten Aldehyds der Formel I03, gelöst in dem gleichen Lösungsmittel, umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 60ºC (vorzugsweise 40ºC) während 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um den entsprechenden geschützten, gegebenenfalls substituierten Benzoesäurealkylester der Formel 510 als Mischung von E- und Z-Isomeren zu ergeben, aus welcher das gewünschte E-Isomer der Formel 511 durch herkömmliche Mittel (Wie Destillation, chromatographie oder vorzugsweise fraktionierte Kristallisation) isoliert werden kann. REAKTIONSSCHEMA XVII Formel Schritt in der Acyl ist Schritt Formel

Herstellung der Formel 513

Wie im Reaktionsschema XVII, Schritt 1, erläutert, wird ein geschützter Aldehyd der Formel I03 in einer Grignard-Reaktion in ein Trialkylsilylcarbinol der Formel 513 überführt.
Ein Aldehyd der Formel I03 wird mit 1,0 bis 1,25 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Trialkylsilylalkylmagnesiumbromids (wie Trimethylsilylpropylmagnesiumbromid oder vorzugsweise Trimethlsilylmethylmagnesiumbromid) der Formel 512 in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether, Dimethoxyethan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -40 bis 40ºC (vorzugsweise 0ºC) während 30 Minuten bis 4 Stunden (vorzugsweise 1 Stunde) statt, um das entsprechende Trialkylsilylcarbinol der Formel 513 zu ergeben.

Herstellung der Formel 514

Wie im Reaktionsschema XVII, Schritt 2, erläutert, wird ein geschütztes Trialkylsilylcarbinol der Formel 513 dehydratisiert, um das entsprechende geschützte Alken als Mischung von E- und Z-Isomeren zu ergeben, aus welcher das gewünschte Z-Isomer der Formel 514 isoliert wird.
Ein Carbinol der Formel 513 wird mit 1,0 bis 1,5 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten eines Sulfonylchlorids (wie p-Toluolsulfonylchlorid oder vorzugsweise Methansulfonylchlorid) in Anwesenheit des gleichen molaren Anteils einer tertiären organischen Base (wie N-Methylpyrrolidin oder vorzugsweise Triethylamin) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 15ºC) während 30 Minuten bis 4 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt, um das entsprechende, geschützte Alken der Formel 514 als Mischung von E- und Z-Isomeren zu ergeben, aus welcher das gewünschte Z- Isomer der Formel 514 durch herkömmliche Mittel (wie Destillation, Chromatographie oder vorzugsweise fraktionierte Kristallisation) isoliert werden kann.

Herstellung der Formel 515

Wie im Reaktionsschema XVII, Schritt 3, erläutert, wird ein Alken
der Formel 514, in der Ra eine Silyl-Schutzgruppe ist, in ein Alken der Formel 515 überführt, in der Ra eine Acylgruppe ist.
Ein Alken der Formel 514 wird bei 50 - 130ºC (vorzugsweise etwa 118ºC) mit einem großen Überschuß einer (vorzugsweise etwa äquimolaren) Mischung einer Carbonsäure der Formel RDOH und eines Anhydrids der Formel (Ra)&sub2;O (worin Rd die gewünschte Acylgruppe ist), vorzugsweise einer Mischung von Essigsäure und Acetanhydrid, erwärmt. Die Reaktion findet über einen Zeitraum von 6 bis 48 Stunden (vorzugsweise 18 Stunden) statt, um das entsprechende Alken der Formel 515 zu ergeben, in dem Ra die Acylgruppe ist.

Herstellung der Formel 511

Wie im Reaktionsschema XVII, Schritt 4, erläutert, wird ein geschütztes Alken der Formel 515 in einer Heck-Reaktion mit einem Alkyl-2- halogenbenzoat der Formel 515 in einen geschützten, gegebenenfalls substituierten Benzoesäurealkylester der Formel 511 überführt.
Ein Alken der Formel 515 wird mit 1,0 bis 2,0 (vorzugsweise 1,25) Moläquivalenten eines Alkyl-2-halogenbenzoats (wie eines Alkyl-2- brombenzoats oder bevorzugt-2-iodbenzoats) umgesetzt. Die Reaktion wird in Anwesenheit von 0,001 bis 0,1 (vorzugsweise 0,05) Moläquivalenten eines Palladium-Katalysators [wie Tetrakis (tri-o-tolylphosphin)palladium oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder bevorzugt Palladium(II)-acetat], gegebenenfalls in Anwesenheit von 1,0 bis 1,25 (vorzugsweise 1,05) Moläquivalenten einer Base (wie Silbercarbonat, Natriumbicarbonat oder vorzugsweise Triethylamin), in einem Lösungsmittel (wie Acetonitril oder bevorzugt Dimethylformamid) durchgeführt. Die Reaktion wird bei 0 bis 120ºC (vorzugsweise 60ºC) während 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 6 Stunden) durchgeführt, um den entsprechenden geschützten, gegebenenfalls substituierten Benzoesäurealkylester der Formel 511 zu ergeben.

Herstellung der Formel IE

Der geschützte, gegebenenfalls substituierte Benzoesäureester der Formel 506 oder Formel 511 wird dann von der Schutzgruppe befreit, um den entsprechenden Ester der Formel lE zu ergeben. Die Schutzgruppen- Entfernungsreaktion findet wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschrieben statt. Der gegebenenfalls substituierte Benzoesäureester der Formel IE kann dann hydrolysiert werden, um die entsprechende Säure der Formel IE zu ergeben, wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben.

Herstellung der Formel IE, in der Z&sup6; Amino ist

Die Verbindungen der Formel IE, in der Z&sup6; Nitro ist, werden als Vorstufen für die entsprechenden Verbindungen der Formel IE verwendet, in der Z&sup6; Amino ist. Die Nitro-verbindungen sind auch als IMPDH-Inhibitoren wirksam, wenn sie, wie nachstehend beschrieben, getestet werden.
Eine Nitrobenzoesäure der Formel lE (in der Z&sup6; Nitro ist) wird mit 1,0 bis 3,0 (vorzugsweise 2,0) Molanteilen eines Reduktionsmittels (wie Natriumhydrogensulfit oder vorzugsweise Zinn(II)-chlorid) in Chlorwasserstoffsäure-Lösung, gegebenenfalls in Anwesenheit eines mit Wasser mischbaren Cosolvens (wie Methanol oder vorzugsweise Essigsäure), umgesetzt. Die Reaktion findet bei 25 bis 100ºC (vorzugsweise 75ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 4 Stunden) statt, um die entsprechende Amino-substituierte Benzoesäure der Formel IE (in der Z&sup6; Amino ist) zu liefern. REAKTIONSSCHEMA XVIII Formel Schritt alkyl

Herstellung der Formel 517

Wie im Reaktionsschema XVIII, Schritt 1, erläutert, geht ein Phosphonat der Formel 509 eine basenkatalysierte Kondensation (z.B. unter Verwendung von 1 Moläquivalent Natriumhydrid) mit Tetrahydropyranyloxyacetaldehyd in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, ein. Die Reaktion findet bei 25ºC über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden statt, um eine E/Z-Mischung zu ergeben, aus welcher das gewünschte Produkt der Formel 517 durch herkömmliche Mittel, wie Chromatographie, isoliert werden kann.

Herstellung der Formel 518

Wie im Reaktionsschema XVIII, Schritt 2, erläutert, wird die Tetrahydropyranyloxygruppe einer Verbindung der Formel 517 in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer verdünnten Säure (z.B. HCl) in wäßrigem Tetrahydrofuran hydrolysiert. Die Reaktion findet bei 25ºC über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden statt, um das entsprechende Carbinol der Formel 518 zu ergeben.

Herstellung der Formel 519

Wie im Reaktionsschema XVIII, Schritt 3, erläutert, wird ein Carbinol der Formel 518 unter Verwendung von 1 Moläquivalent Triphenylphosphin und entweder Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff in Dichlormethan in das Halogen- (Z.B. Chlor- oder Brom-) Derivat der Formel 519 überführt. Die Reaktion findet bei 25ºC über einen Zeitraum von 2 Stunden statt.

Herstellung der Formel 520

Wie im Reaktionsschema XVIII, Schritt 4, erläutert, geht ein Halogen-Derivat der Formel 519 unter Verwendung von 5 Moläguivalenten Kaliumcarbonat in Dimethylformamid eine basenkatalysierte Ether-Bildung mit dem angegebenen Phenol ein. Die Reaktion findet bei 25ºC über einen Zeitraum von 4 Stunden statt.

Herstellung der Formel IE

Wie im Reaktionsschema XVIII, Schritt 5, erläutert, wird ein Ether der Formel 520 umgelagert, um mittels einer thermischen Umlagerung, die durch Florisil katalysiert wird, den entsprechenden Ester der Formel IE zu ergeben. Die Umlagerung findet in Toluol bei 110ºC über einen Zeitraum von 1 bis 4 Tagen statt.
Wie im Reaktionsschema XVIII, Schritt 6, erläutert, wird der so hergestellte Ether zu der entsprechenden Säure der Formel IE hydrolysiert, wie mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IF

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette der Formel ZF ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel IF, ist nachstehend im Reaktionsschema XIX gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XIX Formel Schritt Schritt Formel

Herstellung der Formel 602

Wie im Reaktionsschema XIX, Schritt 1, erläutert, wird ein Aldehyd der Formel 601, beispielsweise hergestellt, wie in J. Org. Chem., 1977, S. 3408 gezeigt, zu einem Carbinol der Formel 602 reduziert.
Ein Aldehyd der Formel 601 wird mit einem Reduktionsmittel, das selektiv einen Aldehyd in Anwesenheit von Estergruppen reduzieren kann, vorzugsweise 1 bis 2 (bevorzugt 1,5) Moläquivalenten Natriumborhydrid in Anwesenheit von 1 bis 2 (bevorzugt 1,5) Moläquivalenten Cerchloridtrihydrat, in einem alkoholischen/etherischen Lösungsmittelgemisch (vorzugsweise 4:1 Tetrahydrofuran:Methanol) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) während 10 Minuten bis 2 Stunden (vorzugsweise 30 Minuten) statt, um das entsprechende Carbinol der Formel 602 zu ergeben.

Herstellung der Formel 604

Wie im Reaktionsschema XIX, Schritt 2, erläutert, wird ein Phenol der Formel 603 mittels der Mitsonobu-Reaktion mit einem Carbinol der Formel 602 alkyliert, um einen Ether der Formel 604 zu ergeben.
Ein Carbinol der Formel 602 wird mit einer äquimolaren Menge eines Phenols der Formel 603 in Anwesenheit von 1 bis 3 (vorzugsweise 2) Moläquivalenten eines Triarylphosphins, bevorzugt Triphenylphosphin, plus 1 bis 3 (vorzugsweise 1,5) Moläquivalenten Diethylazodicarboxylat in einem etherischen Lösungsmittel (vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 10 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, um den entsprechenden Ether der Formel 604 zu ergeben.

Herstellung der Formel 605

Wie im Reaktionsschema XIX, Schritt 3, erläutert, wird ein Phenol der Formel 604 thermisch umgelagert, um einen Diester der Formel 605 zu ergeben.
Ein Ether der Formel 604 wird in einem inerten Lösungsmittel (bevorzugt Toluol) in Anwesenheit von etwa 10 Gewichtsteilen eines aktivierten Magnesiumsilicats, vorzugsweise Florisil , erwärmt. Die Reaktion findet bei Ruckflußtemperatur während 1 bis 10 Tagen (vorzugsweise 4 Tagen) statt, um den entsprechenden Diester der Formel 605 zu ergeben.

Herstellung der Formel 606

Wie im Reaktionsschema XIX, Schritt 4, erläutert, wird ein Diester der Formel 605 hydrolysiert, um eine Dicarbonsäure der Formel 606 zu ergeben.
Ein Diester der Formel 605 wird mit einem Überschuß einer anorganischen Base, bevorzugt etwa 50 Moläquivalenten Lithiumhydroxid, in einem wäßrigen Lösungsmittel (bevorzugt 5:1 Methanol:Wasser) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 10 Tagen (vorzugsweise 2 Tagen) statt, um die entsprechende Dicarbonsäure der Formel 606 zu ergeben.

Herstellung der Formel IF

Wie im Reaktionsschema XIX, Schritt 5, erläutert, wird eine Dicarbonsäure der Formel 606 decarboxyliert, um eine Monocarbonsäure der Formel IF zu ergeben.
Eine Dicarbonsäure der Formel 606 wird erwärmt (gegebenenfalls in Anwesenheit eines hochsiedenden inerten Lösungsmittels, beispielsweise Tetramethylbenzol, aber bevorzugt in Abwesenheit von jeglichem Lösungsmittel). Die Reaktion findet bei 160 bis 240ºC (vorzugsweise 195ºC) während etwa 5 Minuten statt, um die entsprechende Monocarbonsäure der Formel IF zu ergeben.

Herstellung von Verbindungen der Formel IG

Ein verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z die Seitenkette der Formel ZG ist, veranschaulicht als Verbindungen der Formel IG, ist nachstehend im Reaktionsschema XX gezeigt. REAKTIOHSSCHEMA XX Schritt Formel Schritt Formel Schritt Formel

Herstellung der Formel 703

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 1, erläutert, wird das Phenol der Formel 701 mittels der Mitsonobu-Reaktion mit 3-Hydroxycyclohexen alkyliert, um den entsprechenden Ether der Formel 703 zu ergeben. Die Mitsonobu-Reaktion findet statt, wie mit Bezug auf das Reaktionsschema XIX, Schritt 2, beschrieben.
Ähnlich werden unter Ersatz von 3-Cyclohexen durch 3-Cyclohepten und Durchführen der Verfahren des Reaktionsschemas XX die entsprechenden Verbindungen erhalten, in denen Z eine Seitenkette der Formel ZG ist, worin D³ -CH&sub2;-CH&sub2;- ist.

Herstellung der Formel 704

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 2, erläutert, ergibt eine daisen-Umlagerung des Ethers der Formel 703 das alkylierte Phenol der Formel 704. Die Reaktion findet beispielsweise während 12 bis 16 Stunden bei 200ºC in Anwesenheit von N,N-Diethylanilin statt.

Herstellung der Formel 705

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 3, erläutert, wird das alkylierte Phenol der Formel 704 geschützt, um ein geschütztes Phenol der Formel 705 (in der Ra Silyl oder Tosyl ist) zu ergeben.
Ein alkyliertes Phenol der Formel 704 wird mit einer äquimolaren Menge t-Butyldimethylsilylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Anwesenheit einer jeweils äquimolaren Menge von Imidazol oder 4- Dimethylaminopyridin umgesetzt. Die Reaktion findet in Dichlormethan bei einer Temperatur von 25ºC während 1 bis 4 Stunden statt, um das entsprechende geschützte Phenol der Formel 705 zu ergeben.

Herstellung der Formel 706

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 4, erläutert, wird ein geschütztes Phenol der Formel 705 durch Ozonolyse in den entsprechenden Dialdehyd der Formel 706 überführt. Die Ozonolyse-Reaktion findet wie mit Bezug auf das Reaktionsschema 1, Schritt 2, beschrieben statt.

