FI114473B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinuklidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 1 4473

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinuklidiini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee terapeuttisesti käyttökelpois ten kinuklidiinijohdannaisten valmistusta. Näillä yhdisteillä on kyky toimia aineen P antagonisteina. Sen vuoksi yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa sairaustiloja, kuten suoleen liittyviä sairauksia, keskushermoston sai-10 rauksia, tulehdustauteja, kipua ja migreeniä.

US-patentissa 3 560 510 E. J. Warawa pitää tiettyjä 3-amino-2-bentshydryylikinuklidiineja käyttökelpoisina di-ureettisina aineina, jolloin vastaavat substituoimattomat 3-bentsyyliaminoyhdisteet toimivat mainittujen yhdisteiden 15 välituotteina. Lisäksi E. J. Warawa et ai., julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, voi. 18, sivu 587 (1975), laajentavat tätä työtä muihin sarjan jäseniin, joissa 3-amino-osuus on joko etyyliamino, beta-fenyylietyyliamino, beta-isopropyyliamino tai 2-furfuryyliamino, mutta missään 20 tapauksessa ei ilmene substituutiota fenyyliryhmään itseensä liittyen ja 2-bentshydryyliosuus on aina symmetrisesti : substituoitu (tai substituoimaton) . Missään edellä maini- : tuista dokumenteista ei opeteta tai ehdoteta, että mitkään näistä yhdisteistä olisivat käyttökelpoisia aineen P anta-.*··. 25 gonisteina.

PCT-patenttihakemuksessa PCT/US 89/05338, joka on jätetty marraskuun 20. päivä, 1989, viitataan cis-3- * [(syklinen) metyyliamino]-2-[(alfa-substituoitu)aryylimet-yyli]kinuklidiineihin, 3-[ (syklinen)metyyli-imino]-2-[(al- ...: 30 fa-substituoitu) aryylimetyyli] kinuklidiineihin ja cis-3- * « » [ (syklinen)metyleeniamino] -2- [ (alfa-substituoitu) aryyli- metyyli] kinuklidiineihin ja todetaan, että ne ovat käyttö- ,···, kelpoisia aineen P antagonisteina. US-patenttihakemuksessa • » 619 361, joka on jätetty marraskuun 28. päivä, 1990, viita-35 taan karbotrisyklisiin rengasjärjestelmiin, joissa yksiren-kaista on substituoitu aminoryhmällä ja yksi hiiliatomi 114473 2 kummassakin kahdesta renkaasta voi olla korvattu heteroato-milla, ja todetaan, että ne ovat käyttökelpoisia aineen P antagonisteina. (KD-cite PC 7797A).

Aine P on luonnossa esiintyvä undekapeptidi, joka 5 kuuluu takykiniinipeptidiryhmään, jolloin näillä peptideillä on tämä nimitys siitä syystä, että niillä on välitön stimuloiva vaikutus sileään lihaskudokseen. Tarkemmin sanottuna aine P on farmakologisesti aktiivinen neuropeptidi, jota nisäkkäät tuottavat (alunperin se on eristetty suoles-10 ta) ja jolla on luonteenomainen aminohapposekvenssi, jonka ovat kuvanneet D. F. Veber et ai. US-patentissa 4 680 283. Aineen P ja muiden takykiniinien laaja osallisuus lukuisten tautien patofysiologiassa on osoitettu alalla yleisesti. Esimerkiksi äskettäin on osoitettu, että aine P on osalli-15 sena kivun tai migreenin välittämisessä [katso julkaisu B.

E. B. Sandberg et ai., Journal of Medicinal Chemistry, voi.

25, sivu 1009, (1982)] sekä keskushermoston häiriötiloissa, kuten ahdistuneisuussa ja skitsofreniassa, hengitykseen liittyvissä taudeissa, kuten astmassa ja tulehdustaudeissa, 20 kuten nivelreumassa, ja gastrointestinaalisissa (mahalaukkuun ja suoleen liittyvissä) taudeissa ja gastrointestinaa-: ·,: lisen alueen taudeissa, kuten haavaisessa paksusuolituleh- : duksessa ja Crohnin taudissa jne [katso julkaisu D. Regoli, .*. : "Trends in Cluster Headache", toim. F. Sicuteri et ai., El- .···, 25 sevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, sivut 85 - 95).

'.h Yhteenveto keksinnöstä * ’ Keksinnön kohteena on menetelmä kaavojen (I), (II) ja (III) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten kinuk-30 lidiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyt- • · t ·.,/ tävien suolojen valmistamiseksi, • · 1 R3 11 R3 tai ^ (III) 3 1 1447$ 5 R3 jossa kaavassa Y on (CH2)m, jossa m on kokonaisluku 1-3, tai Y on ryhmä, jolla on kaava •λ/vv- —vyv 10 \ / / j (J) p on kokonaisluku 0-1; 15 Z on happi, rikki, amino, N- (C1-3) -alkyyliamino tai — (CH2) n- ja n on nolla, yksi tai kaksi; R1 on sykloalkyyli, jossa on 5 - 7 hiiliatomia, pyrrolyyli, tienyyli, pyridyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli on substi- 20 tuoitu 1-3 substituentilla, jotka on valittu fluorista, kloorista, bromista, trifluorimetyylistä, 1-3 hiiliato-: ’ : mia sisältävästä alkyylistä, 1-3 hiiliatomia sisältäväs- : tä alkoksista, karboksista, alkoksikarbonyylistä, jossa on | 1-3 hiiliatomia alkoksiosuudessa, ja bentsyylioksikarbo- .··*. 25 nyylistä ja ;>.·. R2 on furyyli, tienyyli, pyridyyli, indolyyli, bi- fenyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin mainittu • substituoitu fenyyli on substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu fluorista, kloorista, ···: 30 bromista, trif luorimetyylistä, 1-3 hiiliatomia sisältä- vasta alkyylistä, 1-3 hiiliatomia sisältävästä alkoksis-ta, karboksista, alkoksikarbonyylistä, jossa on 1 - 3 hii-.··*, liatomia alkoksiosuudessa, ja bentsyylioksikarbonyylistä; 35 R3 on tienyyli, fenyyli, f luorifenyyli, kloori- fenyyli tai bromifenyyli.

114473 4

Yhdisteet, joilla on kaava I, jossa Y on kaavan J mukainen ryhmä, esitetään seuraavalla kaavalla: ^-nhch2r1 jCCG <" l (Y=j) 10 Tämän keksinnön edullisia yhdisteitä ovat yhdis teet, joilla on kaava II. Edullisempia tämän keksinnön yhdisteitä ovat yhdisteet, joilla on kaava II, jossa kumpikin radikaaleista R2 ja R3 on valittu fenyylistä ja p-fluorifenyylistä, R1 on valittu 2-metoksifenyylistä, fe-15 nyylistä ja 2-kloorif enyylistä ja Z on happi tai (CH2)nr jossa n on nolla tai yksi.

Tämän keksinnön erityisen edullisia yhdisteitä ovat: cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((2-kloorifenyyli)metyy-20 li) ) -9-atsatrisyklo [4.3.1. O4'9] dekaani-7-amiini; cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)-metyyli) )-9-atsatrisyklo [4.3.1. O4'9] dekaani-7-amiini ja : cis-9- (difenyylimetyyli) -N- ( (2-metoksifenyyli)met- yyli-10-atsatrisyklo [4.4.1.O5,10] undekaani-8-amiini .

.·**. 25 Muita tämän keksinnön yhdisteitä ovat: ··,·, 9- (difenyylimetyyli) -N- ( (2-metoksifenyyli)metyyli) - 3-tia-10-atsatrisyklo[4.4.1.05,10] undekaani-8-amiini; • · · 9-(difenyylimetyyli)-N-((2-kloorifenyyli)metyyli)-3-tia-10-atsatrisyklo[4.4.1.05,10] undekaani-8-amiini; t > · ···· 30 3-metyyli-9-(difenyylimetyyli)-N-( (2-metoksifenyy- li)metyyli)-3,10-diat sat risy klo [4.4.1.O5,10] undekaani-8-“. t amiini; .···. 3-metyyli-9- (difenyylimetyyli) -N- ( (2-kloorifenyy- • » li)metyyli) -3,10-diatsatrisyklo [4.4.1. O5,10] undekaani-8- ...i 35 amiini; » > * » *

» I

5 1 1 4473 3-asetyyli-9-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyy-li) metyyli) -3,10-diatsatrisyklo [4.4.1.05,10] undekaani-8-amiini; 3-asetyyli-9-(difenyylimetyyli)-N-((2-kloorifenyy-5 li) metyyli) - 3,10-diatsatrisyklo [4.4.1. O5'10] undekaani-8-amiini; 8-(difenyylimetyyli)-N-((5-fluori,2-metoksifenyy-li) metyyli) -9-atsatrisyklo [4.3.1. O4'9] dekaani-7-amiini; 8- (difenyylimetyyli)-N-((5-kloori,2-metoksifenyy-10 li) metyyli) - 9-atsatrisyklo [4.3.1. O4'9] dekaani-7-amiini; 5.6- pentametyleeni-3-((5-fluori,2-metoksi)metyyli-amino)-2-bentshydryylikinuklidiini; 5.6- pentametyleeni-3-((5-kloori,2-metoksi)metyyli-amino)-2-bentshydryylikinuklidiini; 15 5,6-trimetyleeni-3-((5-fluori,2-metoksi)metyyliami- no)-2-bentshydryylikinuklidiini; 5.6- trimetyleeni-3-((5-kloori,2-metoksi)metyyliami-no)-2-bentshydryylikinuklidiini; 9- (bis- (4-fluorifenyyli)metyyli))-N-((2-metoksi-20 fenyyli)metyyli)-10-atsatrisyklo[4.4.1.O5'10]undekaani-8- amiini; 9- (bis- (4-f luorifenyyli) metyyli) ) -N- ( (5-fluori, 2-:: : met oksi f enyyli) metyyli) -10-atsatrisyklo[4.4.1.05'10] undekaa- ni-8-amiini; » · 25 2-(difenyylimetyyli)dodekahydro-N-(2-metoksifenyy- li)metyyli) -2H-1,4-metanobentso [h] kinoliini-3-amiini; • · * * · · ^ cis-8-(difenyylimetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-7-atsa- trisyklo [4.4.1. O5,10] undekaani-9-amiini; cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)me-··· 30 tyyli)-7-atsatrisyklo [4.4.1. O5'10] undekaani-9-amiini; cis-8- (difenyylimetyyli) -N- ( (2-kloorifenyyli)metyy-|\4 li) -7-atsatrisyklo [4.4.1. O5,10] undekaani-9-amiini; .*·*. cis-8- (difenyylimetyyli) -N- ( (2-trif luorimetyyli- •( f enyyli) metyyli) -7-atsatrisyklo [4.4.1. O5,10] undekaani-9- • •4 35 amiini; 114473 6 cis-8-difenyylimetyyli-N-((2-metoksifenyyli)metyyli) -7-atsatrisyklo [4.4.1.04,9] dekaani-9-amiini; 8-(bis-(4-fluorifenyyli)metyyli))-N-((2-kloorife-nyyli) metyyli) -9-atsatrisyklo [4.3.1.04,9] dekaani-7-amiini ja 5 5,6-pentametyleeni-3-((2-metoksi)metyyliamino)-2- (bis(4-fluorifenyyli)metyyli))kinuklidiini.

Kaavojen I, II ja III mukaiset yhdisteet voivat sisältää kiraalisia keskuksia ja sen vuoksi ne voivat esiintyä erilaisissa isomeerisissa muodoissa. Tämä keksintö si-10 sältää kaavojen I, II ja III mukaisten yhdisteiden kaikki geometriset isomeerit ja stereoisomeerit, mukaan luettuna niiden seokset.

Tämä keksintö sisältää myös kaavojen I, II ja III mukaisten yhdisteiden kaikki radioleimatut muodot. Tällai-15 set radioleimatut yhdisteet ovat käyttökelpoisia tutkimuksen ja diagnostiikan apuvälineinä aineenvaihdunnan farmako-kineettisissä tutkimuksissa ja sitoutumismäärityksissä sekä eläimillä että ihmisellä. Tutkimuksen erotyissovellutuksiin sisältyvät radioligandin sitoutumismääritykset, autoradio-20 grafiset tutkimukset ja sitoutumistutkimukset in vivo, kun taas diagnostisen alueen erityissovellutuksiin sisältyvät · aineen P reseptoria koskevat tutkimukset ihmisen aivoissa, : : : kuten vuorottainen säätely tautitilassa, ja in vivo sitou- t.uminen asiaan kuuluvissa kudoksissa tulehduksen tapaukses-25 sa, esimerkiksi immuunityyppisissä soluissa tai soluissa, jotka ovat suoraan osallisina tulehtuneen suolen sairauk-,>;·> sissa ja vastaavissa.

Kaavojen (I), (II), ja (III) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia farmaseuttisessa koostumuksessa hoi-“·· 30 dettaessa sairaustilaa, joka on valittu mahalaukkuun ja l I » I * suoleen liittyvistä sairauksista, keskushermoston sairauk- j\t sista, tulehdustaudeista, kivusta ja migreenistä tällaisen • .··*, hoidon tarpeessa olevalla nisäkkäällä (esim. ihmisellä) , • koostumuksen sisältäessä joko kaavan I, kaavan II tai kaa- 35 van III mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk- t

’·’*· syttävää suolaa määrän, joka on tehokas toimimaan aineen P

114473 7 vaikutuksia vastaan sen reseptoripaikassa, ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.

Kaavojen (I), (II) ja (III) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös menetelmässä sairaustilan hoitamisek-5 si, jolloin sairaustila on valittu mahalaukkuun ja suoleen liittyvistä sairauksista, keskushermoston sairauksista, tulehdustaudeista, kivusta ja migreenistä tällaisen hoidon tarpeessa olevalla nisäkkäällä, jolloin menetelmässä mainitulle nisäkkäälle annetaan joko kaavan I, kaavan II tai 10 kaavan III mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määrä, joka on tehokas toimimaan aineen P vaikutuksia vastaan sen reseptoripaikassa.

Kaavojen (I), (II) ja (III) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös menetelmässä aineen P vaikutusten vas-15 tustamiseksi sen reseptoripaikassa nisäkkäällä, jolloin tällaiselle nisäkkäälle annetaan kaavan I, kaavan II tai kaavan III mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määrä, joka on tehokas vaikuttamaan aineen P vaikutuksia vastaan sen reseptoripaikassa.

20 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavojen (I), (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että (Δ) (a) saatetaan yhdiste, jolla on

• · 1 T

ί/.j kaava R CH2NH2, jossa R on edellä määritelty, reagoimaan 25 (i) yhdisteen kanssa, jolla on kaava • » ’ N. l 1 R2 I ' *::: 30 Y 'n • » • $ R3 * · t « « jossa Y, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai (ii) yhdisteen kanssa, jolla on kaava ··*:’ 35 » » * » 1 8 ί14473

\ ^ ΛΖ V

5 R3 jossa Ζ, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, tai (iii) yhdisteen kanssa, jolla on kaava R3 15 jossa p, R2 ja R3 ovat edellä määriteltyjä, ja sen j älkeen (b) pelkistetään tuote, joka on saatu vaiheen (A) (a) kohdassa (i), (ii) tai (iii), jolloin saadaan kaavan 20 (I), (II) tai (III) mukainen yhdiste, tai (B) (a) yhdiste, jolla on kaava R2MgX, jossa R2 on

I

*. : edellä määritelty ja X on kloori, fluori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan (i) yhdisteen kanssa, jolla on kaava 25 :v.

N \ 30

R

jossa Y ja R3 ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan (I1) mukainen yhdiste, tai • · 114473 9 (ii) yhdisteen kanssa, jolla on kaava

5 IV

\ Λ /V

R3 10 jossa Z ja R3 ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste, tai (iii) yhdisteen kanssa, jolla on kaava i:3 20 jossa p ja R3 ovat edellä määriteltyjä, jolloin , . saadaan kaavan (III') mukainen yhdiste, ja sen jälkeen '· ’ (b) tuotteen, joka on saatu vaiheen (B) (a) kohdissa * * · 1 *··’ (i) , (ii) tai (iii) , annetaan reagoida kaavan R CH2NH2 mu- ·’. kaisen yhdisteen kanssa, jossa R1 on määritelty edellä, 25 (c) vaiheesta (B) (b) saatu tuote pelkistetään, jol- : · .* loin saadaan kaavan (I), (II) tai (III) mukainen yhdiste, :T: ja haluttaessa näin saatu kaavan (I), (II) tai (III) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi _>»_ 30 suolaksi.

Kaavojen I, II tai III mukaisia yhdisteitä voidaan ; ’*· valmistaa kuten reaktiokaavioissa 1 - 3 on esitetty ja ku- vattu jäljempänä.

Ellei toisin osoiteta, reaktiokaavioissa ja niitä * * · * 12 3 >t . 35 seuraavassa selostuksessa R , R , R , Y, Z, m, n ja p ovat • » kuten edellä on määritelty.

10 1 1 4473

Kaavio 1 5 -OöT ’ — οβΓ'

xx lv L

<aCV - CCG- 15 11 R3 v r3 20 »# * · * * 9 * » *

t I

n 114473

Kaavio 2

r _. JK

u. P~i VI 0 10 VI 1

A - A

cooch2ch3 scn

IX VIII

20 ... H / ^C00CHpCH3 AKT 2 3 χ C00CH2CH3 XI kC00CH2CH3 30 35

: XX

12 Ί14473

Kaavio 3 5 Γ 1 <X - <ii

Π X OOH CH

II

o 10 VI.

xn Xlli

COOCH CH

COOCHjCHj 2 3 " <A - <xx

H U H

XV XIV

20

COOCH CH

COOCHjCH, 2 3 25 oiuNi xvi j xvn

• ‘: C»HS

30 COOCH CH

5 or — <ώ"

Y^N

:r: L COOCH CH

OO 2 3 ,,,; ’ x 1 x xv n i 1 1 4473 13

Kaavio 1 kuvaa menetelmää kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Kaavion 1 menetelmässä käytettävät lähtöaineet, so. kaavan XX mukaiset yhdisteet, voidaan valmistaa tunnetuista 5 yhdisteistä kaaviossa 2 kuvatun ja jäljempänä selostetun menetelmän mukaisesti. Kuitenkin ne yhdisteet, joilla on kaava XX, jossa Z on (CH2)n ja n on nolla, ovat tunnettuja alalla ja niitä voidaan valmistaa myös, kuten on kuvattu julkaisussa Schneider et ai., Arch. Pharm., 309, 447 10 (1976).

