HU204529B

HU204529B - Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU204529B
Application number: HU894093A
Authority: HU
Inventors: Edit Toth; Jozsef Toerley; Bela Hegedues; Laszlo Szporny; Bela Kiss; Eva Palosi; Dora Groo; Adam Sarkadi; Andras Ambrus; Istvan Laszlovszky; Erzsebet Lapis; Judit Laszy
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-08-10
Filing date: 1989-08-10
Publication date: 1992-01-28
Also published as: ATE103921T1; KR950001022B1; KR910004633A; EP0414422A2; DE69007905T2; AU623545B2; NZ234845A; EP0414422A3; JPH0377885A; ZA906301B; IL95321A; EP0414422B1; DD299427A5; DE69007905D1; HUT55784A; DK0414422T3; ES2052181T3; AU6080290A; IL95321A0

Description

A találmány táigyát az új, gyógyászatilag hatásos (I) általános képletű l-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekánszáimazékok, ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és kvaterner sói, valamint a hatóanyagként ezen vegyűleteket tartalmazó, a pszichés működést befolyásoló, illetve az allergiás tüneteket csökkentő és/vagy megszüntető hatású gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.

Az (I) általános képletben

X jelentése oxigénatom vagy egy >NR általános képlett! csoport, amelyben

R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, egy naftil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, amely két utóbbi kívánt esetben a fenil-csoporton halogénatommal, 14 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal lehet helyettesítve,

R¹ és R² jelentése együtt metilén-csoport, vagy ha X jelentése egy >NR általános képletű csoport - ahol R jelentése a fenti - akkor R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot is képviselhet,

Z hidrogén- vagy halogénatomot, egy trihalogén-metil- vagy egy 2-4 szénatomos alkanoil-csoportot jelentés n jelentése2vagy3.

Az (I) általános képletű vegyületek különböző szíereoizomer formában létezhetnek. Lehetnek geometriai izomerek, és racemátok, szétválasztott optikai izomerek, valamint ezek keverékei. Mindezek különböző szolvát-, illetve hidrátfonnában is előfordulhatnak és magától értetődően az (I) általános képlet mindezeket magában foglalja.

Az irodalomban számos gyógyászatilag hatásos Ioxa-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-szánnazék leírása megtalálható. Ilyen vegyűleteket ismertetnek például a következő publikációk: C. A. 71, 91359d (1969); C. A. 78, 71968t (1973); C. A. 78, 23 876q (1973); C. A. 81,33 153c és 105 368b (1974); C. A. 95,161765e (1981); továbbá a2 013 729, a2013 668 és a2163 000 számú német szövetségi köztársaságbeli, a 775984, a 774170, a 786631 és a 825444 számú belgiumi, az 1100218 számú nagy-britanniai, a 7214689 számú hollandiai, valamint a 3555033, a 3 594386, a < 4244 961 és a 4255 432 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek az eddig Ismert származékoktól alapvetően a spirodekán-váz 4-es helyzetében kapcsolódó szubsztituen- í sek természetében különböznek és adott esetben eltérnek a 3-as helyzetű atom tekintetében is.

A találmány szerint az (I) általános képletű új 1-oxa2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy í

a) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - egy (II) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánszármazékot - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti - egy 6 (Hl) általános képletű fenotiazin-származékkal - ahol n és Z jelentése a fenti és Y halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy

Ϊ b) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - egy UV) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánszáimazékot- ahol R, n, R¹, R² jelentése a fenti, és Y ) halogénatomot 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxivagy aril-szuífonil-oxi-csoportot jelent-egy (V) általános képletű fenotiazin-származékkal — ahol Z jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá» ra - ahol R¹ és R² együttesen egy meíilén-csoportot jelentés X, R, n, és Zjelentése az (I) általános képletnél megadott - egy (VI) általános képletű 4-etinil-4hidroxi-piperidin-száimazékot- ahol n és Z jelentése a fenti - egy R-NCO általános képletű ízocianáttal l ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és a keletkezett (VH) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot- ahol R, n és Z jelentése a fenti α) X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - előállítására savas közegben cíklizáljuk, és a só formájában keletkezett (VIH) általános képletű 2-imino-l,3-dioxolán-származékot- ahol R, n és Z jelentése a fenti— vízzel reagáltatjuk, vagy

β) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol R, n, R^l, R² és Z jelentése a fenti - előállítására bázisos közegben cíklizáljuk, vagy

d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására- ahol R¹ és R² együttesen egy meíilén-csoportot, X oxigénatomot jelent és n és Z jelentése a fenti - egy (VH) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n és Z jelentése a fenti savas közegben ciklizálunk, majd a só formájában keletkezett (VHI) általános képletű 2-imino-l,3-dioxoIán-száimazékot - ahol R, n és Z jelentése a fenti vízzel reagáltatjuk, vagy

e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására- ahol X egy >NR általános képletű csoportot jelent R, n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n és Z jelentése a fenti - bázisos közegben ciklizálunk, vagy

f) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent, R, n és Z jelentése a fenti - egy (X) általános képletű 4-acetiI-4-hidroxi-píperidin-származékot- ahol n és Z jelentése a fenti - egy R-NCO általános képletű izocianát legfeljebb másfél ekvivalens mennyiségével - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és a keletkezett (IX) általános képletű 4-acetil-4(karbamoil-oxi)-piperidin-száimazékot - ahol R, n és Z jelentése a fenti - cíklizáljuk, vagy

g) X helyén >NR általános képletű csoportot tartal2

HU 204 529 Β mazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-csoportot jelent, R, n és Z jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoil-oxi-)-piperidin-száimazékot- ahol R, n és Z jelentése a fenti ciklizálunk, vagy

h) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² együtt metiléncsoportot jelent, R, n és Z jelentése a fenti - egy (X) általános képletű 4-acetil-4hidroxi-piperidin-származékot - ahol n és Z a fenti jelentésű - egy R-NCO általános képletű izocianát ahol R jelentése a fenti - legalább két ekvivalens mennyiségével reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, és X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot jelent, n és Z jelentése a fenti X helyén egy >NR általános képletű csoportot, R¹ és R² helyén metil- és hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület - ahol R, n és Z jelentése a fenti - előállítására egy R-NH₂ általános képletű aminnal- ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és/vagy egy kapott, X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet - ahol R, n és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, R¹és R² egyike hidroxil-, másika metil-csoport az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó, R¹ és R² helyén metilén-csoportot tartalmazó vegyületté dehidratálunk, vagy fordítva egy metilénvegyületet hidratálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet- ahol X, R, n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet ahol X, R, u, R¹, R² és Z jelentése a fenti - bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvaterner sóvá alakítunk.

Az a) és b) eljárás során a kondenzációs reakciót célszerűen inért szerves oldószerben valamely, a reakcióban felszabaduló sav megkötésére alkalmas bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például alkalmazhatunk alifás alkanolokat, így etanolt, izopropanolt, butanolt, aromás szénhidrogéneket, például toluolt, xilolt, benzolt, étereket; így dibutilétert, dioxánt, tercier alifás savamidokat, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot; ketonokat, például acetont, metilelil-ketont, metil-izobutil-ketont vagy a fenti oldószerek elegyét.

Savmegkötőszeiként szervetlen vagy tercier szerves bázisokat például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat, alkálifémhidroxidokat, trietil-amint, dimetil-anilint, piridint használhatunk, de savmegkötőszerként alkalmazhatjuk a (II) vagy (V) általános képletű vegyület fölöslegét is. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük, adott esetben katalizátor jelenlétében. Katalizátorként például alkálifém-jodidokat alkalmazhatunk. Előnyösen inért gázalmoszférában, nitrogénben vagy argonban dolgozunk.

A c) eljárás első lépésében (VI) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidin-származékok és R-NCO általános képletű izocianátok önmagában ismert módon [Houben Weyl: Methoden dér Organischen Chemie VIII/3, 137-147. (1952)] történő reagáltatásával (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékokat állítunk elő, amelyeket az a) vagy β) lépésnek megfelelően savas vagy bázikus közegben ciklizálunk.

Az a) lépésnek megfelelően a kapott (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékokat savas közegben ciklizáljuk, és a só formájában keletkezett (VIH) általános képletű 2-imino-l,3-dioxolán-származékot vízzel reagáltatjuk. A ciklizálási reakciót vízmentes, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, alkalmas sav, előnyösen száraz hidrogén-halogenid jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például alifás vagy aliciklusos étereket, így dietil-étert, dipropil-étert, diizopropil-étert, dibutilétert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt, kis szénatomszámú alifás karbonsavakat, például ecetsavat, propionsavat alkalmazhatunk.

Hidrogén-halogenidként alkalmazhatunk hidrogénkloridof -bromidot, -jodidot vagy -fluoridot; előnyösen hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk. A keletkezett 2-imino-l,3-dioxolán-hidrogén-halogenidsót vízzel kezelve az (I) általános képletű l-oxa-2oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot savaddíciós sója formájában kapjuk, melyből kívánt esetben a bázist ismert módszerekkel felszabadíthatjuk.

A β) lépésnek megfelelően a kapott (VH) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékokat bázis jelenlétében ciklizáljuk. A gyűrűzárásnál bázisos katalizátorként például alkálifém-acetátokat, -karbonátokat, -alkoholátokat, -hidroxidokat, és/vagy tercier szerves bázisokat, például piridint, tripropilamint, pikolint alkalmazhatunk, amely utóbbiak egyben oldószerül is szolgálhatnak. További alkalmas oldószerek például az alifás alkoholok, mint a metanol, etanol, propanol, butanol, az alifás, aliciklusos vagy aromás szénhidrogének, például a hexán, ciklohexán, benzol, toluol, xilol, a savamidok, így például a dimetil-formamid, N-metil-2-pirrolidon, az éterek, így a dibutil-éter, dioxán, a savnitrilek, például az acetonitril, szulfoxidok, így a dimetil-szulfoxid, vagy a fenti oldószerek elegyei, de végezhetjük a reakciót oldószer nélkül is, például ömledékben. A ciklizálás meggyorsítása érdekében célszerű a hőmérséklet emelése, így a reakciót előnyösen 40 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyösen inért gáz atmoszférában, például argonban vagy nitrogénben dolgozunk. Egy előnyös kiviteli mód szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (VI) általános képletű 4-etinil-4hidroxi-piperidin-származék és az R-NCO általános képletű izocianát reakciója folytán keletkező (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-óxi)-piperidinszármazékot nem izoláljuk, hanem közvetlenül a reakcióelegyben ciklizáljuk alkalmas bázis jelenlétében.

Az a) és a β) lépésnél elmondottak szerint járunk el a d) és e) eljárások esetében is.

HU 204529 Β

Az f) eljárás során egy (X) általános képletű 4-acetil-4-hidroxi-piperidin-származékot egy R-NCO általános képletű izocianát legfeljebb másfél ekvivalens mennyiségével reagáltatunk, a keletkezett (EX) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoil-oxi)-pipericiIn-származékot dklizáljuk. Az első lépés szerinti kondenzációs reakciót önmagában ismert módon jHouben Weyl: Methoden dér Organischen Cbeinie VHI/3, 137-147. (1952)] végezzük. A kapott (IX) általános képletű 4acetil-4-(kaibamoil-oxi)-piperidin-szánnazékot előnyösen bázis jelenlétében ciklizáljuk. A gyűrűzárásra a c) eljárás β) lépésénél ismertetett reakciókörülmények alkalmazhatók. Az eljárás egyik előnyös kiviteli módja szerint úgy is eljárhatunk, hogy a (X) általános képletű 4-acetil-4-hidroxi-piperidin-száimazék és az R-NCO általános képletű izocianát reakciója során keletkezett 0X) általános képletű 4-acetű-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-száimazékot nem különítjük el, hanem megfelelő bázis jelenlétében közvetlenül a reakcióelegyben ciklizáljuk,

A g) eljárás során értelemszerűen az f) eljárás második lépésében megadottak szerint járhatunk el.

Az a-h) eljárások során kapott (D általános képletű vegyületeket kívánt esetben önmagában ismert módszerek alkalmazásával az 0) általános képlet fogalmi körén belül valamely más 0) általános képletű vegyűIetté alakíthatjuk át így például az X helyén oxigénatomot és R¹, R²helyén metilén-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeket egy R-NH2 általános képletű aminnal reagáltatva olyan 0) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben X egy >NR általános képletű csoportot és R¹ és R² közül az egyik hidroxil- a másik pedig metil-csoportot jelent A reakciót oldószer nékül, vagy valamely alkalmas oldószerben végezhetjük. Alkalmas oldószerek lehetnek például az alifás-, aliciklusos-, vagy aralifás alkoholok, mint az etanol, butanol, ciklohexanol, benzilalkohol, az alifás vagy aromás szénhidrogének, mint a hexán, heptán, xilol, klór-benzol, nitro-benzol, az éterek, mint például a di(n-butil)éter, dioxán, a tercier szerves bázisok, mintpéldául a pikolin, trietil-amin, piridin, de alkalmazhatjuk oldószerként az R-NH2 általános képletű amin fölöslegét is. A reagáltatást szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Elő- nyösen inért gáz atmoszférában, például argonban vagy nitrogénben dolgozunk.

Az R^l és R² helyén hidroxil- és metil-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeket az R¹ és R² helyén metilén-csoportot tartalmazó 0) általános í képletű vegyületekké dehidratálhatjuk kívánt esetben.

A vízelvonást az irodalomból általánosan ismert eljárásokkal végezhetjük, atmoszferikus vagy csökkentett nyomáson. A dehidratáláshoz alkalmazhatunk például izocianátokat, alifás karbonsavakat alifás vagy aromás í karbonsav-anhidrideket Lewis-savakat, kénsavat, vagy aromás szulfonsavakat. A reakciót előnyösen szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, éterek, így dioxán, dí(n-butil)éter, alifás karbonsa- E vak, például ecetsav jöhet elsősorban számításba.

Adott esetben a reakcióban keletkező vizet azeoíróposankidesztilláljuk.

Az R¹ és R² helyén metilén-csoportot tartalmazó 0) 5 általános képletű vegyületekre az R¹ és R² helyén hidroxil- és metil-csoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületek előállítása céljából kívánt esetben vizet addicionáltathatunk. A hidratálást vizes közegben ásványi és/vagy szerves savak jelenlétében végezzük. Savként 10 például hidrogén-halogenideket, kénsavat foszforsavat, hangyasavat, aromás szulfonsavakat, oxálsavat trifluor-ecetsavat stb. alkalmazhatunk. A reakciót 5 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük.

ϊ 5 Az 0) általános képletű vegyületeket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvatemer ammóníum-sővá alakíthatjuk önmagában ismert módszerek szerint Savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk, például hidrogén-halogenideket, mint

Ό a sósav, és a hidrogén-bromid, kénsavat, foszforsavat hangyasavat ecetsavat, propionsavat oxálsavat glikolsavat maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat borkősavat, aszkorbinsavat citromsavat almasavat szalícilsavat, föjsavat benzoesavat fahéjsavat aszpa5 ragrnsavat glutaminsavat, N-acetil-aszparaginsavat N-acetil-glutaminsavat alkil-szulfonsavakat mint például metán-szulfonsavat, aril-szulfonsavakat mint például p-toluol-szulfonsavat stb.

A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy az 0) általános képletű vegyület inért oldószerrel, például etanollal készült oldatához adjuk a megfelelő savat és a sót előnyösen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint például dietil-éteirel kicsapjuk. A kvatemer ammónium-só képzéshez előnyösen vala5 mely kis szénatomszámú alkil-, alkenil-, vagy benzilhalogenidet vagy egy alkil-szuifátot alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben, célszerűen például acetonban, acetonitrilben, etanolban vagy e2ek elegyeiben végezhetjük szobahőmérséklet és az oldó) szerek forráspontja közötti hőmérsékleten. A képződött savaddíciós és kvatemer ammónium-sókatpéldául szűréssel izolálhatjuk, és szükség esetén kristályosítással tisztíthatjuk.

Megfordítva, a sókból lúgos kezeléssel felszabadít> hatjuk a megfelelő bázisokat

A kiindulási anyagok közül a 0Π), (V), valamint az

R-NCO és az R-NH₂ általános képletű vegyületek ismertek, vagy az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (VI), (VH), 0X) és (X) ¹ általános képletű kiindulási anyagok újak, és maguk is biológiai aktivitást mutatnak.

A 0Π) és 0V) általános képletű vegyületek előállítására például a J. HeterocycI. Chem., 21, 613. (1984), vagy a I Med. Chem., 11, 622. (1968) szakcikkekben ismertetett módszereket illetőleg a szekunder aminok alkilezésére az irodalomból jól ismert eljárásokat alkalmazhatjuk.

A 01) általános képletű vegyületek előállítását a mai napon benyújtott, T/55783 számon közzétett 4092/89 ü. sz. magyar szabadalmi bejelentés ismerteti.

HU 204 529 Β

A (VI) általános képletű vegyületeket például a megfelelően szubsztituált 4-piperidin-származékok etinilezésével állíthatjuk elő, például a 166769 sz. magyar szabadalmi leírásban, vagy a Farmaco(Pavia) Ed. Sci., 12, 34. (1957) által ismertetett eljárások szerint.

A (VII) és (IX) általános képletű karbamátokat például a (VI), illetve (X) általános képletű vegyületek és egy R-NCO általános képletű izocianát reakciójával nyeq’ük a fentiekben ismertetett módon.

A (X) általános képletű 4-acetil-4-hidroxi-piperidinszáimazékok például a megfelelő (VI) általános képletű 4-hidroxi-4-etinil-piperidin-származékok hidratálásával [például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, VII/2a, 826-835. (1973)] vagy a megfelelő (I) általános képletű l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8azaspiro[4,5]dekán-származékok lúgos kezelésével állíthatók elő.

A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek pszichotróp és antiallergiás hatással rendelkeznek. Terápiás felhasználási lehetőségük igen széles körű. Alkalmazhatók például úgynevezett funkcionális pszichózisok, organikus pszichiátriai kórképek, mint demencia, delírium, stimulánsok okozta pszichózis stb., mozgási rendellenességek, szorongás, viszketegség, . hányinger és hányás vagy tűrhetetlen csuklás kezelésére.

A farmakológiai vizsgálatokhoz 18-25 g-os hím CELP egereket és 160-180 g-os hímivarú HannoverWistar patkányokat használtunk. A vizsgálandó anyagokat 2%-os Tween-80-as szuszpenzióban, orálisan adagoltuk. A vizsgálati módszereket az alábbiakban ismertetjük.

1. Amfelamm-toxicitás-védés vizsgálata aggregált egereken.

[Arch. Int Pharmacodyn., 163, 79. (1966)]

Az egereket a vizsgálandó anyagok különböző dózisaival kezeltük. A kezelés után egy órával az állatok 21 mg/kg d-amfetamint kaptak intraperitoneálisan, majd a 10-10 állatból álló csoportokat 15x15x10 cm-es plexidobozokban összezsúfoltuk. Az amfetamin-kezelés után 24 óra múlva az élő állatokat megszámoltuk. Az élő állatok %-ából kiszámítottuk az anyagok ED₅₀ értékét Az ED₅₀ érték az a dózis, amely az állatok 50%-át megvédi a pusztulástól.

Az eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.

2. Elhárító feltételes reflex-gátló hatás vizsgálata patkányokon [Bővet D. et al.: In Neuropsychopharmacology, ed.: Rothlin R. 2, p. 142, Elsevier Publishing Co. Ν. Y. 1961],

160-180 g tömegű hím patkányokat automatizált 6 csatornás Shuttle box készülékben 10 napon át naponta 50 ciklusból álló tanításnak vetettünk alá. Egy ciklus 40 másodpercig tartott A cikluson belül feltételes ingeiként 15 másodpercig intermittáló fényingert, feltétlen ingerként 10 másodpercig 0,8 mA áramerősségű elektromos ingert alkalmaztunk, majd 15 másodperc szünetet tartottunk. A feltételes inger ideje alatt, ha az állat térfelet változtatott, az inger megszűnt és az áramütést is elhárította az állat (conditioned avoidance response=CAR). A tanítás 8-10. napján legalább 80%os teljesítményt nyújtó állatokat minősítettük kísérletre alkalmasnak. A kísérlet előtt három órával az állatokat a vizsgálandó anyagok különböző dózisaival kezeltük és megállapítottuk azt a dózist, amely az állatok elhárító magatartását (CÁR) 50%-kal csökkentette (ED₅₀érték). A vizsgálatokhoz dózisonként 10 állatból álló csoportokat használtunk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

3. Spontán hőmérséklet-csökkenés egérből álló csoportokat a vizsgálandó anyagok mg/kg-os dózisaival kezeltünk orálisan. Kezelés után a hímivarú egerek rektális hőmérsékletét óránként 5 órán át mértük. Az 1. táblázatban a hőmérsékletcsökkenés átlagértékét adjuk meg a kezeletlen kontroli-állatok testhőmérsékletéhez (37,l±0,8 °C) viszonyítva, a kezeléstől számított 5 óra múlva.

4. Antiagresszív magatartás mérése egéren [J. Pharmacol. ExpL Therap., 125,28. (1959)]. 20-25 g-os válogatott hím egereket a vizsgálandó anyagokkal való kezelés után párokban, ketrecbe helyeztünk és a kezelést követő 3 óra múlva 1 mA áramerősségű elektromos ingerléssel agresszív magatartást váltottunk ki az állatoknál. Egy-egy csoport 5 pár egérből állt. A kezelés következtében agresszív magatartást nem mutató párok %-ából ED₅₀ értéket számítottunk (ez az a dózis, amely az állatok 50%-áű meggátolja az agresszivitást).

Az eredményeket a 2. táblázat mutatja.

5. Akut toxicitás meghatározása

Patkányokat kezeltünk az anyagok különböző dózisaival orálisan. Elhullásukat 14 napon át regisztráltuk. Az elhullott állatok %-ából megállapítottuk az LD_S0értéket, azaz azt a dózist, amely az állatok felének pusztulását okozza.

Az eredmények a 2. táblázatban láthatók.

A vizsgálatoknál referenciaanyagként Chloipromazint [2-klór-10-(3-dimetilamino-propil)-fenotiazin] alkalmaztunk.

A táblázatokban alkalmazott rövidítések jelentése: CPZ=Chlorpromazin,

A = l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-[3-(2-klór10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán,

B = l-oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[3-(2-klór-10Hfenotíazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5] dekán,

C = l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-[3-(2trifluormetil- 10H-fenotiazin- 10-il)-propil]3,8-diaza-spiro[4,5]dekán,

D = l-oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[3-(2triíluonmetil- 10H-fenotiazin-10-il)-propil] 3,8-diaza-spiro[4,5]dekán,

E = l-oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-8-[3-(2-klór10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro [4,5]dekán,

F = l-oxa-2-oxo-3,4-dimetil-4-hidroxi-8-[3(2-klór-1 OH-fenotiazin-10-i l)-propil]~

3,8-diaza-spiro[4,5]dekán,

G = l-oxa-2-oxo-3-etil-4-hidroxi-4-metil-85

HU 204529 Β [3-(2-klőr-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8diaza-spiro[4,5]dekán,

H = I-oxa-2-oxo-3,4-dimetil-4-hidroxi-8-[3-(2trifluormetil-10H-fenotiazin-l0-il)-propil]3.8- diaza-spiro[4,5]dekán,

I = l-oxa-2-oxo-3-propil-4-hidroxi-4-metiI-8-[3(2-írifluormetil-10H-fenotiazin-l0-il)-propÍl]3.8- diaza.-spiro[4,5]dekán, po. = orális

Amf= Amfefamín [DL-l-fenil-2-amino-propán] tox. = toxicitás

CAR= conditxoned avoidance response 1. táblázat

Vegyület Amf. tox. védés	CÁR ed₅₀ mg/kg]	Spontán hőmérséklet-csökkenés po. [°C]
jele	ed₅₀ [mg/kg] po.
A	0,6	6,0	-8,8
B	1,6	1,6	-7,4
C	0,7	1,9	-9,9
D	4,1	6,8	-8,2
E	1,8	10,6	-5,6
F	0,7	4,6	-9,1
G	2,4	6,9	-8,1
H	0,9	3,1	-9,6
I	4,2	5,6	-7,0
CPZ	7,2	17,1	-7,9
2. táblázat
Vegyület	Antiagresszív
jele hatás	LD_S0
	ED₅₀
	[mg/kg] po.	[mg/kg] po.
A	1,7		353
B	10,9		500
C	1,2		235
D	2,5		500
E	2,0		—
CPZ	4,3		225

A táblázatokból látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képiéin új vegyületek a referenciaanyag hatáserósségét lényegesen meghaladják, terápiás szélességük kedvezőbb, mint a CPZ-é, ugyanakkor a hatásos dózisokban nem rendelkeznek szedativ, izomrelaxálő, antikolineig hatással, és tartós kezelés esetén sem okozzák a központi idegrendszer dopamineig rendszerének sznperszenzitízálódásáf ami a kiinikumban a referenciaanyaghoz képest a mellékhatások csökkenését valószínűsíti. Mint hatásos antípszichotikumok, a találmány szerinti Q) általános képletű új vegyületek alkalmasak emlősök pszichotikus állapotának kezelésére. A hatásos adagok a beteg állapotától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától függenek és orális adagolás esetén a testtömegre számolva 0,01-5 mg/kg között változhatnak.

A találmány szerinti vegyületeket kívánt esetben gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. A gyógyászati készítményt orálisan, rektálisan és/vagy parenterálisan adagolhatjuk. Orális adagoláshoz akészítményt tabletta, drazsé vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. Orális készítmények előállításához töltőanyagként például tejcukor vagy keményítő használható. Kötő- vagy granuláló anyagként például zselatint, karboximetil-cellulóz-nátiiumof, metil-cellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban buigonyakeményítőt, vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ulíraamilopektint vagy formaldehid-kazeint stb. is.

Antiadhézíós és csúsztató anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnéziumsztearátot alkalmazhatunk.

A tablettát például nedves granulálással, majd. azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert hatőés töltőanyagokat, valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumot megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keveqük az egyéb széteséstelősegítő csúsztató és antiadhézíós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógysze±észítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulóz-származékok (metil-, vagy etil-cellulóz, karboximetil-cellulóz-nátrium stb.), polivinil-piirolidon, kalcium-foszfát kalcium-karbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, aroma-anyagok, yasoxid-pigmentek, stb. felhasználásával drazsírozhatfuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét kapszulába töltjük.

Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, 12-18 szénatomos zsírsavak ttigliceridjeit, előnyösen Wítepsol néven védjegyzett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk.

Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításánál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxi-etilén-szorbitán-monolaurát, -monooleát vagy -monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben és/vagy különböző szerves oldószerekben, mint például glikol-éterekben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat éspedig konzerválószereket, mint például benzilalkoholt, ρ-oxi-benzoesav-metil-, vagy -propilészterí, benzalkónium-kloridot vagy fenil-merkuri-borátot, stb., továbbá antioxidánsokat, mint például aszkorbinsavat, lokoferolt, nátrium-piroszulfátot és adott esetben fémnyomok megkötésére komplexképző anya6

HU 204 529 Β got, mint például etilén-diamin-tetraecetsavat, továbbá pH-beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint [2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamidot] tartalmazhat A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűqük, majd töltés után sterilizáljuk.

A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.

1. példa l-Oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenoliazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán

11,0 g l-oxa-2-oxo-3-metil-4-metilén-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, 41,3 g 3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazinl0-il)-propil-klorid, 16,6 g vízmentes kálium-karbonát, 0,6 g kálium-jodid és 110 ml metil-izobutil-keton keverékét nitrogénatmoszférában keverés közben hat órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékhoz benzolt és vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel pH = 7-ig mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A szilárd tennéket hexánnal forraljuk, lehűtés után kiszűqük és etanolból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 116-117,5 °C. Kitermelés: 75,3%.

Elemanalízis a C^H^O^ képletre számítva: számított

C = 61,33%; H = 5,35%; F= 11,64%;

N = 8,58%; 5 = 6,55%;

talált

C = 61,50%; H = 5,38%; F= 11,38%;

N = 8,34%; S = 6,34%.

A fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

l-oxa-2-oxo-3-(4-klór-fenil)-4-metilén-8-[3-(2-acetil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekán, op.: 158-9 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(l-naftíl)-4-metilén-8-[3-(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diazaspiro[4,5]dekán, op.: 198,5-199,5%.

2. példa l-Oxa-2-oxo-3-propil-4-hidroxi-4-melil-8-[3-(2klór-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4f]dekán

9,7 g l-oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-8-[3-(2-klór10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt Γ20 ml 0,5 M/l koncentrációjú sósav-oldatban 3 órán át 5-10 °C-on keverünk, majd a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti bázis olvadáspontja: 174-176 °C. Kitermelés: 88%.

Elemanalízis a C_2áH₃₂ClN₃O₃S képletre számítva: számított:

C = 62,19%; H = 6,42%; Cl=7,06%;

N = 8,37%; S = 6,39%; talált

C = 62,10%; H = 6,58%; Cl = 6,91%;

N = 8,4O%; S = 6,60%.

A bázis etanolos oldatát éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve a hidroklorid-sót kapjuk, melynek bomláspontja: 157-160 °C.

3. példa l-Oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2klór-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid

5,3 g l-oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-metilén-8-[3-(2klór-10H-fenotíazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5] dékánt 5,3 ml 98%-os hangyasavban oldunk szobahőmérsékleten, majd 20 perc alatt 53 ml 3 M/l koncentrációjú sósav-oldatot csepegtetünk hozzá keverés közben. A kivált terméket szűqük, vízzel mossuk, szárítjuk. A kapott cím szerinti vegyület bomláspontja: 246248 °C. Kitermelés: 98%.

A sósavas sóból a bázist vizes ammónium-hidroxidoldattal szabadítjuk fel.

A bázis elemanalízise a C₂₉H_3űCiN₃O₃S képletre számítva: számított

C = 64,25%; H = 6,69%; Cl = 6,54%;

N = 7,75%; S = 5,91%; talált

C = 64,28%; H = 6,82%; Cl = 6,63%;

N = 7,57%; S = 6,12%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 2., 3. vagy a későbbiekben megadott 12. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket l-oxa-2-oxo-3-decil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2-acetil1 OH-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro [4,5 ]d ekán-hidroklorid, bomláspontja: 154-157 °C; l-oxa-2-oxo-3,4-dimetil-4-hidroxi-8-[3-(2-klór10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 172-173 °C; ahidroklorid bomláspontja: 232-235 °C;

l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2klór- 10H-fenotiazin- l0-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 108-110 °C; a hidroklorid bomláspontja: 127-130 °C;

l-oxa-2-oxo-3-fenil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekáln-hidroklorid, bomláspontja: 147-150 °C; l-oxa-2-oxo-3-etil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 148-149 °C; a hidroklorid bomláspontja: 186-189 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(terc-buül)-4-hidroxi-4-metil-8-[3(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 1698-171 °C;

HU 204529 Β

4.példa l-Oxa-2-oxo-3-metil-4-meülén-8-[3-(2-aceíil-10Hfenotiazm-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[43]dekán 1(3 g l-oxa-2-oxo-3-metíI-4-metiIén-3,8-diaza-spiro [4,5]dekán, 9 ml vízmentes trietil-amin, 22,0 g 3-(2-acetil-10H-fenotíazin-l0'il)-propil-bromid és 80 ml metilizobutil-keton elegyét argonatmoszférában keverés közben 6 ólán átforraljuk. Lehűtés után a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, csökkentettnyomáson bepároljuk. Akapottnyerstennéket szilíkagél oszlopon kromatografáljuk, eiuálószerként kloroformotmajd. etű-acetátothasználunk. Az etíl-acetátos eluátomokat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, amaradékot etanolból átkristályosítj’uk. A kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 105-106 °C. Kitermelés: 84,5%.

Elemanalízis a C₂₆H₂9N₃O3S képletre számítva: számított

C=67,36%; H=6,30%; N=9,06%; S=6,92%; talált

067,48%; H=6,51%; N=9,01%; 5=7,11%. 20

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával az 1., 4. vagy a későbbiekben megadott 14. példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket I-oxa-2-oxo-3,4-dimeöl-4-hidroxi-8-[3-(2-acetíl-10Hfenoöazm-10-rl)-propil]-3,8-díaza-spiro[4,5]dekán- 25 hidroklorid, bomláspontja: 165-168 °C; l-oxa-2-oxo-3-metil-4-meíiIén-8-[3-(2-klőr-I0H-fenotíazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán, op.:

142-143 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(n-propil)-4-metilén-8-[3-(10H-fenotia- 30 zin-10-il)-propil]-3,8-diaza-sprro[4,5]dekán, op.: 9899 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ciklohexü-4-metilén-8-[3-(lOH-fenotiazm-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,óldekán, op.:

159-160 °C; 35 l-oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-metiIén-8-[3-(10H-fenotiazín-10-iI)-propilJ-3,8-díaza-spiro[4,5]dekán, op.: 9697 °C;

l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-metiIén-8-[3-(2-klőr-10Hfenotíazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiio[4,5Jdekán, 40 op.: 162-163 °C;

l-oxa-2-oxo-3-propil-4-meölén*8-[3-(2-trifIuormetillOH-fenotíazin-lO-ü)-proptI]-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán, op.: 119-121 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(n-decil)-4-metilén-8-[3-(2-acetiI-I0H- 45 fenotiazin-lO-il)-propű]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánhídrogén-maleát, op.: 108-110 °C; I-oxa-2-oxo-3-meíil-4-metiIén-8-[3-(lOH-fenotiazrn10-il)-propil]-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán, melyet az 1oxa-2-oxo-3-metil-4-metűén-3,8-draza-spiro[4,5]de- 50 kán és a 3-(10H-fenotiazin-l0-il)-propil-p-toIuoI-szulfonátreagáltatásával nyerünk; op.: 132-133 °C; l-oxa-2-oxo-3-(n-buíil)-4-metilén-8-[3-(2-klőr-10Hfenotiazin-10-il)-propil]'3,8-diaza-spíro[4,5]dekán, op.: 100-101 °C; 55 l-oxa-2-oxo-3-ciklohexű-4-metiIén-8-[3-(2-klór-10Hfenotiazin-I0-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 177-178 °C;

l-oxa-2-oxo-3-etil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2-kIőr10H-fenotiazin-10-íl)-propiI]-3,8-díaza-spiro[4,5]de- 60 kán, op.: 155-156 °C; a hidroklorid bomláspontja: 220-222 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(n-propil)-4-metilén-8-[3-(2-klór-10Hfenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 118-119 °C;

l-oxa-2-oxo-3-etíl-4-metílén-8-[3-(2-trifluormetil10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,óldekán, op.: 117-119 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(n-butil)-4-metilén-8-[3-(2-trifluorme10 til-l0H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spi-.

ro[4,5]dekán, op.: 104-105 °C; l-oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil)-l0H-fenotiazín-l0-il)-propil]-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán, op.: 129-130 °C;

l-oxa-2-oxo-3-(n-butil)-4-metilén-8-[3-(2-klőr-10Hfenotiazín-lO-iI)-efil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 108-110 °C.

5. példa l-Oxa-2-oxo-3-fenil-4-meiilén-8-[3-(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[43(dekán 12,0 g l-[3-(10H-fenotiazin-l0-il)-propiI]-4-etínil4-(fenil-karbamoil-oxi)-píperidrnt 120 ml 0,05 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatban argonatmoszférában 3-4 órán átforralunk. Lehűtés után vizes ammónium-klorid-oldatíal az alkoholátot elbontjuk, az oldatot csökkentett nyomáson térfogatának tizedére bepároljuk, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószer Iedesztillálása után kapott bepárlás! maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Akapott cím szerinti termék olvadáspontja: 98-99 °C. Kitermelés: 85,4%.

Elemanalízis a képletre számítva:

számított

072,02%; H=6,04%; N=8,69%; 5=6,63%; talált

072,12%; H=6,19%; N=8,48%; S=6,70%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-metilén-8[3-(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5] dekán, op.: Π3-Ι14 °C.

6. példa l-Oxa-2-oxo-3-fenil-4-metilén-8-[3-(2-lrifluormelil10H-fenoliazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4j]dekán

10,8 g l-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-l0-ií)propil]-4-hidroxí-4-etinil-piperidint, 0,12 g káliumacetátot, 3,6 g fenil-izocianátot és 35 ml 2-pikolint keverés közben argonatmoszférában 4,5 órán át forralunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket csontszenes derítéssel etil-acetátból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 154-155 °C. Kitermelés: 74,6%.

HU 204 529 Β

Elemanalízis a C₃₀H₂₈N₃O₂S képletre számítva: számított

C = 65,32%; H=5,12%; F= 10,33%;

N = 7,62%; S = 5,81%;

talált

C=65,40%; H = 5,31%; F= 10,12%;

N=7,57%; S = 5,88%.

A kündulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket l-oxa-2-oxo-3-fenil-4-metilén-8-[3-(2-klór-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 145-146 °C;

l-oxa-2-oxo-3-ciklohexil-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 175-176 °C;

7. példa l-Oxa-2-oxo-3-izopropil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(21rifluormetil-10H-fenoliazin-10-il)-propÍl]-3,8-diaza-spiro[4f]dekán

5,4 g l-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-l0-il)propil]-4-acetil-4-(izopropil-karbamoil-oxi)-piperidint 54 ml 0,55 mólos etanolos nálrium-etilát-oldatban nitrogénatmoszférában 6 órán át forralunk. Lehűtés után a reakcióelegyet vizes ecetsav-oldattal bontjuk, majd az alkohol nagy részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a nyersterméket benzolból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja: 187-189 °C. Kitermelés: 85,7%.

Elemanalízis a C₂₇H₃₂F₃N₃O₃S képletre számítva: számított

C = 60,54%; H = 6,02%; F = 10,64%;

Ν'= 7,84%; S = 5,99%; talált

C = 60,65%; H = 6,22%; F = 10,45%;

N = 7,63%; S = 6,07%.

Abázis oldatát éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve a hidroklorid kristáyosan kiválik. Ezt szűqük, szárítjuk. op.: 212-214 °C.

8. példa l-Oxa-2-oxo-3-(n-butil)-4-metilén-8-[3-(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán 7,6 g l-[3-(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-4-hidroxi4-acetil-piperidin, 1,5 ml trietil-amin és 11,5 ml n-butil-izocianát keverékét argonatmoszférában 6-7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez n-hexánt adunk, a kivált terméket szűqük, etil-acetátban oldjuk és szilikagél rétegen az oldatot átengedjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot etanolból kristályosítjuk. A cím szerinti tennék olvadáspontja: 82-83 °C. Kitermelés: 67,4%.

Elemanalízis a C₂₇H₃₃N₃O₂S képletre számítva: számított'

C = 69,94%; H = 7,17%; N = 9,06%;

S = 6,92%; talált

C = 70,17%; H = 7,28%; N = 7,28%;

S = 6,77%.

9. példa l-Oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[3-(2-klór-10H-fenoliazin-10-il )-propil]-3,8-diaza-spi· ro [4,5] dekán

9,8 g l-oxa-2-oxo-3-etil-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2klór-l0H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekánt 0,8 g p-toluol-szulfonsav-monohidráttal 150 ml xilolban vízelválasztó feltéttel ellátott lombikban forralunk, miközben a reakcióban keletkező vizet azeotróposan kidesztilláljuk. A reakció lejátszódása után (2-3 óra) a reakcióelegyet lehűtjük, vizes nátrium-hidroxioldattal meglúgosítjuk, majd a szerves fázist elválasztás után vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton száriq’uk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadásponq'a: 145— 146 °C. Kitermelés: 87,5%.

Elemanalízis a C^H^CIN^S képletre számítva: számított

C = 63,88%; H = 6,00%; Cl = 7,54%;

N = 8,94%; S = 6,82%; talált

C = 64,02%; H = 5,86%; Cl = 7,37%;

N = 8,83%; S = 6,60%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket l-oxa-2-oxo-3-(terc-butil)-4-metilén-8-[3-(2-klór1 OH-fenotiazin-10-il)-p rop il]-3,8-diaza-spiro [4,5]dekán, op.: 79-81 °C;

l-oxa-2-oxo-3-izopropil-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 129-130 °C;

10. példa l,3-Dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[3-(2-1rifluormelil10H-fenoliazin-10-il)-propil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-hidroklorid

10,0 g l-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazm-10-il)-propil]-4-(butil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidin 50 ml vízmentes dioxánnal készült oldatába 15-20 °C-on száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldat telítéséig, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk, a kivált terméket szűqük, vízzel mossuk, szárítjuk. Acím szerinti hidroklorid bomláspontja: 230-233 °C. Kitermelés: 88,5%. _x

A bázist a hidrokloridból nátrium-hidrogén-karbonáttal szabadítjuk fel.

A bázis elemanalízise a C^H^F^OsS képletre számítva: számított:

C = 60,49%; H = 4,86%; F= 11,96%;

N = 5,88%; S = 6,73%;

HU 204529 Β 2 talált

C=60,60%; H=4,99;% F= 11,78%; .

N=6,03%; S = 6,70%.

11. példa l-Oxa-2-oxo-3-propil-4-metilén-8-[3-(10H-fenotiazm-10-il)-propil]-8-metil-3,8-diaza-spiro[4flJdekán-8-ium-jodid

6,0 g l-oxa-2-oxo-3-porpil-4-rneíilén-8-[3-(l0H-fe- 10 notiazrn-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,51dekánt és 2,9 g metil-jodidot 60 ml metil-izobutil-ketonban lünk. Lehűtés után a kivált kristályos terméket szűrjük : és 0 ’C-os izopropil-éterrel mossuk, szárítjuk. Ákapott 15 cím. szerinti kvatemer ammóniumsó olvadáspontja; 192-193’C. Kitermelés: 98,0%.

A fenti példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületet l-oxa-2-oxo-3-buüI-4-metÍlén-8-[3-(lOH-fenoti- 20 azin-10-il)-propil]-8-alIil-3,8-díaza-spiro[4,5Jdekán-8ium-bromid, melynek olvadáspontja: 200-202’C.

12. példa l-Oxa-2-oxo-3-propil-4-hidroxi-4-melil-8-[3-(2-trif- 25 liu)rmelil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]3,8-diazaspiro[4,5]dekán

4,8 g l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-8-draza-spiro[4,5]dekánt 50 ml n-propil-amínban keverünk egy éjszakán át, 30 majd az amint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A ; bepárlási maradékot benzolból kristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület olvadáspontja: 170,5-172 ’C. Kitermelés: 89,8%.

Elemanalrzis a C27H₃₂F₃N₃O₃S képletre számítva: 35 számított

C=60,54%; H=6,02%; F= 10,64%;

N=7,84%; S=5,99%;

talált

C-60,47%; H=6,ll%; F=10,71%; 40

N=7,89;% S = 6,15%.

A bázis etanolos oldatát éíeres hidrogén-klorid-oldattal kezelve állítjuk elő a hidroklorid-sőf, melynek bomláspontja: 129-133’C. ^_ Akiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a 45 fenti példával analóg módon állíthatjuk elő a kővetkező vegyületet l-oxa-2-oxo-4-hidroxi-4-metil-8-[3-(2-trifIuonnetiI10H-fenotíazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-sprro[4,5]de-: kán, op.: 102-103 °C; 50 l-oxa-2-oxo-3-(4-metrl-benzil)-4-hrdroxi-4-metil-8-[3(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán-hídroklorid, bomláspontt 217-220 ’C; l-oxa-2-oxo-3-[2-(4-meíoxi-fenfl)-etil}-4-hrdroxr-4metil-8-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazín-10-iI)-proprlI-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán,op.: 163-165 ’C; l-oxa-2-oxo-3-(4-fIuor-benzíI)-4-hídroxi-4-metil-8-[3(2-fclőr-10H-fenotrazin-l0-rl)-proprl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-hidrogén-maleát, op.: 175—177 ’C; l-oxa-2-oxo-3-[2-(3-bróm-feniI)-etrl]-4-hídroxi-4-metiI-8-[3-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán, op.: 143-145 ’C;

13. példa l-Oxa-2-oxo-3,4-dimelil-4-hidroxi-8-[3-(2-trifluormetil-I0H-fenotiazín-10-íl)-propil]-3,8-diaza-spiro[4fl]dekán

4,8 g l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil)-10H-fenotíazin-10-il)]-8-aza-spiro[4,51dekán 20 ml xilollal készült oldatához hozzáfolyatjuk keverés közben 0,4 g metil-amin 10 ml xilollal készült 0 °C-os oldatát, majd a reakcióelegyet 60 percig 70-80 °C-ra melegítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztifláljuk. A bepárlási maradékot etanol-n-hexán elegyből átkristályosítjuk. Á kapott cím szerinti termék olvadáspontja: 164-165 °C. Kitermelés: 81,5%.

Elemanalízis a C25H2gF₃N₃O₃S képletre számítva: számított

C=59,15%; H=5,56%; F=ll,23%;

N=8,28%; S = 6,32%; ' talált

C=59,32%; H=5,39%; F= 11,14%;

N=8,43;% S=6,50%.

Ahidrokloridbomláspontja: 194-197’C.

14. példa l-Oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[(10H-fenotíazin10-il)-propil]-3,8-diaza-spiro[4fl]dekán

3,0 g fenotiazin 20 ml vízmentes diemtrl-formamiddal készült oldatához 0,6 g nátrium-hidrid 60%-os, olajos diszperzióját adjuk argonatmoszférában és a reakciókeveréket 2 órán át 50-60 ’C-on keverjük. Ezután 3,9 g 1oxa-2-oxo-3-etil-4-metilén-8-[3-klőr-propil)-3,8-diazaspiro[4,5]dekán 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk hozzá és akevertetést6-7 órán át40-50 ’Con továbbfolytatjuk. Lehűtés után a reakcióelegyhez argonataoszférában telített ammónium-klorid-oldatot adunk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot benzolban felvesszük, a benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Amaradékot etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 122-123 ’C. Kitermelés: 57,6%;

Elemanalízrs a képletre számítva:

számított

C=68,93%; H=6,71%; N=9,65%;

S=7,36%;

tálált

C= 69,08%; H=6,77%; N=9,78%;

3=7,23%.

15. példa l-[3-(2-Trifluorme.íil-10H-fenoliazin-10-il)-propil]4-hidroxi-4-etinil-piperidin

7,7 g kálinm-tercier-butilát 46 ml tetrahidro-furánnal készült oldatán 0 és 5 ’C között keverés közben 30 percen át acetilént vezetünk át Ezután 18,4 g l-[3-(2-triíluormetiI-lOH-fenotíazin-lO-rl)-propil]-4-píperídon 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát adagoljuk hozzá és az

HU 204 529 Β acetilénbevezetést további 1 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 0 °C-on nitrogénatmoszférában telített, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott cím szerinti nyersterméket csontszenes derítéssel diizopropil-éterböl átkiistályosítjuk. A kristályos anyag olvadáspontja: 94-96 °C. Kitermelés: 89%.

Elemanalízis a C₂₃H₂₃F₃N₂OS képletre számítva: számított:

C = 63,87%; H = 5,36%; F= 13,18%;

N = 6,48%; S = 7,41%; talált;

C = 63,84%; H = 5,40%; F= 13,31%;

N=6,50%; S = 7,58%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példával analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket;

l-[3-(2-klór-10H-fenotiazin-10-il)-propil]-4-hidroxi-4etmil-piperídín, op.: 113-114 °C. l-[3-(10H-fenotiazin-10-il)-propil]-4-hidroxi-4-etinilpiperidin, op.: 118-120 °C.

16. példa l-[3-(2 -Trifluormelil-1 OH-fenoliazm-10-il)-propil] 4-(butil-karbamoil-oxi)-4-etinil-piperidm

21,6 g l-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-10-il)propil]-4-hidroxi-4-etinil-piperidin, 7,4 ml butil-izocianát és 100 ml trietil-amin keverékét nitrogénatmoszférában keverés közben 7-8 órán át enyhén forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot metanolban csontszénnel derítjük, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott nyersterméket csontszenes derítéssel izopropil-éterból átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti kristályos anyag olvadáspontja: 109-110 °C. Kitermelés: 74%.

Elemanalízis a C₂₈H₃₂F₃N₂O₂S képletre számítva: számított

C = 63,25%; H = 6,07%; F= 10,72%;

N=7,90%; S = 6,03%; talált

C = 63,11%; H = 6,26%; F= 10,66%;

N = 7,71%; S = 6,07%.

A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fenti példához hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületet l-[3-(2-trifluormetil-10H-fenotiazin-l0-il)-propil]4-acetil-4-(fenil-karbamoil-oxi)-piperidin, op.: 156— 157 °C.

17. példa l-[3-(2-Trfluormelil-10H-fenotiazin-10-il)-propil]4-hidroxi-4-acelil-piperidin

9,5 g l,3-dioxa-2-oxo-4-metilén-8-[3-(2-trifluormetil-l0H-fenotiazin-10-il)-propil]-8-aza-spiro[4,5]dekán 50 ml benzolos oldatának és 100 ml 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatnak keverékét argonatmoszférában 70-80 °C-on erélyesen keveqük. A reakció lejátszódása után (amelyet vékonyréteg-romatográfiásan követünk) a heterogén reakcióelegyet lehűtjük. A benzolos részt elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja: 75-76 °C. Kitermelés: 56%.

Elemanalízis a C^H^Fjt^CtyS képletre számítva: számított

C = 61,31%; H = 5,59%; F= 12,65%;

N = 6,22%; S = 7,12% talált

C = 61,33%; H = 5,70%; F= 12,60%;

N = 6,ll%; S = 7,00%.

18. példa

100 mg-os tabletták, 10 mg hatóanyagtartalommal

50,0 g	hatóanyagot,
285,0 g	laktózt,
100,0 g	burgonyakeményítőt,
2,5 g	nátrium-dodecil-szulfátot,
5,0 g	polivinil-pirrolidont (Kollidon-K 90R),
50,0 g	mikrokristályos cellulózt (AvicelR),
7,5 g	növényi olajat (SterotexR.),
szokásos módon nedves granulálás és préselés útján

100 mg-os tablettákká sajtolunk. Ezek mindegyike 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

19. példa

125 mg-os drazsék, 10 mg hatóanyagtartalommal A fenti módon készült tablettákat ismert módon cukorból és talkumból álló réteggel vonjuk be. A drazsékat méhviasz és kamaubaviasz keverékével polírozzuk.

20. példa mg halóanyagtartalmú kapszulák.

40,0 g hatóanyagot,

12,0 g nátrium-lauril-szulfátot,

102,0 g laktózt,

102,0 g burgonyakeményítőt,

2,4 g magnézium-sztearátot és

1,6 g kolloid szilícium-dioxidot alaposan összekeverünk és a kapott keveréket keményzselatin kapszulákba töltjük. Egy kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű l-oxa-2-oxo-8aza-spiro[4,5]dekán-származékok - ahol X jelentése oxigénatom vagy egy >NR általános képletű csoport, amelyben

R hidrogénatomot, egy 1-12 szénatomos alkilvagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, egy naftil-, fenil- vagy fenil-(l—4 szénatomos)alkil-csoportot jelent, amely két utóbbi kívánt esetben a fenil-csoporton halogénatom11

1 HU 204529 Β 2 mai, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal lehet helyettesítve,

R¹ és R² jelentése együtt metilén-csoport, vagy ha X jelentése egy >NR általános képletű csoport- ahol R jelentése a fenti -, akkor R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-esoportot is képviselhet,

Z hidrogén- vagy halogénatomot, egy trihalogén-metil- vagy egy 2-4 szénatomos alkanoil-csoportot jelentés n jelentése 2 vagy 3-, valamint ezen vegyületek savaddíciós és kvaterner sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - egy (Π) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,51dekánszáimazékot - ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti - egy (D© általános képletű fenotiazin-származékkal - ahol n és Z jelentése a fenti és Y halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent-reagáltatunk, vagy

b) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására ahol R, n, R¹, R² és Z jelentése a tárgyi kör szerinti egy (IV) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spíro[4,5]dekán-származékot-aholR, n, R¹, R² jelentése afenti, és Y halogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot jelent - egy (V) általános képletű fenotiazin-száimazékkal - ahol Z jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy

c) olyan © általános képletű vegyületek előállítására - ahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot jelent és X, R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti egy (VI) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidinszáimazékot - ahol n és Z jelentése a tárgyikor szerinti - egy R-NCO általános képletű ízocianáttal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és a keletkezett (VII) általános képletű 4-etinil-4-(fcarbamoü-oxi)-piperidinszármazékot - ahol R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerintiét) X helyén oxigénatomot tartalmazó © általános képletű vegyületek - ahol n, R¹, R² és Z jelentése a fenti - előállítására savas közegben ciklizáljuk, és a só formájában keletkezett (VIH) általános képletű 2-imino-l,3-dioxolán-származékot- ahol R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti - vízzel reagáltatjuk, vagy

β) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek - ahol R, n, R^r, R² és Z jelentése a fenti - előállítására bázisos közegben ciklizáljuk, vagy

d) olxan © általános képletű vegyületek előállításáraahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot, X oxigénatomot jelent és n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti egy (VH) általános képletű 4-ethiiI-4-(kait>amoiI-oxi)-piperidin-származékot - ahol R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti - savas közegben ciklizálunk, majd a só formájában keletkezett (VHI) általános képletű 2-imino-1,3dioxolán-származékot - ahol R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti - vízzel reagáltatjuk, vagy

e) olyan © általános képletű vegyületek előállítására - ahol X egy >NR általános képletű csoportot jelent, R, n, R¹, R² és Z jelentése a tárgyi kor szerinti - egy (VH) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-pipe> ridin-szánnazékot - ahol R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti—bázisos közegben ciklizálunk, vagy

f) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig

0 metil-esoportot jelent, R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (X) általános képletű 4-acetil-4-hidroxipiperidin-származékot - ahol n és Z jelentése a fenti egy R-NCO általános képletű izocianát- ahol R jelentése a fenti—legfeljebb másfél ekvivalens mennyiségéivel reagáltatunk, és a keletkezett (IX) általános képletű. 4-acetil-4(karbamoil-oxí)-piperidin-száimazékot- ahol R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti—ciklizáljuk, vagy

g) X helyén >NR általános képletű csoportot taríal) mazó (I) általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² közül az egyik hidroxil-, a másik pedig metil-esoportot jelent, R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (IX) általános képletű 4-acetil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékot- ahol R, n és Z jeleni tése a tárgyi kör szerinti -ciklizálunk, vagy

h) X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására ahol R¹ és R² együtt metilén-csoportot jelent, R, n és Z jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (X) általános képle¹ tű 4-acetiI-4-hidroxí-piperidin-származékot- ahol n és Z jelentése a fenti - egy R-NCO általános képletű izocianát - ahol R jelentése a fenti - legalább két ekvivalens mennyiségével reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott, és X helyén oxigénatomot tartalmazó © általános képletű vegyület — ahol R¹ és R² együttesen egy metilén-csoportot jeleni n és Z jelentése a fenti X helyén egy >NR általános képletű csoportot, R¹ és R² helyén metil- éshidroxil-csoportot tartalmazó © általános képletű vegyület - ahol R, n és Z jelentése a fenti - előállítására egy R-NH₂ általános képletű aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, és/vagy egy kapott, X helyén >NR általános képletű csoportot tartalmazó © általános képletű vegyületet- ahol R, n és Z jelentése a tárgyi körben megadott, R¹ és R²egyike hidroxil-, a másika metilcsoport - at (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó, R¹ és R² helyén metilén-csoportot tartalmazó vegyületté dehídratálunk, vagy fordítva, egy metilénvegyületet hidratálunk, és/vagy egy kapott © általános képletű vegyületet ahol X, R, n, R¹, R² és Z jelentée a tárgyi körben megadott - savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítunk, és/vagy egy só formájában kapott © általános képletű vegyületet - ahol X, R, n, R¹, R²és Z jelentése a tárgyi körben megadott - bázissal kezelve sójából felszabadítunk, és/vagy kvaterner sóvá alakítunk.
2. Az i. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy Y helyén halogénatomot tartalmazó ©I) általános képletű fenotíazin-szánnazékokat alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

HU 204 529 Β hogy Y helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű fenotiazin-származékokat alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy Y helyén p-toluol-szulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (Hl) általános képletű fenotiazin-származékokat alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy Y helyén halogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-szánnazékokat alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Y helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános képletű 2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekán-származékokat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás X helyén >NR általános képletű csoportot, R¹ és R² helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek ahol R, n és Z jelentése az (I) általános képletnél az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű 4-etinil-4-hidroxi-piperidin-száimazékok - ahol n és Z jelentése a fenti - és az R-NCO általános képletű izocianátok - ahol R jelentése a fenti - reagáltatását és a keletkezett (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidinszáimazékok - ahol R, n és Z jelentése a fenti - bázisos közegben történő ciklizálását egy lépésben, az utóbbi vegyületek elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
8. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékok ciklizálását dioxános közegben hidrogén-klorid jelenlétében végezzük.
9. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű 4-etinil-4-(karbamoil-oxi)-piperidin-származékok ciklizálását metanolos közegben nátrium-metilát jelenlétében végezzük.
10. Eljárás pszichotróp és antiallergiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-9. igénypontok szerint előállított (I) általános képletű l-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekán-származékot - ahol X, R, n, R¹, R² és Z jelentése az 1-9. igénypontokban megadott -, vagy ezen vegyületek savaddíciós vagy kvaterner sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító-, stabilizáló-, pH- és ozmózisnyomás-beállító, és/vagy formulálást megkönnyítő segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.