DK170167B1 - Quinuclidiner, deres anvendelse som lægemiddel og fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet - Google Patents
Quinuclidiner, deres anvendelse som lægemiddel og fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet Download PDFInfo
- Publication number
- DK170167B1 DK170167B1 DK584089A DK584089A DK170167B1 DK 170167 B1 DK170167 B1 DK 170167B1 DK 584089 A DK584089 A DK 584089A DK 584089 A DK584089 A DK 584089A DK 170167 B1 DK170167 B1 DK 170167B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- preparation
- well
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 2-Propynyloxy Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- MZMPQSXWRHYXCO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylsulfanylethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(CCSC)CN1CC2 MZMPQSXWRHYXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;octane Chemical compound CCCCCCCC.OC(=O)\C=C\C(O)=O OSANFONRYANBRD-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFCDFTHTSVTWOG-PXNSSMCTSA-N (1r,2s)-2-(octylamino)-1-(4-propan-2-ylsulfanylphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=C(SC(C)C)C=C1 BFCDFTHTSVTWOG-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-thiol Chemical class C1CN2C(S)CC1CC2 SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-thiol Chemical compound C1CC2C(S)CN1CC2 GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XXQUTEFTOPSYPT-UHFFFAOYSA-N 3-prop-1-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OC#CC)CN1CC2 XXQUTEFTOPSYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 4-benzoyloxy-2,3-dihydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 PNJYLBYUKDXQLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N B.C1CC2C(O)CN1CC2 Chemical compound B.C1CC2C(O)CN1CC2 NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- IGGMKEYOISAENY-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1CC1 IGGMKEYOISAENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical group C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 170167 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte quinuclidiner som angivet i krav 1, en fremgangsmåde til deres fremstilling, som er ejendommelig ved det i krav 8 angivne, og hidtil ukendte og kendte quinuclidiner som angivet 5 i krav 5 til anvendelse som lægemiddel.
De omhandlede quinuclidiner har den almene formel I
,(CH,L-X-R
få 15 hvori R betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en 20 alkynylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, X betegner oxygen eller svovl, og n er 0, 1 eller 2, eventuelt i form af deres racemater, deres enantiomere, 25 deres diastereomere og blandinger heraf, samt deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte såvel som deres kvaternære salte, idet 3-methoxy-, 4-methoxy-, 3-ethoxy-, 3-allyloxy-, 4-methylthio-, 3-methoxyethyl-og 3-methylthioethyl-l-azabicyclo[2,2,2]octan er undta-30 get.
Alkylgrupper med 1 til 6 carbonatomer ifølge opfindelsen er forgrenede eller uforgrenede, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, tert.-butyl o.a.; alkenylgrupper med 3 til 6 35 carbonatomer ifølge opfindelsen er forgrenede eller uforgrenede, som f.eks. propenyl, butenyl, pentenyl og 2 DK 170167 B1 hexenyl; alkynylgrupper med 3 til 6 carbonatomer ifølge opfindelsen er forgrenede eller uforgrenede, som f.eks. propynyl, butynyl og pentynyl. Der foretrækkes sådanne alkenyl- eller alkynylgrupper, hvori henholdsvis dob- v 5 belt- eller tredobbeltbindingen er endestillet.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I * er sådanne, hvori X er oxygen, n er 0 eller 1, sub-stituenten (CH2)nXR er i 3-stillingen, og R er en al-kylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, en alkenylgruppe 10 med 3 eller 4 carbonatomer eller en alkynylgruppe med 3 eller 4 carbonatomer.
Nogle forbindelser med den almene formel I er kendte. Således beskriver L. Stotter et al. i Hetero-cycles, vol. 25 (1987), side 251 ff., de i 3-stillingen 15 substituerede methyl-, ethyl- og allylethere af quinu-clidin. Fra Helvetica Chim. Acta, vol. 57 (1974), side 2339 ff., kendes 4-methylthio- og 4-methyletheren af guinuclidin. Forfatterne åbenbarer ikke anvendelsen af disse stoffer som lægemidler. Ligeledes kendt er 3-me-20 thylethyletheren samt 3-methylethylthioetheren.