Herstellung der Formel 707

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 5, erläutert, erzeugt eine intramolekulare basenkatalysierte Aldol-Reaktion mit einem Dialdehyd der Formel 706 das entsprechende Formylcyclopenten der Formel 707. Die Reaktion wird mit 0,1 Mol Dibenzylamin- oder n-Methylanilintrifluoracetat in Benzol durchgeführt, wobei sie 30 Minuten lang bei 50ºC stattfindet.

Herstellung der Formel 708

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 6, erläutert, wird ein Formylcyclopenten der Formel 707 zu dem entsprechenden Carbinol reduziert. Die Reaktion verwendet Natriumborhydrid/cerchlorid, wie mit Bezug auf das Reaktionsschema XIX, Schritt 1, beschrieben.

Herstellung der Formel 709

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 7, erläutert, wird ein Carbinol der Formel 708 in das entsprechende Acetat der Formel 709 überführt. Die Reaktion wird mit äquimolaren Mengen von Acetylchlorid und Triethylamin durchgeführt, wobei sie 1 Stunde lang in Methylenchiond bei 0ºC stattfindet.

Herstellung der Formel 710

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 8, erläutert, wird ein Aaetat der Formel 709 in den entsprechenden Diester der Formel 710 überführt. Die Reaktion wird mit 4 Mol Natriumdimethylmalonat, 0,5 Mol Triphenylphosphin und 0,25 Mol Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei 50ºC in Tetrahydrofuran durchgeführt, wie es in J. Am. Chem. Soc., 102: 4730 (1980) beschrieben wird. Die Verwendung von Natriumdimethylmalonat, das durch Z³ oder Z&sup4; substituiert ist, führt zu einer Verbindung der Formel 711, in der eines von Z³ und Z&sup4; wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert und das andere Wasserstoff ist.

Herstellung der Formel 711

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 9, erläutert, wird ein Diester der Formel 710 durch Reaktion mit Cäsiumacetat in Hexamethylphosphorsuretriamid bei 120ºC während 1 bis 3 Stunden in den entsprechenden Ester der Formel 711 überführt.

Herstellung der Formel IG

Wie im Reaktionsschema XX, Schritt 10, erläutert, wird ein Ester der Formel 711 hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung der Formel IG zu ergeben. Die Reaktion findet wie mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben statt.

Herstellung von Verbindungen der Formel IH

Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette der Formel ZH ist, als Verbindungen der Formel IH veranschaulicht, wird nachstehend im Reaktionsschema XXI gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXI Formel Step Schritt Formel alkyl

Herstellung der Formel 801

Wie im Reaktionsschema XXI, Schritt 1, erläutert, wird ein Aldehyd der Formel I03 durch Addition einer organometallischen Verbindung der Formel I03e (wie eines substituierten Vinylorganolithiums oder vorzugsweise eines Grignard-Reagenz, in dem M MgBr ist; TBS eine tert- Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe ist; und n 3 - 5 ist) in ein Carbinol überführt
Eine Halogenvinyl- (vorzugsweise Bromvinyl-)Verbindung der Formel 103e (in der M Halogen ist) wird mit Magnesiurnmetall in einem etherischen Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 30 bis 60ºC (vorzugsweise 40ºC) über einen Zeitraum von 1 bis 6 Stunden (vorzugsweise 2 Stunden) statt. Ein Moläquivalent des resultierenden organometallischen Reagenz wird zu einer Lösung eines Aldehyds der Formel I03 (in dem gleichen Lösungsmittelsystem, das verwendet wird, um das organometallische Reagenz herzustellen) gegeben. Die Reaktion findet bei -80 bis 20ºC (vorzugsweise 0ºC) über einen Zeitraum von 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 10 Minuten) statt, um das entsprechende Silyl-geschützte Carbinol der Formel 801 zu ergeben.

Herstellung der Formel 802

Wie im Reaktionsschema XXI, Schritt 2, erläutert, wird ein Alkylester der Formel 802 durch eine Claisen-Orthoester Umlagerungsreaktion eines Carbinols der Formel 801 und einer Orthoester- Verbindung der Formel I04a gebildet (wie im Reaktionsschema 1 erläutert, worin Z³ und Z&sup4; H sind).
Ein Silyl-geschütztes Carbinol der Formel 801 wird mit etwa 10 Moläquivalenten eines Orthoesters der Formel I04a in Anwesenheit von 0,05 bis 0,25 Moläquvialenten (vorzugsweise 0,10 Moläquivalenten) eines organischen sauren Katalysators (wie Propion-, Butter- oder vorzugsweise Trimethylessigsäure) bei 50 bis 120ºC (vorzugsweise etwa 100ºC) erwärmt. Die Reaktion findet über einen Zeitraum von 1 bis 48 Stunden (vorzugsweise 8 Stunden) statt, um den entsprechenden Alkylester der Formel 802 zu ergeben.

Herstellung der Formel 803

Wie im Reaktionsschema XXI, Schritt 3, erläutert, wird das Silylgeschützte Carbinol eines Alkylesters der Formel 802 von der Schutzgruppe befreit.
Eine Verbindung der Formel 803 wird mit 5 bis 30 (vorzugsweise 20) Moläquivalenten Fluorwasserstoff in einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Acetonitril) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20 bis 40ºC (vorzugsweise 25ºC) während 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 30 Minuten) statt, um den entsprechenden ungeschützten Carbinol/Alkylester der Formel 803 zu liefern.

Herstellung der Formel 804

Wie im Reaktionsschema XXI, Schritt 4, erläutert, wird ein Carbinol der Formel 803 mittels eines einstufigen oder zweistufigen Verfahrens in ein Halogenid (vorzugsweise ein Bromid) der Formel 804 überführt.
In dem einstufigen Verfahren wird ein Carbinol der Formel 803 mit 1,0 bis 1,3 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten eines Triaryl- (vorzugsweise Triphenyl-)phosphins und 1,0 bis 1,3 (vorzugsweise 1,1) Moläquivalenten einer Halogenquelle (wie N-Bromsuccinimid oder vorzugsweise Tetrabromkohlenstoff) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel (wie Ether oder vorzugsweise Tetrahydrofuran) durchgeführt. Die Reaktion findet bei 0 bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, um das entsprechende Halogenid der Formel 804 zu liefern.
Alternativ wird in dem zweistufigen Verfahren, welches bevorzugt wird, ein Carbinol der Formel 803 durch Umsetzung mit 1,0 bis 1,5 (bevorzugt 1,3) Moläquivalenten eines Sulfonylhalogenids (vorzugsweise Methansulfonylchlorid) in Anwesenheit einer äquimolaren Menge einer tertiären organischen Base (vorzugsweise Diisopropylethylamin) in einem Lösungsmittel (wie Chloroform oder bevorzugt Dichlormethan) zuerst in einen Sulfonatester (wie ein p-Toluolsulfonat oder bevorzugt ein Methansulfonat) überführt. Die Reaktion findet bei -20 bis 30ºC (vorzugsweise 0ºC) während 10 bis 60 Minuten (vorzugsweise 30 Minuten) statt. Der so erhaltene Sulfonatester wird dann mit 5 bis 20 (bevorzugt 20) Moläquivalenten eines Alkalimetallhalogenids (vorzugsweise Lithiumbromid) in einem Lösungsmittel (wie 2-Butanon oder vorzugsweise Aceton) umgesetzt. Die Reaktion findet bei 0 bis 56ºC (bevorzugt bei Rückfluß) während 30 bis 180 Minuten (vorzugsweise 90 Minuten) statt, um das entsprechende Halogenid der Formel 804 zu liefern.

Herstellung der Formel 805

Wie im Reaktionsschema XXI, Schritt 5, erläutert, wird ein halogenierter Carbinol/Alkylester der Formel 804 von der Schutzgruppe der phenolischen Gruppe befreit, um den entsprechenden halogenierten Carbinol/Alkylester der Formel 805 zu ergeben. Die Schutzgruppen- Entfernungsreaktion findet wie oben mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschrieben statt.

Herstellung der Formel IH

Wie im Reaktionsschema XXI, Schritt 6, erläutert, wird ein halogenierter Carbinol/Alkylester der Formel 805 einer Basen-induzierten Cyclisierungsreaktion unterzogen, um das Produkt der Formel IH zu liefern.
Eine Verbindung der Formel 805 wird mit 2,0 bis 2,5 (vorzugsweise 2,3) Moläquivalenten einer starken Base (wie Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid oder bevorzugt Natriumhexamethyldisilazid) in einem Lösungsmittel (wie Dioxan oder bevorzugt Tetrahydrofuran) umgesetzt. Die Reaktion findet bei -20 bis 30ºC (vorzugsweise bei 0ºC) während 5. bis 60 Minuten (vorzugsweise 15 Minuten) statt, um den entsprechenden cycloalkylester der Formel IH zu liefern. Der cycloalkylester der Formel 1-ZH-A1 kann dann hydrolysiert werden, um die entsprechende Säure der Formel IH zu ergeben. Die Hydrolyse findet wie mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben statt.
Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette der Formel ZH ist, worin D&sup4; O oder O-CH&sub2; ist, werden bevorzugt. hergestellt, wie es nachstehend im Reaktionsschema XXII beschrieben ist. REAKTIONSSCHMA XXII Schritt Formel Formel

Herstellung der Formel 807

Wie im Reaktionsschema XXII, Schritt 1, erläutert, geht ein Aldehyd der Formel 302 (in der Z&sup5; Methyl ist) mit dem Bromalkyloxazolidinon der Formel 806 (in der q 1 oder 2 ist) eine Aldol-Reaktion ein, welche in Analogie zu dem in J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127, 1981 beschriebenen Reaktionen durchgeführt werden kann, um das Acyloxazolidinon der Formel 807 zu ergeben.
Ein Oxazolidinon der Formel 806 wird mit einer äquimolaren Menge einer Base (wie Lithiumdiisopropylamid oder bevorzugt Di-n-butylboryltrifluormethansulfonat/Triethylamin) und dann mit einem Aldehyd der Formel 302 umgesetzt. Die Reaktion findet bei -78ºC bis 0ºC (vorzugsweise -40ºC) während 1 bis 12 Stunden (vorzugsweise 3 Stunden) statt, um das entsprechende Acyloxazolidinon der Formel 807 zu liefern.

Herstellung der Formel 808

Wie im Reaktionsschema XXII, Schritt 2, erläutert, wird ein Acyloxazolidinon der Formel 807 zu der Carbonsäure der Formel 808 hydrolysiert.
Ein Acyloxazolidinon der Formel 807 wird mit 1 - 5 (vorzugsweise 3) Moläquivalenten Lithiumhydroxid in 3:1 Tetrahydrofuran, das 5 - 20 (vorzugsweise 12) Moläquivalente Wasserstoffperoxid enthält, umgesetzt. Die Reaktion findet bei -10 bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) während 5 bis 60 Minuten (vorzugsweise 30 Minuten) statt, um die entsprechende Carbonsäure der Formel 808 zu ergeben.

Herstellung der Formel 809

Wie im Reaktionsschema XXII, Schritt 3, erläutert, wird eine Carbonsäure der Formel 808 unter Verwendung des mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens von der Schutzgruppe befreit, um das entsprechende Phenol der Formel 809 zu ergeben.

Herstellung der Formel 810

Ein Phenol der Formel 809 wird verestert, um den entsprechenden Ester der Formel 810 zu ergeben.
Ein Phenol der Formel 809 wird mit Methanol in Anwesenheit von 0,05 bis 0,2 (vorzugsweise 0,1) Moläquivalenten eines sauren Katalysators (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure) behandelt. Die Reaktion findet bei bis 50ºC (vorzugsweise 25ºC) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise 12 Stunden) statt, um den entsprechenden Methylester der Formel 810 zu ergeben.

Herstellung der Formel IH

Ein Methylester der Formel 810 geht eine intramolekulare Cyclisierungsreaktion ein, um den entsprechenden cyclisierten Ester der Formel IH zu ergeben.
Ein Methylester der Formel 810 wird mit 1,9 bis 2,5 (bevorzugt 2,0) Moläquivalenten einer starken Base (wie Lithiumdiisopropylamid oder bevorzugt Natriumhydrid) in Tetrahydrofuran (oder bevorzugt Dimethylformamid) behandelt. Die Reaktion findet bei -10 bis 25ºC (vorzugsweise 0ºC) während 1 - 12 Stunden (bevorzugt 2 Stunden) statt, um den entsprechenden cyclisierten Ester der Formel iH zu ergeben, welcher unter Verwendung des Verfahrens, das mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 2, beschrieben wurde, hydrolysiert werden kann, um die entsprechende Säure der Formel IH zu ergeben.

Herstellung von Estern der Formel I

Die Ester der Formel I (Verbindungen, in denen G nicht OH ist) können, wie in den US-Patenten Nr. 4,727,069 und 4,753,935 beschrieben, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden, durch Befreien einer Vorstufe von der Schutzgruppe (z.B. wie mit Bezug auf das Reaktionsschema X, Schritt 1, beschrieben) oder, wie nachstehend beschrieben, durch Anbringen einer Abgangsgruppe und deren Ersatz durch den gewlnschten Ester hergestellt werden.

