JPH09509173A - ５−置換ミコフェノール酸の４−アミノ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示した式（ＩＥ）のミコフェノール酸誘導体は、ミコフェノール酸および／またはミコフェノール酸モフェチルを必要とする疾患状態の処置に有利な治療用剤、および他の免疫抑制剤である。該式において、Ｚは式（ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨ）から選択される側鎖である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−置換ミコフェノール酸の４−アミノ誘導体 発明の分野 本発明は、４−ヒドロキシ基がアミノ置換基により置き換わっているミコフェ ノール酸に関する。本発明は、５位に天然および誘導体側鎖を含むものである。 本発明は、また製剤および処置法にも関する。 背景情報および関連開示 ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、ペニシリウム・ブレビコンパクタムの発 酵液中に見い出された弱活性抗生物質であり、下記の構造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し： 最近、免疫抑制剤としての特に有利な治療的特性を有するものとして報告されて いる。 ミコフェノール酸の様々な誘導体、それらの合成、および自己免疫異常、乾癬 、特に慢性関節リウマチを含む炎症疾患、腫瘍およびウイルスの処置、および同 種移植片拒絶の処置に対する用途が、米国特許第４,６８６,２３４号；第４,７ ２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３, ９３５号；第４,７８６,６３７号；第４,８０８,５９２号；第４,８６１,７７６ 号；第４,９４８,７９３号；第４,９５２,５７９号；第４,９５９,３８７号；第 ４,９９２,４６７号；第５,２４７,０８３号；および１９９２年８月７日に出願 された米国特許出願第０７／９２７,２６０号に記載されている。 既に記載したミコフェノール酸のエステル類および誘導体類は、免疫抑制剤と して、自己免疫関連異常、糸球体腎炎、および肝炎を処置するのに、および同種 移植片拒絶を予防するのに有用である。これらは、抗炎症剤として、慢性関節リ ウマチを処置するのに有用である。これらは、抗腫瘍剤として、リンパ節網内細 胞起源の固腫および悪性腫瘍を処置するのに有用である。 また、米国特許第３,８２５,５７１号および第３,８５３,９１９号；日本特許 第０１２９０６６７号；J.Med.Chem.，33(2)，833-8(1990)；Austr.J.Chem.，31 (2)，353-64（1978）；およびJ.Antibiot.，29(3)，275-85，286-91（1976）も 参照されたい。開示された化合物群は、抗腫瘍活性、免疫抑制活性、抗ウイルス 活性、抗関節炎活性、および／または抗乾癬活性を有するものとして記載されて いる。J.W.PattersonおよびG.Huang、Chemical Communications，1579（1991） の論文には、かかる化合物群に関する興味深い合成法が記載されている。 上記引用した特許、公報および、本明細書中で参照した文献／刊行物は、全て 出典明示により本明細書の一部とする。 発明の概要 ミコフェノール酸の誘導体類およびそれらのエステル類およびそれらの医薬的 に許容され得る塩類、即ち、式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択される 側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³ であり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、 −Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、または−Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 但し、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、Ｚ³とＺ⁴は それらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子のシクロアルキル を形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂ )_nＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、ここで ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ ないし５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成 員を加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、 ただし、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨではな い；または 式中： Ｚ⁵はＨまたは低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨまたは低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換された 飽和または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さら に Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、または ハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、また は−ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類。 その他の態様では、本発明は、少なくとも１種の医薬的に許容され得る賦形剤 と混合させた式Ｉの化合物の治療上有効量を含有する医薬組成物に関する。 さらにその他の態様では、本発明は、処置の必要な哺乳類に式Ｉの化合物また はその医薬的に許容され得る塩の治療上有効量を投与することによる、哺乳類に おける免疫、炎症、腫瘍、増殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法に関 する。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本明細書中で本発明を記述するために用いた様々な用語の意味 および範囲を説明および定義するために記載する。 本明細書で使用するとき、用語“アルキル”は、炭素および水素のみを含有す る炭素原子１ないし１２の完全に飽和した一価基を表しており、環状、分枝状ま たは直鎖状基であることができる。この用語は、更に、メチル、エチル、ｔ−ブ チル、ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル 、およびアダマンチルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルキル”は、炭素原子１ないし６の一価アルキル基を表す。この 用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル 、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル（または２−メチルプロピル）、イソア ミル、ペンチル、シクロペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキ シルなどの基により、例示されるものである。 用語“低級アルケニル”は、炭素原子１ないし６の不飽和一価炭化水素基を表 す。この用語は、更に、ビニル、プロプ−２−エニル、ペント−３−エニル、お よびヘキサ−５−エニルにより、例示されるものである。 用語“ハロ”は、特記しない限り、フルオロおよびクロロを表す。 用語“ハロ低級アルキル”は、１またはそれ以上の塩素またはフッ素原子で置 換された低級アルキル基を表す。この用語は、更に、トリクロロメチル、トリフ ルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ−クロロ−メチル 、３−クロロプロピル、および４−トリフルオロ−２−クロロブチルにより、例 示されるものである。 用語“ハロメチル”は、１またはそれ以上の塩素またはフッ素原子で置換され た低級メチル基を表す。この用語は、更に、トリクロロメチル、トリフルオロメ チル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロ−クロロ−メチルにより、 例示されるものである。 用語“低級アルキレン”は、炭素原子１ないし６の二価アルキル基を表す。こ の用語は、更に、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｉ−プロピレン、ｎ− ブチレン、ｔ−ブチレン、ｉ−ブチレン（または２−メチルプロピレン）、イソ アミレン、ペンチレン、およびｎ−ヘキシレンにより、例示されるものである。 用語“アルコキシ”は、基−ＯＲ、ここでＲは低級アルキルである、を表す。 用語“低級アルカノール”は、式ＲＯＨでＲが低級アルキルであるアルコール を意味する。この用語は、更に、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、 ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｉ−ブタノール（または ２−メチルプロパノール）、ペンタノール、ｎ−ヘキサノールにより、例示され るものである。 “−Ｎ＝Ｇ³”部分は、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、イ ミダゾリジノ、チアゾリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ、チオ ペンタメチレンイミノ、および同等物などの複素環基を表す。 用語“所望により置換されたフェニル”は、フェニル、およびモノ−、ジ−、 またはトリ−置換フェニルを表し、所望による置換基は、低級アルキル、低級ア ルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、またはハロである。この用語は、 更に、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフ ェニル、４−クロロフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、２−クロロ−３,４ −ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−メチルフェニル、３−ｔ − ブチルフェニル、および４−ヘキシルフェニルにより、例示されるものである。 用語“アリール”は、単環（例えば、フェニル）または二縮合環（例えば、ナ フチル）を有する一価不飽和芳香族炭素環式基を表し、これらは所望により、独 立して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、 トリフルオロメチル、および／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ− 置換されていてもよい。 用語“ヘテロアリール”は、環内にＮ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子を少な くとも１つ有する一価芳香族炭素環式基、例えば、キノリル、ベンゾフラニル、 ピリジル、モルホリニル、およびインドリルを表し、これらは所望により、独立 して、ＯＨ、ＣＯＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、クロロ、フルオロ、ト リフルオロメチル、および／またはシアノによりモノ−、ジ−、またはトリ−置 換されていてもよい。 式ＺＢの側鎖に関して使用した用語“所望により置換される飽和または不飽和 の３ないし７原子の炭素環式環または複素環式環”は、下記構造の側鎖を包含す る： ここで、各環の内側の線は、二重結合が随意存在することを示しており、Ｘ¹、 Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴、およびＸ⁵は、独立して−ＣＨＸ^a−、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｎ−Ｘ^b )−、−Ｃ(Ｎ−ＮＸ^dＸ^e)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)₂−、ま たは−ＮＸ^e−であることができ、 ここで Ｘ^aはＨ、低級アルキルであるか、または二重結合を形成し； Ｘ^bはアシル、カルバモイル、またはウレイドであり； Ｘ^cは低級アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｘ^d、Ｓ(Ｏ)₂Ｘ^d、またはＣ(Ｏ)ＮＸ^dＸ^eであり； さらに Ｘ^dおよびＸ^eは独立してＨまたは低級アルキルである； ただし、１以上のヘテロ原子が存在するならば、それらのヘテロ原子は少なくと も１つの炭素原子により隔てられている。従って、Ｄ¹とＤ²が共に−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵とＺ⁸が共に水素である側鎖ＺＢは、２−[(２−エチリ デン)−２−シクロヘキサ−１−イル]酢酸誘導体と命名する。同様に、Ｄ¹とＤ² が共に−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵とＺ⁸が共に水素である側鎖ＺＢは、 ２−[(２−エチリデン)−４−テトラヒドロピラン−３−イル]酢酸誘導体と命名 する。 “所望による”または“所望により”は、続いて記載する事象または状況が起 こってもよく、また起こらなくてもよいこと、および、その記載が、該事象また は状況が起こる例、および起こらない例を含んでなることを意味する。例えば、 “所望により置換されたフェニル”は、フェニルが置換されていても、置換され ていなくてもよいこと、およびその記載が非置換フェニルと置換基のあるフェニ ルの両方を含むことを意味する：“所望により”に続く“遊離塩基を酸付加塩に 変換する”は、その変換が、記載した方法が本発明の中に含まれるために、実施 されても、実施されなくてもよいこと、および本発明が、遊離塩基を酸付加塩に 変換するような方法と変換しないような方法とを含むことを意味する。 “医薬的に許容され得る塩”は、無機または有機酸または塩基から誘導される あらゆる塩であることができる。塩は酸または塩基から誘導される得る。 酸付加塩類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸（スルフェートおよびビスルフェート 塩を与える）、硝酸、リン酸および同等物などの無機酸、および酢酸、プロピオ ン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、 マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、お よび同種物などの有機酸から誘導される。 塩基付加塩類は、水酸化ナトリウム、水酸化カルウム、水酸化リチウム、アン モニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および同種物などの無機塩 基から誘導される。有機塩基由来のカチオン類は、イソプロピルアミン、ジメチ ルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、シクロヘキシルア ミン、エチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエ タノールアミン、および同種物などの第１級、第２級、および第３級アミン類か ら形成されるものを含む。 用語“不活性有機溶媒”または“不活性溶媒”は、それに関連して記載してい る反応条件下で不活性な溶媒を意味する（例えば、ベンゼン、トルエン、アセト ニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホルム、塩化メチレ ン、ピリジン、キシレン、ジメチルホルムアミド、１,４−ジオキサン、ジクロ ロメタン、および同等物を含む）。 用語“処置”または“処置する”は、哺乳類における疾病のあらゆる処置を意 味し： (ｉ)疾病を予防する、即ち、疾病の臨床的症状が発生しないようにすること； (ii)疾病を抑止する、即ち、臨床的症状の進行を抑止すること；および／また は (iii)疾病を和らげる、即ち、臨床的症状の緩解を引き起こすこと を含む。 本明細書で使用した、用語“有効量”は、処置を提供するに十分な投与量を意 味する。これは、患者および達成される処置によって、変化するものである。 “異性体類”は、同一の分子式を有する異なる化合物である。 “立体異性体類”は、原子の空間での配置の仕方のみが異なる異性体類である 。 “エナンチオマー類”は、重ね合わせることのできないお互いの鏡像である一 対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、“ラセミ”混 合物である。用語“(±)”は、適当なラセミ混合物を示すために使用する。 “ジアステレオ異性体”は、少なくとも２つの不斉原子を有する立体異性体類 であるが、お互いの鏡像ではない。 絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレログＲ−Ｓ規則に従い示す。化 合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、Ｒまた はＳのいずれかにより示され得る。その絶対配置が未知である分割化合物は、そ れらがナトリウムＤ線の波長で偏光面を旋回させる方向（右旋性または左旋性） によって、（＋）または（−）を示す。 化合物がラセミ混合物であるとき、各キラル炭素の立体化学は、ラセミ化合物 の単一エナンチオマーに関してＲＳまたはＳＲのいずれかにより特定できる。こ の方法では、相互の立体化学が明白に表される。 本発明の化合物群は、１またはそれ以上の不斉中心を有することができ、ラセ ミ混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体として 製造され得る。得られた式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不 斉中心の数によって変わる（２ⁿの立体異性体が生じる可能性があり、このとき ｎは不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間 体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することにより、または、式Ｉの 化合物を常法で分割することにより、得ることができる。個々の立体異性体（個 々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）、並びに立体異性体のラ セミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に包含され、それらは全て 、特に指示しない限り、本明細書の構造によって表されると意図される。異性体 分別の特定の実施例は、実施例の項に記載する。 特記しない限り、本明細書に記載した反応は、温度範囲約−２０℃から約１０ ０℃、より好ましくは、約１０℃から約５０℃、最も好ましくは、およそ室温で 大気圧で行う。 本明細書に記載した化合物群および中間体群の単離および精製は、所望ならば 、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ フィー、または厚層クロマトグラフィー、またはこれら操作の組み合わせなどの 適切な任意の分離または精製操作により行うことが出来る。特定の適切な分離お よび単離操作の例示説明は、下記実施例を参照して与えている。しかしながら、 他の等価な分離または単離操作も勿論使用出来る。 命名 式Ｉの化合物類は、下記に示した番号付け法を用いて命名する。 式Ｉの化合物類のイソベンゾフラニル核は、下記のように番号付けする： 以下は、どのようにして式Ｉの化合物を命名するかを例示するものである。 式ＺＡの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする。 側鎖がＺＡである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸 ； ２．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−４ −トリフルオロアセチルアミノイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ)−エチル −４−メチル−４−ヘキセン酸； ３．(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチルアミ ノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３−ヒドロキシ−２−メチル− ２−フェニル−４−トリフルオロメチル−４−ヘキセン酸メチル； ４．(Ｅ)−４−クロロ−６−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド )−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３− メチル−２−メチルスルホニル−４−ヘキセン酸チオメチル； 式ＺＢの側鎖でＤ¹とＤ²がヘテロ原子を含有しないものは、下記に示す通りに 番号付けする： 側鎖がＺＢでＤ²がヘテロ原子を含まない、式Ｉの代表的な化合物は、下記の とおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−{２−[２−[４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１ −(Ｓ)−イル}酢酸； ２．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４− メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロヘキ サ−１−イル}酢酸； ３．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４− トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エ チリデン]シクロヘプト−１−イル}プロピオン酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹ およびＧ²は共にメチルである）； ４．(Ｅ)−２−{２−[２−(１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド) −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリ デン]−シクロブト−１−(Ｒ)−イル}オクタン酸チオメチル。 ヘテロ原子を含む式ＺＢの側鎖は、環中のヘテロ原子の位置によってかわるが 、別の方法で番号付けする。例えば、式ＺＢの側鎖で、Ｄ¹とＤ²が隣の炭素原子 と一緒になって６原子の飽和複素環を形成する場合は、下記に示すとおり番号付 けする。 ここでＤは−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)_p−、−Ｎ(Ｒ⁹)−、および同等物を表す。 側鎖がヘテロ原子を含むＺＢである場合の式Ｉの代表的な化合物は、下記のと おりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−{４−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロフラ ン−３−イル}酢酸； ２．(Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４− トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エ チリデン]−３−メチルピペリジン−３(Ｓ)−イル}プロピオン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４− メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]チエパン− ３−イル}ヘプタン酸ジメチルアミド（ただし、Ｇ¹とＧ²は共にメチルである） 。 式ＺＣの側鎖は、下記に示したとおりに番号付けする： 側鎖がＺＣである場合の式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロペント−２−エニル −１−(Ｓ)−酢酸； ２．３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロアセ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−２−エニ ル−１−酢酸ヘキシル； ３．２−(Ｓ)−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチ ルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−メチルシクロ ペント−２−エン−１(Ｓ)−イル]−１−(Ｓ)−３−メチル酪酸； ４．３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−２−ヘキシルシクロペント−２− エニル−１−酢酸(２−ジメチルアミノ)エチル（Ｇ¹とＧ²が共にメチルである場 合）。 式ＺＤの側鎖は、下記に示すとおりに番号付けする： 側鎖がＺＤである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−３−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン−１− (Ｒ)−カルボン酸； ２．(Ｅ)−４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリ フルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン] シクロヘキサン−１−カルボン酸ヘキシル； ３．(Ｅ)−３−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチ ルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]シクロペンタン −１−チオカルボン酸メチル。 式ＺＥの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＥである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン− １−イル]安息香酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリ フルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１ −エン−１−イル]−６−メチル安息香酸ジメチルアミド（ここで、Ｇ¹とＧ²は 共にメチルである）； ３．(Ｅ)−６−クロロ−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−４−メチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−ヘキシ ルプロプ−１−エン−１−イル]−４−メトキシ安息香酸ヘキシル。 式ＺＦの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＦである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．４−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキ ソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−メチルシクロペント−３−エン− １−(Ｓ)−カルボン酸； ２．４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロアセ チルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)−３−ヘキシルシ クロペント−３−エン−１−カルボン酸エチル； ３．４−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチルアミノ−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イルメチル)シクロペント−３−エン−１−カ ルボン酸チオメチル。 