HU202527B - Process for producing new quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing new quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU202527B HU202527B HU896032A HU603289A HU202527B HU 202527 B HU202527 B HU 202527B HU 896032 A HU896032 A HU 896032A HU 603289 A HU603289 A HU 603289A HU 202527 B HU202527 B HU 202527B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- azabicyclo
- pharmaceutical compositions
- sulfur
- quaternary ammonium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-thiol Chemical class C1CN2C(S)CC1CC2 SUJXEPROYKNZJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical class C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 XVFJONKUSLSKSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;3-prop-2-ynoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CC2C(OCC#C)CN1CC2 SBCXBWBXWKVIFK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N (3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioate Chemical compound O([C@@H](C(=O)[O-])[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-L 0.000 description 1
- DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DXDIHODZARUBLA-IODNYQNNSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N (3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2[C@H](O)CN1CC2 IVLICPVPXWEGCA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C\C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-thiol Chemical compound C1CC2C(S)CN1CC2 GITGGQFTECFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- URBNEYPBJQTEPX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropoxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCC(C)C)CN1CC2 URBNEYPBJQTEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVXFAAEHRROQE-UHFFFAOYSA-N 3-(ethoxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(COCC)CN1CC2 UZVXFAAEHRROQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZINZDXMWNQOCM-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(COC)CN1CC2 TZINZDXMWNQOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCTJYXRMWGYUEH-UHFFFAOYSA-N 3-propoxy-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(OCCC)CN1CC2 FCTJYXRMWGYUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinol Chemical compound C1C[C@@H]2C(O)C[N@]1CC2 IVLICPVPXWEGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1C FINKSGWSBJRISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új kinuklidinszármazékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya felöleli az (I) általános képletű vegyületek racemátjait és optikai izomerjeit, va- 5 lamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóit és kvaterner ammónium sóit is.
Az (I) általános képletben
R 1-4 szénatomos alkü-, 3-5 szénatomos alkenil-vagy 3-5 szénatomos alkinilcsoportot jelent, 10
X oxigén- vagy kéntatomot jelent, és n értéke 0, ha X kénatom, és n értéke 0,1 vagy 2, ha X oxigénatom, azzal a megszorítással, hogy a (CH2)n-X-R általános képletű csoport metoxi-, etoxi-, allil-oxi- és 15 metoxi-etü-csoporttól eltérő.
Ebben az értelmezésben alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, butil-csoportot, illetve elágazó szénláncú izomerjeiket, így 20 például i-propll-, i-butil-, terc-butilcsoportot értünk; alkenllcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, egy kettőskötést tartalmazó 3-5 szénatomos alkenilcsoportot, így például propenü-, butenil-, pentenilcsoportot értünk; és végül alkinilcsoporton 25 egyenes vagy elágazó szénláncú, egy hármas kötést tartalmazó 3-5 szénatomos alkinilcsoportot, így például propnil-, butíníl- és pentínilcsoportot értünk. Előnyösek azok az alkenil- és alkinilcsoportok, amelyekben a kettős, illetve a hármas kötés a 30 szénlánc végén van.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, n értéke 0 vagy 1, és R 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-4 szénatomos alkínil- 35 csoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek némelyike már ismert. így L. Stotter és társai ismertetik a 3-as helyzetben metoxi-, etoxi- és allil-oxicsoporttal szubsztituált kinuklidint (lásd Heterocycles, 25. kö- 40 tét (1987) 251. oldaltól). Ismert továbbá a 4-es helyzetben metil-tiocsporttal szubsztituált kinuklidin (lásd Helvetíca Chim. Acta 57. kötet (1974) 2339. oldaltól). A szerzők nem tesznek utalást ezeknek a vegyületeknek gyógyszerként! felhasználásáról. 45 Végül ugyancsak ismert a 3-as helyzetben metoxietil-, illetve metü-tio-etllcsoporttal szubszitutált kinuklidin is.