Herstellung von Zwischenprodukten der Formel 6

Die Herstellung einer Verbindung der Formel 6 ist im nachstehenden Reaktionsschema XXIII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXIII Schritt Formel
worin Za eine Seitenkette der Formel Z ist, wie in der Zusammenfassung der Erfindung beschrieben, in welcher G Niederalkoxy ist, und Zb eine Seitenkette der Formel Z ist, wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, in welcher G Hydroxy ist.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

Die Verbindung der Formel I (ein Ester) kann durch Umsetzung mit einem großen Überschuß eines Alkohols der Formel GH, worin G Niederalkoxy, bevorzugt Methanol ist, mit einer katalytischen Menge eines sauren Katalysators (wie Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und p-Toluolsäure, bevorzugt p-Toluolsulfonsäure) aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC, während etwa 1 bis 7 Tagen, bevorzugt etwa 24 Stunden, durchgeführt. Der Niederalkylester der Formel 1 wird isoliert und durch herkömmliche Mittel gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 2

Wie im Reaktionsschema XXIII, Schritt 1, erläutert, wird ein Ester der Formel I in die Trifluormethylsulfonyl-Verbindung der Formel 2 überführt.
Eine Verbindung der Formel I wird in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, mit etwa 1 bis 3 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 2 Moläquivalenten, einer Base, bevorzugt Pyridin, und mit einem leichten Überschuß, bevorzugt etwa 1,1 Moläquivalenten, eines Sulfonsäureanhydrids (wie eines Halogenniederalkylsulfonsäureanhydrids, Halogenmethylsulfonsäureanhydrids und Halogensulfonsäureanhydrids oder bevorzugt Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Fluorsulfonsäureanhydrid) oder eines Sulfonylhalogenids (wie Trifluormethylsulfonylbromid, bevorzugt Trifluormethylsulfonylchlorid) umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt Dichlormethan, im Temperaturbereich von etwa -20ºC bis 20ºC, bevorzugt bei etwa 0ºC, während etwa 15 bis 45 Minuten, bevorzugt etwa 30 Minuten, durchgeführt. Das Trifluormethylsulfonyl-Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 2, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 3

Wie im Reaktionsschema XXIII, Schritt 2, erläutert, wird ein Trifluormethylsulfonyl-Derivat der Formel 2 in die Cyano-Verbindung der Formel 3 überführt.
Eine Verbindung der Formel 2 wird mit etwa 1 bis 3 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 1,85 Moläquivalenten, Kaliumcyanid mit einer katalytischen Menge eines Triarylphosphinpalladium-Komplexes, bevorzugt Tetrakis (triphenylphosphin )palladium, in einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt 1,4-Dioxan, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 70ºC bis 130ºC, bevorzugt bei etwa der Rückflußtemperatur von 1,4-Dioxan, während etwa 10 bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, durchgeführt. Das cyano-Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 3, wird durch herkömmliche Mittel, bevorzugt durch Extraktion mittels eines organischen Lösungsmittels und Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 4

Wie im Reaktionsschema XXIII, Schritt 3, erläutert, wird die cyano- Verbindung der Formel 3 zu der carboxy-Verbindung der Formel 4 hydrolysiert.
Eine Verbindung der Formel 3 wird durch Umsetzung derselben mit etwa 1 bis 10 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 4 Moläquivalenten, einer anorganischen Base (z.B. Natriumhydroxid, Lithiumnydroxid oder Kaliumnydroxid, bevorzugt Natriumnydroxid) in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt in etwa 3:2 Wasser:Methanol-Lösung, hydrolysiert. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 40ºC bis 130ºC, vorzugsweise bei etwa der Rückflußtemperatur des 3:2 Wasser/Methanol-Lösungsmittels, während etwa 1 bis 3 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden, durchgeführt. Die Reaktionslösung wird destilliert, und zusätzliche etwa 1 bis 1,6 Moläquivalente, bevorzugt etwa 1,3 Moläquivalente, einer anorganischen Base (Z.B. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bevorzugt Natriumhydroxid) werden dazugegeben, und die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 40ºC bis 130ºC, bevorzugt bei etwa der Rückflußtemperatur der verbleibenden Lösung, während etwa 1 bis 3 Tagen, bevorzugt etwa 2 Tagen, fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 4, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.
Alternativ kann die Verbindung der Formel 4 hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel 2 mit einer katalytischen Menge 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladiumdichlorid in einem großen Überschuß eines Alkanols (bevorzugt Methanol) in einem organischen Lösungsmittel (bevorzugt Dimethylformamid) mit einem leichten Überschuß, bevorzugt 1,01 Moläquivalenten, einer organischen Base (bevorzugt Triethylamin) unter Kohlenmonoxid-Atmosphäre mit einem erhöhten Druck von etwa 400 - 1000 psi, bevorzugt etwa 600 psi, umsetzt. Das Reaktionsprodukt, das ein Diester einer Verbindung der Formel 4 ist, wird dann hydrolysiert, indem man es mit etwa 1 bis 10 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 4 Moläquivalenten einer anorganischen Base, bevorzugt wäßrigem Lithiumhydroxid, in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt 4:1 Methanol/Wasser-Lösung, umsetzt. Die Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von etwa 30ºC bis 80ºC, bevorzugt etwa 50ºC bis 60ºC, während etwa 1 bis 10 Stunden, bevorzugt etwa 2 bis 6 Stunden, erwärmt. Das Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 4, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 5

Wie im Reaktionsschema XXIII, Schritt 4, erläutert, wird ein carboxy-Derivat der Formel 4 in den Ester der Formel 5 überführt.
Die Verbindung der Formel 4 wird in einem großen Überschuß einer Verbindung der Formel GH, worin G Niederalkoxy, bevorzugt Methanol, ist, mit katalytischen Mengen eines sauren Katalysators, bevorzugt p- Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, bevorzugt bei etwa 20ºC, während 4 Stunden bis 3 Tagen, bevorzugt etwa 24 Stunden, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, ein 4- carboxy-Derivat der Formel 5, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel 6

Wie im Reaktionsschema XXIII, Schritt 5, erläutert, wird ein 4- carboxy-Derivat der Formel 5 in das 4-Isocyanat-Derivat der Formel 6 überführt.
Eine Verbindung der Formel 5 wird mit etwa 1 bis 3 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 2 Moläguivalenten, einer organischen Base, bevorzugt Triethylamin, in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt Dimethylformamid, und etwa 1 bis 2 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 1,3 Moläquivalenten, eines Alkyl- oder Phenylhalogenformiats oder eines Dialkyl- oder Diphenylhalogenphosphats, bevorzugt Diphenylchlorophosphat, im Temperaturbereich von etwa -20ºC bis 20ºC, bevorzugt bei etwa 0ºC, umgesetzt, wobei man die Reaktion sich auf den Temperaturbereich von etwa 0ºC bis etwa 40ºC, vorzugsweise auf etwa 20ºC, erwärmen läßt und sie etwa 0,5 bis 2 Stunden, vorzugsweise etwa 1 Stunde, fortfahren läßt. Die Reaktionsmischung wird wieder auf den Temperaturbereich von etwa -20ºC bis 20ºC, vorzugsweise auf etwa 0ºC abgekühlt, und ein großer Überschuß von Natriumazid wird zugesetzt, und die Reaktion dauert etwa 10 bis 30 Stunden, vorzugsweise etwa 18 Stunden, an. Das Isocyanat-Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 6, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.
Alternativ wird eine Verbindung der Formel 5 mit etwa 1 bis 3 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 2 Moläquivalenten, einer organischen Base, bevorzugt Triethylamin, in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt Dimethylformamid, und mit einem leichten Überschuß, vorzugsweise 1,2 Moläquivalenten, eines Diphenyl- oder Dialkylphosphoroazids, vorzugsweise Diphenylphosphoroazid, im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC, während etwa 12 bis 36 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stunden, umgesetzt. Das Isocyanat-Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel 6, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN DER FORMEL I

In den folgenden Reaktionsschemata sollte bemerkt werden, daß Za eine Seitenkette der Formel Z, wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, darstellt, worin G Niederalkoxy ist, und Zb eine Seitenkette der Formel Z darstellt, wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, worin G Hydroxy ist.

1. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ und R² beide Wasserstoff sind

Verbindungen der Formel I, in der R¹ und R² beide Wasserstoff sind, sind als Formel IA dargestellt: Formel
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IA ist nachstehend im Reaktionsschema XXIV gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXIV Formel
worin Za und Zb wie vorstehend derfiniert sind.

Herstellung der Formel IA, in der Z für Zb steht

Eine Verbindung der Formel 6 wird mit etwa 1 bis 20 Moläquivalenten, vorzugsweise 10 Moläquivalenten, einer anorganischen Base, bevorzugt Lithiumhydroxidmonohydrat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt 3:10 Wasser:1,4-Dioxan, hydrolysiert. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, bevorzugt bei etwa 20ºC, während 1 bis 3 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, eine 4-Amino-Verbindung der Formel IA, in der Z für Zb steht, wird mit herkömmlichen Mitteln, vorzugsweise Säulenchromatographie, isoliert und gereinigt.

Herstellung der Formel IA, in der Z für Z&sup4; steht

Eine Verbindung der Formel IA wird mit einem Niederalkanol der Formel GH, in der G Niederalkoxy ist, wie bei der Herstellung einer Verbindung der Formel. I als Ester beschrieben, verestert.

Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist und R² -C(O)NR&sup4;R&sup5; ist

Verbindungen der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist und R² -C(O)NR&sup4;R&sup5; ist, sind als Formel IB dargestellt: Formel
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IB ist im nachstehenden Reaktionsschema XXV gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXV Formel

Herstellung der Formel IB, in der Z für Za steht

Eine Verbindung der Formel 6 wird mit einem großen Überschuß einer Amin-Verbindung der Formel HNR&sup4;R&sup5;, in der R&sup4; und R&sup5; wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert und beispielsweise Methylamin, Dimethylamin, Methylphenylamin, Ammoniak und dergleichen sind, in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Tetrahydrofuran, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, bevorzugt bei etwa 20ºC, während 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt etwa 1 Stunde, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, ein 4-(gegebenenfalls substituiertes Ureido-)ester der Formel ID wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

Herstellung der Formel IB, in der Z für Zb steht

Ein Ester der Formel IB wird hydrolysiert, indem man ihn mit etwa 1 bis 10 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 4 Moläquivalenten, einer anorganischen Base, bevorzugt wäßrigem Lithiumhydroxid, in einem großen Uberschuß eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt 4:1 Methanol/Wasser, umsetzt. Die Lösung wird auf einen Temperaturbereich von etwa 30ºC bis 80ºC, bevorzugt etwa 50ºC bis 60ºC, während etwa 1 bis 10 Stunden, bevorzugt etwa 2 bis 6 Stunden, erwärmt. Das Reaktionsprodukt, eine 4- (gegebenenfalls substituiertes Ureido)-Säureverbindung der Formel IB, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist und R² -C(O)R³ ist Verbindungen der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist und R² -C(O)R³ ist, sind als Formel IC dargestellt: Formel
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IC ist im nachstehenden Reaktionsschema XXVI gezeigt. REAKTIONSSCHEMÄ XXVI Formel

Herstellung von Verbindungen der Formel IC, in der Z für Za steht

Eine Verbindung der Formel IA wird mit einem großen Überschuß eines inerten organischen Lösungsmittels, bevorzugt Dichlormethan, mit etwa 1 bis 6 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 2,5 Moläquivalenten, einer Anhydrid- Verbindung der Formel (R³C(O))&sub2;O oder eines Acylchlorids der Formel R³C(O)Cl, worin R³ wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, bevorzugt bei etwa 20ºC, während etwa 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt etwa 1 Stunde, durchgeführt. Das Reaktionsprodukt, ein Carbamatester der Formel IC, wird durch herkömmliche Mittel, bevorzugt durch Umkristallisation, isoliert und gereinigt. Herstellung der Formel IC, in der Z für Zb steht Eine Verbindung der Formel IC als Ester wird, wie in der Herstellung einer Verbindung der Formel IB beschrieben, hydrolysiert, um die entsprechende Verbindung der Formel IC als Carbonsäure zu ergeben.

Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ Niederalkyl ist und R² -C(O)R³ ist

Verbindungen der Formel I, in der R¹ Niederalkyl ist und R² -C(O)R³ ist, sind als Formel ID dargestellt: Formel
Die Herstellung von Verbindungen der Formel ID ist im nachstehenden Reaktionsschema XXVII gezeigt. REAKTIONSSCHEMA XXVII Formel

Herstellung der Formel XD, in der R¹ Niederalkly ist und Z für za steht

Eine Verbindung der Formel IC wird mit etwa 1 bis 10 Molaquivalenten, vorzugsweise etwa 4 Moläguivalenten, einer schwachen Base, bevorzugt Kaliumcarbonat, und mit etwa 1 bis 10 Moläquivalenten, bevorzugt etwa 4 Moläquivalenten, eines Niederalkylbromids oder -iodids, bevorzugt eines Iodids, in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von etwa 0ºC bis 40ºC, vorzugsweise bei etwa 20ºC, während etwa 12 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 24 Stunden, durchgeführt. Die organische Schicht wird gereinigt, um einen Carbamatester der Formel ID zu ergeben, in der R¹ Niederalkyl ist und G Niederalkoxy ist.

Herstellung der Formel ID, in der R¹ Niederalkyl ist und Z für Zb steht

Ein Carbamatester der Formel ID, in der R¹ Niederalkyl ist, wird wie bei der Herstellung einer Verbindung der Formel ID beschrieben hydrolysiert, um die entsprechende Carbonsäure der Formel ID zu ergeben, in der R¹ Niederalkyl ist.

Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R¹ Niederalkyl ist und R² Wasserstoff ist

Verbindungen der Formel I, in der R¹ Niederalkyl ist und R² Wasserstoff ist, sind als Formel IE dargestellt: Formel
Die Herstellung von Verbindungen der Formel IE ist im nachstehenden Reaktionsschema XXVIII gezeigt. Reaktionsschema XXVIII Formel

Herstellung der Formel IE, in der R¹ Niederalkyl ist und Z für Zb steht

Ein Amidoester der Formel ID wird durch Umsetzung mit etwa 1 bis 10 Moläguivalenten, bevorzugt etwa 4 Moläquivalenten, einer anorganischen Base (beispielsweise Natriumhydroxid, bevorzugt Lithiumhydroxid) in einem großen Überschuß eines organischen Lösungsmittels, bevorzugt 4:1 Methanol/Wasser, hydrolysiert. Die Lösung wird auf einen Temperaturbereich von etwa 50ºC bis 100ºC, bevorzugt etwa 60ºC bis 80ºC, während etwa 4 bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 12 Stunden, erwärmt. Das Reaktionsprodukt, eine 4-Alkylaminosäure-Verbindung der Formel IE, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der G Niederalkoxy, Niederthioalkyl oder -O-(CH&sub2;).-N=Y ist

Die Verbindungen der Formel I, in der Z eine Seitenkette ist, wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, in welcher G Niederalkoxy, Niederthioalkoxy oder -O-(CH&sub2;)m-N=G³ ist (d.h. die Ester-Derivate), können durch herkömmliche Mittel, beispielsweise wie bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I als Ester beschrieben, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in der G Hydroxy ist (d.h., in der Z für Zb steht), einschließlich Verbindungen der Formeln IA, IB, IC, ID und IE.

Bevorzugte Herstellung von Estern der Formel I, in der G - O-(CH&sub2;)m-N=Y ist

In einem bevorzugten Verfahren wird eine Verbindung der Formel I, in der G Hydroxy ist, mit einem heterocyclischen Aminoalkylalkohol der Formel GH, in der G -O-(CH&sub2;)m=NY ist, worin m und Y wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind, durch das direkte Veresterungsverf ahren, das in der anhängigen Anmeldung mit dem Titel "Direct Esterification of Mycophenolc Acid", Serial-Nr. 07/911635, eingereicht am 10. Juli 1992, beschrieben ist, verestert.
Bei dem weg der direkten Veresterung wird eine Säureverbindung der Formel I, in der G Hydroxy ist, langsam in einem refluxierenden inerten organischen Lösungsmittel, das azeotrop Wasser entfernen kann (wie Toluol, Xylol oder einer Mischung derselben) unter Verwendung lediglich eines leichten Überschusses (zwischen 1,01 bis 1,20 Moläquivalenten und bevorzugt 1,05 bis 1,06 Moläquivalenten) eines heterocyclischen Aminoalkylalkohols der Formel HO(CH&sub2;)m-NG³ verestert. Das durch die Reaktion erzeugte Wasser wird azeotrop entfernt.
Beispielsweise findet mit Toluol als Lösungsmittel: 1) die Reaktion mit (a) einer Reaktionszeit von 20 bis 120 Stunden, bevorzugt 50 bis 100 Stunden und am bevorzugtesten 100 Stunden, und (b) einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 114 bis 120ºC, der auf einen End-Topftemperaturbereich von 118 bis 130ºC ansteigt, bevorzugt einem anfänglichen Topftemperaturbereich von 115 bis 118ºC, der auf einen End-Topftemperaturbereich von 118 bis 125ºC ansteigt, jeweils abhängig von der Konzentration an gelöstem Stoff und dem atmosphärischen Druck, und am bevorzugtesten bei einer anfänglichen Topftemperatur von 116ºC, die auf eine End-Topftemperatur von 121ºC ansteigt, bei einem Verhältnis der Säureverbindung der Formel I (in der G Hydroxy ist) zu Toluol von 1 g:2 ml bei einer Atmosphäre Druck statt. Das Reaktionsprodukt, eine Verbindung der Formel I, in der Z eine Seitenkette ist, wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert, in welcher G O-(CH&sub2;)m-N=G³ ist, wird durch herkömmliche Mittel isoliert und gereinigt.

