KR950001022B1 - 신규한 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸 유도체와 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규한 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸 유도체와 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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리히터 게데온 베기에스제리 기아르 알.티
에바 프리드만, 가보 게레브
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Abstract

내용 없음.

Description

신규한 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸유도체와 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규하고 치료학적으로 활성이 있는 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸 유도체들, 이들의 산 부가염고 제 4 암모늄 염들, 그리고 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 산소 또는 =NR 그룹이고, 이때 R은 수소, C1-12알킬, C3-6시클로알킬, 카르보시클릭 C6-10아릴 또는 카르보시클릭 C6-10아릴 -C1-4알킬그룹(단, 상기에서 후자 2개는 그들의 방향족 부분이 하나 또는 이상으로 동일하거나 다른 할로겐, 하나 또는 그 이상의 C1-4알킬이나 C1-4알콕시 그룹으로 치환된다)이며 ; R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이거나, X가 =NR그룹(단, R은 상기에서 정의한 바와 같음일 때, R1과 R2중 어느 하나는 히드록실그룹이고 다른 하나는 메틸그룹이며 ; Z는 수소, 할로겐, 트리할로겐메틸, 또는 C2-4알카노일 그룹이며 ; n은 2 또는 3이다.
본 발명은 또한 상기의 화합물들과 약제학적 조성물의 제조방법 및 치료방법에 관한 것이다. 치료방법은 정신작용 촉진 또는 알레르기 증상의 치료를 위하여 치료학적으로 유효한 량의 일반식(Ⅰ)의 화합물이나 약제학적으로 허용가능한 상기 화합물의 산부가염 또는 제 4 급암모늄염을 환자의 조직체에 투여하는 것으로 구성된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물들은 다양한 기하이성질체들과 같은 입체이성질체 형태, 라세메이트, 개개의 광학이성질체와 그들의 혼합물 등으로 존재할 수 있고, 이들 모두는 다양한 용매 화합물과 수화물의 형태로 나타난다. 이들 화합물과 혼합물 모두 본 발명의 범위내에 있다.
치료학적으로 유용한 다양한 2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸 유도체가 문헌상에 기재되어 있다. 그런 화합물들이 보고된 간행물로서는 C.A 71, 91359d(1969) ; C.A 78, 719668t(1973) ; C.A 78, 2387g(1973) ; C.A 81, 33153 C와 105368b(1974) ; C.A 95, 161765e(1981) ; 및 DB 특허명세서 번호 2,013,729, 2,013,668과 2,163,000, BE 특허명세서 번호내의 775,984, 774,170, 786,631과 825,444에 GB특허명세서 번호 1,100,281내 ; 발행된 NL 특허번호 7,214,689 및 US 특허명세서 번호 3,555,033, 3,594,386, 4,244,961과 4,255,432등이 있다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물과 현존하는 유사 유도체와의 큰 차이는 스피로 데칸 골격의 4번 위치와 선택적으로 3번 위치에 결합된 치환체의 성질에 있다.
본 발명의 또다른 면은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 산부가염 및 제 4 급암모늄염의 제조방법을 제공하는 것인데, 그 방법은 다음을 포함한다.
a) 일반식(Ⅱ)의 2-옥소-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸 유도체를
Figure kpo00002
(단, 상기식에서 R, R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다.)
일반식(Ⅲ)의 페노티아진 유도체화 반응시켜서
Figure kpo00003
(단, 상기식에서 n과 z는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, C1-4알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 그룹이다.) 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X는 =NR그룹이고, 나머지 R, n, R1, R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.) 을 얻거나 ; b)일반식(Ⅳ)의 2-옥소-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸 유도체를
Figure kpo00004
단, 상기식에서 R, n, R1및 R2는 위에서 정의된 바와 같고, Y는 할로겐, C1-4알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 그룹니다.)
일반식(Ⅴ)의 페노티아신 유도체와 반응시켜서
Figure kpo00005
(단, 상기식에서 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X는 =NR 그룹이고, 나머지 R,n,R1,R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다. )을 얻거나 ; c)일반식(Ⅵ)의 4-에틸닐-4-히드록시피페리딘 유도체를
Figure kpo00006
(단, 상기식에서 n과 Z는 위에서 정의된 바와같다.)
일반식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기식에서 R은 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜서, 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를 얻은후,
Figure kpo00007
(단, 상기식에서 R, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
i) 산성용액에서 수득된 일반식(Ⅶ)의 화합물을(단, 상기식에서 R, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)고리화시키고, 그리하여 수득된 일반식(Ⅷ)의 2-이미노-1, 3-디옥소란 유도체의 염을 물과 반응시켜서,
Figure kpo00008
(단, 상기식에서 R,n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이고, X는 산소원자이며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다. )을 얻거나 ; ii) 염기성용액에서 , 수득된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 (단, 상기식에서, R, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.) 고리화시켜서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 R1R2는 모두 메틸렌그룹이고 X는 =NR그룹이며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같음)을 얻거나 ; d) 산성용액에서, 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체 (단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화시키고, 수득된 일반식(Ⅷ)의 2-이미노-1, 3-디옥소란 유도체의 염(단, 상기식에서 R, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 물과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 R1과 R2는 모두 메틸렌그룹이고, X는 산소이며, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 얻거나 ; e)염기성용액에서 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘유도체(단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화시켜서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기기에서 R1과 R2는 모두 메틸렌그룹이고, X는 =NR그룹이며, R, n 및 Z는 위에서 정의된 바과 같다.)을 얻거나 ; f) 일반식(X)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체를
Figure kpo00009
(단, 상기식에서 n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)일반식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기식에서 R은 위에서 정의된 바와 같다.)와 반응시켜서, 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시-피페리딘유도체를 얻으며,
Figure kpo00010
(단, 상기식에서 R, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.) 수록된 일반식(Ⅹ)의 화합물을 고리화시켜서 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X는 =NR 그룹이고 R1과 R2는 그중에서 어느하나가 히드록실 그룹이고, 나머지 하나는 메틸그룹이며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 얻거나 ; g) 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체(단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화시켜서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X는 =NR그룹이고, R1과 R2는 그중에서 어느 하나가 히드록실 그룹이고 나머지 하나는 메틸그룹이며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 얻으며 ; 그리고, 필요할 경우, 이와같이 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X는 산소원자이고, R1과 R2는 모두 메틸렌그룹이며 n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 일반식 R-NH2의 아민(단, 상기식에서 R은 위에서 정의된 바와 같다.)과 반응시켜서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X는 =NR그룹이며, R1과 R2어느 하나는 히드록실 그룹이고 나머지 하나는 메틸그룹하며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 얻거나 ; 그리고/또는, 이와같이 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X, R, n, R1,R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)의 기능그룹을 공지의 방법으로 다른 기능그룹으로 변형시키거나 ; 그리고/또는 , 이와같이 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X, R, n, R1, R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 산과 반응시켜서 산부가염을 얻거나, 그리고/또는, 염형태로 얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 X, R, n, R1및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 염기로 처리하여 그것의 유리염기의 형태를 유리시키거나, 그리고/또는, 이와같이 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기의 X, R1, R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 그의 제 4 급암모늄으로 전환시킨다.