Az (I) általános képletű vegyületeket a Stotter által ismertertett eljárással analóg módon állíthatjuk 50 elő. (Π) általános képletű, nitrogénatomján megvédett hidroxi-, illetve merkapto-kinuklidinszármazékokat, erős bázissal deprotonáljuk, majd az így nyert alkoholátokat, illetve tioalkoholátokat (ΙΠ) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, a kép- 55 letben R a fenti jelentésű és Y könnyen lehasítható elmínálódó csoportot, így például halogénatomot vagy p-toluolszulfonátcsoportot jelent. A reakciót közömbös szerves, poláros oldószerben, így például dímetü-formamidban, tetrahidrofuránban, dió- 60 xánban hajtjuk végre. A deprotonálást és a hidroxivegyületnek fémsóvá való átalakítását előnyösen szobahőmérsékleten vagy kissé emelt hőmérsékleten hajtjuk végre, az ezt követő alkilezést pedig előnyösen jeges hűtés közben. A reakció befejezése 65 után a védőcsoportot lehasítjuk és a kapottvegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává vagy a megfelelő kvaterner vegyülettá alakítjuk át. Az átalakításhoz szükséges reakciófeltételek ismertek. Előnyös kvaterner vegyületek a metojodidok és a metobromidok. A deportonálási reakcióhoz előnyös reagensek a nátrium-hidrid, nátrium-amid, az alkálifémalkoholátok, így például a kálíum-terc-butüát.
A találmány szerinti vegyületeknek, az oldallánc helyzetétől függően, egy vagy két klrális centrumuk van. A racemátok szétválasztását ismert módszerekkel, így péládul kromatográfiával vagy kristályosítással hajtjuk végre, és a szétválasztáshoz adott esetben klrális vagy prokirális segédanyagokat használunk Úgy is élj árhatunk, hogy a szintézist optikailag aktív kiindulási vegyületekből hajtjuk végre.
Wolfgang Eckert és társai eljárást ismertetnek a kinuklidin-tioéterszármazékok előállítására, amely elsősorban a 4-es helyzetben szubsztituált származékok előállítására alkalmas (lásd Helvetíca Chim. Acta 57. kötet (1974) 2339. oldal). A kiindulási vegyületként alkalmas (I) általános képletű olyan hidroxi- vagy merkapto-kinuklidinek előállítása, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatomot és R hidrogénatomot jelent, önmagában ismert analógeljárásokkal történik Ilyen eljárást ismertet például K. B. Shaw; Canadian Journal of Chemistry 43. kötet, 3112. oldal (1965) és a DE-OS1938 546. A merkapto-kinuklidinnek a megfelelő tioéterszármazékká való átalakítása gyakran már gyengén alkalikus közegben is sikerül (lásd A. Schöberl és A. Wagner a Houben-Weyl: „Methoden dér organischen Chemie” c. könyvének 93. oldalától, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1955)), és amely eljárásnál az oxiéterek szintéziséhez egyébként szükséges védőcsoportot nem kell alkalmaznunk
Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. így ezek a vegyületek a kötődési vizsgálatok során affinitást mutatnak a muszkarin receptorokhoz, és muszkarinagonisztikus GTP-eltolódást (GTP - guanozin-trifoszfát) okoznak (lásd Birdsall, N.I. Μ, E. C. Hume és I. M. Stockton; Τ. I. P. S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptora (1984), szerkesztők: Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Klirns, Levlne; kiadó: Elsevier, 4. - 8. oldal).
A receptorokhoz való kötődési vizsgálatokat az alábbi szakirodalmi közlemény szerint végeztük el: A. Closse, H.Bittiger, D. Langenegger és A. Wahner; Neunyn-Schmledeberg’s Arch. Pharmacol. 335, 372-377(1987).
A. táblázat: Receptorkötődési vizsgálat
Jelzett vegyület: L(+)clsz(2-metll-H)-N,N,NtrímetiI-l,3-díoxolán-4-metánammónium-jodid NET-647, Fa.NEN (New England Nuclear DU PONT).
Szerv: cerebrális cortex (patkány)
A. táblázat (I) általános képletű vegyületek, a képletben n értéke 0 és X oxigénatomot jelent.
-2HU 202527Β
| Szám | R | Ki (nmól/1) |
| 1 | propargil | 159 |
| 2 | metil | 8300 |
| 3 | etil | 410 |
| 4 | n-propil | 220 |
A farmakológiái vizsgálati modelleken in vitro és in vivő cholinomimetikus hatást lehetett kimutatni, így például a 3-(2-propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát 3 mg/kg i.v. dózisban a cholinomimetikus hatású vegyűletekre nézve tipikus Arousal-reakciót mutat az éber állapotú nyúl dektroenkefalogrammján (EEG).