Salze von Verbindungen der Formel I

Einige der Verbindungen der Formel I können auf Grund der Anwesenheit einer carbonsäuregruppe in die entsprechenden Basen- Additionssalze überführt werden. Die Überführung wird durch Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ammoniak, Ethylendiamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin und dergleichen, bewerkstelligt. Typischerweise wird die freie Säure in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Ethylacetat, gelöst, und die Base wird in Wasser, Ethanol, Methanol oder Isopropanol dazugegeben. Die Temperatur wird bei etwa 0ºC bis 50ºC gehalten. Das resultierende Salz fällt spontan aus oder kann mit einem weniger polaren Lösungsmittel aus der Lösung gebracht werden.
Die Basen-Additionssalze der Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit mindestens einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, typischerweise in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels und bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und 50ºC, zu den entsprechenden freien Säuren zersetzt werden. Die freie Säure-Form wird durch herkömmliche Mittel, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, isoliert.
Auf Grund der Anwesenheit einer Amingruppe in der Stellung 4 oder der Gruppe G können einige der Verbindungen der Formel I durch den Einsatz einer organischen oder anorganischen Säure anstelle der Base in dem obigen Verfahren in die Säureadditionssalze überführt werden. Die Säuresalze können durch eine ähnliche Behandlung mit einer geeigneten Base zu den entsprechenden freien Basen zersetzt werden.

Bevorzugte Verfahren

Zusammenfassend werden Verbindungen der Formel I gemäß den folgenden letzten Schritten hergestellt:
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
in der:
R¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
R² Wasserstoff, Niederalkyl, -C(O)R³, -C(O)NR&sup4;R&sup5;, -CO&sub2;R&sup6; oder -SO&sub2;R³ ist,
worin:
R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
R&sup4; Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
R&sup5; Wasserstoff, Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;
R&sup6; Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; und
Z eine Seitenkette ist, die aus den Formeln ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG und ZH ausgewählt ist: Formel
worin:
Z¹ H, Niederalkyl, Halogen oder CF&sub3; ist;
Z² H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl oder -CH&sub2;Z¹³ ist, worin Z¹³ Aryl oder Heteroaryl ist;
Z³ H, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Phenyl, -P(O) (OCH&sub3;)&sub2;, -P(O)(OH)(OCH&sub3;) oder S(O)mZ¹² ist, worin
Z¹² Niederalkyl ist und
m für 0, 1 oder 2 steht;
Z&sup4; H, Niederalkyl oder Phenyl ist
oder Z³ und Z&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom genommen, an das sie geknüpft sind, cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden; und
G OH, Niederalkoxy, Niederthioalkyl, -NG¹G², O(CH&sub2;)nNG¹G² oder -O(CH&sub2;)nN=G³ ist, worin
n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
G¹ H oder Niederalkyl ist,
G² H oder Niederalkyl ist und
=G³ Niederalkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Niederalkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen plus einem Mitglied ist, bei dem es sich um -O-, -S oder N(G&sup4;)- handelt, worin G&sup4; H oder Niederalkly ist;
vorausgesetzt, daß, wenn Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; nicht alle H sind; oder Formel
in der:
Z&sup5; H oder Niederalkyl ist;
Z&sup6; H oder Niederalkyl ist;
D¹ und D² zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden; und
G wie oben definiert ist; oder Formel
in der:
Z&sup5;, Z&sup8; und G wie oben definiert sind; oder Formel
in der:
D³ -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist; und
G wie oben definiert ist; oder Formel
in der:
Z&sup6; H, Niederalkyl, Niederalkoxy, -COOH, -NH&sub2; oder Halogen ist;
Z&sup7; H, Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen ist; und
Z&sup5; und G wie oben definiert sind; oder Formel
in der:
Z¹ und G wie oben definiert sind; oder Formel
in der:
D³, Z², Z³, Z&sup4; und G wie oben definiert sind; oder Formel
in der:
D&sup4; -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -O- oder -OCH&sub2;- ist; und
Z¹ und G wie oben definiert sind;
und der pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben;
welches umfaßt:
a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der G Niederalkoxy, Niederthioalkyl, NG¹G², O-( CH&sub2;)n-NG¹G² oder -O-(CH&sub2;)n-N=G³ ist, worin n, G¹, G² und G³ wie oben definiert sind; mit einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der G Hydroxy ist;
oder
b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der G Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel GH, in der G Niederalkoxy, Niederthioalkyl, NG¹G², O-(CH&sub2;)n-NG¹G² oder O-(CH&sub2;)n-N=G³ ist, worin n, G¹, G² und G³ wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der G Niederalkoxy, Niederthioalkyl, NG¹G², O-(CH&sub2;)n-NG¹G² oder O-(CH&sub2;)n-N=G³ ist, worin n, G¹, G² und G³ wie oben definiert sind; oder
c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist, R² -C(O)R³ ist, worin R³ Wasserstoff ist, und G Niederalkoxy ist, mit einer Verbindung der Formel HNG¹G², worin G¹ und G² wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der G¹ und G² wie oben definiert sind; oder
d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ und R² Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der Formel (R³C(O))20 oder R³C(O)Cl, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der R² -C(O)R³ ist, worin R³ Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; oder
e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist, R² -C(O)R³ ist, worin R³ Niederalkyl, Halogenniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, und G Niederalkoxy ist, mit einer Verbindung der Formel R¹X, in der R¹ Niederalkyl ist und X Iod oder Brom ist, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, in der R¹ Niederalkyl ist; oder
f) das Umsetzen einer Verbindung der Formel I, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung zu bilden; oder
g) das Umsetzen eines Salzes der Formel I, um die entsprechende freie Verbindung der Formel I zu bilden; oder
h) das Überführen eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I.

Bevorzugte Verbindungen

Unter der Familie von Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließt eine bevorzugte Kategorie die Verbindungen ein, in denen Z eine Seitenkette der Formel ZA ist. Innerhalb dieser Kategorie schließt eine bevorzugte Gruppe die Verbindungen ein, in denen Z¹ Wasserstoff ist, insbesondere wenn R¹ Wasserstoff ist und R² Wasserstoff oder -C(O)R³ ist. Innerhalb dieser Gruppe schließt eine bevorzugte Untergruppe die Verbindungen ein, in denen R², Z² und Z³ alle Wasserstoff sind, insbesondere, wenn Z&sup4; Methyl ist. Eine andere bevorzugte Untergruppe schließt Verbindungen ein, in denen R², Z³ und Z&sup4; alle Wasserstoff sind, insbesondere wenn Z² Methyl ist.
Eine andere bevorzugte Kategorie schließt die Verbindungen ein, in denen Z eine Seitenkette der Formel ZB ist, insbesondere, in denen R¹ Wasserstoff ist und R² Wasserstoff oder -C(O)R³ ist. Innerhalb dieser Kategorie schließt eine bevorzugte Untergruppe die Verbindungen ein, in denen D¹ und D² zusammen mit den angrenzenden Kohlenstoffatomen einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bilden. Innerhalb dieser Gruppe schließt eine bevorzugte Untergruppe die Verbindungen ein, in denen D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- darstellen, insbesondere wenn Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind. Eine bevorzugte Klasse innerhalb dieser Untergruppe schließt die Verbindungen ein, in denen R¹ und R² beide Wasserstoff sind.
Eine andere bevorzugte Untergruppe schließt die Verbindungen ein, in denen D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- darstellen, insbesondere wenn Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind. Eine bevorzugte Klasse innerhalb dieser Untergruppe schließt die Verbindungen ein, in denen R¹ und R² beide Wasserstoff sind.
Noch eine andere bevorzugte Untergruppe schließt die Verbindungen ein, in denen D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;- darstellen, insbesondere wenn Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind. Eine bevorzugte Klasse innerhalb dieser Untergruppe schließt die Verbindungen ein, in denen R¹ und R² beide Wasserstoff sind.
Gegenwärtig sind die bevorzugtesten Verbindungen:
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-6(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-3(5),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-2-[2-[2-[4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(S)-yl]essigsäure; und
(E)-2-{4-[2-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(S)-yl}essigsäure.

Nützlichkeit, Tests und Verabreichung

Allgemeine Nützlichkeit

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und pharmazeutische zusammensetzungen mit denselben (kollektiv die "Verbindungen" für die Zwecke der folgenden Beschreibung) sind als immunsuppressive Mittel, entzundungshemmende Mittel, Antitumor- Mittel, antiproliferative Mittel, antivirale Mittel und Anti-Psoriasmittel bei Säugern, gleich ob Nutztieren (Vieh, Schweinen, Schafen, Ziegen, Pferden), Haustieren (Katzen, Hunden) oder vorzugsweise Menschen, nützlich. Die Verbindungen sind Hemmer der Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) und hemmen demgemäß die de-novo-Purinsynthese; sie haben antiproliferative Wirkungen (Z.B. gegen glatte Muskelzellen und sowohl gegen B- als auch T-Lymphozyten) und hemmen die Antikörperbildung und die Glycosylierung von Zelladhäsionsmolekülen bei Lymphozyten und Endothelzellen.
Als immunsuppressive Mittel sind die Verbindungen bei der Behandlung von mit Autoimmunität in Beziehung stehenden Störungen nützlich, beispielsweise: Diabetes mellitus Typ I; entzündliche Darmerkrankung (Z.B. Crohn-Krankheit und ulzeröse Colitis); systemischem Lupus erythematodes; chronischer aktiver Hepatitis; multipler Sklerose; Grave-Krankheit; Hashimoto-Thyroiditis; Behcet-Syndrom; Myasthenia gravis; Siorgen-Syndrom; perniziöser Anämie; idiopathischer adrenaler Insuffizienz; und polyglandulärer Autoimmun-Syndrome Typ I und II.
Die Verbindungen sind auch als therapeutische immunsuppressive Mittel bei der Behandlung von Asthma, immunhämolytischer Anämie, Glomerulonephritis und Hepatitis nützlich. Präventive Verwendungen der Verbindungen als immunsuppressive Mittel schließen die Behandlung von Allotransplantat-Abstoßung ein, beispielsweise bei Herz-, Lungen-, Pankreas-, Nieren-, Leber-, Haut- und Hornhaut-Allotransplantaten, und der Verhütung von Transplantat-Wirt-Erkrankung.
Die Verbindungen sind zur Hemmung proliferativer Antworten auf eine vaskuläre Verletzung nützlich, beispielsweise einer Stenose, die auf einen Insult einer Blutgefäßwand bei postangioplastischer Restenose und Restenose nach kardialer Bypass-Operation folgt.
Die Verbindungen sind als entzündungshemmende Mittel nützlich, beispielsweise bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, juveniler rheumatoider Arthritis und Uveitis.
Als Antitumor-Mittel sind die Verbindungen nützlich bei der Behandlung von festen Tumoren und Malignitäten lymphoretikulären Ursprungs. Beispielsweise schließt die Nützlichkeit der Verbindungen für die Behandlung von festen Tumoren ein: Krebs von Kopf und Nacken, einschließlich squamösen Zellkarzinoms; Lungenkrebs, einschließlich kleinzelligen und nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms; mediastinalen Tumoren; ösophaguskrebs, einschließlich squamösen Zellkarzinoms und Adenokarzinoms; Pankreaskrebs; Krebs des hepatobihären Systems, einschließlich hepato zellulären Karzinoms, aholangiokarzinoms, Gallenblasenkarzinoms und Karzinoms der Gallenwege, Dünndarmkarzinom, einschließlich Adenokarzinoms, Sarkoms, Lymphoms und Karzinoiden; colorektalem Krebs, einschließlich Colonkarzinoms und rektalen Karzinoms; metastatischem Karzinom; Krebse des genitourinalen Systems, einschließlich Ovarialkrebs, Ute russarkom und Nierenzellen-, Uterus-, Blasen-, Prostata-, Urethra-,Penis-, Testikel-, Vulva-, Vagina-, Zervix-, endometrischen und Eileiterkarzinoms ; Brustkrebs; endokrinem systemischem Krebs; weichgewebe- Sarkomen; malignen Mesotheliomen; Hautkrebs, einschließlich squamösen Zellkarzinoms, Basalzellenkarzinoms und Melanoms; Krebs des zentralen Nervensystems; malignen Knochentumoren; und Plasmazellenneoplasmen.
Als Antitumor-Mittel fjjr die Behandlung von Malignitäten lymphoretikulären Ursprungs sind die Verbindungen beispielsweise nützlich bei der Behandlung von: Lymphomen und Leukämien, einschließlich Malignitäten der B-, T- und Promozyten-Zellinien, Mycoses fungoides, Non- Hodgkins-Lymphom, Malignitäten der Burkitt-Lymphomzellen und anderer EBV- transformierten B-Lymphozyten, Lymphomen, die aus Epstein-Barr- Virus infektionen bei Allotransplantat-Empfängern hervorgehen, chronischer lymphozytischer Leukämie, akuter lymphozytischer Leukämie und leukämischer Retikubendotheliose
Als antivirale Mittel sind die Verbindungen beispielsweise nützlich bei der Behandlung von: Retroviren, einschließlich menschlichen T- Leukämieviren, Typen I und II (HTLV-1 und HTLV-2), Human-Immuno- Deficiency-Viren, Tpyen I und II (HIV-1, HIV-2) und menschlichem nasopharyngealem Carcinoma-Virus (NPCV), und bei der Behandlung von Herpesviren, einschließlich EBV-infizierter B-Lymphozyten, CMV-Infektion, Herpes-Virus Typ 6, Herpes Simplex, Typen 1 und 2, (HSV-1, HSV-2) und Herpes zoster.
Als Antipsoriasis-Mittel sind die Verbindungen beispielsweise bei der Behandlung von Psoriasis und psoriatischer Arthritis nützlich.