Viitaten kaavioon 1, kaavan XX mukainen yhdiste käsitellään yhdisteellä, jolla on kaava R3CHO. Tämä reaktio toteutetaan tyypillisesti reaktiossa inertissä vesipitoisessa tai orgaanisessa liuottimessa. Sopiviin liuottimiin 15 sisältyvät vesi, alemmat alkoholit, eetteri, tetrahydrofu-raani (THF), dimetyyliformamidi (DMF), bentseeni, tolueeni, heksaani, metyleenikloridi ja kloroformi. Etanoli on edullinen liuotin. Edullisesti reaktio toteutetaan emäksisen katalyytin läsnäollessa. Natriumhydroksidi on edullinen ka-20 talyytti, mutta voidaan käyttää muitakin emäksiä, kuten alkali- ja maa-alkalimetallihydroksideja, -karbonaatteja ja -alkoksideja, sekä orgaanisia amiiniemäksiä, kuten trialkyy-. liamiineja ja pyridiinia. Yleensä reaktioaika on noin 10 .·. : minuutista noin 24 tuntiin. Reaktiolämpötila voi olla noin • · 25 0 - 200 °C ja edullisesti se on suunnilleen liuottimen pa- lautusjäähdytyslämpötila.

t>; Edellä esitetty reaktio tuottaa kaavan IV mukaisen • * * yhdisteen, joka saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kans sa, jolla on kaava R2MgX, jossa X on kloori, fluori, bromi 30 tai jodi, kaavan V mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Tämä !it>i reaktio toteutetaan tavallisesti reaktiossa inertissä hii- livetyliuottimessa, kloorihiilivetyliuottimessa tai eette- • I · *... ripitoisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, eetterissä, i f • · h” tolueenissa, heksaanissa, THF:ssa tai etyyliasetaatissa.

35 Edullinen liuotin on eetteri. Reaktio toteutetaan yleensä :*·: ajassa, joka on noin 1 minuutista noin 10 tuntiin. Sopivat 14 1 1 4473 reaktiolämpötilat ovat noin -70 - 100 °C, 0 °C:n lämpötilan ollessa edullinen. Näin muodostettu kaavan V mukainen yhdiste muutetaan sitten vastaavaksi kaavan II mukaiseksi, halutuksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan yhdisteen 5 kanssa, jolla on kaava R1CH2NH2, ja sitten käsittelemällä reaktioseos pelkistävällä aineella.

Kaavan V mukaisen yhdisteen reaktio kaavan R1CH2NH2 mukaisen yhdisteen kanssa toteutetaan tyypillisesti reaktiossa inertissä hiilivety- tai kloorihiilivetyliuottimessa 10 happaman katalyytin läsnäollessa. Esimerkkeihin liuottimista, joita voidaan käyttää, sisältyvät heksaani, bentseeni, tolueeni, kloroformi, metyleenikloridi, eetteri, THF ja etyyliasetaatti. Esimerkkeihin katalyyteistä, joita voidaan käyttää, sisältyvät kivennäishapot, titaanitrikloridi, mo-15 lekyyliseulat ja orgaaniset hapot, kuten kamferisulfonihap-po. Tolueeni on edullinen liuotin ja kamferisulfonihappo on edullinen katalyytti. Tämä reaktio toteutetaaan yleensä noin 0,5 - 24 tunnin kuluessa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta noin 220 °C:seen. Edullisesti reaktioläm-20 pötila on noin 110 °C.

Reaktioseos käsitellään sitten pelkistävällä ai-: neella, kuten edellä on esitetty, halutun kaavan II mukai- : sen yhdisteen saamiseksi. Pelkistäviin aineisiin, joita j voidaan käyttää, sisältyvät 9-booribisyklononaani (9-BBN), .···. 25 trietyylisilaani ja metallihydridit, kuten natriumboorihyd- ;·/·, ridi ja natriumtriasetoksiboorihydridi. Edullinen pelkistä- vä aine on 9-BBN. Yleensä pelkistäminen toteutetaan reakti-* ossa inertissä hiilivetyliuottimessa, kloorihiilivetyliuot timessa, karboksihiilivetyliuottimessa, vesipitoisessa tai 30 alkoholipitoisessa liuottimessa. Sopivia ovat vesi, alemmat ·...· alkoholit, trif luorietikkahappo, bentseeni, tolueeni, eet- ;·. teri, heksaani, THF, etyyliasetaatti ja kloroformi, THF:n .··, ollessa edullinen silloin, kun pelkistävä aine on 9-BBN.

• ·

Edullinen reaktiolämpötila on suunnilleen huoneenlämpötila, 35 mutta pelkistäminen voidaan toteuttaa lämpötiloissa, jotka ovat noin huoneenlämpötilasta noin 200 °C:seen.

i5 1 1 4473

Kaavio 2 kuvaa kaavan XX mukaisten yhdisteiden synteesiä, eli kaavion 1 menetelmässä käytettävien lähtöaineiden synteesiä. Viitaten kaavioon 2 kaavan VI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan 1,3-asetonidikarboksyylihapon ja 5 bentsyyliamiinin kanssa reaktiossa inertissa liuottimessa, kuten vedessä. Reaktioseoksen pH-arvo säädetään noin arvoon 5 esimerkiksi lisäämällä kivennäishappoa, ja pH pidetään suunnilleen tuossa arvossa noin 0,5 - 24 tunnin ajan. Reaktio toteutetaan yleensä lämpötilassa, joka on noin huoneen-10 lämpötilasta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpö-tilaan, edullisesti reaktio toteutetaan huoneenlämpötilassa. Tämä reaktio tuottaa kaavan VII mukaisen yhdisteen, joka saatetaan sitten reagoimaan tosyylimetyyli-isosyanidin kanssa alemman alkoholin, kuten etanolin, ja alkalimetal-15 lialkoksidin, kuten kalium-t-butoksidin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta suunnilleen liuottimen palautus j äähdytyslämpötilaan, edullisesti noin 50 °C:n lämpötilassa. Tämä reaktio tuottaa kaavan VIII mukaisen yhdisteen. Tätä reaktiota varten sopiviin liuottimiin sisältyvät 20 dimetyylisulfoksidi (DMSO), dimetyyliformamidi (DMF), eetteri, THF ja glyymi.

,·, ; Kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan sitten rea- ’ goimaan alemman alkoholin kanssa, joka on kyllästetty vety- I". kloridikaasulla. Tyypillisesti reaktioseos kuumennetaan pa- ;ti1 25 lautusjäähdytyslämpötilaan, siihen lisätään vettä ja palau-• · *···’ tus jäähdytystä jatketaan noin 0,5 - 24 tunnin ajan. Tämä • · » : .· reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on noin huo- ·,· · neenlämpötilasta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytys- lämpötilaan, palautusjäähdytyslämpötilan ollessa edullinen.

·;· 30 Reaktiotuote, kaavan IX mukainen yhdiste, pelkistetään sit- ten kaavan X mukaisen yhdisteen muodostamiseksi käyttäen ammoniumformaattia jalometallikatalyytin, kuten palla- • “ diumin, läsnäollessa reaktiossa inertissä liuottimessa, ku-

* 1 I

ten alemmassa alkoholissa. Edullisesti liuotin on etanoli.

·;· 35 Pelkistäminen voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on noin • ♦ I » · 114473 16 huoneenlämpötilasta suunnilleen liuottimen palautusjäähdy-tyslämpötilaan, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.

Näin muodostettu kaavan X mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XI mukaiseksi yhdisteeksi saattamalla se 5 reagoimaan halogenoidun etikkahappoesterin, kuten etyyli-bromiasetaatin, kanssa reaktiossa inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkoholissa, asetonissa, asetonitriilissä, THF:ssa, kloroformissa, heksaanissa tai tolueenissa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta suunnilleen liu-10 ottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. On edullista, että käytetään etyylibromiasetaattia etanolissa ja että reaktio toteutetaan palautusjäähdytyslämpötilassa.

Kaavan XI mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi halutuksi kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi seuraa-15 valla tavalla. Ensiksi se saatetaan reagoimaan alkali- tai maa-alkalimetallialkoksidin, edullisesti kaliumetoksidin, kanssa reaktiossa inertissä hiilivetyliuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä tai heksaanissa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta suunnilleen liuottimen pa-20 lautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti noin palautusjäähdytyslämpötilassa. Sitten liuotin haihdutetaan ja jäännös sekoitetaan kivennäishappoon, kuten laimeaan suolahappoon . tai laimeaan rikkihappoon. Yhteisliuottimena voidaan mah- « 1 t .·, : dollisesti lisätä eetteripitoinen hiilivetyliuotin, esimer-

• I I

25 kiksi dioksaani. Tämä loppuvaihe toteutetaan myös edulli- • · sesti liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa, jolloin so- • t· •(i] pivia ovat lämpötilat, jotka ovat noin huoneenlämpötilasta • * * '·' ' suunnilleen palautusjäähdytyslämpötilaan.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ,’** 30 käyttäen menetelmää, joka on vastaava kuin kaaviossa 1 esi- * * * i tetty ja edellä selostettu menetelmä paitsi, että lähtöaine :·’ on kaavan XIX mukainen yhdiste, kuten kaaviossa 3 on kuvat- tu, mieluummin kuin kaavan XX mukainen yhdiste, kuten kaa- » * h” viossa 1 on kuvattu.

,, * ·* 35 Kaavio 3 kuvaa kaavan XIX mukaisten yhdisteiden *: * * i valmistusta tunnetuista yhdisteistä. Kaavan XII mukaisilla 114473 17 yhdisteillä, jotka ovat kaavion 3 reaktiojärjestyksen lähtöaineita, on seuraava rakenne, kun Y on kaavan J mukainen ryhmä:

Xl - (YsJ> 10 Tämä yhdiste on alalla tunnettu ja se on kaupallisesti saatavissa [Aldrich®, no 15, 503 - 6 (1990)].

Viitaten kaavioon 3 kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan dietyylioksilaatin kanssa reaktiossa 15 inertissä liuottimessa, kuten vedessä tai alemmassa alkoholissa, edullisesti etanolissa, alkalimetallialkoksidin tai -hydroksidin, edullisesti natriumetoksidin, läsnäollessa, lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti 0 °C:n lämpöti-20 lassa. Tämä reaktio muodostaa kaavan XIII mukaisen välituotteen, joka voidaan mahdollisesti eristää suodattamalla.

Jos se on eristetty suodattamalla, se suspendoidaan uudel-. .·. leen samaan liuottimeen.

.·. ; Kaavan XIII mukaisen yhdisteen käsittely syaa- • i f 25 niasetamidilla lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpöti-lasta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, • · * edullisesti noin palautus j äähdytyslämpötilassa, tuottaa *·' ‘ kaavan XIV mukaisen yhdisteen. Tämä yhdiste muutetaan kaa van XV mukaiseksi yhdisteeksi seuraavien kahden vaiheen 30 avulla. Ensiksi se saatetaan reagoimaan vahvan kivennäisha- II» : pon, kuten suolahapon tai rikkihapon, kanssa, edullisesti ;·’ väkevän suolahapon kanssa. Yhteisliuottimena voidaan käyt- • » · tää mahdollisesti etikkahappoa. Tämä reaktio toteutetaan ”* tyypillisesti lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilas- t>V’ 35 ta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, ·:·*: edullisesti suunnilleen palautusjäähdytyslämpötilassa.

1 1 4473 18

Haihduttamisen ja suodattamisen jälkeen tulokseksi saatu jäännös sekoitetaan tionyylikloridiin ja saatua tuotetta palautusjäähdytetään noin 0,5 - 6,9 tuntia. Sitten ylimääräinen tionyylikloridi poistetaan haihduttamalla tyhjössä 5 ja jäännös käsitellään alemmalla alkoholilla lämpötilassa, joka on noin 0 °C:sta suunnilleen liuottimen palautusjääh-dytyslämpötilaan, edullisesti noin huoneenlämpötilassa.

Näin muodostettu kaavan V mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan 5-kloori-l-fenyylitetratsolin kanssa 10 reaktiossa inertissä liuottimessa, kuten asetonitriilissä, asetonissa, metyleenikloridissa tai alemmassa alkoholissa tai eetteripitoisessa liuottimessa, emäksen, kuten alkali-metallihydroksidin tai -karbonaatin, tai orgaanisen emäksen, kuten trialkyyliamiinin, läsnäollessa. Yleensä tämä 15 reaktio toteutetaan lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Palautus j äähdytyslämpötila on edullinen.

Edellä kuvattu reaktio tuottaa kaavan XVI mukaisen yhdisteen. Tämän yhdisteen muuttaminen vastaavaksi kaavan 20 XVII mukaiseksi yhdisteeksi, kuten kaaviossa 3 on esitetty, toteutetaan saattamalla se reagoimaan ammoniumformaatin : kanssa alemmassa alkoholissa palladiumkatalyytin läsnäol- * | , lessa lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta suun- J". nilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, edullises- • I 1 I,,’ 25 ti noin palautusjäähdytyslämpötilassa. Kaavan XVII mukainen

• I

;·*’ yhdiste saatetaan sitten reagoimaan halogenoidun etikkahap- : ’ poesterin, esimerkiksi etyylibromiasetaatin, kanssa. Tämä ·.' * reaktio toteutetaan yleensä reaktiossa inertissä liuotti messa, kuten alemmassa alkoholissa, asetonissa, asetonit-30 rillissä, THF:ssa, kloroformissa, bentseenissä tai toluee-nissa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta suun-nilleen liuottimen palautus jäähdytyslämpötilaan. On edul- i * » lista käyttää etyylibromiasetaattia etanolissa ja toteuttaa • > reaktio palautus jäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan sit-·* 35 ten ja jäännös sekoitetaan liuottimeen, kuten veteen tai

I I M

·;*·! alempaan alkoholiin, ja käsitellään metallihydridi 114473 19 -pelkistysaineella, kuten natriumboorihydridillä. Reak-tioseos väkevöidään sitten ja saatetaan hydrattavaksi.

Yleensä hydraus toteutetaan jalometallikatalyytin, kuten platinan tai palladiumin, läsnäollessa noin 50,7 kPa - 10,1 5 MPa:n vetypaineessa. Molemmat edellä kuvatut pelkistämis-vaiheet voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilaan, jolloin noin huoneenlämpötila on edullinen. Pelkistämisvaihe käyttäen metallihydridiä voidaan mahdolli-10 sesti jättää pois. Se tuottaa kuitenkin tulokseksi suuremman saannon.

Edellä mainitut reaktiot muodostavat kaavan XVIII mukaisen yhdisteen, joka muutetaan vastaavaksi kaavan XIX mukaiseksi halutuksi yhdisteeksi, kuten seuraavasta käy il-15 mi. Kaavan XVIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan alkali- tai maa-alkalimetallialkoksidin, edullisesti kaliume-toksidin, kanssa. Tätä reaktiota varten sopiviin, reaktiossa inertteihin liuottimiin sisältyvät hiilivetyliuottimet, kuten heksaani, bentseeni ja tolueeni. Sopivat reaktioläm-20 pötilat ovat noin huoneenlämpötilasta suunnilleen liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan. Palautusjäähdytyslämpöti-.·. ; la on edullinen. Liuotin haihdutetaan sitten ja jäännös se koitetaan kivennäishappoon, kuten laimeaan suolahappoon tai , laimeaan rikkihappoon. Yhteisliuottimena voidaan mahdolli- » · 25 sesti käyttää eetteripitoista hiilivetyliuotinta, kuten • * ’·**' dioksaania. Edullisesti tämä reaktio toteutetaan liuottimen • · * : .’ palautusjäähdytyslämpötilassa, mutta lämpötilat, jotka ovat V * noin huoneenlämpötilasta suunnilleen palautusjäähdytysläm pötilaan, ovat myös sopivia.

·’;· 30 Kaavan III mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa, kuten seuraavassa on kuvattu ja selostettu: 0 0 :···: u Ö i; ” Q '

XXII XXIII '-C6hS

1 1 4473 20

Sopiva syklinen ketoni (joko syklopentanoni tai sykloheksanoni) saatetaan reagoimaan bentsyyliamiinin kanssa formaldehydin vesiliuoksen ja alemman alkaanihapon, edullisesti etikkahapon, läsnäollessa lämpötilassa, joka on 5 noin huoneenlämpötilasta suunnilleen liuottimen palautus-jäähdytyslämpötilaan, edullisesti 80 °C:n lämpötilassa, re-aktioajan ollessa 10 minuutista 24 tuntiin (edullisesti se on noin 2 tuntia). Tarkoituksenmukaisen työskentelyn jälkeen (pH-arvon säätäminen arvoon 8 ja halutun tuotteen uut-10 taminen orgaaniseen liuottimeen, kuten etyyliasetaattiin, halogenoituun hiilivetyyn tai hiilivetyyn) tulokseksi saatu jäännös käsitellään alkoholilla alkaanihapon anhydridin ja vahvan hapon, kuten kivennäishapon, rikkihapon tai fosfori-hapon, läsnäollessa. Edullisesti jäännös käsitellään etano-15 lilla etikkahapon anhydridin ja suolahapon läsnäollessa. Reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, huoneenlämpötilan ollessa edullinen, reaktioajan ollessa 10 minuutista 48 tuntiin, jolloin 4 tuntia on edullinen. Suolahappo 20 lisätään edullisesti sen jälkeen, kun reaktioseosta on sekoitettu etanolissa ja etikkahapon anhydridissä 2 tunnin · ajan, ja suolahapon lisäämisen jälkeen reaktioseosta sekoi tetaan vielä 2 tunnin ajan.

• * · • · ·

Edellä esitetty reaktio tuottaa kaavan XXIII mukai- • · * "· 25 sen yhdisteen, kuten edellä on kuvattu. Tämä yhdiste voi- « · « • t daan sitten muuttaa kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi käyt- • V* täen menetelmää, joka on kuvattu edellä kaavan VII mukais- t :: ten yhdisteiden muuttamiseksi kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi, kuten kaavioissa 1 ja 2 on kuvattu (so. reaktiot 30 VII -> VIII -> IX -> X -> XI -> XX kaaviossa 2, joita • t « · .·**. seuraavat reaktiot XX -> IV -> V -> II kaaviossa 1) .

• »

Ellei toisin osoiteta, edellä esitettyjen reagoivi-" en aineiden reaktiopaineet eivät ole kriittisiä, esimerkik- si yleensä käytetään noin 50, 7 - 202, 7 kPa:n paineita, jol-35 loin edullinen paine on yleensä ympäröivä paine tai sitä lähellä oleva paine (so. paine on noin 101, 325 kPa) .

• · 114473 21

Koska kaavojen I, II ja III mukaisista yhdisteistä enemmistö on emäksisiä yhdisteitä, ne kykenevät muodostamaan laajan valikoiman erilaisia suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka tällaisten 5 suolojen täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä annettavaksi eläimille, käytännössä on usein toivottavaa, että aluksi eristetään kinuklidiiniemäsyhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti ei-hyväksyttävänä suolana ja sitten jälkimmäinen muutetaan takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi kä-10 sittelemällä se emäksisellä reagenssilla ja sen jälkeen sitten jälkimmäinen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Tämän keksinnön ki-nuklidiiniemäsyhdisteiden happoadditiosuoloja valmistetaan helposti käsittelemällä emäsyhdiste pääasiallisesti ekviva-15 lenttisella määrällä valittua kivennäishappoa tai orgaanista happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen varovaisen haihduttamisen jälkeen saadaan helposti haluttu kiinteä suola.

20 Suolat, joita käytetään tämän keksinnön edellä mai nittujen kinuklidiiniemäsyhdisteiden farmakologisesti hy-. . väksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat • t · ’ suoloja, jotka muodostavat myrkyttömiä happoadditiosuoloja, • · · ’· so. suoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttä- * · · '· 25 via anioneja, kuten esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromi- • « 1 ·...1 di-, hydrojodidi-, nitraatti-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, | V fosfaatti- tai happofosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, : : : sitraatti- tai happositraatti-, tartraatti- tai bitartraat- ti-, sukkinaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, 30 sakkaraatti-, bentsoaatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisul- • · 1 · ,··, fonaatti-, bentseenisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti- *·’ suolat ja pamoaattisuola [so. 1,1'-metyleeni-bis-(2- : " hydroksi-3-naftoaatti)suola] .

Ne kaavojen I, II ja III mukaiset yhdisteet, jotka 35 ovat myös happamia luonteeltaan, esimerkiksi kun niissä R2 <iit; on karboksifenyyli, kykenevät muodostamaan emäksisiä suolo- 114473 22 ja erilaisten farmakologisesti hyväksyttävien kationien kanssa. Esimerkkeihin tällaisista suoloista sisältyvät al-kalimetalli- ja maa-alkalimetallisuolat ja erityisesti natrium- ja kaliumsuolat. Näitä kaikkia suoloja valmistetaan 5 tavanomaisen tekniikan avulla. Kemialliset emäkset, joita käytetään reagensseina tämän keksinnön farmaseuttisesti hyväksyttävien emässuolojen kanssa, ovat emäksiä, jotka muodostavat myrkyttömiä emäksisiä suoloja kaavojen I, II ja III mukaisten happamien yhdisteiden kanssa. Tällaisiin myr-10 kyttömiin emäksisiin suoloihin sisältyvät suolat, jotka on johdettu farmakologisesti hyväksyttävistä kationeista, kuten natriumista, kaliumista, kalsiumista ja magnesiumista jne. Näitä suoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä vastaavat happamat yhdisteet vesiliuoksella, joka sisäl-15 tää haluttuja farmakologisesti hyväksyttäviä kationeja, ja sitten haihduttamalla tulokseksi saatu liuos kuiviin, edullisesti alennetussa paineessa. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan myös valmistaa sekoittamlla happamien yhdisteiden ja halutun alkalimetallialkoksidin liuokset alemmassa al-20 kanolissa ja sitten haihduttamalla tulokseksi saatu liuos kuiviin samalla tavoin kuin edellä. Kummassakin tapauksessa ,·. : käytetään edullisesti reagenssien stökiometrisiä määriä, jotta varmistetaan, että reaktio tapahtuu täydellisesti ja että saadaan halutun lopputuotteen saantojen maksimaalinen 25 tuotanto.

’···' Kaavojen I, II ja III mukaisilla yhdisteillä ja • · · : / niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla (jäljem- V : pänä niitä kutsutaan myös tämän keksinnön aktiivisiksi yh disteiksi) on merkitsevä aineen P reseptorin sitoutumisak-;· 30 tiivisuus ja sen vuoksi niillä on arvoa hoidettaessa eri- laisia kliinisiä sairauksia, joille on tunnusomaista maini- i » · tun aineen P liiallinen aktiivisuus. Tällaisiin sairausti- 1 " loihin sisältyvät gastrointestinaaliset (mahalaukkuun ja * » suolistoon liittyvät) sairaudet, kuten mahahaava ja pak-··. 35 susuolitulehdus ja muut gastrointestinaalisen alueen vas- taavat taudit, keskushermoston sairaudet, kuten ahdistunei- 114473 23 suus ja psykoosi, tulehdustaudit, kuten nivelreuma ja tulehtuneen suolen taudit, hengityssairaudet, kuten astma, sekä kipu missä tahansa edellä mainituista sairaustilosta, mukaan luettuna migreeni. Tästä syystä nämä yhdisteet sopi-5 vat helposti terapeuttiseen käyttöön aineen P antagonisteina minkä tahansa edellä mainitun kliinisen sairaustilan hillitsemiseksi ja/tai hoitamiseksi nisäkkäillä, mukaan luettuna ihminen. Tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan antaa potilaalle joko suun kautta, ruuansulatuskanavan 10 ulkopuolisesti tai paikallisesti. Yleensä nämä yhdisteet annetaan mieluiten annoksina, jotka ovat noin 5,0 mg:sta enintään noin 1500 mg:aan päivää kohden, vaikka muunnelmia esiintyy välttämättä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja valitusta lääkkeen antotavasta. Kuitenkin 15 mieluiten käytetään annostustasoa, joka on noin 0,07 - 21 mg/kehonpaino-kg/päivä. Siitä huolimatta muunnelmia voi yhä esiintyä riippuen hoidettavan eläimen lajista ja sen yksilöllisestä vasteesta mainittuun lääkkeeseen sekä valitun farmaseuttisen valmisteen tyypistä ja ajasta ja aikavälis-20 tä, jolloin tällaisen lääkkeen antaminen tapahtuu. Joissakin tapauksissa annostukset, jotka ovat mainitun vaihtelu-.·. : alueen alarajan alapuolella, voivat olla enemmän kuin riit täviä, kun taas muissa tapauksissa voidaan käyttää vielä suurempia annoksia aiheuttamatta haitallisia sivuvaikutuk- • « · 25 siä edellyttäen, että tällaiset suuremmat annokset jaetaan • · ’··· ensin useisiin pieniin annoksiin annettavaksi pitkin päi- • · » • ·’ vää.

* * * V * Tämän keksinnön aktiiviset yhdisteet voidaan antaa potilaalle yksin tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväk-*:* 30 syttävien kantajien kanssa millä tahansa kolmella tavalla, f": jotka on mainittu edellä, ja tällainen lääkkeen antaminen voidaan toteuttaa yhtenä annoksena tai monina annoksina.

•>>t Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön uudet terapeuttiset ai- *···’ neet voidaan antaa hyvin erilaisissa annostusmuodoissa, ni- ·;· 35 mittäin ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hy- ·;·· väksyttävien inerttien kantajien kanssa tablettien, kapse- 114473 24 leiden, pastillien, suussa liukenevien tablettien, kovien karamellien, jauheiden, suihkeiden, voiteiden, salvojen, peräpuikkojen, hyytelöiden, geelien, tahnojen, nestemäisten ihovoiteiden, ihorasvojen, vesipitoisten suspensioiden, 5 ruiskutettavien liuosten, eliksiirien, siirappien ja vastaavien muodossa. Tällaisiin kantajiin sisältyvät kiinteät laimennusaineet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset myrkyttömät orgaaniset liuottimet jne. Lisäksi suun kautta otettavat farmaseuttiset koostu-10 mukset voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa. Yleensä yhdisteiden pitoisuus tällaisissa annostusmuodoissa on noin 5,0 - 70 paino-%.

Lääkkeen ottamiseksi suun kautta voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten 15 mikrokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia, dikalsiumfosfaattia ja glysiiniä sekä erilaisia hajottavia aineita, kuten tärkkelystä ja edullisesti maissi-, peruna- tai tapiokatärkkelystä, alginiinihappoa ja tiettyjä monimutkaisia silikaatteja, yhdessä rakeistamissi-20 deaineiden, kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi liukastavat aineet, : L| kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja : talkki ovat usein käyttökelpoisia tabletointitarkoituksiin.

;'·(· Voidaan myös käyttää samantyyppisiä kiinteitä koostumuksia ,···. 25 täyteaineina gelatiinikapseleissa; tässä yhteydessä edulli- siin aineisiin sisältyvät myös laktoosi tai maitosokeri se-kä suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Kun vesi- t i » * pitoiset suspensiot ja/tai eliksiirit ovat toivottavia suun kautta tapahtuvaa lääkkeen ottoa varten, aktiivinen aine I t » ’· 30 voidaan yhdistää erilaisten makeutusaineiden tai makuainei- ’...* den tai väriaineiden kanssa ja haluttaessa emulgoivien ( ja/tai suspendoivien aineiden kanssa sekä laimennusainei- ,···, den, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin

• I

’·’ ja niiden erilaisten yhdistelmien kanssa.

35 Ruuansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten voidaan käyttää tämän keksinnön aktiivisen yhdisteen liuok- 25 114473 siä joko seesamiöljyssä tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa. Vesipitoisten liuosten pitäisi olla sopivasti puskuroituja (pH-arvo edullisesti yli 8), mikäli tarpeen, ja nestemäinen laimennusaine pitäisi 5 ensin muuttaa isotoniseksi. Nämä vesiliuokset ovat sopivia laskimonsisäistä ruisketta varten. Öljyiset liuokset ovat sopivia nivelensisäistä, lihaksensisäistä ja ihonalaista ruisketta varten. Kaikkien näiden liuosten valmistus steriileissä olosuhteissa toteutetaan helposti tavanomaisen 10 farmaseuttisen tekniikan avulla, jonka alan ammattimies tuntee hyvin. Lisäksi on myös mahdollista antaa potilaalle tämän keksinnön yhdisteet paikallisesti hoidettaessa ihon tulehdustiloja ja tämä voidaan tehdä edullisesti voiteiden, hyytelöiden, geelien, tahnojen, ihorasvojen ja vastaavien 15 avulla tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti.

Tämän keksinnön yhdisteiden aktiivisuus aineen P antagonisteina määritetään niiden kykynä estää aineen P sitoutuminen sen reseptoripaikkoihin naudan häntäkudoksessa käyttäen radioaktiivisia ligandeja takykiniinireseptoreiden 20 tekemiseksi näkyviksi autoradiografiän avulla. Yhdisteiden aineen P antagonistiaktiivisuus arvioidaan käyttämällä ta-,·, ; vanomaista määritysmenetelmää, joka on kuvattu ja raportoi tu julkaisussa M. A. Cascieri et ai., Journal of Biological Chemistry, voi. 258, sivu 5158 (1983) . Tämä menetelmä kä- / 25 sittää oleellisesti yksittäisen yhdisteen sen konsentraati- '···' on määrittämisen, joka tarvitaan vähentämään 50 % radiolei- : .* mattujen aineen P ligandien määrää niiden reseptoripaikois- !,! : sa mainituissa eristetyissä lehmän kudoksissa, tuottaen tä ten jokaisen tutkitun yhdisteen luonteenomaiset IC5o-arvot.

>·· 30 Tämän keksinnön yhdisteiden tulehdusta vastustava aktiivisuus osoitetaan standardissa rotan jalan vesipöhö-testissä, jossa vesipöhö on karrageenin aiheuttama [kuvattu < · • ” julkaisussa C. A. Winter et ai., Proceedings of the Society * « i

• I

of Experimental Biology and Medicine, voi. ill, sivu 544 .:. 35 (1962)]. Tässä testissä tulehdusta vastustava aktiivisuus määritetään vesipöhön muodostumisen estämisprosenttina » · 114473 26 urospuolisten albinorottien (paino 150 - 190 g) takakäpä-lässä vasteena jalkapohjan sisäiselle karrageeniruiskeelle. Karrageeni ruiskutetaan l-%:isena vesiliuoksena. Vesipöhön muodostuminen määritetään sitten mittaamalla ruiskutetun 5 käpälän tilavuus aluksi sekä kolmen tunnin kuluttua karra-geeniruiskeesta. Tilavuuden lisäys kolmen tunnin kuluttua karrageeniruiskeesta muodostaa yksilöllisen vasteen. Yhdisteiden katsotaan olevan aktiivisia, jos vaste-ero lääkkeellä käsiteltyjen eläinten (6 rottaa/ryhmä) ja vain kantaja-10 ainetta saaneen kontrolliryhmän välillä on merkitsevä verrattuna tuloksiin, jotka saatiin annettaessa tutkittaville eläimille suun kautta tavanomaista yhdistettä, kuten fenyy-libutatsonia 33 mg/kg.

Tämän keksinnön yhdisteiden antipsykoottinen aktii-15 visuus neuroleptisina aineina erilaisten psykoottisten sairauksien hillitsemiseksi määritetään tutkimalla niiden kyky alentaa aineen P aiheuttamaa liikaliikkuvuutta (hypermoti-liteettia) marsuilla. Tämä tutkimus toteutettiin annostelemalla ensin marsuille tämän keksinnön sopivan tutkittavan 20 yhdisteen kontrolliyhdistettä, sitten ruiskuttamalla mar-suihin ainetta P aivojensisäisesti aivokammioon kanyylin !,*·; avulla ja sen jälkeen mittaamalla niiden yksilöllinen loko- : : : motorinen vaste ärsykkeille.

* < ·

Seuraavat esimerkit kuvaavat, mutta eivät rajoita 25 tämän keksinnön piiriä.

• · ·

Esimerkki 1 i · •; ·' cis- (1,4-etano) -3- (f enyy lime tyyli amino) -2 - * i · bentshydryylidekahydrokinoliini A. 1-(karboetoksimetyyli)-4-(karboetoksi)-3-deka- 30 hydrokinoliini

Lisättiin 1 litran pyöreäpohj aiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, ,···. 16,38 g (81,49 mol) etyylikinoliini-4-karboksylaattia, i * *( 27,22 g (162,98 mmol) etyylibromiasetaattia ja 400 ml eta- ...! 35 nolia. Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 päivää, **”* se jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös 114473 27 liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan. Sitten se käsiteltiin 6,19 g:lla (162,98 mmol) natriumboorihydridiä ja saadun reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktioseosta sekoitettiin 1 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se väkevöi-tiin, jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina heksaania/etyyliasetaattia, jol-10 loin saatiin öljy, 12,13 g (51 %) , joka pelkistettiin suoraan. Öljy liuotettiin 200 ml:aan etanolia yhdessä 2,38 ml: n kanssa (41,66 mmol, 1 ekvivalentti) etikkahappoa ja 6 g:n kanssa 10-%:ista palladium-hiilellä-katalyyttiä ja sitä pelkistettiin 310 kPa:n vetypaineessa neljän päivän ajan, 15 lisäten katalyyttiä ja etikkahappoa täydellisen pelkistymisen saamiseksi (kaikkiaan 3 ml etikkahappoa ja 10 g katalyyttiä) . Katalyytti suodatettiin sitten pois, liuotin haihdutettiin ja jäännös jaettiin metyleenikloridin ja veden kesken. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin ja 20 haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina etyyliasetaattia/metyleeni- t kloridia, jolloin saatiin 6,99 g (56 %) öljyä.

·',·,· 1H-NMR (δ, CDCI3) : 9,9 - 2,0 (multiplettien sarja, 10H) , *.**,; 1,14 (limittäiset tripletit, 6H) , 2,32 (m, 1H) , 2,61 (m, 25 1H), 2,74 (m, 2H), 3,25 (ddd, 2H), 4,0 (limittäiset kvarte- :v. tit ja m, 5H) .

» » !·:·. 13C NMR (CDCI3) : 14,2, 20,0, 21, 5, 22,9, 26, 1, 29, 5, 39, 4, 46,2, 52,9, 53,7, 57,5, 59, 8, 59, 9, 171, 05, 174,0.

, MS (%); 297 (emonuklidi, 3), 254 (16), 225 (21), 224 (100), * · ;;; 30 150 (16), 81 (10), 67 (11).

t ;·‘ B. (1,4-etano) dekahydrokinolin-3-oni

Lisättiin 250 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjai-seen pulloon, joka on varustettu jäähdyttimellä ja N^in si- « * · ·, sääntuloputkella, 60 ml kuivaa tolueenia ja 2,29 g (58,838 ··*· 35 mol) kaliummetallia. Seos kuumennettiin palautusjäähdytys- * ‘ lämpötilaan ja siihen lisättiin hitaasti 2,71 ml (58,838 28 114473 mmol) etanolia. Palautusjäähdytystä jatkettiin, kunnes kaikki kalium oli reagoinut ja sitten reaktioseokseen lisättiin liuos, jossa oli 6,99 g (23,535 mmol) 1-(karboetoksimetyyli)-4-karboetoksidekahydrokinoliinia 5 30 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja tolueeniin liukoinen osuus dekantoitiin ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännökset yhdistettiin ja niitä kuumennettiin 1 N HCl:ssa 24 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, neutraloitiin kiin-10 teällä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografiän avulla käyttäen absorbenttina piihappogeeliä ja eluenttina metanolia/metyleenikloridia, jolloin saatiin öljy, 1,58 g 15 (37,5 %).

XH NMR (δ, CDCls) : 1,1 - 1,5 (m, 4H) , 1,6 - 1,9 (m, 5H) , 1,95 (m, 1H) , 2,09 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H, sillanpää), 2,64 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,27 (s, 2H).

MS (%): 180 (emonuklidi 1, 23), 179 (emonuklidi 20), 151 20 (100), 136 (33), 123 (34), 122 (38), 109 (21), 108 (35), 97 (31), 96 (30), 95 (24), 82 (27), 81 (20), 70 (37), 67 (30), , . 55 (24).

• · * • » » ’ C. (1,4-etano)-2-bentsylideenidekahydrokinolin-3- * * * *··** oni « · • * · *: 25 Lisättiin 25 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka *,,,· oli varustettu j äähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, » 1,58 g (8,828 mmol) (1,4-etano) dekahydrokinolin-3-onia, 1,404 g (131,242 mmol) bentsaldehydiä, 4,4 ml etanolia ja 0,071 g (1,765 mmol) natriumhydroksidia. Reaktioseosta pa-30 lautusjäahdytettiin 1 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja tu-·>, lokseksi saadut keltaiset kiteet kerättiin talteen suodat- I · tamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin I · ί ’·· 1,15 g (49 %) ainetta, sulamispiste 69 - 73 °C. Lisää ai- netta saatiin kromatograf oimalla emäliuos, joka pestiin 35 aluksi liuoksena metyleenikloridissa natriumbisulfiitilla, piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina heksaa-

• I

1 1 4473 29 nia/etyyliasetaattia, jolloin saatiin 848 mg (36 %, yhteensä 85 %) .

XH NMR (δ, CDCls) : 1,1 - 1,9 (m, 9H) , 1,9 - 2,2, m, 2H) , 2,35 (m, 1H, sillanpää), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 2,8 - 3,0 (m, 5 1H) , 3,2 - 3,3 ((m, 1H) , 6,89 (s, 1H) , 7,23 (m, 3H) , 7,94 (m, 2H).

13C NMR (CDC13) : 19, 0, 19, 1, 19, 4, 20, 6, 21,8, 34,3, 40,0, 45, 4, 56, 6, 124,1, 128,4, 129, 5, 132, 1, 134,1, 146,2, 207,2 (C=0).

10 IR (cm-1, KBr) : 1709 (C=0) , 1629 (C=C) .

MS (%): 268 (emonuklidi +1,30), 267 (emonuklidi, 95), 239 (100), 238 (82), 170 (45), 157 (94), 156 (43), 148 (39), 130 (40), 117 (44), 116 (34), 91 (31), 67 (42), 55 (37).

D. (1,4-etano)-2-bentshydryylidekahydrokinolin-3- 15 oni

Lisättiin 50 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu N2:n sisääntuloputkella, 3,3 ml (10,044 mmol) 3 M fenyylimagnesiumbromidin liuosta eetterissä ja 5 ml kuivaa tolueenia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpöti-20 laan ja siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,7878 g (6,696 mmol) (1,4-etano)-2-bentsylideenidekahydrokinolin-, , 3-onia 10 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin '· · 0 °C:n lämpötilassa 1,5 tunnin ajan, se kaadettiin kylläs- • t ‘•L’ tettyyn, vesipitoiseen ammoniumkloridiin ja uutettiin mety- • » 25 leenikloridiin. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin ·,,,· ja jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen : * eluenttina heksaania/etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,47 g (63,6 %) öljyä, sykloheksyylirenkaan ja bisyklisen ytimen liittymiskohdan ympärille muodostuneiden isomeerien seokse-30 na.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,0 - 2,2 (m, UH) , 2,27 ja 2,33 (kaksi multiplettia, 1H, sillanpää), 2,4 - 3,4 (m, 3H), 4,04 - 4,1 • ’· (m, 1H) , 4,58 ja 4,75 (kaksi duplettia, 1H, bentshydryyli) , 7,1-7,6 (m, 10H) .

• 30 Ί Ί 4473 13C NMR (CDCI3) : 18,6, 19,2, 19,3, 19,4, 19,6, 20,6, 21,1, 21,7, 22,0, 34,8, 35,5, 36,8, 42,7, 45,9, 46,1, 49,3, 50,9, 51,5, 59,4, 73,7, 74,8, 126,3, 126,5, 127,9, 128,0, 128,2, 128,3, 128,5, 128,8, 128,9, 142,5, 142,6, 143,4, 144,2, 5 220,0, 220,7.

MS (%) : 346 (emonuklidi +1, 2,5), 318 (43), 317( 96), 274 (36), 180 (71), 167 (31), 165 (37), 150 (100, 84 (43), 49 (34) .

E . cis-(1,4-etano)-3-(fenyylimetyyliamino)-2- 10 bentshydryylidekahydrokinoliini

Lisättiin 25 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-vesilukolla, jäähdyttimellä ja N2‘.n sisääntuloputkella, 702 mg (2,035 mmol) (1,4-etano)-2-bentshydryylidekahydrokinolin-3-onia, 326,7 mg (3,053 mmol) 15 bentsyyliamiinia, 20 mg kamferisulfonihappoa ja 10 ml tolu-eenia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 1,3 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan. Sekoitettavaan liuokseen lisättiin 0,5 M (4,071 mmol) 20 9-borabisyklononaania tetrahydrofuraanissa ja reaktioseok-sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitet-tiin 3 päivän ajan. Reaktioseos kaadettiin 1 N HCl:n ja me-: ; tyleenikloridin seokseen, kerrokset erotettiin ja vesipi- toisen kerroksen pH-arvo säädettiin arvoon 10 kiinteän nat-25 riumhydroksidin avulla. Vesipitoinen kerros uutettiin sit- • · · ten metyleenikloridilla ja orgaaninen kerros kuivattiin ja f · |...< haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin isopropanolista, joi- > * · loin saatiin valkoinen kiinteä aine, 431 mg (49 %), sulamispiste 125 - 145 °C, isomeerien seoksena lähtöaineen suh-*·* 30 teen.

NMR (δ, CDC13) : 1,2 - 2,2 (m, 10H) , 2,4 - 3,9 (m, 9H) , ·*·,, 4,59 (hienosti jakaantunut dupletti, 1H, bentshydryyli) , !···. 6,49 (m, 2H) , 7,1 - 7,6 (m, 13H) .

* · 13C NMR (CDCI3) : 15, 4, 19,7, 20,0, 20,2, 20, 9, 21,9, 22,0, ..h' 35 22,2, 22,6, 22, 7, 28,7, 29, 7, 31, 1, 35, 5, 36, 6, 43, 7, 114473 31 49,1, 49,2, 49,7, 52,2, 52,3, 56,1, 56,7, 59,8, 63,8, 64,0, 125,6, 125,8, 126,5, 126,7, 127,9, 128,1, 128,3, 129,3, 139,9, 140,0, 143,1, 143,7, 145,2, 145,3.

MS (%): 437 (emonuklidi +1, 1), 345 (13),270 (23), 269 5 (100) .

C3iH36N2:n analyysi:

Laskettu: C 85,27, H 8,31, N 6,42.

Havaittu: C 84,94, H 8,16, N 6,35.

Esimerkki 2 10 cis-(1,4-etano)-3-((2-metoksifenyyli)metyyliamino)- 2-bentshydryylidekahydrokinoliini

Lisättiin 25 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-vesilukolla, jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, 769 mg (2,229 mmol) (1,4-etano)-2-15 bentshydryylidekahydrokinolin-3-onia, 458 mg (3,343 mmol) 2-metoksibentsyyliamiinia, 20 mg kamferisulfonihappoa ja 11 ml tolueenia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 1,5 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin 0 °C:n 20 lämpötilaan. Sekoitettavaan reaktioseokseen lisättiin 0,5 M (4,458 mmol) 9-borabisyklononaanin liuosta tetrahydrofu-raanissa ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpö- • · · '· tilaan ja sitä sekoitettiin 2 päivää. Reaktioseos kaadet- tiin 1 N HCl:n ja metyleenikloridin seokseen, kerrokset 25 erotettiin ja vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon t · : ; 10 kiinteän natriumhydroksidin avulla. Vesipitoinen kerros uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen kerros kuivat-tiin ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelin avulla käyttäen eluenttina metanolia/metylee-30 nikloridia, jolloin saatiin öljy, 463 mg (44,5 %), jälleen (!) isomeerien seoksena sykloheksyylirenkaan ja bisyklisen yti- *;’ men välillä.

f·.. λΗ NMR (δ, CDC13) : 1,2 - 2,2 (m, 10H) , 2,5 - 4,0 (m, 9H) , : 3,52 ja 3,56 (kaksi singlettiä, 3H, OMe), 4,62 (leveä dup- 35 letti, 1H, bentshydryyli) , 6,6 - 6,8 (m, 2H) , 7,0 - 7,4 (m, 12H) .

1 1 4473 32 13C NMR (CDC13) : 14, 9, 19, 4, 19,7, 19, 9, 20, 6, 20,8, 22,0, 22,1, 22,2, 28,3, 29, 5, 30,8, 35, 1, 36, 6, 43,6, 46,1, 46,2, 48,7, 49, 8, 55,2, 55, 3, 55, 6, 56, 1, 59, 9, 63, 8, 64,1, 110,0, 120,2, 120,3, 125,9, 126,6, 127,6, 127,7, 127,8, 5 128,0, 128,2, 128,4, 129,1, 129,2, 129,4, 129,5, 157,4, 157,5.

MS (%): 467 (emonuklidi +1, 7), 345 (60), 300 (61), 299 (100), 290 (26), 150 (21), 121 (72), 91 (78).

Öljy liuotettiin eetteriin, käsiteltiin eetterillä, 10 joka oli kyllästetty HCl-kaasulla, ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 340 mg (26,8 %) ainetta, sulamispiste 176 - 180 °C.

C32H38N2O· 2 HCl'2,5 H2Ö:n analyysi:

Laskettu: C 65,74, H 7,76, N 4,79.

15 Havaittu: C 65,82, H 7,81, N 4,66.

Esimerkki 3 5,6-trimetyleeni-3- ((2-metoksifenyyli) metyyliami.no) - 2-bentshydryylikinuklidiini A. 5,6-(trimetyleeni)pyridin-2-oni-4-karboksyyli-20 happo

Lisättiin 250 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka '•( · oli varustettu N2 = n sisääntuloputkella, 75 ml etanolia ja : : ; sitten 2,37 g (0,10 g atomia) natriumia. Kun reaktio oli tapahtunut täydellisesti, liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpö- 25 tilaan ja lisättiin 14,98 g (0,101 mol) dietyylioksalaattia ja sitten 8,42 g (0,10 mol) syklopentanonia tipoittain 10 *..! minuutin kuluessa. Reaktioseos muuttui kiinteäksi keltai- < » · > * · ’ seksi massaksi muutaman minuutin kuluessa ja sitä hämmen nettiin käsin ajoittain 25 minuutin ajan 0 °C:n lämpötilas- I ; » • 30 sa. Kirkas keltainen kiinteä aine kerättiin talteen suodat- ,,· tamalla, sitten se suspendoitiin 100 ml: aan etanolia, johon lisättiin kuuma liuos, jossa oli 8,41 g (0,10 mol) syaa-,>·*, niasetamidia 100 ml:ssa etanolia. Seosta palautusjäähdytet-

I I

'·' tiin 3,5 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja kiinteä aine suo- 35 datettiin ja pestiin etanolilla. Kiinteä aine liuotettiin t veteen ja liuoksen pH säädettiin arvoon 1,5. Tulokseksi 33 114473 saatu kiinteä aine kerättiin talteen (ja yhdistettiin suo-doksesta saadun toisen saannon kanssa), liuotettiin 250 ml:aan väkevää suolahappoa ja saatua liuosta palautusjääh-dytettiin 12 tunnin ajan. Tulokseksi saatu seos haihdutet-5 tiin lähes kuiviin ja kiinteä aine kerättiin talteen pesten se mimimimäärällä vettä. Kuivatun tuotteen saanto oli 7,42 g (41 %) .

1H-NMR (δ, DMSO-de) : 1,97 (m, 2H) , 2,71 (t, 2H) , 2,86 (t, 2H), 6,60 (s, 1H) .

10 MS (%): 179 (79, .emonuklidi), 151 (63), 106 (100).

B. Etyyli-5,6-(trimetyleeni)pyridin-2-oni-4-karbok-sylaatti

Lisättiin 250 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä ja N2: n sisääntulo-15 putkella, 6,42 g 5,6-(trimetyleeni)pyridin-2-oni-4-karb-oksyylihappoa ja 50 ml tionyylikloridia. Seosta palautus-jäähdytettiin 1 tunnin ajan (jolloin saatiin liuos) ja ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin ylimäärä etanolia ja tulokseksi saatua seosta se-20 koitettiin huoneenlämpötilassa 5 minuutin ajan, minkä jäl-, . keen lisättiin vielä etanolia, väkevöitiin ja tulokseksi ** 7 saatu kiinteä aine kerättiin talteen ja kromatografoltiin » » '•h* piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina metanolia/- • · *. *: metyleenikloridia, jolloin saatiin 7,173 g (83,6 %) kiin- 25 teätä ainetta.

!‘-\· XH NMR (δ, CDCls) : 1,26 (t, 3H) , 2,02 (m, 2H) , 2,84 (t, 2H) , 2,91 (t, 2H) , 4,22 (q, 2H) , 6,86 (s, 1H) .

IR (cm-1, KBr) : 1722 ja 1654 (C=0) .

13C NMR (CDCI3) : 14,1, 22,5, 20,4, 30,9, 61,5, 118,0, 119,5, ."*·, 30 140,5, 152,1, 165, 1, 166, 1.

MS (%): 207 (69, emonuklidi), 178 (100), 106 (37).

: CnHi3N03-.n analyysi:

Laskettu: C 63,76, H 6,32, N 6,76.

Havaittu: C 63,85, H 6,34, N 6,65.

35 34 114473 C. Etyyli-5,6-(trimetyleeni)-2-(l-fenyyli-5-tet-ratsolyylioksi)pyridiini-4-karboksylaatti

Lisättiin 500 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, 5 6, 97 g (33,67 mmol) etyyli-5,6-(trimetyleeni)pyridin-2-oni- 4-karboksylaattia, 7,30 g (40,41 mmol) 5-kloori-l-fenyylitetratsolia, 9,29 g (67,34 mmol) kaliumkarbonaattia ja 170 ml asetonitriiliä. Seosta palautusjäähdytettiin 18 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja suurin osa liuottimesta 10 poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina heksaania/etyyliasetaattia, jolloin saatiin öljy, joka kiteytettiin eetteris-15 tä/heksaanista, 7,42 g (63 %) , sulamispiste 83 - 86 °C.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,38 (t, 3H) , 2,14 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 4,39 (q, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 6H).

IR (cm-1, KBr) : 1726 (C=0) .

13C NMR (CDC13) : 14,2, 22, 7, 31, 1, 33, 6, 61, 8, 109, 6, 109, 7, 20 122,5, 129,7, 132,9, 137,6, 158,2, 159,3, 164,5, 167,5.

MS (%) : 351 (7, emonuklidi) , 323 (100, 295 (33), 178 (50), 132 (38), 118 (47), 117 (79), 77 (50), 65 (57).

,**! C18H17N5O3: n analyysi: ·,’· Laskettu: C 61,53, H 4,88, N 19,93.

\j 25 Havaittu: C 61,50, H 4,68, N 19,71.

D. Etyyli-2,3-trimetyleenipyridiini-4-karboksy-laatti t

Lisättiin 250 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, 30 12,77 g (36,38 mmol) etyyli-5,6-(trimetyleeni)-2-(1- ; fenyyli-5-tetratsolyylioksi)pyridiini-4-karboksylaattia, ·’ 13,75 g (218,3 mmol) ammoniumformaattia ja 182 ml etanolia.

Sen jälkeen kun oli saatu liuos sekoittamalla ja kuumenta-maila, lisättiin 12,77 g 10-%:ista palladium-hiilellä-35 katalyyttiä ja kuumentamista jatkettiin palautusjäähdytys-lämpötilaan, sitten seosta kuumennettiin 10 minuutin ajan • » 35 1 1 4473 palautusjäähdyttäen, sen jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin piimaatäytteen läpi (Celite -tavaramerkki) palladiumin poistamiseksi. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin 1 N vesipitoisella 5 natriumhydroksidilla ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-geelin avulla käyttäen eluenttina heksaania/etyyli-asetaattia öljyn saamiseksi, 3,07 g (44 %).

ΧΗ NMR (δ, CDC13) : 1,24 (t, 3H) , 1,96 (m, 2H) , 2,89 (t, 10 2H) , 3,12 (t, 2H) , 4,22 (q, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) .

IR (cm'1, KBr) : 1712 (C=0) .

13C NMR (CDC13) : 14,2, 22,5, 31, 6, 34,0, 61,2, 120,2, 120, 3, 121, 0, 130, 0, 133, 6, 137, 6, 147,8, 165, 8, 167,8.

15 MS (%) : 191 (89, emonuklidi) , 162 (100), 118 (76), 117 (71), 116 (52), 91 (55), 63 (49).

CnHi3N02:n tarkka laskettu massa: 191, 0947. Havaittu: 191,0928.

E. Etyyli-2-etoksikarbonyylimetyyli-2-atsa-[4.3.0]-20 bisyklononaani

Lisättiin 250 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, « * • · , *: 3,07 g (16,07 mmol) etyyli-2,3-trimetyleenipyridiini-4- karboksylaattia, 5,37 g (32,15 mmol) etyylibromiasetaattia .· 25 ja 80 ml etanolia. Reaktioseosta palautus j äähdytettiin 4 päivän ajan, se jäähdytettiin ja enin osa liuottimesta haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 80 ml: aan me-tanolia ja saatua reaktioseosta käsiteltiin 1,22 g:11a (32,15 mmol) natriumboorihydridiä huoneenlämpötilassa 14 30 tunnin ajan. Reaktioseos väkevöitiin, jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suola-liuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöstä hydrattiin platinaoksidin avulla 276 kPa:n vety-paineessa 2 tunnin ajan käyttäen 1 ml:aa etikkahappoa, sit- *. 35 ten tuote suodatettiin ja väkevöitiin. Jäännös kromatogra- • · · » 114473 36 foitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina heksaa-nia/etyyliasetaattia, jolloin saatiin öljy, 173 g (38 %).

ΧΗ NMR (δ, CDC13) : 1,18 (m, 6H) , 1,3 - 1,9 (m, 8H) , 2,2 - 2,9 (multiplekt, 5H), 3,20 (dd, 2H), 4,07 (m, 4H).

5 IR (cm-1, KBr) ; 1720 (C=0) .

13C NMR (CDC13) : 14, 1, 21,6, 22,8, 23, 0, 30,2, 41, 7, 41, 9, 52,3, 55,3, 59,89, 59,94, 63,0, 170,9, 174,1.

MS (%): 284 (45, emonuklidi +1), 283 (16, emonuklidi), 210 (100), 136 (48).

10 CisH^NO^n analyysi:

Laskettu: C 63,58, H 8,89, N 4,94.

Havaittu: C 63,43, H 8,94, N 5,29.

F. 5,6-trimetyleeni-2-bentsylideeni-3-kiivuklid.oni Lisättiin 125 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka 15 oli varustettu jäähdyttimellä ja N2: n sisääntuloputkeila, 20 ml kuivaa tolueenia ja 0,705 g (18,07 g-atomia) kaliumia. Palautusjäähdytettävään seokseen lisättiin 1,06 ml (18,07 mmol) etanolia ja palautusjäähdytystä jatkettiin, kunnes reaktio saatiin täydellisesti päätökseen. Palautus-20 jäähdytettävään liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,05 g (7,23 mmol) etyyli-2-etoksikarbonyylimetyyli-2-atsa- ;*·,· [4.3.0]-bisyklononaania 20 ml:ssa tolueenia, ja palautus- • * . jäähdytystä jatkettiin 14 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdy- « 1 1 ,·. : tettiin sitten, tolueeni dekantoitiin pois ruskeasta öljys- ··*, 25 tä ja haihdutettiin ja orgaaniset jäännökset yhdistettiin 50 ml: aan 1 N HCl:a ja palautus j äähdytettiin 20 tunnin 7 ) ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, neutraloitiin kiinteällä natriumbikarbonaatilla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdu-30 tettiin öljyksi. Öljy liuotettiin 3 ml:aan etanolia, saatu liuos käsiteltiin 1,1 ml:lla (10,84 mmol) bentsaldehydiä ja :·, 60 mg: 11a (1,44 mmol) natriumhydroksidia ja sitä palautus- jäähdytettiin 5 minuutin ajan. Sitten reaktioseos jäähdy-tettiin, liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, 35 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina 114473 37 heksaania/etyyliasetaattia, jolloin saatiin 1,245 g (68 %), sulamispiste 85 - 95 °C.

1H NMR (δ, CDCI3) : 1,6 - 2,8 (multiplettien sarja 11H) , 3,3 - 3,5 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 3H), 5 8,03 (m, 2H).

IR (cm'1, KBr) : 1690 (C=0) .

13C NMR (CDCI3) : 19,2, 26, 4, 28,1, 29, 4, 37,7, 37,8, 39,7, 44,7, 61,7, 124,1, 128,4, 129,4, 132,1, 134,1, 145,7, 206,9.

10 MS (%): 253 (100, emonuklidi), 224 (52), 157, (55).

Ci7Hi9NO:n analyysi:

Laskettu: C 80,60, H 7,56, N 5,53.

Havaittu: C 80,64, H 7,45, N 5,40.

G. 5,6-trimetyleeni-2-bentshydryyli-3-kinuklidoni 15 Lisättiin 50 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu N2:n sisääntuloputkella, 2,4 ml (7,11 mmol) 3.0 M fenyylimagnesiumbromidin liuosta eetterissä. Liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 1,2 g (4,74 mmol) 5,6-trimetyleeni-2- 20 bentsylideeni-3-kinuklidonia 10 ml:ssa tolueenia. Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan, se kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ammonium- 1 · .’· kloridiin ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen ker- .: ros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi.

• a -··, 25 Öljy kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina heksaania/etyyliasetaattia, jolloin saattin ek-/ so- ja endo-tuotteiden seos öljynä, 1,054 g (67 %) .

1H-NMR (δ, CDC13) : 1,3 - 2,6 (m, 8H) , 2,8 - 2,9 (m, 2H) , 3.1 - 3,6 (3 multipletin sarja, 1H kukin), 4,00 ja 4,08 30 (dubletit, 1H, ekso- ja endo-isomeerien seos), 4,59 ja 4,65 iw: (dubletit, 1H, molemmat isomeerit), 7,1 - 7,5 (9m, 10H).

IR (cm'1, KBr): 1715 (C=0) .

13C NMR (CDCI3) : 18, 9, 19, 4, 26,2, 26, 3, 27,7, 28,1, 29, 0, 29.2, 34.6, 38.0, 39.3, 42.3, 45.1, 50.1, 51.2, 56.0, 64,7, 35 72,7, 73,8, 126,3, 126, 4, 128,3, 128,4, 142,5, 142,6, :·: 143,3, 143,9, 220,1, 220,6.

114473 38 MS (%) : 303 (41), 180 (28), 136 (100).

C23H26NO:n tarkka laskettu massa: 332,2015.

Havaittu: 332,2014.

H. 5,6-trimetyleeni-3-((2-metoksifenyyli)-metyyli- 5 amino)-2-bentshydryylikinuklidiini

Lisättiin 50 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Stark-vesilukolla, jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, 0,996 g (3,01 mmol) 5,6-trimetyleeni-2-bentshydryyli-3-kinuklidonia, 0,618 g (4,51 10 mmol) 2-metoksibentsyyliamiinia, 3 mg kamferisulfonihappoa ja 15 ml tolueenia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 3 päivää, se jäähdytettiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 2 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja saatu liuos käsiteltiin 0 °C:n lämpötilassa 12 ml:11a (6,0 mmol) 0,5 M 9-15 borabisyklononaanin liuosta tetrahydrofuraanissa. Reak-tioseoksen annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 4 päivän ajan. Se kaadettiin 1 N suolahappoon, pestiin metyleenikloridilla ja vesipitoisen kerroksen pH säädettiin arvoon 12 ja se uutettiin natriumsul-20 faatilla ja haihdutettiin öljyksi. Öljy kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina metano-lia/metyleenikloridia, jolloin saatiin öljy, joka muutet-. ” tiin hydrokloridisuolaksi käyttäen HCl-kaasua kuivassa eet- .·.· terissä, jolloin saatiin 773 mg (47 %) valkoista kiinteätä /· 25 ainetta, sulamispiste 207 - 212 °C.

*’*: 1H-NMR (δ, CDC13, vapaa emäs): 1,2 - 2,5 (m, 8H) , 2,7 - 3,8 (m, 7H) , 3,52 ja 3,55 (singletit, 3H, sekä ekso- että endo-' isomeereille), 4,6 - 4,7 (m, 1H) , 6,6 - 6,8 (m, 3H) , 7,07 - 7,4 (m, 10H).

30 13C NMR (CDC13, vapaa emäs): 14,3, 21,0, 25, 4, 28,0, 28,1, :;; 28,3, 28,9, 39,0, 30,7, 33,4, 35,8, 37,5, 43,0, 46,1, 46,3, ;·’ 48,7, 49, 3, 53, 6, 54,3, 54,9, 55,3, 63,5, 64,5, 110, 0, 120.1, 120,2, 125,8, 126,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128.1, 128,3, 129,1, 129,2, 143,5, 157,4.

\ 35 MS (%): 453 (1,5, emonuklidi +1), 286 (36), 285 (100), 121 •••\ (70), 91 (65).

1 1 4473 39 C3iH37N20:n tarkka laskettu massa: 453,2906.

Havaittu: 453,2903.

C31H37N2O2 HC1 · H20:n analyysi:

Laskettu: C 68,50, H 7,42, N 5,15.

5 Havaittu: C 68,59, H 7,80, N 5,08.

Esimerkki 4 5,6-trimetyleeni-3-bentsyyliamino-2-bentshydryyli-kinuklidiini

Otsikon yhdiste valmistettiin seuraten esimerkin 3 10 menetelmää, jolloin saanto oli 48,9 % hydrokloridisuolana, sulamispiste 185 - 189 °C.

C30H34N2· 2 HC1-5/4 H20:n analyysi:

Laskettu: C 69,55, H 7,49, N 5,41.

Havaittu: C 69,137, H 7,55, N 5,23.

15 Esimerkki 5 8- (difenyylimetyyli) -N- ((2-metoksifenyyli)metyyli) ) - 9- atsatrisyklo [4.3.1.04,9]dekaani-7-amiini A. 8-bentsylidiini-9-atsatrisyklo[4.3.1.04,9]dekan-7-oni 20 Lisättiin 100 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja typen sisääntuloputkella, *·,· 1,34 g (8,87 mmol) 9-atsatrisyklo [4.3.1. O4'9] dekan-7-onia .·. [valmistettu menetelmän mukaan, joka on kuvattu julkaisussa • « · ·. : W. Schneider, B. Lang ja F. Schumann, Arch. Pharm. , 309, 25 447 (1979)], 0,90 ml (8,87 mmol) bentsaldehydiä, 30 ml eta nolia ja 5 pellettiä natriumhydroksidia. Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja ’ haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pes tiin vedellä, kyllästetyllä natriumbisulfiitin vesiliuok-30 sella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natrium- : : sulfaatilla ja haihdutettiin. Tulokseksi saatu keltainen öljy, 2,07 g (100 %) , kiteytettiin etanolista, jolloin saa- '... tiin keltainen kiinteä aine, sulamispiste 96 - 98 °C.

» * XH NMR (δ, CDC13) : 1,6 - 1,8 (m, 4H) , 2,2 - 2,3 (m, 4H) , 35 2, 40 (m, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,3 - 7,4 (m, ·:··: 2H) , 8,0 (m, 2H) .

114473 40 IR (cm'1, puhdas) : 1700, 1615 (C=0, C=C) .

MS (%); 239 (58, emonuklidi), 211 (72), 210 (100), 117 (43), 116 (43), 84 (49).

Ci6Hi7NO:n analyysi: 5 Laskettu: C 80,30, H 7,16, N 5,85.

Havaittu: C 80,37, H 7,18, N 5,88.

B. 8- (difenyylimetyyli) -9-atsatrisyklo [4.3.1.04'9] -dekan-7-oni

Lisättiin 100 ml: n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjai-10 seen pulloon, joka oli varustettu kumisella väliseinällä ja typen sisääntuloputkella, 5 ml kuivaa tolueenia ja 4,43 ml (13,3 mmol) 3,0 M fenyylimagnesiumbromidin liuosta eetterissä. Liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen li-sätiin 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 2,07 g (8,87 15 mmol) 8-bentsylideeni-9-atsatrisyklo[4.3.1.O4'9]dekan-7-onia 20 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa 1 tunnin ajan ja sitten se kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiin. Seos uutettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninenkerros pestiin kyllästetyllä ve-20 sipitoisella ammoniumkloridilla ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.

,’·· Jäännös kromatograf oitiin piihappogeelin avulla käyttäen :: eluenttina heksaania/etyyliasetaattia ja tuotteen fraktiot ’·,* yhdistettiin, jolloin saatiin 1,47 g (53 %) valkoista kiin- 25 teätä ainetta, sulamispiste 137 - 138 °C.

V. 1H-NMR: (δ, CDC13) : 1,3 - 2,4 (multipletit, 10H) , 2,23 (m, 1H, sillanpää), 3,54 (m, 1H) , 4,11 (d, J=4, 1H) , 4,86 (d, J=4, 1H), 7,1 - 7,3 (m, 8H), 7,5 (m, 2H).

IR (cm"1, CDCI3) : 1712 (C=0) .

30 MS (%) 317 ( 1, emonuklidi), 289 (99), 248 (66), 198 (66), 180 (100), 179 (45), 167 (42), 165 (59), 122 (56), 91 (34), 69 (56), 54 (60) .

C22H23NO:n analyysi: » • Laskettu: C 83,24, H 7,30, N 4,41.

35 Havaittu: C 83, 40, H 7,41, N 4,42.

114473 41 C. cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)- metyyli) -9-atsatrisyklo [4.3.1.04,9]dekaani-7-amiini

Lisättiin 100 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu Dean-Starkin vesilukolla, jäähdyttimellä ja 5 typen sisääntuloputkella, 1,47 g (4,71 mmol) 8- (difenyylimetyyli) - 9-atsatrisyklo [4.3.1.O4'9] dekan-7-onia, 0,92 ml (7,07 mmol) 2-metoksibentsyyliamiinia, 2 mg kamfe-risulfonihappoa ja 15 ml tolueenia. Reaktioseosta palautus-jäähdytettiin 24 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja tolueeni 10 haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin 18,8 ml (9,42 mmol) 9-borabisyklo[3.3.1]nonaanin 0,5 M liuosta tetrahydrofu-raanissa 0 °C:n lämpötilassa ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 2,5 päivän ajan. Reaktioseos haihdutettiin puoleen alkuperäisestä ti-15 lavuudestaan ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2,5 päivän ajan. Reaktioseos haihdutettiin sitten, jäännös liuotettiin muutamaan ml:aan metyleenikloridia, 50 ml:aan me-tanolia ja 1,5 ml:aan 6 N suolahappoa ja liuosta sekoitettiin 14 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin sitten, 20 jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa- i · . ·; tiliä ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo- ,·/ geelin avulla käyttäen eluenttina metanolia/metylee- ·.: 25 nikloridia ja tuotteen fraktiot yhdistettiin ja kiteytet- tiin isopropanolista, jolloin saatiin 540 mg (26 %) val-koista kiinteätä ainetta, sulamispiste 116 - 117 °C.

·;·, 1H-NMR (δ, CDCI3) : 1,3 - 2,0 (multiplettien sarja, 8H) , 2,20 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,40 (dd, , 30 J=13,96, 2H, bentsyylinen CH2) , 3,34 (m, 1H) , 3,51 (s, 3H), 3,80 (dd, J=8,2, 12, 1H, C-8H, 8,2 Hz -kytkentä viereiseen •y* C-7-asemaan on yhdenmukainen cis-stereokemiallisen suhteen kanssa), 4,46 (d, J=12, 1H) , 6,5 - 6,8 (m, 3H) , 7,0 - 7,3 (m, 11H) .

35 IR (cm-1, KBr) : 3257 (N-H), 1600 (C=C) .

42

T1447S

MS (%): 438 ( 1, emonuklidi) , 317 (34), 272 (33), 271 (100), 176 (19), 167 (10), 122 (24), 121 (80), 91 (59). C3oH34N20:n analyysi:

Laskettu: C 82,15, H 7,81, N 6,39.

5 Havaittu: C 82,08, H 7,75, N 6,39.

Esimerkkien 6-8 otsikon yhdisteet valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 5.

Esimerkki 6 cis-8-(difenyylimetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-9-10 atsatrisyklo [4.3.1.04'9] dekaani-7-amiini

Sulamispiste 147 - 148 °C, saanto 5 %.

XH NMR (δ, CDC13) : 0,76 (m, 1H) , 1,1 - 2,0 (m, 7H) , 2,17 (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,34 (AB, J=13,112, 2H) , 3,81 (dd, J=8,2, 12,2, 1H) , 4,38 (d, 15 J=12,2, 1H), 6,58 (m, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 13H) .

MS (%): 408 (3,6, emonuklidi), 407 (5), 318 (17), 317 (70), 242 (18), 241 (100), 91 (34).

C29H32N2:n analyysi:

Laskettu: C 85,25, H 7,89, N 6,86.

20 Havaittu: C 85,12, H 7,77, N 6,80.

Esimerkki 7 . cis-8- (difenyylimetyyli) -N- ((2-kloorifenyyli)metyy- ,j/ li)) -9-atsatrisyklo [4.3.1.04,9] dekaani-7-amiini *·.: Sulamispiste 159 - 160 °C, saanto 12 %.

• · 25 XH NMR (δ, CDC13) : 0,76 (m, 1H) , 1,1 - 2,0 (m, 7H) , 2,17 * · · *.*. (m, 1H) , 2,67 (m, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 3,3 (m, 1H) , 3,43 (AB, ·;·. J=13, 90, 2H) , 3,83 (m, 1H) , 4,38 (d, J=12,2, 1H) , 6,54 (m, 1H), 7,0-7,4 (13H).

MS (%): 317 (37), 277 (34), 275 (100), 127 (23), 125 (75).

;;; 30 C29H31N2CI :n analyysi: •••! Laskettu: C 78,62, H 7,05, N 6,32.

Havaittu: C 78,45, H 7,16, N 6,28.

114473 43

Esimerkki 8 cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((4-trifluorimetyyli-fenyyli)metyyli)) -9-atsatrisyklo[4.3.1.04'9]dekaa-ni-7-amiini 5 Sulamispiste 162 - 163,5 °C, saanto 25 %.

XH NMR (δ, CDCls) : 0,76 (m, 1H) , 1,1 - 2,0 (m, 7H) , 2,15 (m, 1H), 2,65 (m, 1H) , 3,00 (m, 1H) , 3,32 (m, 1H) , 3,40 (AB, J=13,5, 108,7, 2H) , 3,82 (dd, J=8,2, 12,2, 1H) , 4,35 (d, J=12,2, 1H), 6,69 (d, J=8, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 12H).

10 MS (%) : 476 (2, emonuklidi) , 475 (3,5), 474 (5,5), 318 (16), 317 (65), 310 (19), 309 (100), 159 (21).

C3oH3iN2F3:n analyysi:

Laskettu: C 75,61, H 6,56, N 5,88.

Havaittu: C 75,38, H 6,55, N 5,87.

15 Esimerkki 9 cis-9-(difenyylimetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-10-atsatrisyklo [4.4.1.05'10]undekaani-8-amiini A. N-bentsyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonan-3-oni

Lisättiin 1 l:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli 20 varustettu jäähdyttimellä ja typen sisääntuloputkella, 80 g (0,2 mol) 25-%:ista glutaraldehydin vesiliuosta, 29,2 g i . (0,2 mol) 1,3-asetonidikarboksyylihappoa ja 11,4 g (0,2 mol) bentsyyliamiinia. Sen jälkeen kun alkureaktio oli • · ··’ laantunut, reaktioseoksen pH säädettiin arvoon 5, jota yl-

'· 25 läpidettiin 14 tunnin ajan. Reaktioseos liuotettiin 6 N

• · ,.· suolahappoon, pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksisi seksi 6 N natriumhydroksidiliuoksen avulla. Vesipitoinen kerros uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen kerros suodatettiin piimään [Celite (tavaramerkki)] läpi ja haih-30 dutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla ··, käyttäen eluenttina etyyliasetaattia/metyleenikloridia, !' jolloin saatiin 15,034 g (33 %) vaaleanoranssia kiinteätä ainetta, sulamispiste 70 - 73 °C.

**: XH NMR (δ, CDC13) : 1,48 (m, 4H) , 1,90 (m, 2H) , 2,20 (m, 35 2H) , 2,68 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,86 (s, 2H) , 7,1 - 7,4 (m, 5H) .

44 114473 IR (cm-'1, KBr) : 1690 (C=0) .

MS (%): 229 (27, emonuklidi).

Ci5HigNO:n analyysi:

Laskettu: C 78,56, H 8,35, N 6,11.

5 Havaittu: C 78,61, H 8,36, N 5,95.

B. N-bentsyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-3-karb-onitriili

Lisättiin 500 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja typen sisääntuloputkella, 10 185 ml dimetoksietaania, 5,00 g (27,62 mmol) N-bentsyyli-9- atsabisyklo[3.3.1]nonan-3-onia ja 9,70 g (49,72 mmol) to-syylimetyyli-isosyanidia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 2,92 ml (63,53 mmol) etanolia ja sen jälkeen 10,83 g (96,68 mmol) kalium-tert-butoksidia 4 15 annoksena. Reaktioseosta kuumennettiin sitten 50 °C:n lämpötilassa 10 tunnin ajan, se kaadettiin kyllästettyyn nat-riumkloridiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen kerros suodatettiin piimään [Celite (tavaramerkki)] läpi ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappo-20 geelin avulla käyttäen eluenttina heksaania/etyyli-asetaattia, jolloin saatiin öljy, 185 g (35 %).

. : XH NMR (δ, CDC13) : 1,45 (m, 2H) , 1,68 (m, 2H) , 1,84 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 3,33 (m, ·1! 1H), 3,83 (s, 2H) , 7,2 - 7,4 (m, 5H) .

25 13C-NMR (CDCls) : 20,4, 23,6, 26, 0, 30,4, 49, 3, 56,6, 123, 1, 127,0, 128,3, 139,5.

IR (cm-1, KBr) : 2220 (CN) .

:: MS (%): 240 (77, emonuklidi), 172 (50), 91 (100).

HRMS (suuren erottelukyvyn massaspektri) , Ci6H2oN2:n ;’j1 30 laskettu arvo: 240, 1622. Havaittu: 240,1628.

t · • · » f I t 114473 45 C. Etyyli-N-bentsyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonaani- 3-karboksylaattx

Lisättiin 125 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja typen sisääntuloputkella, 5 1,85 g (7,72 mmol) N-bentsyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonaani- 3-karbonitriiliä ja 51 ml etanolia. Liuos kuumennettiin palautus j äähdytyslämpötilaan, siihen lisättiin 0,9 ml vettä ja palautusjäähdytystä jatkettiin 14 tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytettiin, väkevöitiin ja jaettiin metyleeni-10 kloridin ja 1 N natriumhydroksidin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Öljy käytettiin suoraan puhdistamatta enempää, saanto 80,4 %.

XH NMR (δ, CDCla) : 1,12 (t, J=7, 3H) , 1,48 (m, 3H) , 1,65 15 (m, 3H) , 1,88 (m, 1H) , 2,0 - 2,2 (m, 4H) , 2,92 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 4,10 (q, J=7, 2H) , 7,1 - 7,5 (m, 5H) .

MS (%) : 287 (24, emonuklidi) , 229 (25), 214 (54), 186 (45), 173 (42), 172 (65), 170 (21), 92 (20), 91 (100), 65 (22).

20 D. Etyylx-9-atsabisyklo[3.3.l]nonaanx-3-karboks- ylaatti , ; Lisättiin 125 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka • · .* oli varustettu jäähdyttimellä ja N2: n sisääntuloputkella, *, 8,14 g (28,36 mmol) etyyli-N-bentsyyli-9-atsabisyklo- [· 25 [3.3.1]nonaani-3-karboksylaattia, 60 ml etanolia, 8,93 g *·’ (141,8 mmol) ammoniumformaattia ja 5 g 10-%:ista palladium- ’.· hiilellä-katalyyttiä. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin • 1 ja tuoretta katalyyttiä ja ammoniumformaattia lisättiin, kunnes lähtöaine hävisi (noin 4 tuntia, yhteensä 8 g kata-··· 30 lyyttiä). Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin piimään [Celite (tavaramerkki)] läpi ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja natriumhydroksidin vesiliuoksen kesken ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin. Tulokseksi saatu öljy käytet-35 tiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

46 1 1 4473 MS (%) : 198 (92), 197 (71, emonuklidi), 168 (63), 152 (61), 140 (67), 139 (79), 124 (91), 97 (50), 96 (100), 83 (51), 82 (96), 81 (50), 80 (52), 69 (50), 68 (61), 55 (53), 54 (43) .

5 E. Etyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-9-atsabisyk- lo[3.3.1]nonaani-4-karboksylaatti

Lisättiin 250 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäahdyttimellä ja typen sisääntuloputkella, 5,59 g (28,36 mmol) etyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-3- 10 karboksylaattia, 142 ml etanolia ja 9,47 g (56, 72 mmol) etyylibromiasetaattia. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 3 päivän ajan, se jäähdytettiin ja haihdutettiin. Jäännös jaettiin metyleenikloridin ja vesipitoisen natriumhydroksi- din kesken ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaa- 15 tiliä ja haihdutettiin. Jäännös suodatettiin piihappogeelin läpi käyttäen etyyliasetaattia, jolloin saatiin öljy, 4,835 g (100 % saanto raakana) diastereomeerien seoksena.

1H-NMR (δ, CDCla) : 1,18 (tripletit, 6H) , 1,2 - 2,4 (multi- pletit, 7H) , 2,6 - 3,8 (m, 6H) , 3, 39, 3,47, 3, 75 ja 3,98 20 (singletit, 2H), 4,0 - 4,2 (kvartetti, 4H).

MS (%): 283 (15, emonuklidi), 21 (49), 210 (100), 182 (36), ,! 168 (30), 152 (71).

F. 9-bentsylideeni-10-atsatrisyklo [4.4.1.05,10]- : undekan-8-oni * * 25 Lisättiin 250 ml: n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja typen sisääntuloputkella, » j 45 ml tolueenia ja 1,66 g (42,72 g-atomia) kaliumia. Reak- » · tioseos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, siihen lisättiin hitaasti 1,96 ml (42,72 mmol) etanolia ja palau- J 30 tusjäähdytystä jatkettiin, kunnes kalium hävisi. Palautus- » * jäähdytettävään reaktioseokseen lisättiin sitten liuos, . ( jossa oli 4,84 g (17,09 mmol) etyyli-N-etoksikarb- onyylimetyyli-9-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-3-karboksylaattia 20 ml:ssa tolueenia ja reaktioseosta palautusjäähdytettiin ; 35 16 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja haihdu- "· tettiin ja jäännös liuotettiin 85 ml:aan 1 N suolahappoa ja 114473

AI

saatua liuosta palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, uutettiin metyleenikloridilla ja sen pH säädettiin arvoon 14 natriumhydroksidin avulla. Vesipitoinen kerros uutettiin metyleenikloridilla ja orgaani-5 nen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Tulokseksi saatu ruskea kiinteä aine (1,34 g, saanto 47,5 % raakana) liuotettiin 10 ml:aan etanolia ja saatu liuos käsiteltiin 1,29 g:lla (12,18 mmol) bentsaldehydiä ja 0,065 g (1,62 mmol) natriumhydroksidia. Liuosta palautusjäähdytet-10 tiin 15 minuutin ajan, se jäähdytettiin ja väkevöitiin. Jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin käyttäen pii-happogeeliä ja eluoiden heksaanilla/etyyliasetaatilla, jol-15 loin saatiin 1,23 g (60 %) kiinteätä ainetta, sulamispiste 109 - 112 °C.

ΧΗ NMR (δ, CDC13) : 1,55 (m, 3H) , 1,8 - 2,2 (multipletit, 7H) , 2,54 (m, 1H) , 3,18 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 7,32 (m, 3H), 8,07 (m, 2H).

20 13C NMR (CDCla) : 12,5, 29,6, 30,0, 40,8, 50,2, 124,6, 128,4, 129,5, 132,3, 134,2, 145,1, 207,2.

: IR (cm*1, KBr) : 1700 (C=0) , 1625 (C=C) .

: MS (%) : 254 (12), 253 (36, emonuklidi) , 224 (100), 117 (19), 116 (22), 55 (20).

25 Ci7Hi9NO:n analyysi:

Laskettu: C 80, 60, H 7,56, N 5,53.

Havaittu: C 80,64, H 7,64, N 5,48.

G. 9-bentshydryyli-10-atsatrisyklo [4.4.1. O5,10] - undekan-8-oni • » ; 30 Lisättiin 50 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka « oli varustettu typen sisääntuloputkella, 2,5 ml (7,64 mmol) ,, 3 M fenyylimagnesiumbromidin liuosta eetterissä ja 10 ml:ssa tolueenia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,21 g (4,78 35 mmol) 9-bentsylideeni-10-atsatrisyklo [4.4.1. O5,10] undekan-8-’ onia 6 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin huo- 114473 48 neenlämpötilassa 15 minuutin ajan, sitten se kaadettiin kyllästettyyn vesipitoiseen ammoniumkloridiin ja saatu tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromato-5 grafoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina hek-saania/etyyliasetaattia, jolloin saatiin väritön öljy, 1,028 g (65 %) .

XH NMR (δ, CDC13) : 1,1 - 2,1 (multipletit, 10H) , 2,37 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H) , 3,23 (m, 1H) , 3,77 (d, J=7, 1H) , 4,63 10 (d, J=7, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 10H).

13C NMR (CDCla) : 13,2, 29,0, 29,7, 30,4, 30,8, 41,5, 45, 0, 49,7, 53,1, 74,2, 126,2, 126,4, 128,0, 128,4, 128,7, 128,8, 142,6, 143,8.

IR (cm-1, KBr) : 1702 (C=0) .

15 MS (%): 331 (1, emonuklidi), 304 (41), 303 (100), 262 (72), 212 (71), 180 (60), 165 (54), 136 (64), 117 (66), 83 (94), 67 (43).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C23H25NO: 331,2064.

Havaittu: 331.2000.

20 H. cis-9-(difenyylimetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-10- 5 1.0 atsatrisyklo[4.4.1.0 ' ]undekaani-8-amiini » H Lisättiin 25 ml:n pyöreäpohjaiseen pulloon, joka ,* oli varustettu jäähdyttimellä, Dean-Starkin vesitukolla ja typen sisääntuloputkeila, 514 mg (1,55 mmol) 9- : 25 bentshydryyli-10-atsatrisyklo [4.4.1. O5'10] undekan-8-onia, 10 ml tolueenia, 249 mg (2,33 mmol) bentsyyliamiinia ja 2 mg kamferisulfonihappoa. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja tolueeni haihdutettiin.

. Jäännös liuotettiin 1,2 ml:aan tetrahydrofuraania, liuos I * · ” 30 jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja käsiteltiin 6,22 ml:11a (3,11 mmol) 0,5 M 9-borabisyklo[3.3.1]nonaanin liuosta tet-rahydrofuraanissa. Liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 päivän ajan, se jaettiin vesipitoisen HCl:n ja metyleeni-kloridin kesken ja vesipitoinen kerros erotettiin, sen pH 35 säädettiin arvoon 14 natriumhydroksidin avulla ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natrium- 114473 49 sulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 144 mg (22 %) valkoista kiinteätä ainetta, sulamispiste 137 - 140 °C.

1H-NMR (δ, CDCI3) : 1,0 - 1,8 (multipletit, 10H) , 2,03 (m, 5 2H) , 2,82 (m, 2H) , 3,43 (AB, J=12, 85, 2H) , 3,55 (dd, J-9,12 1H), 4,55 (d, J=12, 1H) , 6,67 (m, 2H) , 7,1 - 7,4 (13H).

13C NMR (CDCI3) : 13,9, 23,3, 25, 8, 29,9, 30, 1, 30,7, 43,7, 48,8, 52,1, 53,5, 54,2, 65,2, 125,3, 126,5, 126,6, 127,7, 10 127,8, 128,0, 128,2, 129,2, 140,1, 143,7, 145,5.

MS (%): 421 (1, emonuklidi-1) , 331 (13), 256 (28), 255 (100), 167 (12), 163 (11), 136 (12), 91 (90).

C3oH34N2:n analyysi:

Laskettu: C 85,26, H 8,11, N 6,63.

15 Havaittu: C 84,89, H 8,03, N 6,52.

Esimerkki 10 cis-9-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)-metyyli) -10-atsatrisyklo [4.4.1.05'10]undekaani-8-amiini 20 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9, jolloin tuote puhdistettiin kromatografisesti piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina • * :.'i metyleenikloridia/metanolia, mikä tuotti 16 %:n saannon öl- jynä.

·*·,: 25 XH NMR (δ, CDC13) : 1,0 - 1,8 (multipletit, 10H) , 2,1 (m, .•‘•j 2H) , 2,84 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,48 (s, 3H) , 3,62 (m, ;V. 1H) , 4,69 (m, 1H) , 6,69 (m, 2H) , 6,78 (m, 1H) , 7,0 - 7,4 • · (rn, UH) .

13C NMR (CDCI3) : 13, 7, 23,0, 25, 38, 25,42, 29,8, 29, 9, 30,5, 30 43,7, 46,0, 48,6, 53,9, 55,3, 110,0, 120,2, 125,3, 126,5, ···:’ 127,7, 128,0, 128,2, 128,3, 128,4, 129, 1, 129,2, 129, 5, • * ♦ 129,59, 129,63, 129,7, 157,5.

MS (%) : 452 (1, emonuklidi) , 331 (21), 286 (29), 285 (100), ’.··. 167 (11), 165 (14), 136 (13), 122 (12), 121 (84), 91 (63).

s f *

Mil » I

50 11 4473

Hydrokloridisuola muodostettiin HCl:n kanssa eetterissä, jolloin saatiin kiinteä aine, sulamispiste 219 - 223 °C.

C31H36N2O2 HC1 · 3 H20:n analyysi: 5 Laskettu: C 64,24, H 7,65, N 4,83.

Havaittu: C 64,61, H 7,28, N 4,86.

Esimerkki 11 cis-9-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)metyyli) -3-oksa-10-atsatrisyklo [4.4.1. O5,10] undekaani-8-10 amiini A. N-bentsyyli-7-oksa-9-atsabisyklo[3.3.1]nonan-3-oni

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9A, jolloin saanto oli 37 %, sulamispiste 142 -15 147 °C.

XH NMR (δ, CDC13) : 2,26 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 3,71 (dd, J=12,42, 4H) , 3,86 (s, 2H) , 7,1 - 7,4 (m, 5H) .

13C NMR (CDCI3) : 40,4, 40, 5, 55, 4, 56,8, 71, 9, 127,5, 128,6, 20 137,9, 207,4.

IR (KBr, cm'1) : 1695 (C=0) .

. . MS (%): 231 (65, emonuklidi), 186 (82), 91 (100), 65 (22).

• · · '· * Ci4Hi7N02:n analyysi: ’··*·* Laskettu: C 72,70, H 7,41, N 6,06.

25 Havaittu: C 72,65, H 7,39, N 6,03.

*...· B. N-bentsyyli-7-oksa-9-atsabisyklo [3.3.1] nonaani-3- • karbonitriili

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9B, jolloin saanto oli 35 % öljynä.

30 1H NMR (δ, CDC13) : 1,87 (m, 2H) , 2,24 (m, 2H) , 2,63 (leveä s, 2H) , 3,82 (dd, J=12,48, 4H) , 3,84 (s, 2H) , 3,9 - 4,0 (m, 1H) , 7,2-7,4 (m, 5H) .

i “·· 13C NMR (CDC13) : 23, 4, 27,0, 50, 6, 50,7, 55, 9, 70,6, 122,8, *J 127,3, 128,5, 138,2 35 IR (KBr, cm-1): 2165 (CN) .

51 114475 MS (%): 243 (67), 242 (80, emonuklidi) 212 (53), 211 (84), 198 (36), 197 (96), 151 (70), 133 (45), 132 (39), 121 (37), 117 (38), 92 (46), 91 (100), 65 (56).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C15H18N2O: 242,1417.

5 Havaittu: 242,1427.

C. Etyyli-N-bentsyyli-7-oksa-9-atsabisyklo[3.3.1]-nonaani-3-karboksylaatti

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9C, jolloin saanto oli 83 % öljynä.

10 XH NMR (δ, CDC13) : 1,24 (t, J=8, 3H) , 1,71 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,65 (leveä s, 2H) , 3,65 (m, 1H) , 3,84 (s, 2H) , 3,85 (dd, J=12, 42, 4H) , 4,13 (g, J=8, 2H) , 7,1 - 7,4 (m, 5H) .

13C NMR (CDCI3) : 14,3, 25, 6, 37,4, 51,5, 55,9, 60,2, 71,3, 15 127,0, 128,3, 128,5, 138,9, 176,0.

IR (KBr, cm'1) : 1737 (C=0) .

MS (%): 289 (20), 244 (53), 186 (61), 133 (21), 94 (22), 93 (27), 91 (100), 65 (33), 57 (41).

0ΐ7Η23Ν03:η analyysi: 20 Laskettu: C 70,56, H 8,01, N 4,84.

Havaittu: C 70,61, H 8,07, N 5,01.

. . D. Etyyli-7-oksa-9-atsabisyklo[3,3,1]nonaani-3-karb- • f * oksylaatti « « ·

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin ·. 25 esimerkissä 9D, jolloin saanto oli 34 % öljynä, joka käy- • tettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

: · : E. Etyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-7-oksa-9-atsa- : ·*: bisyklo[3.3.1]nonaani-3-karboksylaatti

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin 30 esimerkissä 9E, jolloin saanto oli 60 % öljynä.

'!!!_ 1H-NMR (δ, CDC13) : 1,14 (limittäiset tripletit, 6H) , 1,65 ''N’ (m, 2H), 1,97 (m, 2H) , 2,72 (leveä s, 2H) , 3,39 (s, 2H) , ; *·· 3,54 (m, 1H) , 3,80 (dd, J = 12,55, 4H) , 4,03 (limittäiset kvartetit, 2H) .

35 13C NMR (CDCI3) : 14,1, 14,2, 25,3, 36,9, 52,3, 53,4, 60,1, 60,5, 71,1, 170,7, 175,5.

114473 52 IR (KBr, cm'1): 1725 - 1745 (C=0's).

MS (%) : 286 (39), 285 (27, emonuklidi) , 240 (43), 212 (100), 182 (80), 166 (39), 129 (22), 110 (35), 108 (40), 96 (22), 94 (29), 82 (25), 81 (31), 80 (24), 70 (20), 68 (31), 5 67 (36), 56 (45), 55 (38), 54 (37), 53 (22).

C14H23NO5 · 1/4 H20:n analyysi:

Laskettu: C 58,02, H 8,17, N 4,83.

Havaittu: C 57,99, H 8,29, N 5,02.

F. 9-bentsylideno-3-oksa-10-atsatrisyklo-10 [4.4.1.05,10]undekan-8-oni

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9F 3-oksa-10-atsabisyklo [ 4.4.1. O5,10] undekan-8-onista, joka oli valmistettu öljynä saannon ollessa 79 % ja käytettiin suoraan, saanto 89 %, sulamispiste 124 - 125 °C.

15 3Η NMR (δ, CDC13) : 2,12 (m, 4H) , 2,58 (m, 1H) , 2,98 (m, 2H) , 3,85 (dd, J=12,42, 4H) , 7,00 (s, 1H) , 7,2 - 7,4 (m, 3H), 8,0-8,1 (m, 2H).

13C NMR (CDCI3) : 29,1, 40,6, 50,7, 71,0, 126, 1, 128,5, 129.9, 132,2, 133,7, 143,3, 205,8.

20 IR (KBr, cm'1): 1740 (C=0) , 1625 (C=C) .

MS (%) : 255 (100, emonuklidi), 227 (61), 226 (95), 198 (58), 197 (92), 196 (81), 155 (67), 129 (51), 128 (64), 117 :.’-i (61), 116 (73), 91 (58), 89 (64), 77 (60), 55 (61).

G. 9-(difenyylimetyyli)-3-oksa-10-atsatrisyklo- : ·,: 25 [4.4.1.05,103undekan-8-oni

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9G, jolloin saanto oli 36 %, sulamispiste 140 -!·:·. 147 °C.

XH NMR (δ, CDCla) : 1,8 - 2,1 (m, 4H) , 2,29 (m, 1H) , 2,42 30 (m, 1), 2,99 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 3H), 4,70 (d, J=6, 1H) , 7,0 - 7,5 (m, 10H) .

13C NMR (CDCls) : 28,3, 29,9, 41,2, 46,6, 48,9, 53,1, 70,8, 71,4, 73, 7, 126, 5, 128,2, 128,4, 128,7, 128,8, 142,0 143,4, 219.9.

> « * ► I * 114473 53 H. cis-9-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)-metyyli) -3-oksa-10-atsatrisyklo [4.4.1. O5'10] undek-aani-8-amiini

Valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin 5 esimerkissä 9H, jolloin saanto oli 15 %, sulamispiste 55 -60 °C.

NMR (δ, CDC13) : 1,4 (m, 1H) , 1,5 - 1,8 (m, 3H) , 2,0 - 2,2 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,14 (m, 1H) , 3,3 - 3,5 (m, 3H) , 3,67 (dd, J=12, 90, 2H) , 3,51 10 (s, 3H) , 4,58 (d, J=12, 1H) , 6,6 - 6,8 (m, 2H) , 7,0 - 7,4 (m, 12H).

13C NMR (CDC13) : 22,3, 25, 7, 29, 4, 45,3, 46, 1, 48,5, 52,3, 54,1, 55,2, 64,4, 71,3, 109,9, 120,1, 125,3, 126,5, 127,8, 127,9, 129,0, 129,4, 143,2, 145,6, 157,5.

15 IR (KBr, cm-1) : 1603 (aromaattinen C=C) .

C30H34N2O2 · 1/4 Η2<0:η analyysi:

Laskettu: C 78,48, H 7,57, N 6,10.

Havaittu: C 78,67, H 7,72, N 5,83.

Esimerkki 12 20 2-(difenyylimetyyli)dodekahydro-N-(2-metoksifenyy li) metyyli) -2H-1,4-metanobentso[h]kinoliini-3-amiini . . A. Etyyli-3-syaani-5,6-(oktahydronafto)pyridin-2- ’ ,* oni-4-karboksylaatti « * ·

Valmistettiin cis- ja trans-isomeerien seoksena tyy-M 25 dyttyneen renkaan liittymiskohdan suhteen, jolloin saanto oli 46 %, sulamispiste 233 - 237 °C.

:’V 1H-NMR (δ, CDCls) : 1,1 - 2,1 (m, 10H) , 1,47 (t, J = 7, 3H) , : : : 2,37 (m, 1H), 2,5 - 2,6 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 4,51 (lähei sesti limittäiset kvartetit johtuen renkaan liitoskohdan 30 isomeerien seoksesta, 2H) .

!···. IR (cm-1, KBr): 2220 (CN) , 1740 ja 1648 (C=0) .

"* MS (%) : 300 (43, emonuklidi) , 272 (56), 255 (100), 203 i *·· (21) , 67 (20) .

‘,..· Ci7H2oN203:n analyysi: 35 Laskettu: C 67,98, H 6,71, N 9,33.

Havaittu: C 67,62, H 6,70, N 9,37.

114473 54 B. Etyyli-5,6-(oktahydronafto)pyridin-2-oni-4-karb-oksylaatti

Valmistettiin isomeerien seoksena (kuten edellä osassa A), jolloin saanto oli 23 %.

5 XH NMR (δ, CDCls) : 1,0 - 2,0 (m, 10H) , 1,30 (t, J=7, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2,5 - 2,7 (m, 3H) , 4,27 (q, J=7, 2H) , 6,66 (hienosti jakaantunut singletti, 1H).

MS (%): 276 (45), 275 (90), 274 (27, emonuklidi), 247 (33), 246 (100), 220 (57), 178 (39) .

10 C. Etyyli-5,6-(oktahydronafto)-2-(1-fenyylitet- ratsol-5-yyli)oksi)pyridiini-4-karboksylaatti

Valmistettiin isomeerien seoksena, jolloin saanto oli 88 %, sulamispiste 85 - 98 °C.

*Η NMR (δ, CDC13) : 0,8 - 2,3 (multipletit, 10H) , 1,31 (t, 15 J=7, 3H) , 2,64 (m, 1H) , 2,8 - 2,9 (m, 2H) , 3,0 (m, 1H) , 4,30 (q, J=7, 2H), 5,22 (s, 1H), 7,3 - 7,7 (m, 5H).

13C NMR (CDC13) : 14,2, 21,9, 23, 5, 25,1, 25,8, 26, 0, 26, 47, 26, 52, 29, 3, 29,5, 29, 6, 29, 9, 32,8, 33, 7, 39, 4, 42, 6, 47.2, 61,8, 109,2, 109,57, 109,63, 122,4, 129,6, 129,7, 20 129,8, 129,9, 133,0, 142,17, 142,21, 157,4, 157,6, 160,7, 162.2, 165,4, 165,46, 165,49.

, : IR (cm-1, KBr) : 1720 (C=0) .

MS (%) : 420 (46), 419 (19, emonuklidi), 391 (56), 275 (54), \ 274 (100), 118 (36), 117 (63), 65 (48), 41 (33).

’* 25 HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C23H25N503: 419, 1958.

Havaittu: 419,2006.

, .* C23H25Ns03:n analyysi: V : Laskettu: C 65,86, H 6,01, N 16,70.

Havaittu: C 65,58, H 5,97, N 16,76.

30 D. Etyyli-5,6-(oktahydronafto)pyridiini-4-karboks- ylaatti

Valmistettiin kahden isomeerin yhdistetty saanto, • ” 67 %, ja isomeerit erotettiin kromatografiän avulla käyttä- en piihappogeeliä; molemmat tuotteet olivat öljyjä.

35 XH NMR (δ, CDC13) : (isomeeri 1) 1,0-2,0 (m, 10H) , 1,34 .*.11: (t, J=7, 3H) , 2,32 (m, 1), 2,78 (m, 1H) , 3,0 - 3,1 (m, 2H) , 114473 55 4,32 (q, J=7, 2H) , 7,35 (d, J=4, 1H) 8,44 (d, J=4, 1H) ; (isomeeri 2) 1,0 - 2,0 (m, 10H) , 1,30 (t, J=6, 3H) , 2,06 (m, 1), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,2 (m, 1H), 4,27 (q, J=6, 2H), 7,32 (d, J=5, 1H), 8,38 (d, J=5, 1H).

5 13C NMR (CDC13) : (isomeeri 1) 14,2, 26, 2, 26, 8, 27, 1, 29,7, 30.3, 34,0, 39,9, 47,8, 61,3, 120,4, 131,3, 137,7, 146,4, 146.5, 161,4, 166,9; (isomeeri 2) 14,2, 21,6, 233,2, 25,8, 26.5, 29,9, 30,5, 33,1, 43,4, 61,3, 120,47, 120,51, 130,9, 137,7, 146,8, 162,9, 166,8.

10 IR (cm'1, KBr) : 1690 (C=0) .

MS (%): 259 (62, emonuklidi) , 230 (68), 204 (100), 186 (38), 176 (31).

E. Etyyli-l-etoksikarbonyylimetyyli-(1-atsatetra-dekahydrofenantreeni)-4-karboksylaatti 15 Valmistettiin öljynä isomeerien seoksena, jonka saanto oli 14,5 %.

1H-NMR (δ, CDC13) : 1,0 - 2,0 (m, 10H) , 1,18 ja 1,21 (tri- pletit, 6H), 2,2 - 2,9 (multipletit, 4H), 3,28 (s, 2H), 4,1 (kvartetit, 4H).

20 13C NMR (CDCI3) : 14,2, 14,3, 20,5, 21,5, 24,7, 26, 6, 29,2, 30.5, 32,2, 36, 3, 36, 6, 38,2, 49,2, 52, 6, 53,5, 60, 0, ·.; 60,05, 60,1, 60,15, 65,6, 171,0, 175,3).

2; F. 2-(fenyylimetyleeni)dodekahydro-2H-l,4-metano- : bentso[h]kinolin-3-oni 25 Valmistettiin öljynä isomeerien seoksena, jolloin ! saanto oli 17 %.

t · ‘:i; 3H NMR (δ, CDCI3) : 0,7 - 2,2 (m, 17H) , 2,37 (hienosti ja- ’·* " kaatunut dupletti, J=2, 1H) 2,6 (m, 1H) , 3,1 - 3,2 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 3H), 8,0 - 8,1 (m, 2H).

30 13C NMR (CDCI3) : 19,5, 19, 6, 19,9, 20,2, 20,7, 20,9, 25, 4, 26, 3, 26,5, 26,6, 26, 7, 27,5, 28,3, 29,2, 30, 0, 30, 8, 31, 6, 32.4, 32,8, 34,2, 34,5, 35, 1, 35,4, 35,9, 36, 0, 39, 5, 39, 7, 40,1, 42,3, 45,3, 45,6, 46,1, 53,0, 59,5, 62,7, 123, 9, 128,3, 129,5, 132,2, 134,2, 146,5, 207,0.

...Τ 35 IR (cm-1, KBr): 1702 (C=0) , 1642 (C=C) .

114473 56 MS (%): 321 (56, emonuklidi), 293 (88), 202 (55), 172 (73), 159 (74), 157 (100), 135 (48), 130 (44), 95 (63), 91 (69), 81 (62), 79 (56), 77 (47), 67 (90), 55 (57).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C22H27NO: 321,2088.

5 Havaittu: 321,2063.

G. 2-(difenyylimetyyli)dodekahydro-2H-l,4-metano-bentso[h]kinolin-3-oni

Valmistettiin isomeerien öljyisenä seoksena saannon ollessa 91 %.

10 XH NMR (δ, CDCls) : 0,7 - 2,0 (m, 17H) , 2,05 (m, 1H) , 2,19 (m, 1H), 2,49 (m, 1H) , 3,12, (m, 1H) , 3,86 (d, J=8, 1H) , 4,49 (d, J=8, 1H), 7,0 - 7,4 (m, IOH).

13C NMR (CDCI3) : 16,9, 19,4, 20,3, 21,0, 21,1, 26,0, 26,1, 26,3, 26,6, 27,7, 29,0, 30,1, 31,0, 32,0, 32,2, 33,0, 36,2, 15 40,6, 42,3, 42,8, 44,7, 45,2, 46,3, 47,2, 51,0, 53,4, 60,5, 73,7, 126,1, 126,3, 127,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,4, 128,58, 128,61, 128,7, 128,8, 142,4, 143,8 (karbonyyli- hiili liian heikko).

IR (cm-1, K8r) : 1762 (C=0) .

20 MS (%) : 399 (3, emonuklidi), 371 (36), 204 (100, 180 (68), 91 (44), 68 (32), 67 (39).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C28H33NO: 399,2556.

'* ' Havaittu: 399,2532.

H. 2- (difenyylimetyyli) dodekahydro-N- ((2-metoksi- * * 25 fenyyli)metyyli)-2H-l,4-metanäbentso[h]kinoliini- 3-amiini

Valmistettiin isomeerien seoksena, jolloin saanto .’•‘j oli 13 %, sulamispiste 145 - 156 °C.

λΗ NMR (δ, CDC13) : 0,7 - 2,0 tm, 18H) , 2,46 (m, 1H) , 2,77 30 (m, 1H) , 2,9 - 3,0 (m, 2H) , 3,53 (dd, J=14, 96, 2H) , 3,55 ':;: (s, 3H), 3,6 - 3,7 (m, IK), 4,60 (d, J=12, 1H) , 6,6 - 7,4 '·;·* (m, 14H) .

f'.· 13C NMR (CDC13) : 15,3, 20,1, 21,5, 26, 1, 26, 3, 29, 9, 30,0, 30,1, 31,1, 32,1, 32,65, 32,75, 34,6, 36,2, 46, 3, 48,7, 35 48,9, 55,2, 55, 6, 55, 7, 55, 8, 64,5, 65, 1, 109, 9, 120, 1, 125, 1, 126,3, 126, 4, 127,4, 127,6, 127,9, 128,18, 128,24, 114473 57 128,3, 128,37, 128,44, 128,8, 129,0, 129,18, 129,26, 129,35, 129,47, 129,51, 143,2, 145,7, 157,4.

IR (cm"1, KBr) : 1599 (C=C) .

MS (%) : 399 (34), 354 (36), 353 (98), 344 (36), 218 (42), 5 204 (39), 135 (51), 122 (41), 121 (100), 92 (86), 91 (89), 81 (50), 79 (50), 77 (34), 70 (46), 69 (43), 68 (37), 67 (70), 65 (32), 56 (36), 55 (50), 77 (34), 70 (46), 69 (43), 68 (37), 67 (70), 65 (32), 56 (36), 55 (55).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C36H45N2O: 521,3528.

10 Havaittu: 521.3493.

C36H45N2O· 5/4 Η2θ:η analyysi:

Laskettu: C 79,59, H 8,63, N 5,16.

Havaittu: C 79,74, H 8,41, N 4,95.

Esimerkki 13 15 cis-8-(difenyylimetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-7- atsatrisyklo [4.4.1.05,10]undekaani-9-amiini A. N-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonan-9-oni

Lisättiin 2 l:n pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä ja N2:n sisääntuloputkella, 69 ml 20 (0,638 mol) bentsyyliamiinia ja tipoittain 53 ml väkevää suolahappoa. Sekoitettaessa saatuun seokseen lisättiin 53 ml (0,510 mol) sykloheksanonia, 125 ml (0,620 mol) ’ b 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta ja 730 ml etikkahappoa.

,· Liuosta kuumennettiin 80 °C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan, • 25 sitten se väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös jaet- : tiin eetterin ja veden kesken ja vesikerros pestiin eette- : rillä, sen pH säädettiin arvoon 8 kiinteän natriumkarbonaa- , tin avulla ja se uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin.

. 30 Jäännös liuotettiin 150 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 50 f * 1 -1 * / ml :11a (0,530 mol) etikkahapon anhydridiä. Saatua reak- *;·’ tioliuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, se käsiteltiin 53 ml :11a väkevää suolahappoa ja sekoittamista jatkettiin vie-lä 2 tunnin ajan. Sitten se väkevöitiin, jäännös liuotet-35 tiin veteen, uutettiin metyleenikloridilla ja tuotteen pH säädettiin arvoon 8 natriumkarbonaatin avulla. Sitten vesi- 114473 58 pitoinen kerros uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelin avulla käyttäen eluenttina heksaania/etyyliasetaattia, jolloin saatiin 8,84 5 g (saanto 7,6 %) tuotetta kiinteänä aineena, sulamispiste 47 - 51 %.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,48 (m, 1H) , 2,0 (m, 2H) , 2,1 (m, 2H) , 2,31 (leveä s, 2H) , 2,51 (m, 2H) , 2,94 (m, 1H) , 3,13 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).

10 13C NMR (CDC13) : 21,4, 34,7, 47,8, 60,3, 62,2, 127,1, 128,4, 128, 6, 138,6, 218,2.

IR (KBr, cm-1) : 1720 (C=0) .

MS (%): 230 (34), 229 (80, emonuklidi), 228 (49), 138 (55), 132 (32), 120 (73), 119 (37), 106 (37), 92 (51), 91 (100), 15 65 (52), 55 (47).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C15H19NO: 229, 1467.

Havaittu: 229,1465.

CisHigNOrn analyysi:

Laskettu: C 78,56, H 8,35, N 6,11.

20 Havaittu: C 78,54, H 8,29, N 6,13.

B. N-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-9-karb-onitriili '. Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa : menetelmää kuin esimerkissä 9B nitriili-stereoisomeerien / 25 seoksena kiinteänä aineena, jolla oli matala sulamispiste, ( saanto 80 %.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,2 - 1,9 (m, 5H) , 2,04 (m, 2H) , 2,11 > ’ (dupletit, J=2, 1H) , 2,6 - 2,8 (m, 4H) , 2,96 (dupletit, J=2, 1H), 3,38 ja 3,43 (singletit, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H).

30 13C NMR (CDCI3) : 21,18, 21,22, 26,8, 30,9, 31,7, 31,8, 31,9, 34,4, 34,8, 54,9, 58,8, 63,4, 63, 5, 121,5, 126, 9, 127,0, 128,3, 128,7, 138,5, 138,9.

IR (KBr, cm"1) : 2218 (CN) .

T MS (%): 240 (48, emonuklidi), 239 (43), 163 (35), 149 (66), 35 120 (33), 91 (100), 6S (38).

*:“i Ci6H2oN2:n analyysi: 59 ^4473

Laskettu: C 79,96, H 8,39, N 11,66.

Havaittu: C 79,87, H 8,27, N 11,50.

C. Etyyli-N-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-9-karboksylaatti 5 Otsikon yhdiste valmistettiin stereoisomeerien öljyisenä seoksena saannon ollessa 33 % käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9C.

1H-NMR (δ, CDC13) : 1,26 (limittäiset tripletit, 3H) , 1,3 - 1,9 (m, 5H), 2,2 - 2,4 (m, 5H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 2,92 (m, 10 1H) , 3,33 ja 3,40 (singletit, 2H), 4,17 (limittäiset kvar tetit, 2H), 7,1 - 7,3 (m, 5H).

IR (KBr, cm'1) : 1730 (OO) .

MS (%): 287 (26, emonuklidi) , 196 (82), 134 (30), 91 (100).

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C18H25NO2: 287,1883.

15 Havaittu: 287,1872.

D. Etyyli-3-atsabisyklo[3.3.1]nonaani-9-karboksy-laatti

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9D ja se käytettiin suo-20 raan seuraavassa vaiheessa.

E. Etyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-atsabisyklo- [3.3.1]nonaani-9-karboksylaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9E.

I 25 ^-NMR (δ, CDCI3) : 1,1 (limittäiset tripletit, 6H) , 1,4 - : 1,8 (m, 5H), 2,0 - 2,2 (m, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,88 ja 2,98 (singletit, 2H), 4,0 (limittäiset kvarte-: tit, 2H) .

13C NMR (CDCI3) : 14,1, 20, 8, 21, 0, 26, 7, 30, 6, 30, 8, 32, 4, 30 45, 6, 46, 1, 54,7, 59,2, 59, 6, 59,7, 59,8, 59, 9, 60, 0, 60, 1, i, 170,7, 170,8, 173,4, 173, 5.

IR (KBr, cm'1) : 1735 (C=0) .

MS (%): 283 (7, emonuklidi), 211 (33), 210 (100) 95 (17), 93 (17) , 58 (46) .

35 114471 60 7 0 HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C15H25NO4: 283,1785.

Havaittu: 283,1764.

5 10 F. 7-atsatrisyklo[4.4.1.0 ' ]undekan-9-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä, jonka saanto 5 oli 83 %, käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 3F, ja käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

G. 8-bentsylideeni-7-atsatrisyklo [4.4.15'10] undekan-9-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa 10 menetelmää kuin esimerkissä 3F, jolloin saanto oli 75 %, sulamispiste 133 - 137 °C.

NMR (δ, CDCls) : 1,3 - 1,6 (m, 5H) , 1,9 - 2,0 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,34 (m, 1H) , 2,8 - 3,1 (m, 4H) , 6,99 (2, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 3H), 7,99 (m, 2H).

15 13C NMR (CDCI3) : 14,2, 27,8, 29,0, 49,0, 51,9, 124,9, 128,4, 129,5, 132,1, 134,0, 144,4, 206,1.

IR (KBr, cm'1): 1700 (C=0) , 1621 (C=C) .

MS (%): 254 (32), 253 (100 emonuklidi), 225 (76), 224 (94), 130 (33), 103 (30), 77 (43), 67 (41).

20 Ci7HigN0:n analyysi:

Laskettu: C 80,60, H 7,56, N 5,53. j Havaittu: C 80,57, H 7,67, N 5,49.

: H. (difenyylimetyyli)-7-atsatrisyklo- * [4.4.1.05,10]undekan-9-oni , 25 Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä käyttäen vas taavaa menetelmää kuin esimerkissä 3G, jolloin saanto oli 72 %.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,2 - 1,6 (m, 4H) , 1,82 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H), 2,20 (m, 1H) , 2,28 (m, 1H) , 2,37 (dd, J=4, 14, 30 1H), 2,70 (m, 1H) , 2,92 (dd, J=4, 16, 1H) , 3,15 (m, 1H) , 3,85 (d, J=8, 1H) , 4,53 (d, J=8, 1H) , 7,1 - 7,5 (m, 10H) .

;\ti 13C NMR (CDCI3) : 14,3, 27,6, 27,7, 28,8, 30,0, 46,1, 49,6, 50,3, 54,6, 71,5, 126,5, 126,6, 128,4, 128,5, 142,3, 143,3, 219,4.

35 IR (KBr, cm'1): 1710 (C=0) .

7 j44?3 61 MS (%): 331 (2, emonuklidi) , 304 (48), 303 (100) 302 (39), 223 (38), 222 (100), 180 (75), 179 (35), 167 (52), 165 (57), 136 (71), 91 (74).

C23H25NO:n analyysi: 5 Laskettu: C 83,35, H 7,60, N 4,23.

Havaittu: C 83,89, H 7,71, N 4,27.

I. cis-8-(difenyylimetyyli)-N-(fenyylimetyyli)-7-atsatrisyklo [4.4.1.05,10]undekaani-9-amiini

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa me-10 netelmää kuin esimerkissä 3H hydrokloridisuolana, jolloin saanto oli 28 %, sulamispiste 218 - 222 °C.

XH NMR (δ, CDC13) : (vapaa emäs) 1,3 - 1,9 (m, 9H) , 2,2 - 2,4 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,92 (dd, J=4, 10, 1H) , 3,38 (dd, J=12, 102, 2H), 3,64 (dd, J=9, 12, 1H), 4,46 (d, J=12, 15 1H), 6,64 (m, 2H), 7,0 - 7,4 (m, 13H).

13C NMR (CDC13) : 15,4, 15,8, 23, 3, 29, 3, 29,7, 29, 9, 34,2, 36.4, 45,7, 49,7, 52,0, 55,2, 55,6, 62,6, 65,9, 126, 0, 126,5, 126,6, 126,7, 127,5, 127,8, 127,9, 128,0, 128,2, 128.4, 129,3, 139,9, 143,8, 145,4.

20 IR (KBr, cm'1) : 1561 (C=C) .

MS (%): 422 (<1, emonuklidi), 331 (24), 256 (29) 255 (100), 136 (922) , 90 (68) .

03οΗ34Ν2·2 HCl-9/4 Η30:η analyysi: : Laskettu: C 67,22, H 7,61, N 5,23.

25 Havaittu: C 67,00, H 7,42, N 5,13.

Esimerkki 14 cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((2-metoksifenyyli)met-yyli) -7-atsatrisyklo [4.4.1. O5'10] undekaani-9-amiini

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa me-30 netelmää kuin esimerkissä 3H, jolloin saanto oli 36 %, su-lamispiste 97 - 102 °C.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,3 - 1,8 (m, 8H) , 2,30 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H), 2,93 (dd, J=3, 10, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,44 (dd, J=13, 84, 2H) , 3,54 (s, 3H) , 3,65 (dd, J=8, 12, 1H) , 4,53 35 (d, J=12, 1H), 6,6 - 6,8 (m, 3H) , 7,0 - 7,4 (m, UH) .

114473 62 13C NMR (CDC13) : 15,8, 23, 1, 29, 3, 29, 7, 29, 9, 34,1, 45, 6, 45.9, 49,5, 55,0, 55,1, 55,2, 62,6, 109,9, 120,1, 126,0, 126, 4, 127,6, 127,7, 127,8, 127,9, 128,4, 129, 1, 129, 3, 143,6, 145,6, 157,4.

5 IR (KBr, cm"1) : 1600 (C=C) .

MS (%): 452 (3, emonuklidi) , 331 (52), 285 (100) 136 (38), 121 (54), 91 (51).

C31H36N2O· 1/2 H20:n analyysi:

Laskettu: C 80,66, H 8,08, N 6,07.

10 Havaittu: C 80,43, H 7,89, N 5,89.

Esimerkki 15 cis-8-(difenyylimetyyli)-N-((2-kloorifenyyli)metyyli) -7-atsatrisyklo [4.4.1. O5'10] undekaani-9-amiini

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa 15 menetelmää kuin esimerkissä 3H, jolloin saanto oli 67 %, sulamispiste 115 - 118 °C.

ΧΗ NMR (δ, CDCls) : 1,3 - 1,6 (m, 5H) , 1,7 - 1,9 (m, 3H) , 2,29 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H) , 2,93 (dd, J=3, 10, 1H) , 3,12 (m, 1H), 3,34 (m, 1H) , 3,6 - 3,8 (m, 2H) , 4,48 (d, J=12, 20 1H), 6,63 (m, 1H), 7,0 - 7,4 (m, 13H).

13C NMR (CDCI3) : 15,8, 23, 3, 29, 5, 29,7, 29, 9, 34,5, 45, 6, 48.9, 55,2, 55,6, 62,6, 126,0, 126,5, 127,5, 128,0, 128,4, 129,2, 129, 8, 133, 8, 137,5, 143, 7, 145, 5.

IR (cm’1) : 1599 ja 1571 (C=C) .

'•['•I 25 MS (%) : 456 (<1, emonuklidi Cl35), 331 (31), 291 (33 ) 2 8 9 (100), 136 (949), 127 (32), 125 (86), 91 (63).

C30H33N2Cl:n analyysi:

Laskettu: C 78,84, H 7,28, N 6,13.

Havaittu: C 78,58, H 7,19, N 6,05.

30 Esimerkki 16 ’!!! cis-8- (difenyylimetyyli) -N- ((4-trifluorimetyylifen- *’* yyli)metyyli) -7-atsatrisyklo [4.4.1.05,10]undekaani-9- • '· amiini

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa me-35 netelmää kuin esimerkissä 3H, jolloin saanto oli 40 %, su-lamispiste 131 - 135 °C.

63 1 1 4473 λΗ NMR (δ, CDC13) : 1,3 - 2,1 (m, 8H) , 2,24 (m, 1H) , 2,34 (dd, J=2, 14, 1H), 2,76 (m, 2H) , 2,91 (dd, J=2, 10, 1H) , 3,24 (m, 1H), 3,41 (dd, J=13, 102, 2H), 3,73 (dd, J=8, 12, 1H), 4,43 (d, J-12, 1H), 6,74 (m, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 12H).

5 13C NMR (CDCls) : 15,7, 23,2, 29, 1, 29, 5, 29,8, 34,2, 45,6, 49,7, 51,4, 55,1, 55,5, 62,6, 125,1, 126,2, 126,6, 127,5, 128,0, 128,6, 128,7, 129,4, 143,6, 144,0, 144,8.

IR (KBr, cm-1) : 1620, 1600 (C=C) .

MS (%): 490 (<2, emonuklidi), 332 (24), 331 (66), 324 (37), 10 323 (100), 180 (22), 159 (53), 136 (21).

C3iH33N2F3:n analyysi:

Laskettu: C 75,89, H 6,78, N 5,71.

Havaittu: C 75,75, H 6,69, N 5,58.

Esimerkki 17 15 cis-8-difenyylimetyyli-N-((2-metoksifenyyli)metyy- 4 9 li)-7-atsatrisyklo[4.3.1.0 ' ]dekaani-9-amiini A. N-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktan-8-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 13A, jolloin saanto oli 20 4 %.

ΧΗ NMR (δ, CDCls) : 1,82 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 2,51 (d, J=12, 2H) , 2,94 (dd, J=3, 12, 2H) , 3,57 (s, :\j 2H) , 7,2-7,4 (m, 5H) .

: 13C NMR (CDC13) : 22,8, 45,4, 60,2, 61,7, 127.2, 128,3, : 25 128,6, 138,8, 220,1.

.··! MS (%) : 215 (30, emonuklidi), 124 (17), 91 (100), 65 (14), » · 55 (16) , 42 (15) , 41 (17) .

HRMS, laskettu arvo yhdisteelle C14H17NO: 215, 1254.

1 » · ’ Havaittu: 215,1316.

30 B. N-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-8-karb- onitriili • * *

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä käyttäen vas-;·, taavaa menetelmää kuin esimerkissä 9B, jolloin saanto oli !·... 99 %.

35 XH NMR (δ, CDCls) : 1,63 (m, 1H) , 1,8 - 2,0 (m, 3H) , 2,05 (d, J=ll, 1H), 2,35 (m, 1H) , 2,4 - 2,8 (m, 3H) , 2,71 (dd, » » » » 1 114473 64 J=3, 11, 1H) , 3,46 ja 3,53 (singletit, 2N) , 7,2 - 7,4 (m, 5H) .

IR (cm-1, puhdas) : 2220 (CN) .

MS (%): 226 (41, emonuklidi), 225 (31), 149 (37), 135 (59), 5 91 (100), 65 (34) .

C. Etyyli-N-bentsyyli-3-atsabisyklo[3.2.1]oktaani-8-karbonitriili

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9C 8-asemassa olevien isomeerien 10 öljyisenä seoksena, jolloin saanto oli kvantitatiivinen.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,2S (tripletit, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 4H) , 2,02 (s, 1H), 2,10 (d, J=8,5, 2H), 2,3 - 2,5 (m, 4H) , 2,72 (dd, J=4, 11, 2H) , 3,43 ja 3,48 (singletit, 2H) , 4,17 (kvartetit 2H), 7,1 - 7,4 (m, 5H).

15 13C NMR (CDC13) : 14,2, 14,4, 27,4, 28,5, 36, 7, 38,3, 49,4, 54,4, 55,2, 59,8, 60,1, 61,9, 62,3, 126,7, 126,8, 128,1, 128,6, 139,3, 139,5, 172,7, 174,0.

IR (cm-1, puhdas) : 1740 (C=0) .

MS (%) : 273 (62, emonuklidi), 272 (43), 200 (37), 182 (91), 20 134 (62), 92 (31), 91 (100).

D. Etyyli-N-etoksikarbonyylimetyyli-3-atsabisyklo- ; [3.2.1]oktaani-8-karboksylaatti

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 9E 8-asemassa olevien isomeeri-•'· 25 en öljyisenä seoksena, jolloin kokonaissaanto oli 75 %.

3H NMR (δ, CDC13) : 1,10 (tripletit, 6H) , 1,5 - 1,7 (m, 4H) , V 2,19 (s, 1H), 2,3 - 2,5 (m, 4H) , 2,6 (m, 2H) , 3,00 ja 3,09 : (singletit, 2H) , 4,0 (kvartetit, 4H) .

13C NMR (CDCI3) : 14,08, 14,15, 14,19, 27,0, 28,1, 36, 3, 30 38,0, 48,6, 53,6, 54,5, 58,1, 58,7, 59, 1, 59, 7, 60,0, 170, 6, 172,3, 173, 7.

IR (cm-1, puhdas) : 1737 (C=0) .

i *·· MS (%): 269 (15, emonuklidi), 196 (100), 81 (34), 79 (36), 58 (55), 57 (37).

35 0ΐ4Η23Ν04· 1/4 H20:n analyysi: 114473 65

Laskettu: C 61,41, H 8,65, N 5,11.

Havaittu: C 61,53, H 8,69, N 5,07.

E. 7-atsatrisyklo [4.3.1. O4'9] dekan-9-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin välituotteena käyttäen 5 vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 13F, jolloin saanto oli 74 %, ja mainittu yhdiste käytettiin suoraan karakterisoimatta enempää.

F. 8-bentsylideeni-7-atsatrxsyklo[4.3.1. O4'9]dekan-9-oni 10 Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa me netelmää kuin esimerkissä 3F, jolloin saanto oli 87 %, sulamispiste 134 - 140 °C.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,67 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,42 (m, 1H) , 2,49 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 3,17 (m, 2H) , 6,93 (s, 15 1H), 7,2 - 7,4 (m, 3H), 7,98 (m, 2H).

13C NMR (CDC13) : 32,8, 38,9, 52, 3, 58,5, 123,1, 128,4, 129,5, 132,3, 133,9, 144,3, 205,6.

IR (cm-1, KBr) : 1700 (C=0) , 1630 (C=C) .

MS (%) : 239 (100, emonuklidi) , 211 (75), 210 (96), 182 20 (32), 156 (30), 130 (33), 116 (31), 77 (33).

Ci6HnNO:n analyysi: . . Laskettu: C 80,30, H 7,16, N 5,85.

‘ Havaittu: C 80, 36, H 6,91, N 5,58.

’·[ G. 8-difenyylimetyylx-7-atsatrxsyklo[4.3.1.04'9]de- ’· 25 kan-9-oni

Otsikon yhdiste valmistettiin öljynä käyttäen vas-'taavaa menetelmää kuin esimerkissä 3G, jolloin saanto oli 38 %.

XH NMR (δ, CDC13) : 1,55 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 1,89 (m, 30 2H) , 2,11 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,43 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2,92 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 3,81 (d, • » J=8, 1H), 4,50 (d, J=8, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 10H). ί *·· 13C NMR (CDCI3) : 32,7, 38,5, 40,2, 50, 3, 52,3, 52,6, 60, 8, 71,2, 126, 47, 126, 52, 128,4, 128,5, 128,6, 142,2, 143,2, 35 219, 3.

#itt· IR (cm-1, puhdas) : 1715 (C=0) .

114473 66 MS (%): 317 (6, emonuklidi), 289 (96), 222 (100), 213 (56), 184 (54), 180 (53), 167 (50), 165 (55), 152 (59), 122 (62), 91 (91), 79 (55), 67 (53), 55 (52).

C22H23NO:n analyysi: 317,1812.

5 Havaittu: 317,1764.

H. cis-8-difenyylimetyyli-N-((2-metoksifenyyli)metyyli) -7-atsatrisyklo [4.3.1.04,9] dekaani-9-amiini

Otsikon yhdiste valmistettiin käyttäen vastaavaa menetelmää kuin esimerkissä 3H, jolloin saanto oli 33 %, su-10 lamispiste 147 - 151 °C.

NMR (δ, CDC13) : 1,3 - 1,6 (m, 2H) , 1,6 - 1,8 (m, 2H) , 2,02 (m, 3H) , 2,1 - 2,4 (m, 3H) , 2,98 (m, 1H) , 3,13 (m, 1H) , 3,5 (dd, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 3,6 (m, 1H) , 4,52 (d, J=12, 1H), 6,6 - 6,8 ja 7,1 - 7,4 (m, 14H).

15 13C NMR (CDC13) : 30,7, 31,5, 32,7, 34,5, 38,6, 46, 4, 49,4, 49,6, 53,0, 55,2, 60,4, 62,8, 110,0, 120,1, 125,8, 126,3, 127,7, 128,2, 128,3, 129,0, 129,4, 143,5, 145,5, 145,7, 157,4 .

IR (cm-1, KBr) : 1602 (C=C) .

20 MS (96): 438 (1, emonuklidi), 317 (46), 272 (30), 271 (100) , 121 (62) , 91 (61) .

* . C30H34N2O· 1/2 H20:n analyysi:

Laskettu: C 80,50, H 7,88, N 6,26.

Havaittu: C 80,86, H 7,77, N 6,18.

25