A muszkarin-agonisztikus hatású vegyületek (Cholínomimetica) alkalmasak a cholinerg rendszer gyér funkciója okozta betegségek gyógyítására.
Farmakológiai tulajdonságaik alapján az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak például az Alzheimer kór, az öregkori elbutulás, téveszmés zavarok kezelésére, valamint az emlékezőképesség javítására.
Az (I) általános képletű kvaterner vegyületek főleg perifériás alkalmazásra valók, így például a glaukoma kezdésére.
Alkalmas készítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szirupok, emulziók vagy a diszpergálható porok Megfelelő tablettákat állíthatunk elő például a hatóanyagnak vagy a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kálciumfoszfáttal, tejcukorral, szétesést elősegítő segédanyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, csúsztatószerrel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depót hatás eléréséhez szükséges szerekkel, így karboxi-metil-cellulózzal, cellulóz-acetát-f taláttal vagy polivinü-acetáttal való összekeverésével. A tabletták több rétegből is állhatnak.
Ennek megfelelően a drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagoknak a drazsébevonatokban szokásos anyagokkal való bevonásával állíthatjuk dő, ilyen szokásos bevonóanyag például a kollidin vagy sellak, gummi arabicum, talkuin, titán-dioxid vagy a cukor. A depót hatás elérése vagy az inkompatibilitás elkerülése céljából a drazsémag több rétegből is állhat. Ugyanígy a depót hatás elérése céljából a drazsébevonat is több rétegű lehet, és a bevonathoz a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk fel.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó szirupokhoz adhatunk még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, így vaníliát vagy narancsextraktumot. A készítmények tartalmazhatnak még ezenkívül szuszpenziós segédanyagokat vagy sűrítő szereket, így nátrium-karboxi-metil-cellulózt, nedvesítő szereket, például zsíralkoholoknak etiléndioxiddal képzett kondenzációs termékeit vagy konzerváló szereket, így p-hidroxibenzoátokat.
Az injekciós oldatokat a szokásos módon állíthatjuk elő, az oldathoz konzerváló szert, így p-hidroxi-benzoátokat vagy stabilizálókat, így az etilén4 diamin-tetraecetsav alkálifém sóit adva, és az oldatot injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltve.
Az egy vagy több hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozó anyagokkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverve zselatinkapszulákba töltjük.
A megfelelő kúpokat például úgy állíthatjuk dő, hogy a hatóanyagokat az erre a célra szokásos hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal, polietilénglikollal vagy ezek származékaival összekeverjük.
A terápiásán hatásos egyszeri dózis: 1-100 mg.
Az alábbi példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik, anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
A.) Tabletták tablettánként hatóanyag 80 mg tejcukor 140 mg kukoricakeményítő 240mg polivinil-pirrolidon 15 mg magnézium-sztearát 5 mg
480mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással elkeverjük A keveréket szitán átdörzsöljük, a polivinil-pirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük, a kapott elegyet átgyúrjuk, nedvesen granuláljuk és megszárítjuk A granulátumot a magnézium-sztearáttal és a maradék kukoricakeményítővel szitán átdőrzsöljük és homogenizáljuk A kapott elegyet megfelelő formájú és méretű tablettákká préseljük
B.) tabletták tablettánként hatóanyag 60 mg kukoricakeményítő 190 mg tejcukor 55 mg mikrokristályos cellulóz 35 mg polivinil-pirrolidon 15 mg nátrium-karboxi-metíl-keményítő 23 mg magnézium-sztearát 2 mg
380 mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózport és a polivmil-pirrolidont egymással elkeverjük, a keveréket szitán átdőrzsöljük, majd a maradék kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá dolgozzuk fel, amit megszárítunk és szitán átdörzsölünk Az elegyet a nátrium-karboxi-metilkeményítővel és a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és az így kapott elegyet a kívánt méretű tablettákká préseljük
-3HU 202527Β
C. ) Ampullák hatóanyag 20 mg nátrium-klorid 10 mg kétszer desztillált víz q.s. ad 1,0 ml
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a kétszer desztillált vízben, és az oldatot csíramentesen ampullákba töltjük.