Tests

Aktivitätstests werden, wie es in den folgenden Literaturstellen beschrieben ist, und mittels Abwandlungen derselben durchgeführt.
Die allgemeine entzündungshemmende, antivirale, Antitumor-, Antipsoriasis- und/oder immunsuppressive Aktivität ist mit der Hemmung von Inosin-5'-monophosphat-Dehydrogenase ("IMPDH") verbunden. In-vitro-Assays, die die Hemmung von IMPDH beispielsweise durch Bestimmung der Konzentration an NADH-Bildung gemäß dem Verfahren von Anderson, J. H. und Sartorelli, A. C., J. Biol. Chem., 243: 4762 - 4768 (1968) messen, können eine derartige Aktivität voraussagen.
Anfängliche Tier-Durchmusterungstests, um das Potential an entzündungshemmender Aktivität zu bestimmen, schließen den Adjuvans- Arthritis-Test, beispielsweise gemäß dem Verfahren von Pearson, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91: 95-101 (1956) ein. Auch in-vitro-Tests, beispielsweise diejenigen, die synoviale Explantate von Patienten mit rheumatoider Arthritis verwenden, Dayer et al., J. Exp. Med., 145: 1399 - 1404 (1977), sind bei der Bestimmung, ob Verbindungen eine entzündungshemmende Aktivität aufweisen, nützlich.
Die Autoimmunaktivität wird beispielsweise unter Verwendung der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis mittels einer Abwandlung eines ursprünglich von Grieg et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 173: 85 (1970) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Menschliche klinische Versuche bezüglich der Wirksamkeit der Behandlung von Asthma werden beispielsweise durchgeführt, wie es von Erzurum, Leff, Cochran et al., "Lack of benefit of methotrexate in severe, steroid-dependent asthma. A double-blind, placebo controlled study.", Ann. Int. Med., 114: 353 - 360 (1991) beschrieben wurde.
Die Aktivität, die Abstoßung von Organ- oder Gewebe-Allotransplantaten in experimentellen Tieren zu verhindern, wird beispielsweise bestimmt, wie es von Hao et al., J. Immunol., 139: 4022 - 4026 (1987) beschrieben ist. Zusätzlich beschreiben auch das US-Patent Nr. 4,707,443 und die EP 226062, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen werden, ebenfalls Assays für die Aktivität bei der Verhinderung von Allotransplantat-Abstoßung mittels des Nachweises von IL-2R- Konzentrationen. Menschliche klinische Versuche, um die Wirksamkeit bei der Verhütung der Abstoßung von festen Organtransplantaten (wie beispielsweise Niere) festzustellen, werden durchgeführt, wie es beispielsweise von Lindholm, Albrechtsen, Tufveson et al., "A randomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin, azathioprine and prednisolone in primary cadaveric renal transplantation", Transplantation, 54: 624 - 631 (1992) beschrieben wird. Menschliche klinische Versuche für Transplantat-Wirt-Erkrankung werden durchgeführt, wie es beispielsweise von Storb, Deeg, Whitehead et al., "Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for prophylaxis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia.", New England J. Med., 314: 729 - 735 (1986) beschrieben wird.
Die immunsuppressive Aktivität wird sowohl durch in-vivo- als auch in-vitro-Verfahren bestimmt. Die in-vivo-Aktivität wird beispielsweise bestimmt, indem man eine Abwandlung des hämolytischen Plaque-Assays von Jerne [Jerne et al., "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", Cell-bound Antibodies, Amos, B. und Kaprowski, H., Herausgeber (Wistar Institute Press, Philadelphia), 1963, S. 109) verwendet. Die in-vitro-Aktivität wird beispielsweise durch eine Anpassung des von Greaves et al., "Activation of human T and B lymphocytes by polydonal mitogens", Nature, 248: 698 - 701 (1974) beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Die Antivirus-Aktivität wird beispielsweise durch das Verfahren bestimmt, das von Smee et al., ["Anti-Herpesvirus Activity of the Acyclic Nudeoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl )Guanine", Antimicrobial Agents and chemotherapy, 23(5): 676 - 682 (1983)] beschrieben wird, oder wie es von Planterose ["Antiantiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid", Journal of General Virology, 4: 629 (1969)] beschrieben wird.
Die Antivirus-Aktivität kann gleichermaßen durch Messen der Aktivität der reversen Transkriptase, beispielsweise gemäß dem Verfahren, das von Chen et al., Biochem. Pharm., 36: 4361 (1987) beschrieben wird, bestimmt werden.
Menschliche klinische Versuche für die Anti-HIV-Wirksamkeit (zusammen mit klinischen Behandlungsszenarien) werden beispielsweise von Sande et al., "Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients", JAMA, 270(21): 2583 - 2589 (1993) beschrieben und zitiert. Ein klinischer Versuch in großem Maßstab kann beispielsweise durchgeführt werden, wie es von Volberding, P. A. et al., "Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells per cubic millimeter", New England J. Med., 322(14): 941 - 949 (1990) beschrieben wird. Ein klinischer Versuch in kleinerem Maßstab (Phase 1) kann beispielsweise durchgeführt werden, wie es von Browne et al., "2',3,-Didehydro-3'-deoxythymidine (d4T) in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex: A Phase I Trial", J. Infectious Diseases, 167: 21 - 29 (1993) beschrieben wird.
Tests für eine systemische Aktivität bei Psoriasis können beispielsweise durchgeführt werden, wie es von Spatz et al., "Mycophenolic acid in psoriasis", British Journal of Dermatology, 98: 429 (1978) beschrieben wird.
Tests für eine Antitumor-Aktivität können beispielsweise durchgeführt werden, wie es von Carter et al., ["Mycophenolic acid: an anticancer compound with unusual properties", Nature, 223: 848 (1969)) beschrieben wird.
Die in-vitro-Aktivität für die Behandlung von Stenose wird beispielsweise durch die Hemmung der Proliferation von glatten Muskelzellen demonstriert, wie sie durch den folgenden Test der Zellproliferation von menschlichen arteriellen glatten Muskeln festgestellt wird. Menschliche glatte Muskelzellen werden in Kultur gezüchtet. Eine Testgruppe wird mit der Testverbindung behandelt, die bei ausgewählten Konzentrationen in frischem Medium zugesetzt werden. Beide Gruppen empfangen 2 uCi Tritiumthymidin (³HTdR), einen Radioisotop-Marker. Nach 24 Stunden werden die Zellen geerntet, und die Menge an in die DNA eingebautem Marker wird durch Szintillation gezählt; dies wird für die Test- und Kontrollgruppen verglichen, wobei die Menge proportional zur Zellproliferation ist. Die Hemmung der Proliferation der glatten Muskeln wird festgestellt, wenn die Testgruppe eine niedrigere Radioisotopen- Zähirate aufweist als die Kontrollgruppe. Die Konzentrationen an Testverbindung, die erforderlich sind, um die Proliferation um 50% zu hemmen (die IC&sub5;&sub0;) und um die Proliferation um mehr als 95% zu hemmen, werden bestimmt.
Die in-vivo-Aktivität zur Behandlung von Stenose wird beispielsweise bei Ratten- und Schweine-Modellen für eine arterielle Stenose demonstriert. Beim Ratten-Modell wird eine Testgruppe mit der Testverbindung behandelt, wobei man 6 Tage vor der Verletzung der linken Karotisartene beginnt und 14 Tage danach fortfährt; die Testgruppe wird mit einer Kontrollgruppe verglichen, die Vehikel ohne die Testverbindung erhält. Die Verletzung wird durch ein leichtes Durchströmen von Luft durch einen 10 mm langen Abschnitt der linken Arterie erreicht. Die rechte Arterie wird intakt gelassen. Arterielle Querschnitte (10 um) werden sowohl von der linken als auch der rechten Arterie jedes Subjekts genommen, und die Fläche der Gefäßwand (Endothel, Intima, Media) wird gemessen. Die Menge an vaskulärer Proliferation wird berechnet, indem man die mittlere Fläche der intakten rechten Karotisartene von der mittleren Fläche der verletzten linken Karotisartene abzieht. Die Verringerung der vaskulären Proliferation wird festgestellt, wenn die Testgruppe weniger Proliferation als die Kontrollgruppe zeigt.
Menschliche klinische Tests für die Restenose nach der Koronarangioplastie werden beispielsweise durchgeführt, wie es von Serruys, Rutsch, Heyndrickx et al., "Prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty with thromboxane A&sub2;- receptor blockade: a randomized, double-blind placebo-controlled trial", Circulation, 84: 1568-80 (1991) beschrieben wird.

Verabreichung

Die Verbindungen der Formel I werden bei einer therapeutisch wirksamen Dosis verabreicht, z.B. einer Dosis, die ausreicht, um für eine Behandlung der vorstehend beschriebenen Krankheitszustände zu sorgen. Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze kann auf irgendeiner der akzeptierten Verabreichungsweisen für Mittel geschehen, die ähnlichen Zwecken dienen. Die Verbindungen können sowohl prophylaktisch (z.B. um eine Allotransplantat- Abstoßung zu verhindern) als auch therapeutisch verwendet werden.
Während Dosishöhen für den Menschen für die Verbindungen der Erfindung noch nicht optimiert worden sind, beträgt im allgemeinen eine tägliche Dosis etwa 0,01 bis 100,0 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt etwa 0,1 bis 64,3 mg/kg Körpergewicht und am bevorzugtesten etwa 0,3 bis 43,0 mg/kg Körpergewicht. Demgemäß würde für die Verabreichung einer Person mit 70 kg der Dosisbereich bei etwa 0,7 mg bis 7 g pro Tag, bevorzugt bei etwa 7,0 mg bis 4,5 g pro Tag und am bevorzugtesten bei etwa 21 mg bis 3,0 g pro Tag liegen. Die Menge an verabreichter aktiver Verbindung hängt natürlich von dem Subjekt und dem behandelten Krankheitszustand, der Schwere der Beeinträchtigung, der Weise und dem zeitlichen Ablauf der Verabreichung (z.B. orale Verabreichung einen Tag vor einer Krebschemotherapie und intravenöse Verabreichung während einer Krebschemotherapie) und der Beurteilung des verschreibenden Arztes ab.
Bei der Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung der obigen Zustände kann jede pharmazeutisch annehmbare Verabreichungsweise verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können entweder allein oder in Kombination mit anderen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, einschließlich fester, halbfester, flüssiger oder Aerosol- Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, injizierbarer Formen, Suspensionen, Suppositorien, Aerosole oder dergleichen, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Dosierungsformen mit verzögerter oder kontrollierter Freisetzung, einschließlich Depot-Injektionen, osmotischer Pumpen, Pillen, transdermaler (einschließlich Elektrotransport-) Pflaster und dergleichen, für die längere Verabreichung der Verbindung mit einer vorher festgelegten Rate, vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die für eine einzelne Verabreichung mit präzisen Dosen geeignet sind, verabreicht werden. Die Zusammensetzungen schließen typischerweise einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff und eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben ein. Zusätzlich können diese Zusammensetzungen andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Adjuvantien usw., wie Multiarzneistoffresistenzmodifizierende Mittel, Steroide, Immunsuppressiva, wie Cyclosporin A, Azathiopren, Rapamycin, FK-506, Brequinar, Leflunomid und Vincrystin, einschließen.
Im allgemeinen enthält die pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, abhängig von der beabsichtigten Verabreichungsweise, etwa 0,1 bis 90, vorzugsweise etwa 0,5 bis 50 Gewichts-% einer Verbindung oder eines Salzes der Formel I, wobei es sich bei dem Rest um geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe, Träger usw. handelt.
Eine bevörzugte Verabreichungsweise für die oben genauer beschriebenen Zustände ist die orale unter Verwendung eines bequemen täglichen Dosierungs schemas, das gemäß dem Grad der Beeinträchtigung angepaßt werden kann. Bei einer derartigen oralen Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung durch die Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Hilfsstoffe, wie beispielsweise Mannit, Lactose, Stärke, Povidon, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Croscarmellosenatrium, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergleichen, gebildet. Derartige Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, dispergierbaren Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und dergleichen an.
Vorzugsweise nehmen die zusammensetzungen die Form einer Pille oder Tablette an, und demgemäß enthält die zusammensetzung zusammen mit dem aktiven Bestandteil ein Verdünnungsmittel, wie Lactose, Saccharose, Dicalciumphosphat oder dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder dergleichen; ein Auflösungsmittel, wie Croscarmellosenatrium oder dergleichen; und ein Bindemittel, wie Stärke, Akaziengummi, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Cellulose und deren Derivate und dergleichen.
Flüssige pharmazeutisch verabreichbare zusammensetzungen können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine aktive Verbindung, wie oben definiert, und fakultative pharmazeutische Adjuvantien in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextrose, Glycerin, Glycolen, Ethanol und dergleichen, löst, dispergiert usw., um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden. Falls gewünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische zusammensetzung auch kleinere Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, wie Netzmitteln, Suspendiermitteln, Emulgiermitteln oder solubilisierenden Mitteln, pH-Pufferungsmitteln und dergleichen, beispielsweise Natriumacetat, Natriumcitrat, Cyclodextrin- Derivate, Polyoxyethylen, Sorbitanmonolaurat oder -stearat usw., enthalten. Tatsächliche Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt oder werden dem Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15th Edition, 1975. Die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung enthält auf jeden Fall eine Quantität der aktiven Verbindung in einer Menge, die wirksam ist, um die Symptome des zu behandelnden Subjekts zu erleichtern.
Dosierungsformen oder Zusammensetzungen, die den aktiven Bestandteil im Bereich von 0,05% bis 95% enthalten, wobei der Rest aus pharmazeutisch annehmbarem Träger besteht, können hergestellt werden.
Für die orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung durch Einverleibung irgendeines der normalerweise verwendeten Hilfsstoffe, wie beispielsweise pharmazeutischer Gütegrade von Mannit, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Povidon, Cellulose- Derivaten, Croscarmellosenatrium, Glucose, Saccharose, Magnesiumcarbonat, Natriumsaccharin, Talkum und dergleichen, gebildet. Derartige Zusammensetzungen nehmen die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung und dergleichen an. Derartige Zusammensetzungen können 0,01% - 95% aktiven Bestandteil, bevorzugt 0,1 - 50%, enthalten.
Für eine feste Dosierungsform, die Flüssigkeit enthält, wird die Lösung oder Suspension in beispielsweise Propylencarbonat, Pflanzenölen oder Triglyceriden vorzugsweise in eine Gelatinekapsel eingekapselt. Derartige Esterlösungen und die Herstellung und Verkapselung derselben sind in den US-Patenten Nr.4,328,245; 4,409,239; und 4,410,545 offenbart. Für eine flüssige Dosierungsform kann die Lösung z.B. in einem Polyethylenglycol mit einer ausreichenden Menge eines pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Trägers, z.B. Wasser, verdünnt werden, um leicht für die Verabreichung abgemessen zu werden.
Alternativ können flüssige oder halbfeste orale Formulierungen hergestellt werden, indem man die aktive Verbindung oder das Salz in Pflanzenölen, Glycolen, Triglyceriden, Propylenglycolestern (z.B. Propylencarbonat) und dergleichen löst oder dispergiert und diese Lösungen oder Suspensionen in Hart- oder Weichgelatinekapsel-Schalen verkapselt.
Andere nützliche Formulierungen schließen diejenigen ein, die in den US-Patenten Nr. Re. 28,819 und 4,358,603 dargelegt sind.
Die parenterale Verabreichung ist im allgemeinen durch Injektion, entweder subkutan, intramuskulär oder intravenös, gekennzeichnet. Injizierbare Formen können in herkömmlichen Formen, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, die vor der Injektion zur Lösung oder Suspension in Flüssigkeit geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol oder dergleichen. Zusätzlich können, falls gewünscht, die zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auch kleinere Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen, wie Netzmitteln oder Emulgiermitteln, pH-Puffermitteln, Löslichkeitsverstärker und dergleichen, wie beispielsweise Natriumacetat, Polyoxyethylen, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminoleat, Cyclodextrine usw., enthalten.
Ein in jüngerer Zeit entwickelter Ansatz für die parenterale Verabreichung verwendet die Implantation eines Systems mit langsamer Freisetzung oder verzögerter Freisetzung, derart, daß ein konstanter Dosisspiegel beibehalten wird. Siehe z.B. das US-Patent Nr. 3,710,795.
Der Prozentsatz an aktiver Verbindung, der in derartigen parenteralen Zusammensetzungen enthalten ist, hängt in hohem Maß von der speziellen Natur derselben sowie von der Aktivität der Verbindung und den Bedürfnissen des Subjekts ab. Jedoch sind Prozentsätze an aktivem Bestandteil von 0,01% bis 10% in Lösung verwendbar, und sie werden höher sein, wenn die Zusammensetzung ein Feststoff ist, der anschließend auf die obigen Prozentsätze verdünnt wird. Bevorzugt umfaßt die Zusammensetzung 0,2 - 2% des aktiven Mittels in Lösung.
Formulierungen der aktiven Verbindung oder eines Salzes können auch als Aerosol oder Lösung für einen Zerstäuber oder als mikrof eines Pulver für eine Einblasung, allein oder in Kombination mit einem inerten Träger wie Lactose, an den Atmungstrakt verabreicht werden. In einem derartigen Fall weisen die Teilchen der Formulierung einen Durchmesser von weniger als 50 um, bevorzugt weniger als 10 um, auf.

