PT93623A - Processo de preparacao de derivados da tioformamida e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados da tioformamida e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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PT93623A
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Terance William Hart
Bernard Yvon Jack Vacher
Brian Willian Sharp
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Rhone Poulenc Sante
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Description

- 3 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
MEMÕRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se ao processo de preparaçao de novos derivados da tioformamida, terapeuticaraente úteis, e de composições farmacêuticas que os contem.
Os novos derivados da tioformamida do presente invento são compostos com a fórmula (I), que aqui depois se apresenta, onde: R representa um grupo alquilo; A representa: (1) um grupo fenilo que está facultativamente substituído, preferivelmente, nas posições 3 e/ou 5, com um ãtomo de halogê-neo ou com um grupo ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, car-boxilo, alcoxicarbonilo ou alquilsulfonilo, e que pode estar ainda substituído com ãtomo(s) de halogéneo, grupo(s) alquilo, grupo(s) contendo arilo, com seis a doze átomos de carbono, ou com substi-tuintes que aí formem um anel fundido; ou (2) um grupo heteroaromãtico contendo 1 ou 2 átomos de azoto, seleccionado de entre pirid-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoquino-lin-4-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo, indol--3-ilo e tiazol-5-ilo, facultativamente, substituído com um grupo alquilo ou alcoxilo, ou com um ãtomo de halogéneo; Y representa: um grupo etileno ou metileno ou uma ligação directa; e B representa: (a) um grupo fenilo, piridilo, furilo ou tienilo, cada um dos quais pode estar, facultativamente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo; os grupos hidroxilo, alquilo, alcenilo C, alcoxilo, fenoxilo, te-tra-hidropiraniloxilo, alcanoílo, benzoilo, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxilo, amino, (facultativamente hidroxi), alquilamino, di-(facultativamente hidroxi)alquilamino, trialquilamónio, alcoxi-carbonilamino, alcanoílamino, benzoílamino, alcanoíloxilo ou alcoxicarbonilo; ou os grupos carbamoílo (não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos alquilo, por sua vez, facultativamente substituídos com grupos hidroxilo), ou com um radical divalente de 70 768 JP/CT N9 677/90 - CASE 1157/1173 - 4 - ' . cadeia linear ou ramificada contendo de 4 a 6 átomos na cadeia e que pode conter um heteroãtomo adicional (p.e., piperazino- ou pi-peridino-carbonilo); ou (b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), um grupo alcenilo (contendo 2 a 6 átomos de carbono) ou um grupo cicloalquilo (contendo 3 a 6 átomos de carbono), cada um dos quais pode estar, facultativamente, substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogêneo; os grupos fenilo, naftilo, imidazolilo ou pi-ridilo (cada um, facultativamente, substituído como na alínea a) anterior); os grupos hidroxilo, alcenilo C2_4/ alcoxilo, fenoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, alcanoílo, benzoílo, ciano, nitro, carbo-xilo, amino (facultativamente hidroxi)alquilamino, di(facultativamente hidroxi)alquilamino, trialquilamônio, alcoxicarbonilamino, alcanoílamino, benzoílamino, alcanoíloxilo ou alcoxicarbonilo; ou os grupos carbamoílo (não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos alquilo, por sua vez, facultativamente, substituídos com grupos hidroxilo), ou com um radical divalente de cadeia linear ou ramificada contendo 4 a 6 átomos na cadeia e que pode conter um heteroãtomo adicional (p.e., piperazino- ou piperidino-car-bonilo), o grupo cicloalquilo contendo, opcionalmente, grupos alquilo ou trifluorometilo; nos quais todos os grupos e porções alquilo, incluindo as dos grupos alcoxilo, alcoxicarbonilo e alcanoílo, podem ser de cadeia linear ou ramificada, e, a não ser onde se especifique ser de outro modo, contem um a quatro átomos de carbono; e os seus estereoisõmeros e os seus sais.
As classes de compostos com a formula (I) particularmente importantes, exibem uma ou mais das características seguintes: i) Re um grupo metilo; ii) A ê heteroaromãtico e é, preferivelmente, quinolin-3--ilo ou, mais preferivelmente, pirid-3-ilo; iii) Y ê um grupo metileno; e iv) B ê a) um grupo piridilo (preferivelmente pirid-3 ou 4-ilo), - 5 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 furilo (preferivelmente furan-2-ilo), tienilo (preferivelmente tien-2-ilo) ou fenilo, cada um dos quais pode estar facultativamen- te substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de halogéneo (preferivelmente flúor ou cloro) ou os grupos alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, carboxilo ou di-alquilamino; ou b) um grupo alquilo (contendo 1 a 6 átomos de carbono), um grupo alcenilo (contendo 2 a 6 átomos de carbono) ou um grupo cicloalquilo (contendo 3 a 6 átomos de carbono), cada um dos quais pode estar facultativamente substituído com um ou mais grupos hi-droxilo, alcoxilo, fenoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, carboxilo, amino, dialquilamino, trialquilamõnio, alcoxicarbonilo, alcoxicar-bonilamino, alcanoíloxilo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarba-moílo, ISP-alquilpiperazinocarbonilo, fenilo facultativamente substituído · (preferivelmente com grupos benzoílo ou nitro) ou imidazo-lilo (preferivelmente, imidazol-l-ilo); sendo os outros símbolos definidos como anteriormente, e os seus estereoisõmeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Grupos particularmente preferidos para B incluem fenilo, 2-, 3- ou 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-me-tilfenilo, 3-,ou 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilo, 3,5-bis-trifluorometilfenilo, 2-carboxife-nilo, 4-dimetilaminofenilo, pirid-3 ou 4-ilo, furan-2-ilo, tien-2--ilo, metilo, propilo, t-butilo, benzilo, feniletilo, difenilmetilo, 1- (3-benzoilfenil)etilo, 2-metil-5-nitroimidazol-l-ilmetilo, hidro-ximetilo, metoximetilo, fenoximetilo, tetra-hidropiran-2-iloximeti-lo, cianometilo, 2-carboxietilo, aminoetilo, l-amino-2-feniletilo, dimetilaminometilo, trimetilamoniometilo, 3-trimetiloamoniopropilo, t-butoxicarbonilaminometilo, acetoximetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2- (N-metilcarbamoíl)etilo, 2-(Ν,Ν-dimetilcarbamoíl)etilo, 2-(N1-me-tilpiperazinocarbonil)etilo, 2-feniletenilo, l-ciano-2-feniletenilo, ciclopropilo e 1-fenilciclopropilo. A presença de um grupo carboniloxilo no anel cria um centro isomerico na molécula, que, em associação com o átomo de carbono de anel, assimétrico, adjacente, conduz a 4 estereoisõmeros que, se podem separar, facultativamente, em 2 pares racêmicos. 0 par ra- - 6 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 cémico e os enantiõmeros em que os grupos -OCOB e - CSNHR estão em posição trans são preferidos e os enantiõmeros ^1S,2R_/ são particularmente preferidos.
Em certos casos os substituintes A, B e R podem também contribuir para o estereosimerismo. Todas estas formas são também abrangidas pelo presente invento.
Compostos particularmente importantes do presente invento incluem os seguintes: A (+)-trans-2-butanoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexa- nocarbotioamida B (+)-trans-2-(4-fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci- clo-hexanocarbotioamida C (+)-trans-N-metil-2-fenilacetoxi-1-(pirid-3-il)ciclo-hexa- nocarbotioamida D (+)-trans-2-(2-carboxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci- clo-hexanocarbotioamida E (+)-trans-N-metll-1-(pirid-3-il)-2-succiniloxiciclo-hexa- nocarbotioamida F (+)-trans-2-acetoxi-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocar- botioamida G (+)-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano- carbotioamida H (+)-trans-N-metil-2-(pirid-3-ilcarboniloxi)-1-(pirid-3-il)- ciclo-hexanocarbotioamida I (+)-cis-2-acetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbo tioamida J (+)-cis-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano carbotioamida K /Is,2R_7-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo- -hexanocarbotioamida L (+)-trans-N-metil-2-(2-metilbenzoiloxi)-1-(pirid-3-il)ci clo-hexanocarbotioamida M (+)-trans-2-(4-clorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci clo-hexanocarbotioamida N (+)-trans-2-(3-fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci- - 7 - 70 768 JP/CT Ν9 677/90 CASE 1157/1173 clo-hexanocarbotioamida O (+)-trans-2-(2-fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(p±rid-3-il)ci- clo-hexanocarbotioamida p (+)-trans-2-(3,4-difluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3- -il)ciclo-hexanocarbotioamida q (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(2-trifluorometilbenzoi- loxi)ciclo-hexanocarbotioamida r (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(3-trifluorometilbenzoi- loxi)ciclo-hexanocarbotioamida S (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(4-trifluorometilbenzoi- loxi)ciclo-hexanocarbotioamida T (+)-trans-2-(3,5-bistrifluorometilbenzoiloxi)-N-metil-1- -(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida U (+)-trans-2-(3-metoxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci- clo-hexanocarbotioamida V ( + )-trahs-2-(4-dimetilaminobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid- -3-il)ciclo-hexanocarbotioamida W (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoi- loxi)ciclo-hexanocarbotioamida X (+)-trans-2-(4-metoxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci clo-hexanocarbotioamida γ (+)-trans-N-metil-2-(pirid-4-ilcarboniloxi)-1-(pirid-3-il)- ciclo-hexanocarbotioamida Z (+)-trans-2-(2-furoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-he xanocarbotioamida AA (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(tien-2-oiloxi)ciclo- -hexanocarbotioamida AB (+)-cis-2-benzoiloxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexa nocarbotioamida AC (+)-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexa nocarbotioamida AD /1R,2S /-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-he xanocarbotioamida AE Cloreto de cis/trans-/T2-N-metil{tiocarbamoil}-2-fpirid-3- -il}ciclo-hexiloxicarbonil)metil/trimetilam6nio AF Cloreto de (+)-trans-/3-(2-N-metil{tiocarbamoil}-2-fpirid- -3-illciclo-hexiloxicarbonil)propiVtrimetilamónio - .8 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
AG AH AI AJ AK AL
AM AN AO AP AQ AR AS AT AU AV AW AX (+)-trans-N-metil-2-/72-metil-5-nitroimidazol-l-il)aceto-xi/-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-acetoxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-he xanocarbotioamida (+)-trans-N-meti1-2-(l-fenilciclopropilcarboniloxi)-1-(pi rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida ( + )-trans-2-difenilacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-he xanocarbotioamida (+)-trans-N-meti1-2-(3-fenilpropenoiloxi)-1-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida Éster de (+)-trans-/ N-metil-(tiocarbamoili7-2-(pirid-3--il)ciclo-hexilo da N,N-dimetilglicina (+)~trans—2-/2-(3-benzoilfenil)propanoiloxi/-N-metil-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-trimetilacetoxiciclo--hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(3-metoxicarbonilpropanoiloxi)-N-metil-1-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+) -tra:ns-2-ciclopropanoiloxi-N-metil-l- (pirid-3-il) ciclo -hexanocarbotioamida (+)-cis-2-acetoxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-acetoxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexano carbotioamida (+)-trans-2-(2-ciano-3-fenilpropenoiloxi)-N-metil-1-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-metoxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metll-2-fenoxiacetoxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-clanoacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexa nocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-/3-(N-metilcarbamoil)propanoiloxi/-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil~2-/3-(4-metilpiperazin-l-ilcarbonil)pro panoiloxi/-!-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida - 9 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 AY (+)-trans-N-meti1-1-(pirid-3-il)-2-(tetra-hidropiran-2- -iloxi)acetoxiciclo-hexanocarbotioamida AZ Éster de (+)-trans-/N-metil(tiocarbamoil)/-2-(pirid-3-il)- ciclo-hexilo da L-fenilalanina BA Éster de (+)-trans-/N-metil(tiocarbamoil)7~2~(pirid-3-il)- ciclo-hexilo da glicina BB (+)-trans-2-hidroxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-he xanocarbotioamida BC (+)-trans-2-/3-(Ν,Ν-dimetilcarbamoil)propanoiloxi7-N-metil- -1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida BD (+)-trans-N-metil-2-(3-fenilpropanoiloxi)-1-(pirid-3-il)- ciclo-hexanocarbotioamida BE (+)-trans-2-t-butoxicarbonilaminoacetoxi-N-metil-l-(pirid- -3-il)ciclo-hexanocarbotioamida bem como as suas formas estereoisoméricas e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
As letras A a BE são atribuídas aos compostos para facilitar a sua referencia noutros locais desta descrição.
Os compostos têm propriedades farmacológicas valiosas, em particular propriedades que são indicativas de utilidade no tratamento e/ou na profilaxia de desordens associadas: (1) â contracção do músculo liso vascular, incluindo a .hipertensão e outras desordens cardiovasculares, tais como, a falência cardíaca congestiva, e condições associadas ã isquemia de tecidos, tais como, a angina, a doença vascular periférica e a doença cirebrovascular; (2) â contracção do músculo liso respiratório, incluindo a obstrução reversível das vias aéreas e a asma; (3) à contracção do músculo liso do tracto gastrintestinal, da bexiga urinária e do útero, incluindo ulceras pip-ticas, o síndroma do intestino irritável e a doença diver-tieular; e o parto prematuro.
Os compostos têm também utilidade na inibição da perda do - 10 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 cabelo associada â calvice padrão masculina, por aplicação tópica.
Por exemplo, os compostos da fórmula geral (I) foram submetidos a:
Testes de actividade vaso-relaxante
Os métodos de teste utilizados foram adaptados dos descritos por Winslow et al /Éur. J. Pharmacol., 131, 219-228 (1986)/ e Karaki /j. Pharmacol. Methods, 18, 1-21 (1987)_7 para diferenciação da actividade vaso-relaxante. TESTE As Actividade contra as contracções induzidas por concentra-çoes baixas de K na aorta isolada de ratazanas
Removeu-se aorta torãxica de ratazanas e suspenderam-se tiras transversais, limpas de endotêlio, num banho contendo solução de Krebs. Registou-se-a tensão e induziu-se uma contracção pe-la adiçao de 20 mM de K (iao potássio), a solução do banho. Adicio nou-se ao banho o composto Teste, na forma de uma solução de concen tração cumulativa crescente. Determinou-se a concentração do composto Teste na solução de banho que reduziu a contracção induzida + ~ por K em 90% e exprimiu-se em jM essa concentração eficaz (CE^q), como se indica na Tabela 1. - 11 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 TABELA . 1 Composto O σ\ W O Composto CE90 Composto CE90 A 0,001 S 0,001 AO .0,03 B 0,0003 T 0,03 AP 0,01 C 0,01 0 0,07 AQ 10 D 30 V 1-3 AR 0,01 E 1,0 w r- o o AS 0,02 F 0,1 X 0,02 AT 0,03 G 0,0001 y 0,007 AU 0,04 H 0,001 z 0,03 AV 3 I 10 AA 0,01 AW 0,1 J 10-30 AB 5 AX 10 K 0,0003 AC 0,007 AY 0,1 L 0,0002 AD 3 AZ 0,03 M 0,0002 AE 30 BA 0,1 N 0,0005 AH 0,1 BB 0,03 0 0,001 AK 0-, 3 BC 0,3 P 0,0003 AL 0,02 BD 0,0003 Q 0,001 AM 0,03 BE 0,01 R 0,003 AN 0,02 TESTE B: Actividade contra contracções induzidas por concentraçSes + elevadas de K na aorta isolada de ratazanas O método de teste usado foi o do Teste A, com a excepção de as contracções serem induzidas pela adição de 60 mM de K+ â solução do banho. Efectuou-se a adição cumulativa de soluções do composto teste e determinou-se a concentração no banho que reduz em 90% a contracção induzida por K+ e exprimiu-se como CE^q. Para cada composto testado o seu valor era maior do que 30 jM.
Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados pela aplicação e adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, como aqui depois se identificam. Pelo termo "métodos conhecidos", tal - 12 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 como i utilizado nesta descrição, pretendem-se designar os métodos até agora descritos ou usados na literatura.
De acordo com um aspecto do presente invento, os compostos com a fórmula geral (I), definida como anteriormente,podem ser preparados, pela reacção de um composto com a fórmula geral (II), em que A, Y e R são definidos como anteriormente, com um composto com a fórmula geral: BCOOH (III) ou com um seu .halogeneto de ácido, preferivelmente cloreto, ou com um seu anidrido de ácido reactivo, em que B ê definido como anteriormente . A reacção com o ácido realiza-se, geralmente, num solvente orgânico inerte, facultativamente na presença de um aceitador de protões e de um agente de acoplamento, tal como a diciclo-hexil-carbodi-imida ou o carbonildi-imidazole. A reacção com um halogeneto de ácido realiza-se também, geralmente, num solvente inerte, facultativamente, na presença de um aceitador de protões. A reacção com um anidrido realiza-se sob condições similares às da reacção com um halogeneto de ácido.
Os compostos com a fórmula (III) podem ser gerados in situ a partir dos seus sais.
Solventes típicos, incluem acetonitrilo, piridina, diclo-rometano, clorofórmio, acetona, dimetilformamida, água e suas misturas .
Aceitadoras de protões típicos podem ser bases orgânicas tais como trietilamina ou, preferivelmente, 4-dimetilaminopiridina, ou bases inorgânicas tal como bicarbonato de sódio. A temperatura de reacção, para as três variantes reaccio-nais, varia, tipicamente, entre -30°C e a temperatura de refluxo.
Os compostos com a fórmula geral (I), em que A, Y e R são - 13 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 definidos como anteriormente, podem ser preparados pela redução dos compostos correspondentes com a fórmula geral (IV). A redução pode ser realizada num solvente orgânico inerte, tal como o metanol ou o dimetilsulfõxido ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura entre -20°C e +50°C, usando um boro-hi-dreto de metal alcalino, p.e., boro-hidreto de sódio.
Alternativaraente, a redução pode ser realizada usando um alcõxido de alumínio (p.e., o isopropóxido) num solvente alcoólico (p.e., isopropanol) a temperaturas até à temperatura de refluxo.
Ambas as reacçoes produzem ambos os compostos cis e trans.
Os compostos com a fórmula geral (IV), em gue A, Y e R são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacção de um composto com a fórmula geral (V), em que A e Y são definidos como anteriormente, com um isotiocianato de fórmula geral: R-N~C=S (VI) em que R é definido como anteriormente. A reacção ê realizada, geralmente, num solvente orgânico inerte anidro, tal como o tetra-hi-drofurano, a dimetilformamida ou hexametilfosforamida, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura entre -80°C e +50°C, na presença de uma base orgânica, tal como terc-butõxido de potássio, de um derivado de organo-lítio, tal como n-butil-lítio, ou de hi-dreto de sódio.
Pode realizar-se a síntese estereoselectiva dos compostos com a fórmula (IV) pela reacção de uma mistura de enantiõmeros de fórmula geral (V) com um agente quiral auxiliar, antes da reacção com um composto de fórmula geral (VI), como anteriormente se descreveu, seguida da remoção do agente quiral auxiliar. O agente quiral auxiliar ê, tipicamente, um composto com a fórmula: Q-NH2 (VII) em que Q ê um grupo quiral, por exemplo pirrolidino assimétricamente substituído, ou metilo assimetricamente substituído. - 14 - - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
Pirrolidinas preferidas incluem a l-amino-2-metoximetil--pirrolidina.
Os reagentes preferidos são as metilaminas (com metilo assimétrico) .
As metilaminas (com metil assimétrico) preferidas têm dois substituintes no grupo metilo. Qualquer substituinte alquilo pode estar facultativamente substituído. Preferivelmente, os substituintes não são todos alquilo e ê particularmente preferido que um seja um grupo aromático ou heteroaromãtico facultativamente s.ubsti-tuído. Metilaminas (com metilo assimétrico) particularmente preferidas incluem a 1-feniletilamina, a 1-(1-naftil)etilamina e a 1--(pirid-3-il)etilamina. A reacção de um composto com a formula (V) com um composto com a fórmula (VII) produz um composto com a fórmula (VIII). A reacção deste com um composto de fórmula (VI) produz, preferencialmente, um enantiõmero de um composto com a fórmula (IX). Por hidrólise deste pode produzir-se o composto quiral com a fórmula (IV).
Os compostos com a fórmula (V), em que A ê definido como anteriormente e Y ê um grupo metileno ou etileno, podem ser preparados por uma reacção de desidrobromação/rearranjo dos compostos com a fórmula (X), em que A é definido como anteriormente e Y^ é metileno ou etileno. Esta pode ser iniciada por um agente extrac-tor de brometo, tal como um sal de prata (p.e., o perclorato de prata), e realizada num solvente anidro inerte (por exemplo, um éter tal como tetra-hidrofurano).
Os compostos com a fórmula (X), em que A e Y são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela adição de ácido hipo-bromoso â ligação duplã dos compostos com a fórmula (XI), em que A e Y1 são definidos como anteriormente. Isto pode ser realizado por reacção com um agente de bromação (p.e., l,3-dibromo-5,5-dimetil--hidantoína) num meio aquoso ácido, facultativamente, na presença de um co-solvente.
Gs compostos com a fórmula (XI), em que A e Y^ são definidos como anteriormente, podem ser preparados por uma reacção de 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 - 15 - .. r v"‘ acoplamento entre um fosforano com a fórmula (XII) (tipicamente preparado, in situ, pela reacção de um composto com a fórmula (XIII), em que' Y^ ê definido como anteriormente e R^" e Z são grupos convencionais presentes num reagente de Wittig, e do seu precursor de sal de fosfõnio /p.e., fenilo e brometo, respectivamente/ com uma base forte, tal como t-butóxido de potássio, num solvente anidro, tal como tetra-hidrofurano, preferivelmente, sob atmosfera inerte) e um composto com a fórmula: A-CHO (XIV) em que A ê definido como anteriormente.
Alternativamente os compostos com a fórmula (V), em que Y ê etileno, metileno ou uma ligação directa e A ê definido como anteriormente, podem ser preparados pela remoção de metanol dos compostos com a fórmula (XV), em que A e Y são definidos como anteriormente. Esta ê realizada, tipicamente, na presença de um agente fortemente ácido (p.e., pentóxido de fósforo ou ácido sulfúrico), facultativamente .num solvente (tal como tolueno), e a temperatura elevada, seguida da hidrólise do éter enólico intermediário.
Os compostos com a fórmula (XV) podem ser preparados pela reacção de um composto com a fórmula: A-Z1 (XVI) em que A ê definido como anteriormente e e halogineo, preferivelmente um átomo de bromo ou cloro, na presença de uma base forte, tal como um alquilo-lítio (p.e., butil-lítio), com um composto com a fõr· mula (XVII), em que Y Ó definido como anteriormente, num solvente inerte, tal como um éter (p.e., eter etílico) ou um hidrocarboneto (p.e., tolueno).
Alternativamente, os compostos com a fórmula (IV), em que A e Y são definidos como anteriormente e R ê metilo, podem ser preparados a partir dos compostos com a fórmula geral (XVIII), em que A e Y são definidos como anteriormente e R i um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou um radical benzilo ou carboximetilo, por reacção com metilamina·. A reacção realiza-se, geralmente, com um ex- - 16 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 cesso de amina, sem solvente ou num solvente orgânico inerte, tal como um êter (p.e., tetra-hidrofurano), um hidrocarboneto aromático ou um álcool, ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até 130°C, facultativamente sob pressão, e pode adicionar^se a amina numa solução alcoólica, preferivelmente , de etanol.
Pode ser vantajoso fixar-se o tiol formado durante a reac-ção na forma de um sal de metal pesado, usando um aceitador de tiol tal como o cloreto mercúrico. 2
Os compostos com a formula (XVIII), em que Y, A e R sao definidos como anteriormente podem ser preparados pela reacção de compostos com a fórmula (V), em que Y e A são definidos como anteriormente, com dissulfureto de carbono, seguida da reacção com um composto com a fórmula: 2 2 R -Z (XI) 2 - 2 -em que R e definido como anteriormente e Z e halogeneo, preferivelmente, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo éster facilmente rejei-tãvel, tal como metanosulfoniloxilo ou 4-toluenossulfoniloxilo. A reacção i realizada, geralmente, num solvente orgânico inerte e a-nidro, tal como tetra-hidrofurano, ao qual se pode adicionar hexa-metilfosforamida, a uma temperatura de -80°C a +50°C, na presença de uma base orgânica, tal como terc-butôxido de potássio, ou de um derivado de organo-lítio, tal como butil-lítio, ou de hidreto de sódio.
Os compostos com as fórmulas (III), (VI), (VII), (XIII), (XVI), (XVII) e (XIX) podem ser preparados pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos ou estão facilmente disponíveis.
Compreender-se-ã que pode ser desejável mudar um ou mais dos substituintes dos grupos alquilo ou arilo, numa etapa apropriada durante a síntese dos compostos do presente invento. Por exemplo, podem preparar-se, alternativamente, os compostos com a fórmula geral (I), em que A representa um grupo fenilo substituído com um grupo carbamoílo, a partir dos compostos correspondentes com a - 17 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 fórmula geral (I), em que A representa um grupo fenilo substituído com um grupo ciano, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos para esta conversão.
Similarmente, os compostos com a fórmula (I) em que B contém um grupo alcoxicarbonilo, podem ser preparados a partir dos ácidos correspondentes por esterificação, de um modo semelhante ao usado para a reacção entre os compostos.com as fórmulas (II) e (III); os compostos em que B contêm um grupo amino podem ser preparados, a partir do composto N-t-butoxicarbonilo correspondente, por hidrólise usando ácido trifluoroacêtico, por exemplo; os compostos em que B contêm um grupo carbamoílo podem ser preparados a partir do ácido correspondente, por reacção com a amina apropriada, na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como o carbonildi--imidazole; e os compostos em que B contêm um grupo hidroxilo podem ser preparados por hidrólise do composto de tetra-hidropiran--2-iloxilo correspondente, por exemplo, com ácido acético aquoso.
Compreender-se-ã que a conversão, por métodos conhecidos, por exemplo, de um composto com a fórmula geral (I) num outro composto com a fórmula (I), constitui um aspecto do presente invento.
Pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", tal como ê utilizado nesta descrição, pretendem-se designar os sais cujos aniões ou catiões são relativamente inócuos para o organismo animal quando usados em doses terapêuticas de modo que as propriedades farmacêuticas benéficas dos compostos originais com'a fórmula geral (I) capazes de formarem sais, não sejam viciadas por efeitos colaterais atribuíveis a esses aniões ou catiões.
Compreender-se-â que, quando nesta descrição se faz referência aos compostos de fórmula (I), pretendem-se também designar, quando o contexto o permite, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis .
Os sais de adição de ácido adequados para uso em produtos farmacêuticos podem ser seleccionados de entre os sais derivados de ácidos inorgânicos, por exemplo hidrocloretos, hidrobrometos, fosfatos, sulfatos e nitratos, e de ácidos orgânicos, por exemplo - 18 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 oxalatos, lactatos, tartaratos, acetatos, salicilatos, citratos, pro-pionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-y3-hidroxi-naftoatos, gentisatos e di-p-toluoiltartaratos.
Sais com bases adequados incluem sais de metais alcalinos (p.e., sódio e potássio), de metais alcalino-terrosos (p.e., cálcio e magnésio), de amõnio e de amina (p.e., di-etanolamina, tri-etanol· amina, octilamina, morfolina e dioctilmetilamina).
Os sais dos compostos de formula geral (I) capazes de formarem sais com ácidos ou com bases, além de serem úteis por si próprios como compostos activos, são úteis para propósitos de purificação dos compostos originais de fórmula geral (I), por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos originais, por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte.
Os derivados de tioformamida de fórmula geral (I), obtidos pelos processos anteriormente descritos, podem ser purificados pelos métodos físicos usuais, em particular por cristalização e cro-matografia, especialmente, para resolver misturas de enantiõmeros, usando uma coluna quiral. - 19 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
- 20 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 Y' PR'3 Y' (xii)
Z (XIII)
(XVII) 0 - 21 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
Os seguintes exemplos ilustram a preparação de compostos de acordo com o presente invento.
Todos os espectros de R.M.N. foram obtidos a 200 MHz. Os desvios químicos estio expressos em ppm relativamente ao tetrametil-silano. As abreviaturas no texto têm os seguintes significados: s = singuleto, d = dupleto, dd = dupleto de dupletos, ddd = du-pleto de dupletos de dupletos, dt = dupleto de tripletos, m = multipleto, c = pico complexo não resolvido, br = sinal largo. A expressão "m/z" indica o pico atribuído ao ião molecular no espectro de massa. EXEMPLO 1
Composto A
Agitou-se uma solução de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,5 g, 6,0 mmole), 4-dime-tilaminopiridina (300 mg), e anidrido butírico (2, 84 g, 18 mmole) em piridina (15 ml·:) , durante 48 horas, a 20°C. Concentrou-se a solução in vácuo e recristalizou-se o resíduo em ciclo-hexano obten-do-se a (+)-trans-2-butanoíloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de um solido branco (1,5 g, 4,7 mmole) p.f. 141 - 143°C; /Encontrado: C, 63,5-, H, 7,5; N, 8,6; S, 9,9%
Calculado para C^^H2^N202S; C, 63,7; H, 7,6; N, 8,7; S, io,o%7. EXEMPLO 2
Composto B
Agitou-se uma suspensão de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,5 g, 2 mmole), ácido 4--fluorobenzõico (0,56 g, 4 mmole), diciclo-hexilcarbodi-imida (0,83 g, 4 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) em acetonitrilo (20 ml), durante 18 horas a 20°C. Eiltrou-se então a mistura através de terra de diatomãceas sob vácuo e concentrou-se o filtrado in vacuo ob- 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 - 22 - _.:V ' tendo-se um resíduo que se dissolveu em diclorometano (20 ml), lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 2 x 20 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um sólido em bruto que foi purificado por cromatografia líquida de média pressão (cromatografia "flash") por eluição com uma mistura (97,5:2.5) de clorofórmio e de metanol, em sílica gel obtendo-se a (+)-trans-2-(4-fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida na forma de um sólido branco (0,45 g, 1,2 mmole), p.f. 199 - 201°C. /Encontrado: C, 64,1; H, 5,8; N, 7,4; S, 8,3%
Calculado para ^qÍ^F^C^S; C, 64,5; H, 5,7; N, 7,5; S, 8,6%?. EXEMPLO 3
Composto C
Tratou-se uma suspensão de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,50 g, 2 mmole) em aceto-nitrilo (5 ml), sequencialmente, com ácido fenilacético (0,32 g, 2,4 mmole), diciclo-hexilcarbodi-imida (0,62 g, 3 mmole) e 4-dime-tilaminopiridina (50 mg) a 20°C. Apôs 21 horas a 20°C filtrou-se a mistura reaccional, através de terra de diatomâceas, sob vácuo,e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (20 ml) e lavou-se com ácido clorídrico (0,25 M, 2 x 20 ml). Separou-se depois a fase orgânica, lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após concentração da solução orgânica in vacuo recristalizou-se o sólido resultante a partir.de acetato de etilo, obtendo-se a (+)--trans-N-metil-2-fenilacetoxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (0,35 g, 9,5 mmole), p.f. 171 -- 174QC; /Encontrado: C, 68,1; H, 6,6; N, 7,6; S, 8,5%
Calculado para C2iH24N2°2S? C, 68,5; H, 6,6; N, 7,6; S, 8,7%/. 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 - 23 -EXEMPLO 4
Composto D
Agitou-se uma solução de (+) -trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,25 g, 1 mmole), 4-dime-tilaminopiridina (50 mg) e anidrido ftãlico (0,44 g, 3 mmole) em piridina (2,5 ml), a 20°C durante 8 horas, e depois deixou-se em repouso a 20°C durante 3 semanas. Adicionou-se depois agua (2 ml), aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 horas e depois concentrou-se in vacuo. Tratou-se o resíduo com água (10 ml) para precipitar um sólido, que foi removido por filtração e recristalizado a partir de acetato de etilo, obtendo-se a.(+)-trans-2-(2-carboxi-benzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (0,17 g, 0,43 mmole), p.f. 199 - 201°C; {. /Encontrado: C, 62,9, H, 5,6, N, 6,7; S, 7,6%
Calculado para c:21H22'N2°4S: - C' 63,3; 5,6; N, 7,0; S, 8,0%/. EXEMPLO 5
Composto E
Sonicou-se uma solução de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,25 g, 1 mmole), 4-dime-tilaminopiridina (50 mg) e anidrido succínico (0,3 g, 3 mmole) em piridina (25 ml), a 20°C durante 6,5 horas. Adicionou-se depois água, sonicou-se a mistura durante mais 2 horas a 20°C e aqueceu--se depois ao refluxo durante 1 hora. Concentrou-se a mistura in vacuo e depois tratou-se com água (10 ml). Removeu-se por filtração o sólido precipitado e recristalizou-se a partir de acetato de etilo obtendo-se a (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-succiniloxi-ciclo-hexanocarbotioamida, (0,2 g, 0,57 ml), p.f. 184 - 186°C; /Encontrado: C, 57,9; H, 6,3, N, 7,9%
Calculado para C^I^^C^S; C, 58,3; H, 6,3; N, 8,0%/. - 24 - 70 768 JP/CT N9 677/90. CASE 1157/1173 EXEMPLO 6
Composto F
Tratou-se uma solução de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (2,5 g, 10 mmole) e 4-dime-tilaminopiridina (0,1 g) em piridina (30 ml), com anidrido acético (3,06 g, 30 mmole) a 20°C. Apôs 3 horas a 20°C concentrou-se a solução in vacuo e recristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo obtendo-se a (+) -trans-2-acetoxi-N-metil-l- (pirid-3-il) ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (2,12 g, 7,2 mmole), p.f. 192 - 194°C; /Encontrado: C, 62,0; H, 6,8; N, 9,5; S, 10,9%
Calculado para C^^q^C^S; C, 61,6; H, 6,9; N, 9,6; S, 11,0%7. EXEMPLO 7
Composto G
Tratou-se uma solução de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,0 g, 4,0 mmole) e 4-dime-tilaminopiridina (480 mg, 4,0 mmole) em piridina (10 ml), com cloreto de benzoílo (0,62 g, 4,4 mmole), gota a gota, durante 2 minutos a 10°C. Depois, agitou-se a mistura reaccional a 20°C durante 48 horas. Apôs repartição entre acetato de etilo (30 ml) e hidróxido de sódio (1 M, 20 ml), lavou-se a fase orgânica com salmoura (10 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e depois concentrou-se in vacuo obtendo-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e metanol (9:1) (10 ml) obtendo- -se a (+)-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (0,8 g, 2,25 mmole), p.f. 211 - 213°C; /R.M.N. (CDC13): 1,46-1,76 (c, 4H), 1,88-2,12 (c, 2H), 2,32-2,58 (c, 2H), 2,70-2,88 (m, 1H), 3,05 (d, 3H), 6,39 (dd, 1H), 7,2-7,42 (c, 4H), 7,42-7,56 (m, 1H), 7,72-7,84 (m, 2H), 7,96-8,20 (c, 2H), 8,41 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H) - 25 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 /_ Encontrado: C, 61,7; H, 6/3; N/ 1,9; S, 9,0%
Calculado para G20H22N2°2S: C' 67/8# H' N' 7/9; S, 9,0%/. EXEMPLO 8
Composto H
Sonicou-se uma mistura de (t)-trans-N-metil-2-hidroxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,5 g, 2 mmole), 4-dimetil-aminopiridina (488 mg, 4,0 mmole), e hidrocloreto de cloreto de ni-cotinilo (392 mg, 2,2 mmole) em piridina (5 ml), durante 8 horas a 30°C, e depois deixou-se em repouso a 20°C durante 20 horas. Repartiu-se a mistura entre uma solução de hidróxido de sódio (0,5 M, 30 ml) e diclorometano (10 ml). Extractou-se a fase aquosa com di-clorometano (2 x 10 ml) e lavaram-se os extractos orgânicos combinados, sucessivamente, com água (10 ml) e com solução de salmoura saturada (10 ml), e secaram-se sobre sulfato de sódio. Por concentração in vácuo obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de acetato de etilo obtendo-se a (+)-trans-N-metil-2-(pi-rid-3-ilcarboniloxi)-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (0,39 g, 1,1 mmole), p.f. 192 - 194°C; /Encontrado: C, 64,1; H, 5,9; N, 11,8%
Calculado para Gi9H21N3°2S; C, 64,2; H, 6,0; N, 11,8%/- EXEMPLO 9
Composto I
Agitou-se uma solução de (+)-cls-N-metil-2-hidroxi-l-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,25 g, 5 mmole), 4-dimetilami-nopiridina (0,1 g) e anidrido acético (1,5 g, 15 mmole) em piridina (15 ml), a 20°C durante 3 horas. Concentrou-se a solução in vácuo e purificou-se o produto em bruto, por cromatografia líquida de media pressão, em sílica gel, por eluição com uma mistura 97,5 : :2,5 de clorofórmio e metanol obtendo-se a (+)-cis-2-acetoxi-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido bran- - 26 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 ... :· ... .......' co (0,58 g, 2 mmole), p.f. 169 - 171°C; /Encontrado: C, 61,6; H, 6,9; N, 9,5; S, 10,8% Calculado para C, 61,6; H, 6,9, N, 9,6; S, 11,0%7. EXEMPLO 10
Composto J
Agitou-se uma solução de (+)-cis-N-metil-2-hidroxi-l-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,5 g, 2 mmole), cloreto de benzoílo (0,31 g, 2,2 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (0,26 g, 2,2 mmole) em piridina (10 ml), a 20°C durante 2 dias. Após concentra-çio in vacuo dissolveu-se o resíduo em diclorometano (10 ml), lavou-se, sucessivamente, com solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 2 x 20 ml), água (2 x 20 ml) e solução de salmoura (20 ml), e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração obteve-se um produto em bruto que foi recristalizado a partir de acetato de etilo obtendo-se a (+)-cis-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de um sólido branco, (0,53 g, 1,5 mmole) p.f. 196 - 198°C; /Encontrado: C, 67,4; H, 6,2; N, 7,8%
Calculado para C20H22N2°2S; C, 67,8; H, 6,3; N, 7,9%/. EXEMPLO 11
Compostos K e AD i) A uma solução de /iS,2R 7~trans-2-hidroxi-N-metil-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (22,50 g, 90 mmole) numa mistura de piridina anidra (75 ml) e diclorometano seco (225 ml), a 20°C, adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (12,2 g, 100 mmole). Adicionou-se depois cloreto de benzoílo (15,8 g, 100 mmole), gota a gota, durante 45 minutos com um aumento da temperatura da mistura até 38°C. Agitou-se depois'a mistura reaccional a 20°C durante 21 horas. Após concentração In vacuo (50°C; 0,01 mm Hg), dissolveu-se o resíduo em diclorometano (250 ml) e lavou-se, sucessivamente, com - 27 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 água (50 ml), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e salmoura saturada (50 ml). Após concentração in vacuo (30°C; 14 mm Hg), extractou-se o resíduo com éter etílico sob ebulição (300 ml). Após concentração, recristalizou-se o resíduo, a partir de vim volume mínimo de acetonitrilo, obtendo-se a /IS,2R 7~trans~ -2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (21,36 g, 60,3 mmole), p.f. 174 - 175°C; ,/R.M.N. (CDC1 3): 1 ,45 “1/ r 55 (m, 2H), 1,55 -1,65 (m , 2H), 1,85-1, 95 (m, 1H) , 2, 28- -2,37 (m, 1H), 2, 45-2,53 (m, 1H), 2,98 (d , 3H) , 6,36 -6, 48 (dd, 1H) , 7,20-7 ,25 (m, 1H) , 7,30-7, 35 (m, 2H) , 7, 43- -7,52 (m, 2H), 7, 74-7,78 (m, 2H), 00 i i—1 O OO 04 (m, 1H) , 8/ 41- -8,43 (dd, 1H) , 8 ,83-8,85 (m, 1H) Encontrado: C , 68, 0; H, 6,2; N, 7 /9; S, 9,3%
Calculado para c2qH22N2C>2S; C' 67,8; H, 6,3%; N, 7,9; S, 9,0% = -1380 (c = 1,0, CHC13)_7. ii) Procedendo de um modo similar mas substituindo o álcool /IS,2R 7 pelo álcool /1R,2S J, preparou-se a /lR,2S_7-trans-2--benzoiloxi-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 171 173°C; EXEMPLO 12