본 발명에 따른 a)와 b)의 방법에 있어서, 그 축합반응은 반응에서 유리된 산을 적절히 결합시키는 염기의 존재하의 불활성 유기용매속에서, 잘 이루어진다. 상기에서 유용한 불확성 유기용매의 예는 에탄올, 이소프로판을 또는 부탄을 같은 지방족 알칸올 ; 톨루엔, 크실렌, 또는 벤젠등의 방향족 탄화수소 ; 디부틸 에테르 또는 디옥산등과 같은 에테르들 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아드등과 같은 3차 지방족 산아미드들 ; 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 등과 같은 케톤들 ; 또는 상기 용매의 혼합물들이다.
상기에서 유용한 산 결합체의 예는 알칼리 금속이나 알칼리토금속의 탄산염, 알칼리금속 수산화물, 트리에틸아민, 디메틸 아닐린 또는 피리딘 등과 같은 무기 또는 3차 유기염들이며, 과량의 일반식(Ⅱ) 또는 일반식(Ⅴ)의 화합물로 산 결합체로 사용될 수 있다. 이 반응은 실온과 반응혼합물의 끊는점 사이의 온도에서 수행되며, 선택적으므로 촉매 존재하에서 수행할 수도 있다. 유용한 촉매의 예는 알칼리금속 요오드화물이다. 이것을 반응동안 질소 또는 아르곤 등과 같은 불활성 기체하에서 수행하면 더욱 바람직스럽다.
본 발명에 있어서, c)의 방법은 첫번째 단계에서 일반식(Ⅵ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체를 공지된 방법[Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie Vol, P.137~P.147(1952)참조]으로 일반식 R-NCO의 이소시아네이트와 반응시켜서 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를 얻은후, 이것을 각각 i) 단계 또는 ii)단계에 따라 산성용액 또는 염기성 용액에서 고리화시킨다.
i)단계에 의하면, 이렇게 수득된 일반식(Ⅷ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘을 산성용액에서 고리화시키고, 수득된 일반식(Ⅷ)의 2-이미노-1,3-디옥소란유도체의 염을 물과 반응시킨다. 이 고리화반응은, 적절한 산 바람직하게는 수소할로겐화물의 존재하에서, 반응조건에 불확성인 무수용매에 수행된다. 이 반응에 적당한 용매는 예를 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산등의 지방족 또는 지방고리족에테르; 또는 아세트산 또는 프로피온산등과 같은 저급 지방족 카르복실산 등이다.
또한, 상기의 수소할로겐화물로소는 염화수소, 브롬화수소, 요드화수소, 불소화수소이 있고 바람직스럽게는 염화수소, 브롬화수소를 사용한다. 생성된 2-이미노-1, 3-디옥소란 수소할로겐화물을 물과 반응시킨후
일반식(Ⅰ)의 2 -옥소-1-옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸 유도체는 산 부가염으로 수득되어지고, 만약 필요하다면, 공지된 방법으로 유리 염기를 유리시킬 수 있다.
ⅱ) 단계에 의한 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체의 고리화는 염기존재하에서 이루어진다. 상기의 고리화반응은 알칼리금속 아세테이트, 알칼리금속 탄산염, 알칼리금속 알콕시드, 알칼리금속 수산화물, 그리고/또는 피리딘, 트리프로필아민 또는 피콜린 등의 3차 유기염기등이 염기 촉매로서 사용될 수 있다. 이들 유기염기는 또한 반응의 용매로 작용할 수 있다. 더욱 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판을 또는 부탄올 등의 지방족 알코올 ; 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌등의 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 ; 디메틸 포르아미드 또는 N-메틸-2- 피롤리돈 등의 산 아미드 ; 디부틸에테르 또는 디옥산 등의 에테르 ; 아세토니트릴 등의 니트릴 ; 디메틸 술폭시드 등의 술폭시 ; 그리고 상기의 혼합물 등이다. 이 반응은 또한 어떤 용매없이, 즉 용융상태에서 이루어질 수 있다. 고리화 반응을 촉진하려면 온도를 적당하게 상승시키는데 40℃와 반응액의 끓는점 사이가 바람직하다. 이것은 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에 의한면, 일반식(Ⅵ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘과 일반식 R-NCO의 이소시아네이트의 반응에서 생성된 일반식 (Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를 적당한 염기가 있는 동일한 반응액에서 분리시키지 않고 직접 고리화시킬 수 있다.
본 발명의 d)와 e)의 방법은ⅰ)과 ⅱ)단계에서 언급된 방법으로 수행된다.
본 발명의 f)의 방법에 있어서는 일반식(Ⅹ)의 4-아세틸-4-히드록피페리딘 유도체를 일반식 R-NOC의 이소시아네트와 반응시키고, 수득된 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체를 고리화시킨다. 첫번째 단계에 따를 축합반응은 공지된 방법[Houben-Weil Methoden der Oranischen chemie Vol 3,137에서 147(1952)참조]으로 수행된다. 수득된 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체는 열기 존재하에서 고리화시키는 것이 바람직하다. 이 고리화 반응은 C) 방법의 ⅱ)단계에 언급된 반응조건하에서 이루어진다. 이 방법의 바람직한 실시예에 의하면, 일반식 (Ⅹ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체를 일반식 R-NOC의 이소시아네이트와 반응시켜 얻어진 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체는 적당한 염기가 있는 동일한 반응액에서 분리시키지 않고 직접고리화 시킬 수 있다.
f) 방법의 2번째 단계는 본 발명의 g)방법을 이용함으로써, 원칙적으로 수행된다.
필요한 경우, a) 내지 g)방법을 이용해서 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지된 방법으로 일반식(Ⅰ)의 범위에 속하는 다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 Ⅹ는 산소이고, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이다)을 일반식 R-NH2의 아민과 반응시켜서 일반식 (Ⅰ)의 화합물(단, 상기식에서 Ⅹ는 =NR이고, R1과 R2는 그 중 어느 하나가 히드록실그룹이고 나머지 하나는 메틸그룹이다.)을 얻을 수 있다. 이 반응은 적당한 용매내에서 또는 어떤 용매도 없이 이루어질 수 있다. 적당한 용매는 에탄올, 부탄올, 시클로 헥산을 또는 벤질 알콜 등과 같은 지방족, 지환족 또는 아릴 지방족 알콜 ; 헥산, 헵탄, 크실렌 클로로벤젠 또는 니트로벤젠등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 ; 디-n-부틸 에테르 또는 디옥산등의 에테르 ; 피콜린, 트리에틸아민 또는 피리딘등의 4차 유기염기이며, 또한 과량의 R-NH2아민도 반응의 용매로 사용될 수 있다. 이 방법은 바람직하게는 아르곤 또는 질소 등의 불활성 기체 하에서 실온과 반응액의 끊는점 사이의 온도에서 수행한다.
필요한 경우, 각기 R1과 R2로 히드록실과 메틸 그룹을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 탈수되어 R1과 R2가 모두 메틸렌 그룹인 화합물로 될 수 있다. 이 탈수 반응은 정상 또는 김입하에서 문헌에 일반적으로 공지방법으로 이루어질 수 있다. 탈수반응에는 이소시아네이트, 지방족 카르복실산, 지방족 또는 방향족 복실산 무수물들, 루이스산, 황산 또는 방향족 술폰산등이 이용될 수 있다.
반응은 유기용매에서 이루어지는 것이 바람직하다. 유기용매로서는 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌 등과 방향족 탄화수소 ; 디옥산 또는 디-n-부틸에테르 등의 에테르 ; 아세트산과 같은 지방족 카르복실 등이 이용될 수 있다. 선택적으로 반응에서 생성된 물은 공비 증류로 제거시킬 수 있다.