BEISPIELE

Die folgenden Beispiele werden gegeben, um den Fachmann auf dem Gebiet in die Lage zu versetzen, die vorliegende Erfindung klarer zu verstehen und durchzuführen. Sie sollten nicht als Beschränkung des Bereiches der Erfindung angesehen werden, sondern lediglich als Erläuterung und Darstellung derselben.

HERSTELLUNG 1

Herstellung von Verbindungen der Formel I

1A. Herstellung von 1, wobei Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Eine Lösung von 15,1 g (47,1 mMol) (E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure (Mycophenolsäure) und 0,7 g (3,7 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Methanol wurde 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde unter verringertem Druck auf etwa 75 ml konzentriert und dann zwischen wäßrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde weiter mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Konzentration der organischen Phase unter verringertem Druck ergab 15,4 g (46,0 mMol, 98%) Methyl-(E)-6-(1,3- dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat als weißen Festkörper, Fp. 104 - 105ºC.

1B. Herstellung von 1 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 1A, aber unter Ersatz von (E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy- 6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl) -4-methyl-4-hexensäure durch:
(E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl) -2 (RS) , 4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-2(R),4-diMethyl-4-hexensäure;
(E)-6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E) 6-(1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-2-[2-[2-[1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(S)-yl]essigsäure;
(E)-2-(2-[2-[1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl[ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl]essigsäure;
(E)-2-[2-[2-[1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl[ethyliden]cyclohex-1(S)-yl]essigsäure; und
(E)-2-{4-[2-[1,3-Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl) -ethyliden]tetrahydropyran-3-(RS)-yl}essigsäure;
und gegebenenfalls unter Ersatz von Methanol durch Ethanol, die folgenden Zwischenprodukte der Formel I hergestellt:
Ethyl-(E )-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexenoat, Fp. 59 - 63ºC;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-2-[2-[2-[1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(S)-yl] acetat;
Methyl-(E)-2-2-[ 2 [1,3-diyhdro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl]acetat, Fp. 92 - 99ºC;
Ethyl-(E)-2-(2-[2-[1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(S)-yljacetat, Fp. 72 - 74ºC; und
Methyl-(E)-2-{4-[2-[1,3-dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(RS)-yl}acetat.

1c. HerstellunG von 1 unter AbwandlunG von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 1A, aber gegebenenfalls unter Ersatz von (E)-6-(1,3- Dihydro-4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure durch andere Verbindungen der Formel (1), in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Hydroxy ist, und gegebenenfalls unter Ersatz von Methanol durch andere Alkanole der Formel GH, worin G Niederalkoxy ist, andere Zwischenprodukte der Formel I hergestellt, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist.

HERSTELLUNG 2

Herstellung von Verbindungen der Formel 2

2A. Herstellung von 2. wobei Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Zu einer Lösung von 4,59 g (13,7 mMol) Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat und 2,22 ml (27,4 mmol) Pyridin in 100 ml Methylenchlorid bei 0ºC wurden tropfenweise 2,55 ml (15,1 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung in iN wäßriges Natriumhydrogensulfat gegossen. Diese Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Phase wurde weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Digerieren des Rückstandes mit Hexan ergab 5,7 g Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7- methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat als weißen Festkörper, Fp. 53 - 55ºC.

2B. Herstellung von 2 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 2A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel I, die folgenden Zwischenprodukte der Formel 2 hergestellt:
Ethyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethyl- sulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexenoat,Öl;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluor- methylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexenoat;
Ethyl-(E)-2-[2-[2 [1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yllethyliden)cyclopent-1(5)- yl]acetat, Öl;
Methyl-(E)-2-[2-[2-[1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)- yl)acetat, Öl;
Ethyl-(E)-2-(2-[2-[1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethylidenjcyclohex-1(S)- yl]acetat, öl; und
Methyl-(E)-2-{4-[2-(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl) ethyliden] tetrahydropyran- 3(RS)-yl}acetat.

2C. Herstellung von 2 unter Abwandlunq von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 2A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl) --4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel (1), in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, andere Zwischenprodukte der Formel 2 hergestellt.

HERSTELLUNG 3

Herstellung von Verbindungen der Formel 3

3A. Herstellung von 3, wobei Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist. Z². Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Eine mit Stickstoff durchspülte Mischung von 5,8 g (12,4 mMol) Methyl-(E)-6(1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy- 3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat, 1,5 g (23,0 mMol) Kaliumcyanid und 1,11 g (0,96 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 100 ml 1,4-Dioxan wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde sechsmal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der resultierende Festkörper wurde 18 Stunden mit Hexan gerührt und dann abfiltriert. Dieser Festkörper wurde weiter durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von 5:4 Hexan:Ethylacetat gereinigt, um 4,0 g (11,7 mMol) Methyl-(E)-6-(4-cyano- 1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexenoat, Fp. 87 - 88ºC, zu ergeben.

3B. Herstellung von 3 unter Abwandlung von Z

Auf ähnlich Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 3A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 2 die folgenden Zwischenprodukte der Formel 3 hergestellt:
Ethyl-(E)-6(4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexenoat, Fp. 63 - 66ºC;
Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexenoat;
Ethyl-(E)-2-(2-[2-[4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl[ethyliden]cyclopent-1(RS)-yl] acetat, Öl;
Methyl-(E)-2-(2-[2-[4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl]acetat, Fp. 150 - 151ºC;
Ethyl-(E)-2-(2-[2-(4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(S)-yl]acetat, Fp. 126 - 128ºC; und
Methyl-(E)-2-{4-(2-(4-cyano-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(RS)-yl}acetat.

3C. Herstellung von 3 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 3A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-4-trifluormethylsulfonyloxy-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4- methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 2, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, andere Zwischenprodukte der Formel 3 hergestellt.

HERSTELLUNG 4

Herstellung von Verbindungen der Formel 4

4A. Herstellung von 4, wobei Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Hydroxy ist

Eine Mischung von 4,0 g (11,7 mMol) Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3- dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat und 1,86 g (46,5 mMol) Natriumhydroxid in 100 ml 3:2 Wasser:Methanol wurde 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die resultierende homogene Lösung wurde destilliert, bis 30 ml Destillat gewonnen waren. Zusätzlich 0,6 g (15 mMol) Natriumhydroxid wurden zu der Reaktionslösung gegeben, und diese wurde 2 Tage refluxiert. Nach Abkühlung wurde die Lösung zwischen 1N wäßriger HCl und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um einen Festkörper zu ergeben. Dieser Festkörper wurde mit Hexan gerührt und dann abfiltriert, was 3,88 g (11,1 mMol) (E)-6-(4- Carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl- 4-hexensäure als weißen Festkörper, Fp. 172 - 174ºC, ergab.

4B. Herstellung von 4 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 4A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- cyano-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 3, die folgenden Zwischenprodukte der Formel 4 hergestellt:
(E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexensäure, Fp. 149 - 150ºC;
(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-2(5),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran- 5-yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-2-(2-(2-[4-Carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(S)-yl]essigsäure, Fp. 142 - 148ºC;
(E)-2-[2-(2-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl]essigsäure, Fp. 194 - 195ºC;
(E)-2-[2-[2-[4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(S)-yllessigsäure, Fp. 193 - 197ºC; und
(E)-2-{4-(2-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(RS)-yl}essigsäure

4C. Herstellung von 4 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 4A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(4-cyano-1,3- dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 3, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, andere Zwischenprodukte der Formel 4 hergestellt, in der G Hydroxy ist.

HERSTELLUNG 5

Herstellung von Verbindungen der Formel 5

5A. Herstellung von 51 wobei Z fur ZA steht. worin Z¹ Methyl ist. Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Eine Lösung von 3,88 g (11,1 mMol) (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure und 0,2 g (1,0 mMol) p-Toluolsulfonsäure in Methanol (60 ml) wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, und diese Lösung wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, um einen Festkörper zu ergeben, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, was 3,37 g (9,3 mMol) Methyi-(E)-6-(4-carboxy-1,3- dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat als weißen Festkörper, Fp. 169 - 170ºC, ergab.

5B. Herstellung von 5 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 5A, aber unter Ersatz von (E)-6-< 4-Carboxy-1,3-dihydro- 6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel 4 die folgenden Zwischenprodukte der Formel 5 hergestellt:
Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexenoat, Fp. 157 - 159ºC;
Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-3 (RS),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-2-[2-[2-[4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(S)-yl]acetat, Fp. 145 - 146ºC;
Methyl-(E)-2-[2-[2-[4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl]acetat, Fp. 155 - 157ºC
Methyl-(E)-2-[2-[2-[4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]cyclohex-1(S)-yl]acetat, Fp. 156 - 157ºC; und
Methyl-(E )-2-{4-[2-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(RS)yl}acetat.

5c. Herstellung von 5 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 5A, aber unter Ersatz von (E)-6-(4-Carboxy-1,3-dihydro- 6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel 4, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Hydroxy ist, und gegebenenfalls unter Ersatz von Methanol durch andere Alkanole der Formel GH, worin G Niederalkoxy ist, andere Zwischenprodukte der Formel 5 hergestellt, in der G Niederalkoxy ist.

HERSTELLUNG 6

Herstellung von Verbindungen der Formel 6

6A. Herstellung von 6, wobei Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Zu einer gerührten Lösung von 6,0 g (16,6 mmol) Methyl-(E)-6-(4- carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl- 4-hexenoat in 150 ml Dimethylformamid bei 0ºC wurden 4,62 ml (33,1 mMol) Triethylamin gegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 4,5 ml (21,8 mMol) Diphenylchlorophosphat. Man ließ die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und kühlte sie dann wieder auf 0ºC ab und behandelte sie mit 10,8 g (166 mMol) Natriumazid. Diese Mischung wurde 24 Stunden bei 0ºC gerührt und dann zwischen wäßrigem Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde viermal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan digeriert, um 5,8 g Methyl-(E)-6-(1,3- dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl- 4-hexenoat zu ergeben. Eine kleine Probe wurde weiter durch schnelle Kieselgelchromatographie mit einem Eluens von 1:1 Hexan:Ethylacetat, gefolgt von Umkristallisieren aus Hexan-Ethylacetat, gereinigt, um gereinigtes Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat, Fp. 95 - 101ºC, zu ergeben.

6B. Herstellung von 6 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 6A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3- dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 5, die folgenden Zwischenprodukte der Formel 6 hergestellt:
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E )-6-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-2(5),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl (E)-6-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexenoat;
Methyl-(E)-2-[2-[2-[1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(5)-yl] acetat;
Methyl-(E)-2-[2-[2-[1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl] acetat;
Methyl (E)-2-[2-[2-[1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(S)-yl] acetat; und
Methyl-(E)-2-{4-[2-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(RS)yl}acetat.

6c. Herstellung von 6 unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen der obigen Herstellung 6A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3- dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 5, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, andere Zwischenprodukte der Formel 6 hergestellt, in der G Niederalkoxy ist.

BEISPIEL 1

Herstellung von Verbindungen der Formel I

1A. Formel IA, in der Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Hydroxy ist

2,0 g (5,5 MMol) Methyl-(E)-6-(4-carboxy-1,3-dihydro-6-methoxy-7- methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat, eine Verbindung der Formel 5, wurde, wie in der Herstellung 6 oben beschrieben, ohne Reinigung in rohes Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4-isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat, eine Verbindung der Formel 6, überführt. Das resultierende 4-Isocyanat wurde wieder in 50 ml 1,4-Dioxan gelöst und mit 16 ml Wasser und 2,0 g (47,7 mMol) Lithiumhydroxidmonohydrat behandelt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen wäßrigem 1N Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von 50:40:1 Hexan:Ethylacetat: Essigsäure als Eluens gereinigt, was 1,28 g (4,0 mmol) (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure als weißen Festkörper, Fp. 130 - 131ºC, ergab.

1B. Herstellung von IA unter Abwandlung von Zb

Auf ähnliche Weise wurden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 1A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 6, in der Za wie vorstehend definiert ist, die folgenden Verbindungen der Formel IA hergestellt, in der Zb wie oben definiert ist:
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2(RS),4-dimethyl-4-hexensäure, Fp. 173 - 174ºC (tert-Butylmethylether);
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2(R),4-dimethyl-4-hexensäure, Fp. 133 - 136ºC (tert-Butylmethylether/Hexan);
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2(S),4-dimethyl-4-hexensäure, Fp. 133 - 136ºC (tert-Butylmethylether);
(E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-3(RS),4-dimethyl-4-hexensäure;
(E)-2-[2-[2-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclopent-1(S)-yl]essigsäure, Fp. 152 - 153ºC (Ethylacetat/Hexan);
(E)-2-[2-[2-[4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(RS)-yl]essigsäure, Fp. 163 - 177ºC (tert-Butylmethylether/Hexan);
(E)-2-[2-[2-[4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]ethyliden]cyclohex-1(S)-yl]essigsäure, Fp. 175 - 177ºC (tert-Butylmethylether); und
(E)-2-{4-[2-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)ethyliden]tetrahydropyran-3(RS)-yl}essigsäure.

1C. Herstellung von IA unter Abwandlung von Z. worin G Hydroxy ist

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 1A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 6, in der za eine Seitenkette der Formel Z, wie in der zusainmenfassung der Erfindung definiert, ist, worin G Niederalkoxy ist, die entsprechenden Verbindungen der Formel IA hergestellt, in der G Hydroxy ist: Formel IA, in der Z die Seitenkette ZA ist Formel IA, in der Z die Seitenkette ZB ist Formel IA, in der Z die Seitenkette ZE ist Formel IA, in der Z die Seitenkette ZH ist

BEISPIEL 2

Herstellung von Verbindungen der Formel I

2A. Formel IA, in der Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Zu einer Lösung von 2,5 g (7,8 mMol) (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure in 50 ml (1,234 Mol) Methanol wurden 0,125 g (0,66 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die Lösung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann auf ein kleines Volumen konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Festkörper konzentriert. Umkristallisation dieses Festkörpers aus Hexan-Ethylacetat ergab 2,48 g Methyl-(E)-6-(4-amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat, Fp. 91 - 93ac.

