FI91637B - Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinuklidiineja - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinuklidiineja Download PDFInfo
- Publication number
- FI91637B FI91637B FI895531A FI895531A FI91637B FI 91637 B FI91637 B FI 91637B FI 895531 A FI895531 A FI 895531A FI 895531 A FI895531 A FI 895531A FI 91637 B FI91637 B FI 91637B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- octane
- azabicyclo
- group
- formula
- quinuclidines
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 propionyloxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-thiol Chemical class C1CN2C(S)CC1CC2 SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWMOLIAJVGEKZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC)CN1CC2 ZWWMOLIAJVGEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-thiol Chemical compound C1CC2C(S)CN1CC2 GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,5,7-tetrahydropyrazolo[3,4-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)C=NN2 DHKVCYCWBUNNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXQUTEFTOPSYPT-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OC#CC)CN1CC2 XXQUTEFTOPSYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N B.C1CC2C(O)CN1CC2 Chemical compound B.C1CC2C(O)CN1CC2 NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
91637
Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinuklidii-neja - Förfarande för framställning av farmakologiskt ver-kande kinuklidiner
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinuklidiineja, joiden kaavan (I) on
(CH2)n-0-R
&
N
jossa R on 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3- tai 4-hiiliatominen alkenyyliryhmä tai 3- tai 4-hiiliatominen alkinyyliryhmä; n = 0 tai 1 mahdollisesti rasemaatteineen, enantiomeereinaan, diastereo-meereinaan ja niiden seoksina sekä niiden farmakologisesti vaarattomat happoadditiosuolat ja niiden kvartäärisuolat, - 3-metoksi-, 3-etoksi-, 3-allyylioksi-, 3-metoksietyyli-1-atsa-bisyklo[2,2,2]-oktaania lukuunottamatta.
Tämän keksinnön mielessä ymmärretään alkyyliryhmillä haarau-, tuneita tai haarautumattomia alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 3 : hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli; alkenyyliryhmillä ymmärretään haarautuneita tai haarautumattomia 3- tai 4-hiiliatomisia alkenyyliryhmiä - kuten esimerkiksi propenyyli, butenyyli - joissa on kak-soissidos; ja alkinyyliryhmillä haarautuneita tai haarautumattomia 3- tai 4 hiiliatomisia alkenyyliryhmiä - kuten 2 91637 esimerkiksi propinyyli, butinyyli - joissa on kolmoissidos. Suositeltuja ovat sellaiset alkenyyli- tai alkinyyliryhmät, joissa kaksois- tai kolmoissidos on pääteasemassa.
Eräät yleiskaavan mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja. Siten L. Stotter et ai., kirjassa Hetercycles, Voi. 25 (1987) sivu 251 ff., on kuvannut kinuklidiinien 3-asemassa substituoitu-ja metyyli-, etyyli- ja allyylieettereitä. Helvetica Chim.
Acta Voi. 57 (1974), sivut 2339 ff, tunnetaan kinuklidiinin 4-metyylitioeetteri. Tekijät eivät ole ilmoittaneet näiden aineiden käyttöä lääkeaineina. Tunnettuja ovat myös 3-metyy-lietyylieetteri ja 3-metyylietyylitioeetteri.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan syntetisoida analogisesti von Stotter'in kuvaamien menetelmien kanssa. Lähtemällä N-suojatuista hydroksi- tai merkapto-kinuklidiineista saadaan keksinnön mukaiset yhdisteet deprotonoimalla vahvoilla emäksillä ja saattamalla sen jälkeen reagoimaan yleiskaavan Y-R mukaisen alkylointireagenssin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on helposti lohkeava poistuva ryhmä - kuten esimerkiksi halogeeni, p-tolueenisul-fonaatti jne. Reaktio voidaan suorittaa polaarisissa iner-teissä orgaanisissa liuottimissa, kuten esimerkiksi dimetyy-liformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa jne. Deprotonointi ja hydroksiyhdisteen muuntaminen metal-lisuolaksi tapahtuu parhaiten huoneen lämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa, kun taas seuraava li 3 91637 alkylointi suoritetaan mieluummin jäissä jäähdyttäen. Suoritetun reaktion jälkeen lohkaistaan suojaryhmät pois ja yhdisteet mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuoloikseen tai kvartäärisiksi yhdisteiksi tunnetuissa reaktio-olosuhteissa. Suositeltuja kvartääriyhdisteitä ovat metojodidi ja metobro-midi. Deprotonoinnissa hyvänä pidettyjä reagensseja ovat nat-riumhydridi, natriumamidi, aikaiialkoholaatit, kuten esimerkiksi kaiium-tert.-butylaatti.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on sivuketjun asemasta riippuen yksi tai kaksi kiraalisuuskeskusta. Rasemaatti voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi kromato-graafisilla erotusmenetelmillä tai kiteyttämällä, mahdollisesti käyttämällä kiraalisia tai esikiraalisia apuaineita. Synteesi voi vaihtoehtoisesti tapahtua lähtemällä optisesti aktiivisista lähtöyhdisteistä.