Forbindelserne med den almene formel I kan syntetiseres i analogi med den af Stotter beskrevne fremgangsmåde, som angivet i krav 8. Idet man går ud fra de N-beskyttede hydroxy- eller mercapto-quinuclidiner, op-25 når man forbindelserne ifølge opfindelsen ved deproto-nering med stærke baser og påfølgende omsætning med et alkyleringsreagens med den almene formel Y-R, hvori R har den ovennævnte betydning, og Y betegner en let fraspaltelig gruppe, som f.eks. halogen, p-toluensulfonat 30 o.a. Reaktionen gennemføres i polære, indifferente organiske opløsningsmidler, som f.eks. dimethylformamid, tetrahydrofuran, dioxan, o.a. Medens deprotoneringen og overføringen af hydroxyforbindelsen i et metalsalt fortrinsvis udføres ved stuetemperatur eller let forhø-35 jet temperatur, foregår den efterfølgende alkylering fortrinsvis under isafkøling. Efter endt omsætning fra- 3 DK 170167 B1 spaltes beskyttelsesgruppen om nødvendigt, og forbindelserne overføres om ønsket i deres syreadditionssalte eller kvaternære forbindelser. Reaktionsbetingelserne hertil er kendte, og foretrukne kvaternære forbindelser 5 er methoiodider og methobromider. Foretrukne reagenser til deprotoneringen er natriumhydrid, natriumamid og alkalimetalalkoholater, som f.eks. kalium-tert.-buty-lat.
De omhandlede forbindelser har - i afhængighed 10 af sidekædens stilling - ét eller to chirale centre. Opspaltningen af racematerne kan foretages efter kendte metoder, som f.eks. ved chromatografiske opspaltningsmetoder eller ved krystallisation, evt. under anvendelse af chirale eller prochirale hjælpestoffer. Alterna-15 tivt kan syntesen foretages ud fra optisk aktive udgangsforbindelser .
Wolfgang Eckert et al, Helvetica Chimica Acta, vol. 57 (1974), 2339, beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af thioethere af quinuclidiner, hvilken 20 fremgangsmåde i første række egner sig til syntese af derivater i 4-stillingen.
Fremstillingen af de som udgangsforbindelser egnede hydroxy- eller mercaptoquinuclidiner med den almene formel I, hvori X betegner oxygen eller svovl, og R 25 betegner hydrogen, foregår efter i og for sig kendte analogifremgangsmåder, som de f.eks. er beskrevet af K.
B. Shaw, Canadian Journal of Chemistry, vol. 43, 3112, (1965), og i DE-offentliggørelsesskrift nr. 1.938.546. Omsætningen af de tilsvarende thioethere lykkes - idet 30 man går ud fra mercaptanerne - ofte allerede i svag alkalisk opløsning, jf. A. Schdberl og A. Wagner i Hou-ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1955), side 93 ff., idet der kan ses bort fra den ved oxygenetherne nødvendige beskyttelses-35 gruppe.
Da de omhandlede forbindelser har værdifulde DK 170167 B1 i farmakologiske egenskaber som nærmere angivet nedenfor, angår opfindelsen også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved det i krav 6 angivne, samt en fremgangsmåde til fremstilling af et sådant præparat, hvil- * 5 ken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 7 angivne .
Forbindelserne med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Således udviser forbindelserne ved bindingsundersøgelser affiniteter til 10 muskarine receptorer og muskarin-agonistiske GTP-shifts (GTP = Guanosintriphosphat). (Birdsall, N.I.M., E.C.
Hulme og I.M. Stockton 1984 i T.I.P.S. Supplement,
Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, 15 Levine; Elsevier side 4-8).
Receptorbindingsundersøgelserne udførtes i overensstemmelse med det efterfølgende litteraturcitat [A.
Closse, H. Bittiger, D. Langenegger og A. Wahner; Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 335, 372-377 20 (1987)].
Tabel A; Receptorbindinqsundersøgelser
Radioligand: L(+)cis-[2-Methyl-3H]-N,N,N-trimethyl-l, 25 3-dioxolan-4-methanammonium-iodid NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU PONT).
Organ: Cerebral Cortex (rotte).