2B. Herstellung von IA unter Abwandlung von Z, worin G Niederalkoxy ist

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 2A, aber gegebenenfalls unter Ersatz von (E)-6-(4-Amino- 1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4- hexensäure durch andere Verbindungen der Formel IA, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Hydroxy ist, und gegebenenfalls unter Ersatz von Methanol durch andere Alkanole der Formel GH, worin G Niederalkoxy ist, die entsprechenden Verbindungen der Formel IA hergestellt, in der G Niederalkoxy ist.

BEISPIEL 3

Herstellung von Verbindungen der Formel I

3A. Formel IA. in der Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Morpholinoethoxy ist

7 g (0,02 Mol) (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure und Toluol (25 ml) werden sanft erwärmt, um eine Lösung zu bilden. Ein leichter Überschuß (1,05 Moläquivalente) von 2-Morpholinoethanol (3 g, 0,021 Mol) und Toluol (25 ml) werden dazugegeben Die Reaktionsmischung wird eine halbe Stunde gerührt und dann bei einer anfänglichen Topftemperatur von 117ºC (die während des Refluxierens um ein paar Grad steigt) 80 Stunden unter einer Dean-Stark-Falle zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit Wasser (2 x 10 ml), 10%-igem wäßrigem Natriumbicarbonat (2 x 15 ml) und schließlich mit Wasser (15 ml) gewaschen. Die Toluolschicht wird im Vakuum auf ein Volumen von etwa 20 ml abgezogen, n-Hexan (30 ml) wird dazugegeben, und die resultierende Aufschlämmung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gealtert. Das Produkt wird abf iltriert, mit n-Hexan (ca. 10 ml) gewaschen und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, um 2-(Morpholin-4-yl)- ethyl-(E)-6-(4-amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat zu liefern.

3B. Herstellung von IA unter Abwandlung von Z, worin G Morpholinoethoxy ist

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 3A, aber unter Ersatz von (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel IA, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Hydroxy ist, die Verbindungen der Formel IA hergestellt, in der G Morpholinoethoxy ist.

BEISPIEL 4

Herstellung von Verbindungen der Formel I

4A. Formel IB. in der R&sup4; und R&sup5; Methyl sind und Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Eine Lösung von 0,65 g (1,8 mMol) Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- isocyanato-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl) -4-methyl-4-hexenoat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit 5 ml einer Lösung von 40% Dimethylamin in Wasser behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, was 0,4 g Methyl-(E)-6-[1,3-dihydro-4-(3,3-dimethylureido)- 6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat, Fp. 116 - 118ºC, ergab.

4B. Herstellung von IB unter Abwandlung von Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 4A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(1,3-dihydro-4- isocyanato-6-methgxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel 6, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, die entsprechenden Verbindungen der Formel IB hergestellt, in der G Niederalkoxy ist.

BEISPIEL 5

Herstellung von Verbindungen der Formel I

5A. Formel IB, in der R&sup4; und R&sup5; Methyl sind und Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Hydroxy ist

Zu einer Lösung von 0,3 g (0,74 mMol) Methyl-(E)-6-[1,3-dihydro-4- (3,3-dimethylureido)-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl- 4-hexenoat in 7,4 ml 4:1 Methanol:Wasser wurden 0,13 g (2,96 mMol) Lithiumhydroxidmonohydrat gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 50 - 60ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktion zwischen wäßrigem Natriumhydrogensulfat und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu (E)-6-[1,3-Dihydro-4-(3,3-dimethylureido)-6-methoxy-7-methyl-3 oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4-hexensäure konzentriert. Umkristallisation aus Hexan-Ethylacetat ergab 0,27 g (0,7 mMol) (E)-6-[1,3-Dihydro-4- (3,3-dimethylureido)-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl- 4-hexensäure, Fp. 170 - 190ºC.

5B. Herstellung von IB unter Abwandlung von R&sup4;, R&sup5; und Z, worin G Hydroxy ist

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 5A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-[1,3-dihydro-4- (3,3-dimethylureido)-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl- 4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel IB, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, die folgenden Verbindungen der Formel IB hergestellt, in der G Hydroxy ist: Formel IB, in der Z die Seitenkette ZA ist Formel IB, in der Z die Seitenkette ZB ist Formel IB, in der Z die Seitenkette ZE ist Formel IB, in der Z die Seitenkette ZH ist

BEISPIEL 6

Herstellung von Verbindungen der Formel I

6A. Formel IC, in der R³ -CH&sub3; oder -CF³ ist und Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z². Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Zu einer Lösung von 0,5 g (1,5 mmol) Methyl-(E)-6-(4-amino-1,3- dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)4-methyl-4-hexenoat in 5 ml Dichlormethan wurden 0,5 ml (3,5 Inmol) Trifluoressigsäureanhydrid gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktion zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Festkörper konzentriert. Umkristallisation dieses Festkörpers aus Hexan-Ethylacetat ergab 0,520 g Methyl-(E)-6-[1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4-hexenoat als weißen Festkörper, Fp. 107 - 109ºC.

6B. Formel IC, in der R³ -CF&sub3; ist und Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Morpholinoethoxy ist

Unter Befolgen des Verfahrens des obigen Beispiels 3A, aber unter Ersatz von (E)-6-(4-Amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxo- isobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure durch (E)-6-[1,3-Dihydro-6- methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl- 4-hexensäure, wird die folgende Verbindung erhalten:
2-(Morpholin-4-yl)ethyl-(E)-6-[1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4- trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat.

6C. Formel IC. in der R³ -CF ist und Z für ZA steht. worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Hydroxy ist

Unter Befolgen des Verfahrens des obigen Beispiels 6A, aber unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(4-amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat durch Methyl-(E)-6-[1,3- dihydroamino-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3-oxoisobenzofuran- 5-yl]-4-methyl-4-hexenoat und Methyl-(E)-6-(4-acetamido-1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexenoat wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
(E)-6-[1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-trifluoracetylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4-hexensäure, Fp. 140 - 141ºC; und
(E)-6-[4-Acetamido-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4-hexensäure, Fp. 206 - 210ºC.

6D. Herstellung von IC unter Abwandlung von R³ und Z

Auf ähnlich Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 6A, 6B und/oder 6C, aber gegebenenfalls unter Ersatz von Methyl-(E)-6-(4-amino-1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel IA, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, und unter Ersatz von Trifluoressigsäureanhydrid durch andere Verbindungen der Formel (R³C(O))&sub2;O oder der Formel R³C(O)Cl, worin R³ wie in der Zusammenfassung der Erfindung definiert ist, die folgenden Verbindungen der Formel IC hergestellt, in der G Hydroxy ist: Formel IC, in der Z die Seitenkette ZA ist Formel IC, in der Z die Seitenkette ZB ist Formel IC, in der Z die Seitenkette ZE ist Formel IC, in der Z die Seitenkette ZH ist

BEISPIEL 7

Herstellung von Verbindungen der Formel I

7A. Formel ID, in der R¹ Methyl ist, R³ -CF&sub3; ist und Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Methoxy ist

Zu einer Lösung von 0,35 g (0,82 mMol) Methyl-(E)-6-[1,3-dihydro-6- methoxy-7-methyl-4(trifluoracetylamino)-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4- methyl-4-hexenoat in 4 ml Dimethylformamid wurden 0,47 g (3,40 mMol) Kaliumcarbonat und 0,23 ml (3,69 mMol) Iodmethan gegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden gerührt und dann zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert, was Methyl-(E)-6-[1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-(N-trifluoracetyl-N- methylamino)-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4-hexenoat, ein Öl, ergab.
NMR: δ 5,22 - 5,17 (Multiplett ("m"), 2H); 5,10 - 5,04 (breites Triplett, 1H); 3,81 (Singulett ("s"), 3H); 3,62 (s, 3H); 3,42 - 3,27 (m, 5H); 2,45 - 2,25 (m, 5H); 1,75 (s, 3H).

7B. Herstellung von ID unter Abwandlung von R¹, R³ und Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 7A, aber gegebenenfalls unter Ersatz von Methyl-(E)-6- {1,3-dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-(trifluoracetylamino)-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4-hexenoat durch andere Verbindungen der Formel IC, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB&sub1; Zc, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy ist, und gegebenenfalls unter Ersatz von Iodmethan durch andere Niederalkylhalogenide der Formel R¹br oder R¹1 die folgenden Verbindungen der Formel ID hergestellt: Formel ID, in der Z die Seitenkette ZA ist Formel ID, in der Z die Seitenkette ZB ist Formel ID, in der Z die Seitenkette ZE ist Formel ID, in der Z die Seitenkette ZH ist

7C. Herstellung von ID unter Abwandlunq von R¹, R³ und Z

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel ID, in der G Niederalkoxy ist, zu Verbindungen der Formel ID, in der G Hydroxy ist, wird wie im Beispiel 5A oben gezeigt bewerkstelligt.
Die Überführung der Verbindungen der Formel ID, in der G Hydroxy ist, zu Verbindungen der Formel ID, in der G Niederalkoxy oder Morpholinoethoxy ist, wird bewerkstelligt, wie im obigen Beispiel 2A oder 6B gezeigt.

BEISPIEL 8

Herstellung von Verbindungen der Formel I

8A. Formel IE, in der R¹ Methyl ist und Z für ZA steht, worin Z¹ Methyl ist. Z², Z³ und Z&sup4; Wasserstoff sind und G Hydroxy ist

Die Hydrolyse von (E)-6-[1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-(N- trifluoracetyl-N-methylamino)-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4-methyl-4- hexensäure wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 5A gezeigt durchgeführt, was (E)-6-(1,3-Dihydro-6-methoxy-7-methyl-4-methylamino-3- oxoisobenzofuran-5-yl)-4-methyl-4-hexensäure, Fp. 121 - 124ºC, ergab.

8B. Herstellung von IE unter Abwandlung von R¹ und Z

Auf ähnliche Weise werden unter Befolgen der Verfahrensweisen des obigen Beispiels 8A, aber unter Ersatz von (E)-6-[1,3-Dihydro-6-methoxy-7- methyl-4-(N-trifluoracetyl-N-methylamino)-3-oxoisobenzofuran-5-yl]-4- methyl-4-hexensäure durch andere Verbindungen der Formel ID, in der Z eine Seitenkette der Formel ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG oder ZH ist, worin G Niederalkoxy oder Hydroxy ist, die folgenden Verbindungen der Formel IE hergestellt: Formel IE, in der Z die Seitenkette ZB ist Formel IE, in der Z die Seitenkette ZE ist Formel IE, in der Z die Setienkette ZH ist
Die Überführung der Verbindung der Formel IE, in der G Hydroxy ist, in Verbindungen der Formel IE, in der G Niederalkoxy oder Morpholinoethoxy ist, wird bewerkstelligt, wie in den obigen Beispielen 2A oder 6B gezeigt.

BEISPIEL 9

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verabreichung, welche eine aktive Verbindung der Formel I, z.B. (E)-6-(1,3-Dihydro-4-amino-6-methoxy- 7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2,4-dimethyl-4-hexensäure enthält.
Die obigen Bestandteile werden gemischt und in eine Hartschalen- Gelatinekapsel eingeführt.
Andere Verbindungen der Formel I, wie diejenigen, die gemäß den Beispielen 1 - 8 hergestellt sind, können als die aktive Verbindung bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 10

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer anderen repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verabreichung, welche eine aktive Verbindung der Formel I, z.B. (E)-6-(1,3-Dihydro-4- amino-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2,4-dimethyl-4- hexensäure, enthält.
Die obigen Bestandteile werden innig gemischt und zu einzelnen gerillten Tabletten gepreßt.
Andere Verbindungen der Formel I, wie diejenigen, die gemäß den Beispielen 1 - 8 hergestellt sind, können als die aktive Verbindung bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 11

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Verbindung der Formel I, z.B. (E)-6-(1,3-Dihydro-4-amino-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2,4-dimethyl-4-hexensäure enthält.
Eine orale Suspension mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt.
Andere Verbindungen der Formel I, wie diejenigen, die gemäß den Beispielen 1 - 8 hergestellt sind, können als die aktive Verbindung bei der Herstellung der oral verabreichbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 12

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die orale Verabreichung, die eine aktive Verbindung der Formel I, z.B. (E)-6-< 1,3-Dihydro-4-amino-6-methoxy-7- methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl)-2,4-dimethyl-4-hexensäure, enthält.
Ein injizierbares Präparat, das auf einen geeigneten pH gepuffert ist, wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Andere Verbindungen der Formel I, wie diejenigen, die gemäß den Beispielen 1 - 8 hergestellt sind, können als die aktive Verbindung bei der Herstellung der injizierbaren Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 13

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung für die topische Anwendung, die eine aktive Verbindung der Formel I, z.B. (E)-6-(1,3-Dihydro-4-amino-6-methoxy-7- methyl-3-oxoisobenzofuran-5-yl )-2,4-dimethyl-4-hexensäure, enthält.
Alle obigen Bestandteile, außer Wasser, werden vereinigt und unter Rühren auf 60ºC erwärmt. Dann wird eine ausreichende Menge Wasser bei 60ºC unter heftigem Rühren dazugegeben, um die Bestandteile zu emulgieren, und dann wird Wasser q. s. auf 100 g zugesetzt.
Andere Verbindungen der Formel I, wie diejenigen, die gemäß den Beispielen 1 - 8 hergestellt sind, können als die aktive Verbindung bei der Herstellung der topischen Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 14

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung einer repräsentativen pharmazeutischen Formulierung, die eine aktive Verbindung der Formel I, z.B. (E)-6-(1,3-Dihydro-4-amino-6-methoxy-7-methyl-3-oxoisobenzofuran-5- yl)-2,4-dimethyl-4-hexensäure, enthält.
Ein Suppositonum mit insgesamt 2,5 g wird mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
(* Triglyceride von gesättigter pflanzlicher Fettsäure; ein Produkt von Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)
Andere Verbindungen der Formel I, zum Beispiel diejenigen, die gemäß den Beispielen 1 - 8 hergestellt sind, können als die aktive Verbindung bei der Herstellung der Suppositorium-Formulierungen dieses Beispiels verwendet werden.