Wolfgang Eckert et ai, Helvetica Chimica Acta, Voi 57 (1974), 2339, on kuvannut kinuklidiinien tioeettereiden valmistusmenetelmän, joka ensi sijassa sopii 4-aseman johdosten syntetisoi-miseen. Lähtöyhdisteiksi sopivien yleiskaavan I mukaisten hydroksi- tai merkaptokinuklidiinien, joissa X on happi tai rikki ja R on vety, valmistaminen tapahtuu sinänsä tunnetuilla analogisilla menetelmillä, joita on kuvattu esimerkiksi julkaisussa K. B. Shaw, Canadian Journal of Chemistry Voi. 43, 3112, (1965) ja DE-OS 19 38 546. Reaktio vastaaviksi tioeettereiksi onnistuu merkaptaaneista lähtien usein jo lievästi alkalisessa liuoksessa, vrt. A. Schöberl ja A. Wagner, kirjassa: Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1955), sivu 93 ff, jolloin voidaan jättää pois happieetterei1lä tarvittavat suojaryhmät).
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Sitoutumistutkimuksissa on näillä yhdisteillä siten affiniteetti muskariinireseptoreihin ja muskarii- 91637 4 ni-agonistiset GTP-siirtymät (GTP = guanosiinitrifosfaatti). (Birdsall, N.I.M., E.C. Hulme ja I.M. Stockton 1984, T.I.P.S. Supplement, Proc. Internt. Symposium on Sunbtypes of Muscarinic Receptors, toim. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti,
Klirns, Levine; Elsevier s. 4 - 8).
Reseptorisitoutumistutkimukset suoritetaan seuraavan kirjallisuusviitteen mukaisesti [A. Close, H. bittiger, D. Langenegger ja A. Wahner; Nauyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335.
372 - 377 (1987)] .
Taulukko A: Reseptorisitoutumistutkimukset
Radioligandi: L( + )cis- [2-metyyli-3H]-N,N,N-trimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metaaniammonium-jodidi NET 647, NEN (New England Nuclear DU PONT).
Elin: Aivokkuori (rotat)
Taulukko A.
Esimerkki_R_Ki ΓηΜοΙ/Π 1 -CH2-CsCH 159 2 -CH3 8300 3 -C2H5 410 4 -nC3H7 220 n = 0 farmakologisissa koemalleissa osoitettiin kolinomimeettinen vaikutus in vitro ja in vivo. Esimerkiksi 3-(2-propionyyli-^ oksi)-1-atsabisyklo[2,2,2]oktaani-fumaraatilla ja siten 3 mg/kg i.v. annoksella valveilla olevien kaniinien EEGtssa (elektroenkefalogrammi) kolinomimeeteille tyypillinen Arousal-reaktio.
li 5 91637
Muskariiniagonisteina (koiinomimeetteinä) nämä aineet sopivat sellaisten sairauksien hoitoon, joissa kolinerginen systeemi toimii vajaasti.
Farmakologisten havaintojen perusteella nämä yhdisteet sopivat esimerkiksi seuraavassa mainittujen sairauksien hoitamiseen: Alzheimer'in tauti, vanhuuden dementia, kognitiiviset häiriöt, ja lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää muistin parantamiseen.