式ＺＧの側鎖は、下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＧである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．３−[３−(Ｓ)−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イ ル]プロピオン酸； ２．３−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチルアミ ノ−３−オキソフラン−５−イル)シクロペント−１−エン−１−イル]−３−メ チル−２−フェニルプロピオン酸。 式ＺＨの側鎖は下記に示すように番号付けする： 側鎖がＺＨである式Ｉの代表的な化合物は、下記のとおりであり： 以下のように命名する： １．(Ｅ)−２−[３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン− １−イル]シクロペンタン−１−カルボン酸； ２．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリ フルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチ ルプロプ−１−エン−１−イル]シクロヘキサン−１Ｒ−カルボン酸エチル； ３．(Ｅ)−２−[３−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチ ルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)プロプ−１−エン−１−イ ル]シクロヘプタン−１−カルボン酸チオメチル。 側鎖がＺＨでＤ⁴がヘテロ原子である式Ｉの化合物は、これとは異なる番号付け をし、ヘテロ原子を環の１位として表す。例えば、Ｄ⁴が酸素であり、Ｒ¹および Ｒ²が共に水素であり、Ｚ¹がメチルであり、Ｇがヒドロキシである化合物は、下 記のとおりに命名する： (Ｅ)−２−[３−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−１−メチルプロプ−１−エン−１ −イル]テトラヒドロフラン−３−カルボン酸。 式Ｉの化合物類の製造 式Ｉの化合物類は、その構造式を下記に示す式６の低級アルキル４−イソシア ナトエステルから製造する： 式中Ｚ^aは発明の概要のところで定義した、Ｇが低級アルコキシである式Ｚの側 鎖である。 この場合、式６の化合物類を、４位の所望の置換基によって変わる幾つかの異 なる合成経路により、式Ｉの化合物類に変換する。 ミコフェノール酸の４−置換誘導体のエステルのためのエステル化経路および ／または最終エステル化工程の多くは、米国特許第４,６８６,２３４号；第４, ７２５,６２２号；第４,７２７,０６９号；第４,７４８,１７３号；第４,７５３ ,９３５号；第４,８６１,７７６号；および（本出願の発明者と同じ研究機関で 働き、かつ本出願と同じ譲り受け人に対する譲渡の義務のある発明者による）１ ９９２年７月１０日に出願された“Direct Esterification of Mycophenolic Ac id”と題する係属中の出願番号０７／９１１６３５に記載されており、これらは 全て前もって本明細書に参照して組み込んである。上記文献に記載されているミ コフェノール酸またはその酸誘導体の代わりに式Ｉの酸を用いることにより、記 載されたエステル化経路および／または最終工程またはその酸誘導体類を同様に 使用することができる。 出発物質 式６の中間体は、その構造を下記に示す式１の化合物から出発して製造する： 式中、Ｚは発明の概要のところで定義したとおりである。 式１の化合物類は、下記反応式ＩないしXXIIに記載のようにして製造できる。 かかる化合物の製造は、またその全体を参照して本明細書に組み込んである、本 出願と同時に出願した“5-Substituted Derivatives of Mycophenolic Acid”と 題する同時係属中の出願番号０８／？？？？？、出願人整理番号２７９６０にも より詳細に記載されている。 式１でＺが側鎖ＺＡである化合物類の製造 式１Ａの化合物類として例示した、Ｚが式ＺＡの側鎖である式Ｉの化合物群を 製造する方法の１つを、下記反応式ＩからＸに示す。 式１０２の製造 反応式Ｉ、工程１に例示説明したとおり、ミコフェノール酸低級アルキルエス テルのフェノール性ヒドロキシル基を保護する。 溶媒（エーテル、酢酸エチル、ジメチルアミド、または好ましくはジクロロメ タンなど）中、式１０１のミコフェノール酸低級アルキルエステルを当モル量の ハロゲン化保護基（例えば、メトキシエトキシメチルクロリド；塩化スルホニル 、例えば、塩化トシル、塩化メシル；または塩化シリル、例えば、トリメチルシ リルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、または好ましくはtert−ブチ ルジメチルシリルクロリド）と、当モル量の有機塩基（例えば、ジイソプロピル エチルアミン、トリエチルアミン、またはイミダゾール）の存在下に反応させる 。反応は、−２０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ま しくは１６時間）行い、対応する式１０２（式中Ｒ^aが保護基である）の化合物 を 得る。 式１０３の製造 反応式Ｉ、工程２に例示説明したとおり、保護されたミコフェノール酸低級ア ルキルエステルの側鎖二重結合をオゾン化してアルデヒドを得る。 オゾン化酸素流を、溶媒（例えば、アルコール、ハロ炭素、または好ましくは メタノールとジクロロメタンの混合物）中の式１０２の保護された化合物の溶液 に通す。反応は、−１００ないし−４０℃（好ましくは−８０℃）で行い、過剰 のオゾンの存在が、青色の発色により検出されるまで続ける。こうして生成した 中間体ヒドロペルオキシドを更に精製することなく、還元剤（例えば、亜鉛と酢 酸、ジメチルスルフィド、または好ましくはチオウレア）の添加により還元する 。反応は、−８０℃ないし２５℃（好ましくは０℃）で１２ないし２４時間（好 ましくは１６時間）行い、対応する式１０３のアルデヒドを得る。 式１０４の製造 反応式Ｉ、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化合物［式中 、ＭはＭgＢrまたはリチウム、好ましくはＭgＢr（グリニヤル試薬）；Ｚ¹はＨ 、低級アルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²はＨまたは低級アルキルである］の添 加により、アルデヒドをカルビノールに変換する。 有機リチウム試薬は、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは テトラヒドロフラン）中、式１０３aのハロビニル（好ましくはブロモビニル） 化合物（式中Ｍはハロである）とアルキルリチウム（好ましくはｎ−ブチルリチ ウム）との反応により、生成する。反応は、−１００ないし０℃（好ましくは− ４０℃）で０.５ないし５時間（好ましくは１時間）行う。 別法として、式１０３aのハロビニル化合物をエーテル性溶媒（例えば、エー テル、好ましくはテトラヒドロフラン）中マグネシウム金属と反応させる。反応 は、３０ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時 間）行う。 Ｍが亜鉛またはカドミウムである式１０３aの有機金属化合物は、ＭがＬiまた はＭgＢrである１０３aと亜鉛またはカドミウムハライド、好ましくはクロリド との反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物は、ＭがＬiま たはＭgＢrである１０３aとトリアルキルクロロスタンナン、好ましくは塩化ト リブチルスズとの反応により、製造できる。Ｍがスズである式１０３aの化合物 は、また、パラジウム触媒、好ましくはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ ラジウムの存在下、Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである１０３aと式(Ｒ₃ Ｓn)₂、式中Ｒがアルキル、好ましくはメチルである、の化合物との反応によっ ても製造できる。Ｍがトリフルオロメタンスルホネートである式１０３aの化合 物は、強塩基（例えば、水素化ナトリウム、またはカリウムヘキサメチルジシラ シド）との反応、続いて、生成したアニオンと無水トリフルオロメタンスルホン 酸との反応により、式： のケトンから製造できる。別法として、Ｍがスズである式１０３aの化合物は、 水素化トリアルキルスズ（好ましくは水素化トリブチルスズ）を式Ｚ¹−Ｃ≡Ｃ −Ｚ²のアセチレンと反応させることにより、製造できる。 得られた有機金属試薬１モル当量を（有機金属試薬を製造するのに使用したの と同じ溶媒系中）式１０３のアルデヒドの溶液に加える。反応は、−８０ないし ２０℃（好ましくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１０分間）行い、対 応する式１０４のカルビノールを得る。 式１０５の製造 反応式Ｉ、工程４に例示説明したとおり、式１０５のアルキルエステルは、式 １０４のカルビノールと式１０４a（式中、Ｚ³はＨ、ハロ、低級アルキル、低級 アルケニル、フェニル、アルコキシ、またはチオ低級アルキルであり；Ｚ⁴はＨ または低級アルキルであり；Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になっ てシクロアルキルを形成する）のオルソエステルのクライゼンオルソエステル転 位反応により生成する。 式１０４のカルビノールは、０.０５から０.２５モル当量の有機酸触媒（例え ば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、５０な いし１４０℃（好ましくは約１３０℃）で式１０４aのオルソエステル約１０モ ル当量と共に加熱する。反応は、１ないし４８時間（好ましくは３時間）行い、 対応する式１０５のアルキルエステルを得る。 式１Ａの製造 式１Ａの化合物は、反応式Ｘ、工程１に関し下記に記載したようにして式１０ ５の化合物の脱保護によりエステルとして製造する；反応式Ｘ、工程２に関し下 記に記載したようにしてそれらを対応するカルボン酸に加水分解する。 式中Ｚ²が低級アルキルである式１Ａのエナンチオマーの製造 式１Ａの化合物の個々のエナンチオマーを製造する１つの方法は、式１０４b のキラル化合物から始めるものであり、その製造は、下記反応式IIに示す。 ただし、Ｙはクロロまたはブロモである。 式１０３fの製造 反応式II、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを対応する式 １０３fのカルボン酸に酸化する。 式１０３のアルデヒドを約２モル当量の酸化剤（例えば、クロム酸、酸化銀、 漂白剤、または好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム）と不活性溶媒（例えば、トル エン、または好ましくは酢酸エチル）中、水および触媒量（例えば、約０.０１ モル当量）の触媒（例えば、酸化ルテニウム、または好ましくはルテニウムトリ クロリド）の存在下で反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃ ）で３０分ないし８時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１０３fのカル ボン酸を得る。 式１０３gの製造 反応式II、工程２に例示説明したとおり、式１０３fのカルボン酸を対応する 式１０３gのアシルハライドに変換する。 式１０３fのカルボン酸を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、または好 ましくは酢酸エチル）中、触媒量（例えば、約０.０５モル当量）のジメチルホ ルムアミドの存在下、１モル当量、好ましくは１.１モル当量のハロゲン化剤（ 例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、または好ましくは塩化オキサリル）と反 応させる。反応は０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で３０分間ないし８時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式１０３gのアシルハライドを得る。 式１０３hの製造 反応式II、工程３に例示説明したとおり、式１０３aの有機金属化合物の添加 により、式１０３gのアシルハライドを対応する式１０３hのケトオレフィンに変 換する。 式１０３gのアシルハライドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、エー テル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、所望により触媒量（例えば、 約０.０５モル当量）のパラジウム触媒［好ましくはテトラキス(トリフェニルホ スフィン)パラジウム］の存在下、約１モル当量の式１０３a（式中Ｍはカドミウ ム、亜鉛、スズ、または同等物である式１０４の化合物の製造のところで示した ようにして製造される）の有機金属化合物と反応させる。反応は−１０ないし２ ０℃（好ましくは０℃）で３０分間ないし８時間（好ましくは４時間）行い、対 応する式１０３hのケトオレフィンを得る。 式１０４bの製造 反応式II、工程４に例示説明したとおり、式１０３hのケトオレフィンを、触 媒量の(Ｒ)−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロ ロ−[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロールの存在下ボランメチルスルフィド での還元により、立体特異的に還元して対応する式１０４bのカルビノールにす る。 式１０３hのケトオレフィンを、不活性溶媒（好ましくはトルエンとジクロロ メタンの混合物）中、触媒量（約０.０５−３モル当量）の(Ｒ)−テトラヒドロ −１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ−[１,２−ｃ][１,３,２ ]オキサザボロールの存在下、約１モル当量のボランメチルスルフィドで立体特 異的に還元する。反応は−３０ないし４０℃（好ましくは−２０℃）で１−２４ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式１０４bのカルビノールを得る。 式１Ａの化合物群のエナンチオマーの製造 次いで、式１０４bのキラルカルビノールを反応式Ｉ（式１０４ないし１０５ の化合物の式１Ａへの変換）に示したのと同一の方法で式１Ａの化合物のエナン チオマーに変換する。 式１０６の製造 反応式III、工程１に例示説明したとおり、式１０３b（式中Ｚ¹はＨまたは低 級アルキルである）のイリドとのウィッティッヒ反応により式１０３のアルデヒ ドを式１０６の不飽和アルデヒドに転換する。 式１０３のアルデヒドを、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはトルエン）中、式１０３bのイリド１モル当量と 反応させる。反応を０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）行い、対応する式１０６の不飽和アルデヒドを得る。 式１０７の製造 反応式III、工程２に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒドを式 １０６a（式中、Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、またはフェニルであ り、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルである）のエステルのアニオンと 縮合させて、式１０７のベーターヒドロキシエステルを得る。 式１０６aのエステルを、エーテル性溶媒（エーテルまたは好ましくはテトラ ヒドロフラン）中エステルの溶液を当モル量の水素化アルカリ金属、ヘキサメチ ルジシラジドまたはアミド（好ましくはリチウムジイソプロピルアミド）と−１ ００ないし０℃（好ましくは−８０℃）の温度で、３０分間ないし２時間（好ま しくは３０分間）反応させてる対応するエステルアニオンの溶液を得ることによ り、アルカリ金属塩に変換する。エステルアニオン溶液（１.０ないし１.５モル 当量、好ましくは１.０モル当量）を、同じエーテル性溶媒中の式１０６の不飽 和アルデヒドの溶液に加える。縮合反応は、−１００℃ないし０℃（好ましくは −８０℃）の温度で１ないし６時間（好ましくは２時間）で行い、対応する式１ ０７のベーターヒドロキシエステルを得る。 式中Ｚ²が低級アルコキシである式１Ａの化合物の製造 Ｚ²が低級アルコキシである式１Ａの化合物は、下記反応式IVに示したように して式１０７の化合物から製造する。 式１０８の製造 反応式IV、工程１に例示説明したとおり、式１０７のエステルのベータ−ヒド ロキシ基をＯ−アルキル化し、対応する式１０８のベータ−アルコキシエステル （Ｒ^b）を得る。 式１０７のエステルを、極性有機溶媒（ジオキサン、ジメチルホルムアミド、 または好ましくはアセトニトリル）中、１ないし３（好ましくは１.５）モル当 量のアルキルハライド（好ましくはヨウ化メチルまたはヨウ化ｎ−ブチルなどの ヨウ化アルキル、好ましくはヨウ化メチル）および１ないし３（好ましくは１. ２５）モル当量の酸化銀と反応させる。反応は、２５ないし１００℃（好ましく は７０℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間）行い、対応する式１０８の ベータ−アルコキシエステルを得る。 式中Ｚ⁴がヒドロキシである式１Ａの化合物の製造 Ｚ⁴がヒドロキシである式１Ａの化合物は、下記反応式Ｖに示したようにして 製造する。 Ｚ⁴がヒドロキシである式１Ａの製造 反応式Ｖ、工程１に例示説明したとおり、式１０５（式中、Ｚ¹はＨ、低級ア ルキル、またはＣＦ₃であり、Ｚ²はＨまたは低級アルキルであり、Ｚ³はＨ、低 級アルキル、低級アルケニル、またはフェニルであり、Ｚ⁴はハロである）のア ルファ−ハロアルキルエステルをＺ⁴がヒドロキシである式１Ａのアルファ−ヒ ドロキシ酸に変換する。反応は、アルカリ金属アルカノエートでのアルファ−ハ ロ基の置換により生成したアルファ−ヒドロキシエステル中間体の加水分解によ り行う。 式１０５のアルファ−ハロ（好ましくはクロロ）エステルを、極性有機溶媒（ 例えば、アセトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、１ない し５（好ましくは３）モル当量のアルカリ金属アルカノエート（金属、好ましく はカリウムとアルカノエート、好ましくはアセテート）と反応させる。反応は、 ４０ないし１００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２ 時間）行い、対応するアルファ−アルカノイルオキシエステル中間体（表示せず ）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 次いで、アルファ−アルカノイルオキシエステルを、水および有機溶媒（例え ば、メタノール、ジメトキシエタン、または好ましくはテトラヒドロフラン）の 混合物中、１ないし５（好ましくは２）モル当量の水酸化アルカリ金属（好まし くは水酸化ナトリウム）との反応により基本的な加水分解にかける。反応は、０ ないし６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし１２時間（好ましくは４時間）行 い、対応する式１Ａのアルファ−ヒドロキシ酸を得る。反応式Ｖに例示説明した とおり、式１０５のＲ^aがシリル保護基であるとき、加水分解条件は、脱保護し てフェノール性ヒドロキシル基を復活するのにも有効である。別法として、例え ば、Ｒ^aがメトキシメチルエチルであるとき、反応式Ｘに関して記載した脱保護 および加水分解操作を使用できる。 式１Ａのキラル化合物の製造 式１Ａのキラル化合物を製造する１つの方法は、下記反応式VIに示す。 式１０９の製造 反応式VI、工程１に例示説明したとおり、式１０６の不飽和アルデヒドを還元 し、次いで、Ｒ^bが脱離基（スルホネートまたはハライド、好ましくは臭化物） である式１０９の対応する化合物に変換する。 式１０６の不飽和アルデヒドを、アルコール性溶媒（例えば、エタノール、イ ソプロパノールまたは好ましくはメタノール）中、０.５から２（好ましくは１ ）モル当量の還元剤（例えば、シアノホウ化水素ナトリウムまたは好ましくはホ ウ化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５ ℃）で１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応するアリルアルコール （表示せず）を得、これを単離または更に精製することなく用いる。 アリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテル、または好ましくは ジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量のスルホン化 剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基と反応させ、好 ましくはハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリフェニルホスフィンまたは好 ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニルホスフィン）と反応させる。 反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃）で１ないし１２時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式１０９の化合物を得る。 式１１０の製造 反応式VI、工程２に例示説明したとおり、式１０９のアリルハライドまたはス ルホネートを式１０９aのキラル４−アルキルＮ−アシルオキサゾリジノンでア ルキル化させ、対応する式１１０のキラル置換アシルオキサゾリジノンを得る。 式１０９aのキラル４−アルキルＮ−アシルオキサゾリジノンのアルカリ金属 （好ましくはリチウム）塩（アルキル基は好ましくは４−イソプロピルである） は、不活性溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラヒドロフラン）中 、Ｎ−アシルオキサゾリジノンと１ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当 量のアルカリ金属ハライド、ヘキサメチルジシラジド、またはジアルキルアミド （好ましくは、リチウムジイソプロピルアミド）との反応による。反応は、−１ ００ないし−２０℃（好ましくは−８０℃）で５ないし１２０分間（好ましくは ３０ 分間）行う。次いで、塩の溶液（１ないし１.５、好ましくは１.２５モル当量） を同じ溶媒中の式１０９のアリル化合物の溶液に加える。アルキル化反応は−１ ００ないし０℃（好ましくは−８０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時 間）行い、対応する式１１０のキラル置換アシルオキサゾリジノンを得る。 キラル式１Ａの製造 反応式VI、工程３に例示説明したとおり、式１１０のキラル置換アシルオキサ ゾリジノンを加水分解して対応する式１Ａのキラル酸にする。反応式VI、工程２ において、逆配置の４−アルキル置換基を有する式１０９aのアシルオキサゾリ ジノンを使用し、続いて、工程３に記載のように加水分解した結果、Ｚ³が逆配 置を有する対応するキラル酸を生じる。 式１１０のアシルオキサゾリジノンを、３０％水性過酸化水素６から１０（好 ましくは８）モル当量を含有する水と水混和性有機溶媒（例えば、ジオキサンま たは好ましくはテトラヒドロフラン）の混合物中、１.２５から３.５（好ましく は３.０）モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は−２０ないし４０℃ （好ましくは２０℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間）行い、対応す る式１Ａのキラル酸を得る。 式１Ａの化合物類の代替製造 式１Ａの化合物類の代替製造を下記反応式VIIに示す。 式１１２の製造 反応式VII、工程１に例示説明したとおり、Ｒ^bが脱離基である式１０９のアリ ル化合物（スルホネート、またはハライド、好ましくは臭化物）を式１０９bの エステルと縮合して、式１１２（式中Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル 、またはフェニルであり、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルである）の モノ−またはジ−アルキルエステルを得る。 式１０９bのエステルを、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１ ）モル当量のアルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド 、カリウムテトラメチルピペリジド、または好ましくはリチウムジイソプロピル アミド）との反応によりアルカリ金属塩に変換する。反応は、−４０ないし３０ ℃（好ましくは０℃）で１５分ないし３時間（好ましくは３０分間）行う。単離 または更に精製することなく、次いで得られた式１０９bのエステルのアルカリ 金属塩の溶液（１.２ないし１.６、好ましくは１.３モル当量）を、同一溶媒中 、所望により容量２％から１０％（好ましくは約５％）のリン酸ヘキサメチルト リアミドの存在下、式１０９のアリル化合物と反応させる。反応は、−１００な いし−４０℃（好ましくは−８０℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間 ）行い、対応する式１１２のアルキルエステルを得る。 式１Ａの製造 次いで、式１Ａの化合物を、下記反応式Ｘ工程１に関し記載したようにして式 １０５の化合物の脱保護によりエステルとして得る；これらを、下記反応式Ｘ、 工程２に関し記載したようにして対応するカルボン酸に加水分解する。 式中Ｚ³がＳ(Ｏ)_mアルキルである式１Ａの化合物の製造 Ｚ³がＳ(Ｏ)_mアルキルである式１Ａの化合物は、下記反応式VIIIに示したよう にして製造する。 Ｚ³がＳ(Ｏ)_mアルキルである式１Ａの製造 反応式VIII、工程１に例示説明したとおり、式１Ａ（式中Ｚ³はＳ−低級アル キルであり、Ｚ⁴はＨまたは低級アルキルである）の２−(アルキルチオ)−４− ヘキセン酸エステルを酸化して、対応する式１ＡでＺ³がＳ(Ｏ)低級アルキルま たはＳ(Ｏ)₂低級アルキルである２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アル キルスルホニル)−４−ヘキセン酸エステルを得る。別法として、反応は、式中 Ｚ³がＳ−低級アルキルである式１Ａの酸を用いて行い、Ｚ³が２−(アルキルス ルフィニル)または２−(アルキルスルホニル)である対応する酸を得ることがで きる。 式１Ａのアルキルチオ−４−ヘキセン酸エステルを、溶媒（例えば、クロロホ ルムまたは好ましくはジクロロメタン）中、所望により、不活性支持体（例えば 、アルミナ）の存在下、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当量の 酸化剤（例えば、オキソン(登録商標)）と反応させる。反応は、０ないし５５℃ （好ましくは３５℃）で１ないし１０時間（好ましくは２時間）行い、Ｚ³がＳ( Ｏ)低級アルキルである式１Ａの対応する２−(アルキルスルフィニル)−４−ヘ キセン酸エステルを得る。 前記の操作を［製造した２−(アルキルスルフィニル)−４−ヘキセン酸エステ ルと共に始めて］同一条件で繰り返すことにより、または、２−(アルキルチオ) −４−ヘキセン酸エステル出発物質との反応を行う［さらに、２.０ないし２.５ （好ましくは２.２５）モル当量のオキソンを用いる］ことにより、２−アルキ ルスルホニル−４−ヘキセン酸エステルを製造する。 式Ｉ−ＺＡ−Ｋの２−(アルキルスルフィニル)−または２−(アルキルスルホ ニル)−４−ヘキセン酸エステルを反応式Ｘ、工程２に関して記載したとおりに 加水分解して、対応する酸を得る。 式中Ｚ¹がハロである式１Ａの化合物の製造 Ｚ¹がハロである式１Ａの化合物を下記反応式ＩＸに示したようにして製造す る。 式１１４の製造 反応式ＩＸ、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護されたアルデヒド と式１０３cのトリフェニルホスホルアニリデンアセテートをウィッティング反 応で化合させて、対応する式１１４の２−ハロ−ブテン酸アルキルエステルを得 る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（アセトニトリル、または好ましくはトル エン）中式１０３cの２−ハロ−２−トリフェニルホスホルアニリデン酢酸アル キル１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル当量と反応させる。