BEISPIEL 15

in-vitro-Bestimmung der therapeutischen Aktivität

(als entzündungshemmendes, antivirales, Antitumor-, Antipsoriasis- und/oder immunsuppressives Mittel)
Assay mit der Verwendung der Hemmung von IMP-Dehydrogenase
Dieser Assay ist eine Abwandlung des Verfahrens von Anderson, J. H. und Sartorelli, A. C., Jour. Biol. Chem., 243: 4762 - 4768 (1968). Er mißt die Bildung von NADH (λmax = 340 nm, &epsi;340 = 6220 M&supmin;¹cm&supmin;¹), wenn Inosin-5'- monophosphat ("IMP") mittels der menschlichen IMP-Dehydrogenase ("IMPDH") Typ II in Xanthosin-5'-monophosphat ("XMP") überführt wird.
Die Verbindungen werden in DMSO gelöst und verdünnt, und Reaktionsiösungen, die Verbindungen bei 0, 0,01, 0,101 1,0, 10 und 100 uM enthalten, werden in Einweg-Methacrylkunststoff-Mikroküvetten ('UV- transparenter'-Kunststoff, 1 cm Weglänge, 1,5 ml Fassungsvermögen) hergestellt. Die Lösungen (0,5 - 1 ml) enthalten das folgende: 0,1 M TrishHCl, pH 8,0; 0,1 M KCl; 3,0 mM EDTA; 100 ug/ml BSA; 0,05 mM IMP; 0,10 mM NAD; 10% DMSO; 5 - 15 nM IMPDH (0,003 - 0,010 Einheiten/ml; eine Einheit des Enzyms katalysiert die Bildung von einem uMol NADH pro Minute bei 40ºC bei Sättigungs-Substratkonzentrationen - 200 um IMP und 400 uM NAD). Die Reaktionen werden bei 40ºC durchgeführt und durch die Zugabe von Enzym initiiert. Mycophenolsäure (IC&sub5;&sub0; 0,02 uM) dient als positive Kontrolle. Die Reaktionen werden 10 Minuten bei 340 nm in einem UV/VIS- Spektrophotometer überwacht, und Geschwindigkeitsdaten werden gesammelt.
Der 50% Hemmwert ("IC&sub5;&sub0;") wird bestimmt, indem man die Bruchteilsaktivitäten relativ zur Kontrolle durch das Programm Systat auf einem Macintosh-Computer an die folgende Gleichung anpaßt:

Bruchteilsaktivität = MAX/((X/IC&sub5;&sub0;)n+1)

X ist die Konzentration der Verbindung, und der Ausdruck n trägt den Abweichungen der Daten von einem einfachen kompetitiven Hemmodell Rechnung.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen IMPDH, wenn sie durch dieses Verfahren getestet werden, was ihre Aktivität als entzündungshemmende, antivirale, Antitumor-, Antipsoriasis- und/oder immunsuppressive Mittel anzeigt, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt.

BEISPIEL 16

in-vitro-Bestimmung der immunsuppressiven Aktivität unter Verwendung der Antworten von menschlichen peripheren Blutlymphozyten auf T- und B-Zellmitogene

Dieses Verfahren ist eine Abwandlung eines Verfahrens, das ursprünglich von Greaves et al., ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248: 698 - 701 (1974)] beschrieben wurde.
Menschliche mononukleäre Zellen ("PBL") werden von heparinisiertem Vollblut mittels Dichtegradientenzentrifugation in Ficoll-Plaque (Pharmacia) abgetrennt. Nach Waschen werden 2 x 10&sup5; Zellen/Vertiefung in Mikrotiterplatten mit RPMI 1640, ergänzt mit 5% fetalem Kälberserum, Penicillin und Streptomycin, kultiviert. PHA (Sigma) wird bei 10 ug/ml dazugegeben. Die Testmaterialien werden bei Konzentrationen zwischen 10&sup4; und 10&sup8; M durch Zugabe zu der Kultur zu der Zeit 0 getestet. Die Kulturen werden vierfach angelegt und 72 Stunden bei 37ºC in einer befeuchteten Atmosphäre mit 7% CO&sub2; inkubiert. Ein Puls von 0,5 uCi/Vertiefung von ³H- Thymidin wird während der letzten 6 Stunden dazugegeben. Die Zellen werden mittels einer automatischen Erntevorrichtung auf Glasfaserfiltern gesammelt, und die Radioaktivität wird durch Standard- Szintillationsverfahren gemessen. Die 50% Hemmkonzentration ("IC&sub5;&sub0;") für die mitogene Stimulierung wird graphisch bestimmt.
Um die differentiellen wirkungen auf T- und B-Lymphozyten zu bewerten, werden verschiedene Mitogene verwendet: PWM (Sigma) bei 20 ug/ml und Staphylococcus Protein A, gebunden an Sepharose (SPA) (Sigma), 2 mg/ml oder 14 ug/ml Protein A.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine immunsuppressive Aktivität, wenn sie durch dieses Verfahren getestet werden.

BEISPIEL 17

Bestimmung der immunsuppressiven Aktivität unter Verwendung des hämolytischen Assays mit Plague-bildenden Zellen

Dieses Verfahren ist eine Abwandlung von "The agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", ein Verfahren, das ursprünglich von Jerne et al., [Cellbound antibodies, Amos und Kaprowski, Herausgeber (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963), 5. 109] beschrieben wurde.
Gruppen von 5 - 6 erwachsenen männlichen C578B1/6-Mäusen wurden mit 1 x 10&sup8; roten Schafsblutzellen ("SRBC") sensibilisiert und gleichzeitig mit einer oralen Dosierungsform des Testmaterials in einem wäßrigen Vehikel behandelt. Tiere in einer Kontrollgruppe erhielten das gleiche Volumen Vehikel. Vier Tage nach der SRBC-Einimpfung wird die Milz in losen Ten-Broeck-Homogenisatoren dispergiert. Die Zahl der kernhaltigen Zellen ("WBC") wird bestimmt, und die Milzzellensuspension wird mit SRBC, Meerschweinchen-Komplement und Agarlösung bei 0,5% Konzentration gemischt. Aliquoten der obigen Mischung (0,1 ml) werden auf gesonderte Quadranten einer Petrischale getropft und mit Deckgläsern bedeckt. Nach 2-stündiger Inkubation bei 37ºC werden die Hämolysebereiche um Flaque-bildende Zellen ("PFC") mit einem Seziermikroskop gezählt. Gesamt-WBC/Milz, PFC/Milz und PFC/10&sup6; WBC ("PPM") werden für jede Mausmilz berechnet. Die geometrischen Mittel jeder Behandlungsgruppe werden dann mit der mit Vehikel behandelten Kontrollgruppe verglichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine iinmunsuppressive Wirkung, wenn sie durch dieses Verfahren getestet werden, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt.
Während die vorliegende Erfindung mit Bezug auf ihre speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte es vom Fachmann verstanden werden, daß vielerlei Änderungen vorgenommen werden können und Äquivalente eingesetzt werden können, ohne daß von dem wahren Geist und Bereich der Erfindung abgewichen wird. Zusätzlich können viele Abwandlungen vorgenommen werden, um eine spezielle Situation, ein spezielles Material, eine spezielle Stoff zusammensetzung, ein spezielles Verfahren, einen speziellen Verfahrensschritt oder spezielle Verfahrensschritte an den Gegenstand, Geist und Bereich der vorliegenden Erfindung anzupassen. Alle derartigen Abwandlungen sollen innerhalb des Bereiches der angefügten Ansprüche liegen.

Claims

1. Verbindung dargestellt durch die Formel:

worin:

R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -C(O)R³, -C(O)NR&sup4;R&sup5;, -CO&sub2;R&sup6; oder -SO&sub2;R³ ist, wobei;

R³ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratomen, oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist;

R&sup4; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist;

R&sup5; Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist;

R&sup8; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist; und

Z eine Seitenkette ist, die aus den Formeln ZA, ZB, ZC, ZD, ZE, ZF, ZG und ZH ausgewählt ist: Formel

worin:

Z¹ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder CF&sub3; ist;

Z² H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein aromatischer carbocyclischer Rest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen, der gegebenenfalls unabhängig mit OH, COOH, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Cyano mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder -CH&sub2;Z&sub1;³, wobei Z¹³ ein aromatischer carbocyclischer Rest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen ist, der gegebenenfalls unabhängig mit OH, COOH, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Öyano mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder ein aromatischer carbocyclischer Rest mit mindestens einem Heteroatom, wie beispielsweise N, O oder S, innerhalb des Ringes ist:

Z³ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, -P(O)(OCH&sub3;)&sub2;, -P(O)(OH)(OCH&sub3;) oder S(O)mZ¹² ist, wobei Z¹² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und m 0, 1 oder 2 ist;

Z&sup4; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist oder

Z³ und Z&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie geknüpft sind, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden; und

G OH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NG¹G², -O(CH&sub2;)nNG¹G² oder -O(CH&sub2;)nN=G³ ist, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,

G¹ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

G² H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und

=G³ Alkylen mit 4 bis 6 kohlenstoffatomen oder Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen plus einem Element, bei dem es sich um -O-, -Soder -N(G&sup4;)- handelt, ist, wobei

G&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; mit der Maßgabe, daß wenn Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; nicht alle H bedeuten;

oder Formel

Formel ZB

worin:

Z&sup5; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

Z&sup8; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

D¹ und D² zusammen mit deren benachbarten Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten carbocyclisohen oder heterocyclischen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden; und

G wie oben definiert ist; oder Formel

worin:

Z&sup5;, Z&sup8; und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

D³ -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist; und

G wie oben definiert ist; oder Formel

worin:

Z&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen&sub3; -COOH&sub3; -NH&sub2; oder Halogen ist;

Z&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen&sub3; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; und

Z&sup5; und G wie oben definiert sind; oder Formel

wonn:

Z¹ und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

D³, Z², Z³, Z&sup4; und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

D&sup4; -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-, -O- oder -OCH&sub2;- ist; und

Z¹ und G wie oben definiert sind;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin Z die Seitenkette ZA ist.

3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, worin Z¹ Methyl ist.

4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, worin R¹ Wasserstoff ist und R² Wasserstoff oder -C(O)R³ ist.

5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, worin R², Z² und Z³ alle Wasserstoff sind und Z&sup4; Methyl ist.

6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, worin R², Z² und Z&sup4; alle Wasserstoff sind und Z³ Methyl ist.

7. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin Z die Seitenkette ZB ist.

8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 7, worin R¹ Wasserstoff ist und R² Wasserstoff oder -C(O)R³ ist.

9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, worin D¹ und D² zusammen mit ihren benachbarten kohlenstoffatomen einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bilden.

10. Verbindung oder Salz nach Anspruch 9, worin D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- darstellen und Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind.

11. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, worin R¹ und R² beide Wasserstoff sind.

12. Verbindung oder Salz nach Anspruch 9, worin D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;- darstellen und Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind.

13. Verbindung oder Salz nach Anspruch 12, worin R¹ und R² beide Wasserstoff sind.

14. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, worin D¹ und D² zusammen mit ihren benachbarten Kohlenstoffatomen einen gesättigten heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen bilden.

15. Verbindung oder Salz nach Anspruch 14, worin D¹ und D² zusammen -CH&sub2;CH&sub2;OCH&sub2;- darstellen und Z&sup5; und Z&sup8; beide Wasserstoff sind.

16. Verbindung oder Salz nach Anspruch 15, worin R¹ und R² beide Wasserstoff sind.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Exzipienten und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.

18. Verbindungen nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Immun-, Entzündungs-, Tumor-, proliferativen, viralen oder psoriatischen Störungen.

19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:

worin: CH&sub3;

R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

R² Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -C(O)R³, -C(O)NR&sup4;R&sup6;, -CO&sub2;R&sup6; oder -SO&sub2;R³ ist, wobei:

R³ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituier: mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratomen, oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist;

R&sup6; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist; und

worin:

Z¹ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder CF&sub3; ist;

Z² H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein aromatischer carbocyclischer Rest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen, der gegebenenfalls unabhängig mit OH, COOH, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Cyano mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder -CH&sub2;Z¹³, wobei Z¹³ ein aromatischer carbocyclischer Rest mit einem einzelnen Ring oder zwei kondensierten Ringen ist, der gegebenenfalls unabhängig mit OH, COOH, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl und/oder Cyano mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, oder ein aromatischer carbocyclischer Rest mit mindestens einem Heteroatom, wie beispielsweise N, O oder S, innerhalb des Ringes ist:

Z³ H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, -P(O)(OCH&sub3;)&sub2;, -P(O)(OH)(OCH&sub3;) oder S(O)mZ¹² ist, wobei Z¹² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und m 0,1 oder 2 ist;

Z&sup4; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist oder

G OH, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, -NG¹G², -O(CH&sub2;)nNG¹G² oder -O(CH&sub2;)nN=G³ ist, wobei

n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,

G¹ H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

G² H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und

=G³ Alkylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen plus einem Element, bei dem es sich um -O-, -S-

oder -N(G&sup4;)- handelt, ist, wobei

G&sup4; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

mit der Maßgabe, daß wenn Z¹ Methyl ist, Z², Z³ und Z&sup4; nicht alle H bedeuten;

oder Formel

worin:

Z&sup5; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

Z&sup8; H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;

D¹ und D² zusammen mit deren benachbarten Kohlenstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocychsohen Ring mit 3 bis 7 Atomen bilden; und

G wie oben definiert ist; oder Formel

worin:

Z&sup5;, Z&sup8; und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

D³ -CH&sub2;- oder -CH&sub2;CH&sub2;- ist; und

G wie oben definiert ist; oder Formel

worin:

Z&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, -COOH, -NH&sub2; oder Halogen ist;

Z&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist; und

Z&sup5; und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

Z¹ und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

D³, Z², Z³, Z&sup4; und G wie oben definiert sind; oder Formel

worin:

Z¹ und G wie oben definiert sind;

und der pharmazeutisoh annehmbaren Salze davon;

umfassend:

a) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin G Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, NG¹G², O-(CH&sub2;)n-NG¹G² oder oder -O-(CH&sub2;)n-N--G³ ist, wobei n, G¹, G² und G³ wie oben definiert sind; mit einer anorganischen Base, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, worin G Hydroxy ist; oder

b) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin G Hydroxy ist, mit einer Verbindung der Formel GH, wobei G Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioalkyl mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, NG¹G², O-(CH&sub2;)n-NG¹G² oder O-(CH&sub2;)n-N=G³ ist, worin n, G¹, G² und G³ wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, worin G Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, NG¹G², O-(CH&sub2;)n-NG¹G² oder O-(CH&sub2;)n-N=G³ ist, worin n, G¹, G² und G³ wie oben definiert sind; oder

c) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, R² -C(O)R³ ist, worin R³ Wasserstoff ist, und G Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Verbindung der Formel HNG¹G², wobei G¹ und G² wie oben definiert sind, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, worin G¹ und G² wie oben definiert sind; oder

d) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und R² Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der Formel (R³C(O))&sub2;O oder R³O(O)Cl, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, worin R² -C(O)R³ ist, worin R³ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratomen, oder Phenyl, mono-, dioder trisubstituiertes Phenyl ist; oder

e) Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin R¹ Wasserstoff ist, R² -C(O)R³ ist, worin R³ Alkyl mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einem oder mehreren Chlor- oder Fluoratomen, oder Phenyl, mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist, und G Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Verbindung der Formel R¹X, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X bd oder Brom ist, um eine Verbindung der Formel l zu bilden, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 6 kohlenstoffatomen ist; oder

f) Umsetzung einer Verbindung der Formel I unter Bildung eines pharmzeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung; oder

g) Umsetzung eines Salzes der Formel I unter Bildung der entsprechenden freien Verbindung der Formel I; oder

h) Umwandlung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer Verbindung der Formel I in ein anderes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I.