Yleiskaavan I mukaiset kvartääriset yhdisteet sopivat erityisesti periferiseen käyttöön, kuten esimerkiksi glaukooman hoitoon.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä muiden keksinnön mukaisten tehoaineiden kanssa, mahdollisesti myös yhdistelmänä muiden farmakologisesti aktiivisten tehoaineiden, esimerkiksi perifeerisen kolinergisen salpaaja-aivoaktivaattoreiden kanssa. Sopivia käyttömuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kapselit, puikot, liuokset, mehut, emulsiot tai dispergoitavat jauheet. Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tai tehoaineet tunnettujen apuaineiden kanssa, esimerkiksi inerttien laimenti-mien, kuten kalsiumkarbonaatin, kalsiumfosfaatin tai maitoso-kerin, tehostusaineiden, kuten maissitärkkelyksen tai algii-nihapon, sideaineiden, kuten tärkkelyksen tai gelatiinin, voiteluaineiden, kuten magnesiumstearaatin tai talkin ja/tai aineiden kanssa, joilla saadaan aikaan depoottivaikutus, kuten karboksimetyyliselluloosan, seiluloosa-asetaattiftalaatin tai polyvinyyliasetaatin kanssa. Tabletit voivat myös koostua useammasta kerroksesta.
Vastaavasti voidaan valmistaa lääkerakeita päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet tavallisesti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, arabikumilla, talkilla, titaani- 6 91637 dioksidilla tai sokerilla. Depottivaikutuksen aikaansaamiseksi tai jotta vältettäisiin yhteensopimattomuus, ydin voi myös muodostua useammista kerroksista. Depottivaikutuksen aikaansaamiseksi voi myös lääkerakeen kuori muodostua useammasta kerroksesta, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisten tehoaineiden tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää makeutinta, kuten sakariinia, sykla-maattia, giyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi arominaineita, kuten vanilliinia tai appelsiini-uutetta. Ne voivat lisäksi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, kos-tutusaineita, esimerkiksi rasva-alkoholien kondensaatiotuottei-ta ety1eenioksidin kanssa, tai suoja-aineita, kuten p-hydroksi-bentsoaatteja.
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säi1ytysaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja, tai stabilointiaineita, kuten ety1eenidiamiinitetraetikkahapon aikaiisuoloja, ja täyttämällä injektiopulloihin tai ampulleihin .
Yhtä tai useampaa tehoainetta tai tehoaineyhdistelmää sisältävät kapselit voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja kapseloidaan gelatiinikapseleihin.
Sopivia lääkepuikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tähän tarkoitukseen sopivien kantajien, kuten neutraali-rasvojen tai polyetyleeniglykolin tai sen johdosten kanssa.
Terapeuttisesti tehokas yksittäisannos on välillä 1 ja 100 mg.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat esillä olevaa keksintöä
II
7 91637 sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Farmaseuttiset formulointiesimerki t A) Tabletit Tablettia koht-;
Tehoaine 80 mg
Maitosokeri 140 mg
Maissitärkkelys 240 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 15 mg
Magnesiumstearaatti 5 ma 430 mg
Hienoksi jauhettu tehoaine, maitosokeri ja osa maissitärkke-1yksestä sekoitetaan keskenään. Seos seulotaan, minkä jälkeen kostutetaan polyvinyylipyrrolidonin vesiliuoksella, vaivataan, rakeistetaan märkänä ja kuivataan. Granulaatti, loput maissi-tärkkelyksestä ja magnesiumstearaatti seulotaan ja sekoitetaan keskenään. Seos puristetaan sopivan muotoisiksi ja kokoisiksi tableteiksi.
B) Tabletit Tablettia kohti • Tehoaine 60 mg
Maissitärkkelys 190 mg
Maitosokeri 55 mg
Mikrokiteinen selluloosa 35 mg
Polyvinyylipyrrolidoni 15 mg
Natrium-karboksimetyylitärkkelys 23 mg
Magnesiumstearaatti 2 ma 380 mg
Hienoksi jauhettu tehoaine, osa maissitärkkelyksestä, maitosokeri, mikrokiteinen selluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni sekoitetaan keskenään, seos seulotaan ja työstetään lopun maissi- 8 91637 tärkkelyksen ja veden kanssa granulaatiksi, joka kuivataan 3a seulotaan. Tähän lisätään natriumkarboksimetyy1itärkkelys 3a magnesiumstearaatti, sekoitetaan ja seos puristetaan sopivan kokoisiksi tableteiksi.
C) Ampui lit
Tehoaine 20 mg
Natriumkloridi 10 mg
Kahdesti tislattu vesi g.s. ad 1,0 mi
Valmistus:
Tehoaine ja natriumkloridi liuotetaan kahdesti tislattuun veteen ja liuos täytetään steriilisti ampulleihin.
D) Tipat
Tehoaine 5,0 g p-hydroksibentsoehappometyy1iesteri 0,1 g p-hydroksibentsoehappopropyyliesteri 0,1 g
Demineralisoitu vesi q.s. ad 100,0 mi
Valmistus:
Tehoaine ja säilytysaineet liuotetaan demineralisoituun veteen ja liuos suodatetaan ja täytetään 100 ml pulloihin.
Il
Esimerkki 1 9 91637 3-(2-propinyylioksi)-atsabisyklo!~2,2,2l oktaar.i
1. NaH; 2. Br-CH2-C3CH; ^x^0-CH2-C = CH
\ 3. HC1 N
B H 3 14,1 g (0,1 moolia) 3-hydroksi-l-atsabisyklo[ 2,2,2]oktaani -boraani-kompleksia muunnetaan natriumsuolaksi 140 mlrssa di-metyyliformamidia huoneen lämpötilassa typen alla käyttämällä 4 g natriumhydridi-dispersiota (60-prosenttinen öljyssä). Vedyn kehityksen lakattua reaktioseokseen lisätään jäissä jäähdyttäen liuos, joka sisältää 14,28 g (0,12 moolia) propargyylibromidia 10 mlrssa tolueenia, sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, lisätän 5 ml etanolia ja sen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihdut-timessa tyhjössä. Jäännös jaetaan 10-prosenttisen keittosuola-liuoksen ja eetterin kesken. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11 a ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt tummanruskea öljy otetaan 7 5 ml taan tetrahydrofuraania ja 15 mlraan asetonia. Saatuun liuokseen tiputetaan jäissä jäähdyttäen 30 ml 4N suolahappoa (kehittyy kaasua). Annetaan reagoida vielä tunti huoneen lämpötilassa ja orgaaninen liuotin tislataan pois. Jäännös laimennetaan pienellä määrällä vettä ja ravistellaan peräkkäin petrolieetterin (40 - 60°C) ja eetterin kanssa. Vesifaasi säädetään alkaliseksi 40-prosenttisel1 a kaiiumkarbonaatti1iuoksel1 a ja uutetaan eetterillä. Eetteri-liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11 a ja haihdutetaan. Saadaan 6,9 g (41,8 % teoreettisesta) 3-(2-propinyyli-oksi)-1-atsabisyklo[2,2,2]oktaani-emästä, joka muunnetaan ekvivalenttimääräl1ä fumaarihappoa fumaraatiksi (sp. 138 - 10 91637 140°C; etanoli/eetteristä).
C10H15 x C4H4O4 (231,31) lask.: C 59,77 H 6,31 N 4,93
Saatu: 59,36 6,76 4,95 1H NMR (CH3OD): Q 6,66 (s, 2H, FU C = C CH); 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, 0CH2); 4,11 (m, 1H, OCH); 3,67 - 3,12 (m, 6H, 3 NCH2); 2,93 (t, 1H, J = 3HZ, =CH); 2,46 - 1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-).
Analogisella tavalla valmistetaan:
Esimerkki 2 3-(n-propyvlioksi)-l-atsabisyklor 2,2,21 oktaani Sp. 120 - 1210C (CH3CN), fumaraatti
Mikroanalyysin ja NMR-spektrin perusteella aine sisältää 1,5 moolia fumaarihappoa.
CioHieNO x 1,5 C4K4O4 (343,38
Lask.: C 55,97 H 7,34 N 4,08
Saatu: 55,67 7,51 4,09
Esimerkki 3 3-metoksi-l-atsabisyklor2,2,21 oktaani
Sp. 72 - 74°C (etikkahappoesteri/eetteri), maleinaatti
Mikroanalyysin ja NMR-spektrin perusteella aine sisältää 1,5 moolia maleiinihappoa.
Il 91637
CeHisNO X 1,5 C4K4O4 (315,33)
Lask.: C 53,66 H 6,73 N 4,83
Saatu: 53,33 6,71 4,44
Esimerkki 4 3-etoksi-l-atsabisyklof 2 ,2 ,21 oktaani sp . 96 - 98°C (asetoni/eetteri ) , maLeinaatti C9H17NO x C4H4O4 (271,33)
Lask.: C 57,55 H 7,80 N 5,16
Saatu: 57,40 8,01 5,18 3-H NMR (CD3OD) ; a 5,23 (s, 2H, MA = CH) ,* 3,55 (qu, 2H, J = 7 hz, OCH2): 3,98 - 3,08 (m, 7H, 3 N-CH2, 1 CHO); 2,43 - 1,68 (m, 5H, -CH2-CH-CH2).
Esimerkki 5 3-allyylioksi-l-atsabisyklor2,2,2lokta
Sp. 129 - 132°C (metanoli/eetteri), fumaraatti C10H17NO x C4H4O4 (283,33)
Lask.: C 59,35 H 7,47 N 4,94
Saatu: 59,19 7,64 5,03 -H NMR (CD3OD): a 6,66 (S, 2H, FU = CH); 5,90 (m, 1H, = cH); 5,21 (m, 2H. =CH2); 4,03 (m, 2H, 0CH2); 4,14 - 3,09 (m, 7H, 2 N-CH2); 2,45 - 1,69 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-).
Esimerkki 6 12 91637 3-f 2-propinyylioksi)-1-atsabisykloΓ 2,2,21 oktaanin rasemaatti-1ohkaisu a . ) ( + )-3-(2-propinyylioksi)-l-atsabisyklo[2,2,2]oktaani fuma-raatti 16 g ( 96,82 mi 11imoolia) 3-(2-propinyylioksi)-1-atsabisyklo- [2,2,2]oktaani-emästä ja 18,22 g (48,41 millimoolia) (-)-dibentsoyyli-L-viinihappomonohydraattia liuotetaan lämmittäen 160 mi:aan asetonitrii1iä. Useaan kertaan kiteyttämällä saadaan vastaava dibentsoyylitartraatti, sp. 149 - 150°C (haj.)
Mb - 43,1° (c = 1; H20) Näin saatu suola liuotetaan pieneen vesimäärään, säädetään alkaliseksi vesipitoisella 40-prosenttisella kaliumkarbonaat-tiliuoksella ja ravistellaan kaksi kertaa etikkahappoesterin kanssa. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä natriumsulfaati11 a ja haihdutetaan. Saadusta värittömästä öljystä liuotetaan 0,8 g (4,9 millimoolia) 0,56 g (4,9 millimoolia) fumaarihappoa pieneen määrään etanolia. Lisäämällä eetteriä saadaan otsikkoyhdiste, sp. 145 - 147°C.
[q]d + 35,2® (c = 1; H20)
Lask.: 59,77 C 6,81 H 4,98 N Saatu: 59,75 C 6,99 H 5,15 N
b) (-)-3-(2-propinyylioksi)-1-atsabisyklo[2,2,2]oktaani fuma-raatti
Kohdassa a) kuvattu emäliuos haihdutetaan ja muunnetaan emäkseksi. 8 g (0,048 moolia) emästä ja 9,11 g (0,024 moolia) (+)-dibentsoyyli-D-viinihappomonohydraattia liuotetaan asetonitrii- I! 13 91637 liin. Kohdan a) kanssa analogisesti saadaan bentsoyylitart-raatti (sp.: 145 - 150°C Z [q]d + 43,4° (c = 1; H2O)) ja tästä 2,1 g otsikkoyhdistettä, sp. 145 - 147°C.
[a]D - 35° (c = 1; H20)
Lask.: 59,77 C 6,81 H 4,98 N Saatu: 59,79 C 7,05 K 4,97 N
Esimerkki 7 3-(2-butinvv1 joksi)-l-atsabisyklof 2,2.21 oktaani
Sp. 131 - 132°C (asetonitrii1i), fumaraatti C11H17NO x C4H4O4 (295,34)
Lask.: C 61,00 H 7,17 N 4,74
Saatu: 60,92 7,40 4,70
Esimerkki 8 3-(2-metyyli-propyylioksi)-1-atsabisvkl0Γ2.2.21 oktaani
Sp. 120 - 122°C (metanoli/eetteri), fumaraatti
Mikroanalyysin ja NMR-spektrin perusteella aine sisältää 1,5 moolia fumaarihappoa C11H21NO x 1,5 C4H4O4 (357,41)
Lask.: C 57,13 K 7,61 N 3,92
Saatu: 57,48 7,66 4,10 14 91637
Esimerkki 9 3-metoksimetyyli-l-atsabisyklor 2,2,21 oktaan!
Sp. 133 - 136°C (etanoli/eetteri), fumaraatti C9H17NO x C4H4O4 (271,32)
Lask.: C 57,55 H 7,80 N 5,15
Saatu: 57,20 7,87 5,12
Esimerkki 10 3-etoksimetyyli-l-atsabisyklor 2,2,21 oktaani
Sp. 73 - 77°C (etanoli/eetteri), fumaraatti C10H19NO x C4H4O4 x H20 (303,36)
Lask.: C 55,43 H 8,31 N 4,62
Saatu: 55,15 8,19 4,52
Esimerkki 11 3-(2-propinyylioksimetyyli)-l-atsabisyklor 2,2.21 oktaani
Sp. 88 - 90°C (asetonitrii1i), oksalaatti
Aine kiteytyy 1,5 moolia oksaalihappoa sisältävänä.
CiiHi7NO x 1,5 C2H2O4 (314,32)
Lask.: C 53,50 H 6,41 N 4,46
Saatu: 53,67 6,66 4,59 3-allvvlimerkapto-1-atsabisyklof 2,2,21 oktaani
Esimerkki 12 15 91637 2,86 g (0,02 moolia) 3-merkapto-l-atsabisyklo[2,2,2]oktaania liuotetaan 30 ml:aan dimetyy1iformamidia ja muunnetaan typen alla kaiiumsuolaksi lisäämällä 2,24 g (0,02 moolia) kalium-tert-buty1aattia. Tämän jälkeen lisätään sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen 2,42 g (0,02 moolia) ai 1yy1ibromidia. Reaktioseos-ta sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, tehdään hap-pameksi laimealla suolahapolla ja haihdutetaan tyhjössä.
Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, säädetään alkaliseksi 40-prosenttisel1 a kaiiumkarbonaatti1iuoksel1 a ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan. Jäännöksen metanoli1iuos suodatetaan piigeelipylvään läpi. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 2,9 g raakaemästä, joka muunnetaan oksalaatiksi.
Sp. 90 - 92°C (asetonitriili/eetteri) C10H17NS x 1,5 C2H2O4 (318,38)
Lask.: C 49,04 H 6,33 N 4,10 S 10,07 : Saatu: 48,89 6,42 4,44 10,21
Esimerkki 13 3netyylimerkapto-l-at*aMsyklor2.2,2loktaani s?. 101 - 102°C (asetonitriili/eetteri), oksalaatti C9H17NS x 1,5 C2H2O4 (306,37)
Lask.: C 47,05 H 6,58 N 4,57 S 10,47 - Saatu: 47,16 6,92 4,70 10,63 (-)-3-( jrojir.yy I joksi ) -1-atsabisykl οΓ 2.2.21 oktaani
Esimerkki 14 16 91637
Suspensioon, jossa on 12,72 g (0,1 moolia) (R)-3-kinuklidinolia [lit. B. Ringdahl et ai., Acta Pharma Sueg. 16, 281 ff. (1979)] 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään typen alla ja 0°C:ssa sekoittaen 100 ml boraanitetrahydrofuraani-kompleksin 1-molaarista liuosta tetrahydrofuraanissa. Reaktio-liuosta sekoitetaan vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä. Öljymäinen jäännös jaetaan me-tyleenikloridin ja kyllästetyn keittosuolaliuoksen kesken. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäänyt hartsi kiteytetään sykloheksaa-nilla. Saadaan 12 g (85,1 % teoreettisesta) (R)-3-kinuklidinol i-toraani-kömpieksia;
Sp. 186 - 189°C (haj.)