» r 5 DK 170167 B1
Tabel A:
Eksempel r_X_n_Ki ΓπΜοΙ/11_ 1 -CH2-C=CH o 0 159 5 2 -nC3H7 O O 220 3 -CH3 O O 8300 4 -C2H5 0 0 410 I farmakologiske testmodeller eftervistes der in 10 vitro og in vivo en cholinomimetisk virkning. Således udviser f.eks. 3-(2-propynyloxy)-l-azabicyclo[2,2,2]oc-tan-fumarat i en dosis på 3 mg/kg i.v. i EEG (elektro-encephalogram) hos en vågen kanin en for cholinomimeti-ka typisk arousal-reaktion.
15 Som muskarine agonister (cholinomimetika) er stofferne egnede til terapi af sygdomme ved en underfunktion af det cholinerge system.
Som følge af farmakologiske undersøgelsesresultater er forbindelserne f.eks. egnede til behandling af 20 følgende sygdomme: morbus Alzheimer, senil demens, og cognitive forstyrrelser, og de kan desuden anvendes til forbedring af hukommelsesevnen.
Kvaternære forbindelser med den almene formel I egner sig især til perifere anvendelser f.eks. til 25 glaukombehandling.
Forbindelserne med den almene formel I kan anvendes alene eller i kombination med andre aktive stoffer ifølge opfindelsen, evt. også i kombination med yderligere farmakologisk aktive stoffer, f.eks. en pe-30 rifer cholinerg blokker eller cerebroaktivatorer. Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikpiller, opløsninger, safter, emulsioner eller dis-pergerbare pulvere.
Passende tabletter kan f.eks. opnås ved blanding 35 af det eller de aktive stoffer med kendte hjælpestoffer, eksempelvis indifferente fortyndingsmidler, såsom 6 DK 170167 B1 calciumcarbonat, calciumphosphat eller mælkesukker, desintegreringsmidler, såsom majsstivelse eller algin-syre, bindemidler, såsom stivelse eller gelatine, smøremidler, såsom magnesiumstearat eller talkum og/eller * 5 midler til opnåelse af en depoteffekt, såsom carboxyme- thylcellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvi- * nylacetat. Tabletterne kan også bestå af flere lag.
Tilsvarende kan drageer fremstilles ved overtrækning af analogt med tabletterne fremstillede kerner 10 med sædvanligvis i dragéovertræk anvendte midler, f. eks. kollidon eller shellak, gummi arabicum, talkum, titandioxid eller sukker. Til opnåelse af en depoteffekt eller til undgåelse af inkompatibiliteter kan kernen også bestå af flere lag. Ligeledes kan også dragé-15 overtrækket til opnåelse af en depoteffekt bestå af flere lag, hvorhos de ovenfor vedrørende tabletter omtalte hjælpestoffer kan anvendes.
Safter med de omhandlede aktive stoffer eller aktivstofkombinationer kan yderligere indeholde et sø-20 demiddel, såsom saccharin, cyclamat, glycerol eller sukker, samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt. De kan desuden indeholde suspenderingshjælpestoffer eller fortykkelsesmidler, såsom natriumcarboxymethylcellulose, 25 befugtningsmidler, f.eks. kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethylenoxid, eller beskyttelsesstoffer, såsom p-hydroxybenzoater.
Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. under tilsætning af konserveringsmidler, 30 såsom p-hydroxybenzoater, eller stabilisatorer, såsom alkalimetalsalte af ethylendiamintetraeddikesyre, og fyldes i injektionsflasker eller ampuller.
Kapslerne, som indeholder et eller flere aktive stoffer eller aktivstofkombinationer, kan f.eks. frem-35 stilles ved, at man blander de aktive stoffer med indifferente bærere, såsom mælkesukker eller sorbitol, og 7 DK 170167 B1 indkapsler blandingen i gelatinekapsler.
Egnede stikpiller kan f.eks. fremstilles ved blanding med dertil beregnede bæremidler, såsom neutrale fedtstoffer eller polyethylenglycol eller derivater 5 heraf.
Den terapeutisk virksomme enkeltdosis ligger i området mellem 1 og 100 mg.
Den foreliggende opfindelse belyses ved hjælp af de efterfølgende formuleringseksempler og fremstil-10 lingseksemplerne 1, 2 og 6-15.