필요한 경우, R1과 R2가 모두 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 물분자를 부가반응시켜 R1과 R2가 각 히드록시 그룹과 메틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수도 있다.
이 수화반응은 무기 그리고/또는 유기산이 있는 수용액에서 이루어진다. 산으로는 수소 할로겐화물, 황 인산 또는 포름산, 방향족 술폰산, 옥살산 또는 트리플로오로아세트산과 그 유사물이 사용될 수 있다.
반응은 5℃와 반응액의 끊는점 사이에서 이루어진다.
만약 원한다면, 공지의 방법을 이용해서 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 그들의 산 부가염 또는 제 4 급암모늄염으로 변형시킬 수 있다.
산 부가염을 제조하기 위해서 염산과 브롬산등의 수소할로겐화물, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 말레산, 퓨마르산, 숙신산, 타르타산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신납산, 아스파르트산, 클루탐산, N-아세틸아스파르트산, N-아세틸글루탐산, 메탄술폰산과 같은 알칸술폰산, P-톨루엔술폰산과 그 유사물과 같은 아렌술폰산등이 이용될 수 있다.
염의 생성은 상응하는 산이 에탄올 등의 불활성용매속의 일반식(Ⅰ)의 화합물이 있는 용액에 첨가되는 그러한 방법으로 이루어지고, 생성된 염은 바람직하게는 디에틸 에테르등의 물과 섞이지 않는 유기용매를 첨가해서 침전시킨다.
제 4 급암모늄염의 제조를 위해서는, 바람직스럽게는 저급알킬, 알케닐 또는 벤질 할로겐화물 또는 알킬 황산염이 이용된다. 제 4암모늄화는 실온과 용매의 끓는점 범위의 온도에서 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 또는 그들의 혼합물등과 같은 유기용매에서 잘 이루어진다. 수득된 산 부가염 또는 제 4 급 암모늄염은 여과시켜서 유리시킬 수 있고, 필요할 때는 재결정으로 정제시킬 수 있다.
역으로, 이에 상응하는 유리염기들은 알칼리 처리로 그들의 염으로부터 유리시킬 수 있다.
출발물질 중 일반식(Ⅲ)과 (Ⅴ)의 화합물들 및 R-NCO와 R-NH2는 공지되어 있거나, 또는 문헌상에 공지된 방법과 유사한 방법으로 준비될 수 있다.
일반식(Ⅵ), (Ⅶ)와 (Ⅹ)의 출발 화합물들은 신규하고 또한 생물학적으로 활성이 있다.
일반식(Ⅲ)와 (Ⅳ)의 화합물들은 J. Heterocycl. chem. 21, 613(1984), 또는 J.Med. chem. 11, 622(1968)를 따라서 또는 널리 공지된 2차 아민의 알킬화 방법들을 이용해서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 제조방법은 헝가리 특허출원서 번호 4092/89에 기재되어 있고, 이는 그 기본 출원인 헝가리 특허출원서 번호 4093/89와 동시에 출원되어 있다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 헝가리 특허명세서 번호 166,769 또는 Farmaco(Pavia) Ed. Sci. 12, 34(1957)에 기재된 바와같이 적당한 치환된 4-피페리돈 유도체들의 에티닐화 반응으로 제조된다.
일반식(Ⅶ)와 (Ⅸ)의 카르바메이트는 각각 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅹ)의 화합물을 위에서 언급한 조건에서 일반식 R-NCO의 이소시아네이트와 반응시켜 얻을 수 있다.
일반식(Ⅹ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체는 일반식(Ⅵ)의 상응하는 4-에티닐-히드록시피페리딘 유도체를 수화시키거나 [Houven-Weyl ; Methoden der Organischen chenmie Vol. V Ⅱ/2a P.826∼ P.855(1973) 참조] 또는 일반식 (Ⅰ)의 상응하는 4-메틸렌-2-옥소-1, 3-디옥사-8아자스피로[4, 5] 데칸 유도체의 알칼리 처리로 제조될 수 있다.
본 발명의 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 향정신성 또는 항 알레르기 작용을 보이며, 광범위한 영역의 치료 가능성을 지니고 있다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 소위 말하는 기능적 정신이상 ; 치매, 일시적 정신착란, 흥분제로 인한 정신이상과 같은 기질성 정신병 및 그와 유사한 질병들 ; 그리고, 운동장애, 불안, 소양증, 구역질, 참을 수 없는 딱꾹질 등의 치료에 유용하다.
체중이 18이 25g인 수컷 CFLP 생쥐들과 체중이 100에서 180g인 숫컷 하노버-위스타 쥐들이 약학적 연구에 사용되었다. 시험 화합물은 2%트윈-80현탁액으로 경구에 투여시킨다. 약물학적 특성이 조사 방법은 아래에 기술된 바와 같다.
1. 군집 쥐들에 있어서 암페타민 그룹 독성에 대한 보호작용
실험방법은 Arch. Int, phamacodyn. 163, 79(1996)에 묘사된 방법을 사용하였다. 쥐를 여러가지 투여량의 시험물질로 처리한다. 처리 한시간후 상기 동물의 복강내로 21mg/kg의 d-암페타민을 투여하고 각기 10마리로 구성된 동물그룹을 크기가 15×15×10cm인 철저하게 밀폐된 수지유리 보스들에 함께 넣는다. 암페타민 처리 24시간후에 생존한동물의 수에 센다. 생존한 동물들의 퍼센트로부터 물질의 ED50값을 계산할 수 있다. 이 결과는 표 1에 요약되어 있다.
2.쥐에 대한 조건 회피반응(CAR)의 억제
실험은 D.Bovet et al [ 정신 신경 약물학 ed. R. Rothlin Vol. 2, P.142, Elsevier Publishing Co. N.Y(1961)]의 방법에 의하였다. 체중 160에서 180g의 수컷 쥐들을 자동으로 운행되는 6채널 셔틀 박스에 10일 동안 조건 반사를 시킨다. 하루 실험은 50주기의 기간으로 구성되고 각 주기는 40초이다. 1주기(40초)동안 조건 자극으로 15초동안 간헐적 광작극과, 무조건 반사자극으로 10초동안 0.8mA의 전기자극이 15초 동안의 공백의 두고 주어진다. 동물의 조건반사 자극동안 셔틀박스반면을 바꿀때는 자극을 중단하고 다리 충격은 피한다. (CAR ; 조건 회피반응의 약어). 8∼10일째 적어도 80%의 조건반사자극을 거친 쥐들이 연구에 적합한 것으로 간주된다. 실험 3시간 전에 다양한 양의 시험물질을 쥐에게 처리하고, ED50값, 즉 동물의 50%의 조건회피반응 억제를 일으키는 양이 결정된다.
각각 10마리로 구성된 그룹이 각 투여량에 사용된다. 이 결과는 표 1에 요약되어 있다.
3. 자발적인 체온의 측정
각각 10마리의 생쥐로 구성된 그룹에 30mg/kg의 시험물질을 경구 투여시킨다. 투여 후 수컷 쥐의 직장온도를 5시간 동안 각 시간마다 측정한다. 시험물질 처리후 5시간째에 미처리 대조구 동물들의 체온(37.1±0.8℃)에 대한 평균온도의 감소가 표 1에 나타나 있다.
4. 쥐의 공격적인 행동의 억제
실험에는 J.pharmacol. Expt. Therap. 125, 28(1959)에 언급된 방법이 사용되었다.
각각 체중이 20 내지 25g인 여러쌍의 수컷쥐를 시험화합물로 처리하고 우리에 둔다. 처리 3시간후 1mA 전류 강도로 전기자극을 하고 쥐의 공격적인 행동을 유발시킨다. 각 그룹은 5쌍으로 구성된다. ED50값은 상기의 시험화합물 처리로 인하여 공격적인 행동을 보이지 않는 쥐의 쌍들로부터 계산된다. (ED50값은 동물 50%가 공격적인 행동을 억제하는 투여양(dose)이다.) 이 결과는 표 2에 실려있다.
5. 급성 독성
여러가지 양의 시험화합물로 쥐를 처리한다. 14일 동안 쥐들의 괴멸을 관찰한다. LD50값(즉, 쥐들절반을 치사에 이르게하는 양)이 죽은 동물들의 퍼센트로부터 결정된다.
그 결과는 표 2에 나타나 있다. 클로로프로마진[화학적으로 2-클로로-10-(3-디메틸아미노프로필)페노티아진]이 본 연구의 기준약물로 사용되었다.
표에서는 다음의 약어를 사용하였다.
CPZ=클로로프로마진 ; A=8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸 ; B=8-(3-2-클로로-10H-페토티아진-10-일)프로필]-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸 ; C=3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(3-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스로[4, 5]데칸 ; D=3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-8[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 ; E=8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-메틸렌-2-옥소-3-프로필-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸 ; F=8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]3, 4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸 ; G=8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-에틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4, 5]데칸 ; H=3, 4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-8-[3-(2-트리플로로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸 ; I=4-히드록시-4-메틸-2-옥소-3-프로필-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 ; P.O. 경구 투여. amph=암페타민[d, 1-1-페닐-2-아미노프로판], tox.=독성, CAR=조건 회피 반응.
[표 1]
Figure kpo00011
[표 2]
Figure kpo00012
상기의 표에서, 본 발명에 의한 일반식(1)의 신규한 화합물이 비교물질에 비해 현저하게 강한 효력을 가지고, 그들의 치료범위도 CPZ보다 매우 유리하다는 것을 명확히 알수 있다. 또한, 이들의 유효량은 어떠한 진정작용이나 근육이완 작용 또는 콜린억제 작용을 유발하지 않으며, 심지어 장기간 처리해도 중추신경계의 도파미네직계의 과감작 작용(hypersonsitization)을 유발하지 않는다는 사실을 명확히 알 수 있다.
따라서, 임상치료 실행시 기준물질과의 관계에서 그들의 부작용을 감소시킬 수 있을 것이다. 본 발명에 의한 신규한 일반식(I)의 화합물은 효과적인 항 정신병 치유제로서, 포유동물의 정신질환치료에 유용하다. 치료에 필요한 양은 환자의 상태, 치료하는 병의 심각성에 따라 다르며, 경구 투여의 경우는 체중 1㎏당 0.01㎎에서 5㎎까지 변할수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물은 약제학적 조성물로 바꿀 수 있다. 이들 조성물은 경우, 직장 그리고/또는 비경구적인 경로로 투여시킬 수 있다. 경구용인 경우, 이 조성물은 정제, 당의정 또는 캡슐로 만들 수 있고 유당 또는 녹말등이 담체로 쓰인다. 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 녹말 검둥이 결합제 또는 과립화제로 적합하다. 분해제로 감자 녹말 또는 미정질 셀룰로오즈가 주로 첨가될 수 있지만, 울트라아밀펙틴 또는 포름알데히드 카제인과 그 유사물도 유용하다.
활석, 교질의 규산, 스테아린, 칼슘 또는 마그네슘 스테아린산염과 그 유사물이 황-접착제와 윤활제로 적합하다.
정제는 습식 과립으로 만든 다음 압축해서 제조한다. 담체와 선택적으로 일부의 분해제 첨가물이 있는 활성 성분의 혼합물은 수성 알콜성 수성-알콜성 결합체 용액으로 적당한 장치에서 과립화시키고 건조시킨다. 계속해서 건조된 과립을 다른 분해성, 윤활성 황-접착성 부가물과 혼합시키고, 이 혼합물을 압축시켜서 정제로 만든다. 필요하다면, 투여가 용이하게 정제에 흠을 내어 제공할 수 있다.
정제는 활성성분과 적당한 부가물을 포함하는 혼합물로 부터 직접적으로 제조될 수 있다. 이 정제들은 일반적으로 사용하는 약제학적 부가물들 예를들면, 설탕, 셀룰로오즈 유도체들(메틸-또는 에틸-셀룰로오즈 카르복시 메틸셀룰로오즈 나트륨과 그 유도물), 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 식용색소, 염료락커, 방향제, 철산화물, 색소와 그 유사물 등의 보호제, 향료, 발색제등을 이용해서 당의정으로 전환시킬 수 있다. 캡슐화된 조성물은 활성 성분과 그 부가물들의 혼합물을 캡슐에 충진시켜 제조될 수 있다.
직장 투여를 위하여는, 본 발명의 조성물은 담체 덩어리, 소위 말하는 지용성좌약(adeps pro suppsitorio)을 활성 성분이 추가시켜 좌약으로 만들어 질 수 있다. 담체로서는 식물성 경화유, 또는 C12-18지방산의 트리글리세리드(담체가 상표명 Witepsol의 담체가 바람직함)등의 식물성 유지류가 사용된다. 활성성분은 용융된 담체 덩어리에 골고루 퍼지게 하고 그리고 좌약은 성형해서 제조한다.
비경구 투여용으로서는, 본 발명의 조성물은 주사액을 만들어 질수 있다. 이를 위해 활성성분을 증류수 및/ 또는 여러가지 유기용매, 예를들면 글리콜에테르에 녹이고, 필요하다면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(트윈 20, 트윈 60 또는 80)등의 안정제 존개하에서 녹일 수 있다. 이 주사액은 벤질알콜, 메틸 p-옥시벤조에이트 프로필 p-옥시벤조에이트, 벤잘알코늄 클로리드 또는 페닐수는 봉산염 ; 아스코빅산, 토코페롤, 소디움피로솔페이드등의 항산화제와 같은 방부제들과 임의의 미량금속을 결합시킬 수 있는 착화제 및 PH 조절제, 완충제, 또는 원한다면 라이도카인등의 국소마취제등을 포함시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함한 주사액은 앰플에 채우기 전에 여과시키고, 채운 후 살균시킨다.
본 발명은 또한 기능적 정신이상과 치매, 정신착락, 흥분제로 인한 정신이상과 같은 기질성 정신병과 그 유사질병 및 운동장애, 불안, 소양증, 구역질, 구토 그리고 참을 수 없는 등의 정신질환과 알레르기 질병의 치료방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료적으로 유용한 일반식(I)의 활성성분, 그의 산부가염 또는 제 4 급암모늄염을 환자에게 투여시키는 것으로 구성된다.
본 발명은 아래의 비제한적인 실시예들에 상세히 설명되어 있다.
[실시예 1]
3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥시-3, 8-디아자스피로-[4, 5]데칸의 제조
3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸 11.0g, 3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필 클로라이드 41.3g, 무수탄산칼륨 16.6g과 메틸이소부틸 케톤 110ml에 든 요오드와 칼륨 0.6g을 표함하는 혼합액을 질소 존재하에서 교반하면서 6시간 동안 환류시킨다. 감압하에서 용매를 증발시킨후, 증발잔여물에 벤젠과 물을 첨가하고, 유기상을 분리시키고 물로 세척해서 중성화하고, 무수황산나트륨으로 말리고 그 용액은 감압하에서 증발시킨다.
고형 잔여물을 헥산과 끓이고, 침전물을 여과시키고 에탄올로 부터 재결정하여 수율이 75.3%, 녹는점 : 116-117.5℃인 표제화합물을 얻는다.
[분석]
C25H26F3O2S
계산치 : C ; 61.33, H ; 5.35, F ; 11.64, N ; 8.58, S ; 6.55%
실측치 : C ; 61.50, H ; 5.38, F ; 11.38, N ; 8.34, S ; 6.34%.
[실시예 2]
8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-히드록실-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4, 5] 데칸의 제조.
8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-메틸렌-4-옥소-2-프로필-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸 9.7g과 0.5mol/litre 염산용액 120ml를 5℃에서 10℃ 사이에서 3시간동안 교반시키고, 반응액은 수산화나크륨 용액을 첨가해서 알칼리로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로 프롬상 물로 세척해서 중성화하고 무수황산마그네슘으로 말리고 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물을 벤젠으로 재결정한 후 수율 88%, 녹는점 ; 174-176℃인 표제화합물을 얻는다.
[분석]
C26H32CIN3O3S
계산치 : C ; 62.19, H ; 6.42, Cl ; 7.06, N ; 8.37, S ; 6.39% ;
실측치 : C ; 62.10, H ; 6.58, Cl ; 6.91, N ; 8.40, S ; 6.60 ＆.
염기의 에탄올 용액을 에테르성과 염화수소 용액으로 처리하면 상기의 염기의 부가염이 얻어진다.
녹는점 ; 157-160℃이다(분해상태)
[실시예 3]
8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]3-시클로헥실-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸 염산의 부가염의 제조.
실온에서 98% 포름산 5.3ml에 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸 5.3g을 녹이고, 20분동안 교반하면서 3mol/
Figure kpo00013
염산 50ml를 방울방울 첨가한다. 침전물은 여과시키고 물로 세척하고 말려서 98% 수율, 녹는점 : 246-248(분해상태)의 표제 염화수소염을 얻는다. 염기의 액성암모늄 수산화물 용액을 첨가해서 염산의 부가염으로부터 유리시킬 수 있다.
[염기의 분석]
C29H36ClN3O3S
계산치 : C ; 64.25, H ; 6.69, Cl ; 6.54, N ; 7.75, S ; 5.91%
실측치 : C ; 4.28, H ; 6.82, Cl ; 6.63, N ; 7.57, S ; 6.12%.
적당한 출발물질을 이용해서, 아래의 화합물 등이 실시예 2 또는 3, 또는 실시예 12에 언급된 방법과 유사하게 제조되어진다.
8-[3-)2-아세킬-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-데실-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸 염산부가염, 녹는점 ; 154-157℃(분해상태) ; 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5] 데칸, 녹는점 ;172-173℃ ; 염산 부가염은 232-235℃에서 분해된다 ; 8-3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-히드록시-3-이소프로필-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4, 5]데칸, 녹는점 ; 108-110℃, 염산 부가염은 127-130℃에서 분해된다. ; 4-히드록시 -4-메틸-2-옥소-3-페닐-8-[3-2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필--1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 염산 부가염, 녹는점 ; 147-150℃(분해상태) ; 3-에틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 ; 148-149℃, 염산부가염은 186-189℃에서 분해된다 ; 그리고 4-히드록시-4-메틸-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-터트-부틸-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸. 녹는점 : 169-171℃.
[실시예 4]
8-[3-(2-아세틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸의 제조
3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 7.3g, 무수트리에틸아민 9ml, 3-(2-아세틸-10H-페노티아진-10-일)프로필 브로마이드 22.0g과 메틸 이소부틸 케톤 80ml가 들어있는 혼합액을 아르곤하에서 6시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 냉각시킨후, 유기상을 물로 세척시키고 무수 황산 마그네슘에서 건조시킨 다음, 감압하에서 증발시킨다. 원 생성물은 융출제로 먼저 클로로포름 그리고 에틸 아세테이트를 사용해서 실리카젤 컬럼으로 크로마토그래피를 해서 정제시킨다. 결합한 후 에틸 아세테이트 용출액은 감압하에서 증발시키고, 잔여물은 에탄올로 재결정시켜서 수율 84.5%. 녹는점 ; 105-106℃인 표제화합물을 얻는다.
[분석]
C26H29N3O3S
계산치 : C ; 67.36, H ; 6.30, N ; 9.06, S ; 6.92%
실측치 : C ; 67.48, H ; 6.51, N ; 9.01, S ; 7.11%.
적당한 출발물질은 이용해서 아래의 물질들은 실시예 1 또는 5, 또는 실시예 14에 언급된 방법과 유사하게 제조 되어진다.
8-[3-(2-아세틸-10H-페노티아진-10-일-프로필]-3, 4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸 염산 부가염, 녹는점 ; 165-168℃(분해상태) ; 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 녹는점 ; 142-143℃ ; 4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-n-프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 98-99℃ ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-10H-페노티아진-10-일)프로필-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 159-160℃ ; 4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-2-옥소-3-터트-부틸-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]테칸, 녹는점 ; 96-97℃ ; 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸. 녹는점 ; 162-163℃ ; 4-메틸렌-2-옥소-3-프로필-8-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸. 녹는점 : 119-121℃ ; 8-[3-(2-아세틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-n-데실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸 히드로겐(수소) 말레에이트, 녹는점 : 108-110℃ ; 3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 132-133℃ ; 이는 3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸을 3-(10-페노티아진 -10-일)프로필]-톨루첸-술포네이트와 반응시켜 얻는다 ; 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-n-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-다아자스피로[4, 5]데칸, 녹는점 : 100-101℃ ; 8-[3-2-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-시클로-헥실-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸. 녹는점 : 177-178℃ ; 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-에틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸. 녹는점 : 155-156℃ ; 염산 부가염은 220-222℃에서 분해된다 ; 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-메틸렌-2-옥소-3-n-프로필-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸. 녹는점 : 118-119℃ ; 3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 녹는점 : 117-119℃ ; 3-n-부틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자시피로[4, 5]데칸, 녹는점 : 104-105℃ ; 4-메틸렌-2-옥소-3-터트-부틸-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3. 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 녹는점 : 129-130℃ ; 그리고 8-[2-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5], 데칸. 녹는점 : 129-130℃ ; 그리고 8-[2-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)에틸]-3-n-부틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5] 데칸. 녹는점 : 108-110℃.
[실시예 5]
4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-페닐-1-옥산-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조.
0.05mol/
Figure kpo00014
메탄올의 나트륨 메톡시드용액 120옥소
Figure kpo00015
속에서 4-에티닐-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-페닐카바모일옥시피페리딘 12.0g을 아르곤하에서 3에서 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 액성 염화암모늄을 첨가해서 나트륨메톡시드를 분해시키고 이 용액은 감압하에서 원래 부피의 1/10까지 증발시키고, 잔존물은 물로 희석시키고 벤젠으로 추출한다. 벤젠상을 물로 세척해서 중성으로 만들고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 이 용매는 증발시키고 증발 잔여물을 에틸아세테이드로부터 재결정시켜서 수율 85.4%, 녹는점 : 98-99℃인 표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C29H29N3O3S
계산치 : C ; 72.02, H ; 6.04, N ; 8.69, S ; 6.63%.
실측치 : C ; 72.12, H ; 6.19, N ; 8.48, S ; 6.70%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물은 앞의 실시예의 언급된 것과 같은 유사방법으로 제조될 수 있다.
3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 113-114℃
[실시예 6]
4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-8-[3-(2-트리플로오로-메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조.
4-에티닐-4-히드록시-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘 10.8g, 아세트산 칼륨 0.12g, 페닐 이소시아네이트염 3.6g과 2-피콜린 35ml가 들어 있는 혼합액을 4,5시간동안 아르곤 존재하에서 교반하면서 환류시킨다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후 잔존물에 물을 첨가하고 혼합액은 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름상은 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 활성탄으로 정제하면서 원생성물을 에틸 아세테이트로 재결정시키면 수율 74.6%, 녹는점 : 154-155℃인 표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C30H28F3N3O2S
계산치 : C ; 65.32, H ; 5.12, F ; 10.33, N ; 7.62, S ; 5.81%,
실측치 : C ; 65.40, H ; 5.31, F ; 10.12, N ; 7.57, S ; 5.88%.
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 물질등은 앞의 실시예에 언급된 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-메틸렌-2-옥소-3-페닐-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 ; 145-146℃ ; 3-시클로헥실-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸, 녹는점 : 175-176℃
[실시예 7]
4-히드록시-3-이소프로필-4-메틸-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조.
0.55mol/l 에탄올의 나트륨 에독시드용액 54ml속에 4-아세틸-4-이소프로필 카르바모일록시-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)-프로필]피페리딘 5.4g이 들어 있는 용액을 6시간동안 질소 존재하에서 환류시킨다. 냉각시키고 아세트산 수용액으로 반응액을 분해시킨 후 에탄올의 대부분을 감압하에서 증류시킨다.
증발 잔여물을 물로 희석시키고 염화메틴렌으로 추출한다. 유기상은 물로 세척해서 중성화하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매는 감압하에서 증발시킨다. 원 생성물은 벤젠으로 재결정시켜서 수율 85.7%, 녹는점 : 187-189℃인 표제 화합물을 얻을 수 있다.
[분석]
C27H32F3N3O3S
계산치 : C ; 60.54, H ; 6.02, F ; 10.64, N ; 7.84, S ; 5.99%.
실측치 : C ; 60.65, H ; 6.22, F ; 10.45, N ; 7.63, S ; 6.07%.
에테르의 염화수소 용액을 에탄올내의 염기용액에 첨가해 염산의 부가염을 결정형태로 침전시킨다. 이것을 여과시키고 건조시킨다. 녹는점 : 212-214℃.
[실시예 8]
3-n-부틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸의 제조
4-아세틸-4-히드록시-1-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필 피페리딘 7.6g, 트리에틸아민 1.5ml와 n-부틸 이소시아네이트염 11.5ml의 혼합액을 6에서 7시간 아르곤하에서 환류시킨다. 냉각시키고 반응 혼합물에 n-헥산을 첨가시킨 후에 침전물을 여과하고, 에틸아세테이트 녹이고 실리카젤층을 통과시킨다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후 증발 잔여물을 에탄올로부터 재결정시켜서 수율 67.4%, 녹는점 : 82-83℃인 표제생성물을 얻는다.
[분석]
C27H33N3O2S
계산치 : C ; 96.69, H : 7.17, N ; 9.06, S : 6.92%
실측치 : C ; 70.17, H : 7.28, N ; 9.06, S : 6.77%
[실시예 9]
8-[3-(2-클로로-10H_페노티아진-10-일)프로필]-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸의 제조
8-[3-(2-클로로-10H- 페노티아진-10-일)프로필]-3-에틸-4-히드록시-4-메틸-2-옥소-1-옥사-3, 8-다아자스피로[4, 5]데칸
9.8g과 P-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 0.8g을, 반응해서 생성된 물을 공비적으로 증류시키면서, 워터트렙이 장치된 크실렌 150ml가 있는 플라스크에서 끓인다. 반응(2 내지 3시간) 종결후 반응액은 냉각시키고, 염화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만든후, 유기상은 분리하고, 물로 세척해서 중성화시키며, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물을 에틸아세테이트로 재결정시켜서 수율 87.5%, 녹는점 : 145-146℃인 표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C25H28ClN3O2S
계산치 : C ; 63.88, H : 6.00, Cl ; 7.54, N : 8.94, S : 6.82%
실측치 : C ; 64.02, H : 5.86, Cl ; 7.37, N : 8.83, S : 6.60%
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물이 상기의 실시예에 언급된 유사한 방법으로 제조되어진다.
8-[3-C2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-메틸렌-2-옥소-3-티트-부틸-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5] 데칸, 녹는점 : 79-81℃ ; 3-이소프로필-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸. 녹는점 : 129-130℃
[실시예 10]
4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(20트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1,3-디옥사-8-아나스피로[4, 5]데칸 염산 부가염의 제조
4-부틸카르바모일옥시-4-에티닐-1[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘
10.0g이 무수디옥산 50ml에 포함된 용액에 가스상태의 건조한 염화수소 15-20℃에서 포화될 때까지 주입시키고, 반응액은 밤새 방치한다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후에 증발 잔여물에 물을 첨가시키고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 말려서 88.5% 수율, 녹는점 : 230-233℃(분해상태)인 표제염산의 부가염을 얻을 수 있다. 염기는 탄산 수소나트륨을 첨가해서 염소의 부가염으로부터 유리시킬 수 있다.
[염기의 분석]
C24H23F3N2O3S
계산치 : C ; 60.49, H ; 4.86, F ; 11.96, N ; 5.88, S ; 6.73%
실측치 : C ; 60.60, H ; 4.99, F ; 11.78, N ; 6.03, S ; 6.70%
[실시예 11]
8-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10ㅗ-페노티아진-10-일)프로필]-3-프로필-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸-8-이움(ium)요오드 화염의 제조
8-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10h-페노티아진-10-일)프로필]-3-프로필-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸
6.0g과 메틸이소부틸케톤 60ml속의 요오드화 메틸 2.9g을 2시간 동안 환류시키면서 끓인다. 냉각시키고 결정침전물은 여과시키고 미리 0℃로 냉각한 다이소프로필 에테르로 세척한다. 건조시켜서 98.0% 수율, 녹는점 : 192-193℃인 표제의 제 4 급 암모늄염을 얻을 수 있다. 아래의 화합물은 위에서 언급한 실시예와 유사하게 제조될 수 있다.
8-알릴-3-부틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸-8-이움(ium)보충화염, 녹는점 : 200-202℃
[실시예 12]
4-히드록시-4-메틸-2-옥소-3-프로필-8-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸의 제조
4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로에서-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1,3-디옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸
4.8g을 n-프로필아민과 함께 밤새 교반시키고 과량의 아민을 감압하에서 증발시킨다.
증발 잔여물을 벤젠으로 재결정시켜서 89.8%의 수율, 녹는점 : 170.5 -172℃인 표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C27H32F3N3O3S
계산치 : C ; 60.54, H ; 6.02, F ; 10.64, N ; 7.84, S ; 5.99%
실측시 : C ; 60.47, H ; 6.11, F ; 10.71, N ; 7.89, S ; 6.15%
표제 화합물인 염산 부가염은 염기의 에탄올 용액을 에테르의 염화 수소용액으로 처리시켜서 얻을 수 있으며, 녹는점은 129-133℃이다. 적당한 출발물질을 사용해서 아래의 화합물은 위에서 언급된 실시예와 유사하게 제조될 수 있다.
4-히드록시-4-메틸-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸.녹는점 : 120-103℃
[실시예 13]
3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸의 제조
크실렌(미리 0℃로 냉각된) 10ml내의 메틸아민 0.4g을 크실렌 20ml내의 4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1,3-디옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸
4.8g의 용액에 교반하면서 첨가시키고, 반응액을 60분간 70-80℃에서 가열하고 용매는 감압하에서 증류시킨다. 증발 잔여물을 에탄올과 n-헥산의 혼합액으로 재결정시켜서 수율 81.5%, 녹는점 : 164-165℃인 표제 생성물을 얻는다.
[분석]
C25H28F3N3OS
계산치 : C ; 59.15, H ; 5.56, F : 11.23, N ; 8.28, S ; 6.32%
실측치 : C ; 59.32, H ; 5.39, F : 11.14, N ; 8.43, S ; 6.50%
표제 염기의 염산부가염은 분해되면서 194-197℃에서 녹는다.
[실시예 14]
3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(10H-페노티아진-10-일)프로필]-1옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸의 제조
나트륨 수소화물(60% 유성 분산) 0.6g을 아르곤하에서 무수 디메틸포름아미드 20ml내의 페노티아진 3.0g 용액에 첨가시키고, 이 반응액은 50℃ 내지 60℃에서 2시간동안 교반시킨다. 그 후 디메틸포름아미드 20ml에 녹아 있는 8-(3-크로로프로필)-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 3.9g을 방울방울씩 첨가시키고, 이 반응액은 40℃ 내지 50℃에서 6 내지 7시간동안 더 교반시킨다.
냉각시킨 후 아르곤하의 반응액에 포화된 염화 암모늄용액을 첨가시키고 용매는 감압하여서 증발시킨다. 벤젠에서 증발 잔여물을 취한후 벤젠용액은 물으로 세척하고 그 용액은 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 잔여물은 에탄올로 재결정시켜서 수율 57.6%, 녹는점 : 122-123℃인 표제 생성물을 얻는다.
[분석]
C25H29N3O2
계산치 : C ; 68.93, H ; 6.71, N ; 9.65, S ; 7.36%
실측치 : C ; 62.08, H ; 6.77, N ; 9.78, S ; 7.23%
[실시예 15]
4-에티닐-4-히드록시-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘의 제조
0℃ 내지 -5℃에서 30분간 교반하면서 기체 아세틸렌을 테트라히드로퓨란 46ml내의 4차 칼륨 부톡시드 7.7g 용액으로 비동시킨다. 테트라히드로퓨란 40ml에 1-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-4-피페리돈 18.4g이 들어있는 용액을 방울방울씩 첨가시키고 아세틸렌을 1시간 더 주입시킨다. 그리고 이 반응액은 0℃의 질소존재하에서 포화된 액성 염화 암모늄용액을 첨가해서 분해시키고, 용매는 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물을 벤젠으로 추출시키고, 벤젠용액은 물로 세척해서 중성화시키고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물로 수득된 원표제 생성물을 활성탄으로 정제시키면서 디아소프로필 에테르로 재결정시켜서 수율 89%, 녹는점 : 94-96℃의 결정표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C23H23F3N2OS
계산치 : C ; 63.87, H ; 5.36, F ; 13.18, N ; 6.48, S ; 7.41%
실측치 : C ; 63.84, H ; 5.40, F ; 13.31, N ; 6.50, S ; 7.58%
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물들은 앞에서 언급한 실시예와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
4-에티닐-4-히드록시-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘, 녹는점 : 113-114℃, 그리고 4-에티닐-4-히드록시-1-[3-(10H-피페리딘-10-일)프로필]피페리딘, 녹는점 : 118-120℃.
[실시예 16]
4-부틸카르바모일옥시-4-에티닐-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-VPSHXLDKWLS-10-일)프로필]피페리딘의 제조
4-에티닐-4-히드록시-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘
21.6g, 부틸 이소시아네이트염 7.4ml와 트리에틸아민 100ml가 들어 있는 용액을 질소하에서 7 내지 8시간동안 교반하면서 부드럽게 환류시키고, 반응액은 감압하에서 증발시킨다. 메탄올에서 활성탄으로 증발 잔여물을 정제시킨 후, 용액은 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물로 수득된 원생성물을 활성탄으로 정제하면서 디이소프로필 에테르르 재결정시켜서, 수율 74%, 녹는점 : 109-110℃인 결정성 표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C28H32F3N2O2S
계산치 : C ; 63.25, H : 6.07, F ; 10.72, N ; 7.90, S ; 6.30%
실측치 : C ; 63.11, H : 6.26, F ; 10.66, N ; 7.71, S ; 6.07%
적당한 출발물질을 이용해서 아래의 화합물은 앞에서 언급된 실시예와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
4- 아세틸-4-페닐카르보닐옥시-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘,녹는점 : 156-157℃
[실시예 17]
4-아세틸-4-히드록시-1-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]피페리딘의 제조
벤젠 50ml에4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1,3-디옥사-8-아라스피로[4, 5]데칸
9.5g이 들어 있는 용액을 아르곤하의 70℃ 내지 80℃에서 10% 액성 수산화나트륨과 함께 격렬하게 교반시킨다. 반응종결후(이것은 박층 크로마토그래피를 이용해서 관찰할 수 있다) 이종반응액(heterogeneous reaction mixture)을 냉각시킨다.
분리시킨 후 벤젠층은 물로 씻어 중성화시키고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 증발시킨다. 증발 잔여물은 이소프로필 에테르로 재결정시켜서 수율 56%, 녹는점 : 75-76℃인 표제 화합물을 얻는다.
[분석]
C23H25F3N2O2S
계산치 : C ; 61.31, H ; 5.59, F ; 12.65, N ; 6.22, S ; 7.12%
실측치 : C ; 61.33, H ; 5.70, F ; 12.60, N ; 6.11, S ; 7.00%
[실시예 18]
각 활성성분 10mg을 포함한 무게 100mg인 정제의 제조
활성성분 50.0g을 락토오스 285.0g, 감자녹말 100.0g, 도데실 황산 나트륨 2.5g, 폴리비닐피롤리돈(Kollidon-K 90r) 5.0g, 미세결정 셀룰로오즈(AvicalR) 50.0g과 식물성유(SterotexR) 7.5g을 모두 혼합시키고, 그리고 습식 과립으로 만든후, 수득된 생성물은 각 100mg 무게의 정제로 압축시킨다. 각각의 정제는 활성성분 10mg을 지닌다.
[실시예 19]
각 활성성분 10mg을 포함하는 무게 125mg인 당의정의 제조
상기에 언급된 바 대로 제조된 정제에 공지된 방법으로 설탕과 활석을 코팅시킨 후, 얻어진 당의정을 밀납과 카나우바 왁스의 혼합물로 광택을 낸다.
[실시예 20]
각 활성성분 20mg이 들어 있는 캡슐의 제조
활성성분 40.0g, 나트륨 라우릴 술페이트 12.0g, 락토오즈 102.00g, 감자녹말 102.0g, 마그네슘 스테아레이트 2.4g과 콜로이드실리콘 이산화물 1.6g을 완전히 혼합시키고 얻어진 혼합물을 각 활성성분 20mg이 들어 있는 딱딱한 젤라틴 캡슐에 채운다.

Claims (19)

  1. 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염 ;
    Figure kpo00016
    단, 상기식에서, X는 산소 또는=NR 그룹이고, 이때, R은 수소, C1-12알킬, C3-6시클로알킬, 카르보시클락 C6-10아릴 또는 카르보시클릭 C6-10아릴 C1-4알킬그룹(단, 상기에서 후자 2개는 그들의 방향족 부분이 하나 또는 그 이상의 동일하거나 다른 할로겐, 하나 또는 그 이상의 C1-4알킬이나 C1-4알콕시 그룹으로 치환된다)이며, R1과 R2는 모두 메틸렌 그룹이거나, X가 =NR 그룹(단, R은 상기에서 정의한 바와 같음)일 때, R1과R2중 어느 하나는 히드록시 그룹이고 다른 하나는 메틸 그룹이며 ; Z는 수소, 할로겐, 트리할로메틸, 또는 C2-4알카노일 그룹이며 ; n은 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3메틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 3-메틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플루오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-옥사3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3-에틸-4-메틸렌-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 8-[3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필]-3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4,5]데칸, 3,4-디메틸-4-히드록시-2-옥소-8-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1-옥사-3, 8-디아자스피로[4, 5]데칸, 4-메틸렌-2-옥소-8-[3-(2-트리플로오로메틸-10H-페노티아진-10-일)프로필]-1,3-디옥사-8-디아자스피로[4, 5]데칸을 포함하는 그룹에서 선택된 화합물과, 이들 화합물들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염.
  3. 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체,(단, 상기에서 X,R,n,R1,R2와 Z은 청구범위 1에 정의된 바와 같다.) 또는 약제학적 활성이 있는 그의 산부가염 또는 제 4 급 암모늄염을 활성성분으로 하고, 제약산업에서 일반적으로 사용하는 부가물과 담체를 혼합하여 사용하는 것을 특징으로 하는, 정신질환과 알레르기 치료용 약제학적 조성물.
  4. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서, 일반식(Ⅱ)의 2-옥소-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 유도체를
    Figure kpo00017
    (단, 상기식에서 R,R1과 R2는 위에서 정의한 바와 같다.)
    일반식(Ⅲ)의 페노티아진 유도체와 반응시켜서
    Figure kpo00018
    (단, 상기식에서 n과 Z는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, C1-4알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 그룹이다.)
    일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 X는 =NR 그룹이고, 나머지 R,n,R1,R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.), 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 페노티아진 유도체(단, 상기식에서 Y는 할로겐, n 및 Z는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 페노티아진 유도체(단, 상기식에서 Y는 염소 또는 브롬이며, n 및 Z은 일반식(I)에서 정의된 바와 같다.)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 페노티아진 유도체(단, 상기에서 Y는 P-톨루엔술포닐옥시 그룹이고, n 및 Z는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 일반식(Ⅳ)의 2-옥소-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 유도체를
    Figure kpo00019
    (단, 상기식에서 R,n,R1과 R2는 위에서 정의된 바와 같고, Y는 할로겐 C1-4알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시 그룹이다.)
    일반식(Ⅴ)의 페노티아진 유도체와 반응시켜서
    Figure kpo00020
    (단, 상기식에서는 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
    일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 X는 =NR 그룹이고, 나머지 R,n,R1,R2및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.), 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 2-옥소-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 Y는 염소이고, R,n,R1,R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 2-옥소-3,8-디아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식 Y는 할로겐이고, R,n,R1,R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.)를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 일반식(Ⅵ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체를
    Figure kpo00021
    (단, 상기식에서 n과 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
    일반식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기식에서 R은 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜서, 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체를 얻은 후,
    Figure kpo00022
    (단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다)
    산성용액에서, 수득된 일반식(Ⅶ)의 화합물(단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 고리화시키고, 그리하여 수득된 일반식(Ⅷ)의 2-이미노-1,3-디옥소란 유도체의 염을 물과 반응시켜서,
    Figure kpo00023
    (단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다)
    일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 R1,R2는 모두 메틸렌 그룹이고, X는 산소 원자이며, R,n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다), 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  12. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 일반식(Ⅵ)의 4-에티닐-4-히드록시피페리딘 유도체를
    Figure kpo00024
    (단, 상기식에서 n과 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
    일반식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기식에서 R은 위에서 정의한 바와 같다.)와 반응시켜서, 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에페닐피페리딘 유도체를 얻은 후,
    Figure kpo00025
    (단, 상기식에서 R, n, 및 2는 위에서 정의된 바와 같다)
    염기성 용액에서, 수득된 일반식(Ⅶ)의 화합물 (단, 상기식에서 R, n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)을 고리화시켜서, 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 R1,R2는 모두 메틸렌 그룹이고, X는 =NR 그룹이며, R,n 및 Z는 위서 정의된 바와 같다.), 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 일반식(Ⅵ)의 4-에티닐-히드록시 피페리딘 유도체(단, 상기식에서 n과 Z는 위에서 정의된 바와 같다)를 일반식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기에서 R은 위에서 정의된바와 같다)와 반응시키고, 염기성 용액에서 수득된 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐 피페리딘 유도체(단, 상기에서 R,n과 Z은 위에서 정의된 바와 같다.)를 유리시키지 않고 한번의 과정으로 하는 방법.
  14. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 산성용액에서, 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(단, 상기식에서 R,n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화시키고, 수득된 일반식(Ⅶ)의 2-아미노-1,3-디옥소란 유도체의 염(단, 상기식에서 R, n, 및 Z는 위에서 정의된 바와같다)을 물과 반응시켜서 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 R1,R2는 모두 메틸렌 그룹이고, X는 산소이며, n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같이 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 염화 수소 존재하의 디옥산에서 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 이미 정의된 바와 같다.)를 고리화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 염기성용액에서, 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화시켜서, 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 R1,R2는 모두 메틸렌 그룹이고, X는 =NR 그룹이며, R,n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같이, 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 소디움메톡시드 존재하의 메탄올에서 일반식(Ⅶ)의 4-카르바모일옥시-4-에티닐피페리딘 유도체(단, 상기식에서 R,n 및 Z는 위에서 이미 정의된 바와 같다.)를 고리화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 일반식(Ⅹ)의 4-아세틸-4-히드록시피페리딘 유도체를
    Figure kpo00026
    (단, 상기식에서 n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
    일반식 R-NCO의 이소시아네이트(단, 상기식에서 R은 위에서 정의된 바와 같다.)와 반응시켜서, 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체를 얻으며,
    Figure kpo00027
    (단, 상기식에서 R,n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)
    수득된 일반식(Ⅸ)의 화합물을 고리화시켜 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 X =NR 그룹이고, R1,R2는 그 중에서 어느 하나가 히드록시 그룹이고 나머지 하나는 메틸 그룹이며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같이, 그 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
  19. 일반식(Ⅰ)(단, 식에서 X,R,n,R1,R2와 Z는 청구범위 제 1 항에서 정의한 바와 같다.)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염의 제조방법으로서 일반식(Ⅸ)의 4-아세틸-4-카르바모일옥시피페리딘 유도체(단, 상기식에서 R,n, 및 Z는 위에서 정의된 바와 같다.)를 고리화시켜서 일반식(Ⅰ)의 2-옥소-1-옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체(단, 상기식에서 X =NR 그룹이고, R1,R2는 그 중에서 어느 하나가 히드록실 그룹이고 나머지 하나는 메틸 그룹이며, R,n 및 Z는 위에서 정의된 바와 같이, 그들의 산부가염 및 제 4 급 암모늄염을 제조하는 방법.
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