反応は、５ ０ないし１２０℃（好ましくは１１０℃）で４ないし４８時間（好ましくは２４ 時間）行い、対応する式１１４の２−ハロ−４−アリール−２−ブテン酸アルキ ルエステルを得る。 式１１５の製造 反応式ＩＸ、工程２に例示説明したとおり、式１１４の保護された２−ハロ− ４−アリール−２−ブテン酸アルキルエステルを、対応するアルコール（表示せ ず）への還元後、対応する式１１５の臭化物に変換する。 式１１４の２−ハロ−４−アリール−２−ブテン酸エステル（好ましくはｔ− ブチルエステル）を対応する酸に（好ましくは室温で１ないし２時間トリフルオ ロ酢酸に溶解することにより）変換する。酸を定法で単離および精製し、次いで 、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または好 ましくはＴＨＦ）中、０.５ないし３（好ましくは１.６）モル当量の還元剤（例 えば、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、または好まし くはボランジメチルジスルフィド錯体）と反応させる。反応は、０ないし５０℃ （好ましくは２５℃）で、１ないし４８時間（好ましくは２４時間）行い、対応 するアルコール（表示せず）を得、これを精製後に用いる。 こうして製造したアリルアルコールを、不活性有機溶媒（例えば、エーテルま たは好ましくはジクロロメタン）中、１から１.５（好ましくは１.２５）モル当 量のスルホン化剤（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）および有機塩基 と反応させるか、または好ましくは、ハロゲン化剤（例えば、四塩化炭素／トリ フェニルホスフィンまたは好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド／トリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、−４０ないし４０℃（好ましくは−１０℃ ）の温度で、１ないし１２時間（好ましくは２時間）行い、対応する式１１５の ２−ハロ−４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を得る。 Ｚ¹がハロである式１Ａの製造 反応式ＩＸ、工程３に例示説明したとおり、式１１５の保護された２−ハロ− ４−アリール−２−ブテニルブロミド化合物を、式１０６bのマロン酸ジアルキ ル（Ｚ⁴により置換されており、Ｚ⁴は水素、低級アルキル、またはフェニルであ る）と縮合し、これを加水分解し、脱カルボキシル化して、対応する式１ＡでＺ¹ がハロである４−ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式１０６bのマロン酸エステル（ここで、Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェ ニルである）を、有機溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくは テトラヒドロフラン）中、１.０５ないし１.２５（好ましくは１.１）モル当量 の水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）との反応によりアルカリ金 属塩に変換する。反応は、−４０ないし３０℃（好ましくは０℃）で、１５分な いし３時間（好ましくは３０分）行う。単離または更に精製することなく、次い で、得られた式１０６bのエステルのアルカリ金属塩の溶液（１.２ないし１.６ 、好ましくは約１.３モル当量）を同じ溶媒中、式１１５アリルブロモ化合物と 反応させる。反応は、−２０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、３０分ない し６時間（好ましくは２時間）行い、対応するジアルキルエステル誘導体を得る 。 次いで、こうして製造したジアルキルエステルを、プロトン性溶媒、好ましく はエタノール中、強塩基、好ましくは水性水酸化ナトリウムを用い、加熱還流し て常法により加水分解する。こうして製造したジカルボン酸を常法により分離し 、次いで、好ましくは高沸不活性溶媒、最も好ましくは１,２−ジクロロベンゼ ン中で加熱することにより脱カルボキシル化して、対応する式１ＡでＺ¹がハロ である４−ハロ−４−ヘキセン酸誘導体を得る。 式１Ａの化合物の製造 エステルおよびカルボン酸としての式１Ａの化合物は、下記反応式Ｘにに示す ように脱保護および加水分解により得る。 エステルとしての式１Ａの製造 反応式Ｘ、工程１に例示説明したとおり、式１１７のアルキルエステル（対応 する反応式ＩないしＩＸの保護された化合物、例えば式１０５、１０７、１０８ 、１１２、その他のいずれかであることができる）を脱保護して、対応するエス テルとしての式１Ａのアルキルエステルを得る。 式１１７のアルキルエステル（アセタール型またはシリル型保護基のいずれか を有する）を、水混和性有機溶媒（例えば、メタノール、アセトン、または好ま しくはエタノール）中、０.０５から０.２モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）の水性無機酸（例えば、硫酸、過塩素酸、または好ましくは塩酸）で処理する 。反応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし６時間（好ましく は２時間）にわたり行い、対応する式１Ａの遊離フェノールを得る。 別法として、アセタール型の保護基（例えばＭＥＭ）を除去するために、式１ １７の化合物を、溶媒（例えば、ベンゼン、クロロホルム、または好ましくはジ クロロメタン）中、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０.１モル当量 ）のルイス酸（例えば、塩化亜鉛、または好ましくは臭化亜鉛）で処理する。反 応は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１２時間（好ましくは ３時間）にわたり行い、対応する式１Ａの遊離フェノールを得る。 別法として、シリル型の保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）を除去す るために、式１１７の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、ジオキサン、または 好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.２５） モル当量のテトラアルキルアンモニウムフルオリド（好ましくは、テトラブチル アンモニウムフルオリド）と反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で、０.１ないし２時間（好ましくは０.５時間）にわたり行い、対応 する式１Ａの遊離フェノールを得る。 カルボン酸としての式１Ａの製造 反応式Ｘ、工程２に例示説明したとおり、エステルとしての式１Ａの化合物（ 上記記載のように製造したもの）を加水分解して、対応するカルボン酸としての 式１Ａの酸を得る。 式１Ａのアルキルエステルを、水と有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、 メタノール、または好ましくはジメトキシエタン）の混合物中、１.５から４モ ル当量（好ましくは２モル当量）無機水酸化物（例えば、水酸化カリウム、また は好ましくは水酸化リチウム）と反応させる。反応は、０ないし６０℃（好まし くは４０℃）で、１ないし１２時間（好ましくは３時間）にわたり行う。得られ たアニオンを水性無機酸（例えば、塩酸）で酸性化する。酸性化は、０ないし４ ０℃（好ましくは２５℃）で、１ないし１０分間（好ましくは２分間）にわたり 行い、対応する式１Ａのカルボン酸を得る。 式１Ｂの化合物の製造 式１Ｂの化合物群として例示説明した、Ｚが式ＺＢの側鎖である式１の化合物 群を製造する方法の１つを、下記反応式ＸIおよびＸIIに示す。 ここで、ＭはＬiまたはＭgＢrである。 式２０２の製造 反応式ＸＩ、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式２０ １、式中、ＭはＬiまたはＭgＢrである、例えば、反応式Ｉ、工程３に関して記 載したように製造される不飽和環状有機金属化合物の添加により、式２０２のカ ルビノールに変換する。 １モル当量の有機金属試薬２０１を、式１０３のアルデヒド溶液（有機金属試 薬の製造に使用したのと同じ溶媒系中）に加える。反応は、−８０ないし−２０ ℃（好ましくは−４０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）にわたり 行い、対応する式２０２のカルビノールを得る。 式２０２の分割 式２０２のラセミ化合物は、常法により、例えば、２つのジアステレオ異性体 へ変換し、次いでそれらを、結晶化、クロマトグラフィー、またはいずれかの常 用分離技術により分離することにより、その２つのエナンチオマーに分離できる 。好ましくは、カルビノールをキラルイソシアネートと反応させて、ジアステレ オ異性カルバメートの混合物を得、各ジアステレオ異性体をクロマトグラフィー により相互分離し、分裂（cleave）させて純粋なエナンチオマーを得る。 式２０２のカルビノールを、１ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当 量）の強有機塩基、例えば、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、溶媒として 束縛（hindered）第３級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）中、３ ０ないし１００℃（好ましくは約６０℃）で、２ないし６モル当量（好ましくは ４モル当量）のキラルイソシアネートと共に加熱する。反応は、１ないし２４時 間（好ましくは７時間）にわたり行い、対応するカルバメートをジアステレオ異 性体の混合物として得る。 ジアステレオ異性カルバメートの混合物を常法、好ましくはクロマトグラフィ ーにより分離する。次いで、各ジアステレオ異性体を、別個に、過剰の第３級ア ミン、例えば、トリエチルアミンの存在下、不活性溶媒、例えば、トルエン中、 １ないし１.５モル当量（好ましくは１.２モル当量）のトリハロシラン、例えば 、トリクロロシランで処理して分裂させる。反応は、９０ないし１２０℃（好ま し くは１１０℃）で５分ないし２時間（好ましくは１５分間）にわたり行い、対応 する式２０２のカルビノールのエナンチオマーを得る。 式２０３の製造 反応式ＸＩ、工程２に例示説明したとおり、式２０３のアルキルエステルは、 式２０１のカルビノール（またはそのエナンチオマー）と適当な置換オルソエス テルとのクライゼンオルソ反応により、生成する。 式２０２のカルビノールを、０.０５ないし０.２５モル当量（好ましくは０. １０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、またはトリメチル 酢酸、好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、大過剰の式１０４aのオルソエス テル（反応式Ｉ、工程４参照）と共に、５０ないし１４０℃（好ましくは約１３ ０℃）で加熱する。反応は、１ないし２４時間（好ましくは２.５時間）にわた り行い、対応する式２０３のアルキルエステルを得る。 式１Ｂの製造 式１Ｂの化合物群は、反応式Ｘ、工程１（脱保護して対応する式１Ｂのアルキ ルエステルを得る）および工程２（加水分解して、対応する式１Ｂの酸を得る） に関して記載したようにして製造する。 式１Ｂの化合物群のエナンチオマーの別法製造 式１Ｂとして例示した、式１で、Ｚが側鎖ＺＢである化合物群の個々のエナン チオマーを製造するもう一つの方法は、式２０２bのキラル化合物から始めるも のであり、その製造は、下記反応式ＸIIに示す。 式２０２aの製造 式２０２aの化合物群は、反応式II、工程３に関して上記したようにして製造 する（１０３gの１０３hへの変換）。 式２０２bの製造 式２０２bの化合物群は、反応式II、工程４に関して上記したようにして製造 する（１０３hの１０４bへの変換）。 式１Ｂの化合物のエナンチオマーの製造 次いで、上記反応式ＸIに示したのと同じ方法で、式２０２bのキラルカルビノ ールを式１Ｂの化合物のエナンチオマーへと変換する（式２０２ないし２０３の 化合物の式１Ｂへの変換）。 式１Ｃの化合物群の製造 式１Ｃの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＣの側鎖である化合物群の製 造法の１つを、下記反応式ＸIIIに示す。 式３０２の製造 反応式ＸIII、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（例えば 、上記反応式Ｉ、工程１および２に関して記載したようにして製造される）をウ ィティッヒ反応により式３０２の不飽和アルデヒドに転換し、式３０１のイリド （Ｚ⁵ がＨまたは低級アルキルである）を得る。 式１０３のアルデヒドを、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホル ムアミド、または好ましくはトルエン）中、１モル当量の式３０１のイリドと反 応させる。反応は、０ないし１１０℃（好ましくは８０℃）で１ないし２４時間 （好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式３０２の不飽和アルデヒドを得 る。 式３０３の製造 反応式ＸIII、工程２に例示説明したとおり、式３０２の不飽和アルデヒドを 対応する式３０３のビニルカルビノールに変換する。 式３０２のアルデヒドを、溶媒（例えば、エーテル、または好ましくはテトラ ヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ましくは１.１）モル当量のオルガノ ビニル化合物（好ましくは臭化ビニルマグネシウム）と反応させる。反応は、− ３０ないし２０℃（好ましくは０℃）で０.１ないし４時間（好ましくは０.５時 間）行い、対応する式３０３のビニルカルビノールを得る。 式３０４の製造 反応式ＸIII、工程３に例示説明したとおり、式３０３のビニルカルビノール を酸化し、対応する式３０４のジエノンを得る。 式３０３のビニルカルビノールを、溶媒（例えば、ピリジン、または好ましく はジクロロメタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１.１）モル当量の酸化 剤（例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、または好ましくは 二クロム酸ピリジニウム）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは ２５℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１時間）行い、対応する式３０４の ジエノンを得る。 式３０５の製造 反応式ＸIII、工程４に例示説明したとおり、式３０４のジエノンを環化し、 対応する式３０５のシクロペンテノンを得る。 式３０４のジエノンを、溶媒（例えば、テトラクロロエタン、または好ましく はジクロロメタン）中、０.３ないし１.５（好ましくは１.０）モル当量のルイ ス酸（例えば、三塩化ボロン、塩化(IV)スズ、または好ましくは三フッ化ボロン エーテレート）と反応させる。反応は、０ないし３０℃（好ましくは２５℃）で １ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応する式３０５のシクロペンテノ ンを得る。 式３０６の製造 反応式ＸIII、工程５に例示説明したとおり、式３０５のシクロペンテノンを 還元し、対応する式３０６のシクロペンテノールを得る。 式３０５のシクロペンテノンを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフ ラン）と低級アルカノール（好ましくはメタノール）の混合物中、１.０ないし １.５（好ましくは１.１）モル当量の還元剤（例えば、当モル量の三塩化セリウ ムの存在下、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム、または好まし くは臭化水素ナトリウム）と反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは ２５℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、式３０６のシクロペンテ ノールを得る。 式３０７の製造 反応式ＸIII、工程６に例示説明したとおり、式３０６のシクロペンテノール を対応する式３０７のビニルエーテルに転換する。 式３０６のシクロペンテノールを、所望により共溶媒（例えば、エーテルまた はテトラヒドロフラン）の存在下、０.１から０.５（好ましくは０.３）モル当 量の水銀(II)塩（好ましくは酢酸(II)水銀）の存在下で１０から１００（好まし くは５０）モル当量の１−アルケニルエーテルと反応させる。反応は、０ないし ５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし５日間（好ましくは２日間）行い、対応 する式３０７のビニルエーテルを得る。 式３０８の製造 反応式ＸIII、工程７に例示説明したとおり、式３０７のビニルエーテルを対 応する式３０８のアセトアルデヒドへと転位させる。 式３０７のビニルエーテルを、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、または好 ましくはエーテル）中、１０から１００（好ましくは５０）モル当量のリチウム 塩（例えば、テトラフロロボレート、または好ましくは過クロレート）と反応さ せる。反応は、０ないし３５℃（好ましくは２５℃）で０.１ないし２時間（好 ましくは０.５時間）行い、対応する式３０８のアセトアルデヒドを得る。 式３０９の製造 反応式ＸIII、工程８に例示説明したとおり、式３０８のアセトアルデヒドを 酸化して対応する式３０９の酸を得る。 式３０８のアセトアルデヒドを、１ないし３（好ましくは１.５）モル当量の 適切な酸化剤（例えば、当モル量のフェノール（例えばネキノールまたは好まし くはレソルシノール）の存在下、酸化銀、ジョーンズ試薬、または好ましくは塩 化ナトリウム）と反応させる。反応は、水および水混和性有機溶媒（例えば、テ トラヒドロフラン、または好ましくはジオキサン）の混合物中、ｐＨ４から６（ 好ましくは５）で−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１０分ないし２時間 （好ましくは３０分間）行い、対応する式３０９の酸を得る。 式１Ｃの製造 反応式ＸIII、工程９に例示説明したとおり、式３０９の酸を脱保護して対応 する式１Ｃの酸を得る。 式３０９でＲ^aがスルホニルオキシ保護基である酸を、水および水混和性有機 溶媒（例えば、ジオキサンまたは好ましくはメタノール）の混合物中、１ないし ５（好ましくは３）モル当量の水酸化アルカリ金属を用いる、塩基性条件下で加 水分解する。反応は、４０ないし１００℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８ 時間（好ましくは１２時間）行い、対応する式１Ｃのシクロペンテンカルボン酸 を得る。 別法として、他の保護基の場合は、脱保護反応を上記反応式Ｘ、工程１に関し て記載したようにして行う。 式１Ｄの化合物群の製造 式１Ｄの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＤの側鎖である化合物群の製 造法の１つは、下記反応式ＸIVに示す。 式４０１の製造 反応式ＸIV、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒド（ここで、 Ｒ^aはシリル保護基である）を、式１０３dの有機金属化合物（例えば、置換ビニ ルオルガノリチウム、または好ましくはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭgＢrま たはＬiであり；Ｚ²はＨまたは低級アルキルであり；ＴＢＳはtert−ブチルジメ チルシリル保護基である）の添加により、カルビノールに変換する。 式１０３のアルデヒドを、１.１から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の 保護された２−ハロ（好ましくは２−ブロモ）ブト−１−エン−４−オールの有 機金属、好ましくは有機リチウム誘導体式と反応させる。反応は、−１００ない し−４０℃（好ましくは−７８℃）で３０分ないし６時間（好ましくは１時間） 行い、対応する式４０１の化合物を得る。 式４０２の製造 反応式ＸIV、工程２に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステルは、 式４０１のカルビノールと式１０４aのオルソ酢酸トリアルキルのクライゼンオ ルソ転位反応により生成する。 式４０１のカルビノールを、０.０５から０.２５（好ましくは０.１０）モル 当量の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、または好ましくはトリメチル 酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオルソエステルと共に５０ない し１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反応は、１ないし４８時間（ 好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式４０２のアルキルエステルを得る 。 式４０３の製造 反応式ＸIV、工程３に例示説明したとおり、式４０２のアルキルエステルをフ ッ化テトラアルキルアンモニウムと反応させ、次いで、ハロゲン化して、式４０ ３の保護されたエステルを得る。 式４０２の化合物を、溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは 好ましくは塩化メチレン）中、０から２５℃（好ましくは１０℃）で３０分から ４時間（好ましくは１時間）、２.０ないし３.０（好ましくは２.０）モル当量 のフッ化テトラアルキルアンモニウム（好ましくはフッ化テトラブチルアンモニ ウム）と反応させる。こうして得られた生成物を、エーテルまたは好ましくはジ クロロメタンなどの溶媒中、１.０から１.５（好ましくは１.２５）モル当量の ハロゲン化剤（好ましくは、臭素化剤、例えばトリフェニルホスフィン／四臭化 炭素、または好ましくはトリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド） と反応させる。反応は、−４０ないし０℃（好ましくは−１０℃）で１から６時 間（好ましくは４時間）行い、対応する式４０３のハロゲン化エステルを得る。 式１Ｄの製造 反応式ＸIV、工程４に例示説明したとおり、式４０３のハロゲン化エステルを 環化して式１Ｃのシクロアルキルエステルを得る。 式４０３の化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、また は好ましくはテトラヒドロフラン）中、２.０ないし２.５（好ましくは２.２５ ）モル当量の強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウ ム、または好ましくは、ナトリウムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反 応は、−１００ないし−６０℃（好ましくは−７８℃）で１から１２時間（好ま しくは４時間）行い、式１Ｄのシクロアルキルエステルを得、これを上記反応式 Ｘ、工程２に関し記載したようにして式１Ｄのカルボン酸へと加水分解できる。 式１Ｅの化合物群の製造 式１Ｅの化合物として例示した、式ＩでＺが式ＺＥの側鎖である化合物群の製 造法の１つは、下記反応式ＸＶないしＸVIIIに示す。 式５０２の製造 反応式ＸＶ、工程１に例示説明したとおり、式５０１の２−メチル安息香酸ア ルキル（ここで、Ｚ⁶およびＺ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、ハロ、およびニトロから選択される）の２−メチル基を臭素 化して、対応する式５０２の化合物を得る。 式５０１のエステルを、溶媒（例えば、ギ酸エチル、または好ましくは四塩化 炭素）中、所望によりイニシエーター（例えば、可視光）または０.００１から ０.０１（好ましくは０.００５）モル当量の化学イニシエーター（例えば、アゾ ビスイソブチロニトリルまたは好ましくは過酸化ベンゾイル）の存在下、１.０ ないし１.２（好ましくは１.０５）モル当量の臭素化剤（例えば、Ｎ−ブロモア セトアミド、または好ましくはＮ−ブロモスクシンイミド）と反応させる。反応 は、４０ないし８０℃（好ましくは７５℃）で３０分ないし６時間（好ましくは ２時間）行い、対応する式５０２の２−ブロモメチル安息香酸アルキルを得、こ れを常法により生成してもよく、また、好ましくは直接次の工程に用いることも できる。 式５０３の製造 反応式ＸＶ、工程２に例示説明したとおり、式５０２の２−ブロモメチル基を 対応する式５０３のホスホニウムに変換する。 式５０２の２−ブロモメチル安息香酸エステルを、溶媒（例えば、ジメチルホ ルムアミド、または好ましくはアセトニトリル）中、１.０ないし１.２５（好ま しくは１.０５）モル当量のトリアルキルホスフィン（好ましくはトリフェニル ホスフィン）と反応させる。反応は、２５ないし９０℃（好ましくは５０℃）で １ないし２４時間（好ましくは２時間）にわたり行い、対応する式５０３のホス ホニウム塩を得る。 式５０４の製造 反応式ＸＶ、工程３に例示説明したとおり、式５０３のホスホニウム塩を対応 する式５０４の置換ベンジリデントリフェニルホスホランイリドに変換する。 式５０３のホスホニウム塩を、溶媒（例えば、ジオキサン、エーテル、または 好ましくはジメチルホルムアミド）に溶解または懸濁し、１.０ないし１.２５（ 好ましくは、１.０５）モル当量の塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチ ルアミン、または好ましくは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノン−５−エ ン）と反応させる。反応は、０ないし６０℃（好ましくは２５℃）で１ないし６ 時間（好ましくは２時間）行い、対応する式５０４のイリドを得、これを常法に より単離でき、またはその溶液は、直接次の工程に使用できる。 式５０５および５０６の製造 反応式ＸＶ、工程４に例示説明したとおり、式５０４のイリドおよび（例えば 、反応式Ｉ、工程２に関して記載したようにして製造される）式１０３の保護さ れたアルデヒドをウィッティッヒ反応に用いて、対応する式５０５の保護された 置換安息香酸アルキルエステルを異性体ＥおよびＺの混合物として得、これから 、反応式ＸＶ、工程５に例示説明したとおり、所望の式５０６のＥ異性体を単離 する。 溶媒（例えば、エーテル、ジオキサン、または好ましくはジメチルホルムアミ ド）中、０.８ないし１.０(好ましくは０.９５)モル当量の式１０３の保護され たアルデヒドの溶液を、同じ溶媒中式５０４のイリドの溶液に加える。反応は、 ０ないし５０℃(好ましくは２５℃)で１ないし２４時間(好ましくは１２時間)行 い、対応する式５０５の保護された置換安息香酸アルキルエステルをＥおよびＺ 異性体の混合物として得、これから、所望の式５０６のＥ異性体を常法（例えば 、蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５０８の製造 反応式ＸVI、工程１に例示説明したとおり、式５０７の２−アルキル安息香酸 アルキル（ここでＺ⁵はＨまたは低級アルキルであり、Ｚ⁶およびＺ⁷はＨ、低級 アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ、およびニトロか ら選択される）を臭素化して、対応する式５０８の化合物を得る。反応は、反応 式ＸＶ、工程１に関して記載した条件下で行う。 式５０９の製造 反応式ＸVI、工程２に例示説明したとおり、式５０８の２−ブロモアルキル安 息香酸アルキルとトリアルキルホスファイトをアルブーゾフ反応で化合させ、対 応する式５０９のホスホネートを得る。 式５０８の化合物を５から２０（好ましくは１０）モル当量のトリアルキルホ スファイト（好ましくはトリエチルホスファイト）と反応させる。反応は、１０ ０ないし２００℃（好ましくは１５０℃）で１ないし２４時間（好ましくは６時 間）行い、対応する式５０９のホスホネートを得る。 式５１０および５１１の製造 反応式ＸVI、工程３に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートと（例え ば、反応式Ｉ、工程２に関して記載したようにして製造される）式１０３の保護 されたアルデヒドを反応させて、対応する式５１０の保護された置換安息香酸ア ルキルエステルをＥおよびＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１１ のＥ異性体を、反応式ＸＶ、工程４に例示説明したようにして単離する。 式５０９のホスホネートを、溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルホルムアミ ド、または好ましくはジメトキシエタン）中、１.０ないし１.５（好ましくは１ .１）モル当量の塩基（例えば、ナトリウムアミド、カリウムtert−ブトキシド 、または好ましくは水素化ナトリウム）と１から４時間（好ましくは２時間）、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で反応させて、対応する式５０９のアルカ リ金属塩の溶液または懸濁液を得、これを単離または更に精製することなく使用 する。アルカリ金属塩を、同じ溶媒に溶かした式１０３の保護されたアルデヒド ０.９から１.１（好ましくは１.０）モル当量と反応させる。反応は、０ないし ６０℃（好ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）行い、対応 する式５１０の保護した所望により置換した安息香酸アルキルエステルをＥおよ びＺ異性体の混合物として得、これから所望の式５１１のＥ異性体を、常法（例 えば、蒸留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離でき る。 式５１３の製造 反応式ＸVII、工程１に例示説明したとおり、式１０３の保護されたアルデヒ ドをグリニヤル反応において式５１３のトリアルキルシリルカルビノールに変換 する。式１０３のアルデヒドを、エーテル性溶媒（例えば、エーテル、ジメトキ シエタン、または好ましくはテトラヒドロフラン）中、１.０から１.２５（好ま しくは１.１）モル当量の式５１２のトリアルキルシリルアルキルマグネシウ ムブロミド（例えばトリメチルシリルプロピルマグネシウムブロミド、または好 ましくはトリメチルシリルメチルマグネシウムブロミド）と反応させる。反応は 、−４０ないし４０℃（好ましくは０℃）で３０分ないし４時間（好ましくは１ 時間）行い、対応する式５１３のトリアルキルシリルカルビノールを得る。 式５１４の製造 反応式ＸVII、工程２に例示説明したとおり、式５１３の保護されたトリアル キルシリルカルビノールを脱水素して、対応する保護されたアルケンをＥおよび Ｚ異性体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を単離する。 式５１３のカルビノールを、１.０ないし１.５（好ましくは１.０５）モル当 量のスルホニルクロリド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたは好ま しくはメタンスルホニルクロリド）と、同モル比の第３級有機塩基（例えば、Ｎ −メチルピロリジン、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは１５℃）で３０分ないし４時間（好ま しくは２時間）行い、対応する式５１４の保護されたアルケンをＥおよびＺ異性 体の混合物として得、これから所望の式５１４のＺ異性体を、常法（例えば、蒸 留、クロマトグラフィー、または好ましくは分別結晶）により単離できる。 式５１５の製造 反応式ＸVII、工程３に例示説明したとおり、式５１４でＲ^aがシリル保護基で あるアルケンを式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンに変換する。 式５１４のアルケンを、５０−１３０℃（好ましくは約１１８℃）で、大過剰 の、式Ｒ^aＯＨのカルボン酸および式(Ｒ^a)₂Ｏの無水物（ここでＲ^aは所望のアシ ル基である）の混合物（好ましくは約等モル）、好ましくは酢酸と無水酢酸の混 合物と共に加熱する。反応は、６ないし４８時間（好ましくは１８時間）行い、 対応する式５１５でＲ^aがアシル基であるアルケンを得る。 式５１１の製造 反応式ＸVII、工程４に例示説明したとおり、式５１５の保護されたアルケン を、式５１５の２−ハロ安息香酸アルキルとのヘック反応において、式５１１の 保護された所望により置換した安息香酸アルキルエステルに変換する。 式５１５のアルケンを、１.０ないし２.０（好ましくは１.２５）モル当量の ２−ハロ安息香酸アルキル（例えば、２−ブロモ安息香酸アルキル、または好ま しくは２−ヨード安息香酸アルキル）と反応させる。反応は、溶媒（例えば、ア セトニトリル、または好ましくはジメチルホルムアミド）中、０.００１ないし ０.１（好ましくは０.０５）モル当量のパラジウム触媒［例えば、テトラキス( トリ−ｏ−トリルホスフィン)パラジウム、またはテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウム、または好ましくは酢酸パラジウム（II）］の存在下、所望 により、１.０ないし１.２５（好ましくは１.０５）モル当量の塩基（例えば、 炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、または好ましくはトリエチルアミン）の存在下で 行う。反応は、０から１２０℃（好ましくは６０℃）で１ないし４８時間（好ま しくは６時間）行い、対応する式５１１の保護された所望により置換した安息香 酸アルキルエステルを得る。 式１Ｅの製造 次いで、式５０６または式５１１の保護された所望により置換した安息香酸エ ステルを脱保護して、対応する式１Ｅのエステルを得る。脱保護反応は、上記反 応式Ｘ、工程１に関して記載したようにして行う。その後、上記反応式Ｘ、工程 ２に関し記載したようにして、式１Ｅの所望により置換した安息香酸エステルを 加水分解して、対応する式１Ｅの酸を得る。 Ｚ⁶がアミノである式１Ｅの製造 式１ＥでＺ⁶がニトロである化合物を、対応する式１ＥでＺ⁶がアミノである化 合物の前駆体として用いる。ニトロ化合物もまた下記のように試験した場合ＩＭ ＰＤＨ阻害因子として活性である。 式１Ｅのニトロ安息香酸（Ｚ⁶がニトロである）を、塩酸溶液中、所望により 、水混和性共溶媒（例えば、メタノールまたは好ましくは酢酸）の存在下、１. ０ないし３.０（好ましくは２.０）モル比の還元剤（例えば、ナトリウムハイド ロスルファイト、または好ましくは塩化スズ（II））と反応させる。反応は、２ ５ないし１００℃（好ましくは７５℃）で１ないし２４時間（好ましくは４時間 ）行い、対応する式１Ｅ（Ｚ⁶がアミノである）のアミノ置換安息香酸を得る。 式５１７の製造 反応式ＸVIII、工程１に例示説明したとおり、式５０９のホスホネートをジメ チルホルムアミドなどの溶媒中、テトラヒドロピラニルオキシアセトアルデヒド と共に、塩基触媒化縮合（例えば、水素化ナトリウムの１モル当量を用いる）に かける。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い、Ｅ／Ｚ混合物を得、こ れから所望の式５１７の生成物を常法、例えばクロマトグラフィーにより単離で きる。 式５１８の製造 反応式ＸVIII、工程２に例示説明したとおり、式５１７の化合物のテトラヒド ロピラニルオキシ基を、水性テトラヒドロフラン中、触媒量の希酸（例えばＨＣ l）の存在下で加水分解する。反応は、２５℃で１ないし４時間にわたり行い、 対応する式５１８のカルビノールを得る。 式５１９の製造 反応式ＸVIII、工程３に例示説明したとおり、式５１８のカルビノールを、１ モル当量のトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素または四臭化炭素のいずれ かを用いて、ジクロロメタン中、式５１９のハロ（例えば、クロロまたはブロモ ）誘導体に変換する。反応は、２５℃で２時間にわたり行う。 式５２０の製造 反応式ＸVIII、工程４に例示説明したとおり、式５１９のハロ誘導体を、５モ ル当量の炭酸カリウムを用いて、ジメチルホルムアミド中、指示したフェノール と共に塩基触媒化エーテル形成にかける。反応は、２５℃で４時間にわたり行う 。 式１Ｅの製造 反応式ＸVIII、工程５に例示説明したとおり、式５２０のエーテルを、フロリ シルにより触媒される熱転位により転位させて、対応する式１Ｅのエーテルを得 る。転位は、トルエン中１１０℃で１ないし４日にわたり行う。 反応式ＸVIII、工程６に例示説明したとおり、生成したエステルを加水分解し て、反応式Ｘ、工程２に関して記載した対応する式１Ｅの酸を得る。 式１Ｆの化合物群の製造 式１Ｆの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＦの側鎖である化合物群の製 法の１つは、下記反応式ＸIＸに示す。 式６０２の製造 反応式ＸIＸ、工程１に例示説明したとおり、例えば、J．Org．Chem.，1977， p3408に示したようにして製造される式６０１のアルデヒドを式６０２のカルビ ノールに還元する。 式６０１のアルデヒドを、アルコール性／エーテル性溶媒混合物（好ましくは ４：１テトラヒドロフラン：メタノール）中、エステル基の存在下選択的にアル デヒドを還元することができる還元剤、好ましくは１から２（好ましくは１.５ ）モル当量の塩化セリウム三水和物の存在下１から２（好ましくは１.５）モル 当 量のホウ化水素ナトリウムと反応させる。反応は、０ないし４０℃（好ましくは ２５℃）で１０分ないし２時間（好ましくは３０分間）行い、対応する式６０２ のカルビノールを得る。 式６０４の製造 反応式ＸIＸ、工程２に例示説明したとおり、式６０３のフェノールをミツノ ブ反応により式６０２のカルビノールと共にアルキル化して式６０４のエーテル を得る。 式６０２のカルビノールを、エーテル性溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン ）中、１から３（好ましくは２）モル当量のトリアリールホスフィン、好ましく はトリフェニルホスフィンと１から３（好ましくは１.５）モル当量のジエチル アゾビカルボキシレートの存在下、等モル量の式６０３のフェノールと反応させ る。反応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０時間（好まし くは３時間）行い、対応する式６０４のエーテルを得る。 式６０５の製造 反応式ＸIＸ、工程３に例示説明したとおり、式６０４のフェノールを熱転位 させて、式６０５のジエステルを得る。 式６０４のエーテルを、不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、重量で約１０ 部の活性化珪酸マグネシウム、好ましくはフロリシル（登録商標）の存在下で加 熱する。反応は、還流温度で１ないし１０日間（好ましくは４日間）行い、対応 する式６０５のジエステルを得る。 式６０６の製造 反応式ＸIＸ、工程４に例示説明したとおり、式６０５のジエステルを加水分 解して式６０６のジカルボン酸を得る。 式６０５のジエステルを、水性溶媒（好ましくは５：１メタノール：水）中、 過剰の無機塩基、好ましくは約５０モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反 応は、０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１０日間（好ましくは２ 日間）行い、対応する式６０６のジカルボン酸を得る。 式１Ｆの製造 反応式ＸIＸ、工程５に例示説明したとおり、式６０６のジカルボン酸を脱カ ルボキシル化して、式１Ｆのモノカルボン酸を得る。 式６０６のジカルボン酸を、(所望により高沸不活性溶媒、例えば、テトラメ チルベンゼンの存在下、ただし、好ましくは他の溶媒の不在下)加熱する。反応 は、１６０ないし２４０℃（好ましくは１９５℃）で約５分間行い、対応する式 １Ｆのモノカルボン酸を得る。 式１Ｇの化合物群の製造 式１Ｇの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＧの側鎖である化合物群の製 法の１つは、下記反応式ＸＸに示す。 式７０３の製造 反応式ＸＸ、工程１に例示説明したとおり、式７０１のフェノールをミツノブ 反応により３−ヒドロキシシクロヘキサンと共にアルキル化して対応する式７０ ３のエーテルを得る。ミツノブ反応は、反応式ＸIＸ、工程２に関して記載した ようにして行う。 同様に、３−シクロヘキサンの代わりに３−シクロヘプタンを用い、反応式Ｘ Ｘの操作を実施して、Ｚが式ＺＧの側鎖でありＤ³が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である対 応する化合物を得る。 式７０４の製造 反応式ＸＸ、工程２に例示説明したとおり、式７０３のエーテルのクライゼン 転位により式７０４のアルキル化フェノールを得る。反応は、例えば、２００℃ で１２ないし１６時間、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリンの存在下で行う。 式７０５の製造 反応式ＸＸ、工程３に例示説明したとおり、式７０４のアルキル化フェノール を保護して、式７０５の保護されたフェノール（ここでＲ^aはシリルまたはトシ ルである）を得る。 式７０４のアルキル化フェノールを、等モル量のイミダゾールまたは４−ジメ チルアミノピリジンそれぞれの存在下、等モル量のｔ−ブチルジメチルシリルク ロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる。反応は、ジクロロ メタン中、２５℃の温度で１ないし４時間行い、対応する式７０５の保護された フェノールを得る。 式７０６の製造 反応式ＸＸ、工程４に例示説明したとおり、式７０５の保護されたフェノール をオゾン分解により、対応する式７０６のジアルデヒドに変換する。オゾン分解 反応は、反応式Ｉ、工程２に関して記載したようにして行う。 式７０７の製造 反応式ＸＸ、工程５に例示説明したとおり、式７０６のアルデヒドとの分子内 塩基触媒化アルドール反応により、対応する式７０７のホルミルシクロペンテン を生じる。反応は、ベンゼン中０.１モルのジベンジルアミンまたはＮ−メチル アニリントリフルオロアセテートを用い、５０℃で３０分間行う。 式７０８の製造 反応式ＸＸ、工程６に例示説明したとおり、式７０７のホルミルシクロペンテ ンを対応するカルビノールに還元する。反応は、反応式ＸIＸ、工程１に関して 記載したように、ホウ化水素ナトリウム／塩化セリウムを用いる。 式７０９の製造 反応式ＸＸ、工程７に例示説明したとおり、式７０８のカルビノールを、対応 する式７０９のアセテートに変換する。反応は、塩化メチレン中、等モル量の塩 化アセチルおよびトリエチルアミンを用い、０℃で１時間行う。 式７１０の製造 反応式ＸＸ、工程８に例示説明したとおり、式７０９のアセテートを、対応す る式７１０のジエステルに変換する。反応は、J.Am.Chem.Soc.，102：4730（198 0）に記載のように、テトラヒドロフラン中、４モルのジメチルマロン酸ナトリ ウム、０.５モルのトリフェニルホスフィン、および０.２５モルのテトラキスト リフェニルホスフィンパラジウムを用い５０℃で行う。Ｚ³またはＺ⁴で置換され たジメチルマロン酸ナトリウムの使用により、式７１１でＺ³およびＺ⁴が発明の 概要のところで定義したとおりであり、その他が水素である化合物へと導く。 式７１１の製造 反応式ＸＸ、工程９に例示説明したとおり、式７１０のジエステルを、ヘキサ メチルリン酸トリアミド中１２０℃で１ないし３時間酢酸セシウムと反応させる ことにより対応する式７１１のエステルに変換する。 式１Ｇの製造 反応式ＸＸ、工程１０に例示説明したとおり、式７１１のエステルを加水分解 して、対応する式１Ｇの化合物を得る。反応は、反応式Ｘ、工程２に関して記載 したようにして行う。 式１Ｈの化合物群の製造 式１Ｈの化合物として例示した、式１でＺが式ＺＨの側鎖である化合物群の製 法の１つは、下記反応式ＸＸＩに示す。 式８０１の製造 反応式ＸＸI、工程１に例示説明したとおり、式１０３のアルデヒドを、式１ ０３eの有機金属化合物（例えば、置換ビニルオルガノリチウム、または好まし くはグリニヤル試薬、ここで、ＭはＭgＢrであり；ＴＢＳはtert−ブチルジメチ ルシリル保護基であり；ｎは３−５である）の添加により、カルビノールに変換 する。 式１０３e（ただし、Ｍはハロである）のハロビニル（好ましくはブロモビニ ル）化合物を、エーテル性溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒド ロフラン）中、マグネシウム金属と反応させる。反応は、３０ないし６０℃（好 ましくは４０℃）で１ないし６時間（好ましくは２時間）にわたり行う。得られ た有機金属試薬１モル当量を式１０３のアルデヒドの（有機金属試薬の製造に使 用したのと同じ溶媒系の）溶液に加える。反応は、−８０ないし２０℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分（好ましくは１０分間）にわたり行い、対応する式 ８０１のシリル保護されたカルビノールを得る。 式８０２の製造 反応式ＸＸI、工程２に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステルは 、式８０１のカルビノールと（反応式ＺＡ−Ａに例示した、Ｚ³およびＺ⁴がＨで ある）式１０４aのオルソエステル化合物のクライゼンオルソ転位反応により生 成する。 式８０１のシリル保護されたカルビノールを、０.０５から０.２５モル当量（ 好ましくは０.１０モル当量）の有機酸触媒（例えば、プロピオン酸、酪酸、ま たは好ましくはトリメチル酢酸）の存在下、約１０モル当量の式１０４aのオル ソエステルと共に５０ないし１２０℃（好ましくは約１００℃）で加熱する。反 応は、１ないし４８時間（好ましくは８時間）にわたり行い、対応する式８０２ のアルキルエステルを得る。 式８０３の製造 反応式ＸＸI、工程３に例示説明したとおり、式８０２のアルキルエステルの シリル保護されたカルビノールを脱保護する。 式８０３の化合物を、水および水混和性有機溶媒（好ましくは、アセトニトリ ル）中、５から３０（好ましくは２０）モル当量のフッ化水素と反応させる。反 応は、−２０ないし４０℃（好ましくは２５℃）で５ないし６０分間（好ましく は３０分間）行い、対応する式８０３の非保護カルビノール／アルキルエステル を得る。 式８０４の製造 反応式ＸＸI、工程４に例示説明したとおり、式８０３のカルビノールを１段 階または２段階操作により、式８０４のハライド（好ましくはブロミド）に変換 する。 １段階操作では、式８０３のカルビノールを、１.０から１.３（好ましくは１ . １）モル当量のトリアリール（好ましくはトリフェニル）ホスフィン、および１ .０から１.３（好ましくは１.１）モル当量のハロゲン源（例えば、Ｎ−ブロモ スクシンイミド、または好ましくは四臭化炭素）と反応させる。反応は、不活性 溶媒（例えば、エーテルまたは好ましくはテトラヒドロフラン）中で行う。反応 は、０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし１２時間（好ましくは３時 間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 別法として、好まれている２段階操作では、式８０３のカルビノールを、まず 、溶媒（例えば、クロロホルム、または好ましくはジクロロメタン）中、等モル 量の第３級有機塩基（好ましくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、１. ０から１.５（好ましくは１.３）モル当量のスルホニルハライド（好ましくはメ タンスルホニルクロリド）との反応により、スルホネートエステル（例えば、ｐ −トルエンスルホネートまたは好ましくはメタンスルホネート）に変換する。反 応は、−２０ないし３０℃（好ましくは０℃）で１０ないし６０分間（好ましく は３０分間）行う。そうして得られたスルホネートエステルを、次いで、溶媒（ 例えば２−ブタノンまたは好ましくはアセトン）中、５から２０（好ましくは２ ０）モル当量のアルカリ金属ハライド（好ましくは臭化リチウム）と反応させる 。反応は、０ないし５６℃（好ましくは還流温度）で３０ないし１８０分間（好 ましくは９０分間）行い、対応する式８０４のハライドを得る。 式８０５の製造 反応式ＸＸI、工程５に例示説明したとおり、式８０４のハロゲン化カルビノ ール／アルキルエステルをフェノール基で脱保護し、対応する式８０５のハロゲ ン化カルビノール／アルキルエステルを得る。脱保護反応は、上記反応式Ｘ、工 程１に関して記載したようにして行う。 式１Ｈの製造 反応式ＸＸI、工程６に例示説明したとおり、式８０５のハロゲン化カルビノ ール／アルキルエステルを塩基誘導環化反応にかけ、式１Ｈの生成物を得る。 式８０５の化合物を、溶媒（例えばジオキサンまたは好ましくはテトラヒドロ フラン）中、２.０から２.５（好ましくは２.３）モル当量の強塩基（例えば、 リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、または好ましくはナトリウ ムヘキサメチルジシラジド）と反応させる。反応は、−２０ないし３０℃（好ま しくは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは１５分間）行い、対応する式１Ｈ のシクロアルキルエステルを得る。式Ｉ−ＺＨ−Ａｌのシクロアルキルエステル を加水分解して、対応する式１Ｈの酸を得る。加水分解は、上記反応式Ｘ、工程 ２に関して記載したようにして行う。 式１でＺが式ＺＨの側鎖であり、Ｄ⁴がＯまたはＯ−ＣＨ₂である化合物群は、 好ましくは下記反応式ＸＸIIに記載のようにして製造する。 式８０７の製造 反応式ＸＸII、工程１に例示説明したとおり、式３０２のアルデヒド（ここで Ｚ⁵はメチルである）を、J.Am.Chem.Soc.,103：2127，1981に記載の反応の類似 反応により製造できる式８０６のブロモ−アルキルオキサゾリジノン（ここでｑ は１または２である）とのアルドール反応にかけ、式８０７のアシルオキサゾリ ジノンを得る。 式８０６のオキサゾリジノンを、等モル量の塩基（例えば、リチウムジイソプ ロピルアミド、または好ましくはジ−ｎ−ブチルボリルトリフルオロメタンスル ホネート／トリエチルアミン）と反応させ、次いで、式３０２のアルデヒドと反 応させる。反応は、−７８ないし０℃（好ましくは−４０℃）で１ないし１２時 間（好ましくは３時間）行い、対応する式８０７のアシルオキサゾリジノンを得 る。 式８０８の製造 反応式ＸＸII、工程２に例示説明したとおり、式８０７のアシルオキサゾリジ ノンを加水分解して、式８０８のカルボン酸にする。 式８０７のアシルオキサゾリジノンを、５−２０（好ましくは１２）モル当量 の過酸化水素を含有する３：１テトラヒドロフラン中、１−５（好ましくは３） モル当量の水酸化リチウムと反応させる。反応は、−１０ないし２５℃（好まし くは０℃）で５ないし６０分間（好ましくは３０分間）行い、対応する式８０８ のカルボン酸を得る。 式８０９の製造 反応式ＸＸII、工程３に例示説明したとおり、反応式Ｘ、工程１に関して記載 した方法を用いて、式８０８のカルボン酸を脱保護し、対応する式８０９のフェ ノールを得る。 式８１０の製造 式８０９のフェノールをエステル化して対応する式８１０のエステルを得る。 式８０９のフェノールを０.０５ないし０.２（好ましくは０.１）モル当量の 酸触媒（好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下で処理する。反応は、 ０ないし５０℃（好ましくは２５℃）で１ないし２４時間（好ましくは１２時間 ）行い、対応する式８１０のメチルエステルを得る。 式１Ｈの製造 式８１０のメチルエステルを分子内環化反応にかけ、対応する式１Ｈの環化エ ステルを得る。 式８１０のメチルエステルを、テトラヒドロフラン（または好ましくはジメチ ルホルムアミド）中、１.９ないし２.５（好ましくは２.０）モル当量の強塩基 （例えば、リチウムジイソプロピルアミド、または好ましくは水素化ナトリウム ）で処理する。反応は、−１０ないし２５℃（好ましくは０℃）で１−１２時間 （好ましくは２時間）行い、対応する式１Ｈの環化エステルを得、これを反応式 Ｘ、工程２に関して記載した方法を用いて加水分解し、対応する式１Ｈの酸を得 る。 式Ｉのエステルの製造 式Ｉのエステル（ＧがＯＨでない化合物）は、本明細書に参照して組み込んで ある米国特許第４,７２７,０６９号および４,７５３,９３５号に記載のように、 前駆体の脱保護（例えば、反応式Ｘ、工程１に関して記載した）により、または 、下記に記載したように脱離基の結合およびその所望のエステルによる置換によ り製造できる。 式６の中間体の製造 式６の化合物の製造は、下記反応式ＸＸIIIに示す。 式中、式Ｚ^aは発明の概要のところで定義した式Ｚの側鎖でＧが低級アルコキシ でありものであり、Ｚ^bは発明の概要のところで定義した式Ｚの側鎖でＧがヒド ロキシであるものである。 出発物質の製造 式１の化合物（エステル）は、触媒量の酸触媒（例えば、メタンスルホン酸、 硫酸、塩酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン 酸）を用いて大過剰の式ＧＨ、ここでＧは低級アルコキシである、のアルコール 、 好ましくはメタノールと反応させることにより、対応するカルボン酸から製造で きる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約１な いし７日間、好ましくは約２４時間行う。式１の低級アルキルエステルを常法に より単離および精製する。 式２の化合物の製造 反応式ＸＸIII、工程１に例示説明したとおり、式１のエステルを式２のトリ フルオロメチルスルホニル化合物に変換する。 式１の化合物を、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、約１ないし３モル 当量、好ましくは約２モル当量の塩基、好ましくはピリジンを用いて、僅かに過 剰の、好ましくは約１.１モル当量の無水スルホン酸（例えば、ハロ低級アルキ ルスルホン酸無水物、ハロメチルスルホン酸無水物、またはハロスルホン酸無水 物、または好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはフルオロスル ホン酸無水物）またはスルホニルハライド（例えば、トリフルオロメチルスルホ ニルブロミド、好ましくはトリフルオロメチルスルホニルクロリド）と反応させ る。反応は、約−２０℃から２０℃の温度範囲で、好ましくは約０℃で、約１５ ないし４５分間、好ましくは約３０分間行う。トリフルオロメチルスルホニル反 応生成物、即ち式２の化合物を常法により単離および精製する。 式３の化合物の製造 反応式ＸＸIII、工程２に例示説明したとおり、式２のトリフルオロメチルス ルホニル誘導体を式３のシアノ化合物に変換する。 式２の化合物を、有機溶媒、好ましくは１,４−ジオキサン中、触媒量のトリ アリールホスフィンパラジウム錯体、好ましくはテトラキス(トリフェニルホス フィン)パラジウムを用いて、約１ないし３モル当量、好ましくは約１.８５モル 当量のシアン化カリウムと反応させる。反応は、約７０℃から１３０℃の温度範 囲で、好ましくは１,４−ジオキサンのおよそ還流温度で、約１０ないし３０時 間、好ましくは約１８時間行う。シアノ反応生成物、即ち式３の化合物を常法、 好ましくは有機溶媒による抽出およびカラムクロマトグラフィーにより単離およ び精製する。 式４の化合物の製造 反応式ＸＸIII、工程３に例示説明したとおり、式３のシアノ化合物を式４の カルボキシ化合物へと変換する。 式３の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくは約３：２水：メタノール溶液 中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基（例えば、水 酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナ トリウム）と反応させることにより、加水分解する。反応は、約４０℃から１３ ０℃の温度範囲で、好ましくは３：２水／メタノール溶媒のおよそ還流温度で、 約１ないし３時間、好ましくは約２時間行う。反応溶液を蒸留し、更に約１ない し１.６モル当量、好ましくは約１.３モル当量の無機塩基（例えば、水酸化ナト リウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム ）を加え、反応を約４０℃から１３０℃の温度範囲で、好ましくは残っている溶 液のおよそ還流温度で、約１ないし３日間、好ましくは約２日間続ける。反応生 成物、即ち式４の化合物を、常法により単離および精製する。 別法として、式４の化合物は、対応する式２の化合物を、約４００−１０００ ＰＳＩ、好ましくは約６００ＰＳＩの高圧の一酸化炭素雰囲気下、僅かに過剰、 好ましくは１.０１モル当量の有機塩基（好ましくはトリエチルアミン）と共に 有機溶媒（好ましくはジメチルホルムアミド）中、大過剰のアルカノール（好ま しくはメタノール）中、触媒量の１,１'−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセ ンパラジウムジクロリドと反応させることにより、製造できる。式４の化合物の ジエステルである反応生成物を、次いで、大過剰の有機溶媒、好ましくは４：１ メタノール／水溶液中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無 機塩基、好ましくは水性水酸化リチウムと反応させることにより、加水分解する 。溶液を約３０℃から８０℃、好ましくは約５０℃から６０℃の温度範囲まで、 約１ないし１０時間、好ましくは約２ないし６時間加熱する。反応生成物、即ち 式４の化合物を、常法により単離および精製する。 式５の化合物の製造 反応式ＸＸIII、工程４に例示説明したとおり、式４のカルボキシ誘導体を式 ５のエステルへと変換する。 式４の化合物を、触媒量の酸触媒、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸と、大 過剰の式ＧＨ、ここでＧは低級アルコキシである、の化合物、好ましくはメタノ ール中で反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２ ０℃で、約４時間ないし３日間、好ましくは約２４時間行う。反応生成物、即ち 式５の４−カルボキシ誘導体を、常法により単離および精製する。 式６の化合物の製造 反応式ＸＸIII、工程５に例示説明したとおり、式５の４−カルボキシ誘導体 を式６の４−イソシアネート誘導体へと変換する。 式５の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、約 １ないし３モル当量、好ましくは約２モル当量の有機塩基、好ましくはトリエチ ルアミン、および約１ないし２モル当量、好ましくは約１.３モル当量のアルキ ルまたはフェニルハロホルメート、またはジアルキルまたはジフェニルハロホス フェート、好ましくはジフェニルクロロホスフェートと、約−２０℃から２０℃ の温度範囲で、好ましくは約０℃で反応させ、約０℃から４０℃の温度範囲まで 、好ましくは約２０℃まで暖め、反応を約０.５ないし２時間、好ましくは約１ 時間維持する。反応混合物を、約−２０℃から２０℃の温度範囲、好ましくは約 ０℃まで再冷却し、大過剰のアジ化ナトリウムを加え、反応を約１０ないし３０ 時間、好ましくは約１８時間維持する。イソシアナト反応生成物、即ち式６の化 合物を、常法により単離および精製する。 別法として、式５の化合物を、大過剰の有機溶媒、好ましくはジメチルホルム アミド中、約１ないし３モル当量、好ましくは約２モル当量の有機塩基、好まし くはトリエチルアミン、および僅かに過剰、好ましくは１.２モル当量のジフェ ニルまたはジアルキルホスホロアジド、好ましくはジフェニルホスホロアジドと 、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で約１２ないし３６時間 、好ましくは約２４時間反応させる。イソシアナト反応生成物、即ち式６の化合 物を、常法により単離および精製する。 式Ｉの化合物の製造 下記の反応式において、Ｚ^aが発明の概要のところで定義した式Ｚの側鎖でＧ が低級アルコキシであるものを表し、Ｚ^bが発明の概要のところで定義した式Ｚ の側鎖でＧがヒドロキシであるものを表すことに留意すべきである。 １．式Ｉで、Ｒ¹およびＲ²が共に水素である化合物類の製造 式ＩでＲ¹およびＲ²が共に水素である化合物類は、式ＩＡで表す。 式ＩＡの化合物の製造を、下記反応式ＸＸIVに示す。 式中、Ｚ^aおよびＺ^bは上記定義のとおりである。 ＺがＺ^bである式ＩＡの製造 式６の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは３：１０水：１,４−ジオキサ ン中、約１ないし２０モル当量、好ましくは１０モル当量の無機塩基、好ましく は水酸化リチウム１水和物を用いて加水分解する。反応は、約０℃から４０℃の 温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約１ないし３時間、好ましくは約２時間行 う。反応生成物、即ち式ＩＡでＺがＺ^bである４−アミノ化合物を、常法、好ま しくはカラムクロマトグラフィーにより単離および精製する。 ＺがＺ^aである式ＩＡの製造 式ＩＡの化合物を、エステルとしての式Ｉの化合物の製造のところで記載した とおり、式ＧＨ、ここでＧは低級アルコキシである、の低級アルカノールを用い てエステル化する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵である化合物類の製造 式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵である化合物類は、式ＩＢで 表す： 式ＩＢの化合物の製造を、下記反応式ＸＸＶに示す。 ＺがＺ^aである式ＩＢの製造 式６の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフラン中、大過剰 の式ＨＮＲ⁴Ｒ⁵、ここでＲ⁴およびＲ⁵は発明の概要のところで定義したとおりで ある、のアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、メチルフェニルアミ ン、アンモニア、および同等物と反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度 範囲で、好ましくは約２０℃で、約３０分ないし２時間、好ましくは約１時間行 う。反応生成物、即ち、式ＩＢの４−(所望により置換されたウレイド)エステル を、常法により単離および精製する。 ＺがＺ^bである式ＩＢの製造 式ＩＢのエステルを、大過剰の有機溶媒、好ましくは４：１メタノール／水中 、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基、好ましくは水 性水酸化リチウムと反応させることにより加水分解する。溶液を、約３０℃から ８ ０℃、好ましくは約５０℃から６０℃の温度範囲まで約１ないし１０時間、好ま しくは約２ないし６時間加熱する。反応生成物、即ち、式ＩＢの４−(所望によ り置換されたウレイド)酸を、常法により単離および精製する。 式Ｉで、Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類の製造 式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類は、式ＩＣで表す: 式ＩＣの化合物の製造は、下記反応式ＸＸVIに示す。 式ＩＣでＺがＺ^aである化合物の製造 式ＩＡの化合物を、大過剰の不活性有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、 約１ないし６モル当量、好ましくは約２.５モル当量の式(Ｒ³Ｃ(Ｏ))₂Ｏの無水 化合物、または式Ｒ³Ｃ(Ｏ)Ｃlの塩化アシル、ここで、Ｒ³は発明の概要のとこ ろで定義したとおりである、と反応させる。反応は、約０℃から４０℃の温度範 囲で、好ましくは約２０℃で、約３０分ないし２時間、好ましくは約１時間行う 。反応生成物、即ち、式ＩＣのカルバメートエステルを、常法、好ましくは再結 晶化により単離および精製する。 ＺがＺ^bである式ＩＣの製造 エステルとしての式ＩＣの化合物を、式ＩＢの化合物の製造のところで記載し たようにして加水分解し、カルボン酸としての式ＩＣの対応する化合物を得る。 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物の製造 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類は、式Ｉ Ｄで表す： 式ＩＤの化合物の製造を、下記反応式ＸＸVIIに示す。 Ｒ¹が低級アルキルであり、ＺがＺ^aである式ＩＤの製造 式ＩＣの化合物を、不活性有機溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド中、約 １ないし１０モル当量、好ましくは約４.５モル当量の弱塩基、好ましくは炭酸 カリウム、および約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の臭化低級 アルキルまたはヨウ化低級アルキル、好ましくはヨウ化物と反応させる。反応は 、約０℃から４０℃の温度範囲で、好ましくは約２０℃で、約１２ないし４８時 間、好ましくは約２４時間行う。有機層を精製し、式ＩＤでＲ¹が低級アルキル であり、Ｇが低級アルコキシであるカルバメートエステルを得る。 Ｒ¹が低級アルキルであり、ＺがＺ^bである式ＩＤの製造 式ＩＤでＲ¹が低級アルキルであるカルバメートエステルを式ＩＢの化合物の 製造のところで記載したようにして加水分解し、式ＩＤでＲ¹が低級アルキルで ある対応するカルボン酸を得る。 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が水素である化合物の製造 式ＩでＲ¹が低級アルキルであり、Ｒ²が水素である化合物類は、式ＩＥで表す ： 式ＩＥの化合物の製造を、下記反応式ＸＸVIIIに示す。 Ｒ¹が低級アルキルであり、ＺがＺ^bである式ＩＥの製造 式ＩＤのアミドエステルを、大過剰の有機溶媒、好ましくは４：１メタノール ／水中、約１ないし１０モル当量、好ましくは約４モル当量の無機塩基（例えば 、水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化リチウム）と反応させることにより、加 水分解する。溶液を約５０℃から１００℃、好ましくは約６０℃から８０℃の温 度範囲まで約４ないし２４時間、好ましくは約１２時間加熱する。反応生成物、 即ち式ＩＥの４−アルキルアミノ酸化合物を常法により単離および精製する。 式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ ＝Ｙである化合物類の製造 式ＩでＺが発明の概要のところで定義した側鎖であり、Ｇが低級アルコキシ、 低級チオアルコキシ、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙである化合物（即ち、エス テル誘導体）は、式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、およびＩＥの化合物類を含む式Ｉ でＧがヒドロキシである（即ちＺがＺ^bである）対応する化合物から、常法によ り、例えば、エステルとしての式１の化合物類の製造のところで記載したように して製造できる。 Ｇが−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであるエステルの好ましい製造 好ましい方法では、式ＩでＧがヒドロキシである化合物を、１９９２年７月１ ０日に出願された“Direct Esterification of Mycophenolic Acid”と題する係 属中の出願第０７／９１１６３５に記載の直接エステル化法により、式ＧＨ、こ こでＧは−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｙであり、ｍおよびＹは発明の概要のところで定 義したとおおりである、の複素環アミノアルキルアルコールでエステル化する。 直接エステル化経路では、式ＩでＧがヒドロキシである酸化合物を、水を共沸 除去可能な不活性有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、またはそれらの混合 物）中、僅かに過剰（１.０１と１.２０モル当量、好ましくは１.０５ないし１. ０６モル当量の間）の式ＨＯ(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｇ³の複素環アミノアルキルアルコ ールを用いて還流することにより、ゆっくりとエステル化する。反応により生じ た水は、共沸除去する。 例えば、溶媒としてトルエンを用いた場合：１）反応は、(ａ)反応時間２０な いし１２０時間、好ましくは５０ないし１００時間および最も好ましくは１００ 時間、および（ｂ）初期ポット温度範囲１１４ないし１２０℃を最終ポット温度 範囲１１８ないし１３０℃に昇温、好ましくは初期ポット温度範囲１１５ないし １１８℃を最終ポット温度範囲１１８ないし１２５℃に昇温で、それぞれ溶質濃 度および大気圧によって変わるが、最も好ましくは初期ポット温度１１６℃を最 終ポット温度１２１℃に昇温で、式Ｉの酸化合物（ここでＧはヒドロキシである ）対トルエンの比率１gm：２ml、１気圧で行う。反応生成物、即ち、式ＩでＺが 発明の概要のところで定義した側鎖であり、Ｇが−Ｏ−(ＣＨ₂)_m−Ｎ＝Ｇ³であ る化合物を、常法により単離および精製する。 式Ｉの化合物類の塩類 式Ｉの化合物のいくつかは、カルボン酸基の存在により、対応する塩基付加塩 に変換できる。変換は、化学量論量の適切な塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸水 素ナトリウム、アンモニア、エチレンジアミン、モノエチノールアミン、ジエタ ノールアミン、トリエタノールアミン、および同等物で処理することにより、完 成する。典型的には、遊離酸をエタノール、メタノールまたは酢酸エチルなどの 極性有機溶媒に溶解し、塩基を水、エタノール、メタノール、またはイソプロパ ノール中で加える。温度は約０℃ないし５０℃に維持する。生じた塩が自発的に 沈澱するか、または、少量の極性溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。 式Ｉの化合物の塩基付加塩を、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば、塩 酸または硫酸で、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃と５０℃の間の温度で処 理することにより、対応する遊離酸に分解することができる。遊離酸形態を常法 、例えば、有機溶媒での抽出により単離する。 ４位にまたはＧ基にアミン基が存在することから、式Ｉの化合物のいくつかは 、上記操作中の塩基の代わりに有機または無機酸を用いることにより、酸付加塩 に変換できる。酸塩は、適切な塩基を用いる同様の処理により対応する遊離塩基 に分解することができる。 好ましい方法 要約すれば、式Ｉの化合物を下記最終工程に従って製造する。 式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択 される側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³であ り、 Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、−Ｐ( Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、または−Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子のシ クロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ Ｇ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、ここで ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３ないし ５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である−構成員を加 えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、ただし、Ｚ¹がメチルで あるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨではない；または 式中： Ｚ⁵はＨまたは低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨまたは低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換された飽和ま たは不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さらに Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、またはハロで あり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、または− ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類の製法であって、 ａ）式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n −ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³ は上記定義のとおりである化合物を、無機塩基と反応させることにより、式Ｉで Ｇがヒドロキシである化合物を形成させるか；または ｂ）式ＩでＧがヒドロキシである化合物を、式ＧＨでＧが低級アルコキシ、低 級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n− Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物と反 応させることにより、式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ² 、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、 Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物を形成させるか；または ｃ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が水素であり、Ｇが 低級アルコキシである化合物を、式ＨＮＧ¹Ｇ²でＧ¹およびＧ²が上記定義のとお りである化合物と反応させることにより、式ＩでＧ¹Ｇ²が上記定義のとおりであ る化合物を形成させるか；または ｄ）式ＩでＲ¹およびＲ²が水素である化合物を、式(Ｒ³Ｃ(Ｏ)₂)ＯまたはＲ³ Ｃ(Ｏ)Ｃlの化合物と反応させることにより、式ＩでＲ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、 Ｒ³が低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換されたフェニル である化合物を形成させるか；または ｅ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が低級アルキル、 ハロ低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり、Ｇが低級アル キルである化合物を、式Ｒ¹Ｘで、Ｒ¹が低級アルキルであり、Ｘがヨウ素または 臭素である化合物と反応させることにより、式ＩでＲ1が低級アルキルである化 合物を形成させるか；または ｆ）式Ｉの化合物を反応させて、その化合物の医薬的に許容され得る塩を形成 させるか；または ｇ）式Ｉの塩を反応させて、対応する式Ｉの遊離化合物を形成させるか；また は ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を、式Ｉの化合物のその他の医 薬的に許容され得る塩に変換する、 ことを含んでなる方法。 好ましい化合物類 本発明の化合物のファミリーの中で、好ましいカテゴリーの１つは、Ｚが式Ｚ Ａの側鎖である化合物類を含む。このカテゴリーの中でも、好ましいグループは 、Ｚ¹が水素である、特にＲ¹が水素であり、Ｒ²が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である 化合物類を含む。このグループの中で好ましいサブグループは、Ｒ²、Ｚ²、およ びＺ³が全て水素である、特にＺ⁴がメチルである化合物類を含む。その他の好ま しいサブグループは、Ｒ²、Ｚ³、およびＺ⁴が全て水素である、特にＺ²がメチル である化合物類を含む。 その他の好ましいカテゴリーは、Ｚが式ＺＢの側鎖である、特にＲ¹が水素で あり、Ｒ²が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である化合物類を含む。このカテゴリーの中 でも、好ましいグループは、Ｄ¹とＤ²がそれらの隣の炭素原子と一緒になって５ または６炭素原子の飽和炭素環式環を形成する化合物類を含む。このグループの 中で好ましいサブグループは、Ｄ¹とＤ²が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を 表す、特に、Ｚ⁵およびＺ⁸が共に水素である化合物類を含む。このサブグループ の中で好ましいクラスは、Ｒ¹およびＲ²が共に水素である化合物類を含む。 別の好ましいサブグループは、Ｄ¹とＤ²が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ Ｈ₂−を表す、特に、Ｚ⁵およびＺ⁸が共に水素である化合物類を含む。このサブ グループの中で好ましいクラスは、Ｒ¹およびＲ²が共に水素である化合物類を含 む。 さらに別の好ましいサブグループは、Ｄ¹とＤ²が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ ＣＨ₂−を表す、特に、Ｚ⁵およびＺ⁸が共に水素である化合物類を含む。このサ ブグループの中で好ましいクラスは、Ｒ¹およびＲ²が共に水素である化合物類を 含む。 目下のところ最も好ましい化合物は： (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１( Ｓ)−イル]酢酸；および (Ｅ)−２−{４−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピラン −３(Ｓ)−イル}酢酸 である。 有用性、試験、および投与 一般的有用性 本発明の化合物類、それらの医薬的に許容され得る塩、およびそれらの医薬組 成物（下記説明のためにひとまとめにして“化合物類”とする）は、家畜（ウシ 、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、イヌ）、または好ましくは人間 、のいずれであっても、哺乳類における免疫抑制剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗増 殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤として有用である。この化合物類は、イノ シンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従っ て、新規の(de novo)プリン合成を阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平 滑筋細胞およびＢおよびＴリンパ球の双方に対する）を有し、抗体形成およびリ ンパ球および内皮細胞における細胞接着分子のグリコシル化を阻害する。 免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖 尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；全身性紅斑性 狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェ ット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全； およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。 この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置にお ける治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類 の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同 種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある 。 この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄 、 および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄症 を抑止するのに有用である。 この化合物類は、例えば、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブ ドウ膜炎を処置する際に抗炎症剤として有用である。 抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫および悪性 腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫の処置に対するこの化合物類の 有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細胞および非小細胞肺癌 を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食道癌；膵臓癌；肝細胞 癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の癌；腺癌、肉腫、リン パ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および直腸癌を含む結腸直腸 癌；転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌 、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮内膜癌、およびファロ ーピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌；柔組織肉腫；悪性中皮 腫；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌；中枢神経系の癌；悪 性骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。 リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物 は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリ ンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性 腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリ ンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫およ び白血病を処置するのに有用である。 抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞 白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭ Ｖ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、Ｈ ＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用で ある。 抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置す るのに有用である。 試験 活性試験は、下記文献に記載のとおり、またはそれらを修飾して行う。 一般的な抗炎症活性、抗ウイルス活性、抗腫瘍活性、抗乾癬活性および／また は免疫抑制活性は、イソシン５'−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ(“ＩＭＰ ＤＷ”)の阻害に関連する。例えば、Anderson，J.H.およびSartorelli，A.C.，J .Biol.Chem.，243：4762-4768(1968)の方法に従いＮＡＤＨ形成のレベルを測定 することにより、ＩＭＰＤＨの阻害を測定するインビトロアッセイは、かかる活 性の予報的なものである。 抗炎症活性能力を測定する最初の動物スクリーニング試験は、例えば、Pearso n，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，91：95-101（1956）に従うアジュバント関節炎ア ッセイを含むものである。また、インビトロ試験、例えば、Dayer等，J.Exp.Med .，145：1399-1404（1977）の慢性関節リウマチの患者から滑液外植体を用いる ものは、化合物が抗炎症活性を示すかどうかを測定するのに有用である。 自己免疫活性は、例えば、冒頭に記載したGrieg等、J.Pharmacol.Exp.Ther.， 173：85（1970）の方法を修飾することにより実験的アレルギー性脳脊髄炎を利 用して測定する。 喘息の処置における作用に対するヒト臨床試験は、例えば、Erzurum,Leff,Coc hran,等、“Lack of benefit of methotrexate in severe，steroid-dependenta sthma．A double-blind，placebo controlled study”，Ann.Int.Med.，114：35 3-360（1991）に記載のようにして行う。 実験動物における器官または組織同種移植片の拒絶を妨げる活性は、例えば、 Hao等、J.Immunol.，139：4022-4026（1987）に記載したようにして測定する。 加えて、本明細書に参照して組み込んである米国特許第４,７０７,４４３号およ び欧州特許２２６０６２にもまた、同種移植片拒絶を妨げる活性についてのアッ セイが記載されている。固形器官移植物（例えば、腎臓）の拒絶を妨げる効果を 確認するヒト臨床試験は、例えば、Lindholm，Albrechtsen，Tufveson等、“A r a ndomized trial of cyclosporin and prednisolone versus cyclosporin，azath ioprine and prednisolone in primary cadaveric rena transplantation”，Tr ansplantation，54：624-631（1992）に記載されているようにして行う。対宿主 性移植片病についてのヒト臨床試験は、例えば、Storb，Deeg，Whitehead等、“ Methotrexate and cyclosporin compared with cyclosporin alone for prophyl axis of acute graft versus host disease after marrow transplantation for leukemia”，New England J．Med.，314：729-735（1986）に記載のようにして 行う。 免疫抑制活性は、インビボおよびインビトロ処置の双方により測定する。イン ビボ活性は、例えば、ヤーンの溶血プラークアッセイ［Jerne等、“The agar pl aque technique for recognizing antibody producing cells”，Cell-bound An tibodies，Amos,B.and Kaprowske,H.編（ウィスター・インスティテュート・プ レス、フィラデルフィア）1963，p.109］の変形を利用して測定する。インビト ロ活性は、例えば、Greaves等、“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”，Nature，248：698-701（1974）に記載の方法の応用に より測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Smee等[“Anti-Herpesvirus Activity of the Ac yclic Nucleoside 9-(1,3-Dihydroxy-2-Propoxymethyl)Guanine”，Antimicrobi al Agents and Chemotherapy，23(5)：676-682(1983)]、またはPlanterose[“An tiviral and cytotoxic effects of mycophenolic acid”，Journal of General Virology，4：629(1969)]に記載の方法により測定する。 抗ウイルス活性は、例えば、Chen等、Biochem.Pharm.，36：4361（1987）に記 載の方法に従い、逆転写酵素活性の測定によっても同様に測定できる。 抗ＨＩＶ作用についてのヒト臨床試験は（臨床処置シナリオと共に）、例えば 、Sande等、“Antiretroviral Therapy for Adult HIV-Infected Patients”，J AMA，270（21）：2583-2589（1993）に記載および引用されている。大規模臨床 試験は、例えば、Volberding,P.A.等、“Zidovudine in asymptomatic human ii munodeficiency virus infection:a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4 positive cells per cubic millimeter”，New England J．Med.，322（14 ）：941-949（1990）に記載のようにして行うことができる。小規模（第Ｉ相） 臨床試験は、例えば、Browne等、“2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine（d4T） in Patients with AIDS or AIDS-Related Complex：A phase I Trial”，J.Infe ctious Diseases，167：21-29（1993）に記載のようにして行うことができる。 乾癬における全身活性についての試験は、例えば、Spatz等、“Mycophenolic acid in psoriasis”，British Journal of Dermatology，98：429（1978）に記 載のようにして行うことができる。 抗腫瘍活性についての試験は、例えば、Carter等[“Mycophenolic acid:an an ticancer compound with unusual properties”，Nature，223：848]に記載され ているようにして行うことができる。 狭窄症を処置するためのインビトロ活性は、例えば、下記のヒト動脈平滑筋細 胞増殖アッセイにより確認されるように、平滑筋細胞の増殖を阻害することによ り示される。試験グループを、新鮮な培地に選択濃度で加えた試験化合物で処理 する。両グループに２μCiトリチウム化チミジン（³ＨＴdＲ）、放射性同位体標 識を与える。２４時間後、細胞を集め、ＤＮＡ中に組み込まれた標識の量をシン チレーションによりカウントする。これを試験グループと対照グループとで比較 し、その量は、細胞増殖に比例する。平滑筋増殖の阻害は、試験グループが対照 グループよりも低い放射性同位体カウントを有するときに確認される。５０％ま で増殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ₅₀）、および９５％以上増 殖を阻害するのに必要な試験化合物の濃度を決定する。 狭窄症を処置するためのインビボ活性は、例えば、動脈狭窄症のラットおよび ブタモデルにおいて示される。ラットモデルでは、試験グループを、左頸動脈へ 損傷を与える６日前に開始し損傷後１４日間続けて試験化合物で処理する；試験 グループを試験化合物なしで媒体のみを与えた対照グループと比較する。損傷は 、左動脈の１０mm長部に穏やかに空気を灌流させることにより、生じる。右動脈 は無傷のままにしておく。各対象の左と右両方の動脈から動脈断面（１０μm） を取り、血管壁（内皮、脈管内膜、中膜）の面積を測定する。血管増殖量は、損 傷を 与えた左頸動脈の平均面積から、無傷の右頸動脈の平均面積を差し引くことによ り、計算する。血管増殖の低減は、試験グループが対照グループよりも低い増殖 を示す場合に、確認される。 冠動脈血管形成術後の再狭窄に対するヒト臨床試験は、例えば、Serruys，Rut sch，Heyndrickx等、“prevention of restenosis after percutaneous translu minal coronary angioplasty with thromboxane A₂-receptor blockade：a rand omozed，double-blind，placebo-controlled trial.”，Circulation，84：1568 -80（1991）に記載のようにして行う。 投与 式Ｉの化合物類は、医薬的に許容され得る投与量、例えば、前記した疾患状態 の処置を与えるに十分な投与量で投与する。本発明の化合物類、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩類の投与は、同様の有用性を与える薬剤類に対して容認 されているあらゆる投与形式によることができる。化合物類は、予防的（例えば 、同種移植片拒絶を予防する）および治療的の両方で使用できる。 本発明の化合物類についての最適なヒト投与量レベルは、まだ決定されていな いが、一般に、毎日用量は、約０.０１から１００.０mg／体重kg、好ましくは約 ０.１ないし６４.３mg／kg体重、最も好ましくは約０.３ないし４３.０mg／kg体 重である。従って、７０kgのヒトに投与する場合、投与量範囲は、１日当たり約 ０.７mgないし７g、好ましくは１日当たり約７.０mgないし４.５g、最も好まし くは１日当たり約２１mgないし３.０gである。投与する有効化合物の量は、勿論 、処置する対象および疾患状態、苦痛の深刻さ、投与方法および投与スケジュー ル（例えば、癌化学治療前１日に経口投与、さらに、癌化学治療中静脈内投与） 、および処方する医師の判断によって変わるものである。 本発明の化合物類を上記症状の処置に採用する場合、医薬的に容認されている あらゆる投与形式を使用できる。式Ｉの化合物類は、単独か、または他の医薬的 に許容され得る賦形剤と組み合わせるかのいずれかで投与でき、例えば、錠剤類 、カプセル類、粉末類、液類、注射用類、懸濁液類、坐薬類、エアロゾル類、ま たは同種物などの、固体、半固体、液体、またはエアロゾル投与形態を含む。式 Ｉ の化合物類は、予め定めた速度での化合物の長期投与のための、蓄積注射類、浸 透性ポンプ類、丸薬類、経皮（電気輸送を含む）パッチ類、および同等物を含む 、遅延または制御放出用量形態で、好ましくは正確な投与量の簡易投与に適した 用量ユニット形態で投与することもできる。組成物は、典型的には、常用の医薬 用担体または賦形剤、および式Ｉの化合物またはそれらの医薬的に許容され得る 塩を含む。更に、これらの組成物は、多剤耐性修飾剤類、ステロイド類、シクロ スポリンＡ、アザチオプレン、ラパマイシン、ＦＫ−５０６、ブレキナー、レフ ルノミド、およびビンクリスチンなどの免疫抑制剤などの、その他の医薬成分類 、製剤成分類、担体類、アジュバント類、等も含むことができる。 一般に、目的とする投与形式によっても変わるが、医薬的に許容され得る組成 物は、式Ｉの化合物または塩を重量で約０.１％ないし９０％、好ましくは約０. ５ないし５０％含有し、残りは、適切な医薬用賦形剤、担体、等である。 上記した症状の場合、好ましい投与方法の１つは、苦痛の程度に合わせて調整 できる便利な毎日用量用法を用いる経口投与である。このような経口投与のため には、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、マンニトール、ラクトース、澱 粉、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セ ルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース 、炭酸マグネシウムおよび同等物などの通常採用される賦形剤のいずれかを含め ることにより形成される。このような組成物は、溶液類、懸濁液類、錠剤類、分 散性錠剤類、丸薬類、カプセル類、粉末類、遅延放出製剤類および同種物の形態 をとる。 好ましくは、この組成物は、丸薬または錠剤の形態をとるものであり、従って 、組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、 または同種物などの希釈剤；ステアリン酸マグネシウムまたは同種物などの潤滑 剤；クロスカルメロースナトリウムまたは同種物などの崩壊剤；および澱粉、ア カシアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびそれらの誘導 体および同種物などの結合剤を含有するものである。 医薬的に投与可能な液体組成物は、例えば、上記の活性化合物および所望によ る医薬用アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリ セロール、グリコール類、エタノールおよび同種物などの担体に溶解、懸濁等し て、それによって溶液または懸濁液を生成することにより、調製され得る。所望 ならば、投与される医薬組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ ム、シクロデキストリン誘導体類、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビ タン、ステアリン酸ソルビタン等などの湿潤剤、懸濁剤、乳化剤、または可溶化 剤、ｐＨ緩衝剤および同種物などの非毒性補助物質を少量含有していても良い。 このような投与形態を調製する実際の方法は、知られており、また、当業者には 自明である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，ペンシルバニア州イーストン、第１５版、１９７５参照。投与される べき組成物または製剤は、いずれにしても、処置される特定の症状を軽減するの に有効な量の有効化合物量を含有するものである。 医薬的に許容され得る担体との釣り合いで有効成分を０.００５％ないし９５ ％の範囲で有効成分を含有する投薬形態または組成物を調製できる。 経口投与の場合、医薬的に許容され得る組成物は、例えば、製薬級のマンニト ール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポビドン、セル ロース誘導体類、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭 酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルクおよび同等物などの通常採用さ れる賦形剤のいずれかを含めることにより形成される。このような組成物は、溶 液類、懸濁液類、錠剤類、カプセル類、粉末類、遅延放射製剤および同種物の形 態をとる。このような組成物は、有効成分を０.０１−９５％、好ましくは０.１ −５０％含有できる。 液体を含有する固形投薬形態の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油類、ま たはトリグリセライド類中の溶液または懸濁液を、好ましくは、ゼラチンカプセ ル内に封入する。このようなエステル溶液およびそれらの調製およびカプセル封 入は、米国特許第４,３２８,２４５号；第４,４０９,２３９号；および第４,４ １０,５４５号に開示されている。液体投薬形態の場合、投与の際に容易に計量 するために、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を、十分量の医薬的に許容 され得る液体担体、例えば、水で希釈することができる。 別法として、液体または半固体経口製剤を、有効化合物または塩を植物油類、 グリコール類、トリグリセライド類、プロピレングリコールエステル類(例えば 、炭酸プロピレン)、および同等物に溶解または分散させ、さらに、これらの溶 液または懸濁液を硬質および軟質ゼラチンカプセル殻に封入することにより、調 製できる。 他の有用な処方は、米国特許第２８,８１９号および４,３５８,６０３号に記 載のものを含む。 非経口投与は、一般に、皮下的、筋肉内、または静脈内のいずれかに注射する ことを特徴とする。注射用剤は、液体溶液または懸濁液、注射前の液体の溶液ま たは懸濁液に適した固体形態、または乳液のようないずれかの常用形態で調製で きる。適切な賦形剤は、例えば、水、塩水、デキストロース、グリセロール、エ タノール、または同等物である。加えて、所望ならば、投与される医薬組成物は 、例えば、酢酸ナトリウム、ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ソルビタン、 オレイン酸トリエタノールアミン、シクロデキストリン類等などの湿潤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、溶解性増強剤、および同種物などの非毒性補助物質を少量含 有していても良い。 非常に最近考案された非経口投与法は、低速放出または遅延放出システムの注 入を採用するものであり、そうして、一定レベルの投与量を維持する。例えば、 米国特許第３,７１０,７９５号参照。 このような非経口組成物中に含有された有効化合物の割合は、それらの特定の 性質、並びに化合物の活性および被検対象の要望によって大きく変わる。しかし ながら、溶液中有効成分０.０１％ないし１０％の割合が採用でき、組成物が続 いて希釈される固体であるならば、その割合はさらに高いであろう。好ましくは 、該組成物は、溶液中有効成分を０.２−２％含む。 有効化合物または塩の製剤を、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液、また は吸入用の微細粉末として、単独で、またはラクトースなどの不活性担体と組み 合わせて、呼吸器官へ投与することもできる。このような場合、製剤の粒子は、 ５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロン以下の直径を有する。 実施例 以下の実施例は、当業者が本発明を更に明白に理解し、実施できるために提供 する。それらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に説明的であり代表す るものとみなされるべきである。 製造例１ 式１で示される化合物の製造 １Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがメトキシである式１の製造 メタノール４００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸(ミコフェノール酸)１５.１ｇ(４７.１mmol)およびｐ−トルエ ンスルホン酸０.７ｇ(３.７mmol)の溶液を室温で３日間放置した。混合物を減圧 下、約７５mlまで濃縮し、ついで、水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルの 間で分配した。有機層を更に食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した 。有機層の減圧下での濃縮により、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチル、mp１０４−１０５℃、１５.４ｇ(４６.０mmo l、９８％)が白色固体として得られた。 １Ｂ．Ｚを変えた、式１の製造 同様に上記製造例１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント− １(Ｓ)−イル]酢酸； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(ＲＳ)−イル]酢酸； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(Ｓ)−イル]酢酸；および (Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピ ラン−３(ＲＳ)−イル}酢酸； を用い、さらに所望によりメタノールをエタノールに替えて、下記式１の中間体 を製造した： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸エチル、融点５９−６３℃； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント− １(Ｓ)−イル]酢酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(ＲＳ)−イル]酢酸メチル、融点９２−９９℃； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(Ｓ)−イル]酢酸エチル、融点７２−７４℃；および (Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピ ラン−３(ＲＳ)−イル}酢酸メチル。 １Ｃ．Ｚを変えた、式１の製造 同様に、上記製造例１Ａの方法に従い、ただし、所望により(Ｅ)−６−(１,３ −ジヒドロ−４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベン ゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、 ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇがヒドロキ シである式（１）の他の化合物を用いて、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ 、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシである式１の他の 中間体を製造する。 製造例２ 式２で示される化合物の製造 ２Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがメトキシである式２の製造 ０℃の塩化メチレン１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−ヒドロキ シ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル-４−ヘキセン酸メチル４.５９ｇ(１３.７mmol)およびピリジン２.２２ ml(２７.４mmol)の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸２.５５ml(１５. １mmol)を滴下した。３０分後、反応混合物を１Ｎ水性硫酸水素ナトリウムに注 いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を更に水および食塩水で洗 浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサン で磨砕することにより、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、mp５３−５５℃、５.７ｇが白 色固体として得られた。 ２Ｂ．Ｚを変えた、式２の製造 同様に上記製造例２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５ −イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに式１の他の化合物を用 い、下記式２の中間体を製造した： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロ メチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ), ４−ジメチル−４−ヘキセン酸エチル、油状物； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロ メチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４ −ジメチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロ メチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４ −ジメチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロ メチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ), ４−ジメチル−４−ヘキセン酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−ト リフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル] エチリデン]シクロペント−１(Ｓ)−イル]酢酸メチル、油状物； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−ト リフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル] エチリデン]シクロヘキサ−１(ＲＳ)−イル]酢酸メチル、油状物； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−ト リフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル] エチリデン]シクロヘキサ−１(Ｓ)−イル]酢酸エチル、油状物；および (Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−ト リフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル) エチリデン]テトラヒドロピラン−３(ＲＳ)−イル}酢酸メチル。 ２Ｃ．Ｚを変えた、式２の製造 同様に、上記製造例２Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル-４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、 ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシ である式１の他の化合物を用いて、式２の他の中間体を製造する。 製造例３ 式３で示される化合物の製造 ３Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがメトキシである、式３の製造 窒素でフラッシュした１,４−ジオキサン１００ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジ ヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチ ル５.８ｇ(１２.４mmol)、カリウムシアニド１.５ｇ(２３.０mmol)およびテトラ キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム１.１１ｇ(０.９６mmol)を１８時間加 熱還流した。冷却後、混合物を水および酢酸エチルの間で分配した。有機層を水 で６回、食塩水で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧 下蒸発させ、得られる固体をヘキサンと１８時間撹拌し、濾過した。固体を、５ ：４ヘキサン：酢酸エチルを使用したシリカゲルクロマトグラフィーで更に精製 し、(Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３ −オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、m p８７−８８℃、４.０ｇ(１１.７mmol)を得た。 ３Ｂ．Ｚを変えた、式３の製造 同様に上記製造例３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３−オ キソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わ りに式２の他の化合物を用い、下記式３の中間体を製造した： (Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸 エチル、融点６３−６６℃； (Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸メ チル； (Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸メ チル； (Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸 メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１( Ｓ)−イル]酢酸メチル、油状物； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ−１( ＲＳ)−イル]酢酸メチル、融点１５０−１５１℃； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ−１( Ｓ)−イル]酢酸エチル、融点１２６−１２８℃；および (Ｅ)−２−{４−[２−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピラン −３(ＲＳ)−イル}酢酸メチル。 ３Ｃ．Ｚを変えた、式３の製造 同様に、上記製造例３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代 わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖 であり、Ｇが低級アルコキシである式２の他の化合物を用いて、式３の他の中間 体を製造する。 製造例４ 式４で示される化合物の製造 ４Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがヒドロキシである式４の製造 ３：２水：メタノール１００ml中の(Ｅ)−６−(４−シアノ−１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４− メチル−４−ヘキセン酸メチル４.０ｇ(１１.７mmol)および水酸化ナトリウム１ .８６ｇ(４６.５mmol)の混合物を２時間加熱還流した。得られる均質溶液を３０ mlの蒸留物が得られるまで蒸留した。更に水酸化ナトリウム０.６ｇ(１５mmol) を反応混合物に加え、２日間還流した。冷却後、溶液を１Ｎ水性ＨＣｌおよび酢 酸エチルの間で分配した。有機層を２回水、１回食塩水で洗浄し、次いで硫酸マ グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、固体を得た。この固体をヘキサ ンと撹拌し、次いで濾過して(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６ − メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸、mp１７２−１７４℃３.８８ｇ(１１.１mmol)を白色固体とし て得た。 ４Ｂ．Ｚを変えた、式４の製造 同様に上記製造例４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ４−シアノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イ ル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに式３の他の化合物を用い、 下記式４の中間体を製造した： (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル-４−ヘキセ ン酸、融点１４９−１５０℃； (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸； (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント− １(Ｓ)−イル]酢酸、融点１４２−１４８℃； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(ＲＳ)−イル]酢酸、融点１９４−１９５℃； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(Ｓ)−イル]酢酸、融点１９３−１９７℃；および (Ｅ)−２−{４−[２−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピ ラン−３(ＲＳ)−イル}酢酸。 ４Ｃ．Ｚを変えた、式４の製造 同様に、上記製造例４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−シアノ−１, ３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、Ｚ Ｃ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシで ある式３の他の化合物を用いて、式４でＧがヒドロキシである他の中間体を製造 する。 製造例５ 式５で示される化合物の製造 ５Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがメトキシである式５の製造 メタノール(６０ml)中の(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸３.８８ｇ(１１.１mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸０.２ ｇ(１.０mmol)の溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残渣 を酢酸エチルに溶解し、この溶液を２回水、１回食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、固体を得、それを酢酸エチルから再結 晶させて(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸 メチル、mp１６９−１７０℃、３.３７ｇ(９.３mmol)を白色固体として得た。 ５Ｂ．Ｚを変えた、式５の製造 同様に上記製造例５Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ− １,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに式４の他の化合物を用い、 下記式５の中間体を製造した： (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸メチル、融点１５７−１５９℃； (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン 酸メチル； (Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント− １(Ｓ)−イル]酢酸メチル、融点１４５−１４６℃； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(ＲＳ)−イル]酢酸メチル、融点１５５−１５７℃； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ− １(Ｓ)−イル]酢酸メチル、融点１５６−１５７℃；および (Ｅ)−２−{４−[２−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７ −メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピ ラン−３(ＲＳ)−イル}酢酸メチル。 ５Ｃ．Ｚを変えた、式５の製造 同様に、上記製造例５Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、Ｚ Ｃ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇがヒドロキシである 式４の他の化合物を用い、所望によりメタノールを式ＧＨ、ここでＧは低級アル コキシである、の他のアルカノールに替えて、式５でＧが低級アルコキシである 他の中間体を製造する。 製造例６ 式６で示される化合物の製造 ６Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがメトキシである式６の製造 ジメチルホルムアミド１５０ml中の(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒ ドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸メチル６.０ｇ(１６.６mmol)の０℃の撹拌溶液に、 トリエチルアミン４.６２ml(３３.１mmol)を添加し、続いてジフェニルクロロホ スフェート４.５ml(２１.８mmol)を滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し 、次いで０℃に再冷却し、ナトリウムアジド１０.８ｇ(１６６mmol)で処理した 。この混合物を２４時間、０℃で撹拌し、次いで水性硫酸水素ナトリウムおよび 酢酸エチルの間で分配した。有機層を４回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで磨砕し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ− ４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン− ５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル５.８ｇを得た。少量のサンプル を、次いで１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶出液とした急速シリカゲルクロマト グラフィー、続いてヘキサン−酢酸エチルから再結晶して更に精製し、精製(Ｅ) −６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、mp ９５−１０１℃を得た。 ６Ｂ．Ｚを代えた、式６の製造 同様に、上記製造例６Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル-４−ヘキセン酸メチルの代わりに、式５の他の化合物 を用いて、下記式６の中間体を製造した： (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセ ン酸メチル； (Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキ セン酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント −１(Ｓ)−イル]酢酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ −１(ＲＳ)−イル]酢酸メチル； (Ｅ)−２−[２−[２−[１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ −１(Ｓ)−イル]酢酸メチル；および (Ｅ)−２−{４−[２−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ− ７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロ ピラン−３(ＲＳ)−イル}酢酸メチル。 ６Ｃ．Ｚを変えた、式６の製造 同様に、上記製造例６Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−カルボキシ −１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、Ｚ Ｂ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコ キシである式５の他の化合物を用いて、式６でＧが低級アルコキシである他の中 間体を製造する。 実施例１ 式Ｉで示される化合物の製造 １Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがヒドロキシである式ＩＡ 式５で示される化合物である(Ｅ)−６−(４−カルボキシ−１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メ チル−４−ヘキセン酸メチル２.０ｇ(５.５mmol)を上記実施例６の方法のように して精製せずに、Ｅ−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナト−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸メチル、式６の化合物に変換した。得られた４−イソシアナトを１,４ −ジオキサン５０mlに溶解し、水１６mlおよび水酸化リチウム１水和物２.０ｇ( ４７.７mmol)で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ硫酸水素ナト リウムおよび酢酸エチルの間で分配した。有機層を２回水、１回食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を５０：４０：１ ヘキサン：酢酸エチル：酢酸を溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフ ィーで精製し、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７− メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン 酸、mp１３０−１３１℃、１.２８ｇ(４.０mmol)を白色固体として得た。 １Ｂ．Ｚ^bを代えた、式ＩＡの製造 同様に、上記実施例１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、式６でＺ^aが上記 定義のとおりである他の化合物を用いて、式ＩＡでＺ^bが上記定義の通りである 下記化合物を製造した： (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸 、融点１７３−１７４℃（tertブチルメチルエーテル）； (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｒ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸、 融点１３３−１３６℃（tertブチルメチルエーテル／ヘキサン）； (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−２(Ｓ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸、 融点１３３−１３６℃（tertブチルメチルエーテル）； (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−３(ＲＳ),４−ジメチル−４−ヘキセン酸 ； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロペント−１( Ｓ)−イル]酢酸、融点１５２−１５３℃（酢酸エチル／ヘキサン）； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ−１( ＲＳ)−イル]酢酸、融点１６３−１７７℃（tertブチルメチルエーテル／ヘキサ ン）； (Ｅ)−２−[２−[２−[４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]エチリデン]シクロヘキサ−１( Ｓ)−イル]酢酸、融点１７５−１７７℃；および (Ｅ)−２−{４−[２−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メ チル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)エチリデン]テトラヒドロピラン −３(ＲＳ)−イル}酢酸。 １Ｃ．ＧがヒドロキシであるＺを変えた、式ＩＡの製造 同様に、上記製造例１Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚ^aが発明の概要 のところで定義した式Ｚの側鎖であり、Ｇが低級アルコキシである式６の他の化 合物を用いて、対応する式ＩＡでＧがヒドロキシである化合物を製造する： 実施例２ 式Ｉで示される化合物の製造 ２Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがメトキシである式ＩＡ メタノール５０ml(１.２３４mol)中の(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒド ロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メチル−４−ヘキセン酸２.５ｇ(７.８mmol)の溶液に、ｐ−トルエンスルホン 酸１水和物０.１２５ｇ(０.６６mmol)を添加した。この混合物を室温で２日間撹 拌し、次いで少量まで濃縮した。残渣を水および酢酸エチルの間で分配した。有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、固体まで濃縮した。この固体のヘキサン−酢 酸エチルからの再結晶により、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６− メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル −４−ヘキセン酸メチル、mp９１−９３℃、２.４８ｇが得られた。 ２Ｂ．Ｇが低級アルコキシであるＺを代えた、式ＩＡの製造 同様に、上記実施例２Ａの方法に従い、ただし、所望により(Ｅ)−６−(４− アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、Ｚ Ｂ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇがヒドロキシ である式ＩＡの他の化合物を用い、さらに所望によりメタノールを式ＧＨ、ここ でＧは低級アルコキシである、の他のアルカノールに替えて、対応する式ＩＡで Ｇが低級アルコキシである化合物を製造する。 実施例３ 式Ｉで示される化合物の製造 ３Ａ．式中ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素で あり、Ｇがモルホリノエトキシである式ＩＡ (Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸７ｇ(０.０ ２モル)およびトルエン(２５ml)を穏やかに加温し、溶液を形成する。わずかに 過剰(１.０５モル当量)の２−モルホリノエタノール(３ｇ、０.０２１モル)およ びトルエン(２５ml)を添加する。反応混合物を半時間撹拌し、次いで１１７℃で ある最初の容器温度(還流中数度上昇する)でディーン−スタークトラップ下、８ ０時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、水(２×１５ml)、１０％水性炭酸水 素ナトリウム(２×１５ml)および最後に水(１５ml)で洗浄する。トルエン層を約 ２０mlの用量に真空で分け、ｎ−ヘキサン(３０ml)を添加し、得られるスラリー を室温で２時間ねかす。生成物を濾過し、ｎ−ヘキサン(約１０ml)で洗浄し、真 空で６０℃で乾燥し、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ −７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘ キセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチルを得る。 ３Ｂ．ＧがモルホリノエトキシであるＺを代えた、式ＩＡの製造 同様に、上記実施例３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１, ３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５− イル)−４−メチル-４−ヘキセン酸の代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ 、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇがヒドロキシである式ＩＡの 他の化合物を用い、対応する式ＩＡでＧがモルホリノエトキシである化合物を製 造する。 実施例４ 式Ｉで示される化合物の製造 ４Ａ．式中Ｒ⁴およびＲ⁵がメチルであり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり 、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがメトキシである式ＩＢ テトラヒドロフラン１０ml中の(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４−イソシアナ ト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４ −メナル−４−ヘキセン酸メチル０.６５ｇ(１.８mmol)の溶液を、水中４０％ジ メチルアミン５mlで処理した。１時間後、反応物を水および酢酸エチルに分配し た。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、(Ｅ)−６−[１,３− ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３− オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、mp １１６−１１８℃、０.４ｇを得た。 ４Ｂ．Ｚを代えた、式ＩＢの製造 同様に、上記実施例４Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ −４−イソシアナト−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、Ｚ Ｂ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、Ｇが低級アルコ キシである式６の他の化合物を用い、対応する式ＩＢでＧが低級アルコキシであ る化合物を製造する。 実施例５ 式Ｉで示される化合物の製造 ５Ａ．式中Ｒ⁴およびＲ⁵がメチルであり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり 、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがヒドロキシである式ＩＢ ４：１メタノール：水７.４ml中の(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３ −ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラ ン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.３ｇ(０.７４mmol)の溶 液に、水酸化リチウム１水和物０.１３ｇ(２.９６mmol)を加えた。溶液を５０− ６０℃で４時間加熱した。冷却後、溶液を水性硫酸水素ナトリウムおよび酢酸エ チルの間で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃 縮して(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メ トキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル− ４−ヘキセン酸を得た。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により、(Ｅ)−６− [１,３−ジヒドロ−４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸、m p１７０−１９０℃、０.２７ｇ(０.７mmol)を得た。 ５Ｂ．ＧがヒドロキシであるＲ⁴、Ｒ⁵、およびＺを変えた、式ＩＢの製造 同様に、上記実施例５Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ −４−(３,３−ジメチルウレイド)−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイ ソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、 Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側鎖であり、 Ｇが低級アルコキシである式ＩＢの他の化合物を用い、対応する式ＩＢでＧがヒ ドロキシである化合物を製造する： 実施例６ 式Ｉで示される化合物の製造 ６Ａ．式中Ｒ³が−ＣＨ₃または−ＣＦ₃であり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルで あり、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがメトキシである式ＩＣ ジクロロメタン５ml中の(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メト キシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４ −ヘキセン酸メチル０.５ｇ(１.５mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸０.５m l(３.５mmol)を加えた。１時間後、反応物を水およびジクロロメタンの間に分配 した。有機層を２回水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して固体にし た。ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル、mp１０７−１ ０９℃、０.５２０ｇが白色固体として得られた。 ６Ｂ．式中Ｒ³が−ＣＦ₃であり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがモルホリノエトキシである式ＩＣ 上記実施例３Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒ ドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸の代わりに、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−メ トキシ−７−メチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイソベンゾ フラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸を用いて、下記化合物を得る ： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロ アセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸２−(モルホリン−４−イル)エチル。 ６Ｃ．式中Ｒ³が−ＣＦ₃であり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ ³、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがヒドロキシである式ＩＣ 上記実施例６Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒ ドロ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)− ４−メチル−４−ヘキセン酸メチルの代わりに、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ− ６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロアセチルアミノ−３−オキソイソ ベンゾフラン−５−イル]−４−メチル-４−ヘキセン酸メチルを用いて、下記化 合物を得た： (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−トリフルオロ アセチルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４− ヘキセン酸、融点１４０−１４１℃；および (Ｅ)−６−[４−アセトアミド−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル −３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸、融 点２０６−２１０℃。 ６Ｄ．Ｒ³およびＺを変えた、式ＩＣの製造 同様に、上記実施例６Ａ、６Ｂ、および／または６Ｃの方法に従い、ただし、 所望により(Ｅ)−６−(４−アミノ−１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチ ル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセン酸メ チルの代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺ Ｈであり、Ｇが低級アルコキシである式ＩＡの他の化合物を用い、さらに無水ト リフルオロ酢酸の代わりに他の式(Ｒ³Ｃ(Ｏ))₂Ｏまたは式Ｒ₃Ｃ(Ｏ)Ｃl、ここで Ｒ³は発明の概要のところで定義したとおりである、の化合物を用いて、下記式 ＩＣでＧがヒドロキシである化合物を製造する： 実施例７ 式Ｉで示される化合物の製造 ７Ａ．Ｒ¹がメチルであり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³、お よびＺ⁴が水素であり、Ｇがメトキシである式ＩＤ ジメチルホルムアミド４ml中の(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ− ７−メチル−４−(トリフルオロアセチルアミノ)−３−オキソイソベンゾフラン −５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル０.３５ｇ(０.８２mmol)の溶 液に、炭酸カリウム０.４７ｇ(３.４０mmol)およびヨードメタン０.２３ml(３. ６９mmol)を加えた。混合物を２４時間撹拌し、次いで酢酸エチルおよび水の間 で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７メチル−４−(Ｎ−トリフルオ ロアセチル−Ｎ−メチルアミノ)−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４ −メチル−４−ヘキセン酸メチルを油状物として得た、ＮＭＲ：δ５.２２−５. １７(マルチプレット("m"),２Ｈ)；５.１０−５.０４(ブロードトリプレット,１ Ｈ)；３.８１(シングレット("s"),３Ｈ)；３.６２(s,３Ｈ)；３.４２−３.２７( m,５Ｈ)；２.４５−２.２５(m,５Ｈ)；１.７５(s,３Ｈ)。 ７Ｂ．Ｒ¹、Ｒ³、およびＺを変えた、式ＩＤの製造 同様に、上記実施例７Ａの方法に従い、ただし、所望により(Ｅ)−６−[１,３ −ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−(トリフルオロアセチルアミノ)− ３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸メチル の代わりに、Ｚが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨで あり、Ｇが低級アルコキシである式ＩＣの他の化合物を用い、更に、所望により ヨードメタンを式Ｒ¹ＢrまたはＲ¹Ｉの他の低級アルキルハライドに替えて、下 記式ＩＤの化合物を製造する： ７Ｃ．Ｒ¹、Ｒ³、およびＺを変えた、式ＩＤの製造 式ＩＤでＧが低級アルコキシである化合物の式ＩＤでＧがヒドロキシである化 合物への加水分解は、上記実施例５Ａに示したようにして達成する。 式ＩＤでＧがヒドロキシである化合物の式ＩＤでＧが低級アルコキシである化 合物への変換は、上記実施例２Ａまたは６Ｂに示したようにして達成する。 実施例８ ８Ａ．式中Ｒ¹がメチルであり、ＺがＺＡであり、Ｚ¹がメチルであり、Ｚ²、Ｚ³ 、およびＺ⁴が水素であり、Ｇがヒドロキシである式ＩＥ (Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−(Ｎ−トリフ ルオロアセチル−Ｎ−メチルアミノ)−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル] −４−メチル−４−ヘキセン酸の加水分解は、実施例５Ａに示したのと同じ方法 で実施し、(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−６−メトキシ−７−メチル−４−メチ ルアミノ−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル)−４−メチル−４−ヘキセ ン酸、融点１２１−１２４℃を得た。 ８Ｂ．Ｒ¹とＺを変えた、式ＩＥの製造 同様に、上記実施例８Ａの方法に従い、ただし、(Ｅ)−６−[１,３−ジヒドロ −６−メトキシ−７−メチル−４−(Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチルア ミノ)−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル]−４−メチル−４−ヘキセン酸 の代わりにＺが式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、またはＺＨの側 鎖であり、Ｇが低級アルコキシまたはヒドロキシである式ＩＤの他の化合物を用 いて、下記式ＩＥの化合物を製造する： 式ＩＥでＧがヒドロキシである化合物の式ＩＥでＧが低級アルコキシまたはモ ルホリノエトキシである化合物への変換は、上記実施例２Ａまたは６Ｂに示した ようにして達成される。 実施例９ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の代表的医薬製剤の 製法を説明する。 成 分 １カプセル当たりの量（mgs） 活性化合物 ２００ 乳糖、噴霧乾燥 １４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセル中に充填する。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１−８に従い製造されるものを、この実施 例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例１０ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２,４−ジメチル-４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の別の代表的医薬製 剤の製法を説明する。 成 分 １錠当たりの量（mgs） 活性化合物 ４００ コーンスターチ ５０ クロスカルメロースナルトウム ２５ 乳糖 １２０ ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を緊密に混合し、割線付錠剤１個に圧縮成形する。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１−８に従い製造されるものを、この実施 例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例２７ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法を説明す る。 経口懸濁液は、下記組成により製造される。 成分 活性化合物 １.０ｇ フマル酸 ０.５ｇ 塩化ナトリウム ２.０ｇ メチルパラベン ０.１５ｇ プロピルパラベン ０.０５ｇ グラニュー糖 ２５.５ｇ ソルビトール（７０％溶液） １２.８５ｇ ビーガムＫ（バンダービルト社） １.０ｇ 香料 ０.０３５ｍｌ 着色剤 ０.５ｍｇ 蒸留水 適量加えて１００mlにする 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１−８に従い製造されるものを、この実施 例の経口投与用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例１２ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸を含有する経口投与用の代表的医薬製剤の 製法を説明する。 適切なｐＨに緩衝させた注射用製剤は、下記組成により製造される。 成分 活性化合物 ０.２ｇ 酢酸ナトリウム緩衝溶液（０.４Ｍ） ２.０ｍｌ ＨＣｌ（１Ｎ） 適量加えてｐＨ４にする 水（蒸留、滅菌） 適量加えて２０ｍｌにする 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１−８に従い製造されるものを、この実施 例の注射用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例１３ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸を含有する局所適用の代表的医薬製剤の製 法を説明する。 成 分 グラム数 活性化合物 ０.２−１０ スパン６０ ２ ツイーン６０ ２ 鉱物油 ５ ペトロラタム １０ メチルパラベン ０.１５ プロピルパラベン ０.０５ ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０.０１ 水 適量加えて１００にする 水を除く上記成分の全部を合わせ、撹拌しながら６０℃まで加熱する。次に、 ６０℃で充分な量の水を激しく撹拌しながら加えることにより、成分を乳化させ 、次いで水を適量加えて１００ｇとする。 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１−８に従い製造されるものを、この実施 例の局所適用製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例１４ この実施例では、式Ｉの活性化合物、例えば(Ｅ)−６−(１,３−ジヒドロ−４ −アミノ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソイソベンゾフラン−５−イル )−２,４−ジメチル−４−ヘキセン酸を含有する代表的医薬製剤の製法を説明す る。 総量２.５グラムの坐剤は、下記組成により製造される。 成分 活性化合物 ５００ｍｇ ウィテップゾールＨ−１５＊ 残量 （＊飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド；Ｎ.Ｙ.、ニューヨーク、リッチー−ネ ルソン社の製品） 式Ｉの他の化合物、例えば、実施例１−８に従い製造されるものを、この実施 例の坐剤製剤の製造における活性化合物として使用できる。 実施例１５ ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害検定を用いる （抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または免疫抑制剤としての） 治療活性のインビトロ測定 この検定は、アンダーソン、Ｊ.Ｈ.およびサルトレリ、Ａ.Ｃ.、「ジャーナル ・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２４３：４７６２−４７６８（１９ ６８）の方法の修正である。この方法では、ひとII型ＩＭＰデヒドロゲナーゼ（ 「ＩＭＰＤＨ」）によりイノシン５'−モノホスフェート（「ＩＭＰ」）がキサ ントシン５'−モノホスフェート（「ＸＭＰ」）に変換されるのに応じて、ＮＡＤ Ｈの形成を測定する（λ_max＝３４０nm、イプシロン３４０＝６２２０Ｍ^-1cm^-1 ）。 化合物を溶かし、ＤＭＳＯで希釈し、０、０.０１、０.１０、１.０、１０お よび１００マイクロモルの濃度で化合物を含む反応溶液を、使い捨てのメタクリ ルプラスチック製マイクロキュベット（「ＵＶ透過性」プラスチック、１ｃｍ経 路長、１.５ｍｌ容量）中で製造する。溶液（０.５−１ｍｌ）は、次の成分：０ .１モルのトリスＨＣｌ、ｐＨ８.０、０.１モルのＫＣＬ、３.０ミリモルのＥＤ ＴＡ、１００μｇ／ｍｌのＢＳＡ、０.０５ミリモルのＩＭＰ、０.１０ミリモル のＮＡＤ、１０％ＤＭＳＯ、５−１５ナノモルのＩＭＰＤＨ（０.００３−０.０ １０単位／ｍｌ、１単位の酵素は、飽和性基質濃度−２００マイクロモルのＩＭ Ｐおよび４００マイクロモルのＮＡＤで４０℃で１分間につき１マイクロモルの ＮＡＤＨの形成を触媒する）を含む。反応は、４０℃で行われ、酵素を加えるこ とにより開始される。ミコフェノール酸（ＩＣ₅₀＝０.０２マイクロモル）を陽 性対照として使用する。反応を、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で１０分間３４０ｎｍ でモニターし、速度データを集める。 シスタットプログラムによりマッキントッシュコンピューターで対照に対する 分別活性を下記等式に当てはめることにより、５０％阻害値（「ＩＣ₅₀」）を測 定する。 分別活性＝最大値／（（Ｘ／ＩＣ₅₀）ⁿ＋１） Ｘは化合物の濃度であり、ｎの語は、単純な競争的阻害モデルからのデータの偏 差を示す。 この方法により試験すると、下表に示されているとおり、本発明化合物はＩＭ ＰＤＨを阻害するもので、抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、抗乾癬および／または 免疫抑制剤としてのそれらの活性を示している。 実施例１６ フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）に対する ひと末梢血リンパ球の応答を利用した 免疫抑制活性のインビトロ測定 この方法は、グリーブズ等［“Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens”、「ネイチャー」、２４８：６９８−７０１（１９７４ ）］により最初に報告された方法の修正である。 ひと単核細胞（「ＰＢＬ」）を、フィコループラーク（ファルマシア）におけ る密度勾配遠心分離によりヘパリンで凝血防止した全血から分離する。洗浄後、 ２×１０⁵細胞／ウェルを、５％胎児牛血清、ペニシリンおよびストレプトマイ シンを補ったＲＰＭＩ１６４０を含むマイクロタイタープレートで培養する。次 いで、１０μｇ／ｍｌのＰＨＡ（シグマ）を加える。０時点で培養物に加えるこ とにより、試験材料を１０⁴および１０⁸モル間の濃度で試験する。培養物を同じ もの４つ作製し、７２時間７％ＣＯ₂を含む加湿雰囲気中３７℃でインキュベー ションする。０.５μＣｉ／ウェルの³Ｈ−チミジンのパルスを最後の６時間の間 加える。自動採取器により細胞をガラス繊維フィルターに集め、標準的シンチレ ーション方法により放射能を測定する。マイトジェン剌激に関する５０％阻害濃 度（「ＩＣ₅₀」）をグラフにより決定する。 ＴおよびＢリンパ球に対する特異効果を評価するため、異なるマイトジェン： すなわち２０μｇ／ｍｌでのＰＷＭ（シグマ）およびセファロース（ＳＰＡ）（ シグマ）に結合したスタフィロコッカス・プロテインＡ、２ｍｇ／ｍｌまたは１ ４μｇ／ｍｌのプロテインＡを使用する。 この方法により試験したとき、本発明化合物は免疫抑制活性を示す。 実施例１７ 溶血性プラーク形成性細胞検定を用いる 免疫抑制活性のインビボ測定 この方法は、“The agar plaque technique for recognizing antibody produ cing cells”、ジェルネ等［「セルバウンド・アンティボディーズ」、アモスお よびカプロブスキ編集者（ウィスター・インスティテュート・プレス、フィラデ ルフィア、１９６３）、１０９頁］により最初に報告された方法の修正である。 ５−６成熟Ｃ５７８Ｂ１／６雄マウスから成る群を、１×１０⁸ひつじ赤血球 （「ＳＲＢＣ」）により感作し、水性賦形剤を用いた試験物質の経口用量形態に より同時処理した。対照群の動物には、同じ用量の賦形剤を与える。ＳＲＢＣ接 種の４日後、脾臓を緩いテン・ブレックホモジナイザーにおいて分散させる。核 を持つ細胞の数を測定し、脾臓細胞懸濁液を、ＳＲＢＣ、モルモット補体および ０.５％濃度の寒天溶液と混合した。上記混合物のアリコート（０.１ｍｌ）を、 ペトリ皿の独立した各４分円に滴下し、カバーグラスで覆う。３７℃で２時間イ ンキュベーション後、プラーク形成性細胞（「ＰＦＣ」）周囲の溶血領域を、解 剖用顕微鏡により数える。総ＷＢＣ／脾臓、ＰＦＣ／脾臓およびＰＦＣ／１０⁶ ＷＢＣ（「ＰＰＭ」）を各マウス脾臓について計算する。次いで、各処理群の相 乗平均を、賦形剤処理対照群と比較する。 下表に示されているとおり、本発明化合物は、この方法により試験すると免疫 抑制活性を示す。 Ｚ¹＝メチル、Ｚ²＝Ｈ、Ｚ³＝Ｈ、およびＺ⁴＝メチルである式ＺＡの化合物 本発明についてその実施態様と共に記載してきたが、当業者であれば、本発明 の真の精神および範囲から逸脱すること無く様々な変更が為され得、均等内容の ものと置き換えられ得ることは理解できるはずである。さらに、特定の状況、物 質、複合物、方法、工程段階（複数も可）を、本発明の目的、精神および範囲に 適合させるため多くの修正も為され得る。それらの修正も全て、添付された請求 の範囲内に含まれるものとする。上記で引用された特許および出版物の全てを引 用して説明の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/38 31/40 9454−4Ｃ 31/40 Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２０７ 407/06 ３０７ 9159−4Ｃ 407/06 ３０７ 409/06 ３０７ 9159−4Ｃ 409/06 ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エルワーシー、トッド・アール アメリカ合衆国94301カリフォルニア州パ ロ・アルト、ウェブスター・ストリート 1044番 (72)発明者 ハウレー、ロナルド・シー アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、スカイライン・ドライブ11番 (72)発明者 ラフヘッド、ディビッド・ジー アメリカ合衆国94002カリフォルニア州ベ ルモント、バニエール・ドライブ505番 (72)発明者 モーガン、ディビッド・ジェイ・ジュニア アメリカ合衆国94024カリフォルニア州ロ ス・アルトス、ビスタ・グランデ・アベニ ュー781番 (72)発明者 ネルソン、ピーター・エイチ アメリカ合衆国94022カリフォルニア州ロ ス・アルトス、サン・ユアン・コート42番 (72)発明者 パターソン、ジョン・ダブリュー・ジュニ ア アメリカ合衆国94087カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、モンタルト・ドライブ 1619番 (72)発明者 ジョグレン、エリック・ビー アメリカ合衆国94043カリフォルニア州マ ウンテン・ビュー、デル・アベニュー442 番 (72)発明者 スミス、ディビッド・ビー アメリカ合衆国94066カリフォルニア州サ ン・ブルノ、コットンウッド・ドライブ 2561番 (72)発明者 ウォルトス、アン・マリー アメリカ合衆国94583カリフォルニア州サ ン・ラモン、カントリー・ブルック・ルー プ482番 (72)発明者 ウェイカート、ロバート・ジェイ アメリカ合衆国94062カリフォルニア州ウ ッドサイド、ビッグ・トゥリー・ウェイ10 番 (72)発明者 ガルシア、アリシア・セ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、コロニ ア・カンペストレ・チュルブスコ、プリメ ロ・セラダ・セロ・デル・メルカド・ナン バー30（番地の表示なし) (72)発明者 セルトゥチェ、マリオ・エフェ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート101番 (72)発明者 アンドラデ、フィデンシオ・エフェ メキシコ、メキシコ・デ・エフェ、サン・ ペドロ・サルパ、アドリアン・カストレヨ ン76番 (72)発明者 ヘルナンデス、マリア・テ・エレ メキシコ、トルカ、コロニア・ウニベルシ ダド、ポルフィリオ・ディアス207番 (72)発明者 ムラ、フランシスコ・エキス・テ メキシコ、モレロス、クエルナバカ、リ オ・ボニート227番 (72)発明者 マルチン、テレサ・ア・テ メキシコ、クエルナバカ、コロニア・レフ ォルマ、アベニダ・チオパンソルコ625番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択 される側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³ であり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、 −Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、または-Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子 のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂ )_nＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、ここで ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレン、または炭素原子３な いし５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員 を加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、 ただし、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨではな い；または 式中： Ｚ⁵はＨまたは低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨまたは低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換された 飽和または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さら に Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、または ハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、また は−ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類。 ２．Ｚが側鎖ＺＡである、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ３．Ｚ¹がメチルである、請求の範囲第２項記載の化合物または塩。 ４．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である、請求の範囲第３ 項記載の化合物または塩。 ５．Ｒ²、Ｚ²およびＺ³が全て水素であり、Ｚ⁴がメチルである、請求の範囲第 ４項記載の化合物または塩。 ６．Ｒ²、Ｚ²およびＺ⁴が全て水素であり、Ｚ³がメチルである、請求の範囲第 ４項記載の化合物または塩。 ７．Ｚが側鎖ＺＢである、請求の範囲第１項記載の化合物または塩。 ８．Ｒ¹が水素であり、Ｒ²が水素または−Ｃ(Ｏ)Ｒ³である、請求の範囲第７ 項記載の化合物または塩。 ９．Ｄ¹およびＤ²がそれらの隣の炭素原子と一緒になって５または６炭素原子 の飽和炭素環式環を形成する、請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 10．Ｄ¹およびＤ²が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵およびＺ⁸ が共に水素である、請求の範囲第９項記載の化合物または塩。 11．Ｒ¹およびＲ²が共に水素である、請求の範囲第１０項記載の化合物または 塩。 12．Ｄ¹およびＤ²が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵およ びＺ⁸が共に水素である、請求の範囲第９項記載の化合物または塩。 13．Ｒ¹およびＲ²が共に水素である、請求の範囲第１２項記載の化合物または 塩。 14．Ｄ¹およびＤ²がそれらの隣の炭素原子と一緒になって５または６原子の飽 和複素環式環を形成する、請求の範囲第８項記載の化合物または塩。 15．Ｄ¹およびＤ²が一緒になって−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂−を表し、Ｚ⁵およびＺ⁸ が共に水素である、請求の範囲第１４項記載の化合物または塩。 16．Ｒ¹およびＲ²が共に水素である、請求の範囲第１５項記載の化合物または 塩。 17．医薬的に許容され得る非毒性賦形剤および治療上有効量の請求の範囲第１ 項記載の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含んでなる、医薬組成 物。 18．処置の必要な哺乳類に請求の範囲第１項記載の化合物または塩の治療上有 効量を投与することを含む、哺乳類における免疫疾患、炎症疾患、腫瘍疾患、増 殖異常、ウイルス疾患および乾癬疾患の処置法。 19．式Ｉ： 式中： Ｒ¹は水素または低級アルキルであり； Ｒ²は水素、低級アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｒ³、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁴Ｒ⁵、−ＣＯ₂Ｒ⁶、ま たは−ＳＯ₂Ｒ³であり、ここで： Ｒ³は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換さ れたフェニルであり； Ｒ⁴は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁵は水素、低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり; Ｒ⁶は低級アルキルまたは所望により置換されたフェニルであり；さらに Ｚは式ＺＡ、ＺＢ、ＺＣ、ＺＤ、ＺＥ、ＺＦ、ＺＧ、およびＺＨから選択 される側鎖である： 式中： Ｚ¹はＨ、低級アルキル、ハロ、またはＣＦ³であり； Ｚ²はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、またはＣＨ₂−Ｚ¹³ であり、Ｚ¹³はアリール、またはヘテロアリールであり； Ｚ³はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、フェニル、 −Ｐ(Ｏ)(ＯＣＨ₃)₂、−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)(ＯＣＨ₃)、または−Ｓ(Ｏ)_mＺ¹²であり、 Ｚ¹²は低級アルキルであり、そして ｍは０、１、または２である； Ｚ⁴はＨ、低級アルキル、またはフェニルであるか、または、 Ｚ³とＺ⁴はそれらが結合している炭素と一緒になって３ないし５炭素原子 のシクロアルキルを形成し；さらに ＧはＯＨ、低級アルコキシ、低級チオアルキル、−ＮＧ¹Ｇ²、−Ｏ(ＣＨ₂ )_nnＧ¹Ｇ²、または−Ｏ(ＣＨ₂)_nＮ＝Ｇ³であり、ここで ｎは１から６の整数であり、 Ｇ¹はＨまたは低級アルキルであり Ｇ²はＨまたは低級アルキルであり、さらに ＝Ｇ³は炭素原子４ないし６の低級アルキレンまたは炭素原子３ない し５の低級アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ(Ｇ⁴)−である一構成員を 加えたものであり、Ｇ⁴はＨまたは低級アルキルであるが、 ただし、Ｚ¹がメチルであるとき、Ｚ²、Ｚ³、およびＺ⁴の全てがＨではな い；または 式中： Ｚ⁵はＨまたは低級アルキルであり； Ｚ⁸はＨまたは低級アルキルであり； Ｄ¹とＤ²はそれらの隣の炭素原子と一緒になって、所望により置換される 飽和または不飽和の３ないし７原子の炭素環式または複素環式環を形成し；さら に Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁵、Ｚ⁸、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³は−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり； Ｇは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ⁶はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、または ハロであり； Ｚ⁷はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり； Ｚ⁵およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ³、Ｚ²、Ｚ³、Ｚ⁴、およびＧは上記定義のとおりである；または 式中： Ｄ⁴は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−Ｏ−、また は−ＯＣＨ₂−であり； Ｚ¹およびＧは上記定義のとおりである； で示される化合物、およびそれらの医薬的に許容され得る塩類の製法であって、 ａ）式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n −ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³ は上記定義のとおりである化合物を、無機塩基と反応させることにより、式Ｉで Ｇがヒドロキシである化合物を形成させるか；または ｂ）式ＩでＧがヒドロキシである化合物を、式ＧＨでＧが低級アルコキシ、低 級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ²、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n− Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物と反 応させることにより、式ＩでＧが低級アルコキシ、低級チオアルキル、ＮＧ¹Ｇ² 、Ｏ−(ＣＨ₂)_n−ＮＧ¹Ｇ²、または−Ｏ−(ＣＨ₂)_n−Ｎ＝Ｇ³であり、ｎ、Ｇ¹、 Ｇ²、およびＧ³は上記定義のとおりである化合物を形成させるか；または ｃ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²がＣ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が水素であり、Ｇが 低級アルコキシである化合物を、式ＨＮＧ¹Ｇ²でＧ¹およびＧ²が上記定義のとお りである化合物と反応させることにより、式ＩでＧ¹Ｇ²が上記定義のとおりであ る化合物を形成させるか；または ｄ）式ＩでＲ¹およびＲ²が水素である化合物を、式(Ｒ³Ｃ(Ｏ)₂)ＯまたはＲ³ Ｃ(Ｏ)Ｃlの化合物と反応させることにより、式ＩでＲ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、 Ｒ³が低級アルキル、ハロ低級アルキル、または所望により置換されたフェニル である化合物を形成させるか；または ｅ）式ＩでＲ¹が水素であり、Ｒ²が−Ｃ(Ｏ)Ｒ³であり、Ｒ³が低級アルキル、 ハロ低級アルキル、または所望により置換されたフェニルであり、Ｇが低級アル キルである化合物を、式Ｒ¹Ｘで、Ｒ¹が低級アルキルであり、Ｘがヨウ素または 臭素である化合物と反応させることにより、式ＩでＲ¹が低級アルキルである化 合物を形成させるか；または ｆ）式Ｉの化合物を反応させて、その化合物の医薬的に許容され得る塩を形成 させるか；または ｇ）式Ｉの塩を反応させて、対応する式Ｉの遊離化合物を形成させるか；また は ｈ）式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩を、式Ｉの化合物のその他の医 薬的に許容され得る塩に変換する、 ことを含んでなる方法。