Farmaceutiske formulerinqseksempler A) Tabletter pr. tablet 15 Aktivt stof 80 mg Mælkesukker 140 mg
Majsstivelse 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg 20 480 mg
Det fintformalede aktive stof, mælkesukkeret og en del af majsstivelsen blandes med hinanden. Blandingen sigtes, hvorefter man befugter den med en opløsning 25 af polyvinylpyrrolidon i vand, ælter, vådgranulerer og tørrer. Granulatet, resten af majsstivelsen og magnesi-umstearatet sigtes og blandes med hinanden. Blandingen presses til tabletter af egnet form og størrelse.
8 DK 170167 B1 B) Tabletter pr. tablet
Aktivt stof 60 mg
Majsstivelse 190 mg Mælkesukker 55 mg « 5 Mikrokrystallinsk cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg ψ
Natrium-carboxymethylstivelse 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg 380 mg 10
Det fintformalede aktive stof, en del af majsstivelsen, mælkesukkeret, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidonet blandes med hinanden, og blandingen sigtes og oparbejdes med resten af majssti-15 velsen og vand til et granulat, der tørres og sigtes.
Dertil sætter man natrium-carboxymethylstivelsen og magnesiumstearatet, blander og presser blandingen til tabletter af egnet størrelse.
20 C) Ampuller
Aktivt stof 20 mg
Natriumchlorid 10 mg
Dobbeltdestilleret vand q.s. ad 1,0 ml 25 Fremstilling
Det aktive stof og natriumchloridet opløses i dobbeltdestilleret vand, og opløsningen fyldes sterilt i ampuller. 1 35 D) Dråber
Aktivt stof 5,0 g p-hydroxybenzoesyremethylester 0,1 g p-hydroxybenzoesyrepropylester 0,1 g demineraliseret vand q.s. ad 100,0 ml 9 DK 170167 B1
Fremstilling
Det aktive stof og konserveringsmidlerne opløses i demineraliseret vand, og opløsningen filtreres og fyldes i flasker med 100 ml i hver.
5
Eksempel 1 3-(2-Propynyloxy)-1-azabicyclo[2,2,21octan,
10 1' HaHi 2’ Br~CH2"C5CH; ^spO-CH2-C5CH
\ 3. HC1 N
BH3 15 14,1 g (0,1 mol) 3-hydroxy-l-azabicyclo[2,2,2]- octan-borankomplex overføres i 140 ml dimethylformamid ved stuetemperatur under nitrogen med 4 g natriumhy-driddispersion (60% i olie) i natriumsaltet. Efter endt hydrogenudvikling tilsættes reaktionsblandingen under 20 isafkøling en opløsning af 14,28 g (0,12 mol) propar-gylbromid i 10 ml toluen, omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes efter tilsætning af 5 ml ethanol under vakuum i en rotationsinddamper. Remanensen fordeles mellem 10% kogsaltopløsning og ether. Den or-25 ganiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblevne mørkebrune olie optages i 75 ml tetrahyd rofur an og 15 ml acetone. Til den fremkomne opløsning drypper man under isafkøling 30 ml 4N saltsyre (gasudvikling). Man lader blandingen efterreagere i 30 endnu en time ved stuetemperatur og afdestillerer det organiske opløsningsmiddel. Remanensen fortyndes med lidt vand og udrystes efter hinanden med petroleums-0 ether (40-60 C) og ether. Den vandige fase gøres alkalisk med 40% kaliumcarbonatopløsning og ekstraheres med 35 ether. Etheropløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Man opnår 6,9 g (41,8% af det teoretiske udbytte) af 3-(2-propynyloxy)-l-azabicyclo- 10 DK 170167 B1 [2,2,2]octan i baseform, der med et ækvivalent fumarsy-re overføres i fumaratet (smp. 138-140 C, fra ethanol/ ether.
* * 5 C10H15NO x e4H4°4 (281,31) / r beregnet C 59,77 H 6,81 N 4,98 fundet 59,86 6,76 4,95 10 1H NMR (CH3OD): O 6,66 (S, 2H, FU C = C CH); 4,25 (d, 2H, J = 3 Hz, 0CH2); 4,11 (m, IH, OCH); 3,67 -3,12 (m, 6H, 3 NCH2); 2,93 (t, IH, J = 3 Hz, =CH); 2,46 - 1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-).
15 På analog måde fremstilles:
Eksempel 2 3-(n-Propyloxy)-1-azabicyclo Γ 2,2,21octan 20
Smp. 120 - 121 C (CH3CN), fumarat
Stoffet indeholder ifølge mikroanalyse og NMR-spektrum 1,5 mol fumarsyre.
25 c10hi9N° x 1,5 C4H404 (343,38) beregnet C 55,97 H 7,34 N 4,08 fundet 55,67 7,51 4,09 ft 11
Eksempel 3 DK 170167 B1 3-Methoxy-l-azabicyclo[2,2,21octan 5 Smp. 72 - 74°C (eddikesyreethylester/ether), maleinat
Stoffet indeholder ifølge mikroanalyse og NMR-spektrum 1,5 mol maleinsyre.
10 C8H15NO X 1,5 C4H404 (315,33) beregnet C 53,66 H 6,73 N 4,83 fundet 53,33 6,71 N 4,44 15 Eksempel 4 3-Ethoxy-l-azabicyclo[2,2,2]ocatan 0
Smp. 96 - 98 C (acetone/ether), maleinat 20 C9H17NO X C4H404 (271,33) beregnet C 57,55 H 7,80 N 5,16 fundet 57,40 8,01 5,18 25 1H NMR (CD3OD): O 6,23 (S, 2H, MA = CH); 3,55 (qu, 2H, J = 7 Hz, OCH2); 3,98 - 3,08 (m, 7H, 3 N-CH2, 1 CHO); 2,43 - 1,68 (m, 5H, -CH2-CH-CH2).
12 DK 170167 B1
Eksempel 5
A
3-Allyloxv-l-azabicyclo Γ2,2,21octan 5
Smp. 129 - 132°C (methanol/ether), fumarat * C10H17NO x C4H4°4 (283,33) 10 beregnet C 59,35 H 7,47 N 4,94 fundet 59,19 7,64 5,03 1H NMR (CD3OD): σ 6,66 (S, 2H, PU = CH); 5,90 (m, IH, =CH); 5,21 (m, 2H, =CH2); 4,03 (m, 2H, OCH2); 15 4,14 - 3,09 (m, 7H, 3 N-CH2); 2,45 - 1,69 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-).
Eksempel 6 20 Racematopspaltning af 3-(2-propynyloxy)-l-azabicyclo-(2,2,21octan a) (+)-3-(2-Propynyloxy)-l-azabicyclo[2,2,2]octan-fumarat 25 16 g (96,82 mmol) 3-(2-Propynyloxy)-l-azabicyclo- [2,2,2]octan-base og 18,22 g (48,41 mmol) (-)-diben- zoyl-L-vinsyre-monohydrat opløses i 160 ml acetonitril under opvarmning. Ved krystallisation flere gange op- 30 når man det tilsvarende dibenzoyltartrat med smp. 149-0 150 C (sønderdeling) [a]D - 43,1° (c = 1; H20)
Det således opnåede salt opløses i lidt vand, og opløsningen gøres alkalisk med 40% vandig kaliumcar-35 bonatopløsning og udrystes 2 gange med eddikesyreethyl-ester. De samlede organiske faser tørres over vandfrit 13 DK 170167 B1 natriumsulfat og inddampes. Af den opnåede farveløse olie opløses 0,8 g (4,9 mmol) sammen med 0,56 g (4,9 mmol) fumarsyre i lidt ethanol. Ved tilsætning af ether opnår man den i overskriften anførte forbindelse med 5 smp. 145-147 °C.
[ct]D + 35,2° (c = 1; H20)
beregnet 59,77 C 6,81 H 4,98 N
fundet 59,75 C 6,99 H 5,15 N
10 b) (-)-3-(2-Propynyloxy)-1-azabicyclo[2,2,2]octan-fumarat
Den under a) beskrevne moderlud inddampes og overføres i basen. 8 g (0,048 mol) af basen og 9,11 g 15 (0,024 mol) (+)-dibenzoyl-D-vinsyre-monohydrat opløses i acetonitril. I analogi med a) opnår man benzoyltar-tratet (smp: 145-150°C (sønderdeling), [ct]D + 43,4° (c = 1; H20)) og derudfra 2,1 g af den i overskriften an-
O
førte forbindelse med smp. 145-147 C.
20 [a]D - 35° (c = 1; H20)
beregnet 59,77 C 6,81 H 4,98 N
fundet 59,79 C 7,05 H 4,97 N
25 Eksempel 7 3-(2-Butynyloxy)-1-azabicyclo[2,2,21octan 0
Smp. 131 - 132 C (acetonitril), fumarat 30 cHH17n0 X C4H404 (295,34) beregnet C 61,00 H 7,17 N 4,74 fundet 60,92 7,40 4,70 14
Eksempel 8 DK 170167 B1 3-(2-Methyl-propyloxy)-1-azabicyclo Γ 2,2,21octan 0 5 Smp. 120 - 122 C (methanol/ether), fumarat Λ *
Stoffet indeholder ifølge mikroanalyse og NMR-spektrum 1,5 mol fumarsyre.
10 C11H21NO x 1,5 C4H404 (357,41) beregnet C 57,13 H 7,61 N 3,92 fundet 57,48 7,66 4,10 15 Eksempel 9 3-Methoxymethyl-l-azabicyclo f 2,2,21octan
Smp, 133 - 136°C (ethanol/ether), fumarat 20 C9H17NO x C4H404 (271,32) beregnet C 57,55 H 7,80 N 5,15 fundet 57,20 7,87 5,12 25
Eksempel 10 3-Ethoxymethyl-l-azabicyclo f 2,2,21octan 0 30 Smp. 73 - 77 C (ethanol/ether), fumarat C10H19NO x C4H4°4 x h2° (303,36) * beregnet C 55,43 H 8,31 N 4,62 35 fundet 55,15 8,19 4,52 15
Eksempel 11 DK 170167 B1 3-(2-Propynyloxymethyl)-l-azabicyclo[2,2,21octan 5 Smp: 88 - 90°C (acetonitril), oxalat
Stoffet krystalliserer med 1,5 mol oxalsyre.
CllH17N0 x 1/5 C2H204 (314,32) 10 beregnet C 53,50 H 6,41 N 4,46 fundet 53,67 6,66 4,59
Eksempel 12 15 3-Allylmercapto-l-azabicyclo Γ 2,2,21octan 2,86 g (0,02 mol) 3-mercapto-l-azabicyclo- [2,2,2]octan opløses i 30 ml dimethylformamid og over-20 føres under nitrogen ved tilsætning af 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butylat i kaliumsaltet. Derefter tilsættes der under omrøring og isafkøling 2,42 g (0,02 mol) allylbromid. Reaktionsblandingen omrøres i 45 minutter ved stuetemperatur, syrnes med fortyndet saltsy-25 re og inddampes i vakuum. Remanensen opløses i lidt vand, gøres alkalisk med 40% kaliumcarbonatopløsning og ekstraheres med ether. Den organiske fase tørres og inddampes. En methanolisk opløsning af remanensen filtreres gennem en kiselgelsøjle. Efter afdampning af op-30 løsningsmidlet opnår man 2,9 g råbase, som overføres i oxalatet.
16 DK 170167 B1
Smp. 90 - 92°C (acetonitril/ether) C10H17NS x 1'5 C2H2°4 (318,38) Λ t 5 beregnet C 49,04 H 6,33 N 4,10 S 10,07 fundet 48,89 6,42 4,44 10,21 fi
Eksempel 13 10 3-Ethylmercapto-l-azabicyclo[2,2,21octan
Smp: 101 - 102°C (acetonitril/ether), oxalat 15 C9H17NS X 1,5 C2H204 (306,37) beregnet C 47,05 H 6,58 N 4,57 S 10,47 fundet 47,16 6,92 4,70 10,63 20 Eksempel 14 (-)-3-(Propynyloxy)-1-azabicyclo[2,2,21octan
En suspension af 12,72 g (0,1 mol) (R)-3-quinu- 25 clidinol [Litt. B. Ringdahl et al., Acta Pharma Sueg.
16, 281 ff. (1979)] i 200 ml absolut tetrahydrofuran 0 tilsættes under nitrogen og under omrøring ved 0 C 100 ml af en 1 molær opløsning af borantetrahydrofurankom-plex i tetrahydrofuran. Reaktionsopløsningen efterrøres 30 i endnu en time ved stuetemperatur og inddampes derefter i vakuum. Den olieagtige remanens fordeles mellem methylenchlorid og mættet kogsaltopløsning. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblevne harpiks bringes til krystallisa- ^ 35 tion med cyclohexan. Man opnår 12 g (85,1% af det teoretiske udbytte) af (R)3-guinuclidinol-boran-komplex, 17 DK 170167 B1 smp. 186-189°C (sønderdeling).