Compostos L a X
Procedendo como no Exemplo 7, mas substituindo o cloreto de benzoílo pelo cloreto de acilo apropriado, preparam-se os compos tos seguintes: i) (+)-trans-N-metil-2-(2-metilbenzoíloxi)-1-(pirid-3-il) ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 180 -- 184°C; ii) (+)-trans-2-(4-clorobenzoíloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il) ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um pó esbranquiçado, p.f. 201 - 202°C; iii) (+)-trans-2-(3—fluorobenzoíloxi)-N-metil-1-(pirid-3- -il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um põ esbranquiçado, p.f 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 - 28 195 - 196°C; iv) (+)-trans-2-(2-fluorobenzoíloxi)-N-metil-1-(pirid-3- -il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 160 - 162°C, v) (+)-trans-2-(3,4-difluorobenzoíloxi)-N-metil-1-(pirid- -3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 197 - 199°C; vi) (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(2-trifluorometil-benzoíloxi)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido cristalina branco, p.f. 209 - 210°C; vii) (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(3-trifluorometil-benzoíloxi)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 194 - 196°C; viii) (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(4-trifluorometil- benzoíloxi)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 212 - 213°C; ix) (+)-trans-2-(3-5-bistrifluorometilbenzoíloxi)-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 196 - 197°C; x) (+)-trans-2-(3-metoxibenzoíloxi)-N-metil-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 197 - 198°C; xi) (+)-trans-2-(4-dimetilaminobenzolloxi)-N-metil-1-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de agulhas de cor creme, p.f. 236 - 238°C; xii) (+)-trans-N-metil-1-<pirid-3-il)-2-(3,4,5-trimetoxi-benzoíloxi)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 225 - 232°C; e xiii) (+)-trans-2-(4-metoxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 215 - 217°C. EXEMPLO 13
Compostos Z, AA, AE a AG, AI a AM, AP, AT a AV e BD
Procedendo como no Exemplo 2, mas substituindo o ãcido 4- - 29 - 70 768 JP/CT N9 677/90 Case 1157/1173 -fluorobenzolco pelo acido apropriado, preparam-se os compostos seguintes: i) (+)-trans-2-(2-furoíloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido branco, p.f. 235 - 237°C; ii) (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(tien-2-oíloxi)ci-clo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 228 - - 230°C; iii) cloreto de cis/trans-/72-N-metil{tiocarbamoil)-2-{pi-rid-3-il}ciclo-hexiloxicarbonil)metil7trimetilamõnio, na forma de um sólido cristalino, p.f. 210 - 211°C; iv) penta-hidrato do cloreto de (+)-trans-/3-(2-N-metil-{tiocarbamoil}-2-(pirid-3-il}ciclo-hexiloxicarbonil)propil/trimetil— amónio, na forma de ,um sõlido creme, p.f. 100°C (amolece); v) (+)-trans-N-metil-2-/T2-metil-5-nitroimidazol-l-il)ace-toxi7-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido cristalino branco, p.f. 191 - 192°C; vi) (+)-trans-N-metil-2-(1-fenilciclopropilcarboniloxi)--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de um sõlido branco, p.f. 193 - 195°C; vii) (+)-trans-2-difenilacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido branco, p.f. 164 - - 166°C; viii) (+)-trans-N-metil-2-(3-fenilpropenoiloxi)-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido cristalino branco, p.f. 175 - 176/5CC; ix) éster de (+)-trans-/N-metil-(tiocarbamoll)7~2-(pirid--3-il)ciclo-hexilo da Ν,Ν-dimetilglicina, na forma de um põ branco, p.f. 153 - 155°C; x) (+)-trans-2-/2-(3-benzoilfenil)propanoiloxi7-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido branco, p.f. 158 - 160°C; xi) (+)-trans-2-ciclopropanoíloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido branco, p.f. 171 - - 176°C; xii) (+)-trans-2-metoxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de um sõlido cristalino branco, p.f. 145 - 146°C; - 30 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 xiii) (+) -trans-N-metil-2-fenoxiacetoxi-l- (pirid-3-il) ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de um sólido cristalino branco, p.f. 170 - 17l°C; xiv) (+)-trans-2-cianoacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de um sólido cristalino castanho-cla· ro, p.f. 166 - 167°C; /Encontrado: C, 60,4; H, 6,0; N, 13,3; S, 10,2%
Calculado para C^H^gNgC^S: C, 60,5; H, 6,0; N, 13,2; S, 10,1%7; e xv) (+)-trans-N-metil-2-(3-fenilpropanoíloxi)-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 140 - 142°C. EXEMPLO 14
Compostos Ύ, AN e AS
Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo o anidrido butírico pelo anidrido apropriado preparam-se os compostos seguintes: i) (+)-trans-N-metil-2-(pirid-4-ilcarboniloxi)-1-(pirid--3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, p.f. 208 - 210°C; ii) (±)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-trimetilacetoxici-clo-hexanocarbotioamida, na forma de agulhas esbranquiçadas, p.f. 202 - 203°C; e iii) (+)-trans-2-(2-ciano-3-fenilpropenoíloxi)-N-metil-1- -(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido cristalino creme, p.f. 179 - 180°C (dec.). EXEMPLO. 15
Compostos AB, AC, AQ e AR
Procedendo como nos Exemplos 7 (para os benzoatos) ou 1 (para os. acetatos) , mas substituindo o composto de pirid-3-ilo pelo composto de quinolin-3-ilo apropriado, prepararam-se os compostos seguintes: - 31 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 i) (+)-cis-2-benzoíloxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um pó branco, p.f. 256 - 258°C; ii) (+)-trans-2-benzolloxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de Um pó branco, p.f. 231 - 232°C; iii) (+)-cis-2-acetoxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-he-xanocarbotioamida, na forma de um pó amarelo pálido, p.f. 190 - . - 192°C; e iv) (+)-trans-2-acetoxi-N-metll-l-(quinolin-3-il)ciclo-he-xanocarbotioamida, na forma de um pó branco, p.f. 212 - 213°C. EXEMPLO 16
Composto AH
Tratou-se uma solução de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l- ; -(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,5 g, 6 mmole) numa mistura de piridina anidra (5 ml) e diclorometano (15 ml) a 20°C, com 4-dimetilaminopiridina (0,8.8 g, 7,2 mmole) e depois com cloreto de acetoxiacetilo (1,02 g, 7,5 mmole), gota a gota, durante 5 minutos. Após 9 horas a 20°C, concentrou-se a mistura in vacuo (20°C; 0,1 mm Hg) e repartiu-se .o produto entre diclorometano (20 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e depois concentrou-se, in vacuo, obtendo-se um óleo em bruto (1,3 g) que foi dissolvido numa mistura de diclorometano (.10 ml) e acetona (10 ml) e depois filtrado através de um leito "flash" de sílica. Concentrou-se o filtrado in vacuo obtendo-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de tolueno obtendo-se a (+)-trans-2-acetoxiacetoxi-N-metil-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (0,85 g, 2,4 mmole), p.f. 130 - 132°C; /Encontrado: C, 58,7; H, 6,4; N, 8,1; S, 9,3%
Calculado para c;l7H22N204S: C, 58,3; H, 6,3; N, 8,0; S, 9,15%/ - 32 - 70 768 JP/CT Ν9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO 17
Composto AO
Tratou-se uma solução agitada de (+)-trans-N-metil-1-(pi-rid-3-il)-2-succinilciclo-hexanocarbotioamida (0,5 g, 1,4 mmole), metanol (0,45 g, 14 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (350 mg, 2,8 mmole) em acetonitrilo (5 ml) a 20°C, com diciclo-hexilcarbodi-imi-da (0,59 g, 2,8 mmole). Após 18 horas a 20°C, filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em di-clorometano (20 ml) e lavou-se com ácido clorídrico (0,1 M, 20 ml). Lavou-se depois a fase orgânica com solução de carbonato de sódio (2 M) e secou-se sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de uma mistura 9:1 de êter isopropílico e metanol, obtendo-se a (+)-trans--2-(3-metoxicarbonilpropanoíloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-he-xanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, (100 mg, 0,27 mmole) , p.f. 115 - 117°C. ^Encontrado: C, 59,7; H, 7,0; N, 7,9%
Calculado para C^gB^^O^S: C, 59,3; H, 6,6; N, 7,7%/. EXEMPLO 18
Composto AW, AX e BC i) A uma suspensão agitada de (+)-trans-N-metil-1-(pirid--3-il)-2-succiniloxiciclo-hexanocarbotioamida (1,05 g, 3 mmole) em diclorometano (50 ml), a 20°C, adicionou-se 1,1-carbonildi-imidazo-le (0,97 g, 6 mmole). Após 30 minutos a 20°C, tratou-se a solução límpida resultante com uma solução a 33% de metilamina em etanol (0,19 g, 6 mmole) e agitou-se durante mais 18 horas a 20°C. Lavou--se depois com água (2 x 25 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração ín vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de metanol aquoso obtendo-se a (+)-trans--N-metil-2-^3-(N-metilcarbamoll)propanoíloxi/-l-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco (0,58 g, 1,6 mmole), p.f. 190 - 192°C; /Encontrado: C, 59,0; H, 7,0; N, 11,2; S, 8,7% 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
Calculado para C]_gH25N3°3S: C, 59,5; H, 6,9; N, 11,6; S, 8,8%/.
Procedendo de um modo similar, mas substituindo a metila-mina pela amina apropriada, prepararam-se os compostos seguintes: ii) mono—hidrato de (+)-trans-N-metil-2-/3-(4-metilpipera-zin-l-ilcarbonil)propanoíloxi/-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida, na forma de um solido branco, após recristalizaçao a partir de agua, p.f. 100°C (dec); /Encontrado: C, 58,2; H, 7,6; N, 12,2; S, 7,2%
Calculado para ^22^32^4^3^· H^O: C/ ^8,6; H, 7,6; N, 12,4; S, 7,1%7; e iii) (+)-trans-2-/3-(Ν,Ν-dimetilcarbamoíl)propanoíloxi7-N- -metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco, após recristalizaçao a partir de acetato de etilo, p.f. 155 - 157°C; /Encontrado: C, 60,5, H, 7,4, N, 11,1; S, 8,4%
Calculado para cigH27N303S: Ç, 60,5; H, 7,2; N, 11,1* S, 8,5%/. EXEMPLO 19
Composto AY A uma solução agitada de (+)-trans-2-hidroxi-N-metil-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (3,26 g, 13,00 mmole) numa mistura quente de diclorometano/piridina (3:1, 65 ml) adicionaram--se, sequencialmente, tetra-hidropiran-2-iloxiacetato de sódio (3,64 g, 20,00 mmole), diciclo-hexilcarbodi-imida (5,37 g, 26,02 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (0,10 g). Tratou-se a mistura resultante, a 25°C, com hidrocloreto de piridina (2f31 g, 20,00 mmole) durante 1-2 minutos, após o que se iniciou uma reacção exotér-mica, aumentando a temperatura até 40°C, acompanhada pela precipitação de um sólido. Agitou-se a suspensão durante mais 30 minutos ã medida que a temperatura caía para 25°C e depois durante 1,5 horas . 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 " 34 - , v'.'...........
Diluiu-se a mistura.com água (260 ml) e extractou-se com diclorometano (260 + 2 x 65 ml), sendo o material insolúvel removido por filtração durante a primeira extracção. Lavaram-se os ex-tractos combinados, sucessivamente, com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (130 ml) e com solução saturada de salmoura (130 ml), secou-se e evaporou-se o solvente in vacuo obtendo--se um xarope, que cristalizou por.trituração com éter etílico a 0°C. Recristalizou-se o sólido a partir de uma mistura de dicloro-metano/éter dè petróleo (p, eb., 60-80°C) obtendo-se a (+)-trans--N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)acetoxiciclo--hexanocarbotioamida, (4,45 g, 10,52 mmole), na forma de um sólido incolor, p.f. 132,5 - 134°C; ^Encontrado: C, 61,3; H, 7,4; N, 7,2; S, 7,9%
Calculado para C20H28N2°4S: Cf 61,2; H' 7'2? N' 7'1; S, 8,2%/. EXEMPLO 20
Composto AZ
Tratou-se uma solução agitada de (+)-trans-N-metil-2-hi-droxi-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,25 g, 5 mmole) numa mistura de acetonitrilo (50 ml) e de dimetilformamida (5 ml), a 20°C, com 4-dimetilaminopiridina (0,12 g), seguindo-se N-t-butóxi-carbonilfenilalamina (1,39 g, 5,3 mmole) e diciclo-hexilcarbodi-imi da (1,65 g, 8 mmole). Agitou-se depois a mistura a 20°C durante 18 horas. Após filtração, concentrou-se a solução in vacuo (40°C; 0,1 mm Hg). Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (60 ml) e lavou-se, sucessivamente, com ácido clorídrico (0,2 M, 50 ml), solução de car bonato de sódio (2 M, 10 ml) e salmoura (10 ml). Apôs secagem sobre sulfato de sódio, removeu-se o solvente, in vacuo, obtendo-se a (+) -trans-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoíl-N-metil-l-(pirid--3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (2,37 g), p.f. 55 - 60°C, que foi usada no passo seguinte sem qualquer purificação adicional.
Adicionou-se a (+)-trans-2-(t-butoxicarbonilamino)-3-fenil propanoll-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (2,4 g) 70 768 JP/CT N9 677/90 ... / CASE 1157/1173 ^ - 35 - a ácido trifluoroacético (20 ml) a 0°C. Apôs 1 hora concentrou-se a solução in vacuo e lavou-se o resíduo com éter etílico (20 ml). Depois, dissolveu-se o resíduo em diclorometano (30 ml), lavou-se com solução de bicarbonato de sódio (a 10%, 20 ml) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração in vacuo, recristalizou-se o resíduo a partir de éter isopropílico/acetato de etilo obtendo-se o éster de (+)-trans-/N-metil(tiocarbamoíl)/-2--(pirid-3-il)ciclo-hexilo da L-fenilalanina (0,9 g) na forma de um pó branco., p.f. 140 - 141°C. /Encontrado: C, 66,5; H, 6,9; N, 10,5,- S, 7,6%
Calculado para C, 66,4; H, 6,8; N, 10,6; S, 8,0%7. EXEMPLO 21
Compostos BE e BA i) Tratou-se uma solução de (+)-trans-N-metil-2-hidroxi--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,25 g, 5 mmole), N-t-bu-toxicarbonilglicina (0,S2 g, 5,25 mmole) e 4-dimetilaminopiridina (0,25 g) numa mistura de acetonitrilo (50 ml) e dimetilformamida (5 ml), a 20°C, com diciclo-hexilcarbodi-imida (1,65 g, 8 mmole) e agitou-se a 20°C durante 18 horas. Após filtração, concentrou-se a solução in vacuo (40°C; 0,1 mm Hg). Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (60 ml) e lavou-se, sucessivamente, com ácido clorídrico (0,2 M, 50 ml), solução de carbonato de sódio (2 M, 10 ml) e salmoura (10 ml). Após secagem sobre sulfato de sódio, removeu-se o solvente, in vacuo, obtendo-se a (+)-trans-2-t-butoxicarbonilami-noacetoxi-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de um sólido branco (1,2 g), p.f. 159 - 161°C; /Encontrado: C, 59,4; H, 7,4; N, 10,5%
Calculado para C20H29N3°4S: C, 59,0; H, 7,2; N, 10,3%/. ii) Adicionou-se (+)-trans-2-t-butoxicarbonilaminoacetoxi--N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,2 g) a ácido trifluoroacético (20 ml) a 0°C. Após 1 hora, concentrou-se a solução in vacuo, e 1'avou-se o resíduo com éter etílico (20 ml). Depois, - 36 - 70 768 JP/CT N? 677/90 CASE 1157/1173 dissolveu-se o.resíduo em diclorometano (20 ml) e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio (a 10%, 20 ml). Após secagem sobre sulfato de magnésio, removeu-se o solvente, in vacuo, obtendo-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de acetato de eti-lo, obtendo-se o éster de (.+)-trans-/N-metil- (tiocarbamoll) 7-2- (pi-rid-3-il)ciclo-hexilo da glicina, na forma de um sólido branco, (0,4 g) p.f. 180 - 18loc, /Encontrado: C, 58,4, H, 7,0; N, 13,7; S, 10,4%
Calculado para ci5H2iN3°2S: C, 58,6; H, 6,9; N, 13,7; S, 10,4%7. EXEMPLO 22
Composto BB
Agitou-se e aqueceu-se uma solução de (+)-trans-N-metil--1-(pirid-3-il)-2-(tetra-hidropiran-2-iloxi)acetoxiciclo-hexanocar-botioamida (2,40 g, 6,11 mmole) numa mistura de ácido acético (7,2 ml), tetra-hidrofurano (4,8 ml) e água (12,0 ml), a 50 - 55°C durante 10 horas, num balão aberto, diluiu-se com água (100 ml) e ex-tractou-se usando diclorometano (100 + 3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução aquosa saturada de hidro genocarbonato de sódio (100 ml) e secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se este ultimo por filtração, extractou-se com uma mistura quente de diclorometano/acetona (4:1, 100 ml) e combinou-se o extracto filtrado com os extractos de diclorometano. Removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se um sólido com o aspecto de uma cera que foi recristalizado a partir de uma mistura de diclorometano/acetona (1:1), por evaporação do diclorometano, obtendo-se a (+)-trans-2-hidroxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida (1,58 g, 5,12 mmole), na forma de um sólido incolor, p.f. 200 - 200,5°C; /Encontrado: C, 58,8; H, 6,8; N, 9,1; S, 10,2%
Calculado para C]_5H20N2°3S: C, 58,4; H, 6,5; N, 9,1; S, 10,4%/. - 37 - ' ~ - 70 768 JP/CT N? 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1
Tratou-se uma solução agitada de (.+)-N-metil-2-oxo-l-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,7 g, 6,9 mmole) em metanol (4 ml) a 0°C, com boro-hidreto de sódio (262 mg, 6,9 mmole). Apôs 10 minutos a 0°C, aqueceu-se a mistura a 20°C e formou-se uma solução. Arrefeceu-se depois a solução atê 0°C e agitou-se durante mais 40 minutos. Tratou-se depois a mistura reaccional com salmoura (10 ml) e água (30 ml), e extractou-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (10 ml) e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Após concentração in Vacuo (30°C, 14 mm Hg) recristalizou-se o produto, fraccio-nadamente, a partir de ciclo-hexano/acetato de etilo (6:1) (10 ml) obtendo-se: i) (+)“trans-N-metil-2-hidroxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,4 g, 5,6 mmole), p.f. 171 -172°C; /R.M.N. (CDC13): 1,24-2,02 (m, 6H) ; 2,08-2,28 (dt, 1H), 2,46-2,60 (m, 1H), 3,06-3,12 (d, 3H), 3,54-3,78 (br s, 1H), 4,70-4,86 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,44-7,70 (br s, 1H), 8,20-8,28 (dt, 1H), 8,48-8,58 (dd, 1H), 8,92-8,96 (d, 1H)
Encontrado: C, 62,3; H, 7,3;· N, 11,4; S, 12,7%
Calculado para Cp3HjLgN2OS: C' 62,4; 7,3·; N, 11,2; S, 12,8.%/; e ii) (+)-cis-N-metil-2-hidroxl-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,2 g, 0,8 mmole), p.f. 169 - 172°C; /R.M.N. (CDC13): 1,32-2,06 (c, 7H), 2,88-3,04 (m, 1H), 3,22-3,30 (d, 3H), 4,36-4,48 (dd, lHl, 5,46-6,06 (br s, 1H), 7,14-7,26 (m, 1H), 7,81-7,92 (m, 1H), 8,16-8,24 (dd, 1H), 8,52-8,60 (m, 1H)
Encontrado: C, 62,0; H, 7,3, N, 11,1; S, 12,7% C, 62,4; H, 7,3; N, 11,2;
Calculado para C13H18N2OS: S, 12,8%/. - 38 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2
Tratou-se uma solução, vigorosamente agitada, de (+)-2--(pirid-3-il)ciclo-hexanona (5,5 g, 30 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (50 ml), sob ãrgon a -15°C, com t-butÕxido de potássio (3,36 g, 30 mmole).
Após 60 minutos a 0°C, adicionou-se, durante 5 minutos, uma solução de isotiocianato de metilo (2,4 g, 33 mmole) em tetra--hidrofurano anidro (10 ml). Apôs 2,5 horas a 0°C, aqueceu-se a solução até 20°C e, depois, adicionou-se a uma solução aquosa saturada de salmoura (250 ml). Extractou-se a mistura com acetato de eti-lo (50 ml) e, depois, como clorofórmio (3 x 50 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e, depois, concentraram-se in vacuo (30°C; 14 mm Hg). em O produto/bruto foi recristalizado a partir de metanol obtendo-se a (+)-N-metil-2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioami-da (4,8 g, 19 mmole), p.f. 188 - 190°C; /R.M.N. (CDC13): 1,62-2,06 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 2H), 2,60-2,82 (m, 1H), 2,84-3,06 (m, 1H), 3,16-3,2 (d, 3H), 7,24-7,34 (ddd, 1H), 7,6-7,68 (ddd, 1H), 8,43-8,47 (d, 1H) 8,48-8,54 (dd, 1H), 8,9-9,2 (br s, 1H)
Encontrado: C, 62,9; H, 6,6; N, 11,3; S, 13,1%
Calculado para C^H^^OS: C, 62,9; H, 6,5; N, 11,3; S, 12,9%/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3
Tratou-se uma solução de (+)-trans-l-/Tpirid-3-il)bromome-til/ciclopentanol (10,24 g, 40 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (500 ml) a 09C, gota a gota, durante 30 minutos, com uma solução de perclorato de prata (9,9 g, 48 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml). Após 60 minutos a 0°C, adicionou-se a mistura a uma mistura de solução aquosa saturada de salmoura (500 ml) e de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% p/v (500 ml). Filtrou-se a mistura resul tante e, depois, extractou-se com acetato de etilo (2 x 500 ml). - 39 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura e, depois secaram-se sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo (30°C; 14 mm Hg) obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de ciclo-hexano (120 ml) obtendo-se a (+)-2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona (6,7 g, 38 mmole), p.f. 78 - 80°C; /R.M.N. (CDC13): 1,72-2,12 (m, 4H), 2,12-2,40 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 2H), 3,56-3,72 (dd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,44-7,54 (ddd, 1H), 8,34-8,42 (dd, 1H), 8,46-8,54 (dd, 1H )J. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4
Tratou-se uma solução de 3-ciclopentilidenometilpiridina (62,2 g, 0,39 mole) em acetona (600 ml) e água (100 ml), com uma solução de ácido sulfurico concentrado (18,9 g, 0,19 mole) em agua (100 ml) a 5°C, Tratou-se a solução, arrefecida em gelo, com 1,3--dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (55 g, 0,19 mole) durante 20 minutos. Após 3,5 horas a 0°C, tratou-se a mistura com bicarbonato de sódio (33,6 g, 0,4 mole) seguido de água (2 1) e, depois, extractou -se com acetato de atilo (2 x 500 ml). Removeu-se a fase orgânica e lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% p/v (500 ml) seguida de água (200 ml) e salmoura (200 ml). Secou-se o extracto em bruto sobre sulfato de sódio e, depois, filtrou-se atra ves de uma coluna "flash" de sílica gel (10 cm x 2,4 cm de diâmetro) . Após cancentração in vacuo (20°C; 14 mm Hg) o óleo escuro cristalizou, em repouso, obtendo-se o (+)-trans-l-/Tpirid-3-il)bro-mometil/ciclopentanol (56 g, 0,22 mole) p.f. 92 - 94°C; /R.M.N. (CDC13) 1,36-2,06 (c, 8H), 2,32-2,46 (br s, 1H), 5,02 (s, 1H.) , 7,24-7,34 (ddd, 1H) , 8,0-8,1 (ddd, 1H) , 8,52-8,56 (dd, 1H), 8,62-8,66 (d, 1H)
Encontrado: C, 51,9; H, 5,6; Br, 30,6; N, 5,5%
Calculado para C-^H^BrNO: C, 51,6; H, 5,5; Br, 31,2; N, 5,5%/. 70 768 JP/CT N<? 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5
Tratou-se uma suspensão de brometo de ciclopentiltrifenil-fosfõnio (226 g, 0,55 mole) em tetra-hidrofurano anidro (1000 ml), a 2°C, com-agitação'vigorosa, sob uma atmosfera de árgon, com t--butõxido de potássio (61,7 g, 0,55 mole). Agitou-se a mistura vermelha-escura., a 5°C durante 80 minutos e, depois, tratou-se com piridina-3-carbaldeído (58,9 g, 0,55 mole) durante um período de 20 minutos. Agitou-sè a mistura reaccional a 0°C durante 2 horas e, depois, a 20°C durante 18 horas. Removeu-se o tetra-hidrofurano in vacuo, (30°C; 14. mm Hg) e- extractou-se o resíduo com pentano ( 2 x 500 ml). Apôs tratamento com carvão activado para descoloração (5 g), filtrou-se a mistura através de um leito "flash" de sílica gel (merck 70 - 230 mesh; 13 cm x 2 cm de diâmetro). Concentrou-se o filtrado in vacuo (30°C, 14 mm Hg; depois 20°C, 0,01 mm Hg) obtendo-se a 3-ciclopentilidenometilpiridina (54 g, 0,34 mole) na forma de um ôleo cor-de-laranja que foi usado sem qualquer purificação adiconal; /R.M.N. (CDC13): 1,6-1,95 (m, 4H), 2,4-2,65 (m, 4H), 6,26--6,34 (m, 1H), 7,16-7,25 (ddd, 1H), 7,56-7,65 (ddd, 1H), 8,52-8,52 (d, 1H)J.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6A
Aqueceu-se uma mistura 4:1 de (+)-cis/trans-2-metoxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanol (2 g, 10 mmole), tolueno e pentôxido de fósforo (3,4 g, 24 mmole) ao refluxo por 5 horas. Depois, filtrou--se a mistura e repartiu-se o precipitado entre solução de hidróxido de sódio (2 M, 80 ml) e éter etílico (25 ml). Extractou-se a fase aquosa com éter (3 x 25 ml) e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash", obtendo-se a 2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona (0,7 g, 4 mmole). - 41 - - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
EXEMPLO' DE REFERÊNCIA 6B
Adicionou-se, gota a gota, (+)-cis/trans-2-metoxi-l-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanol (270,6 g), a acido sulfúrico concentrado (1,6 1). A temperatura subiu até 40°C, e usou-se arrefecimento com água fria para evitar que esta fosse ultrapassada. Agitou-se a solução escura vermelha/castanha durante 6,5 horas e a sua temperatura baixou para 289C.
Adicionou-se a solução a uma mistura, vigorosamente agitada, de água/gelo (15 1) e agitou-se a mistura castanha, durante 10 minutos, até a temperatura baixar para -5°C. Adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (12 M, 4,82 1), durante 30 minutos, até o pH atingir um valor de 5. Durante esta adição adicionaram-se mais 10 1 de gelo para evitar que a temperatura subisse acima de 30°C. Depois adicionou-se carbonato de sódio (88 g), em porções, até pH 8, seguindo-se cloreto de sódio (5,3 Kg).
Adicionou-se éter etílico (51) e agitou-se, vigorosamente, a mistura. Separou-se o éter e extractou-se a fase aquosa com quantidades adicionais de éter etílico (51+41+31+21). Secaram-se os extractos combinados (mgSO^) e evaporaram-se obtendo--se um sólido amarelo. Este foi triturado com éter etílico (500 ml) obtendo-se a 2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona (200 g) na forma de um sólido creme. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 A uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano (13^2 ml, 33 mmole), a -78°C, adicionou-se éter etílico (15 ml) seguido de uma solução de 3-bromopiridina (4,7 g, 30 mmole) em éter (90 ml), durante um período de 10 minutos. Após 1 hora a -78°C, adicionou--se uma solução de (+)-2-metoxiciclo-hexanona (3,84 g, 30 mmole) em éter (20 ml), gota a gota, durante 10 minutos. Após 2 horas a -78°C e 30 minutos a 0°C, aqueceu-se a mistura reaccional até 20°C e, depois, adicionou-se a gelo (150 g). Extractou-se a mistura com éter (2 x 50 ml) 'e, depois, extractaram-se os extractos orgânicos combinados com ácido clorídrico 1 N (50 ml). Lavou-se este extrac- - 42 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 to aquoso com éter (20 ml) e, depois, tratou-se com solução de hidróxido de sódio 2M (25 ml), e extractou-se com éter (3 x 100 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com salmoura e, depois, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Por concentração in vácuo obteve-se o (+)-2-metoxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanol (5,0 g, 24 mmole) na forma de uma mistura 4:1 dos isõmeros cis e trans; /R.M.N. (CDC13): 1,2-2,14 (c) , 2,24-2,44 (m) , 2,90-3,28 (c) , 3,48-3,60 (m), 7,18-7,30 (m), 7,78-7,96 (m), 8,40-8,48 (m), 8,62-8,72 (m), 8,78-8,82 (m)/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8
Tratou-se uma soluçaõ agitada de (+)-N-metil-2-oxo-l-(qui-nolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (5 g, 16,8 mmole) numa mistura de diclorometano (120 ml) e etanol (60 ml) a -70°C, com boro-hi-dreto de sódio (0,7 g, 18,5 mmole) durante 10 minutos. Apôs 4 horas a -70°C, deixou-se a mistura aquecer até -40°C durante 1 hora e, depois, tratou-se com uma mistura de ácido acético glacial (10 ml) e água (200 ml). Após 10 minutos a 20°C, removeu-se a fase aquosa e extractou-se com diclorometano (2 x 50 ml). Lavaram-se as frac-çóes orgânicas combinadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (2 x 30 ml) e com salmoura (20 ml) e secaram-se,sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo (40°C; 25 mm Hg) obteve--se um óleo em bruto (6,5 g) que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" por eluição com acetato de etilo, obtendo-se a (+)-trans-N-metil-2-hidroxi-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,3 g, 3,3 mmole), p.f. 191 - 193°C; /Encontrado: C, 67,6; N, 6,7; N, 9,5; S, 10,6%
Calculado para C^^q^OS: C, 68,0; H, 6,7; N, 9,3 ;S,10,7%/. A reacção produziu também (+)-cis-N-metil-2-hidroxi-l-(qui-nolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, que pôde ser isolada a partir das águas-mães, p.f. 243 - 245°C; /Encontrado:. C, 68,4; H, 6,8; N, 9,4; S, 10,6%
Calculado para C^^q^OS: C, 68,0, H, 6,7, N, 9,3;S/L0,7%/. - 43 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9
Tratou-se uma solução de (+)-2-(quinolin-3-il)ciclo-hexa-nona (0,78 g, 3,5 mmole) em tetra-hidrofurano (10 ml), a -5°C, com t-butóxido de potássio (0,43 g, 3,9 mmole) adicionado de uma sõ vez Após 25 minutos a -5°C, tratou-se a mistura vermelha-carregada, gota a gota, durante 1 minuto, com uma solução de isotiocianato de metilo (0,28 g, 3,9 mmole) em tetra-hidrofurano (2 ml). Após 4 horas a 0°C, repartiu-se a mistura reaccional entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) e clorofórmio (50 ml). Extrac tou-se a fase aquosa, de novo, com clorofórmio (50 ml). Secaram-se depois os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo (20°C, 14 mm Hg) obtendo-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo obtendo-se /^+)-N-metil-2-oxo-l--(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,1 g, 0,33 mmole), p.f. 235 - 236°C; /R.M.N. (CDC13): 1,7-2,18 (c, 4H), 2,46-2,64 (m, 2H), 2,72 -2,90(m, 1H), 2,96-3,16 (m, 1H), 3,16-3,22 (d, 3H), 7,50--7,62 (ddd, 1H), 7,66-7,76 (ddd, 1H), 7,76-8,02 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,04-8,12 (dd, 1H), 8,78-8,80 (d, 1Β), 8,92--9,18 (br s, 1H),
Encontrado: C, 68,0; H, 5,8; N, 9,0; S, 10,4%
Calculado para ci_7Hi8N2OS: C, 68,4; H, 6,08; N, 9,4; S, 10,7%/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10
Tratou-se uma solução de (+)-trans-l-/Tquinolin-3-il)bro-mometil/ciclopentanol (1,1, g, 3,6 mmole) em tetra-hidrofurano (20 ml), a 0°C, gota a gota, durante 2 minutos, com uma solução de per-clorato de prata (893 mg, 4,3 mmole) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após 1 hora a 0°C, adicionou-se, à mistura reaccional, uma mistura de solução saturada de salmoura (20 ml) e de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml). Adicionou-se depois acetato de etilo (40 ml) e filtrou-se a mistura reaccional resultante através de terra de diatomãceas. Removeu-se a fase aquosa e extractou-se - 44 - 70 768 JP/CT N° 677/90 CASE 1157/1173 com acetato de etilo (50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (30 ml), secaram-se sobre sulfato de sõdio e, depois, concentraram-se, Ih vácuo, obtendo-se a (+)-2-(quinolin--3-il)ciclo-hexanona (0,8 g, 3,5 mmole) na forma de um óleo que solidificou em repouso,· p.f. 114 - 115°C, /R.M.N. (CDC13)í 1,72-2,68 (c, 8H), 3,74-3,88 (dd, 1H), 7,46-7,56 (ddd, 1H) , 7,62-7,70 (ddd, 1H), 7,72-7,82 (dd, 1H), 7,88-7,96 (d, 1H), 8,04-8,12 (d, 1H), 8,68 (d, 1H)J. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11
Tratou-se uma mistura de 3-ciclopentilidenometilquinolina (3 g, 14 mmole), ãgua (100 ml), dimetilsulfõxido (50 ml), acetona (100 ml) e ácido sulfurico concentrado (3,4 ml, 35 mmole), a 5°C, com l,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (4,0 g, 14 mmole). Apôs 5 minutos a 5°C, agitou-se a mistura durante 2 horas a 20°C. Filtrou--se a mistura e lavou-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Depois, tratou-se a fase aquosa com solução aquosa saturada de bicarbonato de sõdio (50 ml) e extractou-se com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se depois a fase orgânica com ãgua (50 ml) e com salmoura (50 ml), e secou-se sobre sulfato de sõdio. Por concentração in vacuo obteve-se um õleo em bruto que foi purificado, por cromatografia "flash" por eluição com uma mistura de éter etílico e hexano (50: 50) e, depois, com êter. Recristalizou-se depois o produto assim obtido, a partir de ciclo-hexano, obtendo-se o (+) -trans-l-/~(quino-lin-3-il)bromometil/ciclopentanol (1,1 g, 3,6 mmole); /“R.M.N. 1,44-1,85 (c, 4H), 1,8-2,06 (c, 4H), 5,06 (s, 1H) , 7,44-7,56 (ddd, 1H), 7,60-7,72 (ddd, 1H), 7,74--8,02 (dd, 1H), 8,04-8,12 (dd, 1H), 8,38-8,40 (d- 1H), 9,0 (d, 1H)J. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12
Tratou-se uma solução de 2-cloro-3-ciclopentilidenometil— quinolina (7,6 g, 31,3 mmole) em ácido acético glacial (80 ml), a 60°C, com põ de zinco (4,0 g, 62,6 mmole). Após agitação a 60°C durante 3· horas, arrefeceu-se a mistura reaccional e tratou-se, de- - 45 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 pois, gota a gota, com solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 330 ml); a temperatura sendo mantido abaixo de 20°C durante a adição. Extractou-se depois a mistura resultante, com acetato de eti-lo (2 x 250 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados, sobre sulfato de sódio, depois concentraram-se in vacuo (30°C, 14 mm Hg) obtendo-se um óleo vermelho em bruto (8 g) que foi extractado com pentano quente (2 x 200 ml). Por concentração dos extractos combinados in vacuo (20°C; 14 mm Hg) obteve-se a 3-ciclopentilide-nometilquinolina (4 g, 31 mmole) que foi usada sem quàlquer purificação adicional; ^R.M.N. (CDC13): 1,6-1,96 (m, 4H), 2,5-2,72 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 7,46-7,58 (ddd, 1H), 7,60-7,68 (ddd, 1H), 7,76--7,80 (dd, 1H) , 8,0-8,08 (c, 2H)J. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13
Tratou-se uma suspensão de brometo de ciclopentiltrifenil-fosfónio (4,1 g, 10 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml), a 0°C, com t-butóxido de-potássio (1,1 g, 10 mmole), em pequenas porções, durante 5 minutos. Após 1 hora a 0°C, tratou-se a mistura vermelha--carregada, com 2-cloroquinolino-3-carbaldeído (1,9 g, 10 mmole). Após 4 horas a 0°C, adicionaram-se, â mistura reaccional, hexano (250 ml), seguido de salmoura (50 ml). Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Após concentração in vacuo (30°C; 14 mm Hg) recristalizou-se o óleo em bruto a partir de hexano obtendo-se a 2-cloro-3-ciclopentilidenometilquinolina (1,7 g, 7 mmole) ; p.f. 84 - 86°C; /R.M.N. (CDC13): 1,64-1,90 (m, 4H) , 2,44-2,66 (m, 4H), 6,52 (m, 1H), 7,44-7,56 (ddd, 1H), 7,58-7,68 (ddd, 1H), 7,70-7,78 (dd, 1H), 7,92-8,00 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H)
Encontrado: C, 74,3; H, 5,8; Cl, 14,6; N, 5,7%
Calculado para C^H^CIN: C, 73,9; H, 5,8; Cl, 14,5; N, 5,7%/. - 46 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14
Aqueceu-se ao refluxo, durante 1 hora, uma mistura 3:1 de cis/trans-(+)-2-metoxi-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanol (1,35 g, 5,3 mmole) e de ácido sulfurico a 40% p/v (25 ml)* Alcalinizou-se a mistura arrefecida com solução de carbonato de sódio (1 M, 200 ml) e extractou-se a mistura com acetato de etilo (3 x 125 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, com salmoura (30 ml) e secaram-se sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto (1,4 g) que foi recristalizado a partir de uma mistura 4:1 de hexano e acetato de etilo (20ml) obtendo-se a (+) -2- (qui-nolin-3-il)ciclo-hexanona (0,53 g, 2,3 mmole), p.f. 114 - 115°C; EXEMPLO.DE REFERÊNCIA 15
Tratou-se uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano (18 ml) em éter (30 ml), a -78°C, gota a gota, com uma solução de 3-bro moquinolina (4,7 g, 22,5 mmole) em éter (30 ml). Após 1 hora a -78°C, adicionou-se, â mistura reaccional, gota a gota, durante 35 minutos, uma solução de (+)-2-metoxiciclo-hexanona (5,8 g, 45 mmole) em éter (30 ml), manteve-se a mistura reaccional a -78°C durante 2 horas e, depois, a 0°C durante 1 hora, e aqueceu-se a 20°C durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional a gelo (50 g) e água (50 ml) e extractou-se a fase aquosa resultante com éter (3 x 50 ml). Trataram-se os extractos orgânicos combinados com ácido cio rídrico (2 M, 75 ml) e desprezou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase aquosa com éter (2 x 30 ml) e, depois, alcalinizou-se com solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 75 ml). Depois extractou-se a fase aquosa com éter (4 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, com salmoura (30 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e, depois, concentraram-se in vacuo obtendo-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de uma mistura 4:1 de hexano e acetato de etilo (60 ml), obtendo-se uma mistura 3:1 de (+)-cis/ /trans-2-metoxi-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanol (3,2 g, 12 mmole), p.f. 114 - 115°C; /R.M.N. (CDCl^): aspectos essenciais 3,06 (s, trans- OMe), 3,12 (cis- OMe)_7. - 47 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16 i) A uma suspensão agitada de /S /-(-)-N-metil-2-oxo-l--(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida (1,0 g, 4 mmole) em isopro-panol seco (50 ml), a 20°C, adicionou-se isopropõxido de alumínio (0,99 g, 4,4 mmole). Depois, aqueceu-se a mistura ao refluxo usando uma.cabeça de Mclntyre para a remoção lenta do solvente. Apôs 2 horas refez-se a mistura reaccional pela adição de mais isopro-panol (20 ml) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante mais 2,5 horas. Depois, arrefeceu-se a mistura até 20°C. Apôs concentração in vacuo (40°C; 14 mm Hg), extractou-se o resíduo com clorofórmio (2 x 20 ml) e, depois, lavou-se com uma solução aquosa de tartara-to de sódio e potássio. Extractou-se a fase aquosa com clorofórmio (10 ml) e lavaram-se depois as fases orgânicas combinadas, com solução saturada de cloreto de sódio, e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Após filtração e concentração in vacuo, recristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo obtendo-se a /IS,2R /-trans-2--hidroxi-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,79 g, 3,2 mmole), p.f. 158 - 160°C; /R.M.N. (CD3SOCD3): 1,14-1,7 (c, 5H), 1,84-2,06 (m, 1H), 2,06-2,28 (m, 1H), 2,54-2,72 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 4,46--5,1 (br s mais m, 2H), 7,22-7,36 (dd, 1H) , 7,81-7,95 (ddd, 1H), 8,34-9,02 (dd, 1H), 8,66-8,78 (dd, 1H), 9,2-9,8 (br s)
Encontrado: C, 62,1; H, 7,2; N, 11,1; S, 12,9%
Calculado para C^H^g^OS: C, 62,4; H, 7,3; N, 11,2; S, 12,8% /Õ7^5 = -1460(c = i,o, CHC13)/. ii) Procedendo de um modo similar mas substituindo o composto /S_7 pelo composto /R_7 correspondente, preparou-se a /IR,2S_7~ -trans-2-hidroxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, p.f. 153 - 155°C; /Encontrado: C, 62,2; H, 7,2; N, 11,1%
Calculado para ci3H18N2OS: C, 62,4; H, 7,3; N, 11,2%7· - 48 - . 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 . _ ..-«vs; EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17
Agitou-se uma solução de /2S /-anti-2-metoxiraetil-l-/2-- (pirid-3-il) -2-metil (tiocarbamoil) ciclo-hexilidenoamino7pirrolidi-na em acido clorídrico aquoso (2 M, 400 ml ) , a 60°C durante 12 horas. Lavou-se a solução com cloreto de metileno (3 x 150 ml). Ajustou-se a fase aquosa a pH 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio 2 M. Extractou-se O precipitado com cloreto de metileno (500 ml + 3 x 150 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (3 x 50 ml) , secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Lavou-se o sólido residual com acetato de etilo (50 ml) e recrista-lizou-se a partir de metanol obtendo-se o isômero /S 7 da N-metil--2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de cristais incolores (12,04 g) , p.f. 193 - 194°C, = -83° (CHCl^) . EXEMPLO DE REFERENCIA 18 A uma solução agitada de /2S_7“2-metoximetil-l-/2-(pirid--3-il)ciclo-hexilidenoamino7pirrolidina (mistura 50:50 dos diaste-reoisõmeros) (30,73 g), em tetra-hidrofurano seco (410 ml), a -75°C, sob ãrgon, adicionou-se, gota a gota, durante 15 minutos, uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano (47 ml), obtendo-se uma solução vermelha-escura. Após 30 minutos, adicionou-se uma solução de isotiocianato de metilo (8,63 g) em tetra-hidrofurano (65 ml), durante 10 minutos. Deixou-se a solução aquecer até 0°C durante 45 minutos, manteve-se a esta temperatura durante 1 hora e, depois, a 20°C durante 1 hora, obtendo-se uma solução amarela. Extinguiu-se esta solução com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (270 ml). Separou-se a fase orgânica e extractou-se a fase aquosa com éter (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (2 x 25 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se (40°C; 0,2 mm Hg) obtendo-se a /2S /-anti-2-(metoximetil)--1-/2- (pirid-3-il)-2-metil(tiocarbamoil.) ciclo-hexilidenoamino7pir-rolidina, em bruto, na forma de um óleo. semicristalino (39,81 g) . - 49 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19
Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 2-(pirid-3-il)ciclo--hexanona (20,6 g, 117,6 mmole), /S J-(-)-l-amino-2-(metoximetil)-pirrolidina ("SAMP") (15,4 g, 118 mmole) e ácido p-toluenossulfó-nico (316 mg) em toluerio (475 ml) durante 4 horas. Removeu-se o to-lueno In vacuo obtendo-se um óleo, que foi dissolvido em éter etílico (340 ml) , e. lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 170 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrou-se e concentrou-se, in vacuo, obtendo-se a /2S_/-2-(metoximetil)-1-/2-(pirid-3-il)ciclo-hexilidenoami-no7pirrolidina (30,8 g, 113 mmole) na forma de uma mistura 50:50 dos diastereoisómeros; /Encontrado: C, 70,6; H, 8,5; N, 14,2%
Calculado para ci7H25N30: C, 71,0; H, 8,8; N, 14,6%/· EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20
Agitou-se uma solução de /2R /-anti-2-metoximetil-l-/2--(pirid-3-il)-2-metil(tiocarbamoíl)ciclo-hexilidenoamino/pirxolidi-na (3,57 g, 9,9 mmole) em ácido clorídrico aquoso (2 M, 36 ml), a 60°C durante 12 horas. Lavou-se a solução com cloreto de metileno (3 x 15 ml). Ajustou-se a fase aquosa a pH 8 com solução aquosa de hidróxido de sódio. Extractou-se o precipitado com cloreto de metileno (3 x 15 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água (3 x 15 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Lavou-se o sólido residual com acetato de etilo (5 ml) e recristali-zou-se a partir de metanol, obtendo-se o isómero /R 7 da N-metil--2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, na forma de cristais incolores (0,95 g), p.f. 185°C; /Encontrado: C, 62,6; H, 6,4; N, 11,3; S, 13,0%
Calculado para C^3H^çN205: C, 62,9; H, 6,5; N, 11,3; S, 12,9% /Õ730 = +90o(CHCl3)_7. - 50 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21 A uma solução agitada de /2R /-2-metoximetil-l-/2-(pirid--3-il)ciclo-hexilidenoamino/pirrolidina (mistura 50:50 dos diaste-reoisõmeros, 2,7 g) em tetra-hidrofurano seco (40 ml), adicionou--se, gota a gota, uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano (4,5 ml), a -75°C sob ãrgon, durante 15 minutos, obtendo-se uma solução vermelha-escura» Após 30 minutos, adicionou-se, durante 10 minutos, uma solução de isótiocianato de metilo (0,8 g) em tetra-hidrofurano (8 ml). Deixou^-se a solução aquecer ate OoC durante 45 minutos, manteve-se a esta temperatura durante 1 hora e, depois, a 20°C durante 1 hora, obtendo-se uma solução amarela. Extinguiu-se esta solução com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml). Separou-se a fase orgânica e extractou-se a fase aquosa com éter (3 x 10 ml). Lavaram-se os extractos combinados com salmoura (2x5 ml) secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se (40°C; 25 mm Hg) obtendo-se a /2R /-anti-2-(metoximetil)-1-/2-(pirid-3-il)-2--metil(tiocarbamoíl)ciclo-hexilidenoamino/pirrolidina em bruto, na forma de um óleo semi-cristalino (3,6 g). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22
Aqueceu-se uma mistura de 2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona (1,8 g, 1,0 mmole), /R 7~(~)-l-amino-2-(metoximetil)pirrolidina ("RAMP") (1,3 g, 1,0 mmole) e ácido p-toluenossulfõnico (30 mg), ao refluxo em tolueno (20 ml) durante 2,5 horas. Removeu-se o tolueno in vácuo obtendo-se um óleo, que foi dissolvido em éter etílico (30 ml), e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 15 ml). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e, depois, filtrou-se e concentrou-se in vacuo (40°C; 30 mm Hg) obtendo-se a /2R,21R_7“2-(metoximetil)-1-/2-(pirid-3-il)ciclo-hexilideno amino/pirrolidina e a /2R-21S /-2-(metoximetil)-1-/2-(pirid-3-il)-ciclo-hexilidenoamino7pirrolidina (2,72 g), na forma de uma mistura 50:50 dos diastereoisõmeros. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 23 i) Aqueceu-se uma mistura de 2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona - 51 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 (60,0 g, 0,34 mole), /R /-1-feniletilamina (48,6 ml, 0,38 mole) e hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,6 g) em tolueno (480 ml), ao refluxo num dispositivo de Dean-Stark durante 3,5 horas. Após arrefecimento, concentrou-se a solução in vacuo (14 mm Hg, 45°C e, depois, a 0,1 mm Hg, 40°C).
Dissolveu-se a 2-(pirid-3-il)-l-^S_7-l”feniletilimina/ci-clo-hexano em bruto (101,8 g) em tetra-hidrofurano anidro (360 ml) e arrefeceu-se a solução resultante até -78°C sob ãrgon.
Depois, adicionou-se n-butil-lítio (2,5 M em hexano; 180 ml, 0,45 mole), gota a gota, durante 45 minutos a -65°C. Agitou-se depois a mistura a -70°C durante mais 30 minutos. Ã mistura reac-cional adicionou-se, durante 30 minutos a -65°C, uma solução de isotiocianato de metilo (33 g, 0,45 mole), em tetra-hidrofurano (50 ml) . Após mais 1. hora a -7Q°C, agueceu-se a mistura atê 20°C durante 40 minutos e, depois, aqueceu-se atê 30°C durante 10 minutos obtendo-se uma massa, semi-sólida. Depois, arrefeceu-se a mistura atê 0°C e adicionou-se solução aquosa de cloreto de amónio (a 20% p/p) (600 ml) durante- 15 minutos. Removeu-se a fase orgânica e ex-tractou-se a fase aquosa com hexano (300 ml ). Lavaram-se as frac-ções orgânicas combinadas com água (600 ml) e, depois, trataram-se com ácido acético aquoso (a 40% v/v, 510 ml) a 0°C. Aqueceu-se a mistura atê 20°C e agitou-se durante 45 minutos. Adicionou-se então solução aquosa concentrada de amoníaco (a 33% p/p, 150 ml), a 0°C, e deixou-se a mistura em repouso a 0°C durante 15 horas. Removeu-se o sólido precipitado, por filtração, lavou-se com éter etílico (3 x 100 ml) e secou-se a 80°C obtendo-se o produto em bruto (46,7 g), que foi recristalizado a partir de acetato de etilo (2,3 1) obtendo-se a /S_/-N-metil-2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano-carbotioamida (34,5 g, 0,14 mole) , p.f. 196 - 198°C, 84,0 (c = 0,57, CHC13). ii) Procedendo de um modo similar mas usando 1-/R_7-(1--naftil)etilamina em vez de 1-/R_7feniletilamina, obteve-se de novo a /S /-N-metil-2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida. - 52 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24 A uma solução de tetra-hidropiran-2-iloxietanonitrilo (6,0 g, 42,49 mmole) em etanol (15 ml), adicionou-se solução aquosa de hidróxido de sódio (10 M, 15 ml). Após a reacção exotêrmica inicial, aqueceu-se a solução ao refluxo durante 1,5 horas, diluiu-se com etanol (30 ml) e ajustou-se o pH a 8 pela adição de pelotas de dióxido de carbono. Diluiu-se a suspensão gelatinosa resultante com acetonitrilo (60 ml), filtrou-se a 60©C através de terra de diato-mãceas e extractou-se o material insolúvel, de um modo similar, com uma mistura de acetonitrilo/etanol/ãgua (4:3:1, 2 x 120 ml). Purificou-se o produto em bruto por dissolução em isopropanol quente, filtração a 0°C através de terra de diatomáceas, evaporação de solvente in vácuo e trituração do residuo com acetona a 0°C, obtendo--se o tetra-hidropiran-2-iloxietanoato de sódio (6,24 g, 34,26 mmole) na forma de um pó incolor, p.f. 198 - 205°C; /Encontrado: C, 45,8; H, 6,1%
Calculado para C^H^NaO^: C, 46,2; H, 6,1%7. 0 presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas que compreendem um composto com a fórmula geral (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um transportador ou revestimento farmaceuticamente aceitável. Na .prática clínica, os compostos do presente invento podem ser administrados rectalmente, mas, preferivelmente, são administrados, parentericamente, por inalação, se apropriado, ou, mais preferivelmente, oralmente.
As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos prensados, pílulas, pós e grânulos. Nestas composições sólidas, misturam-se um ou mais compostos activos com, pelo menos um diluente inerte tal como _amido, sacarose ou lactose.
As composições podem também compreender, como é prática normal, outras substâncias adicionais, para além dos diluentes inertes, p.e., agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio. 70 768 JP/CT N9 677/90 ,,, CASE 1157/1173 - 53 -
As composições liquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, diluentes vulgarmente usados na arte, tais como a água e parafina líquida. Para além dos diluentes inertes, estas composições podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, e agentes edulcorantes, aromatizantes, perfumantes e conservantes. As composições, de acordo com a invenção, para administração oral, incluem também cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo uma ou mais substâncias activas, Com ou sem a adição de diluentes ou de excipi-entes.
As composições de acordo com a invenção para administração parentérica incluem soluções, suspensões e emulsões, estéreis, aquosas,orgânico - aquosas e orgânicas. Exemplos de solventes ou de meios de suspensão, orgânicos, incluem, propilenoglicol, polieti-lenoglicol, óleos vegetais, tais como o azeite, e ésteres orgânicos injectãveis, tais como o oleato de etilo. As composições podem também conter adjuvantes tais como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. Podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, por incorporação, nas composições, de agentes de esterilização, por irradiação ou por aquecimento. Podem também ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em água estéril, ou em qualquer outro meio injectãvel estéril, imediatamente antes do uso.
As composições para inalação podem ser soluções aquosas estéreis, que são então nebulizadas, ou pós secos, formulados de acordo com métodos conhecidos.
As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formulados de acordo com métodos conhecidos e contendo um ou mais compostos com a fórmula (X), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A percentagem de ingrediente activo na composição da invenção pode variar, sendo necessário que esta constitua uma proporção tal, que se obtenha uma dosagem adequada. Obviamente, podem ad- - 54 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 Ο-''"'" ministrar-se ao mesmo tempo várias formas de unidades de dosagem. A dose a usar será determinada pelo médico e depende, do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da duração do tratamento e do estado do paciente. Para um adulto, as doses estão compreendidas, geralmente, entre 0,001 e 50 mg/Kg de peso de corpo, por dia, por administração oral. Por inalação, quer como solução nebulizada, quer como um põ seco formulado, a dosagem diária preferida está compreendida entre 0,001 e 5 mg/Kg de peso de corpo.
Os compostos podem também ser aplicados, topicamente, para inibição da queda do cabelo associado à calvície padrão masculina, estando a dosagem diária, preferida, compreendida entre 0,1 e 10 mg/Kg de peso de corpo, aplicada, por exemplo, em porções de 5 ml, duas ou três vezes ao dia. 0 Exemplo seguinte ilustra uma composição farmacêutica de acordo com o presente invento.
EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO
Prepararam-se cápsulas de gelatina, tamanho n9 2, cada uma contendo: (+)-trans-2-butanoiloxi-N-meti1-1- -(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida 20 mg Lactose 100 mg Amido 60 mg Dextrina 40 mg Estearato de magnésio 1 mg de acordo com os procedimehtos usuais .

Claims (8)

  1. - 55 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 R E I V I N D I CAÇÕES 1 - Processo de preparação de derivados da tioformamida com a fórmula (I):
    onde R representa um grupo alquilo; A representa: (1) um grupo fenilo que está facultativamente substituído; ou (2) um grupo heteroaromãtico contendo 1 ou 2 átomos de azoto, seleccionado de entre pirid-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoquino-lin-4-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo, indol--3-ilo e tiazol-5-ilo, facultativamente substituído com um grupo alquilo ou alcoxilo ou com um átomo de halogêneo; Y representa: um grupo etileno ou metileno ou uma.ligação directa; e B representa: (a) um grupo fenilo, piridilo, furilo ou tienilo, cada um dos quais pode estar facultativamente substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogêneo; os gru pos hidroxilo, alquilo, alcenilo C2alcoxilo, fenoxilo, tetra-hi dropiraniloxilo, alcanoílo, benzoílo, ciano, trifluorometilo, car-boxilo, amino, (facultativamente hidroxi)alquilamino, di(facultatj.-vamente hidroxi)alquilamino, trialquilamõnio, alcoxicarbonilamino, alcanoílamino, benzoílamino, alcanoíloxilo ou alcoxicarbonilo; ou os grupos carbamoílo (não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos alquilo, por sua vez, facultativamente, substituídos com grupos hidroxilo) ou com um radical divalente de cadeia linear ou ramificada contendo de 4 a 6 átomos na cadeia e que pode conter um heteroãtomo adicional; ou (b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada - 56 - '' -- 70 768 j JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), um grupo alcenilo (contendo de 2 a 6 átomos de carbono) ou um grupo cicloalquilo (contendo de 3 a 6 átomos de carbono), cada um dos quais pode estar, facultativamente, substituído com um ou mais substituintes selecciona-dos de entre os átomos de halogêneo; os grupos fenilo, naftilo, imi-dazolilo ou piridilo (cada um facultativamente substituído como na alínea a) anterior); os grupos hidroxilo, alcenilo c2_4' alcoxilo, fenoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, alcanoílo, benzoílo, ciano, nitro, carboxilo, amino, (facultativamente hidroxi) alquilamino, di(facultativamente hidroxi)alquilamino, trialquilamõnio,alcoxi-carbonilamino, alcanoílamino, benzoílamino, alcanoíloxilo ou alco-xicarbonilo; ou os grupos carbamoílo (não substituídos ou substituídos com um ou dois grupos alquilo, por sua vez, facultativamente, substituídos com grupos hidroxilo), ou com um radical divalen-te de cadeia linear ou ramificada contendo de 4 a 6 átomos na cadeia e que pode conter um heteroátomo adicional, o grupo cicloalquilo contendo também grupos alquilo ou trifluorometilo; onde todos os grupos e porções alquilo incluindo os presentes nos grupos alcoxilo, alcoxicarbonilo e alcanoílo, podem ser lineares ou ramififcados, e, a não ser onde se especifique ser de outro modo, contêm um a quatro átomos de carbono; e dos seus estereoisõmeros, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a formula (II)
    onde A, Y e R são definidos como anteriormente, com um composto de fórmula BCOOH ou com um seu halogeneto de ácido ou anidrido de ácido reactivo, onde B ê definido como anteriormente e, facultativamente, a conversão do composto obtido com a fórmula (I) noutro composto com a fórmula (I), e/ou a conversão facultativa do composto com a fórmula (I) obtido num seu sal farmaceuticamente aceitável. - 57 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por na formula geral (I) , A ser um grupo fenilo que está, facultativamente , substituído nas posições 3 e/ou 5 com um átomo de halogéneo, ou com um grupo ciano, nitro7 trifluorometilo, carbamoí-lo7 carboxilo, alcoxicarbonilo ou alquilsulfonilo e que está7 facultativamente , também substituído com átomos de halogéneo, grupos alquilo, grupos contendo arilo com seis a doze átomos de carbono, ou com substituintes que formam aí um anel fundido.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por o composto com a fórmula (I) preparado ter uma ou mais das características seguintes: i) R i um grupo metilo; ii) A ê quinolin-3-ilo ou pirid-3-ilo; iii) Y ê um grupo metileno; e iv) B i a) um grupo piridilo, furanilo, tienilo ou fenilo, cada um dos quais pode estar, facultativamente, substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre os átomos de fluor ou cloro ou os grupos alquilo, alcoxilo, trifluorometilo, carboxilo ou dialquil-amino; ou b) um grupo alquilo (contendo 1 a 6 átomos de carbono) , um grupo alcenilo (contendo 2 a 6 átomos de carbono) ou um grupo cicloalquilo (contendo 3 a 6 átomos de carbono), cada um dos quais pode estar, facultativamente, substituído com um ou mais grupos hi-droxilo, alcoxilo, fenoxilo, tetra-hidropiraniloxilo, carboxilo, amino, dialquilamino, trialquilamõnio, alcoxicarbonilo, alcoxicar-bonilamino, alcanoiloxilo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquilcarba-moílo, ou N-alquilpiperazinocarbonilfenilo ou imidazoílo, qualquer um dos quais está, facultativamente, substituído com grupos benzoí-lo ou nitro.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri-zado por, no composto com a fórmula (I) preparado, B ser selecciona-do de entre os grupos fenilo, 2-, 3- ou 4-fluorofenilo, 3,4-difluo-rofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3- ou 4-metoxifenilo, 3,4,5- -58- 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 -trimetoxifenilo, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenilo, 3,5-bistrifluo-rometilfenilo, 2-carboxifenilo, 4-diraetilaminofenilo, pirid-3-ilo ou pirid-4-ilo, furan-2-ilo, tien-2-ilo, metilo, propilo, t-butilo, benzilo, feniletilo, difenilmetilo, 1-(3-benzoilfenil)etilo, 2-me-til-5-nitro-imidazo.l-l-ilmetilo, hidroximetilo, metoximetilo, feno-ximetilo, tetra-hidropiran-2-iloximetilo, cianometilo, 2-carboxi-etilo, aminometilo, l-amino-2-.feniletilo, dimetilaminometilo, tri-metilamõniometilo, 3-trimetilamoniopropilo, t-butoxicarbonilamino-metilo, acetoximetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-(N-metilcarbamoíl)-etilo, 2- (N,N-dimetilcarbainoiletilo, 2- (Ν'-metilpiperazinocarbonil) etilo, 2-feniletenilo, l-ciano-2-feniletenilo, ciclopropilo e 1-fe-nilciclopropilo.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por, no composto com a fórmula (I) preparado, os grupos -OCOB e -CSNHR estarem na configuração trans.
  6. 6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um enantiómero /IS, 2R / do composto com a fórmula (I)
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, o composto com a fórmula (I) preparado, ser qualquer um dos compostos seguintes: (+)-trans-2-butanoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano carbotioamida (+)-trans-2-(4—fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci-clo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-fenilacetoxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexa-nocarbotioamida (+)-trans-2-(2-carboxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci clo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-succiniloxiciclo-hexa-nocarbotioamida (+)-trans-2-acetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocar-botioamida 70 768 JP/CT N9 677/90 /; CASE 1157/1173 /" - 59 - c (+)-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexa-nocarbotioamida (+) -trans-N-metil-2- (pirid-3-ilcarboniloxi) -1- (pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-cis-2-acetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-cis-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida /IS, 2R 7-trafls-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-(2-metilbenzoiloxi)-1-(pirid-3-il)ci-clo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(4-clorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ci-clo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(3-fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(2—fluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(3,4-difluorobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(2-trifluorometilben-zoiloxi)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(3-trifluorometilben-zoiloxi)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(4-trifluorometilben-zoiloxi)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(3,5-bistrifluorometilbenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(3-metoxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(4-dimetilaminobenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoi-loxi)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(4-metoxibenzoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida - 60 - 70 768 J JP/CT N9 677/90 . CASE 1157/1173 (+)-trans-N-metil-2-(pirid-4-ilcarboniloxi)-1-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-(2-furoiloxi)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-(tien-2-oiloxi)ciclo--hexanocarbotioamida (+)-cis-2-benzoiloxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-benzoiloxi-N-metil-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida /ÍR,2S_7-trans-2-benzoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-he xanocarbotiomida cloreto de cis/trans-/(2-N-metil(tiocarbamoil}-2-{pirid--3-il}ciclo-hexiloxicarbonil)metil7trimetilamõnio cloreto de (+)-trans-/3(2-N-metil{tiocarbamoil}-2-{pirid--3-il}ciclo-hexiloxicarbonil)propil/trimetilamônio (+)-trans-N-metil-2-/(2-metil-5-nitroimidazol-l-il)aceto-xi7-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-acetoxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-(1-fenilciclopropilcarboniloxi)-1-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-difenilacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-(3-fenilpropenoiloxi)-1-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida Éster de (+) -trans-/N-metil (tiocarbamoíl)_7-2- (pirid-3-il) -ciclo-hexilo da Ν,Ν-dimetilglicina (+)-trans-2-/2-(3-benzoilfenil)propanoiloxi7~N-metil-l-(pi rid-3-il)ciclo-hexanocarbotiomamida (+)-trans-N-metil-1-(pirid-3-il)-2-trimetilacetoxiciclo-he xanocarbotioamida (+)-trans-2-(3-raetoxicarbonilpropanoiloxi)-N-metil-1-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-ciclopropanoiloxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida - 61 - 70 768 JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 (+)-cis-2-acetoxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-acetoxi-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexano-carbotioamida (+)-trans-2-(2-ciano-3-fenilpropenoiloxi)-N-metil-1-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2~metoxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-fenoxiacetoxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-cianoacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-/3-(N-metilcarbamoíl)propanoiloxi/-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-/3-(4-metilpiperazin-l-ilcarbonil)pro-panoiloxi/-!-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-l-(pirid-3-il)-2-(tetra-hidropiran-2-ilo xi)acetoxiciclo-hexanocarbotioamida Éster de (+)-trans-/N-metil(tiocarbamoll)/-2-(pirid-3-il)-ciclo-hexilo da L-fenilalanina Éster de (+) -trans-/N-metil (tiocarbamoíl)J7-2- (pirid-3-il) -ciclo-hexilo da glicina (+)-trans-2-hidroxiacetoxi-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-/3-(Ν,Ν-dimetilcarbamoíl)propanoiloxi7~N-metil -1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-N-metil-2-(3-fenilpropanoiloxi)-1-(pirid-3-il)ci clo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-t-butoxicarbonilaminoacetoxi-N-metil-l-(pirid--3-il)ciclo-hexanocarbotioamida ou as suas formas estereoisomiricas e os seus sais farmaceuticamen-te aceitáveis.
  8. 8 - Processo de preparação de uma composição farmacêuti ca, caracterizado por compreender a mistura de um composto prepara- 70 768 J JP/CT N9 677/90 CASE 1157/1173 - 62 - do de acordo com qualquer das reivindicações 1 - 7 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com um transportador ou revestimento farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 30. MAí?. 1990 Por RHÔNE-P OULENC SANTÊ O AGENTE OFICIAL
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