JPH08504803A - スクアレンシンターゼ阻害物質としてのキヌクリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩［式中のＲ¹は水素もしくはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；またはＲ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており；Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（これらにおいて最後の２つの基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を保有しうる）から選ばれ；Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる異種原子を最高３個含む複素環部分であり；かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、Ｎ−アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲノアルキル、アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ’−アルキルウレイド、アルカノイルおよびそのオキシム誘導体および該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有することができる］はスクアレンシンターゼの阻害物質であり、従ってコレステロール水準の低下が有益である医学的状態の処置に有用である。これらの誘導体の製造方法、それらを含有する薬剤組成物も、医学におけるそれらの使用と共に記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 スクアレンシンターセ阻害物質としてのキヌクリジン誘導体 本発明は、スクアレンシンターゼの阻害に有用な複素環式化合物、それらの製 造方法、およびそれらを含有する薬剤組成物に関するものである。また本発明は 、それらの複素環式化合物をスクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾病および 医学的状態の処置に際して、たとえば高コレステロール血症およびアテローム性 動脈硬化症などの疾病または医学的状態の処置に際して使用する方法に関するも のである。 幾つかの異なる群の化合物が血漿中のコレステロール水準を低下させうる可能 性をもつことが報告されている。たとえば、コレステロール産生に必須である酵 素ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼを阻害する物質が血清コレステロール水準を低下 させると報告されている。この群の化合物の例は、米国特許第４，２３１，９３ ８号明細書に示されるロバスタチンとして知られるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ 阻害物質である。血清コレステロールを低下させると報告されている他の物質に は、腸管系において胆汁酸と複合体形成することにより作用し、従って“胆汁酸 封鎖剤（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）”と呼ばれている物質 が含まれる。これらの物質の多くは腸管内で胆汁酸を封鎖することにより作用す ると考えられる。その結果、腸肝系内を循環する胆汁酸の水準が低下し、肝臓に おけるコレステロールからの合成による胆汁酸の置換が促進され、その結果肝臓 ＬＤＬ受容体の増強調節（ｕｐｒｅｇｕｒａｔｉｏｎ）が起こり、従って循環血 中コレステロール水準が低下する。 スクアレンシンターゼ（当技術分野ではスクアレンシンセターゼとも呼ばれる ）はコレステロール生合成の最初の始動工程（ｃｏｍｍｉｔｔｅｄ ｓｔｅｐ） を触媒するミクロソーム酵素である。２分子のファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ ）が還元型のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存 在下で縮合して、スクアレンを形成する。コレステロールへのこの始動工程の阻 害は、ユビキノン、ドリコールおよびイソペンテニルｔ−ＲＮＡへの生合成経路 を妨害しない状態に維持すべきである。コレステロール水準の上昇が虚血性心臓 血管疾患の主要な危険因子の１つであることは知られている。従ってスクアレン シ ンターゼを阻害する物質は、コレステロール水準の低下が望まれる疾病および医 学的状態、たとえば高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の処置 に際して有用であろう。 これまでスクアレンシンターゼ阻害物質の設計は、基質ファルネシルピロリン 酸（ＦＰＰ）の類似体の製造に、従ってリンの基を含む化合物に集中していた。 たとえばリンを含むスクアレンシンターゼ阻害物質の製造が欧州特許出願公開第 ４０９，１８１号明細書に報告され；スクアレンシンターゼの阻害物質としての イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートの製造がビラー（Ｂｉｌｌ ｅｒ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１８６９に報告されてい る。キヌクリジン誘導体は、たとえば欧州特許第４５８，２１４号明細書にムス カリンアゴニストであると報告されている。最近、特定のキヌクリジン誘導体が スクアレンシンターゼを阻害すると報告された（国際特許出願公開９２／１５５ ７９号明細書および米国特許第５，１３５，９３５号明細書）。 本発明は、特定の複素環式化合物がスクアレンシンターゼの阻害物質であり、 従ってスクアレンシンターゼの阻害が望まれる疾病および医学的状態の処置に際 して有用であるという知見に基づくものである。 本発明によれば、式Ｉの化合物（式は本明細書中にローマ数字で記載した他の 化学式と共に後記に提示される）またはその薬剤学的に受容しうる塩が提供され る： 式中の Ｒ¹は水素もしくはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており； Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂− 、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｎ＝ＣＨ −、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（これらにおいて最後の２つ の基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を保有しうる）か ら選ばれ； Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる異種原子を最高３個含む複 素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６ Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１ −６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１− ６Ｃ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体 および該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ば れる１個もしくは２個以上の置換基を保有することができ； ただしＲ¹がヒドロキシである場合、Ｘは−ＯＣＨ²−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ Ｈ₂−および−ＳＣＨ₂−（所望によりイオウ原子上に１個または２個の酸素原子 を保有しうる）から選ばれることはなく；かつＲ¹およびＲ²が両方とも水素であ り、Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−または−ＳＣＨ₂（これらにお いて最後の２つの基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を 保有しうる）である場合、Ａｒは５、６または７員の複素環部分ではない。 式Ｉの化合物がキラル中心を含む場合、本発明化合物が光学活性形またはラセ ミ形で存在し、かつ単離される可能性があることは理解されるであろう。本発明 はスクアレンシンターゼの阻害という有益な薬理学的効果を保有する式Ｉの化合 物の光学活性形またはラセミ形をいずれも包含する。光学活性形の合成は、当技 術分野で周知の有機化学的標準法により、たとえばラセミ形の分割により、光学 活性である出発原料からの合成により、または不斉合成により実施しうる。 特定の式Ｉの化合物、たとえばＡｒがヒドロキシ置換基を保有する式Ｉの化合 物が互変異性現象を示す限り、本発明はスクアレンシンターゼの阻害という有益 な薬理学的効果を保有する式Ｉの化合物の互変異性形をいずれも包含することも 理解されるであろう。 また総称、たとえば“アルキル”は直鎖基および分枝鎖基の両方、たとえばブ チルおよびｔ−ブチルを包含すると解すべきである。ただし具体的な用語、たと えば“ブチル”が用いられる場合、それは直鎖、すなわち“ノルマル”ブチル基 に特定され、分枝鎖異性体、たとえば“ｔ−ブチル”が意図される場合には具体 的に述べる。 （１−６Ｃ）アルカノイル基のオキシム誘導体が式−Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＨ（Ｒ ａはＨまたはアルキルである）のアルドオキシムおよびケトオキシムを含むこと 、ならびにこれらのオキシムのＯ−アルキルエーテルが式−Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＲ ｂ（ＲａはＨまたはアルキルであり、Ｒｂはアルキルである）を有することも自 明であろう。 Ｒ¹とＲ²はＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合している場合、式Ｉのキ ヌクリジン部分が式Ｉａに示した２，３−デヒドロキヌクリジン部分を含むこと は自明であろう。 Ａｒ、すなわち複素環部分は下記を包含する：窒素、酸素およびイオウから選 ばれる異種原子を１、２または３個含む（炭素原子のほかに）単環式芳香族複素 環；環原子約８−１０個を有し、かつ窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種 原子を１、２または３個含む（炭素原子のほかに）二環式芳香族複素環、特に上 記の単環式芳香族複素環のベンゾ誘導体；ならびに窒素、酸素およびイオウから 選ばれる異種原子を１、２または３個含む（炭素原子のほかに）５員または６員 の非芳香族複素環がベンゼン環に縮合したものからなる二環式複素環。複素環部 分は可能な任意の環原子によりＡｒ¹に結合しうることは自明であろう。 従ってＡｒに適した基には、たとえば下記のものが含まれるであろう：窒素、 酸素およびイオウから選ばれる異種原子を１、２または３個含む５員または６員 の芳香族複素環、ならびに窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を１、 ２または３個含む５員または６員の芳香族複素環がベンゼン環に縮合したもの； あるいは窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を１，２または３個含む ５員または６員の非芳香族複素環がベンゼン環に縮合したもの。 Ｘについて好ましい基は、たとえば−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡ Ｃ−、ＣＨ₂Ｏ、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−または−ＣＯＣ Ｈ₂−である。Ｘについてより好ましい基は、たとえば−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ₂Ｏである。 Ａｒ上に所望により存在しうる置換基についての個々の基は、たとえば下記の ものである： アルキルにつき； （１−４Ｃ）アルキル、たとえばメチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルま たはｓｅｃ−ブチル； アルケニルにつき； （２−４Ｃ）アルケニル、たとえばアリル、プロパ −２−エニル、ブタ−２−エニルまたは２−メチ ル−２−プロペニル； アルキニルにつき； （２−４Ｃ）アルキニル、たとえばプロパ−２−イ ニルまたはブタ−２−イニル； アルコキシにつき； （１−４Ｃ）アルコキシ、たとえばメトキシ、エト キシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはブトキ シ； アルキルアミノにつき； （１−４Ｃ）アルキルアミノ、たとえばメチルアミ ノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチル アミノ； ジ-アルキルアミノにつき； ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノ、たとえばジメチ ルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミ ノまたはジプロピルアミノ； アルキルカルバモイルにつき；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ ルまたはＮ−プロピルカルバモイル； ジ-アルキルカルバモイルにつき； ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、たとえば Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ，Ｎ−ジ エチルカルバモイル； アルコキシカルボニルにつき；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは プロポキシカルボニル； アルキルチオにつき； メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ ロピルチオまたはブチルチオ； アルキルスルフィニルにつき；メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロ ピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルま たはブチルスルフィニル； アルキルスルホニルにつき；メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル スルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチ ルスルホニル； ハロゲノにつき； フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード； ハロゲノアルキルにつき； フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ば れるハロ基、ならびにメチル、エチル、ブロビル、 イソブロビル、ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ −ブチルから選ばれるアルキル基を１、２または ３個含むハロゲノアルキル（特にフルオロメチル、 ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル）； アルカノイルにつき ホルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリ ル; アルキルウレイドにつき； Ｎ′−メチルウレイド、Ｎ′−エチルウレイド、 Ｎ′−プロピルウレイド、Ｎ′−イソプロピルウ レイドまたはＮ′−ブチルウレイド； アルカノイルオキシムの Ｏ−（１−６Ｃ）アルキル 該オキシムのメチル、エチル、プロピル、イソプ エーテルにつき； ロピルおよびブチルエステル； ならびに アルカノイルアミノにつき ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、 イソプロピオンアミド、ブチルアミドまたはイソ ブチルアミド。 Ａｒについての個々の基には、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジ ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２， ３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イ ソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベン ゾジオキソリル（たとえば１，３−ベンゾジオキソリル）、およびベンゾジオキ サニル（たとえば１，３−ベンゾジオキサニル）が含まれる。 一般にＡｒは所望により置換されていないか、または上記のものから独立して 選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていることが好ましい。 一般に、たとえばＲ¹はヒドロキシであり、かつＲ²は水素であることが好まし い。 一般に、たとえばＸは−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ₂Ｏ−、特に −Ｃ≡Ｃ−から選ばれることが好ましい。 一般に、たとえばＡｒは、窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を１ 、２または３個含む（炭素原子のほかに）５員または６員の芳香族複素環がベン ゼン環に縮合したものであることが好ましい。より好ましくはＡｒはピリジルま たはキノリル部分（特にピリジル）である。 一般に、たとえばＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒ ドロキシ、ニトロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６ Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）ア ルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体および該オキシム のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれる１個もしくは２個以 上の置換基を保有することが好ましい。 特に重要なＡｒの基には、たとえばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ リダジニルおよびイミダゾリル（特にピリジル）が含まれる。 Ａｒにつき、さらに個々の基には、たとえば下記のものが含まれる：２−チエ ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、５−ピリ ミジル、３−ピラジニル、２−ピリダジニル、２−イミダゾリル、３−ピラジニ ル、２−ピリダジニル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−ト リアゾール−３−イル、３−キノリル、４−キノリル、２−チアゾリル、５−チ アゾリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、２−ベンゾイミダゾリル、２ −インドリルおよび３−インドリル；これらは所望により下記のものから独立し て選ばれる１個もしくは２個の置換基を保有しうる：フルオロ、クロロ、ブロモ 、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、アリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ 、イソプロポキシまたはブトキシ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ ル、および最後の４つの基のオキシム誘導体、ならびにそれらのオキシムのＯ− メチル、エチル、プロピル、イソプロビルおよびブチルエーテル、アセトアミド 、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、フルオロメチル、ジフルオロメチ ルおよびトリフルオロメチル。 特に重要なＡｒの基には、たとえば２−ピリジルおよび３−ピリジルが含まれ る。 Ａｒについての具体的な基には、たとえば６−ブトキシビリド−３−イル、３ −ピリジル、５−ブロモピリド−２−イル、３−キノリル、２−キノリル、５− メチルピリド−２−イルおよび５−メトキシカルボニルピリド−２−イルが含ま れる。 個々の態様においては、Ｒ¹がヒドロキシであり、かつＲ²が水素であるか、ま たはＲ¹とＲ²は、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合している場合、Ｘは −ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ−お よび−ＣＨ₂Ｓ−（ここでイオウ原子は所望により１個または２個の酸素原子を 保有しうる）から選ばれ；かつＡｒは前記に定めたものであり；Ｒ¹およびＲ²が 両方とも水素である場合、Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ −から選ばれ；かつＡｒは前記に定めたものであり、ただしＡｒはイミダゾリル 部分ではない。 特に、Ｒ¹はヒドロキシであり、かつＲ²は水素であるか；またはＲ¹とＲ²はＣ Ｒ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており；Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣ Ｈ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂ Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（これらにおいて最後の２つの基中のイオウ原子は、所 望により１個または２個の酸素原子を保有しうる）から選ばれ；あるいはＲ¹お よびＲ²は両方とも水素であり、Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡ Ｃ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＮＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂ ＣＯ−および−ＣＯＣＨ₂−から選ばれ；Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独 立して選ばれる異種原子を最高３個含む複素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル」アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６ Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１ −６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１− ６Ｃ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体 および該誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれる１個 もしくは２個以上の置換基を保有することができ； ただしＲ¹がヒドロキシである場合、Ｘは−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−および− ＳＣＨ₂−（所望によりイオウ上に１個または２個の酸素原子を保有しうる）か ら選ばれることはない。 本発明の１態様においては、Ｒ¹およびＲ²は両方とも水素であり；Ａｒおよび Ｘは前記に定めたいずれかの意味を有する。 本発明の他の態様においては、Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘ は−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂ＮＨ− 、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−および−ＣＨ₂Ｓ−（これらに おいて最後の２つの基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子 を保有しうる）から選ばれ； Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる異種原子を最高３個含む複 素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６ Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１ −６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１− ６Ｃ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体 および該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ば れる１個もしくは２個以上の置換基を保有しうる。 個々の好ましい具体的な基は前記の適宜な基である。 本発明の他の態様においては、Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重 結合となるように結合しており、ＡｒおよびＸは前記に定めたものである。 本発明の個々の態様においては、下記の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受 容しうる塩が提供される： 式中の Ｒ¹は水素またはヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており； Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂ＮＨ−および−Ｎ ＨＣＨ₂−から選ばれ； Ａｒは窒素、酸素およびイオウから選ばれる異種原子を１、２または３個含む複 素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−「（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６ Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１− ６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１−６ Ｃ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体お よび該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれ る１個もしくは２個以上の置換基を保有することができ； ただしＲ¹およびＲ²が両方とも水素である場合、Ａｒはイミダゾリル部分ではな い。 個々の好ましい具体的な基は前記の適宜な基である。 本発明の他の態様においては、下記の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容 しうる塩が提供される： 式中の Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり；Ｘは−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ− および−Ｃ≡Ｃ−（特に−ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ≡Ｃ−）から選ばれ； Ａｒは１個または２個の窒素原子を含む複素環部分（特にピリジル）であり；か つＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ 、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２− ６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１− ６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル 、（１−６Ｃ）アルコキシカルポニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ（１−６ Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１−６Ｃ ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体およ び該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれる １個もしくは２個以上の置換基を保有することができる。 個々の好ましい具体的な基は前記の適宜な基である。 本発明の他の重要な態様においては、下記の式Ｉの化合物またはその薬剤学的 に受容しうる塩が提供される：式中のＲ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり ；Ｘは−Ｃ≡Ｃ−であり；Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる 異種原子を１、２または３個含む複素環部分であり、これらは所望によりハロゲ ノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１− ６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６ Ｃ）ア ルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ 、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−「（１−６Ｃ）アルキ ル］カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル チオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、 ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、 Ｎ′−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオ キシム誘導体および該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから 独立して選ばれる１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。 個々の好ましい具体的な基には前記の適宜な基が含まれる。 個々の重要な他の化合物（およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類）には下 記のものが含まれる：Ｒ¹はヒドロキシであり；Ｒ²は水素であり：Ｘは−Ｃ≡Ｃ −であり；Ａｒはキノリルまたはピリジル部分（特にピリジル部分）であり、こ れらは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、 （１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（ １−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ） アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルカノイル、そのオキシム誘導体および 該オキシムのＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから選ばれる１、２または３個 の置換基で置換されていてもよい。 特に重要な本発明化合物には、後記の実施例に記載される化合物（およびそれ らの薬剤学的に受容しうる塩類）が含まれ、従ってこれらは本発明の他の観点と して提供される。 本発明の適切な薬剤学的に受容しうる塩は、薬剤学的に受容しうるアニオンを 供給する無機酸または有機酸から誘導される酸付加塩を含む。従って本発明の塩 類の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエ ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸との酸付加塩が含ま れる。さらに、適切な薬剤学的に受容しうる塩には［式Ｉの化合物が十分に酸性 である場合、たとえば式Ｉの化合物がカルボキシなどの酸性置換基を保有する場 合］、薬剤学的に受容しうるカチオンを与える塩基により形成されるものが含ま れる。適切な塩基には、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩またはカリウム 塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩）、ア ンモニウム塩、または薬剤学的に受容しうるカチオンを与える有機塩基により形 成される塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペ リジンまたはモルホリンにより形成される塩が含まれる。 本発明の化合物は、構造的に類似する化合物の製造に利用しうることが既に知 られている有機化学の標準的方法で得られる。式Ｉの化合物またはその薬剤学的 に受容しうる塩類を製造するためのそれらの方法は本発明の他の観点として提供 され、後記の好ましい方法により説明される。その際総称で示される種々の基、 たとえばＲ¹、Ｒ²、Ｘ、Ａｒは前記に定めた任意の意味を示しうる。 従って本発明によれば、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を製 造するための下記を含む方法が提供される： （ａ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉの化合物については、Ｒ¹とＲ²は 一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合している式Ｉの化合物 （ただしＸは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−ではない）を還元する。 この還元は、たとえば接触水素添加により、または適切な還元剤との反応によ り実施しうる。適切な反応条件には、たとえば貴金属を含む触媒を用いる接触水 素添加が含まれる。個々の触媒には、パラジウム、白金およびニッケル（特にラ ネーニッケルとして知られる微細な状態の場合）、および貴金属が不活性担体、 たとえばカーボンに担持された触媒が含まれる。担持触媒の具体例はＰｄ／Ｃで ある。この反応は溶剤、たとえばアルコール（たとえばエタノール）中で周囲温 度（またはその付近）において、所望により加圧下に実施するのが好都合である 。 他の適切な反応条件には、たとえばボラン、たとえばジボランによる還元が含 まれる。この反応は一般に不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフランまたはメチ ルｔ−ブチルエーテル中で、たとえば０−６０℃において実施される。還元に際 しては反応物を周囲温度より低く（たとえば約０℃に）冷却することが好ましい 。生成するボランは有機酸、たとえば酢酸で処理することにより加水分解するこ とができ、この加水分解は０−６０℃で実施することができ、加熱（たとえば還 流）によって促進しうる。 （ｂ）Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合して いる式Ｉの化合物については、Ｒ¹がヒドロキシであり、かつＲ²が水素である式 Ｉの化合物を脱水する。 この脱水は、酸、たとえば硫酸（たとえば濃硫酸）またはｐ−トルエンスルホ ン酸を用いて実施しうる。この反応は加熱下に実施するのが好都合であり、また 不活性溶剤を用いるのが好都合である。たとえばこの反応は、硫酸を用いて約７ ０−１３０℃の温度で:またはｐ−トルエンスルホン酸を用いて炭化水素系溶剤 、たとえばトルエンもしくはキシレン中で、周囲温度ないし還流温度において、 好ましくは還流下に実施しうる。脱水はトリフルオロ酢酸を用いて、不活性溶剤 、たとえばジクロロメタン中で（周囲温度ないし還流温度で）実施することもで きる。 （ｃ）Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合して いる式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物（式中のＺは脱離基である）を塩 基で処理する。 Ｚに適した基には、たとえばハロゲン、たとえばクロロ、ブロモ、ヨードまた はメチルスルホニルオキシもしくはトルエンスルホニルオキシ基が含まれる。適 切な塩基には、水酸化物（たとえば水酸化カリウムまたはナトリウム）およびア ルコキシド（たとえばカリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムエトキシド）が 含まれる。 この反応は、溶剤、好ましくは極性有機溶剤の存在下で実施するのが好都合で ある。適切な溶剤には、たとえばアルコール（たとえばエタノール）または非プ ロトン溶剤、たとえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンが含ま れる。この反応は周囲温度または高められた温度で、たとえば周囲温度と反応混 合物の還流温度の間の温度で実施しうる。Ｘが−ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−で ある場合、この方法は一般に（ｂ）に記載した方法より好ましい。 式ＩＩの化合物は、Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉの化合物から製造しうる。た とえばＺがハロゲンである場合、Ｒ¹がヒドロキシであり、かつＲ²が水素である 式Ｉの化合物を、適宜なハロゲン化リン（たとえばＰＣｌ₅、ＰＢｒ₃またはＰＩ₃ ）と反応させることができ、またはＺがクロロである場合はチオニルクロリド との反応による。Ｒ¹がヒドロキシである式Ｉの化合物をメシルクロリドと反応 させ て、Ｚがメチルスルホニルオキシである化合物となすことができ；またトシルク ロリドと反応させて、Ｚがトルエンスルホニルオキンである化合物となすことが できる。 （ｄ）Ｘが−ＣＨ₂ＣＯ−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ−Ｍの有機金 属化合物（式中のＭは金属原子である）またはその誘導体を式ＩＩＩの化合物と 反応させる。 Ｍに適したものには、たとえばマグネシウムおよびリチウムが含まれる。Ｍが マグネシウムである場合、それは式−ＭｇＸの誘導体（式中のＸはハロゲン原子 、たとえばヨードまたはブロモである）の形で存在し、従ってその有機金属化合 物が式Ａｒ−ＭｇＸを有し、グリニャール試薬として知られている形であること が好都合である。この反応は一般に不活性溶剤、たとえば乾燥ジエチルエーテル またはテトラヒドロフラン中で実施される。たとえばこの反応は０℃と反応混合 物の還流温度の間の温度で実施しうる。 式Ａｒ−Ｍの化合物は、当技術分野で周知のように対応する式Ａｒ−“ｈａｌ ”の化合物（式中の“ｈａｌ”はハロゲン原子、たとえばヨードまたはブロモで ある）から製造しうる。 ｅ）Ｘが−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ₂−である式Ｉの化合物については、 Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物（適宜）を還元する。 この反応は、化学的還元剤、たとえば水素化物を用いて、溶剤、たとえばアル コール中で、周囲温度において実施しうる。たとえば個々の例においては、還元 は水素化ホウ素ナトリウムを用いてメタノール溶剤中で周囲温度において実施し うる。この還元は前記（ａ）に記載したものと同様な条件を用いて、選択的な接 触水素添加により実施することもできる。 好ましい還元法がＸの基に依存することは自明であろう。たとえば脱ベンジル 化の可能性がある場合（たとえばＸが−ＮＨＣＨ₂−である）、化学的還元剤を 用いることが一般に好ましい。 Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−である式Ｉの化合物は、式ＩＶの化合物と式Ａｒ−ＮＨ₂の 化合物の反応により製造しうる。この反応は一般に、炭化水素系溶剤、たとえば トルエンまたはベンゼン中で、加熱しながら（たとえば還流下に）実施され、反 応に際して生成した水を共沸蒸留により除去することによって反応を促進しうる 。同様に、Ｘが−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物は、式Ａｒ−ＣＨＯの化合物と 式Ｖの化合物の反応により製造しうる。 ｆ）Ｘが−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−であり、Ｒ¹がヒドロキシで あり、かつＲ²が水素である式Ｉの化合物については、式Ａｒ−Ｚの化合物（式 中のＺは−ＮＨ₂、−ＯＨまたはＳＨである）を適宜、式ＶＩの化合物と反応さ せる。 この反応は、溶剤、たとえば不活性炭化水素、たとえばトルエン中で、加熱し ながら実施するのが好都合である。この反応は酸または塩基の存在によって促進 しうる。 式ＶＩの化合物はその場で、たとえばキヌクリジン−３−オンをヨウ化トリメ チルスルホキソニウムにより、塩基、たとえばアルカリ金属水素化物、たとえば 水素化ナトリウムの存在下に、溶剤、たとえばジメチルホルムアミド中で処理す るか、またはアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムの存在下に、溶 剤、たとえば水性溶剤中で処理することによって生成させるのが好都合である。 式ＶＩの化合物は、当技術分野で周知のように“ハロヒドリン”から製造する こともできる。ハロヒドリンは、たとえばＨＯＣｌを対応するオレフィンに付加 することにより製造することができ、このハロヒドリンを塩基（たとえばＮａＯ Ｈ）で処理すると、式ＶＩの化合物が得られる。 ｇ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ-ＣＨ₂-Ｐ⁺Ｐｈ₃ Ｗ^-の化合物と式ＩＶの化合物を塩基の存在下で反応させる。 適切な塩基には下記のものが含まれる：アルコキシド、たとえばカリウムｔ− ブトキシド、この反応は不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で周囲温度 より低い温度（たとえば−４０℃ないし０℃）に冷却しながら実施するのが好都 合である；および金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、この反応は溶剤、 たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド中で実施される。特 に適切な塩基はたとえばナトリウムジムシル（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｍｓｙｌ）で あり、これは溶剤、たとえばジメチルスルホキシド中で用いるのが好都合である 。 式Ａｒ−ＣＨ₂−Ｐ¹Ｐｈ₃Ｗ^-の化合物は、式ＡｒＣＨ₂−ｈａｌの化合物（式 中の“ｈａｌ”はハロゲン、たとえばクロロである）を当技術分野で周知のよう にトリフェニルホスフィンと反応させることにより製造しうる。 ｈ）Ｘが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である式Ｉの化合物については、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ− またはＸが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物を還元する。 この反応は前記（ａ）に述べたものと同様な条件を用いる接触水素添加により 実施するのが好都合である。 別の合成法においては、式ＡｒＣＨ₂ＣＨ₂−ｈａｌの化合物（式中の“ｈａｌ ”はハロゲン、たとえばブロモを表す）とキヌクリジン−３−オンを、ｓｅｃ− ブチルリチウムの存在下に冷却（たとえば−７０℃）しながら、不活性溶剤、た とえばテトラヒドロフラン中で反応させる。 ｉ）Ｘが−ＣＯＣＨ₂−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ−ＣＨ₂Ｍの化合 物（式中のＭは金属原子である）またはその誘導体を式ＶＩＩの化合物と反応さ せる。 Ｍに適したもの、および適切な反応条件は、前記（ｄ）に述べたものである。 式Ａｒ−ＣＨ₂Ｍの化合物は対応するハロゲノ化合物から、前記（ｄ）に述べた 式Ａｒ−Ｍの化合物の製造と同様な方法で製造しうる。 ｊ）Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ ＣＨ₂Ｚ¹の化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させる（これらの式中のＺ¹は脱 離基であり、かつＺ²は−ＹＭであるか、またはＺ¹は−ＹＭであり、かつＺ²は 脱離基であり、Ｙは酸素またはイオウであり（適宜）、Ｍは金属原子である）。 適切な脱離基には、たとえばハロゲン（たとえばクロロ、ブロモまたはヨード ）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメ タンスルホニルオキシが含まれ；適切な金属には、たとえばナトリウムおよびリ チウムが含まれる。 この方法は一般に、適切な溶剤、たとえば炭化水素、たとえばトルエンもしく はキシレン、またはエーテル、たとえばジオキサンもしくはテトラヒドロフラン の存在下に、たとえば２０−１５０℃の温度で実施される。 後記（１）に記載するように、特にＺ¹が−ＹＭである場合、反応に際してキ ヌクリジン窒素原子を保護することが望ましい。Ｒ¹がヒドロキシ基、たとえば シリルエーテルを表す場合、それを保護することが望ましい。 ｋ）Ｘが−ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−であり、かつＲ¹およびＲ²が両方とも水 素である式Ｉの化合物については、式ＡｒＹＨの化合物（式中のＹは適宜、酸素 またはイオウである）を式ＩＸの化合物（式中のＺは脱離基である）と反応させ る。 適切な脱離基には、ハロゲン（たとえばクロロ、ブロモまたはヨード）、メタ ンスルホニルオキシおよびトルエンスルホニルオキシが含まれる。この反応は一 般に塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムまたはカ リウムの存在下に、溶剤、たとえばジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム アミド中で実施される。 ｌ）Ｘが−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉ の化合物については、式Ｘの化合物（式中のＱは保護基である）を脱保護する。 Ｑに適した基には、たとえば−ＢＨ₃または酸素原子が含まれる。Ｑが−ＢＨ₃ である場合、脱保護は酸、たとえば塩酸で、溶剤、たとえばアセトン中において 処理することにより実施しうる。Ｑが酸素原子である場合、脱保護は適切な還元 剤、たとえば二酸化イオウを用いる還元により実施しうる。 Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｘの化合物は（ｊ）に記載したも のと同様な方法で製造することができ、またＸが−ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂− である化合物は前記（ｋ）に記載したものと同様な方法で、ただしこの場合はキ ヌクリジン部分を含む出発原料をＱで保護して製造することができる。Ｘが−Ｃ Ｈ₂Ｏ−または−ＣＨ₂Ｓ−であり、Ｒ¹がヒドロキシであり、かつＲ²が水素であ る式Ｘの化合物を製造する好ましい方法は、（ｆ）に記載したものと同様な方法 によるものであり、この場合式Ｘの化合物はＱで保護されている。種々の出発原 料中のキヌクリジン部分は、当技術分野で周知の方法により保護しうる。たとえ ばＱがＢＨ₃であるものは、適宜なキヌクリジン部分とＢＨ₃・ＴＨＦを一般に冷 却しながら（たとえば−７０℃）反応させることにより製造することができ；一 方Ｑが酸素原子であるものは適宜なキヌクリジン部分を、たとえば３０％過酸化 水素で酸化することにより製造しうる。 ｍ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物については、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である 式Ｉの化合物をハロゲンと反応させ、次いで塩基で処理する。 適切なハロゲンは臭素であり、この反応は不活性溶剤、たとえば四塩化炭素中 で実施するのが好都合である。適切な塩基には、たとえばカリウムｔ−ブトキシ ドが含まれる。この処理は溶剤、たとえばＴＨＦ中で、加熱しながら（たとえば 周囲温度と約７０℃の間の温度に）実施するのが好都合である。 ｎ）Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²が水素であり、かつＸが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉ の化合物については、式Ａｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｍの化合物（式中のＭは金属原子である ）をキヌクリジン−３−オンと反応させる。 適切な金属はリチウムであり、適切な反応条件には前記（ｄ）に述べたものが 含まれる。 ｏ）Ｒ¹およびＲ²が水素であり、かつＸが−Ｃ≡Ｃ−である化合物については、 式Ａｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｍの化合物（式中のＭは金属原子である）を式ＶＩＩＩの化合 物（式中のＺは脱離基である）と反応させる。 Ｚに適した基には、たとえばハロゲン（たとえばクロロ、ブロモまたはヨード ）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシまたはトリフルオロメ タンスルホニルオキシが含まれ；Ｍに適したものには、たとえばリチウムが含ま れ；適切な反応条件には前記（ｄ）に述べたものが含まれる。 ｐ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ¹が水素またはヒドロキシであり、かつＲ²が水素 である化合物については、式ＸＩの化合物を式Ａｒ−Ｚの化合物（式中のＺは脱 離基である）と、触媒の存在下に反応させる。 適切な触媒には、たとえば遷移金属錯体、たとえばパラジウムまたはニッケル 錯体が含まれる。個々の触媒はパラジウム（ＩＩ）錯体であり、それの具体例は Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂である。Ｚに適した基には、たとえばハロゲン（たとえ ばクロロ、ブロモまたはヨード）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ ルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシが含まれる。この反応は一 般に塩基、たとえばアミン、たとえばトリエチルアミンの存在下に、溶剤、たと えばジメチルホルムアミド中で、加熱しながら（たとえば６０−１００℃に）実 施される。この反応は好ましくはヨウ化銅（Ｉ）の存在下で実施される。式ＸＸ の化合物は反応経路１ａおよび２ｂに従って製造しうる。 ｑ）Ｘが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒ¹が水素またはヒドロキシであり、かつＲ²が水素 である化合物については、式ＸＩＩの化合物を式Ａｒ−Ｚの化合物（式中のＺは 脱離基である）と、触媒の存在下に反応させる。 適切な反応条件は前記（ｐ）に述べたものである。式ＸＩＩの化合物は反応経 路１ｂおよび２ａに従って製造しうる。 ｒ）Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物については、 Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物を還元する。 この反応は前記（ａ）に述べたものと同様な条件を用いる接触水素添加により 実施するのが好都合である。 Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物を目的とする場合、好ましくは選択的 触媒、たとえば硫酸バリウムに沈着させたパラジウムを用い、次いでキノリン （“リンドラーズ（Ｌｉｎｄｌａｒｓ）触媒”）で処理する。 ｓ）Ｘが−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−（これらにおいてイオウ原子は１個また は２個の酸素原子を保有する)である式Ｉの化合物については、Ｘが−ＳＣＨ₂− または−ＣＨ₂Ｓ−である対応する式Ｉの化合物を酸化する。 Ｘが−ＳＣＨ₂−である式Ｉの化合物を、たとえば適宜な量の過ヨウ素酸ナト リウムにより酸化して、イオウ原子が１個の酸素原子を保有するこれらの化合物 （すなわち“スルホキシド”）となす。さらに、イオウ原子が２個の酸素原子を 保有するこれらの化合物（すなわち“スルホン”）への酸化は、過酸、たとえば 過酢酸または過酸化水素を用いて実施しうる。イオウ化合物から対応するスルホ キシドおよびスルホンへの酸化は化学技術の分野で周知である。Ｘが−ＣＨ₂Ｓ −である式Ｉの化合物を同様に酸化して、対応するスルホキシドまたはスルホン となすことができる。 場合により、式Ｉの化合物のスルホンを得るための酸化に伴って、キヌクリジ ン環の窒素原子が若干Ｎ−オキシドに酸化されることがある。その場合、当技術 分野で周知の還元剤、たとえば二酸化イオウを用いて、スルホンに影響を及ぼす ことなくキヌクリジンＮ−オキシド部分を再びキヌクリジン部分に還元すること ができる。 本明細書に述べた反応の幾つかにおいては、化合物中のいずれかの感受性基を 保護することが必要であるか、または望ましいことは自明であろう。保護が必要 であるか、または望ましい場合、保護に適した方法は当業者に知られている。た とえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明 細書に述べた反応の幾つかにおいてはその基を保護することが望ましいであろう 。たとえばヒドロキシに適した保護基には、シリル基、たとえばトリメチルシリ ルまたはｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、およびエステル化 基、たとえばメチルまたはエチルエステルが含まれ；アミノ基に適した保護基に は、ベンシルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。カル ボキシ基は還元形で、たとえば対応する保護されたアルコールの形で保護し、の ちにこれを酸化してカルボキシ基を得ることができる。保護基は合成のいずれか 好都合な段階で、化学技術の分野で周知の常法により除去することができる。 式Ｉの個々の化合物の製造に好ましい方法が種々の基の性質に依存することも 自明であろう。同様に、好ましい試薬の選択も存在する種々の基の性質に依存す るであろう。たとえば、ある化合物を還元する必要がある場合、一般に還元剤は 存在する他の基を妨害しないものであるように選択される。 本発明化合物中に存在しうる任意の各種置換基のうち特定のものは、標準的な 芳香族置換反応により導入するか、または前記処理工程の前もしくは直後に一般 的な官能基修飾により生成しうることも自明であり、従ってこれらも本発明の方 法の観点に包含される。それらの反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応 による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が 含まれる。それらの方法に用いる試薬および反応条件は、化学技術の分野におい て周知である。芳香族置換反応の個々の例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入 、たとえばアシルハライドおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用 い たフリーデル・クラフツ条件下でのアシル基の導入；アルキルハライドおよびル イス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いたフリーデル・クラフツ条件下で のアルキル基の導入；ならびにハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の個々の例に は、たとえばニッケル触媒を用いる接触水素化または塩酸の存在下に加熱しなが ら鉄で処理することによる、ニトロからアミノ基への還元；アルキルチオからア ルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。 式Ｉの化合物の薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合、それはたとえばそ の化合物を適宜な酸（生理学的に受容しうるアニオンを与えるもの）との反応、 もしくは適宜な塩基（生理学的に受容しうるカチオンを与えるもの）との反応に より、または他のいずれかの一般的な塩形成法により得られる。 前後のように、式Ｉの化合物（およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類）は 酵素スクアレンシンターゼの阻害物質である。従って本発明の化合物はスクアレ ンの新規合成を阻害することによりコレステロールの生合成を阻害することがで きる。 本発明化合物の有益な薬理学的特性は、下記の１または２以上の方法で証明し うる。 （ａ）スクアレンシンターゼの阻害 この試験においては、化合物が放射性基質（トリチウム化ファルネシルピロリ ン酸）からのスクアレン形成を阻害する効力を評価する。 リン酸カリウム（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ₂（４．９５ｍＭ）、ＫＦ（９．９ｍ Ｍ）、ＮＡＤＰＨ（０．９ｍＭ）およびラット肝臓ミクロソーム蛋白質（２０μ ｇ）を含有する緩衝液２００μｌ中において、被験化合物を２５μＭ濃度でイン キュベートする。ラット肝臓ミクロソームは欧州特許出願公開第３２４，４２１ 号明細書に記載された方法で調製され、アッセイ前は液体窒素中に保存される。 アッセイバイアルはインキュベーション期間中、３７℃に保持される。 反応は最終濃度２５μＭの基質（１−［³Ｈ］−ファルネシルピロリン酸）の 添加により開始され、１５分の反応時間後に５０μｌの４％ＫＯＨの添加により 停止される。反応生成物はＣ−１８オクタデシル１ｃｃＢｏｎｄカラム（アナリ ティケム Ｉｎｔ、製品Ｎｏ．６１７１０１）に付与したのち、未反応基質から 分離される。水性画分が２５０μｌの０．１Ｍ ＫＯＨで溶離される。次いでス クアレンがヘキサン中１０％酢酸エチル１．０ｍｌで溶離され、放射能が測定さ れる。被験化合物の存在下および不在下での放射能の差が阻害水準の判定に用い られる。被験化合物が２５μＭで約７０％以上阻害した場合、それは一般に２５ および２．５μＭで再試験される。被験化合物のＩＣ₅₀（スクアレン産生の５０ ％阻害を生じる濃度）は下記により判定しうる：上記２種類の濃度の結果から推 定された幾つか、たとえば５種類の濃度で化合物を試験する。次いで被験化合物 の濃度に対する阻害率％のプロットからＩＣ₅₀を判定することができる。 一般に式Ｉの化合物は上記の試験において、約０．００１−２５μＭの濃度で 著しい阻害を示す。 式Ｉの化合物のスクアレンシンターゼ阻害特性の例として、後記実施例１に記 載した式Ｉの化合物は２．５μＭで約９９％の阻害を与えた。 （ｂ）迅速コレステロール合成アッセイ これは外部から投与した¹⁴Ｃ−アセテートからの新規な肝臓コレステロール合 成を測定するための、ラットにおける迅速インビボ試験である。 雌ラット（３５−５５ｇ）を、試験前約２週間の期間、逆照明（ｒｅｖｅｒｓ ｅ ｌｉｇｈｔｉｎｇ）条件下（赤色光０２００ｈ−１４００ｈ）に収容する。 動物にはこの期間中、飼料および飲み水を自由に摂取させる。試験時には動物は １２５−１５０ｇの体重がなければならない。 被験化合物は０．５％ポリソルベートに溶解もしくは懸濁して経日強制飼養に より、または腹腔内もしくは静脈内投薬により投与しうる。対照動物には賦形剤 のみを与える。１時間後にラットに２５μＣｉの［２−¹⁴Ｃ］−アセテート（Ｎ ＥＮデュポン、比活性、４５−６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ ＮＥＣ−０８５Ｈ、また はアメルシャム、比活性、５０−６０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ ＣＦＡ １４）を０． ２５ｍｌ容量の生理食塩水中において注射する（１００μＣｉ／ｍｌ）。さらに １時間後にラットをハロタンで末梢（ｔｅｒｍｉｎａｌｌｙ）麻酔し、腹部大静 脈から血液試料を得る。 １ｍｌの血漿を凍結乾燥し、次いで２ｍｌのエタノール性ＫＯＨ（１部の３３ ％ＫＯＨ，９部のエタノール）中で７５℃において２時間、鹸化する。等量の水 を添加したのち、非鹸化性脂質を５ｍｌ容量のヘキサンで２回抽出する。ヘキサ ン抽出液を蒸発乾固し、残渣をエタノールに溶解して、コレステロール比放射能 を測定する。標準的方法でＥＤ₅₀値を判定することができる。 一般に式Ｉの化合物は約０．１−１００ｍｇ／ｋｇで有効性を示す。 一例として、実施例１に記載した式Ｉの化合物はコレステロールの生合成速度 を７１％低下させた。 別のインピボ試験においては、外部から投与した³Ｈ−メバロノラクトンから の新規な肝臓コレステロール合成を測定する。上記の方法を採用し、ただし¹⁴Ｃ −アセテートの代わりに³Ｈ−メバロノラクトン（２．５μＣｉ）を投与し、被 験化合物を一般に０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の１０％ジメ チルスルホキシド溶液または懸濁液として投与する。 式Ｉの化合物をそれらの最小阻止用量または濃度の数倍投与した場合、明白な 毒性は検出されなかった。 コレステロールの生合成阻害が望まれる疾病または医学的状態の処置、たとえ ば高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の処置に使用する場合、 式Ｉの化合物（またはその薬剤学的に受容しうる塩）は経口的に、静脈内に、ま たは医学的に受容しうる他の経路により、たとえば０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ（ 体重）の一般的範囲の用量が摂取されるように投与することを考慮する。しかし 厳密な投与量は必然的に疾病の性質および程度、処置される患者の年齢および性 別、ならびに投与経路に応じて異なることは理解されるであろう。 一般に式Ｉの化合物（またはその薬剤学的に受容しうる塩）は、通常は薬剤組 成物の形で、すなわち薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーと共に投与 され、その組成物が本発明の他の観点として提供される。 本発明の薬剤組成物は多様な剤形をとることができる。たとえばそれは経口投 与のための錠剤、カプセル剤、液剤または懸濁剤の形、直腸投与のための坐剤の 形、たとえば静脈内または筋肉内による非経日投与のための無菌液剤または懸濁 剤の形をとることができる。 組成物は当技術分野で周知の薬剤学的に受容しうる希釈剤およびキャリヤーを 用いて常法により得られる。経日投与のための錠剤およびカプセル剤は、式Ｉの 有効成分（またはその薬剤学的に受容しうる塩）が胃内で溶解するのを最小限に 抑えるために、または不快な味を隠すために、コーチング、たとえば腸溶コーチ ング（たとえば酢酸フタル酸セルロース系のもの）を備えた状態で製造するのが 好都合である。 前記のように、本発明化合物はスクアレンシンターゼ阻害物質であり、従って コレステロールの生合成を阻害する特性をもつ。従って本発明化合物は、スクア レンシンターゼの阻害が望まれる疾病または医学的状態、たとえば血漿コレステ ロール水準の低下が望まれる状態の処置に有用である。特に本発明化合物は、高 コレステロール血症および/またはアテローム性脈管変性を伴う虚血性疾患、た とえばアテローム性動脈硬化症の処置に有用である。本発明化合物は、菌類感染 症の処置にも有用である。 本発明の他の観点によれば、スクアレンシンターゼ阻害の処置を必要とする温 血動物（たとえばヒト）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であって 、該動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与する ことを含む方法が提供される： 式中の Ｒ¹は水素もしくはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており； Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂− 、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ −、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（これらにおいて最後の２ つの基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を保有しうる） から選ばれ； Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる異種原子を最高３個含む複 素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６ Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１ −６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイ ルおよびそのオキシム誘導体および該オキシム誘導体の０−（１−６Ｃ）アルキ ルエーテルから独立して選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有すること ができ； ただしＲ¹がヒドロキシである場合、Ｘは−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−、−Ｎ＝ ＣＨ−および−ＳＣＨ₂−から選ばれることはない。 個々の好ましい具体的な基には前記のものが含まれる。 特に本発明は、コレステロールの生合成を阻害する方法、より詳細には高コレ ステロール血症およびアテローム性脈管変性（たとえばアテローム性動脈硬化症 ）を処置する方法を提供する。 本発明は、式Ｉの化合物（本明細書に定める）またはその薬剤学的に受容しう る塩を、血漿コレステロール水準の低下が望まれる疾病または医学的状態（たと えば高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症）の処置のための薬剤 の製造に使用することをも提供する。 本発明化合物は所望により、心臓血管疾患の処置に有用であることが知られて いる１種類または２種類以上の他の薬剤と一緒に（またはそれに続いて）、たと えばＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害物質、胆汁酸封鎖剤、他の高コレステロー ル血症治療薬、たとえばフィブレート（ｆｉｂｒａｔｅ）、たとえばジェムフィ ブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、および冠状動脈性心臓疾患の治療薬と一 緒に投与してもよい。他の例としては、本発明化合物は所望により、アンギオテ ンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質、たとえばカプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉ ｌ）、リシノプリル（ｌｉｃｉｎｏｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏ ｐｒｉｌ）またはエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）と一緒に（またはそれに 続いて）投与してもよい。 スクアレンシンターゼを阻害する化合物は抗真菌薬としても有用であることが 見出された。従って本発明は、真菌感染症の処置を必要とする生物に式Ｉの化合 物またはその無毒性塩を投与することを含む、真菌感染症の処置法をも提供する 。 特に本発明は、真菌感染症を処置する方法であって、その処置を必要とする温 血動物、たとえばヒトに有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる 塩を投与することを含む方法をも提供する。 抗真菌薬として用いる場合、本化合物は多様な様式で配合することができ、そ の配合物の性質はその用途が哺乳動物、たとえばヒトに感染する病原体の抑制で あるか、または農業、たとえば土壌もしくは植物におけるものであるか、または 他の何らかの目的であるかに依存する。医学的用途については、本発明化合物は 前記の配合物のほかに局所投与にも適用することができ、その配合物は本発明の 他の観点として提供される。それらの配合物は多様な形態、たとえばクリーム剤 またはローション剤である。 本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例におい て特に明記しない限り： （ｉ）蒸発は真空中での回転蒸発により実施された； （ii）操作は室温で、すなわち１８−２６℃で実施された； （iii）フラッシュクロマトグラフィーまたは中圧液体クロマトグラフィー（Ｍ ＰＬＣ）はシリカゲル（メルク、キーゼルゲルＡｒｔ．９３８５、Ｅ メルク、 ドイツ国ダルムシュタットから得られた）上で実施された； （iv）収率は説明のために提示したにすぎず、必ずしも入念なプロセス展開によ り得られる最大値ではない； （ｖ）プロトンＮＭＲは普通は２００ＭＨｚでテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を 内部基準として測定され、主ピークの表示のための一般的な略号を用いて表示さ れる：ｓ，一重項；ｍ，多重項；ｔ，三重項；ｂｒ，幅広い；ｄ，二重項； （vi）最終生成物はすべて微量分析、ＮＭＲおよび／または質量分析により解明 された； （vii）個々の基および再結晶溶剤については、一般的な略号を用いる：たとえ ばＭｅ＝メチル，Ｅｔ＝エチル，Ｐｒ＝プロピル，Ｐｒⁱ＝イソプロビル，Ｂｕ ＝ブチル，Ｂｕⁱ＝イソブチル，Ｐｈ＝フェニル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル，Ｅ ｔ₂Ｏ ＝エーテル，ＭｅＣＮ＝アセトニトリル，ＭｅＯＨ＝メタノール，ＥｔＯＨ＝エ タノール，ＰｒⁱＯＨ＝２−プロパノール，Ｈ₂Ｏ＝水。実施例１ ３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジン（６００ｍｇ）、５−ブロモ−２ −ｎ−ブトキシピリジン（９２０ｍｇ）、ビス−（トリフェニルホスフィン）− パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７０ｍｇ）およ び乾燥トリエチルアミン（１０ｍｌ）の、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中 における混合物を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下に６時間、９０℃に加熱した 。反応混合物を冷却し、ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンを蒸発に より除去した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理し、得ら れた混合物をジクロロメタン（２０ｍｌで３回）で抽出した。有機抽出液を合わ せて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、褐色の残渣を得た。これをアセトニ トリルから結晶化して、３−「２−（６−ブトキシ−３−ピリジル）エチニル］ キヌクリジン−３−オール（３００ｇ）を固体として得た。融点１４９−１５１ ℃；微量分析、実測値：Ｃ，７１．３；Ｈ，７．９；Ｎ，８．９％；Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₂・０．１Ｈ₂Ｏ理論値：Ｃ，７１．４７；Ｈ，８．０８；Ｎ，９．２６％； 出発原料として用いた５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシピリジンは下記により製 造された：− 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％ｗ／ｖ分散液；１．８ｇ）を２０分間にわ たって少量ずつｎ−ブタノール（１００ｍｌ）に撹拌しながら添加した。次いで 水素の発生がそれ以上認められなくなるまで混合物を撹拌した。２，５−ジブロ モピリジン（７．１ｇ）を添加し、得られた混合物を還流下に６時間撹拌した。 冷却後にｎ−ブタノールを蒸発により除去し、残渣を水（５０ｍｌ）で処理し、 ジクロロメタン（２０ｍｌで２回）で抽出した。有機抽出液を合わせて水（２０ ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、５−ブロモ−２−ｎ− ブトキシピリジン（６．３ｇ）を淡黄色の油として得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）： 出発原料として用いた３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジンは下記によ り得られた：− ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中の２Ｍ溶液１００ｍｌ）を２０分間にわたっ て少量ずつ、乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中のエチニルトリメチルシ ラン（１９．６ｇ）の溶液に−７０℃で撹拌しながら添加した。混合物を−７０ ℃で１時間撹拌した。次いで乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のキヌク リジン−３−オン（２．４ｇ）の溶液を混合物に添加し、混合物を−７０℃で１ 時間撹拌した。次いで混合物にメタノール（１ｍｌ）を添加し、混合物を室温に まで昇温させた。溶剤を蒸発により除去した。残渣にメタノール（５００ｍｌ） および炭酸カリウム（４０ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。溶剤を蒸発 により除去した。残渣を水（５００ｍｌ）下に摩砕処理し、得られた固体を真空 中で乾燥させた。こうして３−エチニル−３−ヒドロキシキヌクリジンを固体と して得た。融点１９３−１９７℃； ＮＭＲ 実施例２ 実施例１に記載した操作を、５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシピリジンの代わり に３−ブロモピリジンを用いて反復した。シリカゲル上で１％アンモニア（密度 ０．８８ｇ／ｃｍ³）を含有するジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤 として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いでプロパン−２ −オールおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶して、３−［２−（３−ピ リジル）エチニル］キヌクリジン−３−オールを得た。これをエーテル性塩酸で 処理して、塩酸３−［２−（３−ピリジル）エチニル］キヌクリジン−３−オー ルを得た。 実施例３ 実施例１に記載した操作を、５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシピリジンの代わり に２，５−ジブロモピリジンを用いて反復した。シリカゲル上で１％アンモニア （密度０．８８ｇ／ｃｍ³）を含有するジクロロメタン中の１０％メタノールを 溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−「２− （５−ブロモピリド−２−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オールを固体と して得た。融点１９４−１９８℃； 実施例４ 実施例１に記載した操作を、５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシピリジンの代わり に３−ブロモキノリンを用いて反復し、ジクロロメタンおよびｎ−ヘキサンの混 合物から結晶化したのち、３−［２−（３−キノリル）エチニル］キヌクリジン −３−オールを固体として得た。融点１９４−１９８℃； 実施例５ 実施例１に記載した操作を、５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシピリジンの代わり に２−ヨードキノリンを用いて反復した。シリカゲル上で１％アンモニア（密度 ０．８８ｇ／ｃｍ³）を含有するジクロロメタン中の１０％メタノールを溶離剤 として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［２−（２− キノリル）エチニル］キヌクリジン−３−オールを得た。 実施例６ 実施例１に記載した操作を、５−ブロモ−２−ｎ−ブトキシピリジンの代わり に２−ブロモ−５−メチルピリジンを用いて反復した。シリカゲル上で１％アン モニア（密度０．８８ｇ／ｃｍ³）を含有するジクロロメタン中の１０％メタノ ールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３− ［２−（５−メチルピリド−２−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オールを 固体として得た。融点１７６−１８０℃； 実施例７ 実施例１に記載した操作を、５−ブロモ−２−ｎ--ブトキシピリジンの代わり に２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）ピリジンを用いて反復した。アルミ ナ（ＩＣＮバイオメディカルズ、Ｎ３２−６３）上でジクロロメタン中の２％メ タノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 ３−［２−（５−メトキシカルボニルピリド−２−イル）エチニル］キヌクリジ ン−３−オールを固体として得た。融点１８０−１８２℃； 実施例８ 本発明化合物を治療または予防用として提供するのに適した薬剤の剤形の例に は、下記の錠剤およびカプセル剤の配合物が含まれ、これらは製剤技術分野で周 知の常法により得られ、ヒトにおいて治療または予防用として適している：− （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｚ* １．０ 乳糖 欧州薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose sodium） ４．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｚ* ５０ 乳糖 欧州薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｚ* １００ 乳糖 欧州薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖ水性ペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｚ* １０ 乳糖 欧州薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ 注釈 * 有効成分である化合物Ｚは、式Ｉの化合物またはその塩、たとえば前記 実施例のいずれかに記載した式Ｉの化合物である。 錠剤（ａ）−（ｃ）は常法により、たとえば酢酸フタル酸セルロースで腸溶コ ーチングされてもよい。反応経路 １ 反応経路 2 化学式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの化合物（式は本明細書中に記載した他の化学式と共に後記に提示さ れる）またはその薬剤学的に受容しうる塩： 式中の Ｒ¹は水素もしくはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており； Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂− 、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ−、−ＣＯＣＨ₂−、−Ｎ＝ＣＨ −、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（これらにおいて最後の２つ の基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を保有しうる）か ら選ばれ； Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる異種原子を最高３個含む複 素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（−６Ｃ）アルキル］カルバモイル 、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１− ６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ウレイド、Ｎ′−（１−６ Ｃ）アルキルウレイド、（１−６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体お よび該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれ る１個もしくは２個以上の置換基を保有することができ； ただしＲ¹がヒドロキシである場合、Ｘは−ＯＣＨ₂−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ Ｈ₂−および−ＳＣＨ₂−（所望によりイオウ原子上に１個または２個の酸素原子 を保有しうる）から選ばれることはなく；かつＲ¹およびＲ²が両方とも水素であ り、Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−または−ＳＣＨ₂（これらにお いて最後の２つの基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を 保有しうる）である場合、Ａｒは５、６または７員の複素環部分ではない。 ２．Ｒ¹がヒドロキシであり、かつＲ²が水素である、請求項１に記載の化合物 。 ３．Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−および−ＣＨ₂Ｏ−か ら選ばれる、請求項１または２に記載の化合物。 ４．Ａｒがフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ ル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ ル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２， ４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾ リル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリルおよびベンゾ ジオキサニルから選ばれる、請求項１、２または３に記載の化合物。 ５．Ａｒがピリジルおよびキノリルから選ばれる、請求項１−４のいずれか１ 項に記載の化合物。 ６．Ａｒが６−ブトキシビリド−３−イル、３−ビリジル、５−ブロモピリド −２−イル、３−キノリル、２−キノリル、５−メチルピリド−２−イルおよび ５−メトキシカルボニルピリド−２−イルから選ばれる、請求項１−５のいずれ か１項に記載の化合物。 ７．Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１−６のいずれか１項に記載の化合物。 ８．Ａｒが所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、ニ トロ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（１−６Ｃ）アルコキ シ、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１ −６Ｃ）アルカノイルおよびそのオキシム誘導体および該オキシムのＯ−（１− ６Ｃ）アルキルエーテルから独立して選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を 保有する、請求項１−７のいずれか１項に記載の化合物。 ９．下記より選ばれる請求項１に記載の化合物： ３−［２−（６−ブトキシピリド−３−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オ ール； ３−［２−（３−ピリジル）エチニル］キヌクリジン−３−オール； ３−［２−（６−ブロモピリド−３−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オー ル； ３−［２−（３−キノリル）エチニル］キヌクリジン−３−オール； ３−［２−（２−キノリル）エチニル］キヌクリジン−３−オール； ３−［２−（５−メチルピリド−２−イル）エチニル］キヌクリジン−３−オー ル； ３−［２−（５−メトキシカルボニルピリド−２−イル）エチニル］キヌクリジ ン−３−オール； およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類。 １０．請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を製 造するための下記より選ばれる方法： （ａ）Ｒ¹およびＲ²が両方とも水素である式Ｉの化合物については、Ｒ¹とＲ²は 一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合している式Ｉの化合物 （ただしＸは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−ではない）を還元する； （ｂ）Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合して いる式Ｉの化合物については、Ｒ¹がヒドロキシであり、かつＲ²が水素である式 Ｉの化合物を脱水する； （ｃ）Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合して いる式Ｉの化合物については、式ＩＩの化合物（式中のＺは脱離基である）を塩 基で処理する； （ｄ）Ｘが−ＣＨ₂ＣＯ−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ−Ｍの有機金 属化合物（式中のＭは金属原子である）またはその誘導体を式ＩＩＩの化合物と 反応させる； ｅ）Ｘが−ＣＨ₂−ＮＨ−または−ＮＨＣＨ₂−である式Ｉの化合物については、 Ｘが−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物（適宜）を還元する； ｆ）Ｘが−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−であり、Ｒ¹がヒドロキシで あり、かつＲ²が水素である式Ｉの化合物については、式Ａｒ−Ｚの化合物（式 中のＺは−ＮＨ₂、−ＯＨまたはＳＨである）を適宜、式ＶＩの化合物と反応さ せる； ｇ）Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ-ＣＨ₂-Ｐ⁺Ｐh₃ Ｗの化合物と式ＩＶの化合物を塩基の存在下で反応させる； ｈ）Ｘが−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である式Ｉの化合物については、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ− またはＸが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物を還元する； ｉ）Ｘが−ＣＯＣＨ₂−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ−ＣＨ₂Ｍの化合 物（式中のＭは金属原子である）またはその誘導体を式ＶＩＩの化合物と反応さ せる； ｊ）Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉの化合物については、式Ａｒ ＣＨ₂Ｚ¹の化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させる（これらの式中のＺ¹は脱 離基であり、かつＺ²は−ＹＭであるか、またはＺ¹は−ＹＭであり、かつＺ²は 脱離基であり、Ｙは酸素またはイオウであり（適宜）、Ｍは金属原子である）； ｋ）Ｘが−ＯＣＨ₂−または−ＳＣＨ₂−であり、かつＲ¹およびＲ²が両方とも水 素である式Ｉの化合物については、式ＡｒＹＨの化合物（式中のＹは適宜、酸素 またはイオウである）を式ＩＸの化合物（式中のＺは脱離基である）と反応させ る； ｌ）Ｘが−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂Ｓ−である式Ｉ の化合物については、式Ｘの化合物（式中のＱは保護基である）を脱保護する； ｍ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物については、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である 式Ｉの化合物をハロゲンと反応させ、次いで塩基で処理する； ｎ）Ｒ¹がヒドロキシであり、Ｒ²が水素であり、かつＸが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉ の化合物については、式Ａｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｍの化合物（式中のＭは金属原子である ）をキヌクリジン−３−オンと反応させる； ｏ）Ｒ¹およびＲ²が水素であり、かつＸが−Ｃ≡Ｃ−である化合物については、 式Ａｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｍの化合物（式中のＭは金属原子である）を式ＶＩＩＩの化合 物（式中のＺは脱離基である）と反応させる； ｐ）Ｘが−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ¹が水素またはヒドロキシであり、かつＲ²が水素 である化合物については、式ＸＩの化合物を式Ａｒ−Ｚの化合物（式中のＺは脱 離基である）と、触媒の存在下に反応させる； ｑ）Ｘが−Ｃ＝Ｃ−であり、Ｒ¹が水素またはヒドロキシであり、かつＲ²が水素 である化合物については、式ＸＩＩの化合物を式Ａｒ−Ｚの化合物（式中のＺは 脱離基である）と、触媒の存在下に反応させる； ｒ）Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−である式Ｉの化合物については、 Ｘが−Ｃ≡Ｃ−である式Ｉの化合物を還元する； ｓ）Ｘが−ＳＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−（これらにおいてイオウ原子は１個また は２個の酸素原子を保有する)である式Ｉの化合物については、Ｘが−ＳＣＨ₂− または−ＣＨ₂Ｓ−である対応する式Ｉの化合物を酸化する； 次いで、薬剤学的に受容しうる塩が必要である場合には、生理学的に受容しうる アニオンを与える酸または生理学的に受容しうるカチオンを与える塩基で式Ｉの 化合物を処理する。 １１．請求項１−９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的 に受容しうる塩、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを含む薬 剤組成物。 １２．スクアレンシンターゼ阻害の処置を必要とする温血動物（たとえばヒト ）においてスクアレンシンターゼを阻害する方法であって、該動物に有効量の式 Ｉの化合物またはその薬剤学的に受容しうる塩を投与することを含む方法： 式中の Ｒ¹は水素もしくはヒドロキシであり； Ｒ²は水素であり；または Ｒ¹とＲ²は一緒になって、ＣＲ¹−ＣＲ²が二重結合となるように結合しており； Ｘは−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂− 、−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＯ −、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｓ−および−ＳＣＨ₂−（これらにおいて最後の２ つの基中のイオウ原子は、所望により１個または２個の酸素原子を保有しうる） から選ばれ； Ａｒは窒素、酸素およびイオウから独立して選ばれる異種原子を最高３個含む複 素環部分であり； かつＡｒは所望により置換されていないか、またはハロゲノ、ヒドロキシ、アミ ノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキル、（２ −６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１ −６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６ Ｃ）アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイ ル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６ Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ハロゲノ−（１ −６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカノイ ルおよびそのオキシム誘導体および該オキシム誘導体のＯ−（１−６Ｃ）アルキ ルエーテルから独立して選ばれる１個もしくは２個以上の置換基を保有すること ができ； ただしＲ¹がヒドロキシである場合、Ｘは−ＯＣＨ₂−、−ＮＨＣＨ₂−、−Ｎ＝ ＣＨ−および−ＳＣＨ₂−から選ばれることはない。 １３．式Ｉの化合物が請求項１−９のいずれか１項に記載のものである、請求 項１２に記載のスクアレンシンターゼ阻害方法。 化学式