Ved omsætning med propargylbromid i analogi med eksempel 1 opnår man (-)-3-(2-propynyloxy)-l-azabicyc-lo[2,2,2]octan. Den rå base renses ved destillation 5 [kp. 121°/20 mbar] og overføres i det sure fumarat. Hertil opløser man basen sammen med et ækvivalent fu-marsyre i methanol og udfælder saltet ved tilsætning af ether.
Smp. 149 - 151°C, [a]D - 36,3° (c = 1; H20) 10
Eksempel 15 (+)-3-(Propynyloxy)-1-azabicyclo[2,2,2]octan 15 Idet man går ud fra (S)-3-quinuclidinol, opnår man analogt med eksempel 14 den i overskriften anførte forbindelse som hydrogenfumaratet.
Smp. 149 - 151“c, [a]D + 36,5° (c = 1; H20).
20 Eksempel 16 (-)-3-Ethoxy-l-azabicyclo[2,2,21octan
Denne forbindelse opnår man analogt med eksempel 25 14 ud fra (R)- 3-qiiinuclidinol og ethyliodid. Kp. 88-90°C/20 mb; hydrogenfumarat: smp. 148-149°C, [a]D - 27,2° (C = 1; H20).
C9H17NO x C4H404 (271,32) 30 beregnet C 57,55 H 7,80 N 5,16 fundet 57,61 7,96 5,29
Den ( + )-drej ende enantiomer opnås på tilsvarende 35 måde ud fra (S)-3-quinuclidinol.
Smp. 148 - 149°C; [a]D + 27,4° (c = 1; H20)
Claims (6)
1. Quinuclidiner med den almene formel I * 10 hvori R betegner en alkylgruppe med l til 6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en alkynylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, 15 X betegner oxygen eller svovl, og n er 0, 1 eller 2 20 eventuelt i form af deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere og blandinger heraf, samt deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte, såvel som deres kvaternære salte, idet 3-methoxy-, 4-methoxy-, 3-ethoxy-, 3-allyloxy-, 4-methylthio-, 3-methoxyethyl-25 og 3-methylthioethyl-l-azabicyclo[2,2,2]octan er undta get.
2. Quinuclidiner med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betegner oxygen, n er 0 eller 1, og R betegner en alkylgruppe 30 med 1 til 3 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 eller 4 carbonatomer eller en alkynylgruppe med 3 eller 4 * carbonatomer, evt. i form af deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere og blandinger heraf, DK 170167 B1 samt deres farmakologisk acceptable syreadditionssalte såvel som deres kvaternære salte. 3. 3-(2-Propynyloxy)-l-azabicyclo[2,2,2]octan og dets syreadditionssalte ifølge krav 1. 5 4. (-)-3-(2-Propynyloxy)-l-azabicyclo[2,2,2]oc- tanfumarat ifølge krav 1.
5. Quinuclidiner med den almene formel I ifølge krav 1, hvori 10. betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en al-kynylgruppe med 3 til 6 carbonatomer, X betegner oxygen eller svovl, og 15 n er 0, 1 eller 2, eventuelt i form af deres racemater, deres enantiomere, deres diastereomere og blandinger heraf, samt deres 20 farmakologiske acceptable syreadditionssalte såvel som deres kvaternære salte, til anvendelse som lægemiddel.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1 til 5, samt sædvanlige hjælpe- 25 og/eller bærestoffer.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge krav 6, kendetegnet ved, at man blander forbindelser med den almene formel I med sædvanlige galeniske hjælpe- og/eller bærestof- 30 fer.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man deprotonerer en forbindelse med den almene formel DK 170167 B1 . sf*"- : 2 10 hvori n og X har de ovennævnte betydninger, og Z betegner en beskyttelsesgruppe (i tilfælde af at X = S, kan beskyttelsesgruppen Z udelades), omsætter den med et alkyleringsreagens med formlen 15 Y - R hvori R har den ovennævnte betydning, og Y betegner en let fraspaltelig gruppe, og, om nødvendigt, fraspalter beskyttelsesgruppen Z og, om ønsket, overfører den opnåede forbindelse i syreadditionssalte eller kvaternære salte heraf og/eller, om ønsket, opspalter den i dens optisk aktive isomerer. 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839385A DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3839385 | 1988-11-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK584089D0 DK584089D0 (da) | 1989-11-21 |
| DK584089A DK584089A (da) | 1990-05-23 |
| DK170167B1 true DK170167B1 (da) | 1995-06-06 |
Family
ID=6367625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK584089A DK170167B1 (da) | 1988-11-22 | 1989-11-21 | Quinuclidiner, deres anvendelse som lægemiddel og fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5451587A (da) |
| EP (1) | EP0370415B1 (da) |
| JP (1) | JPH0686449B2 (da) |
| KR (1) | KR0165667B1 (da) |
| AU (1) | AU628884B2 (da) |
| BG (1) | BG61859B2 (da) |
| CA (1) | CA2003422C (da) |
| DE (3) | DE8817121U1 (da) |
| DK (1) | DK170167B1 (da) |
| ES (1) | ES2054988T3 (da) |
| FI (1) | FI91637C (da) |
| HU (1) | HU202527B (da) |
| IE (1) | IE62328B1 (da) |
| IL (1) | IL92377A (da) |
| NO (1) | NO172801C (da) |
| NZ (1) | NZ231445A (da) |
| PT (1) | PT92368B (da) |
| ZA (1) | ZA898858B (da) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492902A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyridine derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492904A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| ZA92278B (en) * | 1991-02-01 | 1992-10-28 | Akzo Nv | 3-quinuclidine derivatives |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| JPH06508377A (ja) * | 1992-04-10 | 1994-09-22 | ゼネカ リミテッド | ヘテロ環式化合物 |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5998404A (en) | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| EP0785198B1 (de) | 1996-01-19 | 2000-07-05 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| WO1998046225A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| DE10106971A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält |
| KR100448002B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 |
| KR20030083289A (ko) * | 2002-04-20 | 2003-10-30 | 한승호 | 다공질 화분 |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2620333A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2014831A1 (en) * | 1968-08-01 | 1970-04-24 | Sogeras | Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-11-22 DE DE8817121U patent/DE8817121U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 DE DE3839385A patent/DE3839385A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-18 DE DE8989121387T patent/DE58904567D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 ES ES89121387T patent/ES2054988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 EP EP89121387A patent/EP0370415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 KR KR1019890016802A patent/KR0165667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 NZ NZ231445A patent/NZ231445A/xx unknown
- 1989-11-21 JP JP1303037A patent/JPH0686449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 FI FI895531A patent/FI91637C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-21 ZA ZA898858A patent/ZA898858B/xx unknown
- 1989-11-21 PT PT92368A patent/PT92368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IE IE371289A patent/IE62328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 CA CA002003422A patent/CA2003422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 HU HU896032A patent/HU202527B/hu unknown
- 1989-11-21 NO NO894630A patent/NO172801C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 DK DK584089A patent/DK170167B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IL IL9237789A patent/IL92377A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AU AU45403/89A patent/AU628884B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98490A patent/BG61859B2/bg unknown
- 1994-05-12 US US08/241,517 patent/US5451587A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-16 US US08/491,463 patent/US5508405A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170167B1 (da) | Quinuclidiner, deres anvendelse som lægemiddel og fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremgangsmåde til fremstilling af præparatet | |
| US5286864A (en) | Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation | |
| AU744259B2 (en) | Analogs of cocaine | |
| SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
| EP2313404B1 (en) | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal composition thereof | |
| SU1739849A3 (ru) | Способ получени производных бензамида или их фармакологически приемлемых солей | |
| AU769260B2 (en) | Monomeric and dimeric heterocycles, and therapeutic uses thereof | |
| EP0499995A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| RU2102392C1 (ru) | Пиперидилметилзамещенные производные хромана и их соли с неорганическими кислотами | |
| US8394824B2 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| US4977176A (en) | Pilocarpine compounds which are used as pharmaceutical agents | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| EP0264183B1 (en) | Derivatives of 5-methyl-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5,10-imine | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US4835174A (en) | Pilocarpine derivatives | |
| KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
| NO130870B (da) | ||
| IE45731B1 (en) | Methylamine derivatives and process for preparing the same | |
| SE185052C1 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |