BG61859B2 - Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати - Google Patents
Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати Download PDFInfo
- Publication number
- BG61859B2 BG61859B2 BG098490A BG9849094A BG61859B2 BG 61859 B2 BG61859 B2 BG 61859B2 BG 098490 A BG098490 A BG 098490A BG 9849094 A BG9849094 A BG 9849094A BG 61859 B2 BG61859 B2 BG 61859B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- carbon atoms
- general formula
- well
- quinuclidines
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- -1 quinuclidine thioethers Chemical class 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-thiol Chemical class C1CN2C(S)CC1CC2 SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWMOLIAJVGEKZ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC)CN1CC2 ZWWMOLIAJVGEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTJYXRMWGYUEH-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCCC)CN1CC2 FCTJYXRMWGYUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N B.C1CC2C(O)CN1CC2 Chemical compound B.C1CC2C(O)CN1CC2 NKYGDFFHJHHYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до хинуклидини, до техни рацемати, енантиомери, диастереоизомери и смеси, до фармацевтично приемливите им, присъединителни с киселина соли и до техни четвъртични соли. Те имат обща формула в която R означава алкил, алкенил или алкинил, Х е кислород или сяра и n има стойност 0, 1 или 2. Изобретението се отнася също до метод за получаването на хинуклидините и до приложението им като лекарствени средства. 8 претенции
Description
Изобретението се отнася до хинуклидини, метод за получаването им и приложението им като лекарствени средства. Хинуклидините имат обща формула
I където
R означава алкил, алкенил или алкинил;
X означава кислород или сяра и п означава 0,1 или 2 евентуално nog формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и евентуално техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли.
Под алкилови групи в смисъла на изобретението се разбират разклонени или неразклонени алкилови радикали с 1 до 6 въглеродни атомй, като напр. метил, етил, пропил, бутил, пентил и хексил, както и техни разклонени изомери, като напр. изо-пропил, изо-бутил или трет-бутил; под алкенилови групи се разбират разклонени или неразклонени алкенилови радикали с 3 до 6 въглеродни атоми - като напр. пропенил, бутенил, пентенил и хексенил - с една двойна връзка; а под алкинилови групи се разбират разклонени или неразклонени алкинилови групи с 3 до 6 въглеродни атоми - като напр. пропинил, бутинил и пентинил - с една тройна връзка. Предпочитат се такива алкенилови или алкинилови радикали, в които двойната, съотв. тройната връзка е в крайно положение.
Предпочитани съединения с обща формула I са такива, в които X означава кислород, п=0 или 1, а заместителят (CH2)nXR в 3-та позиция е алкилова група с 1 до 3 въглеродни атомй, алкенилова група с 3 или 4 въглеродни атомй или алкинилова група с 3 или 4 въглеродни атомй.
Някои съединения с общата формула I са известни. Така L. Stotter et al., описват в Heterocycles, Vol. 25 (1987), S. 251 заместените в 3-та позиция метил- етил- и алилетери на хинуклидина. От Helvetica Chim Acta Vol. 57 (1974), S. 2339 е известен 4-метилтио- и
4-метилетер на хинуклидина. Авторите не съобщават за приложението на тези вещества като лекарствени средства. Известен е също така и 3-метилетилетерът, както и 3- метилетилтиоетерът.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат синтезирани по подобие на метода, описан от Stotter. Като се изхожда от Nзащитени хидрокси-, съотв. меркаптохинуклидини, се получават съединенията съгласно изобретението чрез депротониране със силни бази и следващо превръщане с алкилиращ реактив с обща формула YR, в която R има значенията, дадени по-горе, a Y представлява една лесно отцепваща се група - като напр. халоген или ртолуолсулфонат. Реакцията се провежда в полярни инертни органични разтворители, като напр. диметилформамид, тетрахидрофуран, диоксан и др.
По време на депротонирането и превръщането на хидроксисъединението в метална сол, предимно при стайна температура или леко повишена температура, се извършва следващото алкилиране, предимно при охлаждане с лед.
След приключване на превръщането защитната група се отцепва и съединенията евентуално се превръщат в техните киселиноприсъединителни соли или четвъртични съединения, като реакционните условия за това са известни. Предпочитани четвъртични съединения са метойодиди и метобромиди.
Предпочитани реактиви за депротонирането са натриев хидрид, натриев амид, алкални алкохолати, като напр. калиев третбутилат.
Съединенията съгласно изобретението притежават един или два хирални центъра в зависимост от позицията на страничната верига. Разделянето на рацематите може да се извърши по известни методи, като напр. чрез хроматографски метод на разделяне или чрез кристализация, евентуално при използване на хирални или прохирални помощни средства. Като се изхожда от оптични изходни съединения^може да се проведе алтернативен синтез.
Wolfgang Eckert et al., Helvetica Chimica Acta, Vol. 57 (1974) 2339 описват метод за получаване на хинуклидинови тиоетери, който е подходящ предимно за синтез на производни в 4-позиция.
Получаването на подходящите за изходни съединения хидроксиили меркаптохинуклидини с обща формула I - в която X означава кислород или сяра, a R означава водород ; се провежда по известни аналогични методи, както са описани напр от К. В. Shaw, Canadian Journal of Chemistry Vol. 43, 3112 (1965) и в DE-OS 19 38 546. Превръщането в съответните тиоетери става възможно ? като се изхожда от меркаптаните 7 често още в слабо алкален разтвор, срв. A. Schboberl and A Wagner in Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1955), 4. Auflage, Band 9, S. 93, при което може да се пренебрегне защитната група, необходима при кислородните етери.
Съединенията с обща формула I притежават ценни фармакологични свойства. Така при изследвания за свързване съединенията показват афинитет към мускариновите рецептори и към мускарин-агонистичните GTP-бази (СТР = гуанозинтрифосфат) (Birdsall, N.I.M. Hulme and I.M. Stockton 1984 in T.I.P.S. Supplement, Proc. Intemat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Kliirns, Levine] Elsevier p. 4-8).
Изследванията за рецепторно свързване са проведени съгласно следващата цитирана литература [A. Closse, Н. Bittiger , D. Langeneger und A. Wahner; Naunin-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 335, 372-377 (1987)].
Таблица А:Изследвания за рецепторно свързване
Радиолиганд: L(+)цис- [ 2-метил-3Н]-N,Ν,Ν-три метил-1, 3диоксолан-4-метанамониев йодид NET-647, Fa. NEN (New England Nuclear DU PONT).
Орган: церебрален kopmekc (плъх)
Таблица А
| пример | R | Ki [nMol/1] |
| 1 | -СН2-С=СН | 159 |
| 3 | -сн3 | 8300 |
| 4 | -С2Н5 | 410 |
| 2 | -ПСЗН7 | 220 |
Във фармакологичните модели за изследване се установи in vitro и in vivo холиномиметично действие. Така напр. 3-(2пропинилокси)-1-азабицикло-[2.2.2]октанфумарат при доза 3 mg/kg i.v. показва в EEG (електроенцефалограма) на питомно зайче в будно състояние една типична за холиномиметици ароузална реакция.
Като мускаринови агонисти (холиномиметици) веществата са подходящи за лечение на заболявания при понижена функция на холинергичната система.
Въз основа на резултати от фармакологични изследвания съединенията са подходящи например за лечение на следните болести: морбус Алцхаймер, сенилна деменция, когнитивни смущения и освен това съединенията могат да се прилагат за подобряване на паметта.
Четвъртични съединения с обща формула I са особено подходящи за периферно приложение, така например за лечение на глаукома.
Съединенията с обща формула I могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други активни вещества съгласно изобретението, евентуално и в комбинация с други фармакологично активни вещества, например с периферен холинергичен блокер, цереброактиватори. Подходящи лекарствени форми са например таблетки, капсули, свещички, разтвори, сиропи, емулсии или диспергируеми прахове.
Подходящи таблетки могат да се получат например чрез смесване на активното или активните вещества с известни помощни средства, например инертни разредители като калциев карбонат, калциев фосфат или млечна захар, набъбващи като царевично нишесте или алгинова киселина, свързващи вещества като скорбяла или желатина, смазващи вещества като магнезиев стеарат или талк, и/или средства за постигане на депоефекти, като карбоксиметилцелулоза, целулозен ацетатфталат или поливинилацетат. Таблетките могат да се състоят от повече слоеве.
Дражета съответно могат да се получат чрез покриване на сърцевини, получени аналогично на таблетките η със средства, обичайни за покрития на дражета, напр. колидон, шеллак, гумиарабик, талк, титанов диоксид или захар. За постигане на депоефект или за избягване на несъвместимост сърцевината може да е съставена от повече слоеве. По същия начин и покритието на дражетата може да се състои от няколко слоя за постигане на депоефект, като могат да се използват споменатите по-горе при таблетките помощни средства.
Сиропите от активните вещества съгласно изобретението, съотв. комбинации от активни вещества f могат да съдържат допълнително подсладител като захарин, цикламат, глицерин или захар, както и средство,подобряващо вкуса, напр. ароматизатори като ванилия или портокалов екстракт. Освен това те могат да съдържат суспендиращи помощни средства или сгъстители като натриева карбоксиметилцелулоза, омрежващи средства, напр.
кондензационни продукти на мастни алкохоли с етиленов оксид или защитни вещества като р-хидроксибензоати.
Инжекционните разтвори се приготвят в инжекционни шишенца или ампули по обичаен начин, напр. при добавяне на консерватори като р-хидроксибензоати, или стабилизатори като алкални соли на етилендиаминтетраоцетна киселина.
Капсулите, съдържащи едно или повече активни вещества, съотв. комбинации от активни вещества могат да се получат напр. като активните вещества се смесят с инертни носители, като млечна захар или сорбит и се капсуловат в желатинови капсули.
Подходящи свещички могат да се получат напр. чрез смесване с подходящи за това носители като неутрални мазнини или полиетиленгликол, съотв. техни производни.
Терапевтичната единична доза е между 1 и 100 mg.
Следващите примери илюстрират настоящото изобретение. Примери за фармацевтични препарати
| А) Таблетки | на таблетка |
| активно вещество | 80 mg |
| млечна захар | 140 mg |
| царевично нишесте | 240 mg |
| поливинилпиролидон | 15 mg |
| магнезиев стеарат | 5 mg 480 mg |
фино смляното активно вещество, млечната захар и една част от царевичното нишесте се смесват. Сместа се пресява, след което се навлажнява с разтвор на поливинилпиролидон във вода, омесва се, гранулира се влажна и се изсушава. Гранулатът, остатъкът от царевичното нишесте и магнезиевият стеарат се пресяват и се смесват. Сместа се пресова на таблетки с подходяща форма и размер.
| Б) Таблетки | на таблетка |
| активно вещество | 60 mg |
| царевично нишесте | 190 mg |
| млечна захар | 55 mg |
| микрокристална целулоза | 35 mg |
| поливинилпиролидон | 15 mg |
| натриево карбоксиметилово | |
| нишесте | 23 mg |
| магнезиев стеарат | 2_mg |
| 380 mg |
Фино смляното активно вещество, една част от царевичното нишесте, млечната захар, микрокристалната целулоза и поливинилпиролидонът се смесват, сместа се пресява и се преработва с остатъка от царевично нишесте и вода до гранулат, който се изсушава и пресява. Към него се добавя натриевото карбоксиметилово нишесте и магнезиевият стеарат, смесват се и сместа се пресова на таблетки с подходящ размер.
| В) Ампули | |
| активно вещество | 20 mg |
| натриев хлорид | 10 mg |
| двойно дестилирана вода q.s. ad. | 1,0 ml |
Получаване:
Активното вещество и натриевият хлорид се разтварят в двойно дестилирана вода и с разтвора се пълнят стерилно ампули.
| Г) Капки | |
| активно вещество | 5,0 g |
| метилов естер на р-хидроксибензоена | |
| киселина | 0,1 g |
| пропилов естер на р-хидроксибензоена | |
| киселина | 0,1 g |
| деминерализирана вода q.s. ad. | 100,0 ml |
Получаване:
Активното вещество и консервиращите средства се разтварят в деминерализирана вода, разтворът се филтрува и се пълни в шишенца от по 100 ml.
Пример 1
3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан
l.NaH; 2. Вг-СН2-С=СН;
з. на
©
14,1 g (0,1 mol) 3-хидрокси-1-азабицикло[2.2.2]октан боранов комплекс в 140 ml диметилформамид при стайна температура, под азот се превръща в натриевата сол с 4 g дисперсия от натриев хидрид ( 60% в масло). След преустановяване на отделянето на водород реакционната смес се смесва при охлаждане с лед с разтвор от 14,28 g (0,12 mol) пропаргилбромид в 10 ml толуол, бърка се три часа при стайна температура и след добавяне на 5 ml етанол се концентрира в ротационен изпарител под вакуум. Остатъкът се разпределя между 10% разтвор на готварска сол и етер. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява. Останалото тъмнокафяво масло се разтваря в 75 ml тетрахидрофуран и 15 ml ацетон. В получения разтвор при охлаждане с лед се накапват 30 ml 4 N солна киселина (отделяне на газ). Оставя се да реагира още 1 час при стайна температура и органичният разтворител се дестилира. Остатъкът се разрежда с малко вода и се екстрахира последователно с петролев етер (40-60°
С) и етер. Водната фаза се алкализира с 40% разтвор на калиев карбонат и се екстрахира с етер. Етерният разтвор се суши над безводен натриев сулфат и се концентрира. Получават се 6.9 g (41.8% от теор. стойност) 3-(2-пропинилокси)-1азабицикло[2.2.2]октанова база, която се превръща с 1 еквивалент фумарова киселина във фумарат (т. т. 138-140°С от етанол-етер).
| C10H15NO X С4Н4О4 (281.31) | |||
| изчислено: намерено: | С 59.77 59.86 | Н6.81 6.76 | N4.98 4.95 |
!Н NMR (CH3OD): σ 6,66 (s, 2Н, FU С = С СН); 4,25 (d, 2Н, J = 3 Hz,
ОСН2); 4,11 (т, 1Н, ОСН); 3,67-3,12 (т, 6Н, 3 NCH2); 2,93 (ζ 1Н, J = 3 ® Hz, =CH); 2,46-1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2 ).
По подобен начин се получават:
Пример 2
З-(п-пропилокси)- 1-азабицикло[ 2.2.2]октан
Точка на топене: 120-121 °C (CH3CN), фумарат
Според микроанализ и NMR-спектър съединението съдържа 1,5 то! фумарова киселина.
| CioH19NO х 1,5 С4Н4О4 (343,38) | |||
| изчислено: намерено: | С 55.97 55.67 | Н7.34 7.51 | N4.08 4.09 |
Пример 3
3-метокси- 1-азабицикло[2.2.2]окшан
Точка на топене: 72-74 °C (естер на оцетната киселина/етер), малеинат.
Според микроанализ и NMR-спектър съединението съдържа 1,5 то! малеинова киселина.
| C8H15NO X 1,5 С4Н4О4 (315,33) | |||
| изчислено намерено | С 53.66 53.33 | Н6.73 6.71 | N4.83 4.44 |
Пример 4
3-етокси- 1-азабицикло[ 2.2.2]октан
Точка на топене: 96-98 °C (ацетон/етер), малеинат.
в
| C9H17NO X С4Н4О4 (271,33) | |||
| изчислено намерено | С 57.55 57.40 | Н7.80 8.01 | N5.16 5.18 |
!Н NMR (CD3OD): σ 6,23 (s, 2Н, МА = СН); 3,55 (qu, 2Н, J = 7 Hz, ОСН2); 3.98-3,08 (т, 7Н, 3 N-СНг, 1 СНО); 2,43-1,68 (т, 5Н, -СН2-СНСН2).
Пример 5
3-алилокси- 1-азабицикло[2.2.2]октан
Точка на топене: 129-132 °C (метанол/етер), фумарат.
| C10H17NO X С4Н4О4 (283,33) | |||
| изчислено: намерено: | С 59.35 59.19 | Н7.47 7.64 | N4.94 5.03 |
’Н NMR (CD3OD): σ 6,66 (s, 2Н, FU = СН); 5,90 (т, 1Н, =СН2); 5,21 @ (т, 2Н, =СН2); 4,03 (т, 2Н, ОСН2); 4,14-3,09 (т, 7Н, 3 N-CH2); 2,451,69 (т, 5Н, -СН2-СН-СН2-).
Пример 6
Рацемично разделяне на 3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан
а) (+ )-3-(2-пропинилокси)- 1-азабицикло[2.2.2]октанфумарат g (96,82 mmol) 3-(2-пропинилокси)-1азабицикло[2.2.2]октанова база и 18,22 g (48,41 mmol) монохидрат на (-)-дибензоил-Ь-винена киселина се разтварят при загряване в 160 ml ацетонитрил. Чрез многократна кристализация се получава ® съответният дибензоилтартрат с т. т. 149-150°С (разлагане) [a]D -43,1° (с = 1; Н2О)
Така получената сол се разтваря в малко вода, алкализира се с 40%-ен воден разтвор на калиев карбонат и се екстрахира 2 пъти с естер на оцетна киселина. Обединените органични фази се сушат над безводен натриев сулфат и се концентрират. 0,8 g (4,9 mmol) от полученото безцветно масло и 0,56 g (4,9 mmol) фумарова киселина се разтварят в малко етанол. Чрез добавяне на етер се получава заглавното съединение с т. т. 145-147°С.
[a]D+35,2° (с = 1; Н2О)
| изчислено: | С 59.77 | ί Н 6.81 | N4.98 |
| намерено: | 59.75 | | 6.99 | 5.15 |
б) (-)-3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октанфумарат
Описаната под а) матерна луга се концентрира и се превръща в база. 8 g (0,048 mol) от базата и 9,11 g (0,024 mol) монохидрат на (+)дибензоил-О-винена киселина се разтварят в ацетонитрил. По подобие на а) се получава бензоилтартратът (Точка на топене: 145150 °C (разлагане) [а]о +43,4° (с = 1; ЩО) и от него - 2,1 g заглавно съединение с т. т. 145-147°С.
[a]D -35° (с = 1; Н2О)
| изчислено: | С 59.77 | Н 6.81 | N4.98 |
| намерено: | 59.79 | 7.05 | 4.97 |
Пример 15» (+)-3-(пропинилокси)- 1-азабицикло[2.2.2]октан
Подобно на пример 14, като се изхожда от (8)-3-хинуклидинол се получава заглавното съединение като хидрогенфумарат.
© Точка на топене: 149-151 °C; [а]р>23 +36,5° (с = 1; Н2О)
Пример 16 (-)-З-етокси- 1-азабицикло[2.2.2]октан
Получава се аналогично на пример 14 от (И)-З-хинуклидинол и етилйодид. Точка на кипене: 88-90 °С/20 mb;
Хидрогенфумарат:
Точка на топене: 148-149 °C; [a]o23 -27,2° (с = 1; Н2О)
C9H17NO х С4Н4О4 (271,32)
| изчислено: намерено: | С 57.55 57.61 | Н 7.80 7.96 | N5.16 5.29 |
Дясновъртящият (+)-енантиомер се получава съответно (S)- 3-хинуклидинол.
Точка на топене: 148-149 °C; [а]о23 +27,4° (с = 1; ЩО).
от
Claims (8)
1. Хинуклидини с обща формула I
I където
R означава алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал с 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилов радикал с 3 до 6 въглеродни атомй;
X означава кислород или сяра п означава 0,1 или 2 евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли, като са изключени 3-метокси-, 4-метокси-, 3-етокси-, 3-алилокси-, 4-метилтио-, 3-метоксиетил- и 3метилтиоетил-1-азабицикло[2.2.2]октан.
2. Хинуклидини с обща формула I съгласно претенция 1, където X = кислород, п = 0 или 1, a R означава алкилова група с 1 до 3 въглеродни атомй, алкенилова група с 3 или 4 въглеродни атомй или алкинилова група с 3 или 4 въглеродни атомй, евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли.
3. 3-(2-пропинилокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан и негови киселиноприсъединителни соли съгласно претенция 1.
4. (-)- 3-( 2-протшилокси)- 1-азабицикло[2.2.2]октанфумарат съгласно претенция 1.
5. Приложение на хинуклидини с обща формула I съгласно претенция 1, където
R означава алкилов радикал с 1 до 6 въглеродни атоми, алкенилов радикал с 3 до 6 въглеродни атоми, алкинилов радикал с 3 до 6 въглеродни атомф
X означава кислород или сяра п означава 0,1 или 2 ?
евентуално под формата на техни рацемати, техни енантиомери, техни диастереоизомери и техни смеси, както и техни фармацевтично приемливи киселиноприсъединителни соли, също и техни четвъртични соли за получаване на лекарствено средство за лечение на болести при понижена функция на холинергичната система.
6. фармацевтичен препарат, съдържащ едно съединение с обща формула I съгласно претенция 1 до 5, както и обичайни помощни средства и/или носители.
7. Метод за получаване на фармацевтични препарати съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединения с обща формула I се смесват с обичайни галенови помощни средства и/или носители.
8. Метод за получаване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 или 4, характеризиращ се с това, че съединение с обща формула където n u X имат значенията, дадени по-горе, a Z представлява защитна група (в случай на X = S защитната група може да се пренебрегне), се депротонира и взаимодейства с алкилиращ реактив с формула
Y-R където R има значението, дадено по-горе, a Y представлява една лесно отцепваща се група, след това защитната група се отцепва и полученото съединение евентуално се преВръща 6 негови киселинсиприсъединителни соли или четвъртични соли и/или се разделя на неговите оптично активни съединения.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839385A DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61859B2 true BG61859B2 (bg) | 1998-07-31 |
Family
ID=6367625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098490A BG61859B2 (bg) | 1988-11-22 | 1994-02-18 | Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5451587A (bg) |
| EP (1) | EP0370415B1 (bg) |
| JP (1) | JPH0686449B2 (bg) |
| KR (1) | KR0165667B1 (bg) |
| AU (1) | AU628884B2 (bg) |
| BG (1) | BG61859B2 (bg) |
| CA (1) | CA2003422C (bg) |
| DE (3) | DE3839385A1 (bg) |
| DK (1) | DK170167B1 (bg) |
| ES (1) | ES2054988T3 (bg) |
| FI (1) | FI91637C (bg) |
| HU (1) | HU202527B (bg) |
| IE (1) | IE62328B1 (bg) |
| IL (1) | IL92377A (bg) |
| NO (1) | NO172801C (bg) |
| NZ (1) | NZ231445A (bg) |
| PT (1) | PT92368B (bg) |
| ZA (1) | ZA898858B (bg) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
| EP0492904A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492902A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyridine derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| ZA92278B (en) * | 1991-02-01 | 1992-10-28 | Akzo Nv | 3-quinuclidine derivatives |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| CA2093778A1 (en) * | 1992-04-10 | 1993-10-11 | George R. Brown | Heterocyclic compounds |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| DE59605542D1 (de) | 1996-01-19 | 2000-08-10 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| AU6896098A (en) * | 1997-04-11 | 1998-11-11 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| DE10106971A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält |
| KR100448002B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 |
| KR20030083289A (ko) * | 2002-04-20 | 2003-10-30 | 한승호 | 다공질 화분 |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7678363B2 (en) * | 2005-08-26 | 2010-03-16 | Braincells Inc | Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2020117637A1 (en) * | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Presbyopia Therapies Llc | Prodrugs of quinuclidine ring-containing muscarinic agonists and compositions and methods thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2014831A1 (en) * | 1968-08-01 | 1970-04-24 | Sogeras | Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-11-22 DE DE3839385A patent/DE3839385A1/de not_active Withdrawn
- 1988-11-22 DE DE8817121U patent/DE8817121U1/de not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-11-18 DE DE8989121387T patent/DE58904567D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 ES ES89121387T patent/ES2054988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 EP EP89121387A patent/EP0370415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 KR KR1019890016802A patent/KR0165667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 NZ NZ231445A patent/NZ231445A/xx unknown
- 1989-11-21 NO NO894630A patent/NO172801C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92368A patent/PT92368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IE IE371289A patent/IE62328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 FI FI895531A patent/FI91637C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-21 DK DK584089A patent/DK170167B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 HU HU896032A patent/HU202527B/hu unknown
- 1989-11-21 JP JP1303037A patent/JPH0686449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 IL IL9237789A patent/IL92377A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 CA CA002003422A patent/CA2003422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 ZA ZA898858A patent/ZA898858B/xx unknown
- 1989-11-22 AU AU45403/89A patent/AU628884B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-02-18 BG BG098490A patent/BG61859B2/bg unknown
- 1994-05-12 US US08/241,517 patent/US5451587A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-16 US US08/491,463 patent/US5508405A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61859B2 (bg) | Хинуклидини,метод за получаването и приложението им във фармацевтични препарати | |
| US5286864A (en) | Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation | |
| SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
| IL95691A (en) | Carboxylates of Tropanil history, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4072685A (en) | 3-(3',4'-Disubstituted) phenyl piperidines | |
| EP0179855B1 (en) | Dopamine agonists | |
| KR870001681B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| EP0191724A2 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20090163541A1 (en) | Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine | |
| US3629266A (en) | (phenyl piperidino alkyl)3 4-dihydrocarbostyrils | |
| WO1996016961A1 (en) | (thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides | |
| US3914236A (en) | 1-(Imidazole-1-yl)-isoquinolines and process for preparing them | |
| BG103685A (bg) | Хиноксалиндиони | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| US4010158A (en) | 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| US5422353A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| US5610164A (en) | (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin azabicyclocarboxamides | |
| EP0024122B1 (en) | Adenine derivatives possessing pharmacological activity | |
| US5334602A (en) | Aryloxalkylamine derivatives and uses thereof | |
| JP3786984B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
| EP0291270A2 (en) | Improvements in or relating to ergoline derivatives | |
| EP0755932A1 (en) | (Thiophen-2-yl)piperidin or tetrahydropyridin-azabicyclocarboxamides | |
| CS244144B2 (cs) | Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů |