JPH0686449B2 - 新規キヌクリジン類、該化合物を含有する医薬組成物、及びその製造方法 - Google Patents
新規キヌクリジン類、該化合物を含有する医薬組成物、及びその製造方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規キヌクリジン類、それらの製造方法及びそ
れらの医薬としての使用に関する。
れらの医薬としての使用に関する。
該新規キヌクリジン類は一般式 （式中、 Ｒはアルキル、アルケニルまたはアルキニルを表し； Ｘは酸素またはイオウを表し、 ｎは0.1または２を表す）に相当し、それらのすべての
ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、及び
それらの薬理的に許容される酸付加塩及び４級塩を含
む。
ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、及び
それらの薬理的に許容される酸付加塩及び４級塩を含
む。
本発明内容においてアルキル基は炭素数１−６の分枝も
しくは非分枝アルキル基であり、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル及びそれらの分枝
異性体例えばイソプロピル、イソブチル、tert−ブチル
等が例示され；アルケニル基は炭素数３−６の分枝もし
くは非分枝アルケニル基であり、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル及びヘキセニルが例示され（二重結合含
有）；アルキニル基は炭素数３−６の分枝もしくは非分
枝アルキニル基であり、プロピニル、ブチニル、及びペ
ンチニルが例示される（三重結合含有）。末端位に二重
もしくは三重結合を有するアルケニルまたはアルキニル
基が好ましい。
しくは非分枝アルキル基であり、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル及びそれらの分枝
異性体例えばイソプロピル、イソブチル、tert−ブチル
等が例示され；アルケニル基は炭素数３−６の分枝もし
くは非分枝アルケニル基であり、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル及びヘキセニルが例示され（二重結合含
有）；アルキニル基は炭素数３−６の分枝もしくは非分
枝アルキニル基であり、プロピニル、ブチニル、及びペ
ンチニルが例示される（三重結合含有）。末端位に二重
もしくは三重結合を有するアルケニルまたはアルキニル
基が好ましい。
好ましい一般式Ｉの化合物はＸが酸素を表し、ｎが０ま
たは１を表し、置換基（CH2)nXRが３位にあって炭素数
１−３のアルキル基、炭素数３もしくは４のアルケニル
基または炭素数３もしくは４のアルキニル基を表す化合
物である。
たは１を表し、置換基（CH2)nXRが３位にあって炭素数
１−３のアルキル基、炭素数３もしくは４のアルケニル
基または炭素数３もしくは４のアルキニル基を表す化合
物である。
一般式Ｉの化合物中いくつかは既知である。L.ストッテ
ル（Stotter）らはHeterocycles,25、251以下（1987）
で３位で置換したキヌクリジンのメチル、エチル及びア
リルエーテルを記述している。キヌクリジンの４−メチ
ルチオエーテルはHelvetica Chim Acta57、2339以下（1
974）から既知である。著者らはこれらの物質の医薬と
しての使用を開示していない。その３−メチルエチルエ
ーテル及び３−メチルエチルチオエーテルも既知であ
る。
ル（Stotter）らはHeterocycles,25、251以下（1987）
で３位で置換したキヌクリジンのメチル、エチル及びア
リルエーテルを記述している。キヌクリジンの４−メチ
ルチオエーテルはHelvetica Chim Acta57、2339以下（1
974）から既知である。著者らはこれらの物質の医薬と
しての使用を開示していない。その３−メチルエチルエ
ーテル及び３−メチルエチルチオエーテルも既知であ
る。
一般式Ｉの化合物はストッテルによって記述されたと同
様の方法によって合成できる。本発明化合物はＮ−保護
ヒドロキシもしくはメルカプトキヌクリジンの強塩基に
よる脱プロトン化、及び引き続いての一般式Ｙ−Ｒ（式
中、Ｒは前記と同義であり、Ｙは容易に脱離し得る脱離
基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート等を表
す）のアルキル化試薬との反応によって得られる。反応
は極性不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等中で行う。脱保護及
びヒドロキシ化合物の金属塩への変換は室温またはやや
高められた温度で行うのが好ましいが、引き続いてアル
キル化は氷冷下に行うのが好ましい。反応が始まったら
保護基は脱離され、また必要に応じ化合物をそれらの酸
付加塩または４級化合物に変換するが、この反応条件は
既知であり、また好ましい４級化合物はメトアイオダイ
ド及びメトブロマイドである。好ましい脱プロトン化試
薬は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド及びアルカリ
金属アルコレート例えばカリウムtert−ブチレートであ
る。
様の方法によって合成できる。本発明化合物はＮ−保護
ヒドロキシもしくはメルカプトキヌクリジンの強塩基に
よる脱プロトン化、及び引き続いての一般式Ｙ−Ｒ（式
中、Ｒは前記と同義であり、Ｙは容易に脱離し得る脱離
基、例えばハロゲン、ｐ−トルエンスルホネート等を表
す）のアルキル化試薬との反応によって得られる。反応
は極性不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等中で行う。脱保護及
びヒドロキシ化合物の金属塩への変換は室温またはやや
高められた温度で行うのが好ましいが、引き続いてアル
キル化は氷冷下に行うのが好ましい。反応が始まったら
保護基は脱離され、また必要に応じ化合物をそれらの酸
付加塩または４級化合物に変換するが、この反応条件は
既知であり、また好ましい４級化合物はメトアイオダイ
ド及びメトブロマイドである。好ましい脱プロトン化試
薬は水素化ナトリウム、ナトリウムアミド及びアルカリ
金属アルコレート例えばカリウムtert−ブチレートであ
る。
本発明化合物は側鎖の位置によって１または２のキラル
中心を有する。ラセミ体は必要に応じキラルまたはプロ
キラル助剤を用いるクロマトグラフィー分割または晶出
等の既知の手法によって分割できる。別法として光学活
性出発物質から合成をスタートさせることもできる。
中心を有する。ラセミ体は必要に応じキラルまたはプロ
キラル助剤を用いるクロマトグラフィー分割または晶出
等の既知の手法によって分割できる。別法として光学活
性出発物質から合成をスタートさせることもできる。
ウォルフガング・エッカード（Wolfgang Eckert）ら、H
elvetica Chimica Acta,57、2339（1974）は主として４
位誘導体の合成に適したキヌクリジン類のチオエーテル
の製造方法を記述している。
elvetica Chimica Acta,57、2339（1974）は主として４
位誘導体の合成に適したキヌクリジン類のチオエーテル
の製造方法を記述している。
出発化合物として適当なＸが酸素またはイオウを表し、
Ｒが水素を表す一般式Ｉのヒドロキシまたはメルカプト
キヌクリジン類の製造はそれ自体公知の、例えばK.B.シ
ャウ（Shaw）、Canadian Journal of Chemistry,43、31
12（1965）及び西独特許公開1938546に記述されたと類
似の方法によって行う。メルカプタンを出発物質とする
対応チオエーテルへの変換は弱アルカリ溶液でしばしば
起こるので〔ホウベン・ヴェイル（Houben-Weyl）のA.
シェーベルト（Schobert）及びA.ワグナー（Wagner）、
有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemi
e）、ジョージ・ティーム フェアラグ スタットガル
ト（Georg Thieme Verlag Stuttgart）（1955）、93頁
以下〕、酸素エーテルについて必要とされる保護基はな
くてもよい。
Ｒが水素を表す一般式Ｉのヒドロキシまたはメルカプト
キヌクリジン類の製造はそれ自体公知の、例えばK.B.シ
ャウ（Shaw）、Canadian Journal of Chemistry,43、31
12（1965）及び西独特許公開1938546に記述されたと類
似の方法によって行う。メルカプタンを出発物質とする
対応チオエーテルへの変換は弱アルカリ溶液でしばしば
起こるので〔ホウベン・ヴェイル（Houben-Weyl）のA.
シェーベルト（Schobert）及びA.ワグナー（Wagner）、
有機化学の方法（Methoden der Organischen Chemi
e）、ジョージ・ティーム フェアラグ スタットガル
ト（Georg Thieme Verlag Stuttgart）（1955）、93頁
以下〕、酸素エーテルについて必要とされる保護基はな
くてもよい。
一般式Ｉの化合物は有用な薬理作用を有する。すなわち
これらの化合物は結合研究においてムスカリン受容体に
対する親和性及びムスカリン作用性GTPシフト（GTP＝グ
アノシントリホスフェート）〔バードソール（Birdsal
l,N.I.M.,E.C.ハメル（HuLme）及びI.M.ストックトン
（Stockton）、ムスカリン受容体のサブタイプについて
のT.I.P.S.補充プロクインターナショナルシンポジウム
（T.I.P.S.Supplement,Pro.Internat.Symposium on Sub
types of Muscarine Receptors）、ヒルショヴィッツ
（Hirschowitz）、ハマー（Hammer）、ギアチェッティ
（Giacchetti）、クリルンス（KLirns）、レビン（Levi
ne）編；エルセビエル（Elsevier）４〜８頁〕を示す。
これらの化合物は結合研究においてムスカリン受容体に
対する親和性及びムスカリン作用性GTPシフト（GTP＝グ
アノシントリホスフェート）〔バードソール（Birdsal
l,N.I.M.,E.C.ハメル（HuLme）及びI.M.ストックトン
（Stockton）、ムスカリン受容体のサブタイプについて
のT.I.P.S.補充プロクインターナショナルシンポジウム
（T.I.P.S.Supplement,Pro.Internat.Symposium on Sub
types of Muscarine Receptors）、ヒルショヴィッツ
（Hirschowitz）、ハマー（Hammer）、ギアチェッティ
（Giacchetti）、クリルンス（KLirns）、レビン（Levi
ne）編；エルセビエル（Elsevier）４〜８頁〕を示す。
受容体結合研究は以下の文献にそって行った〔A.クロッ
セ（Closse）、H.ビティガー（Bittiger）、D.ランジェ
ネガー（Langengger）及びA.ワーナー（Wahner）;Nauny
n-Schmiderg′S Arch.Pharmacol.335、372-377（198
7）〕。
セ（Closse）、H.ビティガー（Bittiger）、D.ランジェ
ネガー（Langengger）及びA.ワーナー（Wahner）;Nauny
n-Schmiderg′S Arch.Pharmacol.335、372-377（198
7）〕。
表A:受容体結合研究 放射性配位子:L（±）シス−〔２−メチル−3H〕−N,N,
N−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−メタンアンモ
ニウムアイオダイドNET−647、NEN（ニューイングラン
ドヌクレアーデュポン）。
N−トリメチル−1,3−ジオキソラン−４−メタンアンモ
ニウムアイオダイドNET−647、NEN（ニューイングラン
ドヌクレアーデュポン）。
器官：大脳皮質（ラット） 表A:実施例 R Ki〔nmo l/l〕 １ ‐CH2‐C CH 159 ２ ‐CH3 8300 ３ ‐C2H5 410 ４ ‐nC3H7 220 ＊Ｘが酸素、ｎ＝０である。
薬理テストモデルにおいてコリン様作用が生体外及び生
体内において実証された。すなわち、例えば３−（２−
プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オク
タンフマレートは3mg/kgの静脈内投与で意識下のウサギ
のEEG（脳波）においてコリン作用物質に典型的な覚醒
反応を示す。
体内において実証された。すなわち、例えば３−（２−
プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オク
タンフマレートは3mg/kgの静脈内投与で意識下のウサギ
のEEG（脳波）においてコリン作用物質に典型的な覚醒
反応を示す。
これらの物質はムスカリン作用物質（コリン作用物質）
としてコリン作用系の機能が損なわれた疾病の治療に適
当である。
としてコリン作用系の機能が損なわれた疾病の治療に適
当である。
薬理知見を基にして、本化合物は例えば以下の疾病の治
療に適当である：アルツハイマー（Alzheimer）病、老
年痴呆及び認識障害。また本化合物は記憶性能の改善に
用いることができる。
療に適当である：アルツハイマー（Alzheimer）病、老
年痴呆及び認識障害。また本化合物は記憶性能の改善に
用いることができる。
一般式Ｉの４級化合物は特に末梢性の使用、例えば緑内
障治療に適当である。
障治療に適当である。
一般式Ｉの化合物はそれら自身でもしくは本発明の他の
活性化合物との組合せにおいて、及びまた必要に応じ他
の薬理的に活性な化合物、例えば他の脳賦活剤との組合
せにおいて用いることができる。使用に適した形態は例
えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エリキシル剤、乳
剤または分散性粉末である。錠剤は例えば１つもしくは
複数の活性化合物と既知の補助剤、例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、ラクトース等の不活性希釈剤；
コーンスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；スターチ、ゼ
ラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤；及び／またはカルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセ
テート等のデポ効果（depot effect）達成剤とを混合す
ることによって得ることができる。錠剤はいくつかの層
からなっていてもよい。
活性化合物との組合せにおいて、及びまた必要に応じ他
の薬理的に活性な化合物、例えば他の脳賦活剤との組合
せにおいて用いることができる。使用に適した形態は例
えば錠剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エリキシル剤、乳
剤または分散性粉末である。錠剤は例えば１つもしくは
複数の活性化合物と既知の補助剤、例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、ラクトース等の不活性希釈剤；
コーンスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；スターチ、ゼ
ラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク
等の滑沢剤；及び／またはカルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセ
テート等のデポ効果（depot effect）達成剤とを混合す
ることによって得ることができる。錠剤はいくつかの層
からなっていてもよい。
被覆錠は錠剤と同様にして製造した芯に被覆錠塗膜に通
常用いられる剤、例えばコリドン（Kollidon）もしくは
セラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン、砂糖
等で被覆することにより製造できる。デポ効果を達成す
るためまたは不適合性をさけるため芯はいくつかの層よ
りなっていてもよい。被覆錠の殻もデポ効果を達成する
ためいくつかの層よりなっていてもよく、また錠剤につ
いて上記した補助剤を用いることもできる。
常用いられる剤、例えばコリドン（Kollidon）もしくは
セラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン、砂糖
等で被覆することにより製造できる。デポ効果を達成す
るためまたは不適合性をさけるため芯はいくつかの層よ
りなっていてもよい。被覆錠の殻もデポ効果を達成する
ためいくつかの層よりなっていてもよく、また錠剤につ
いて上記した補助剤を用いることもできる。
本発明の活性化合物またはその組合せのエリキシル剤は
さらにサッカリン、サイクラメート、グリセロール、砂
糖等の甘味剤、及び香味改善剤、例えばバニリン、有機
抽出液等の香味物質を含有することができる。エリキシ
ル剤はさらにカルボキシメチルセルロースナトリウム等
の懸濁補助剤もしくは増粘剤；脂肪族アルコールとエチ
レンオキサイドとの縮合生成物等との湿潤剤；またはｐ
−ヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含有していても
よい。
さらにサッカリン、サイクラメート、グリセロール、砂
糖等の甘味剤、及び香味改善剤、例えばバニリン、有機
抽出液等の香味物質を含有することができる。エリキシ
ル剤はさらにカルボキシメチルセルロースナトリウム等
の懸濁補助剤もしくは増粘剤；脂肪族アルコールとエチ
レンオキサイドとの縮合生成物等との湿潤剤；またはｐ
−ヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含有していても
よい。
注射溶液は常法により、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート等の保存剤、またはエチレンジアミンテトラ酢酸の
アルカリ金属塩等の安定化剤を添加し、注射ビンもしく
はアンプルに入れることにより製造する。
ート等の保存剤、またはエチレンジアミンテトラ酢酸の
アルカリ金属塩等の安定化剤を添加し、注射ビンもしく
はアンプルに入れることにより製造する。
１以上の活性化合物または活性化合物の組合せを含有す
るカプセル剤は例えば活性化合物をラクトース、ソルビ
トール等の不活性賦形剤と混合し、混合物をゼラチンカ
プセルに封入することによって製造できる。
るカプセル剤は例えば活性化合物をラクトース、ソルビ
トール等の不活性賦形剤と混合し、混合物をゼラチンカ
プセルに封入することによって製造できる。
適当な坐剤は例えば中性脂肪もしくはポリエチレングリ
コールまたはそれらの誘導体等の適当な賦形剤と混合す
ることによって製造できる。
コールまたはそれらの誘導体等の適当な賦形剤と混合す
ることによって製造できる。
治療的に活性な個々の投与量は１〜100mgの範囲であ
る。
る。
以下の実施例は本発明を例示するものであるが、その範
囲を限定するものではない。
囲を限定するものではない。
医薬製剤例 Ａ）錠剤 錠剤あたり 活性化合物 80mg ラクトース 140mg コーンスターチ 240mg ポリビニルピロリドン 15mg ステアリン酸マグネシウム 5mg 480mg 細粉砕した活性化合物、ラクトース及び一部のコーンス
ターチを混合する。混合物を篩にかけ、水中ポリビニル
ピロリドンの溶液で湿らせ、練合し、湿潤顆粒化し、乾
燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸
マグネシウムを篩にかけ、ついで混合する。混合物を適
当な形及び大きさの錠剤にプレスする。
ターチを混合する。混合物を篩にかけ、水中ポリビニル
ピロリドンの溶液で湿らせ、練合し、湿潤顆粒化し、乾
燥する。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸
マグネシウムを篩にかけ、ついで混合する。混合物を適
当な形及び大きさの錠剤にプレスする。
Ｂ）錠剤 錠剤あたり 活性化合物 60mg コーンスターチ 190mg ラクトース 55mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 15mg カルボキシメチルスターチナトリウム 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 380mg 細粉砕した活性化合物、一部のコーンスターチ、ラクト
ース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを混
合し、混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチ及び水
で処理して顆粒とし、これを乾燥し、篩にかける。カル
ボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグ
ネシウムを加え、それらを混合し、混合物を圧縮して適
当なサイズの錠剤にする。
ース、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを混
合し、混合物を篩にかけ、残りのコーンスターチ及び水
で処理して顆粒とし、これを乾燥し、篩にかける。カル
ボキシメチルスターチナトリウム及びステアリン酸マグ
ネシウムを加え、それらを混合し、混合物を圧縮して適
当なサイズの錠剤にする。
Ｃ）アンプル剤 活性化合物 20mg 塩化ナトリウム 10mg ２回蒸留した水 十分量加えて 1.0ml 調製 活性化合物及び塩化ナトリウムを２回蒸留水に溶解し、
溶液を無菌状態でアンプルに入れる。
溶液を無菌状態でアンプルに入れる。
Ｄ）点滴剤 活性化合物 5.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.1g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.1g 脱イオン水 十分量加えて 100.0ml 調製 活性化合物及び保存剤を脱イオン水に溶解し、溶液を濾
過し、各100mlのビンに入れる。
過し、各100mlのビンに入れる。
実施例１ ３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,
2,2〕オクタン ３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン
−ボラン錯体14.1g（0.1mol）をジメチルホルムアミド1
40ml中の水素化ナトリウム分散液（油中60％）4gを用い
室温窒素下でナトリウム塩に変換した。水素の発生が終
了した後、トルエン10ml中プロパルギルブロマイド14.2
8g（0.12mol）の溶液を氷冷下の反応混合物に加え、混
合物を室温で３時間攪拌し、ついでエタノール5mlを添
加後ロータリーエバホレーターにより真空濃縮した。残
渣を10％塩化ナトリウム溶液とエーテルの混合物に加え
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。
得られた暗褐色油をテトラヒドロフラン７後ml及びアセ
トン15mlに取った。得られた溶液に氷冷下4N塩酸30mlを
滴下した（ガスの発生）。混合物を室温でさらに１時間
後反応（after-react）させ、ついで有機溶媒を留去し
た。残渣を少量の水で希釈し、混合物を連続的に石油エ
ーテル（40−60℃）及びエーテルと振盪して抽出した。
水相を40％炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、エーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。6.9g（理論値の41.8％）の３−（２−
プロピニルオキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタ
ン塩基が得られ、これを１当量のフマル酸を用いてフマ
ル酸塩（融点138−140℃；エタノール／エーテルから）
に変換した。
2,2〕オクタン ３−ヒドロキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン
−ボラン錯体14.1g（0.1mol）をジメチルホルムアミド1
40ml中の水素化ナトリウム分散液（油中60％）4gを用い
室温窒素下でナトリウム塩に変換した。水素の発生が終
了した後、トルエン10ml中プロパルギルブロマイド14.2
8g（0.12mol）の溶液を氷冷下の反応混合物に加え、混
合物を室温で３時間攪拌し、ついでエタノール5mlを添
加後ロータリーエバホレーターにより真空濃縮した。残
渣を10％塩化ナトリウム溶液とエーテルの混合物に加え
た。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。
得られた暗褐色油をテトラヒドロフラン７後ml及びアセ
トン15mlに取った。得られた溶液に氷冷下4N塩酸30mlを
滴下した（ガスの発生）。混合物を室温でさらに１時間
後反応（after-react）させ、ついで有機溶媒を留去し
た。残渣を少量の水で希釈し、混合物を連続的に石油エ
ーテル（40−60℃）及びエーテルと振盪して抽出した。
水相を40％炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、エーテ
ルで抽出した。エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、濃縮した。6.9g（理論値の41.8％）の３−（２−
プロピニルオキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタ
ン塩基が得られ、これを１当量のフマル酸を用いてフマ
ル酸塩（融点138−140℃；エタノール／エーテルから）
に変換した。
C10H15NO×C4H4O4（281.31） 計算値 C59.77 H6.81 N4.98 実測値 59.86 6.76 4.951 H NMR（CH3OD）；δ6.66（s,2H,FU CH）;4.25（d,2H,J
＝3Hz,OCH2）;4.11（m,1H,OCH）;3.67−3.12（m,6H,3NC
H2）;2.93（t,1H,J＝3Hz,≡CH）;2.46−1.70（m,5H,−C
H2−CH−CH2−）。
＝3Hz,OCH2）;4.11（m,1H,OCH）;3.67−3.12（m,6H,3NC
H2）;2.93（t,1H,J＝3Hz,≡CH）;2.46−1.70（m,5H,−C
H2−CH−CH2−）。
以下の化合物を同様にして製造した。
実施例２ ３−（ｎ−プロピルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,2,
1〕オクタン 融点120−121℃（CH3CN）、フマル酸塩 微量分析及びNMRスペクトルによると、この物質は1.5mo
lのフマル酸を含んでいた。
1〕オクタン 融点120−121℃（CH3CN）、フマル酸塩 微量分析及びNMRスペクトルによると、この物質は1.5mo
lのフマル酸を含んでいた。
C10H19NO×1.5 C4H4O4（343.38） 計算値 C55.97 H7.34 N4.08 実測値 55.67 7.51 4.09 実施例３ ３−メトキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン 融点72−74℃（酢酸エチル／エーテル）、マレイン酸塩 微量分析及びNMRスペクトルによると、この物質は1.5mo
lのマレイン酸を含んでいた。
lのマレイン酸を含んでいた。
C8H15NO×1.5C4H4O4（315.33） 計算値 C53.66 H6.73 N4.83 実測値 53.33 6.71 4.44 実施例４ ３−エトキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン 融点96−98℃（アセトン／エーテル）、マレイン酸塩 C9H17NO×C4H4O4（271.33） 計算値 C57.55 H7.80 N5.16 実測値 57.40 8.01 5.181 H NMR（CD3OD）：δ6.23（s,2H,MA＝CH）;3.55（qu,2
H,J＝7Hz,OCH2）;3.98−3.08（m,7H,3N−CH2,1CHO）;2.
43−1.68（m,5H,−CH2−CH−CH2−）。
H,J＝7Hz,OCH2）;3.98−3.08（m,7H,3N−CH2,1CHO）;2.
43−1.68（m,5H,−CH2−CH−CH2−）。
実施例５ ３−アリロキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン 融点129−132℃（メタノール／エーテル）、フマル酸塩 C10H17NO×C4H4O4（283.33） 計算値 C59.35 H7.47 N4.94 実測値 59.19 7.64 5.031 H NMR（CD3OD）：δ6.66（s,2H,FU＝CH）;5.90（m,1H,
＝CH）;5.21（m,2H,＝CH2）;4.03（m,2H,OCH2）;4.14−
3.09（m,7H,3N−CH2）;2.45−1.69（m,5H,−CH2−CH−C
H2−）。
＝CH）;5.21（m,2H,＝CH2）;4.03（m,2H,OCH2）;4.14−
3.09（m,7H,3N−CH2）;2.45−1.69（m,5H,−CH2−CH−C
H2−）。
実施例６ ３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,
2,2〕オクタンのラセミ体分割（racemate splitting） ａ）（＋）−３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザ
ビシクロ〔2,2,2〕オクタン・フマル酸塩 ３−（２−プロピニオニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン塩基16g（96.82mmol）及び（−）−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１水和物18.22g（48.41mmo
l）を加熱下アセトニトリル160mlに溶解した。多重（mu
ltiple）晶出によって対応するジベンゾイル酒石酸塩を
得た。融点149−150℃（分解）、〔α〕Ｄ−43.1°（ｃ
＝1;H2Ｏ）。
2,2〕オクタンのラセミ体分割（racemate splitting） ａ）（＋）−３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザ
ビシクロ〔2,2,2〕オクタン・フマル酸塩 ３−（２−プロピニオニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン塩基16g（96.82mmol）及び（−）−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１水和物18.22g（48.41mmo
l）を加熱下アセトニトリル160mlに溶解した。多重（mu
ltiple）晶出によって対応するジベンゾイル酒石酸塩を
得た。融点149−150℃（分解）、〔α〕Ｄ−43.1°（ｃ
＝1;H2Ｏ）。
かくして得られた塩を少量の水に溶解し、溶液を40％炭
酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルでの振
盪により２回抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。得られた無色油0.8g（4.9mmo
l）及びフマル酸0.56g（4.9mmol）を少量のエタノール
に溶解した。エーテルを添加して標記化合物を得た。融
点145−147℃。〔α〕Ｄ＋35.2°（ｃ＝1;H2Ｏ）。
酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルでの振
盪により２回抽出した。合した有機相を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。得られた無色油0.8g（4.9mmo
l）及びフマル酸0.56g（4.9mmol）を少量のエタノール
に溶解した。エーテルを添加して標記化合物を得た。融
点145−147℃。〔α〕Ｄ＋35.2°（ｃ＝1;H2Ｏ）。
元素分析 計算値 C59.77 H6.81 N4.98 実測値 59.75 6.99 5.15 ｂ）（−）−３−（２−プロピニルオキシ）−アザビシ
クロ〔2,2,2〕オクタン・フマル酸塩 ａ）に記述した母液を濃縮し、残渣を塩基に変換した。
塩基8g（0.048mol）及び（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸・１水和物9.11g（0.024mol）をアセトニトリルに
溶解した。ａ）と同様の操作により、ベンゾイル酒石酸
塩〔融点145−150℃（分解）、〔α〕Ｄ＋43.4°（ｃ＝
1;H2Ｏ）〕及びこれより標記化合物2.1gを得た。融点14
5−147℃、〔α〕Ｄ−35°（ｃ＝1;H2Ｏ）。
クロ〔2,2,2〕オクタン・フマル酸塩 ａ）に記述した母液を濃縮し、残渣を塩基に変換した。
塩基8g（0.048mol）及び（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸・１水和物9.11g（0.024mol）をアセトニトリルに
溶解した。ａ）と同様の操作により、ベンゾイル酒石酸
塩〔融点145−150℃（分解）、〔α〕Ｄ＋43.4°（ｃ＝
1;H2Ｏ）〕及びこれより標記化合物2.1gを得た。融点14
5−147℃、〔α〕Ｄ−35°（ｃ＝1;H2Ｏ）。
計算値 C59.77 H6.81 N4.98 実測値 59.79 7.05 4.97 実施例７ ３−（２−ブチニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,2,
2〕オクタン 融点131−132℃（アセトニトリル）、フマル酸塩。
2〕オクタン 融点131−132℃（アセトニトリル）、フマル酸塩。
C11H17NO×C4H4O4（295.34） 計算値 C61.00 H7.17 N4.74 実測値 60.92 7.40 4.70 実施例８ ３−（２−メチル−プロピルオキシ）−１−アザビシク
ロ〔2,2,2〕オクタン 融点120−122℃（メタノール／エーテル）、フマル酸
塩。
ロ〔2,2,2〕オクタン 融点120−122℃（メタノール／エーテル）、フマル酸
塩。
微量分析及びNMRスペクトルによると、この物質はフマ
ル酸1.5molを含んでいた。
ル酸1.5molを含んでいた。
C11H21NO×1.5C4H4O4（357.41） 計算値 C57.13 H7.61 N3.92 実測値 57.48 7.66 4.10 実施例９ ３−メトキシメチル−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オク
タン 融点133−136℃（エタノール／エーテル）、フマル酸
塩。
タン 融点133−136℃（エタノール／エーテル）、フマル酸
塩。
C9H17NO×C4H4O4（271.32） 計算値 C57.55 H7.80 N5.15 実測値 57.20 7.87 5.12 実施例10 ３−エトキシメチル−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オク
タン 融点73−77℃（エタノール／エーテル）、フマル酸塩。
タン 融点73−77℃（エタノール／エーテル）、フマル酸塩。
C10H19NO×C4H4O4×H2Ｏ（303.36） 計算値 C55.43 H8.31 N4.62 実測値 55.15 8.19 4.52 実施例11 ３−（２−プロピニルオキシメチル）−１−アザビシク
ロ〔2,2,2〕オクタン 融点88−90℃（アセトニトリル）、シュウ酸塩。
ロ〔2,2,2〕オクタン 融点88−90℃（アセトニトリル）、シュウ酸塩。
この物質はシュウ酸1.5molを含有する結晶である。
C11H17NO×1.5C2H2O4（314.32） 計算値 C53.50 H6.41 N4.46 実測値 53.67 6.66 4.59 実施例12 ３−アリルメルカプト−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オ
クタン ３−メルカプト−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン
2.86g（0.02mol）をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、窒素下にカリウムtert−ブチラート2.24g（0.02mo
l）を加えてカリウムに変換した。ついで氷冷攪拌下臭
化アリル2.42g（0.02mol）を加えた。反応混合物を室温
で45分攪拌し、希塩酸で酸性にし、真空濃縮した。残渣
を少量の水に溶解し、溶液を40％炭酸ナトリウム溶液で
アルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発した。残渣のメタノール溶液をシリカゲルカラ
ムで濾過し、溶媒を蒸発させて粗塩基2.9gを得、これを
シュウ酸塩に変換した。
クタン ３−メルカプト−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン
2.86g（0.02mol）をジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、窒素下にカリウムtert−ブチラート2.24g（0.02mo
l）を加えてカリウムに変換した。ついで氷冷攪拌下臭
化アリル2.42g（0.02mol）を加えた。反応混合物を室温
で45分攪拌し、希塩酸で酸性にし、真空濃縮した。残渣
を少量の水に溶解し、溶液を40％炭酸ナトリウム溶液で
アルカリ性にし、エーテルで抽出した。有機相を乾燥
し、蒸発した。残渣のメタノール溶液をシリカゲルカラ
ムで濾過し、溶媒を蒸発させて粗塩基2.9gを得、これを
シュウ酸塩に変換した。
融点90−92℃（アセトニトリル／エーテル） C10H17NS×1.5C2H2O4（318.38） 計算値 C49.04 H6.33 N4.10 S10.07 実測値 48.89 6.42 4.44 10.21 実施例13 ３−エチルメルカプト−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オ
クタン 融点101−102℃（アセトニトリル／エーテル）、シュウ
酸塩 C9H17NS×1.5C2H2O4（306.37） 計算値 C47.05 H6.58 N4.57 S10.47 実測値 47.16 6.92 4.70 10.63 実施例14 （−）−３−（プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン テトラヒドロフラン中ボラン−テトラヒドロフラン錯体
の１モル溶液100mlを無水テトラヒドロフラン200ml中
（Ｒ）−キヌクリニドール（quinuclinidol）〔Lit.B.
リングダール（Ringdahl）ら、Acta Pharma Sueg.16、2
81以下（1979）〕12.72g（0.1mol）の懸濁液に窒素下０
℃で攪拌下に加えた。反応溶液を室温で１時間引き続き
攪拌し、ついで真空蒸発した。油残渣を塩化メチレン及
び飽和塩化ナトリウム溶液の混合物に加えた。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣
をシクロヘキサンで結晶化して、（Ｒ）−３−キヌクリ
ジノール−ボラン錯体12g（理論値の85.1％）を得た。
クタン 融点101−102℃（アセトニトリル／エーテル）、シュウ
酸塩 C9H17NS×1.5C2H2O4（306.37） 計算値 C47.05 H6.58 N4.57 S10.47 実測値 47.16 6.92 4.70 10.63 実施例14 （−）−３−（プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン テトラヒドロフラン中ボラン−テトラヒドロフラン錯体
の１モル溶液100mlを無水テトラヒドロフラン200ml中
（Ｒ）−キヌクリニドール（quinuclinidol）〔Lit.B.
リングダール（Ringdahl）ら、Acta Pharma Sueg.16、2
81以下（1979）〕12.72g（0.1mol）の懸濁液に窒素下０
℃で攪拌下に加えた。反応溶液を室温で１時間引き続き
攪拌し、ついで真空蒸発した。油残渣を塩化メチレン及
び飽和塩化ナトリウム溶液の混合物に加えた。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣
をシクロヘキサンで結晶化して、（Ｒ）−３−キヌクリ
ジノール−ボラン錯体12g（理論値の85.1％）を得た。
融点186−189℃（分解）。
実施例１と同様に臭化プロパルギルと反応させて（−）
−３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタンを得た。粗塩基を蒸留沸点121℃/20m
b）によって精製し、酸フマレートに変換した。このた
めに、塩基をフマル酸１当量と共にメタノールに溶解
し、エーテルを加えて塩を沈澱させた。融点149−151
℃；▲〔α〕23 D▼−36.3℃（ｃ＝1;H2Ｏ）。
−３−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタンを得た。粗塩基を蒸留沸点121℃/20m
b）によって精製し、酸フマレートに変換した。このた
めに、塩基をフマル酸１当量と共にメタノールに溶解
し、エーテルを加えて塩を沈澱させた。融点149−151
℃；▲〔α〕23 D▼−36.3℃（ｃ＝1;H2Ｏ）。
実施例15 （＋）−３−（プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ
〔2,2,2〕オクタン （Ｓ）−３−キヌクリニドールから出発して実施例14と
同様にしてフマル酸水素塩として標記化合物を得た。
〔2,2,2〕オクタン （Ｓ）−３−キヌクリニドールから出発して実施例14と
同様にしてフマル酸水素塩として標記化合物を得た。
融点149−151℃；▲〔α〕23 D▼＋36.5°（ｃ＝1;H
2Ｏ） 実施例16 （−）−３−エトキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オ
クタン （Ｒ）−３−キヌクリニドール及びヨウ化エチルから実
施例14と同様にして得た。沸点88−90℃/20mb。
2Ｏ） 実施例16 （−）−３−エトキシ−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オ
クタン （Ｒ）−３−キヌクリニドール及びヨウ化エチルから実
施例14と同様にして得た。沸点88−90℃/20mb。
フマル酸水素塩： 融点148−149℃；▲〔α〕23 D▼−27.2°（ｃ＝1:H
2Ｏ） C9H17NO×C4H4O4（271.32） 計算値 C57.55 H7.80 N5.16 実測値 57.61 7.96 5.29 （Ｓ）−３−キヌクリニドールから対応する（＋）−回
転性（rotatory）鏡像体を得た。
2Ｏ） C9H17NO×C4H4O4（271.32） 計算値 C57.55 H7.80 N5.16 実測値 57.61 7.96 5.29 （Ｓ）−３−キヌクリニドールから対応する（＋）−回
転性（rotatory）鏡像体を得た。
融点148−149℃；▲〔α〕23 D▼＋27.4°（ｃ＝1;H
2Ｏ）。
2Ｏ）。
フロントページの続き (72)発明者 ヴェルナー シュトランスキー ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲス ハイム イム ヒッペル 24 (72)発明者 フランツ ヨゼフ クーン ドイツ連邦共和国 6535 ガウ アルゲス ハイム ベートーヴェンシュトラーセ 11 (72)発明者 エンツィオ ミューレル ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン グルントシュトラーセ 22 (72)発明者 ヘルムート エンジンゲル ドイツ連邦共和国 6507 インゲルハイム アム ライン マークデブルゲル シュ トラーセ 54
Claims (6)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中、 Ｒは炭素数１−６のアルキル基、炭素数３〜６のアルケ
ニル基または炭素数３〜６のアルキニル基を表し； Ｘは酸素またはイオウを表し、 ｎは０、１または２を表す） のキヌクリジン類、及びそれらのラセミ体、鏡像体、ジ
アステレオマー及び混合物、及びそれらの薬理的に許容
される酸付加塩及び４級塩（ただし３−メトキシ−、４
−メトキシ、３−エトキシ−、３−アリロキシ−、４−
メチルチオ−、３−メトキシエチル−及び３−メチルチ
オエチル−１−アザ−ビシクロ〔2,2,2〕オクタンを除
く）。 - 【請求項２】Ｘが酸素を表し、ｎが０または１を表し、
Ｒが炭素数１−３のアルキル基、炭素数３または４のア
ルケニル基または炭素数３または４のアルキニル基を表
す請求項１の一般式Ｉのキヌクリジン類、及びそれらの
ラセミ体、鏡像体、ジアステレオマー及び混合物、及び
それらの薬理的に許容される酸付加塩及び４級塩。 - 【請求項３】一般式Ｉで表わされる化合物が３−（２−
プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,2,2〕オク
タンである請求項１の化合物及びそれらの酸付加塩。 - 【請求項４】一般式Ｉで表わされる化合物が（−）−３
−（２−プロピニルオキシ）−１−アザビシクロ〔2,2,
2〕オクタンフマレートである請求項１の化合物。 - 【請求項５】請求項１の一般式Ｉの化合物及び常用の助
剤及び／または賦形剤を含有するコリン作用系の機能が
損われた疾病用の医薬製剤。 - 【請求項６】一般式 〔式中、ｎ及びＸは請求項１の定義と同義であり、Ｚは
保護基（ＸがＳである場合にはＺは除かれてもよい）を
表す〕の化合物を脱プロトン化し、式 Ｙ−Ｒ （式中、Ｒは請求項１の定義と同義であり、Ｙは脱離基
を表す）のアルキル化試薬と反応させ、ついで保護基を
脱離し、必要に応じ化合物をその酸付加塩または４級塩
に変換し、及び／または必要に応じ化合物をその光学活
性化合物に分割することを特徴とする請求項１の一般式
Ｉの化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| DE3839385.9 | 1988-11-22 | ||
| DE3839385A DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243688A JPH02243688A (ja) | 1990-09-27 |
| JPH0686449B2 true JPH0686449B2 (ja) | 1994-11-02 |
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| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
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