D. ) Cseppek hatóanyag 5,0 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,1 g p-hidroxi-benzoesav-propilészter 0,1 g lágyított víz q.s. ad 100,0 ml
A hatóanyagot és a konzerváló szereket a lágyított vízben felold juk, az ol datot szűrjük és 100 ml-es üvegekbe töltjük.
Példák az Ö) általános képletű vegyületek előállítására:
1. példa
3-(2-Propinil-oxi)-1 -azabiciklo[2,2,2]oktán
14,1 g (0,1 mól) 3-hidroxi-l-azabiciklo[2,2,2]oktánnak borános komplexét 140 ml dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, nitrogén védőgáz alatt 4 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzióval sójává alakítjuk át. A hidrogénfejlődés befejeződése után a reakcióelegyhez jeges hűtés közben hozzáadjuk 14,28g(0,12mól)propargil-bromidnak lOml toluollal készült oldatát, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten három óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyhez 5 ml etanolt adunk, és ezt az elegyet rotációs bepárlókészüléken vákuumban bepároljuk. Abepárlási maradékot éter és 10%-os konyhasóoldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk majd bepároljuk. A sötétbarna olajként nyert bepárlási maradékot 75 ml tetrahidrofurán és 15 ml aceton elegyével felvesszük. Az így kapott oldatba jeges hűtés közben becsepegtetünk 30 ml 4 N sósavat (gázfejlődés). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat állni hagyjuk, majd a szerves oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot kevés vízzel hígítjuk, és ezt a vizes oldatot petroléterrel (40-60 ’C forráspontintervallum), majd éterrel kirázzuk. A vizes fázist 40%-os kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. így szabad bázisként 6,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 41,8%), amit akvivalensnyi fumársawal fumaráttá alakítunk át.
Olvadáspontja: 138-140 ’C (etanol/éter elegyből átkristályosítva) ‘H-NMR spektruma (CH3OD): δ 6,66 (s, 2H, FU C-C CH); 4,25 (d, 2H, J-3 Hz, OCH2); 4,11 (m, ÍH, OCH); 3,67-3,12 (m, 6H, 3 NCH2); 2,93 (t, ÍH, J-3 Hz, -CH); 2,46-1,70 (m, 5H, -CH2-CH-CH2-).
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2. példa
3-(n-Propil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán
A cím szerinti vegyület szeszkvif umarátjának olvadáspontja: 120-121 ’C (acetonitrilből átkristályosítva)
3. példa
3-(2-Propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán rezoh/álása
a. ) (+)-3-(2-Propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát g (96,82 mmól) racém 3-(2-propiniI-oxi)-lazabiciklo[2,2,2]oktán bázist és 18,22 g (48,41 mmól) (-)-dibenzoil-L-borkősav-monohidrátot melegítés közben feloldunk 160 ml acetonitrilben. Többszöri kristályosítással nyerjük a (+)-3-(2-propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán dibenzoil-tartarátját.
Olvadáspontja: 149-150 ’C (bomlik) [<x]d - -43,1 ’ (c -1; víz)
Az így nyert sót kevés vízben oldjuk, az oldatot 40%-os vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen olajból 0,8 grammot (4,9 minőit) és 0,56 g (4,9 mmól) fumársavat kevés etanolban oldunk. Az oldatból éter hozzáadására kiválik a (+)-3-(2-propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát.
Olvadáspontja: 145-147 ’C [a]D-+35,2’(c-1; víz)
b. ) (-)-3-(2-Propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-fumarát
Az a.) pont szerint nyert anyalúgot bepároljuk, és a bepárlási maradékot szabad bázissá alakítjuk át. 8 g (0,048 mól) szabad bázist és 9,11 g (0,024 mól) (+)dibenzoil-D-borkősav-monohidrátot acetonitrilben oldunk. Az oldatból az a.) pont szerinti eljárással analóg módon nyerjük a (-)-3-(2-propinil-oxi)1 -azabiciklo[2,2,2]oktán dibenzoil-tartarát ját.
Olvadáspontja: 145-150 ’C (bomlik) [a]D - +43,4’ (c -1; víz)
Ebből a sóból 2,1 g (-)-3-(2-propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]oktán-f umarátot nyerünk.
Olvadáspontja: 145-147 ’C [a]n --35° (c «l;víz)
4. példa
3-(2-Butinil-oxi)-l-azabicikIo[2,2,2Joktán
A cím szerinti vegyület fumarátjának olvadáspontja: 131-132 ’C (acetonitrüből átkristályosítva)
5. példa
3-(2-Metil-propil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2]o ktán
A cím szerint vegyület szeszkvif umarátjának olvadáspontja: 120-122 ’C (metanol/éter elegyből átkristályosítva)
6. példa
3-Metoxi-metil-l-azabiciklo[2,2,2]oktán
A cím szerinti vegyület fumarátjának olvadáspontja: 133-136 ’C (etanol/éter elegyből átkristályosítva)
-4HU 202527Β
7. példa
3-Etoxi-metil-1 -azabicikloj2,2,2jokián
A cím szerinti vegyiilet fumarát-monohidrátjának olvadáspontja: 73-77 ’C (etanol/éter elegyből átkristályosítva)
8. példa
3-(2-Propinil-oxi-metil)-l-azabiciklo[2,2,2 jokián
A cím szerinti vegyidet szeszkvioaxalátjának olvadáspontja: 88-90 ’C (acetonitrilből átkristályosítva)
9. példa
3-AlliI-tio-l-azabicikIo[2,2,2jokián
2,86 g (0,02 mól) 3-merkapto-l-azabiciklo[2,2,2joktánt 30 ml dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz nitrogén védőgáz alatt 2,24 g (0,02 mól) kálium-terc-butilátot adva a kiindulási vegyületet kálium sójává alakítjuk át. Végül a reakcióelegyhez keverés és jeges hűtés közben 2,42 g (0,02 mól) allil-bromidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten háromnegyed óra hosszat keverjük, hígított sósavval megsavanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kevés vízben oldjuk, az oldatot 40%-os kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradék metanolos oldatát Kieselgellel töltött oszlopon engedjük át. Az oldószer lehaj tása után nyers bázisként 2,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amit szeszkvioxalát jává alakítunk át.
Olvadáspontja: 90-92 ’C (acetonitril/éter elegyből átkristályosítva)
10. példa
3-Etil-tio-l-azabiciklo[2,2,2jokián
A cím szerinti vegyűlet szeszkvioxalátjának olvadáspontja: 101-102 ’C (acetonitril/éter elegyből átkristályosítva)
11. példa (-)-3-(2-Propinill-oxi)-1 -azabicikloj2,2,2] oklán
12,72 g (0,1 mól) (R)-3-kinuklidinolnak (lásd B. Ringdahl és társai; Acta Pharma Sueg. 76 (1979) 281. oldaltól) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0 ’C-on, keverés közben, nitrogén védőgáz alatt hozzáadunk borán/tetrahidrofurán komplexnek 1 mólos tetrahidrofurános oldatából 100 ml-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos konzisztenciájú bepárlási maradékot diklór-metán és telített konyhasó oldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. Agyantás konzisztenciájú bepárlási maradékot ciklohexánnal eldórzsölve 12 g (R)-3-kinuklidínol/borán komplex kristályosodik ki (kitermelés: 85,1%).
Olvadáspontja: 186-189 ’C (bomlik)
Az így nyert komplexet propargil-bromiddal az
1. példával analóg módon reagáltatva nyerjük a cím szerinti vegyületet. A nyers bázist desztillációval (forráspont: 121 ’C/20 mbar) tisztítjuk. A tisztított bázist és ekvivalensnyi fumársavat metanolban oldunk, és az oldathoz étert adva a cím szerint vegyűlet hidrogén-fumarát ja válik ki.
Olvadáspontja: 149-151 ‘C [a] d - -36,3’ (c-1; víz)
12. példa (+)-3-(2-Propinil-oxi)-l-azabiciklo[2,2,2] oklán (S)-3-Kinuklidinolból all. példával analóg módon nyerjük a cím szerinti vegyiilet hidrogén -fúrnarátját.
Olvadáspontja: 149-151 ’C [a]2 d- +36,5’(c-1;víz)
Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsóit ismert módon, az (I) általános képletű vegyiilet és megfelelő kvatemerezőszer, például alkil-halogenid, így metil-jodid; dialkil-szulfát, így dimetil-szulfát; trifluor-metánszulfonsav-metilészter, alkil-tozilát, így p-toluolszulfonsav-metilészter reagáltatásával poláros oldószerben, például nitrometánban, acetonitrilben vagy alkoholban, a kvatemerezőszer reakcióképességétől függően jeges hűtés közben, illetve a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten állítjuk elő.
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új kinuklidinszármazékok - a képletbenR 1-4 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinilcsoportot jelent,X oxigén- vagy kénatomot jelent, n értéke 0, ha X kénatom, és n értéke 0,1 vagy 2, ha X oxigénatom, azzal a megszorítással, hogy a -(CH2)n-X-R általános képletű csoport a metoxi-, etoxi-, allil-oxi- és metoxi-etil-csoporttól eltérő és optikai izomerjeik, valamint savaddíciós sóik, illetve kvaterner ammónium sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű, nitrogénatomján védett, hidroxi-, illetve merkapto-kinuklidin-származékot vagy optikai izomerjét - a képletben X jelentése, n értéke a fenti és Z védőcsoportot jelent, és ha X kénatomot jelent, úgy a Z védőcsoport elhagyható - bázissal deprotonálunk, az így nyert alkoholátot, illetve tioalkoholátot egy (ΙΠ) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk - a képlet R jelentése a fenti, és Y könnyen eliminálható csoportot jelent - majd a Z védőcsoportot lehasítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sójává vagy kvaterner ammónium sójává alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben optikai izomerjeire rezolváljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(2-propiniloxi)-l-azabiciklo/2.2.2/oktán, optikai izomerjei és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, X és n az 1. igénypontban megadott - vagy optikai izomerjét, vagy ezek élettanilag elfogadható savaddíciós sóját vagy kvaterner ammónium sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények-5HU 202527Β előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő10 és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé kikészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3839385A DE3839385A1 (de) | 1988-11-22 | 1988-11-22 | Neue quinuclidine, ihre herstellung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896032D0 HU896032D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53102A HUT53102A (en) | 1990-09-28 |
| HU202527B true HU202527B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=6367625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896032A HU202527B (en) | 1988-11-22 | 1989-11-21 | Process for producing new quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5451587A (hu) |
| EP (1) | EP0370415B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0686449B2 (hu) |
| KR (1) | KR0165667B1 (hu) |
| AU (1) | AU628884B2 (hu) |
| BG (1) | BG61859B2 (hu) |
| CA (1) | CA2003422C (hu) |
| DE (3) | DE8817121U1 (hu) |
| DK (1) | DK170167B1 (hu) |
| ES (1) | ES2054988T3 (hu) |
| FI (1) | FI91637C (hu) |
| HU (1) | HU202527B (hu) |
| IE (1) | IE62328B1 (hu) |
| IL (1) | IL92377A (hu) |
| NO (1) | NO172801C (hu) |
| NZ (1) | NZ231445A (hu) |
| PT (1) | PT92368B (hu) |
| ZA (1) | ZA898858B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1307790C (en) * | 1987-08-04 | 1992-09-22 | Ian Anthony Cliffe | Ethers |
| YU84791A (sh) * | 1990-05-19 | 1994-06-10 | Boehringer Ingelheim Kg. | Biciklicni 1-aza-cikloalkalni |
| EP0492903A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyrazines, pyrimidines and pyridazines for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492902A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted pyridine derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| EP0492904A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Substituted benzene derivatives for use in the treatment of glaucoma |
| ZA92278B (en) * | 1991-02-01 | 1992-10-28 | Akzo Nv | 3-quinuclidine derivatives |
| GB9122988D0 (en) * | 1991-10-30 | 1991-12-18 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| GB9127279D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| JPH06508377A (ja) * | 1992-04-10 | 1994-09-22 | ゼネカ リミテッド | ヘテロ環式化合物 |
| GB9211796D0 (en) * | 1992-06-04 | 1992-07-15 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| GB9216721D0 (en) * | 1992-08-06 | 1992-09-23 | Ici Plc | Therapeutic heterocyclic derivatives |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE4236331A1 (de) * | 1992-10-28 | 1994-05-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Synergistische Kombination |
| GB9226573D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5998404A (en) | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
| US5512574A (en) * | 1994-12-21 | 1996-04-30 | American Home Products Corporation | Quinuclidine and azabicyclo 2.2.1! heptane pyrazinyl ethers as muscarinic agonists |
| EP0785198B1 (de) | 1996-01-19 | 2000-07-05 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
| SE9600683D0 (sv) * | 1996-02-23 | 1996-02-23 | Astra Ab | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy |
| CZ54498A3 (cs) * | 1997-03-07 | 1998-11-11 | Lonza Ag | Katalyzátorová směs na bázi amorfního částečně dehydratovaného hydroxidu zirkoničitého a způsob její výroby a použití |
| WO1998046225A1 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating schizophrenia |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| DE10106971A1 (de) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittelformulierung die einen muskarinischen Agonisten enthält |
| KR100448002B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2004-09-13 | 한국과학기술연구원 | 신규한 퀴누클리딘 화합물 및 그 제조방법 |
| KR20030083289A (ko) * | 2002-04-20 | 2003-10-30 | 한승호 | 다공질 화분 |
| GB0220581D0 (en) | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
| GB0415746D0 (en) | 2004-07-14 | 2004-08-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2620333A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| GB0521508D0 (en) | 2005-10-21 | 2005-11-30 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2014831A1 (en) * | 1968-08-01 | 1970-04-24 | Sogeras | Quinuclidinyl and quinuclidinylalkyl ethers with cholino - lytic, antihistaminic and neurosedative activity |
| IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
-
1988
- 1988-11-22 DE DE8817121U patent/DE8817121U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-22 DE DE3839385A patent/DE3839385A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-11-18 DE DE8989121387T patent/DE58904567D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 ES ES89121387T patent/ES2054988T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-18 EP EP89121387A patent/EP0370415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-20 KR KR1019890016802A patent/KR0165667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-11-20 NZ NZ231445A patent/NZ231445A/xx unknown
- 1989-11-21 JP JP1303037A patent/JPH0686449B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 FI FI895531A patent/FI91637C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-21 ZA ZA898858A patent/ZA898858B/xx unknown
- 1989-11-21 PT PT92368A patent/PT92368B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IE IE371289A patent/IE62328B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 CA CA002003422A patent/CA2003422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-21 HU HU896032A patent/HU202527B/hu unknown
- 1989-11-21 NO NO894630A patent/NO172801C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 DK DK584089A patent/DK170167B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 IL IL9237789A patent/IL92377A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 AU AU45403/89A patent/AU628884B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-02-18 BG BG98490A patent/BG61859B2/bg unknown
- 1994-05-12 US US08/241,517 patent/US5451587A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-16 US US08/491,463 patent/US5508405A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU202527B (en) | Process for producing new quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5286864A (en) | Quinuclidines, their use as medicaments and processes for their preparation | |
| US7361668B2 (en) | Quinuclidine derivatives processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors | |
| SK279168B6 (sk) | Bicyklické 1-azacykloalkány, farmaceutické prostri | |
| US4552889A (en) | 3-Mercaptomethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetic acids and use for hypertension | |
| IL95691A (en) | Carboxylates of Tropanil history, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| AU618191B2 (en) | 2-cyclo-azo-1-alkanol derivatives as antiischemic agents | |
| HU211889A9 (en) | Quaternary basic amides, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5391742A (en) | Intermediates for 2-piperidino-1-alkanols | |
| EP0629190A1 (en) | Compounds as calcium channel antagonists | |
| HU177408B (en) | Process for preparing new tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphans | |
| US5272160A (en) | 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| US4353922A (en) | Anticholinergic bronchodilators | |
| US4448991A (en) | Cyclohexene derivatives | |
| AU629076B2 (en) | New piperidine derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US3627775A (en) | 1-alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl carboxylic | |
| JPH0725851A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
| US5422353A (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
| KR830001667B1 (ko) | 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| JPS5973546A (ja) | プロピルアミン誘導体及びその製造方法，並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| PL167499B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych bicyklicznych 1 -azacykloalkanów | |
| JPS6346755B2 (hu) | ||
| NZ241346A (en) | Phenyl- or thienyl-substituted 8-azabicyclo (3,2,1) octane; use as neuroprotective agents |