Saattamalla reagoimaan esimerkin 1 mukaisesti propargyylibro-midin kanssa saadaan (-)-3-(2-propinyylioksi)-1-atsabisyklo- [2,2,2]oktaani. Raaka emäs puhdistetaan tislaamalla [kp.
121°/20 ml] ja muunnetaan happameksi fumaraatiksi. Tätä varten emäs liuotetaan fumaarihappoekvivalentin kanssa metanliin ja suola saostetaan lisäämällä eetteriä.
Sp. 149 - 151°C; [a]®3 - 36,3° (c = 1; H20)
Esimerkki 15 ( + )-3-(propinyyljoksi)-1-atsabisyklof 2,2,21oktaani Lähtemällä (S)-3-kinuklidinolista saadaan esimerkin 14 mukaisesti otsikkoyhdiste vetyfumaraattina.
Sp. 149 - 151°C; [et]®3 + 36,5® (c = 1; H20).
Il
Esimerkki 16 (-)-3-etoksi-l-atsabisyklof2,2,21 oktaani 17 91637 saadaan esimerkin 14 kanssa analogisesti (R) - 3-kinuk l'i dino 1 is ta ja etyy1ijodidista. Kp. 88 - 90°C/20 mb; vetytumaraatti: sp. 148 - 149°C; [a]23 - 27,2° (c = 1; H20).
C9H17NO x C4H4O4 (271,32)
Lask.: C 57,55 H 7,80 N 5,16
Saatu: 57,16 7,96 5,29 (+)-kiertävä enantiomeeri saadaan vastaavasti ((S)-3-kinuk-1idinolista.
Sp. 148 - 149°C; [a]23 + 27,4° (c = 1; H20)
Claims (2)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinukli-diineja, joiden kaavan (I) on (CH2)n-0-R k ly N j ossa R on 1-3 hiiliatominen alkyyliryhmä, 3- tai 4-hiiliatominen alkenyyliryhmä tai 3- tai 4-hiiliatominen alkinyyliryhmä; n = 0 tai 1 mahdollisesti rasemaatteineen, enantiomeereinaan, diastereo-meereinaan ja niiden seoksina sekä niiden farmakologisesti vaarattomat happoadditiosuolat ja niiden kvartäärisuolat, - 3-metoksi-, 3-etoksi-, 3-allyylioksi-, 3-metoksietyyli-l-atsa-bisyklo[2,2,2]-oktaania lukuunottamatta, tunnet -t u siitä, että yhdiste, jonka yleiskaava on <CH2)n-0-R 05 N z jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on suojaryhmä, deprotonoi-daan ja saatetaan reagoimaan kaavan Y - R II 91637 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on helposti lohkeava ryhmä, mukaisen aikylointireagenssin kanssa, minkä jälkeen suojaryhmä lohkaistaan pois ja mahdollisesti muunnetaan happoadditiosuolakseen tai kvartäärisuolakseen ja/tai mahdollisesti erotetaan optisesti aktiivisiksi yhdisteikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet: a ) 3-(2-propionyylioksi)-1-atsabisyklo[2,2,2]oktaani, b) (-)-3-(propionyylioksi)-1-atsabisyklo[2,2,2]oktaani. 2„ 91637
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839385A DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3839385 | 1988-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895531A0 FI895531A0 (fi) | 1989-11-21 |
| FI91637B true FI91637B (fi) | 1994-04-15 |
| FI91637C FI91637C (fi) | 1994-07-25 |
Family
ID=6367625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895531A FI91637C (fi) | 1988-11-22 | 1989-11-21 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinuklidiineja |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5451587A (fi) |
| EP (1) | EP0370415B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0686449B2 (fi) |
| KR (1) | KR0165667B1 (fi) |
| AU (1) | AU628884B2 (fi) |
| BG (1) | BG61859B2 (fi) |
| CA (1) | CA2003422C (fi) |
| DE (3) | DE3839385A1 (fi) |
| DK (1) | DK170167B1 (fi) |
| ES (1) | ES2054988T3 (fi) |
| FI (1) | FI91637C (fi) |
| HU (1) | HU202527B (fi) |
| IE (1) | IE62328B1 (fi) |
| IL (1) | IL92377A (fi) |
| NO (1) | NO172801C (fi) |
| NZ (1) | NZ231445A (fi) |
| PT (1) | PT92368B (fi) |
| ZA (1) | ZA898858B (fi) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
| EP0492904A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492902A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyridine derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| ZA92278B (en) * | 1991-02-01 | 1992-10-28 | Akzo Nv | 3-quinuclidine derivatives |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| CA2093778A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-11 | George R. Brown | Heterocyclic compounds |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| DE59605542D1 (de) | 1996-01-19 | 2000-08-10 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| AU6896098A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| DE10106971A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält |
| KR100448002B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 |
| KR20030083289A (ko) * | 2002-04-20 | 2003-10-30 | 한승호 | 다공질 화분 |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7678363B2 (en) * | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2020117637A1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Presbyopia Therapies Llc | Prodrugs of quinuclidine ring-containing muscarinic agonists and compositions and methods thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2014831A1 (en) * | 1968-08-01 | 1970-04-24 | Sogeras | Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-11-22 DE DE3839385A patent/DE3839385A1/de not_active Withdrawn
- 1988-11-22 DE DE8817121U patent/DE8817121U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-18 DE DE8989121387T patent/DE58904567D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 ES ES89121387T patent/ES2054988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 EP EP89121387A patent/EP0370415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 KR KR1019890016802A patent/KR0165667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 NZ NZ231445A patent/NZ231445A/xx unknown
- 1989-11-21 NO NO894630A patent/NO172801C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92368A patent/PT92368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IE IE371289A patent/IE62328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 FI FI895531A patent/FI91637C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-21 DK DK584089A patent/DK170167B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 HU HU896032A patent/HU202527B/hu unknown
- 1989-11-21 JP JP1303037A patent/JPH0686449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 IL IL9237789A patent/IL92377A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 CA CA002003422A patent/CA2003422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 ZA ZA898858A patent/ZA898858B/xx unknown
- 1989-11-22 AU AU45403/89A patent/AU628884B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-02-18 BG BG098490A patent/BG61859B2/bg unknown
- 1994-05-12 US US08/241,517 patent/US5451587A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-16 US US08/491,463 patent/US5508405A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91637B (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia kinuklidiineja | |
| US5286864A (en) | Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation | |
| US7718670B2 (en) | Quinuclidine amide derivatives | |
| CA2030718C (en) | Tricyclic compounds | |
| SU1739849A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей | |
| SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
| IE65528B1 (en) | Novel thienylcarboxylates of amino alcohols their quaternary products and the preparation and use of these compounds | |
| ES2203327B1 (es) | Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| BG107930A (bg) | Хин"клидинови карбама'ни производни и използван...'о им ка'о м3 ан'агони''и | |
| BG66162B1 (bg) | Хинуклидинови производни и медицински състави, които ги съдържат | |
| HUT65831A (en) | Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| EP0766680A1 (en) | Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht 4 agonists | |
| US5242929A (en) | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation | |
| US5637596A (en) | Azabicycloalkyl derivatives of imidazo[1,5-a]indol-3-one and process for their preparation | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| EP0759920B1 (en) | Derivatives of quinuclidine n-oxide as muscarinic receptor ligands | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US4835174A (en) | Pilocarpine derivatives | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| WO1991007402A1 (en) | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists | |
| EP0906308A1 (en) | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-ht1d receptor agonists | |
| JPH05230057A (ja) | 光学活性インダゾール―３―カルボキサミド誘導体及びそれを有効成分とする制吐剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |